JP2008542298A - 外傷性脳損傷、脊髄損傷および関連状態を治療するための補体副経路の阻害 - Google Patents
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Abstract
Description
かし、これらの研究は、例えばC3などの補体を活性化する全3経路が集束する点における補体カスケード作用に集中している(例えば、前掲の非特許文献18参照)。したがって、本発明以前には、補体経路の1つが、TBIの結果として選択的もしくは排他的に活性化されるか、またはTBIの発症に必要とされるかどうかを示す報告はなかった。
間にステロイド薬を投与するが、もっと典型的なアプローチは、神経障害を有する患者に、外傷を受けてから8時間以内にステロイド薬を投与して治療を開始する方法である(例えば、非特許文献22参照)。多くの場合、発症し得る合併症に応じて他の治療法が必要である。通常、脊椎への外傷性損傷は脊椎の骨や靭帯への損傷を含むので、外科手術を実施し得る。ある種の外科手術の目的は、脊髄を圧迫しているか、脊髄に圧入している骨を除去する方法(減圧法)か、椎体または靭帯が損傷を受けている場合には脊髄損傷部位の脊椎を安定化または再整列する方法である。正常な椎体に金属の棒またはケージやスクリューを取り付けて折れた椎体の動きを阻止したり、骨移植片または同様な目的のものを用いて椎体を「融合」させたりし得る。錘(おもり)や滑車(牽引と称される)を用いて脊椎を引き伸ばす方法も脊椎を整列させるのに役立ち得る。
高橋(Takahashi)、1980年 ホール(Hall)、1982年 ピータース(Peters)、1988年 松本(Matsumoto)、1997年 サーマンら(Thurman,et al)、2003年、J Immunol 第170巻、p.1517−1523 渡邊ら(Watanabe et al)、2000年、J Immunol 第164巻、p.786−794 ジラルディら(Girardi et al)、2003年、J Clin Invest 第112巻、p.1644−1654 ナタフら(Nataf et al)、2000年、J.Immunol.第165巻、p.5867−5873 ブースら(Boos et al)、2005年、Glia 第49巻、p.158−160 ベランダーら(Bellander et al)、2001年、J.Neurotrauma 第18巻、p.1295−1311 カックゾロフスキーら(Kaczorowski et al)、1995年、J.Cereb.Blood Flow Metab.第15巻、p.860−864 キーリングら(Keeling et al)、2000年、J.Neuroimmunol.第105巻、p.20−30 シュミットら(Schmidt et al)、2004年、Eur.J.Trauma、第30巻、p.135−149 ナタフら(Nataf et al)、1999年、Trends Neurosci 第22巻、p.397−402 シュタヘルら(Stahel et al)、1998年、Brain Res.Rev.第27巻、p.243−256 シュタヘルら、2001年、J.Neurotrauma 第18巻、p.773−781 ファンベークら(Van Beek et al)、2003年、Ann NY Acad Sci 第992巻、p.56−71 ランカンら(Rancan et al)、2003年、J.Cereb.Blood Flow & Metab.第23巻、p.1070−1074 アンダーソンら(Anderson et al)、2004年、J Neurotrauma 第21巻(12)、p.1831−46 レイノルズら(Reynolds et al)、2004年、Ann NY Acad Sci.第1035巻、p.165−78 レブハンら(Rebhun et al)、1991年、Ann Allergy 第66巻(4)、p.335−8 ブラッケン(Bracken)、2001年、Spine 第26巻(24S)、p.S37−S54
本発明の1つの実施形態は、動物の外傷性脳損傷(TBI)に起因する生理的障害の少なくとも1つの症状を軽減または防止するか、動物のTBIからの回復を促進する方法に関する。この方法は、TBIを経験した動物の補体副経路を選択的に阻害する工程を含む。1つの態様において、症状は、脳血管痙攣、心臓血管陥凹、肝毒、免疫抑制、および/または肺感染症から選択される。別の態様において、症状は、低血圧、低酸素血症、高炭酸症および/または低血糖症からなる群から選択される。
本発明の別の実施形態は、脊髄損傷(SCI)を治療するための医薬組成物における補体副経路を選択的に阻害する作用剤の利用に関する。
位〜ほぼSer141位を含むヒトB因子(配列番号2)の少なくとも一部、または非ヒトB因子配列のそれと等価な位置を含むB因子エピトープ;(c)ほぼGlu182位〜ほぼSer185位を含むヒトB因子(配列番号2)の少なくとも一部、または非ヒトB因子配列のそれと等価な位置を含むB因子エピトープ;および/または(d)以下の位置:Tyr139、Cys140、Ser141、Glu182、Gly184、もしくはSer185の1または複数を含むヒトB因子(配列番号2)の少なくとも一部または非ヒトB因子配列のそれと等価な位置を含むB因子エピトープ。1つの態様において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、1または複数の以下のアミノ酸位置:Ala137、Tyr139、Ser141、Glu182、Ser185、Thr189、Glu190およびSer192または非ヒトB因子配列のそれと等価な位置を含むB因子の第3SCRドメイン(配列番号2)内エピトープに選択的に結合する。別の態様において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、以下のアミノ酸位置:Ala137、Tyr139、Ser141、Glu182、Ser185、Thr189、Glu190、およびSer192、または非ヒトB因子のそれと等価な位置を含むか、それらの位置からなるB因子の第3SCRドメイン内エピトープに選択的に結合する。さらに別の態様において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号2の少なくともアミノ酸位置Ala137−Ser192または非ヒトB因子配列のそれと等価な位置により規定されるB因子第3SCRドメインの一部の3次元構造内非線形エピトープに選択的に結合する。