BR112018067833B1 - Composições farmacêuticas e usos das composições - Google Patents
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Abstract
a presente invenção é direcionada aos novos produtos, variantes, sais farmaceuticamente aceitáveis e pró-fármacos dos mesmos, e uso médico de tais compostos para o tratamento e/ou gestão de sepsia, septicemia, choque séptico, infecção ocular, inflamação ocular, angiogênese ocular, artrite reumatóide (ra), aterosclerose, doenças inflamatórias do intestino (ibd), asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, síndromes da febre, caquexia, psoríase, doenças autoimunes, doenças cardíacas, retinoblastoma, câncer e/ou qualquer perturbação associada à inflamação, imunomodulação e infecção microbiana.
Description
[001] Este pedido reivindica o benefício do pedido provisório US No. 62/315,144, depositado em 30 de março de 2016, cujo pedido é aqui incorporado como referência.
[002] A presente invenção é direcionada aos novos produtos, variantes, sais farmaceuticamente aceitáveis e pró-fármacos dos mesmos, e uso médico de tais compostos para o tratamento e/ou tratamento de sepsia, septicemia, choque séptico, infecção ocular, inflamação ocular, angiogênese ocular, artrite reumatóide (RA), aterosclerose, doenças inflamatórias do intestino (IBD), asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, síndromes da febre, caquexia, psoríase, doenças autoimunes, doenças cardíacas, retinoblastoma, câncer e/ou qualquer perturbação associada à inflamação, imunomodulação e infecção microbiana.
[003] A sepsia foi identificada como uma das cinco condições que explicam as estadias hospitalares mais caras nos Estados Unidos. O resultado da sepsia é, particularmente, desfavorável em pacientes idosos, imunocomprometidos e pacientes graves. Além de seu desafio clínico, o tratamento da sepsia impõe uma grande carga econômica aos sistemas de saúde em todo o mundo. Com uma estimativa de > 900.000 casos ocorrendo apenas nos Estados Unidos a cada ano, os custos totais anuais foram estimados em aproximadamente $26 bilhões a nível nacional. Atualmente, uma das três abordagens amplas terapêuticas adjuvantes (não-antibióticas), geralmente, são usadas para tratar a sepsia: (1) melhorar os cuidados de suporte (ou seja, estratégias de oxigenação/ventilação, otimização do uso de fluidos/vasopressores, terapia precoce direcionada a metas); (2) direcionar fatores de virulência bacteriana (isto é, anticorpos antiendotoxina, colunas de remoção de endotoxina); e (3) direcionar os fatores de resposta do hospedeiro (ou seja, corticosteróides, fármacos anticitoquinas, anticoagulantes). No entanto, as terapias atuais não são completamente eficazes em pacientes com sepsia e choque séptico. Estas terapias são ainda menos eficazes em pacientes imunocomprometidos e idosos.
[004] A presente invenção supera as desvantagens da técnica anterior ao fornecer oligossacarídeos de baixo peso molecular, solúveis em água (compostos 1-3) que exibem atividade antagonista contra TLR4 útil para o tratamento de distúrbios inflamatórios, tais como patogênese de degeneração macular relacionada à idade (AMD). Tais condições inflamatórias incluem, mas não estão limitadas a doenças inflamatórias oculares e neovascularização da coróide. Especificamente, a presente invenção refere-se aos compostos (4, 15, 16 e 25) para o tratamento da inflamação. Em algumas modalidades, a inflamação pode ser causada por infecções polimicrobianas. Em algumas modalidades, os compostos encontram utilização no tratamento de sepsia e sepsia grave, SIRS e choque séptico.
[005] Verificou-se inesperadamente que os compostos da presente invenção possuem atividade anti- inflamatória superior na inibição de biomarcadores inflamatórios tais como TNF-α, IL-1β e IL-6 em ensaios de monócitos humanos induzidos por LPS e produção de citocinas IL-10 anti-inflamatórias em monócitos. Os compostos da presente invenção protegeram os camundongos de ambas as sepsias letais de Gram-negativas contra Escherichia Coli e sepsia polimicrobiana num modelo de ligadura e punção cecal. Consequentemente, a presente revelação proporciona métodos de inibição de biomarcadores inflamatórios, tais como, mas não limitados a TNF-α, IL-1β e IL-6 no ensaio de monócitos humanos induzidos por LPS por administração dos compostos aqui divulgados a um paciente necessitado deste. Adicionalmente, a presente revelação proporciona métodos de proteção de camundongos da sepsia letal negativa em relação a Escherichia coli por administração dos compostos aqui revelados a um paciente necessitado deste. Verificou-se também inesperadamente que os compostos da presente invenção possuem atividade antimicrobiana de amplo espectro contra ambos as bactérias gram positivas (Staphylococcus aureus susceptíveis à meticilina e Staphylococcus aureus resistentes à meticilina), gram negativas (E. coli, P. aeruginosa, A. Baumannii, K. Pneumonia), bem como fungos (C. Albicans) encontrados principalmente em queimaduras e feridas sépticas. Consequentemente, a presente revelação proporciona métodos de tratamento de infecção causada por bactérias gram positivas (Staphylococcus aureus susceptíveis à meticilina e Staphylococcus aureus resistentes à meticilina), bactérias gram negativas (E. Coli, P. Aeruginosa, A. Baumannii, K. Pneumonia), bem como fungo (C. Albicans) através da administração de compostos aqui divulgados a um paciente com necessidade do mesmo. Verificou-se também inesperadamente que os compostos da presente invenção inibem e erradicam o biofilme formado por S. Aureus. Consequentemente, a presente revelação proporciona métodos de inibição ou erradicação de biofilme formado por um microrganismo, tal como, mas não limitado a S. Aureus por contato de uma superfície com compostos aqui divulgados. Os compostos da presente invenção também demonstraram eficácia in vivo superior na proteção de camundongos contra morte induzida por punção e ligadura cecal e disfunção de órgãos. Também se verificou inesperadamente que os compostos da presente invenção possuem atividade superior contra a inflamação induzida por HMGB1 em macrófagos de camundongo e redução da expressão de VEGF em células epiteliais pigmentares da retina (ARPE-19) e a injeção intraperitoneal diária do composto foi capaz de reduzir o tamanho médio de lesões de CNV para cerca de 60% dos camundongos de controle tratados apenas com veículo. Consequentemente, a revelação proporciona métodos de proteger um indivíduo com necessidade deste de infecção ou distúrbios associados à infecção por tratamento do referido indivíduo com um composto como aqui divulgado.
[006] O sumário breve acima descreve amplamente as características e vantagens técnicas de certas modalidades da presente invenção. Características adicionais e vantagens técnicas serão descritas na descrição detalhada da invenção que se segue. Acredita-se que novos aspectos são características da invenção que serão melhor entendidas a partir da descrição detalhada da invenção, quando consideradas em conexão com quaisquer figuras acompanhadas. No entanto, as figuras aqui fornecidas destinam-se a ajudar a ilustrar a invenção ou a auxiliar no desenvolvimento de uma compreensão da invenção, e não pretendem ser definições do escopo da invenção.
[007] Os desenhos que se seguem fazem parte do presente relatório e estão incluídos para demonstrar ainda certos aspectos da presente invenção. A invenção pode ser melhor compreendida por referência a um ou mais destes desenhos em combinação com a descrição detalhada de modalidades específicas aqui apresentadas.
[008] A Figura 1 é um gráfico que mostra os resultados de uma avaliação do composto 1 antagonista de TLR4 da presente invenção num modelo de sepsia de endotoxemia de camundongo e ilustra que o composto 1 protegeu os camundongos da septicemia letal gram negativa contra E. coli.
[009] A Figura 2 é um gráfico que mostra os resultados de uma avaliação do composto 4 antagonista de TLR4 da presente invenção num modelo de ligadura e punção cecal (CLP) e ilustra que o composto 4 protegeu os camundongos da morte e sepsia polimicrobiana induzida por CLP.
[0010] A Figura 3 é a histopatologia dos órgãos principais demonstrando que, no tratamento do composto 4, um composto da presente invenção inverteu as principais alterações patológicas e os tecidos assemelharam-se ao grupo do placebo.
[0011] A Figura 4 demonstrou que o composto 4 da presente invenção regula eficazmente as citocinas inflamatórias in vivo em camundongos CLP.
[0012] A Figura 5 refere-se aos gráficos mostrando os resultados de uma avaliação dos compostos 15 e 25 da presente invenção num modelo de ligadura e punção cecal (CLP) e ilustra que ambos os compostos protegeram os camundongos da morte e sepsia polimicrobiana induzida por CLP.
[0013] A Figura 6 demonstra que uma avaliação do composto 2 antagonista de TLR4 da presente invenção num modelo de camundongo de CNV induzido por laser para a ADM úmida. O composto 2 diminuiu a neovascularização coroidal ~60% em comparação com o controle positivo.
[0014] A Figura 7 demonstra que uma série de compostos da presente invenção se liga ao receptor TLR4 eficazmente e não ao receptor TLR2.
[0015] A Figura 8 (A-B) demonstra que os compostos da presente invenção inibiram a produção induzida por LPS de mediadores inflamatórios em monócitos humanos.
[0016] A Figura 9 demonstra que os compostos da presente invenção inibem a produção induzida por HMGB1 de mediador inflamatório (TNF-α) em macrófagos derivados de medula óssea de camundongo.
[0017] A Figura 10 demonstra que os compostos da presente invenção inibem a produção induzida por HMGB1 de mediadores inflamatórios (TNF-α, i-NOS) e regulam positivamente o biomarcador M2 CXCR4 em macrófagos de camundongo.
[0018] A Figura 11 demonstra que os compostos da presente invenção produzem a citocina anti-inflamatória IL- 10.
[0019] A Figura 12 demonstra que os compostos da presente invenção (1 e 2) diminuíram a produção de VEGF induzida por HMGB1 em células ARPE-19.
[0020] A Figura 13 demonstra que os compostos da presente invenção têm atividade antimicrobiana de amplo espectro.
[0021] A Figura 14 demonstra que os compostos da presente invenção inibem a formação de biofilme.
[0022] A Figura 15 demonstra que a atividade antimicrobiana de amplo espectro dos compostos da presente invenção é através da interrupção da membrana celular.
[0023] A Figura 16 demonstra que os compostos da presente invenção não se ligam à proteína do soro do plasma.
[0024] A Figura 17 demonstra que os compostos da presente invenção não são tóxicos para as células de fibroblastos.
[0025] A Figura 18 mostra o esquema sintético para preparar o composto 11.
[0026] A Figura 19 proporciona o esquema sintético para preparar os compostos 22-23.
[0027] A Figura 20 fornece o esquema sintético para preparar os compostos 24-25.
[0028] Na sepsia causada por bactérias gram- negativas, o lipopolissacarídeo (LPS) ativa o sistema imunológico através do receptor de sinalização Receptor do tipo Toll 4 (TLR4) para iniciar o processo para produção de citocinas inflamatórias (TNF-α, IL-1β, IL-6, ROS) responsável pela hiperinflamação. Assim, alguns investigadores estão procurando desenvolver antagonistas que bloqueiem ou ativação através de TLRs ou a jusante das vias de sinalização que inibem a tempestade de moléculas inflamatórias. No entanto, nenhuma molécula alvo progrediu além do trabalho experimental e pré-clínico, exceto o Eritoran, um análogo de LPS que falhou no ensaio clínico com possível motivo de projeto de estudo clínico pobre [Opal et al., JAMA, 309, 1154-1162 (2013)]. O mecanismo inerente da ação para a maioria das outras classes de compostos não é completamente compreendido [Leon, et al., Pharm. Res. 25(8):1751-1761 (2008); Athina and Thierry, Frontiers in Immunology 4387 (2013)].
[0029] Os compostos da presente invenção são pequenas moléculas que podem inibir sinergeticamente a infecção microbiana por inflamação e regular ascendentemente o biomarcador M2, tal como IL-10 com potencial terapêutico para tratar sepsia, septicemia e choque séptico.
[0030] As doenças oculares neovasculares do segmento posterior, tal como exemplificado pela retinopatia diabética proliferativa (PDR), degeneração macular relacionada com a idade exsudativa (AMD) e retinopatia da prematuridade (ROP), são uma crescente e enorme ameaça à saúde que requer novas terapias eficazes. A neovascularização da retina associada com PDR é a principal causa da cegueira em adultos em idade ativa. A neovascularização da coróide (CNV) é responsável por 200.000 novos casos de AMD exsudativa a cada ano nos EUA, tornando essa patologia neovascular a principal causa de cegueira legal em nações do terceiro mundo. O número projetado de pessoas com AMD em 2020 é de 196 milhões, aumentando para 288 milhões em 2040 [Wong et al., The Lancet Global Health 2014, 2, e106-e116]. A angiogênese patológica associada com ROP é a principal causa de cegueira em crianças com menos de sete anos de idade [Harrell et al., Neonatal Network 2007, 26, 371-378].
[0031] Várias linhas de evidência sugerem que a sinalização do Receptor do tipo Toll 4 (TLR4) pode estar associada às alterações patológicas nas doenças da retina [Cho et al., Investigative Ophthalmology & Visual Science 2009, 50, 5614-5618], incluindo olhos com AMD por lipídios oxidados, lipofuscina e pelos componentes da drusa. Uma vez ativado, o TLR4 poderia contribuir para a patogênese de AMD por múltiplos mecanismos, como a liberação de TNF-α, interleucina-1β e outros mediadores pró-inflamatórios. A ativação do TLR4 suprime a sinalização Wnt, levando à redução da expressão do fator de crescimento, secreção e aumento da morte dos fotorreceptores em resposta ao estresse oxidativo, bem como também pode levar a danos oxidativos nos segmentos externos dos fotorreceptores. O TLR4 tem um efeito direto em várias vias de sinalização relacionadas à inflamação, incluindo MAPK, NFK-β e Jak1/Stat1, e demonstrou mediar a toxicidade neuronal através da caspase-3, iNOS e ERK1/2, JNK1/2 e p38 neuronais. Curiosamente, a ativação microglial mediada por TLR4 por proteínas fotorreceptoras endógenas na inflamação da retina pode agravar a morte celular da retina. Finalmente, a liberação do grupo de alta mobilidade box-1 no tecido neural isquêmico foi demonstrado iniciar respostas dependentes de TLR4 que contribuem para a neovascularização da retina [He et al., Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2013; 33:330-338].
[0032] Por conseguinte, existe uma necessidade de tratamentos mais eficazes para a inflamação e, em particular, tanto para a patogênese da AMD seca e úmida. Os compostos e métodos descritos aqui, portanto, demonstraram que a inibição da atividade de TLR4 é de valor terapêutico em AMD e outras doenças da retina. Os compostos da presente inovação são pequenas moléculas que podem inibir de forma sinérgica a angiogênese, a inflamação e acelerar a fagocitose com potencial terapêutico para tratar a AMD.
[0033] Antes da presente revelação, no entanto, não surgiram relatos publicados sobre o uso de quitohexaose (composto 1), quitohepatose (composto 2) e quito-octose (composto 3) e seus derivados como antagonista de TLR4 para inibir inflamação e angiogênese para indicações oculares, tais como AMD seca/úmida, retinopatia diabética ou qualquer inflamação ocular crônica.
[0034] Em uma modalidade, os princípios da presente revelação fornecem um composto de fórmula (I): onde: R = H, C(O)R1, alquil, benzil, benzil substituído R1 = CH3, alquil, nitroxil piperidina R2 = H, C(O)R1 ou carbamato de acelóxi alquil da fórmula seguinte R2 = C(O)OCHR3OC(O)OR4, nitroxil piperidina R3 = H, CH3, C2H5, isopropil R4 = grupo alquil otimamente substituído X = O, NH, S R5 = alquil, cicloalquil, aril, aril substituído, heteroaril, heteroalquil, heterocicloalquil, nitroxil piperidina, N-hidroxilamina piperidina n = 0-7
[0035] Noutra modalidade, a presente revelação proporciona um composto de Fórmula (II): onde : a. n = 2-7
[0036] Compostos adicionais da presente revelação incluem as seguintes estruturas mostradas abaixo:
[0037] Os compostos da presente revelação (2, 3) mostraram atividade inesperadamente potente na inibição de biomarcadores de inflamação induzidos por LPS e HMGB1 (TNF- α, IL-1β e IL-6) em macrófagos de camundongos derivados de osso bem como em humanos monócitos. Os compostos 1 e 2 diminuem a produção de VEGF em células ARPE-19. O composto 2 mostrou uma diminuição significativa no tamanho da CNV no modelo de camundongos induzidos por laser para a AMD úmida. Os compostos da presente invenção (1-3) podem ser sintetizados utilizando os esquemas de síntese ilustrados na Figura 19 em conjunto com o conhecimento disponível na técnica anterior e pode ser modificado conforme necessário.