さらに別の態様において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、多様な哺乳類種のB因子に選択的に結合して、C3bBb複合体の形成を阻止する。1つの態様において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、ヒトや、非ヒト霊長類、マウス、ラット、ブタ、ウマおよびウサギからなる群から選択される動物のB因子に選択的に結合する。上述のいずれの抗体に関しても、その抗体には、非補体活性化イソタイプもしくはサブクラスの抗体、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、二重特異性抗体、および/または一価抗体が含まれるが、それらには限定されない。1つの態様において、抗体の抗原結合フラグメントはFabフラグメントである。本発明の1つの好ましい態様において、抗体は、(ATCC寄託番号PTA―6230により産生される)モノクローナル抗体1379、またはその抗原結合フラグメントである。
TBIに関して上述した方法および利用の1つの態様において、方法は、頭蓋内血腫の外科的排出による腫瘤病変の減少、浸透圧剤による脳浮腫の軽減、脳室内カテーテルを介した脳脊髄液(CSF)の治療的排出、コンピュータ断層撮影(CT)スキャン、鎮静、鎮痛、筋弛緩、中等度過呼吸、中等度低体温、および/またはバルビツール剤による昏睡から選択されるプロトコールによって動物のTBIを治療する工程をさらに含み得る。
本発明のさらなる実施形態は、(1)外傷性脳損傷(TBI)を経験した動物のTBIに起因する生理的障害の少なくとも1つの症状を軽減もしくは防止する方法、または(2)脊髄損傷(SCI)を経験した動物のSCIに起因する生理的障害の少なくとも1つの症状を軽減もしくは防止する方法に関し、これらの方法はそれぞれ、動物に、B因子の第3ショートコンセンサスリピート(SCR)ドメインに結合するかSCRドメインをブロックすることによりB因子を阻害する作用剤を投与する工程を含む。これらの実施形態の1つの好ましい態様において、作用剤は、B因子に選択的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントである。
経路の選択的阻害により、TBI、SCIまたは他の神経もしくは脳障害を予防かつ/または治療するための化合物、組成物法ならびにそのような予防法および/または治療法における上記化合物または組成物の利用に関する。
に対し、mAb624と称される抗体は、マウスとヒトのB因子に結合することはできるが、ヒトの副経路を阻害しない。競合アッセイで明らかにされたように、抗体624、691および1231は1379による結合をブロックしない。したがって、これらの抗体はタンパク質に別の部位で結合するに違いなく、これは、これらの抗体がB因子に結合はするが、その試験管内でその機能を阻害しない理由を説明している。しかし、抗体395、1322および1060は1379の競合的阻害剤である。
よびPCT公開番号WO2005/077417号に詳述されている抗体は、前臨床原理実証実験が行われるヒトや他の多くの動物種が共有するB因子上の部位を認識するので、ヒト疾患モデルでの発見をヒト治療で容易に実行することができる。これらの抗体は、タンパク質の広範種阻害を示す最初の抗B因子抗体であると考えられる。したがって、B因子に対する新規阻害試薬を開発し得るB因子上の固有部位も同定された。
時間の短縮、ならびに認知能力、コミュニケーション能力、読み書き能力、計画能力、順序を連続して受容する能力、および判断能力の低下)、ならびに、心理社会的−行動−情緒障害(例えば、倦怠感、気分変動、否認、自己中心性、不安神経症、抑うつ症、自尊心の低下、性機能障害、不穏状態、モチベーションの欠如、自己監視不能、感情制御困難、対処不能、焦燥、過度な笑いまたは泣き叫びや、他人との関係障害)を含めた多様な生理的および精神的症状、状態または障害をもたらし得る。TBIの診断についての詳細な論考は上記に提示されている。
al)、J.Neurosurg.1991年、第75巻、p.S14−S20〕。頭蓋内病変は、限局性(硬膜下、硬膜外、脳内出血;排出対非排出)または広範性(グレードI〜IV)であり得る。TBIの評価に用いるパラメータの詳細な論考は、例えば、ヴォスら(Vos et al)、2002年、Eur.J.Neurol.第9巻、p.207−219およびゲーツ(Gaetz)、2004年、Clin.Neurophysiol.第115巻、p.4−18に記載されている。
および安定化と、C3/C5転換酵素の安定化が含まれるが、それらには限定されない。
)またはX線結晶学によって解析し得る。次いで、この3次元構造を、例えば、コンピュータモデリングにより潜在的調節剤などの潜在的化合物構造の予測に用い得る。予測された化合物構造は、例えば、分子多様性法により得られたリード化合物を最適化するのに用い得る。さらに、予測化合物構造は、例えば、化学合成または組み換えDNA技術を用いるか、天然源(例えば、植物、動物、細菌および菌類)から模倣配列を単離することにより形成し得る。
、ヌクレオチドのさまざまなミスマッチ度を可能にするハイブリダイゼーションを達成するのに適切なハイブリダイゼーションおよび洗浄条件の計算式が、例えば、メインコスら(Meinkoth et al)、1984年、Anal.Biochem.第138巻、p.267−284に開示されており、メインコスら、同書は、その全体が本明細書に文献援用される。
ピトープもしくは保存結合表面として、または試験管内アッセイにおける標的として機能するのに十分なサイズである。1つの実施形態において、本発明のタンパク質は、(例えば、抗体エピトープまたはアッセイで検出可能なペプチドに好適な)少なくとも約4、5、6、7または8アミノ酸の長さ、少なくとも約25アミノ酸の長さ、少なくとも約50アミノ酸の長さ、少なくとも約100アミノ酸の長さ、または少なくとも150アミノ酸の長さなど、4アミノ酸からタンパク質もしくはその一部の全長までまたはそれ以上の整数(例えば、8、9、10、...25、26、...500、501、...)の長さである。
なるヒトB因子(配列番号2)の少なくとも一部を含むB因子エピトープ、または非ヒト動物種に関して等価位置の少なくとも一部を含むB因子エピトープに結合する。当業者であれば、ヒトB因子の配列と別の動物種由来のB因子配列とを整列させて、上記アミノ酸位置に対応するSCR領域およびSCR領域の特定部分の位置を決定することは容易にできる。例えば、タツソーヴァ(Tatusova)およびマッデン(Madden)、1999年、「Blast 2 sequences − a new tool for