[0038] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula (III): onde: n = 0-5 R = COR1 R1 = CH3, alquil,
[0039] Os compostos adicionais da presente invenção incluem as seguintes estruturas mostradas abaixo:
[0040] Os compostos da presente invenção (4) mostraram uma atividade inesperadamente superior na inibição de biomarcadores de inflamação induzidos por LPS (TNF-α, IL-1β e IL-6) em monócitos humanos. Como ilustrado nas Figuras 2-4, o Composto 4 demonstrou alta eficácia na proteção da disfunção de órgãos e morte de camundongos em um modelo de sepsia de punção e ligadura cecal (CLP) a 10mg/kg em dose intravenosa (IV) e citocinas inflamatórias reguladas descentemente, como TNF-α, IL-1β e IL-6 em uma forma estatisticamente significativa.
[0041] Os compostos da presente invenção (4-6) podem ser sintetizados utilizando o procedimento descrito como descrito em Mohamed R. E et al., Carbohydrate research, 2001, 331, 129-142.
[0042] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula (IV): onde: R = H e C(O)R1 R1 = nitroxil piperidina ou N-hidroxilamina piperidina n = 0-7
[0043] Os compostos adicionais da presente invenção fornece um composto de fórmula (IV):
[0044] Os compostos da presente invenção (11) mostraram uma atividade inesperadamente superior na inibição de biomarcadores de inflamação induzidos por LPS (TNF-α, IL-1β e IL-6) em monócitos humanos. Por conseguinte, os compostos encontram utilização como compostos anti-inflamatórios. Os compostos da presente invenção (7-11) podem ser sintetizados utilizando os esquemas de síntese ilustrados na Figura 18 em conjunção com o conhecimento disponível na técnica.
[0045] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula (V): onde: n = 0-5 R = H, C(O)CH3, nitróxi C(O)-piperidina, N-hidroxila C(O)-piperidina R1 = alquil, cicloalquil, aril, aril substituído, heteroaril, nitroxil piperidina, N-hidroxil piperidina
[0046] Os compostos adicionais da presente invenção incluem as seguintes estruturas mostradas abaixo:
[0047] Os compostos da presente invenção (12-25) mostraram inibir os biomarcadores de inflamação induzidos por LPS (TNF-α, IL-1β e IL-6) em monócitos humanos e a citocina anti-inflamatória regulada ascendentemente, o biomarcador M2 IL-10. O composto 12 também mostrou uma atividade antimicrobiana de amplo espectro contra bactérias gram negativas, gram positivas, bem como fungos. O composto 12 inibiu inesperadamente a formação de biofilme por MSSA e MRSA. O composto 25 demonstrou uma elevada proteção de órgãos de sobrevivência em modelos de sepsia de camundongos CLP quando administrados intravenosamente (dose de 10 mg/kg). Consequentemente, os compostos como aqui descritos encontram utilização como moléculas anti-inflamatórias em algumas modalidades. Em algumas modalidades, os compostos são anti-infecciosos u antimicrobianos. onde: n = 0-1 R = benzil, benzil substituído R1 = COCH3, N-dimetilmaleimida R3 = ciclohexil, p-nitro fenil, nitróxi piperidina, piperidina-N-hidroxil, p-metoxi fenil.
[0048] Os compostos adicionais da presente invenção incluem as seguintes estruturas mostradas abaixo:
[0049] Os compostos da presente invenção mostraram inibir os biomarcadores de inflamação induzidos por LPS (TNF-α, IL-1β e IL-6) em monócitos humanos e IL-10 regulados ascendentemente. O composto 15 também mostrou uma atividade antimicrobiana de amplo espectro contra bactérias gram negativas, gram positivas, bem como fungos. O composto 15 inibiu inesperadamente a inibição do biofilme por MSSA e MRSA. O composto 15 demonstrou uma elevada proteção de órgãos de sobrevivência em modelos de sepsia de camundongos CLP quando administrados intravenosamente (dose de 5,0 mg/kg). Os compostos da presente invenção podem ser sintetizados utilizando os esquemas de síntese ilustrados na Figura 19 desenvolvido por nós em conjunto com o conhecimento disponível na técnica.
[0050] Além disso, certas modalidades compreendem sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de acordo com a presente invenção. Os sais farmaceuticamente aceitáveis compreendem, mas não se limitam a, formas solúveis ou dispersáveis de compostos de acordo com a presente invenção que são adequadas para o tratamento de doenças sem efeitos indesejados indevidos, tais como reações alérgicas ou toxicidade. Sais farmaceuticamente aceitáveis representativos incluem, mas não estão limitados a, sais ácidos de adição, tais como acetato, citrato, benzoato, lactato ou fosfato e sais básicos de adição, tais como lítio, sódio, potássio ou alumínio.
[0051] Em algumas modalidades, os compostos da presente revelação são incorporados em formulações parenterais. O termo parentérico como aqui utilizado inclui injeções subcutâneas, intravenosas, intramusculares e intra-arteriais com uma variedade de técnicas de infusão. A injeção intra-arterial e intravenosa, tal como aqui utilizada, inclui a administração através de cateteres. São preferidas, para certas indicações, métodos de administração que permitem o acesso rápido ao tecido ou órgão a ser tratado, tais como injeções intravenosas para o tratamento de endotoxemia ou sepsia.
[0052] Os compostos da presente revelação serão administrados em dosagens que proporcionarão uma inibição adequada da ativação por LPS de células alvo; geralmente, estas dosagens são, preferencialmente, entre 50-3000 mg/paciente, ou de 100-2500 mg/paciente ou de 200-2000 mg/paciente ou de 500-1000 mg/paciente ou de 750-1000 mg/paciente, mais preferencialmente, entre 500-750 mg/paciente e, mais preferencialmente, entre 250-500 mg/paciente. As dosagens são, de preferência, uma vez por dia durante 28 dias, mais preferencialmente, duas vezes por dia durante 14 dias ou, mais preferencialmente, 3 vezes por dia durante 7 dias.
[0053] Composições farmacêuticas contendo o ingrediente ativo podem estar em qualquer forma adequada para o método pretendido de administração.
[0054] As suspensões aquosas da invenção contêm os materiais ativos em mistura com excipientes adequados para a fabricação de suspensões aquosas. Tais excipientes incluem um agente de suspensão, tal como carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetil celulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto e goma acácia, e agentes dispersantes ou agentes de umidificação, tais como um fosfatídeos de ocorrência natural (por exemplo, lecitina), um produto de condensação de um óxido de alquileno com um ácido graxo (por exemplo, estearato de polioxietileno), um produto de condensação de óxido de etileno com um álcool alifático de cadeia longa (por exemplo, heptadeaetilenooxicetanol), um produto de condensação de óxido de etileno com um éster parcial derivado de um ácido graxo e um anidrido hexitol (por exemplo, mono-oleato de polioxietileno sorbitano). A suspensão aquosa pode também conter um ou mais conservantes, tais como etil de p-hidroxibenzoato de n- propil.
[0055] As composições farmacêuticas da invenção estão, preferencialmente, na forma de uma preparação injetável estéril, tal como uma suspensão aquosa ou oleaginosa estéril injetável. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida utilizando os agentes dispersantes ou agentes de umidificação adequados e agentes de suspensão que foram mencionados acima. A preparação injetável estéril pode também ser uma solução ou suspensão injetável esterilizada num diluente ou solvente aceitável parentérico não tóxico, tal como uma solução em 1,3-butanodiol ou preparada como um liofilizado. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser utilizados estão a água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, os óleos fixos estéreis podem convencionalmente ser utilizados como um solvente ou meio de suspensão. Para este fim, qualquer óleo fixo brando pode ser empregado incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, os ácidos graxos, como o ácido oleico, podem igualmente ser utilizados na preparação de injetáveis.
[0056] Em algumas modalidades, a formulação compreende micropartículas de PLA ou PLGA e pode ser ainda misturada com Na2HPO4, hidroxipropil metilcelulose, polisorbato 80, cloreto de sódio e/ou edentato dissódico.
[0057] As formulações adequadas para administração parentérica incluem soluções injetáveis estéreis isotônicas aquosas e não aquosas que podem conter antioxidantes, tampões, bateriostatos e solutos que tornam a formação isotônica com o sangue do receptor pretendido; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes. As formulações podem ser apresentadas em recipientes selados de dose unitária ou múltiplas doses, por exemplo, ampolas e frascos, e podem ser armazenadas numa condição liofilizada (liofilizada) requerendo apenas a adição do veículo líquido estéril, por exemplo, água para injeções, imediatamente antes de usar. Soluções e suspensões para injeção extemporânea podem ser preparadas a partir de pós estéreis do tipo anteriormente descrito.
[0058] Será entendido, no entanto, que o nível de dose específico para qualquer paciente particular dependerá de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto específico empregado; a idade, o peso corporal, a saúde geral e o sexo do indivíduo a ser tratado; o tempo e a via de administração; a taxa de excreção; outros fármacos que foram previamente administrados; e a severidade da doença particular em terapia.
[0059] Em algumas modalidades, as composições da presente revelação também contêm de cerca de 80% a cerca de 99,5%, preferencialmente, de cerca de 90 ou 95% a cerca de 98,5% de um veículo tópico farmaceuticamente aceitável não aquoso compatível. Alguns veículos são descritos na patente US 4,621,075, que é aqui incorporada para esta revelação. Embora seja preferido que estes veículos estejam isentos de água, as composições da presente invenção podem conter até cerca de 5% de água sem efeitos adversos significativos na formação dos géis desejados. Estes componentes de veículo não aquosos são também bem conhecidos nas técnicas farmacêuticas, e incluem (mas não estão limitados a) álcoois de cadeia curta e cetonas e emolientes, tais como óleos de hidrocarbonetos e ceras, lanolina e derivados de lanolina, óleos de silicone, ésteres de monoglicerídeo, diglicerídeo e triglicerídeo, álcoois graxos, ésteres alquílicos e alquenílicos de ácidos graxos, diésteres alquílicos e alquenílicos de ácidos dicarboxílicos, álcoois poli-hídricos e seus derivados de éter e éster; ésteres de cera e derivados de cera de abelha. Veículos preferidos incorporam metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, butanol, polipropilenoglicol, polietilenoglicol e misturas destes componentes. Veículos particularmente preferidos incluem etanol, n-propanol e butanol, especialmente, etanol. Estes solventes preferidos podem também ser combinados com outros componentes, tais como sebacato de diisopropil, miristato de isopropil, laurato de metil, silicone, glicerina e misturas destes componentes, para proporcionar veículos não aquosos que são também úteis na presente invenção. Destes componentes adicionais, o sebacato de diisopropil é, especialmente, útil. De fato, os veículos preferidos incluem misturas de etanol e sebacato de diisopropil em razões, em peso, de cerca de 4:1 a cerca de 1:4. Os veículos preferidos contêm entre cerca de 15% e cerca de 35% de sebacato de diisopropil e entre cerca de 65% e cerca de 85% de etanol.
[0060] As composições da presente invenção podem adicionalmente conter, em seus níveis de uso estabelecidos na técnica, componentes adjuntos compatíveis convencionalmente usados na formulação de composições farmacêuticas tópicas. Estes componentes adjuntos podem incluir, mas não estão limitados a, materiais farmaceuticamente ativos (tais como ingredientes suplementares antimicrobianos ou anti-inflamatórios, por exemplo, esteroides) ou ingredientes utilizados para melhorar a própria formulação (tais como excipientes, corantes, perfumes, intensificadores de penetração na pele, estabilizantes, conservantes e antioxidantes). Uma vez que as composições da presente invenção permitem a formação de géis sem requerer a presença de agentes convencionais de formação de gel, tais agentes não são, de preferência, incluídos. Exemplos de tais agentes incluem os polímeros carboxílicos ácidos farmaceuticamente aceitáveis, tais como os compostos Carbopol comercialmente disponíveis da B. F. Goodrich Chemicals, Cleveland, Ohio.
[0061] As composições em forma de gel da presente invenção podem ser formuladas pela mistura convencional dos componentes descritos acima. A formação de gel ocorre dentro de cerca de 2 minutos a cerca de 16 horas após a mistura, dependendo dos componentes utilizados.
[0062] Numa modalidade, o creme, loção ou gel embalado num recipiente de pulverização por acionamento comum estará firmemente aderido à área de interesse como um creme normal faz depois de ser pulverizado para fora do recipiente. Isto está descrito no documento WO 98/51273, que é aqui incorporado por referência. Por conseguinte, num aspecto, a presente descrição proporciona uma composição pulverizadora farmacêutica não aerossol para aplicação tópica, que compreende os compostos como aqui descritos isoladamente ou em combinação. Os compostos estão presentes numa quantidade na faixa de 0,1% a 20% em peso ou, em algumas modalidades, de 1 a 15% em peso, ou em algumas modalidades, de 2 a 10% em peso de creme, loção ou gel. Os compostos utilizados na presente invenção podem ser incorporados num creme, loção ou gel de matriz hidrofílica neutra. Numa primeira modalidade preferida, a matriz de creme ou loção para aplicação tópica é caracterizada por éteres alquílicos de polioxietileno. Numa segunda modalidade preferida, o gel é caracterizado por polímero de elevado peso molecular de ácido acrílico reticulado. Os éteres alquílicos de polioxietileno são tensoativos não iônicos amplamente utilizados em formulações farmacêuticas tópicas e cosméticas, principalmente, como agentes emulsificantes para emulsões de água em óleo e óleo em água. É caracterizado, nesta invenção, como uma base para creme ou loção pulverizável por acionamento que não seja aerossol. Polímero de ácido acrílico reticulado (Carbômero) empregado para formar o gel é outro objetivo desta invenção.
[0063] Uma base, particularmente, adequada para pulverização não aerossol é, portanto, um creme ou loção contendo de 1 a 25% de éteres de polioxietileno alquil, 3 a 40% de umectante e 0,1 a 1% de conservante ou preservativos e o restante para balanço de 100% sendo água purificada. Adequadamente, o éter polioxietileno alquil pode ser uma ou qualquer combinação selecionada do grupo que consiste em éter polioxil 20 cetoestearílico (Atlas G-3713), éter poloxil 2 cetílico (ceteth-2), éter poloxil 10 cetílico (ceteth-10), éter poloxil 20 cetílico (ceteth-20), éter poloxil 4 lauril cetílico (laureth-4), éter poloxil 23 lauril cetílico (laureth-23), éter poloxil 2 oleílico (oleth-2), éter polioxil 10 oleílico (oleth-10), éter poloxil 20 oleílico (oleth-20), éter poloxil 2 estearílico (steareth-2), éter poloxil 10 estearílico (steareth-10), éter poloxil 20 estearílico (steareth-20) e éter poloxil 100 estearílico (steareth-100). Um umectante adequado pode ser uma ou qualquer combinação selecionada do grupo que consiste em propilenoglicol, polietilenoglicol, sorbitol ou glicerina. Um conservante adequado é um ou qualquer combinação selecionada do grupo que consiste em metilparabeno, propilparabeno, álcool benzílico, ácido benzóico, benzoato de sódio, ácido sórbico e sal deste ou álcool feniletílico.
[0064] Outra base adequada para pulverização não aerossol é um gel contendo de 0,1 a 2,0% de Carbômero, 0,1 a 1% de solução alcalina, 3 a 40% de umectante e 0,1 a 1% de conservante ou preservativo como e restante para balanço de 100% sendo água purificada. Adequadamente, o Carbômero pode ser um ou qualquer combinação selecionada do grupo que consiste em Carbômero 934, Carbômero 940 ou Carbômero 941. O umectante, o conservante e a água purificada adequados para o gel são os mesmos que no caso ou creme ou loção. Outras formulações pulverizáveis são descritas na publicação Americana pré-concedida US2005/00255048, que é expressamente incorporada aqui por referência.