comparing protein and nucleotide sequences」、FEMS Microbiol Lett.第174巻、p.247−250に記載されているようなBLAST2配列を用いて、2つの特定配列を相互整列させることができる。上記文献はその全体が本明細書に文献援用される。
に存在することがあり、エピトープの3次元構造に言及する場合、特に抗体結合エピトープに関しては、近接アミノ酸残基からなる必要はない。抗体結合エピトープは、しばしば、連続エピトープ(すなわち、線形エピトープ)というよりも、立体構造エピトープ、言い換えれば、抗体が結合するタンパク質またはポリペプチドの表面上に3次元配列されたアミノ酸残基で規定されたエピトープである。上述のように、立体構造エピトープは、近接アミノ酸残基配列からなるのではなく、アミノ酸残基は、主要タンパク質配列中に広く散らばっていて、タンパク質がその3次元天然立体配座に折り重なる過程で集って結合表面を形成するのであろう。mAb1379が認識するエピトープは、線形エピトープではない立体構造エピトープである。
抗体と同じか、それと類似のエピトープでB因子に結合する阻害剤(例えば、別の抗体もしくはその抗原結合フラグメントまたはポリペプチド)である。競合的阻害剤は、標的(例えば、B因子)に、抗B因子抗体より高い標的親和性で結合し得る。競合的阻害剤は、(例えば、補体副経路を阻害してTBIまたはSCIに起因する生理的障害または作用を阻害するために)本明細書で抗B因子抗体1379に関して説明したものと同じように利用することができる。例えば、本発明の1つの実施形態は、B因子に特異的に結合する単離抗体またはその抗原結合フラグメントの利用に関し、単離抗体またはそのフラグメントは、B因子に特異的に結合するためにmAb1379を競合的に阻害し、単離抗体またはそのフラグメントがB因子に結合すると、補体副経路が阻害されるか、あるいは、mAb1379の補体副経路阻害能が阻害される。別の実施形態は、B因子に特異的に結合する単離抗体またはそのフラグメントの利用に関し、単離抗体またはそのフラグメントは、B因子に特異的に結合するために二次抗体またはそのフラグメントを競合的に阻害し、二次抗体またはそのフラグメントは、B因子の第3SCRドメインに結合する。
可変領域を有する免疫グロブリン分子のアームを形成し得る。完全型免疫グロブリン分子は2つの結合(例えば、ジスルフィド結合)アームを含む。したがって、完全免疫グロブリンの各アームは、VH+L領域と、CH+L領域とを含む。本明細書において、用語「可変領域」または「V領域」とは、VH+L領域(Fvフラグメントとしても知られている)、VL領域またはVH領域を指す。また本明細書において、用語「定常領域」または「C領域」は、CH+L領域、CL領域またはCH領域を指す。
ティとは異なる。免疫グロブリンの結合アフィニティは、例えば、競合結合技術、平衡透析またはBIAcore法などの当技術分野では標準的な技術を用いて測定し得る。本明細書において、原子価とは、免疫グロブリン分子当たりのさまざまな抗原結合部位の数(すなわち、抗体分子または抗原結合フラグメント当たりの抗原結合部位数)を指す。例えば、1価の免疫グロブリン分子は、一度に1つの抗原にしか結合できないが、2価の免疫グロブリン分子は一度に2つ以上の抗原に結合できることなどである。補体副経路のタンパク質に選択的に結合する1価抗体も2価抗体もこれに含まれる。
例えば、2重もしくは多重特異性抗体)を含めた遺伝子組み換え抗体またはその抗原結合フラグメントも本発明に用い得る。
適当な発現宿主には、細菌(例えば、E.coli株)、菌類〔具体的には、酵母、例えば、ピチア(Pichia)属、サッカロミセス(Saccharomyces)属、またはクルイフェロミセス(Kluyveromyces)属のメンバー〕および哺乳類細胞系、例えば、マウスNSO系などの非産生型骨髄腫細胞系、またはCHO細胞が含まれる。効率的な転写および翻訳を得るためには、各ベクターのDNA配列は、適切な調節配列、具体的には、可変領域配列に作動可能に連結されたプロモーター配列とリーダー配列を含んでいなければならない。このようにして抗体を産生させるための特定の方法は、一般に周知であり、日常的に使用されている。例えば、基本的な分子生物学手順は、マニアティスら(Maniatis et al)(Molecular Cloning,Cold Spring Harbor Laboratory、ニューヨーク、1989年)により記載されており、DNAシークケンシングは、ザンガーら(Sanger et al)(PNAS 第74巻、p.5464、1977年)およびアマーシャム・インターナショナル・パブリック・リミテッド・カンパニー(Amersham International plc)シークケンシングハンドブックに記載のように実施することができ、部位特異的突然変異誘発は、クレーマーら(Kramer et al)(Nucl.Acids Res、第12巻、p.9441、1984年)の方法およびアングリカン・テクノロジー・リミテッド(Anglian Biotechnology Ltd.)ハンドブックに従って実施することができる。さらに、例えば、マウンテン エー(Maountain A)およびアデール、ジェイ アール(Adair,J R)が、Biotechnology and Genetic Engineering
Reviews〔ツームズ、エム ピー(Tombs、M P)編、第10巻、1章、1992年、Intercept、アンドーバー(Andover)、英国〕で概説しているように、また上述のヨーロッパ特許出願にあるように、DNA操作、発現ベクターの作出および適切な細胞の形質転換による抗体の作製に適した技術を詳述している特許明細書を含めた多くの刊行物がある。
減少、脳室内カテーテルを介した脳脊髄液(CSF)の治療的排出、適切なガス交換と循環安定性の達成および維持、低酸素血症血および高炭酸症の防止、遅発型二次性頭蓋内病変を検出するための連続CTスキャン、ストレスや疼痛を回避するための深い鎮静および鎮痛、最適なCPP〔>約9.333kPa(>70mmHg)〕および脳の酸素平衡の達成および維持、異常高熱(<38℃)の回避、高血糖および低ナトリウム血の防止、日常的な頭位挙上の阻止、ストレス潰瘍の予防および腸粘膜整合性の維持、悪化因子(例えば、肺炎または髄膜炎)の予防、頭蓋内圧(ICP)標的療法(例えば、鎮静、鎮痛、筋弛緩の深化)、脳室内カテーテルを介したCSF排出、特定状況下における中等度過呼吸、浸透圧療法、中等度低体温(±34℃)、および/またはバルビツール剤昏睡、および/またはガス使用可能な(gas−enabled)神経炎症の低下が含まれるが、それらには限定されない。種々のTBI治療法が当技術分野では周知であり、例えば、ロヨら(Royo et al)、2003年、Current Opin.Pharmacol.第3巻、p.27−32;ダットン(Dutton)およびマッカン(McCunn)、2003年、Current Opin.Crit.Care、第9巻、p.503−509;エルフら(Elf et la)、2003年、Eur.J.Trauma、第29巻、p.74−80;ガジャールら(Ghajar et al)、2000年、Lancet、第356巻、p.923−929に記載されている。
al)、2005年、Spinal Cord、第43巻(3)、p.134−61に記載されている。
いられているリポソームが挙げられる。ポリカチオン脂質組成物を有するリポソームおよび/またはポリエチレングリコールに結合したコレステロール骨格を有するリポソームであればなお好ましい。本発明のリポソームと核酸分子または阻害剤との複合体形成は、当技術分野では標準的な方法を用いて達成し得る。
を標的細胞表面内に局所的に投与するとは、標的細胞または組織から数センチメートル、好ましくは数ミリメートルの所に組成物を注入することを指す。
の体重の範囲である。特に抗体製剤を噴霧投与する場合、抗体のさらに好ましい単回投与量は、約20ng×キログラム-1〜約600μg×キログラム-1動物の体重、より好ましくは、約20ng×キログラム-1〜500μg×キログラム-1、より好ましくは、約20ng×キログラム-1〜約400μg×キログラム-1、より好ましくは、約20ng×キログラム-1〜約300μg×キログラム-1、より好ましくは、約20ng×キログラム-1〜約200μg×キログラム-1、より好ましくは、約20ng×キログラム-1〜約100μg×キログラム-1、より好ましくは、約20ng×キログラム-1〜約50μg×キログラム-1動物の体重の範囲である。
なくとも1つの症状または指標を、その損傷の身体症状の発症後に作用剤を投与した場合でも軽減し得るのが好ましい。さらに好ましくは、作用剤の有効量は、TBIまたはSCIに起因する障害の症状または指標を、患者にはもはや検出されないくらいに軽減する量である。1つの実施形態において、作用剤の有効量は、生理的障害の症状または指標の停止または軽減で測定するか、または患者の神経および関連機能の測定可能もしくは検出可能な生物学的スコア、値、または測度の向上で測定して、TBIまたはSCIからの患者の回復を促進する量である。
実施例
実施例1
以下の実施例は、外傷性脳損傷(TBI)後の生理的機能に対する補体阻害剤Crry−Ig投与の治療効果について記述する。
子との間の融合物である。Crryは、ヒト崩壊促進因子(CD55)と補体調節タンパク質(CD46)の機能的同族体であり、C3補体転換酵素を阻害する。したがってCrryは古典的経路および補体副経路の両方の阻害剤である。
系では外傷後1〜24時間で血液脳関門が破られるため治療の「タイミングの良い機会」に一致し、ビヒクルのみを注射した対照マウスに比べてTBI後24時間以内に神経回復の著しい改善が起こった(図6)。この実験では、外傷後の神経損傷の程度を、2人の別々の研究者による盲検査による標準化された10点満点の神経重症度スコア(NSS)により評価した。さらに、1mgのCrry−Igを腹腔内注射された頭部損傷マウスでは、外傷1時間後に、ビヒクルを注射した対照群に比べて体重減少が有意に低減された(図7)。これはCrry−Igにより補体が阻害されたマウスでは、炎症により誘起された外傷後の異化状態が保護されることを示している。
実施例2
以下の実施例はB因子モノクローナル抗体が外傷性脳損傷(TBI)に関連する脳障害を軽減したことを実証する。
. Neurotrauma 1996)が、2mgのmAbl379をt=1h、24hまたは72hの時間に副腔内注射で受ける群とまた同一の時間にベヒクル媒体のみを受ける群との2つの実験群を使用して行なわれた。その結果、外傷後24時間以内の神経重症度スコア(NSS)の10点満点の有意な減少に基づいて、ビヒクルを注射された対照動物に比べ抗fB(mAb1379)群では副経路の補体阻害の有意な神経保護効果があることが明らかとなった(表3、図8)。この結果は、補体副経路の選択的な阻害によってTBIに起因する生理学的損傷を軽減されることを実証している。
以下の実施例はB因子モノクローナル抗体が脊髄損傷(SCI)に関連する脳障害を軽減したことを示す。
oratory Animals、国立衛生研究所、メリーランド州べテスダ所在)に従
って維持した。マウスは実験に先立って少なくとも1週間慣れさせた。
e Research 79:340−350)。簡単に説明すると、マウスをケタミン(75mg/kg)およびキシラジン(16mg/kg)の腹腔内注射で麻酔した。背中の背側面を剃毛し、ヨードチンキでこすった。体温は、動物の下に37℃加温毛布を配置して手術中維持した。中線切開をT9からT13レベルまで皮膚に行った。椎弓切除をT12レベルで行ない、硬膜は無処置とした。背骨を定位装置で固定し、露出させた硬膜上に、3cmの高さから5gの錘(おもり)を落下させる(15gcmの力)ことにより損傷を引き起こした。シャム手術した動物は椎弓切除のみを受けた。損傷後、筋肉を層の中にしまい、切開を縫合した。マウスは加温パッド上に維持した。手術後の予防的抗生物質または鎮痛剤は、SCIの実験的治療薬とのそれらの考えられる相互作用を回避するために使用しなかった。十分に自発的な排尿が戻るまで、膀胱を1日2回手で絞った。
跡に2回の1mg/10gの抗B因子(mAb1379)の静脈注射を受けた(群の数、n=8)。機能回復は上述したように損傷後21日間一日一回評価した。シャム治療したマウス、実験SCIを受けたが治療しなかったマウスおよび実験SCIを受けて治療したB因子(−/−)マウスも経時評価した。図9に示されるように、B因子(/−)マウスおよび抗B因子を受けたマウスは、実験の脊髄損傷を受けて治療しなかったマウスと比較して、21日間の各時点において機能回復のスコアが著しく改善された(p<0.01)。これらの結果は、補体副経路の選択的な阻害が、SCIモデルの優位な治療の利益を与えるのに十分であることを実証している。
実施例4
以下の実施例は、補体副経路の活性化がTBIの病態生理学に重大な役割を果たすこと