[0065] O composto da invenção será tipicamente uma pequena porcentagem da composição oftálmica total. O composto da invenção será, tipicamente, pelo menos 0,01% p/v, mais tipicamente pelo menos 0,1% p/v e, ainda mais tipicamente, pelo menos 0,5% p/v da composição oftálmica. O composto da invenção também, tipicamente, não superior a 5,0% p/v, ainda mais tipicamente, não superior a 3,0% p/v e, ainda mais tipicamente, não superior a 1,5% p/v da composição oftálmica.
[0066] A composição oftálmica também incluirá, tipicamente, um veículo oftálmico adequado para a distribuição do composto ao olho. Está contemplado que a composição oftálmica pode ser configurada para aplicação tópica ou intravítrea ao olho e o veículo oftálmico provavelmente será diferente dependendo do modo de aplicação. Geralmente, para aplicações tópicas ou intravítreas, é preferível que a composição oftálmica seja aquosa e inclua uma quantidade substancial de água. Tipicamente, a composição incluirá pelo menos 30% p/v, mais tipicamente, pelo menos 80% p/v e, ainda mais tipicamente, pelo menos 90% p/v de água (por exemplo, água purificada).
[0067] Para aplicações intravítreas, particularmente, quando a composição oftálmica é aplicada ao olho com uma seringa, as composições oftálmicas podem incluir apenas ou consistir essencialmente em água e composto da invenção. Para liberação prolongada de fármaco, a formulação de macropartículas de PLGA ou PLA do composto da invenção será utilizada como descrito por Shelke et al [Drug Deliv Transl Res. 2011, (1) : 76-90] . Evidentemente, a composição oftálmica pode incluir outros ingredientes, tais como Na2HPO4, hidroxipropil metilcelulose, polisorbato 80, cloreto de sódio e edentato dissódico.
[0068] Também poderia ser o caso do veículo ser ou consistir apenas em água para uma aplicação tópica, particularmente, se essa aplicação tópica for realizada logo após a água ser combinada com o composto de teste ou a composição ser embalada de maneira a prevenir contaminação. Contudo, se a composição oftálmica é para ser aplicada como uma composição oftálmica de múltiplas doses durante um período de tempo prolongado (por exemplo, como gotas de um conta-gotas uma vez, duas vezes, três vezes ou mais por dia durante vários dias), a composição oftálmica irá, provavelmente, incluir ingredientes adicionais, tais como agentes ou sistemas antimicrobianos ou conservantes, tensoativos, agentes tampões, agentes de tonicidade, antioxidantes, agentes modificadores da viscosidade, quaisquer combinações dos mesmos ou semelhantes.
[0069] Para aplicação tópica, as composições da presente invenção incluem tipicamente agente antimicrobiano. Agentes antimicrobianos potenciais incluem, sem limitação, peróxido de hidrogênio, conservantes contendo cloro, tais como cloreto de benzalcônio ou outros. De acordo com um aspecto preferido, no entanto, a composição da presente invenção totalmente ou substancialmente isenta de quaisquer agentes antimicrobianos quaternários não poliméricos, tais como cloreto de benzalcônio (BAK). O agente antimicrobiano mais preferido na composição farmacêutica inclui o composto polimérico de amônio quaternário.
[0070] Como aqui utilizado, a frase “substancialmente isento de”, como se refere a um ingrediente da composição oftálmica, significa que é contemplado que a composição oftálmica pode ser totalmente destituída desse ingrediente particular ou inclui apenas uma quantidade nominal desse ingrediente particular.
[0071] Os compostos de amônio quaternário poliméricos úteis nas composições da presente invenção são aqueles que têm um efeito antimicrobiano e que são oftalmicamente aceitáveis. Compostos preferidos deste tipo são descritos na Patente US 3,931,319; 4,027,020; 4,407,791; 4,525,346; 4,836,986; 5,037,647 e 5,300,287; e pedido PCT WO 91/09523 (Dziabo et al.), que são expressamente incorporados aqui por referência. O composto de amônio polimérico mais preferido é o poliquatérnio 1, também conhecido como POLYQUAD™ ou ONAMERM™ com um peso molecular médio entre 2000 e 30000. De preferência, o peso molecular médio está entre 3000 e 14000.
[0072] Os compostos de amônio quaternário polimérico são, geralmente, utilizados nas suspensões da presente invenção numa quantidade que é superior a cerca de 0,00001% p/v, mais tipicamente superior a cerca de 0,0003% p/v e ainda mais tipicamente superior a cerca de 0,0007% p/v da suspensão. Além disso, os compostos poliméricos de amônio quaternário são, geralmente, utilizados nas composições da presente invenção numa quantidade que é inferior a cerca de 3% p/v, mais tipicamente, inferior a cerca de 0,003% p/v e, ainda mais tipicamente, inferior a cerca de 0,0015% p/v da composição.
[0073] O agente antimicrobiano da composição da presente invenção pode adicionalmente ou alternativamente incluir um sistema antimicrobiano tal como um sistema complexo de borato/poliol. Como aqui utilizado, o termo "borato" refere-se ao ácido bórico, sais de ácido bórico, derivados de borato e outros boratos farmaceuticamente aceitáveis, ou suas combinações. Os mais adequados são: ácido bórico, borato de sódio, borato de potássio, borato de cálcio, borato de magnésio, borato de manganês e outros sais de borato. O borato interage com os polióis, tais como o glicerol, o propilenoglicol, o sorbitol e o manitol, para formar complexos poliol borato. O tipo e a razão de tais complexos dependem do número de grupos OH de um poliol em átomos de carbono adjacentes que não estão em configuração trans em relação um ao outro. Deve ser entendido que as percentagens em peso/volume dos ingredientes poliol e borato incluem essas quantidades, quer como parte de um complexo ou não.
[0074] Como aqui utilizado, o termo "poliol" inclui qualquer composto tendo pelo menos um grupo hidroxila em cada um dos dois átomos de carbono adjacentes que não estão em configuração trans em relação um ao outro. Os polióis podem ser lineares ou cíclicos, substituídos ou não substituídos, ou suas misturas, desde que o complexo resultante seja solúvel em água e farmaceuticamente aceitável. Exemplos de tais compostos incluem: açúcares, álcoois de açúcar, ácidos de açúcar e ácidos urônicos. Os polióis preferidos são açúcares, álcoois de açúcar e ácidos de açúcar, incluindo, mas não limitados a: manitol, glicerina, xilitol, sorbitol e propilenoglicol.
[0075] Quando usado, o sistema antimicrobiano complexo de borato/poliol (isto é, o borato e o poliol juntos) tipicamente compreende pelo menos 0,05% p/v, mais tipicamente, pelo menos 0,5% p/v e, possivelmente, até pelo menos 1 ou mesmo menos 1,2% p/v da composição e, também tipicamente, compreendem menos de 5% p/v, mais tipicamente, menos de 2,2% p/v e, mesmo possivelmente, menos de 1,6% p/v da composição. A razão de borato para poliol (razão peso/peso) na composição é, tipicamente, entre 1 a 1 e 1 a 10 e mais tipicamente situa-se entre 1 a 2 e 1 a 4 (por exemplo, cerca de 1 a 3).
[0076] O tiloxapol, o polisorbato-80 e o óleo de rícino hidrogenado polioxil são os tensoativos preferidos. O tiloxapol é um tensoativo altamente preferido. Quando utilizado, o agente tensoativo está, tipicamente, presente numa concentração que é pelo menos 0,01% p/v, mais tipicamente, pelo menos 0,025% p/v e possivelmente até pelo menos 0,1% p/v da composição e também, tipicamente, é inferior a 5% p/v, mais tipicamente, inferior a 2,0% p/v e, possivelmente, menos de 1,0 % p/v da composição.
[0077] As composições da presente invenção que devem ser usadas para aplicações tópicas são tipicamente formuladas de modo a serem compatíveis com o olho. As composições oftálmicas destinadas à aplicação direta no olho serão formuladas de modo a terem um pH e tonicidade compatíveis com o olho. As composições terão tipicamente um pH na faixa de 4 a 9, preferencialmente, 5,5 a 8,5, e mais preferencialmente, 5,5 a 8,0. As faixas de pH, particularmente, desejadas são 6,0 a 7,8 e, mais especificamente, 6,4 a 7,6. As composições terão uma osmolalidade de 200 a 400 ou 450 miliosmoles por quilograma (mOsm/kg), mais preferencialmente, 240 a 360 mOsm/kg.