を実証する。
材料および方法
B因子−/−マウス。B因子(fB−/−)が欠如している遺伝子ノックアウトマウスは本願以前に特徴付けられており、機能的な補体副経路の完全を欠いていることが示され
た[58]。同マウスは元々Sv129胚性幹細胞を用いて作製され、F1でコロニーを拡大する前にC57BL/6マウスと交配した。同マウスは純系C57BL/6バックグラウンドに対して10回よりも覆い回数戻し交配し、C57BL/6マウスと肉眼で見て判別不能となった。ノックアウトマウスおよび野生型の同腹子(fB+/+)を実験前に数週間慣らし、研究の全期間中は外部影響から分離させた。マウスは選択的な病原体のない(SPF)環境および温度(21℃)、湿度(60%)、明暗サイクル(12:12h)の標準化状態で飼育し、餌と水は自由に与えた。補体活性のレベル[59]とおよび女性の生殖ホルモンにより著しく影響を受けると思われる脳外傷に対する感受性[60,61]とに関する偏りを回避するために、本研究には雄のマウスのみを使用した。実験はすべて、欧州実験動物学会連合(Federation of European Labo
ratory Animal Science Associations、FELASA
)の標準に従って行い、制度的動物管理委員会(ドイツ国ベルリン、Landesamt
fur Arbeitsschutz,Gesundheitsschutz und technische Sicherheit,No. G0099/03 および No. G0308/04)より承認を得た。
マウスC5aのELISA。 頭部を損傷させたマウスおよび正常なC57BL/6対照マウスの血清サンプル中の補体アナフィラフィキシンC5aレベルを決定するため、P. A. Ward博士の研究所(米国ミシガン州アナーバー所在)で開発されたELISAを使用した。簡単に説明すると、ELISAプレート(Immulon 4HBX,T
hermo Labsystems,米国マサチューセッツ州ミルフォード所在))を精
製したモノクローナル抗マウスC5a IgG(5μg/ml、BD Pharming
en、米国カリフォルニア州サンディエゴ所在)でコーティングした。0.05% TWEEN20(Sigma−Aldrich、米国ミズーリ州所在)を含む1%ミルク(Roth、ドイツ国カールスルーエ所在)のPBS溶液(Gibco−Invitrogen、米国カリフォルニア州カールスバッド所在)で非特異的結合部位をブロックした後、標準曲線を確立するために、プレートを1:20に希釈(0.05% TWEENを含む1%ミルク PBS溶液で)した100 ml 血清および予め決定した濃度のマウス組み換えマウスC5aでコーティングした。インキュベーションとそれに続く洗浄工程の後、ビオチン化モノクローナル抗マウスC5a抗体を500ng/ml(BD Pharm
ingen)で加え、洗浄工程を行い、400ng/ml(Sigma)のストレプトアビジン−ペルオキシダーゼと印急ベーとした。比色定量反応のため、基質(0.4mg/ml OPD、0.4mg/ml過酸化尿素 0.05Mリン酸クエン酸塩緩衝液;Sigma)を加えた、呈色反応は3M硫酸で停止させた。吸光度を490nmにて読んだ(「SpectraMax 190」読取装置、Molecular Device社、米
国カリフォルニア州サニーベール所在)。サンプルはすべて二重のウェルに入れて分析し
、結果は2つのサンプル分析の平均値から計算した。標準曲線は50ng/mlから0.1ng/mlまで直線であったが、0.1ng/mlはこの分析の検出の下限値を表わしている。
rax Homogenizer(登録商標、IKA Werke社、ドイツ国シュタウフェン所在)を使用して脱イオン水中に100mM TRIS−HCl(pH7.5)、150mM NaCl、0.5%ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)、0.5%Nonidet P−40、10mg/ml アプロチニン、10mg/ml ロイペプチン、5mg/ml ペプスタチン、1mM フェニル−メチル−スルホニルフロリドを含む溶解バッファ中で直ちにホモジナイズした。13,000×g、15分の遠心分離後、上澄みのタンパク質含有量を市販の比色定量タンパク質分析(「BCA Protein Assa
y」、ドイツ国ボン、Pierce/Perbio Science社)により決定した。60μgの全タンパク質試料を添加液中で変性させ、12% SDSポリアクリルアミドゲルの還元条件下で、広範な予め染色したSDS−PAGEタンパク質標準(Bio−Rad社、ドイツ国ミュンヘン所在)と並行に分離した。その後、タンパク質は、エレクトロブロッティング(Bio−Rad)によりProtran BA 83ニトロセルロースメンブレン(Schleicher & Schuell社、ドイツ国ダッセル所在)に転
写した。ブロットを一晩ブロックし、次に、一次抗体としての1:500に希釈したモノクローナル抗マウスBcl−2(Santa Cruz Biotechnology社、
ドイツ国ハイデルベルク所在)、1:200に希釈したモノクローナルウサギ抗マウスFas(クローンA−20、Santa Cruz社)、または1:8,000に希釈したモノクローナルニワトリ抗マウス抗B因子(アメリカ合衆国アラバマ州バーミンガムのアラバマ大学のScott R. Barnum博士より供与)、かつ、バンドの等しい添加量を確認するための内部基準としての1:10,000に希釈したモノクローナル抗β−アクチン抗体(クローンA−15、Sigma)と共にインキュベートした。1:5,000に希釈したペルオキシダーゼ標識二次抗体(Dako社、ドイツ国ハンブルク所在およびSanta Cruz Biotechnology社、ドイツ国ハイデルベルク)と
のインキュベート後、抗体結合を、市販のECL(登録商標)ウエスタンブロットキット(Amersham Pharmacia Biotech社、ドイツ国フライバーク所在)を用いて非放射性化学発光方式により目に見えるようにした。ブロットメンブレンへのタンパク質の等しい転写はポンソー赤色染色(シグマ)により確認した。
、カリフォルニア州トレンス所在)中で包埋し、分析に使用するまで−80°Cで保存した。6〜8μm厚さの冠組織切片を−20℃にてクリオスタットで切断した。免疫組織化学については、スライドをアセトン中で固定し、次に、色素原としてDAB−テトラヒドロクロリド(Vector社、カリフォルニア州バーリンゲーム所在)、本願以前に記載[13、32])を用いて標準ビオチン/アビジン/ペルオキシダーゼ法により分析した。以下の一次抗体を細胞マーカとして使用した:モノクローナル抗NeuN、1:2,000滴定希釈(Chemicon社、英国ハンプシャー所在)、ニューロン用;ポリクロ
ーナルウサギ抗GFAP、1:100(Shandon Immunon社、米国ペンシ
ルベニア州ピッツバーグ所在)、星状細胞用;モノクローナルラット抗CD11b、1:
100(Accurate Chemical社、アメリカニューヨーク州ウェストベリー所在)、ミクログリア用;モノクローナルヤギ抗CD144、1:200(Santa Cruz社)、内皮細胞用。非免疫IgG(Vector社)を特異性を省略した抗体として等しい稀釈液における陰性対照として使用した。
In Situ Cell Death Detection Kit)」(Roche Di
agnostics社、ドイツ国マンハイム所在)を使用して、メーカーの使用説明書に従いTUNEL組織化学を行なった。簡単に説明すると、スライドを30分間感想させた後、室温にて10%ホルマリン溶液で固定した。PBSで(3分を3回)洗浄した後、切片を氷冷エタノール酢酸溶液(2:1)に入れて−20℃で5分間インキュベートした。その後、それらをPBS中で洗浄し、3%Triton X−100 PBS溶液の透過化溶液中で室温で60分間インキュベートし、次にフルオレスセイン−dUTPを含む反応緩衝液中でTdT酵素と37℃で90分間インキュベートした。陰性対照はTdT酵素なしで反応緩衝液のみを用いて行った。陽性対照は等しい脳切片をDNase グレードI溶液(500U/ml;Roche社)で室温で20分間消化し、その後他の試料と常に分離しておくことにより行なった。標識後、切片を再度PBSで洗浄した。そして、染色されていない(TUNEL陰性の)細胞を目に見えるようにするために、切片をDAPI(Vector社)による蛍光用のVectashieldO取付媒体でカバーした。試料はすべて染色直後、Axioskop 40蛍光顕微鏡(ドイツ国、Zeiss社)を
用いて、DAPIに関しては460nm、TUNEL蛍光に関しては520nmで評価し、Alpha digi doc 1201ソフトウェア(Alpha Innotech、米国カリフォルニア州サンレアンドロ所在)により分析した。
9.0)を使用して行なった。fB−/−およびfB+/+マウスの血清中の補体C5aレベルの差を独立スチューデントT検定(unpaired Student’s t−test)にて決定した。0.05よりも小さいP値を統計的に有意であるとみなした。
結果
脳損傷fB−/−マウスで補体の活性化が減じられる。
脳外傷後の補体活性化のための根源であることを示唆しており、これは慢性関節リウマチ、自己免疫性腎炎および虚血/再潅流損傷等のCNS外の疾病に対して以前に実証されたにすぎない概念である[33、37]。
本願以前に記載されたように、ニューロン細胞死は閉鎖性頭部損傷後7日までの野生型C57BL/6マウスの損傷した脳で観察された[38]。図12−14を参照すると、野生型(fB+/+、各図のパネルA−E)およびB因子ノックアウトマウス(fB−/−、各図のパネルF−J)の左(損傷した)半球の管状低温凍結切片を、ニューロンマーカであるNeuNに対する特異的抗体を用いた免疫組織化学により(各図のA、B、F、G)、または隣接切片のTUNEL組織化学により(各図のD、E、I、J)分析した。TUNEL切片の全体的な細胞の形態はDAPI核染色法により明らかとなる(各図のC、H)。各図のパネルB、E、G、Jは、各図のそれぞれのパネルA、D、F、Iの4倍の倍の大きさを表わしている(元の倍率:100×(A、C、D、F、H、I)、400×(B、E、G、J))。外傷後4〜24時間以内にfB+/+マウスの損傷した半球でTUNEL陽性細胞の増加が検知され(それぞれ図12および13)、これは7日まで続いた(図14)。4’,6’−ジアミノ−2−フェニルインドール(DAPI)による各染色(図12−14のパネルCおよびH)によれば、TUNEL組織化学によって評価された隣接切片の細胞形態が示された。ニューロンは、特異的細胞マーカであるNeuNに対する隣接切片の免疫組織化学によりメインのTUNEL陽性細胞型として決定された(図12−14のパネルA、B、FおよびG)。これに対して、星状細胞(抗GFAP)、ミクログリア(抗CD11b)および内皮細胞(抗CD144)の染色により、脳内のこれらの常在細胞が頭部外傷の本モデルでは関連するTUNEL染色を呈しないことが明らかとなった(データは図示しない)。その上、その典型的な細胞サイズおよび形態(グリア細胞に対して)、ならびに損傷した皮質におけるTUNEL陽性細胞の典型的なニューロン層により、ニューロンは支配的なTUNEL陽性の細胞型として確認された。これらの知見は、本実験および他の実験のTBIモデルならびに頭部を損傷した患者[38−42]におけるニューロンのアポトーシスに関する以前に公表されたデータを確証している。脳損傷したfB+/+マウスにおけるニューロン細胞死の程度とは対照的に、fB−/−マウスは外傷後4時間から7日までに損傷した脳のTUNEL陽性ニューロンの明らかな減少を示した(図12−14のパネルD、E、IおよびJ)。これらの知見は、ニューロンのアポトーシスの補体依存的制御の最近確立された概念を支援し[7、10、15、43]、TBI後の二次神経変性の程度を制御する際の補体活性化の副(B因子依存)経路の生体内における重要性を高めている。
外傷後のニューロンのアポトーシスが、Fas媒介外因性経路によりおよびアポトーシスの内在経路のミトコンドリア抗アポトーシスメディエータBcl−2の抑制により促進されることが示されている[45−51]。図11を参照すると、シャム手術されたおよび頭部損傷されたfB+/+およびfB−/−マウスの損傷した半球から得たホモジナイズした脳組織標本をSDS−PAGEにかけ、ニトロセルロース膜に転写し、Bcl−2に対する特異的抗体および化学発光による検出により分析した(ECL(登録商標)sy
stem、Amersham社)。マウスBcl−2に対応する視覚化された26kDaのバンドは、頭部損傷された野生型同腹子と比較して、24時間目にノックアウトマウスで増強された。さらに、fB+/+マウスと比較して、評価されたすべての時点で脳損傷ノックアウトマウスではFas受容体のダウンレギュレーションの染色強度が明らかだった(データは図示しない)。ブロット例は3つの独立した実験を表している。
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3.