[0078] As composições preferidas da presente invenção são composições oftálmicas de múltiplas doses, por exemplo, onde a composição está em um conta-gotas e pode ser administrada como uma ou mais gotas uma vez, duas vezes, três ou mais vezes por dia, topicamente ao olho. Nesse caso, as composições têm, preferencialmente, atividade antimicrobiana suficiente para permitir que as composições satisfaçam os requisitos de eficácia de conservação USP, bem como outros padrões de eficácia de conservação para composições farmacêuticas aquosas.
[0079] Os padrões de eficácia de conservação para soluções oftálmicas de múltiplas doses nos EUA e noutros países/regiões são apresentados na seguinte tabela:
[0080] Existem dois padrões eficazes preservativos na Farmacopeia Europeia “A” e “B”.
[0081] Os padrões identificados acima para o USP 27 são substancialmente idênticos aos requisitos estabelecidos nas edições anteriores do USP, particularmente USP 24, USP 25 e USP 26.
[0082] Como uma vantagem adicional, estas composições oftálmicas contendo compostos antagonistas de TLR4 da presente invenção são adequadas para aplicações tópicas no olho.
[0083] As formulações aqui descritas também podem conter ingredientes ativos adicionais, tais como, mas não limitados a, agentes antimicrobianos como descrito acima, agentes redutores da dor e similares.
[0084] Como tal, uma vez feitos, os compostos e formulações aqui descritos encontram utilização no tratamento de uma variedade de distúrbios inflamatórios oculares incluindo, mas não limitadas a, AMD, sepsia e sepsia grave, SIRS e choque séptico e semelhante. Os métodos compreendem administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz das composições antimicrobianas e anti-inflamatórias aqui descritas, de tal modo que a doença ou distúrbio é tratado. O uso médico de tais compostos será para o tratamento e/ou tratamento de sepsia, sepsia neonatal, septicemia, choque séptico, queimaduras e feridas, endocardite infecciosa, inibição de biofilme, infecção ocular, inflamação ocular, angiogênese ocular, retinopatia diabética, retinopatia de prematuridade, uveíte, artrite reumatoide (RA), aterosclerose, doenças inflamatórias intestinais (IBD), asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, displasia broncopulmonar, síndromes febris, caquexia, psoríase, doenças autoimunes, doenças cardíacas, retinoblastoma, câncer e/ou qualquer distúrbio associado à inflamação, imunomodulação e infecção microbiana.
[0085] Os exemplos seguintes, incluindo as experiências conduzidas e os resultados alcançados, são fornecidos apenas para fins ilustrativos e não devem ser interpretados como limitativos da invenção.
[0086] Placas de ELISA foram revestidas com lisados de monócitos humanos (isolados a partir de amostra de sangue LeukoPak disponível comercialmente) seguidas por uma matriz de compostos (10 μM) como mostrado na Figura 6. Foi, então, incubada com lisados de monócitos humanos e, depois, sondada com anticorpos anti-TLR4 e anti-TLR2. As placas foram desenvolvidas utilizando controle positivo de IgG-HRP anti-humano. Os compostos 1-3 ligam-se ao receptor TLR4 eficazmente e não ao receptor TLR2. Análogos de maior comprimento de cadeia mostraram antagonismo mais forte (Figura 7A). Similarmente, outros análogos foram avaliados para o ensaio do antagonista de TLR4, como mostrado na Figura 7B. Resumidamente, 0,5 milhões de células foram cultivadas em RPMI com FBS a 10% O/N em duas placas de 24 cavidades. No dia seguinte, os meios foram retirados sem perturbar a camada inferior e adicionou-se uma concentração diferente de compostos para preparar a quantidade total de 0,5 ml de volume com RPMI que foi incubado durante 48 horas. As células foram coletadas e o caldo colhido foi analisado utilizando o kit TLR4 ELISA humano seguindo as instruções do fabricante (Raybiotech).
[0087] Para entender o requerimento estrutural e as limitações para sondar a cavidade de ligação de TLR4 para potência e eficácia ótimas, estudamos a capacidade dos quito-oligômeros para inibir a inflamação induzida por LPS em monócitos humanos (Figura-8 A-B). Os compostos 1-4 inibiram as citocinas TNF-α, IL-1β e IL-6 induzidas por LPS) de uma maneira estatisticamente significativa a uma concentração de 10μM. Verificou-se que o composto 2 e 4 (10 μM) eram mais potentes do que a quitohexaose (Composto 1) (10 μM) em termos de percentagem de inibição do indivíduo mediada por LPS de citocinas inflamatórias (LPS vs Chtx p <0,001, enquanto que LPS vs composto 2 ou 4 p <0,0001). O protocolo foi seguido como descrito [Panda et al., PLoS Pathog 2012, 8, e1002717]. Os monócitos humanos foram estimulados com LPS juntamente com a série de compostos (10 μM) durante 48 h. O TNF-α, IL-1β, Il-6 nos sobrenadantes das culturas foram quantificados de acordo com as instruções do fabricante. Similarmente, outros análogos foram avaliados quanto à sua capacidade de inibir a produção de TNF-α induzida por LPS em monócitos humanos. Verificou-se que os compostos 12, 15, 16, 39, 40, 41, 42, 25 eram inibidores potentes do TNF-α na concentração de 100 μM (Figura 8B).
[0088] Os macrófagos de camundongo derivados da medula óssea foram tratados com 100 μM dos compostos teste acima durante 8 horas. As citocinas pró-inflamatórias, como o nível de TNF-α, foram medidas por RT-PCR em tempo real. O tratamento com LPS (10 ng/ml) foi utilizado como controle positivo (Figura 9).
[0089] As expressões de TNF-α e iNOS foram inibidas pelo composto 26 em macrófagos. Curiosamente, o CXCR4, um marcador de macrófagos M2, foi regulado ascendentemente por 26, sugerindo efeitos potenciais na polarização dos microfágagos, sugerindo atividade imunomoduladora. Os macrófagos derivados de camundongos foram tratados com HMGB1 por 8 horas, com ou sem 100 μM do composto 26. Os níveis de mRNA de TNF-α, iNOS e CXCR4 foram medidos por RT- PCR em tempo real e normalizados para o nível de expressão nas células de controle (Figura 10).
[0090] A interleucina 10 (IL-10) é uma citocina com potentes propriedades anti-inflamatórias que desempenha um papel central na limitação da resposta imune do hospedeiro aos patógenos, prevenindo, assim, danos ao hospedeiro e mantendo a homeostase normal do tecido. A desregulação da IL-10 está associada à imunopatologia aumentada em resposta à infecção, bem como ao risco aumentado de desenvolvimento de muitas doenças autoimunes. Aqui, avaliamos os compostos da presente invenção, regulando ascendentemente os níveis de IL-10 em PBMC, utilizando o ensaio ELISA (Figura 11). Resumidamente, 0,5 milhão de células foram cultivadas em RPMI com FBS a 10% O/N em duas placas de 24 cavidades. No dia seguinte, os meios foram retirados sem perturbar a camada inferior e foram adicionadas diferentes concentrações de compostos (0, 1, 10, 100 μM) para preparar a quantidade total de 0,5 ml de volume com RPMI que foi incubado durante 48 horas. As células foram colhidas e o caldo coletado foi analisado utilizando o kit ELISA seguindo as instruções do fabricante (Raybiotech).
[0091] Num modelo de camundongos in vivo, a quitohexaose (Composto 1) protegeu o camundongo da sepsia letal gram negativa contra E. Coli. O modelo de sepsia bacteriana anteriormente relatado [Roger et al., Proc Natl Acad Sci USA 2009 Fev 17; 106(7): 2348-52] foi recrutado para estudar a eficácia do Composto 1 (Figura-1). Intraperitonealmente, 2 x 105 UFC de E. Coli (ATCC-25922) foram injetados em camundongos BALB/c com e sem o Composto 1 (250μg/animal). E. Coli mediou a mortalidade induzida pela sepsia, enquanto o tratamento simultâneo de camundongos com o Composto 1 protegeu (40%) da morte induzida por sepsia. Os resultados acima explicam que a sepsia induzida por bactérias e a mortalidade são inibidas e retardadas por certo período de tempo, o que pode fornecer uma janela para a terapia.