本願に引用された各参考文献はその全体が本願に援用される。
Claims (62)
- 動物において外傷性脳損傷(TBI)に起因する生理学的損傷の少なくとも1つの徴候を軽減または防止するか、または動物のTBIからの回復を促進する方法であって、TBIを経験した動物の補体副経路を選択的に阻害する工程を含む方法。
- 前記徴候が脳血管攣縮、心血管性陥凹、肝毒、免疫抑制および肺感染症から選択される請求項1に記載の方法。
- 前記徴候が低血圧、低酸素血症、高炭酸症および低血糖症から選択される請求項1に記載の方法。
- 動物において脊髄損傷(SCI)に起因する生理学的損傷の少なくとも1つの徴候を軽減または防止するか、または動物のSCIからの回復を促進する方法であって、SCIを経験した動物の補体副経路を選択的に阻害する工程を含む方法。
- 前記徴候が脊髄の浮腫である請求項4に記載の方法。
- 前記阻害する工程は補体副経路のタンパク質の発現または活性を選択的に阻害する作用剤を動物に投与することを含む請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記補体副経路のタンパク質がB因子、D因子およびプロパージンから選択される請求項6に記載の方法。
- 前記補体副経路のタンパク質はB因子である請求項6に記載の方法。
- 補体副経路のタンパク質はD因子である請求項6に記載の方法。
- 前記補体副経路のタンパク質はプロパージンである請求項6に記載の方法。
- 前記作用剤は前記補体副経路のタンパク質の発現の阻害剤である請求項6−10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記作用剤は前記補体副経路のタンパク質の生物活性阻害剤である請求項6−10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記作用剤は前記補体副経路のタンパク質の拮抗剤である請求項6−10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記作用剤は、前記補体副経路のタンパク質に選択的に結合しそれを阻害する、抗体、同抗体の抗原結合フラグメント、または抗原結合ポリペプチドである請求項6−10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体または同抗体の抗原結合フラグメントは第3ショートコンセンサスリピート(SCR)ドメイン内でB因子に結合し、前記抗体はC3bBb複合体の形成を阻止する請求項14に記載の方法。
- 前記抗体または同抗体の抗原結合フラグメントはB因子に結合し、D因子によるB因子の切断を防止または阻害する請求項14に記載の方法。
- 前記抗体または同抗体の抗原結合フラグメントはヒトB因子の第3ショートコンセンサスリピート(SCR)ドメインに結合する請求項14に記載の方法。
- 前記抗体または同抗体の抗原結合フラグメントは以下のa)〜d)から選択されたB因子の3番目のSCRドメインのエピトープに選択的に結合する請求項14に記載の方法;
a)ほぼTyr139位置からほぼSer185位置までを含むヒトB因子(配列番号2)の少なくとも一部分または非ヒトB因子配列におけるそれと等価な位置を含むB因子のエピトープ、
b)ほぼTyr139位置からほぼSer141までを含むヒトB因子(配列番号2)の少なくとも一部分または非ヒトB因子配列におけるそれと等価な位置を含むB因子のエピトープ、
c)ほぼGlu182位置からほぼSer185位置までを含むヒトB因子(配列番号2)の少なくとも一部分または非ヒトB因子配列におけるそれと等価な位置を含むB因子のエピトープ、および
d)Tyr139、Cys140、Ser141、Glu182、Gly184またはSer185のうちの1または複数の位置を含むヒトB因子(配列番号2)の少なくとも一部分または非ヒトB因子配列におけるそれと等価な位置を含むB因子のエピトープ。 - 前記抗体または同抗体の抗原結合フラグメントはAla137、Tyr139、Ser141、Glu182、Ser185、Thr189、Glu190およびSer192のアミノ酸位置のうちの1または複数または非ヒトB因子配列におけるそれと等価な位置を含むB因子(配列番号2)の3番目のSCRドメインのエピトープに選択的に結合する請求項14に記載の方法。
- 前記抗体または同抗体の抗原結合フラグメントはAla137、Tyr139、Ser141、Glu182、Ser185、Thr189、Glu190およびSer192のアミノ酸位置または非ヒトB因子配列におけるそれと等価な位置を含むB因子(配列番号2)の3番目のSCRドメインのエピトープに選択的に結合する請求項14に記載の方法。
- 前記抗体または同抗体の抗原結合フラグメントはAla137、Tyr139、Ser141、Glu182、Ser185、Thr189、Glu190およびSer192のアミノ酸位置または非ヒトB因子配列におけるそれと等価な位置から成るB因子(配列番号2)の3番目のSCRドメインのエピトープに選択的に結合する請求項14に記載の方法。
- 前記抗体または同抗体の抗原結合フラグメントはB因子の3番目のSCRドメインの一部分の三次元構造内の非線形エピトープに選択的に結合し、前記一部分は少なくとも配列番号2のAlal37−Serl92アミノ酸位置または非ヒトB因子配列におけるそれと等価な位置により規定される請求項14に記載の方法。
- 前記抗体または同抗体の抗原結合フラグメントは多数の哺乳類のB因子に選択的に結合し、C3bBb複合体の形成を阻止する請求項14に記載の方法。
- 前記抗体または同抗体の抗原結合フラグメントはヒトおよび非ヒト霊長類、マウス、ラット、ブタ、ウマおよびウサギから選択される動物のB因子に選択的に結合する請求項14に記載の方法。
- 前記抗体は補体を活性化しないアイソタイプまたはサブクラスである請求項14〜24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体はモノクローナル抗体である請求項14〜24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗原結合フラグメントはFAbフラグメントである請求項14〜24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体はヒト化抗体である請求項14〜24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体は二重特異性抗体である請求項14〜24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体は一価抗体である請求項14〜24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体はモノクローナル抗体1379(ATCC寄託番号PTA−6230より作製)である請求項14〜24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記作用剤は動物の静脈内または脳に投与される請求項1に記載の方法。
- 前記作用剤は動物の静脈内、脊髄、または脊髄の硬膜上腔に投与される請求項4に記載の方法。
- 前記作用剤は、前記作用剤を投与しない場合と比較して、動物のTBIまたはSCIに起因する生理学的損傷の少なくとも1つの徴候を測定可能な程度に軽減するのに有効な量で動物に投与される請求項6−33のいずれか一項に記載の方法。
- 前記作用剤は70−80mmHgを超える脳潅流圧(CPP)を維持するのに有効な量で投与される請求項1に記載の方法。
- 前記作用剤は頭蓋内圧(ICP)を低下させるのに有効な量で投与される請求項1に記載の方法。
- 前記作用剤は脊髄における浮腫を軽減するのに有効な量で投与される請求項4に記載の方法。
- 前記作用剤は前記医薬として許容される担体に入れて投与される請求項6−37のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬として許容される担体は血液脳関門を横断することができる化合物または組成物である請求項38に記載の方法。
- 前記医薬として許容される担体は注射可能な賦形剤である請求項38に記載の方法。
- 動物に身体障害、認知障害、および心理社会的−行動−情緒障害から選択されたTBIの徴候を治療するための別の化合物を投与する工程をさらに含む請求項1に記載の方法。
- 前記化合物は浸透圧剤、鎮静剤、鎮痛剤、筋弛緩剤およびバルビツール剤から選択される請求項41に記載の方法。
- 前記動物にステロイドを投与する工程をさらに含む請求項4に記載の方法。
- 頭蓋内血腫の外科的除去による大部分の病変の減少、浸透圧剤による脳浮腫の軽減、脳室
内カテーテルによる脳脊髄液(CSF)の治療的排出、コンピュータ断層撮影(CT)スキャン、鎮静、鎮痛、筋弛緩、中等度過呼吸、中等度低体温、およびバルビツール剤による昏睡から選択されたプロトコルにより動物のTBIを治療する工程をさらに含む請求項1に記載の方法。 - ステロイドの投与、脊髄の固定、減圧手術、椎体安定化手術、椎体再整列手術、および牽引から選択されたプロトコルにより動物のSCIを治療することをさらに含む請求項4に記載の方法。
- 前記動物は哺乳類である請求項1−45のいずれか一項に記載の方法。
- 前記動物はヒトである請求項1−45のいずれか一項に記載の方法。
- 外傷性脳損傷(TBI)を経験した動物におけるTBIに起因する生理学的損傷の少なくとも1つの徴候を軽減または防止する方法であって、B因子の第3ショートコンセンサスリピート(SCR)ドメインに結合するか同ドメインをブロックすることによりB因子を阻害する作用剤を投与する工程を含む方法。
- 脊髄損傷(SCI)を経験した動物におけるSCIに起因する生理学的損傷の少なくとも1つの徴候を軽減または防止する方法であって、B因子の第3ショートコンセンサスリピート(SCR)ドメインに結合するか同ドメインをブロックすることによりB因子を阻害する作用剤を投与する工程を含む方法。
- 前記作用剤はB因子に選択的に結合する抗体または同抗体の抗原結合フラグメントである請求項48または49に記載の方法。
- 組成物であって、
a)単離抗体、同抗体の抗原結合フラグメント、および抗原結合ポリペプチドから選択され、補体副経路のタンパク質の発現または生理活性を選択的に阻害する第1の作用剤および
b)外傷性脳損傷(TBI)の徴候の治療のための第2の作用剤
を含む組成物。 - 組成物であって、
a)単離抗体、同抗体の抗原結合フラグメント、および抗原結合ポリペプチドから選択され、補体副経路のタンパク質の発現または生理活性を選択的に阻害する第1の作用剤
および
b)脊髄損傷(SCI)の症状の治療のための第2の作用剤
を含む組成物。 - 前記第1の作用剤がB因子、D因子およびプロパージンから選択されたタンパク質の発現または生理活性を阻害する請求項51または52に記載の組成物。
- 前記第1の作用剤は。第3ショートコンセンサスリピート(SCR)ドメイン内でB因子に結合し、C3bBb複合体の形成を阻害または防止する請求項51または52に記載の組成物。
- 前記第1の作用剤は抗体または同抗体の抗原結合フラグメントである請求項51〜54のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記抗体はモノクローナル抗体1379である請求項55に記載の組成物。
- 前記第2の作用剤は身体障害、認知障害、および心理社会的−行動−情緒障害から選択されたTBIの徴候を治療ための化合物である請求項51に記載の組成物。
- 前記第2の作用剤は浸透圧剤、鎮静剤、鎮痛剤、筋弛緩剤およびバルビツール剤から選択される請求項51に記載の組成物。
- 第2の作用剤はステロイドである請求項52に記載の組成物。
- 外傷性脳損傷(TBI)の治療組成物用の、補体副経路を選択的に阻害する作用剤の使用方法。
- 脊髄損傷(SCI)の治療組成物用の、補体副経路を選択的に阻害する作用剤の使用方法。
- 前記作用剤はB因子に選択的に結合する抗体または同抗体の抗原結合フラグメントである請求項60または61の使用方法。
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