[0092] Para provar o conceito e demonstrar a viabilidade, testamos o composto 4 em modelo de camundongo de CLP. O modelo CLP consiste na perfuração do ceco permitindo a liberação de material fecal na cavidade peritoneal para gerar uma resposta imune exacerbada induzida por infecção polimicrobiana. Este modelo preenche a condição humana que é clinicamente relevante. O protocolo de sepsia CLP relatado anteriormente [Toscano et al., Journal of Visualized Experiments: 2011, (51), 2860] foi recrutado para estudar a eficácia do composto 4. O composto 4 (10 mg/kg) foi injetado intravenosamente em camundongos C57BL/6 (Jackson Laboratories, 10-12 semanas, N = 15) no grupo CLP e CLP mais soro fisiológico (0,5%) e antibióticos (primaxin, 5mg/kg) após 16, 40 h pós-operatório. Como resultado, sepsia mediada por CLP induziu a disfunção orgânica pela sepsia e morte, enquanto o tratamento simultâneo de camundongos com composto 4 protegeu (~ 93%) de morte induzida por sepsia (14/15) como mostrado na Figura 2. Também demonstramos que em combinação com o ponto de tratamento padrão com antibiótico primaxin (5mg/kg), composto 4 protegeu (~ 93%) camundongos de morte induzida por sepsia (14/15) e simultaneamente retardado os sintomas clínicos como diminuição da temperatura corporal, tremores, encolhimento, perda de apetite, diminuição do movimento, elevação do coração e frequência respiratória.
[0093] O composto 25 (10 mg/kg) e o Composto 15 (5,0 mg/kg) também protegeram (~ 60%) os camundongos da morte induzida pela sepsia, como mostrado na Figura 5. Também demonstramos que em combinação com o ponto padrão de cuidados com antibiótico primaxin (5mg/kg), ambos os compostos protegeram (~60%) dos camundongos da morte induzida por sepsia e, simultaneamente, retardam os sintomas clínicos como diminuição da temperatura corporal, tremores, encolhimento, perda de apetite, diminuição do movimento, maior frequência cardíaca e respiratória.
[0094] A coloração com hematoxilina eosina (H/E) de diferentes órgãos de camundongos tratados com Placebo, CLP e composto 4 foi realizada. Resumidamente, após a coleta dos tecidos, eles foram fixados em formol neutro tamponado a 10%, processados, embebidos em parafina e seccionados a 4μ para coloração de hematoxilina-eosina de rotina. Camundongos CLP apresentaram micro trombos e congestão no coração, pulmões, fígado, rim e cérebro, aumento do tamanho dos centros germinativos no baço, necrose das vilosidades no intestino e perda do epitélio testicular. No tratamento com o composto 4, todas estas alterações foram revertidas numa extensão maior e os tecidos assemelharam-se ao grupo placebo (Figura 3).
[0095] O plasma coletado da veia caudal 48h após a cirurgia foi armazenado a -30°C e analisado quanto aos níveis de TNF-α, IL-6 e IL-1β para o Placebo, CLP, CLP + composto 4, CLP + primaxin, CLP + primaxin + composto 4 e grupo controle (solução salina injetada). O composto 4 isoladamente ou em combinação com antibióticos primaxin diminuiu o nível de TNF-α, IL-1β e IL-6 estatisticamente significativo (n = 4, p <0,0005) em comparação com o grupo CLP de camundongo (Figura 4). Utilizou-se brevemente o kit ELISA disponível comercialmente para estimar as citocinas acima por um método ELISA em sanduíche. As placas de ELISA foram revestidas com anticorpos de captura, seguido de incubação com amostras de teste e padrões apropriados. Em seguida, foi sondado com anticorpos secundários marcados com biotina e avidina-peroxidase. A cor foi desenvolvida usando TMB e a densidade ótica (OD) foi registrada.
[0096] Os compostos foram rastreados contra gram negativos selecionados (E. coli, P. aeruginosa, A. Baumannii, K. Pneumonia), gram positivos (MRSA) assim como fungos (C. Albicans) encontrados principalmente em queimaduras e feridas sépticas. A maioria deles apresentou atividade antimicrobiana com MIC90 de 50-200 mg/L (Figura 13). Todos os compostos preparados foram avaliados num ensaio de Concentrações Inibitórias Mínimas (MIC) com ambos os artigos de teste e controle de acordo com as diretrizes do Clinical Laboratory Standards Institute (CLSI) para teste de sensibilidade à microdiluição em caldo. Resumidamente, os compostos de teste e controle foram dissolvidos em DMSO, diluídos para concentrações apropriadas e adicionados a bandejas de microdiluição de 96 cavidades. Utilizou-se Caldo de Infusão de Coração Cerebral (BHI) para estudos com cepas bacterianas como S. aureus, E. coli, P. aeruginosa, K. pneumoniae, A. baumannii e Candida albicans. Os compostos foram diluídos em série de 200 μg/ml para 0,0625 μg/ml e plaqueados em placas de 96 cavidades e inoculados com aproximadamente 1 x 105 CFU de cada organismo. O ponto final de MIC foi determinado para cada composto após 24 horas como a concentração mais baixa de composto de teste ou de controle que inibe completamente o crescimento do organismo na microdiluição.
[0097] Com base nos dados de MIC antimicrobianos in vitro, selecionamos três compostos 1, 12 e 15 para estudos adicionais contra MRSA. Todos os três compostos demonstraram uma melhor atividade contra cepas de MRSA e MSSA em comparação com a colistina (antibiótico padrão de tratamento) que foi utilizado como controle positivo (Figura 14). Além disso, estudamos as suas atividades de inibição e erradicação de biofilme contra células de biofilme, como descrito previamente [Ceri et al., Journal of Clinical Microbiology 1999, 37, 1771-1776]. As concentrações mínimas de erradicação de biofilme (MBIC) do composto 15 foram superiores às concentrações da colistina para MRSA. Assim, estes compostos com atividades contra biofilmes de S. Aureus terão um impacto significativo no controle de infecções endovasculares mediadas por biofilme recalcitrantes [Li et al., J Infect Dis. 2016 Nov 1;214(9):1421-1429; Archer et al., Virulence 2011, 2, 445459]. Resumidamente, usamos a tecnologia de dispositivos de biofilme de Calgary (CBD) para as suscetibilidades de biofilme aos compostos. O CBD produz 96 biofilmes equivalentes para o ensaio de suscetibilidade aos antibióticos pela tecnologia padrão de 96 cavidades. A suscetibilidade a um grupo padrão de compostos e antibióticos foi determinada para o National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS), conforme descrito anteriormente.
[0098] Os efeitos dos compostos AVR na MRSA em crescimento exponencial e na integridade da membrana foram avaliados. MRSA resuspensão em solução salina tamponada com fosfato foi exposto aos antibióticos, bem como os compostos AVR 1, 12 e 15 no seu valor de MIC em caldo de infusão de cérebro durante 30 min e 1 hora antes de medir a absorbância de material celular vazado detectado em uma densidade óptica de 260 nm no filtrado de cultura (Figura 15).
[0099] Uma das maiores dificuldades na concepção de um fármaco sistêmico, oral ou tópico é a sua baixa biodisponibilidade no plasma/tecido devido à ligação do fármaco à proteína do soro do plasma. Assim, estudamos o efeito do soro sobre as atividades dos compostos por MICs de microdiluição em DMEM contendo 10% de soro bovino (GIBCO, MA) [Hurdle et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2008, 62, 1037-1045]. Os resultados mostraram (Figura 16) que todos os compostos eram ativos contra MRSA e não se ligavam à proteína do soro, sugerindo que tivessem uma boa biodisponibilidade no tecido alvo.
[00100] A citotoxicidade e o índice terapêutico foram também avaliados por exposição a linhas celulares de fibroblastos de camundongo MEF (ATCC, Manassas, VA) a colistina antibiótica e compostos AVR durante 24 h, seguido por um MTT [brometo de 3-(4,5-dimetil-2-tiazolil)-2,5- difenil-2H-tetrazólio, Thermo Fischer, MA] como descrito anteriormente. A citotoxicidade para todos os compostos AVR na linha celular de fibroblasto de camundongo MEF é mostrada na Figura 17, indicando que os compostos AVR inibem seletivamente o crescimento de MRSA sem comprometer o crescimento de células de fibroblastos que são críticos no processo de cicatrização de feridas.
[00101] Central para a sobrevivência e função dos fotorreceptores, o RPE é a principal fonte do fator angiogênico VEGF e, portanto, desempenha um papel central na modulação e progressão da neovascularização coroidal [Spilsbury et al., The American Journal of Pathology 2000, 157, 135-144; Betts et al., ISRN Ophthalmology 2011, 2011, 184295] levando a AMD. Como parte do nosso resultado preliminar para avaliar se os compostos 1 e 2 podem inibir a produção de VEGF induzida por HMGB1 (um ligante endógeno para TLR4) em células ARPE-19. A Figura 12 mostrou que os compostos 1 e 2 (50 μg/mL) reduziram eficazmente a produção de VEGF induzida por HMGB1 em células ARPE-19 de uma maneira estatisticamente significativa (p <0,01). Semearam- se 2 x 105 células ARPE-19 numa placa de 24 cavidades durante 24 h em meio completo contendo 10% de soro, após o que foram mantidas durante mais 24h com meio isento de soro. As células foram tratadas com 0μ/mL (meio) ou 100 ng/mL de HMGB1 juntamente com ou sem 50μ/mL de compostos de teste durante 24 h. O sobrenadante foi coletado e ensaiado usando o kit VEGF ELISA humano da Peprotech de acordo com as instruções do fabricante. As células do RPE estão localizadas adjacentes aos capilares coróides e outras vasculaturas oculares maiores. Assim, estes resultados sugerem que os compostos 1 e 2 podem ter um efeito significativo na inibição da angiogênese (através da inibição de TLR4 e diminuição do VEGF) dos capilares coroides, bem como retinais, que contribuem para o desenvolvimento de AMD e retinopatia.
[00102] Para demonstrar os efeitos angiostáticos in vivo dos compostos AVR, testamos os compostos em modelo de camundongo de CNV induzida por laser (Figura 5). A CNV a laser foi induzida em camundongos C57BL/6 (10-12 semanas) utilizando um laser de diodo Iridex Oculight GL 532nm (Mountain View, CA) ligado ao sistema de imagiologia de fundo Micron IV utilizando um injetor laser (Phoenix Research Laboratories, Pleasanton, CA). Os parâmetros utilizados para obter de forma reprodutível pontos de laser bem sucedidos (como confirmado por uma formação de bolhas de gás indicando a ruptura da membrana de Bruch) foram: 350 mW, 75 ms e 50 μm de tamanho de ponto. Quatro pontos de laser foram aplicados; 2-3 diâmetros de disco do nervo óptico. Os camundongos foram tratados com PBS (controle negativo), os compostos 1, 2 e 26 ou um controle positivo (anticorpo anti-VEGF) nos dias 2, 4 e 6 após laser (n = 4-6 camundongos/grupo). Os compostos 1, 2, 26 e BSS (veículo) foram administrados por injeção IP uma vez por dia e foram iniciados um dia antes do laser e continuaram durante 10 dias após o laser. Ao final do experimento, os olhos de camundongos foram examinados por angiografia com fluoresceína de fundo e/ou tomografia de coerência óptica (OCT) para visualizar as lesões de NVC. Depois os animais foram sacrificados e os implantes planos RPE/coróide/esclerótica foram preparados e marcados com isolectina B4 conjugada com FITC e anticorpo anti-ICAM-2 para medir quantitativamente o tamanho de CNV. Realizamos dois experimentos para testar os efeitos de 1, 2, 26 na CNV induzida por laser. Como mostrado na Figura 5, 200μg de injeção diariamente i.p. do composto 2 foi capaz de reduzir o tamanho médio das lesões de CNV até cerca de 60% destes camundongos de controle tratados apenas com veículo (tampão salino equilibrado) e comparável ao controle positivo.
[00103] Para quitotriose (10 mg, 0,015 mmol) em 5 mL de metanol, uma solução metanólica de 4-carboxi-TEMPO (4,5 mg, 0,026 mmol) foi adicionada. A esta, uma solução metanólica de DCC (4,66 mg, 0,026 mmol) e cat DMAP foi adicionada e agitada à temperatura ambiente por 48 h, resfriada a 2°C por 12h. Foi adicionado éter para precipitar o sólido branco, filtrado e seco para proporcionar 4,0 mg de pó branco. LC/MS = 684 (M+1); 1H RMN (DMSO-D6, 500MHz): d 1,15 (s, 12H), 1,35-1,55 (m, 4H), 1,97-2,05 (bs, 10H), 2,43 (m, 1H), 2,80-3,23 (m, 4H), 3,25-3,66 (m, 11H), 4,07 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 5,18 (d, 1H), 5,52 (bs, 2H), 8,15 (d, 1H, NH).
[00104] A uma suspensão agitada de D-glucosamina 29 (100 g, 0,55 mol) em EtOH (500 mL), foi adicionado NaOEt (30 g, 0,55 mol). Após 10 minutos, a mistura foi tratada com anidrido dimetilmaleico (0,5 eq) e agitada durante 20 minutos. Foi adicionada trietilamina (65,2 mL, 0,465 mol) e a mistura reacional foi novamente tratada com anidrido dimetilmaleico remanescente (0,5 eq). A mistura reacional foi aquecida em 60°C com agitação durante 2 h, o EtOH foi evaporado e seco. O resíduo foi tratado com piridina, anidrido acético e agitado à temperatura ambiente durante 20 h. A reação foi monitorada por TLC, o solvente foi evaporado e o resíduo vertido em gelo, extração com clorofórmio (3 x 1 L), lavado com ácido clorídrico aquoso (3%) 1L, solução saturada de bicarbonato de sódio (1 L), água destilada (1 L), seca com sulfato de sódio anidro. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel utilizando EtOAc (20-30%) em éter de petróleo como eluente para se obter o composto 30 (80 g, ~37%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 1,91 (3H, s), 1,94 (6H, s), 2,01 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 3,92-3,96 (m, 1H), 4,0-4,12 (dd, 1H), 4,18-4,23 (dd, 1H), 4,30-4,33 (dd, 1H, J = 4,4Hz), 5,14 (t, 1H, J = 9,2 Hz), 5,69 (t, 1H, J = 9,2 Hz), 6,34 (d, 1H, J = 8,8 Hz).
[00105] A uma solução de 30 (100 g, 0,219 mol) em DMF, adicionou-se lentamente hidrato de hidrazina (12 ml, 0,219 mol) a 23°C, agitou a mesma temperatura durante 5-6h e monitorada por TLC. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila (2 L) e lavada com água (3 x 1 L), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 L) e seca sobre Na2SO4 e evaporada para obter o composto 31 (65 g, ~ 71%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 1,85 (s, 3H), 1,90 (s, 6H), 1,98 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 3,79-3,84 (m, 1H), 3,95-4,06 (dd, 1H), 4,10-4,13 (dd, 1H), 4,20-4,24 (dd, 1H), 5,06 (t, 1H, J = 9,6 Hz), 5,42 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,60 (t, 1H, J = 9,6 Hz).
[00106] A uma solução agitada do composto 31 (35 g, 0,084 mol) e imidazol (14,4 g, 0,211 mol) em DCM, adicionou-se TBDMSCl (15,2 g, 0,101 mol) a 23°C e agitou-se a mesma temperatura durante 16h, monitorada por TLC, diluída com DCM (1 L), lavada com água (2 x 1 L), salmoura (500 mL), seca sobre Na2SO4 e concentrada para obter o produto bruto. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel utilizando EtOAc (15-20%) em éter de petróleo como eluente para forncer o composto 32 (27 g, ~ 61%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 0,01 (s, 3H), 0,05 (s, 3H), 0,76 (s, 9H), 1,91 ( s, 3H), 1,93 (s, 6H), 2,01 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 3,80-3,83 (m, 1H), 3,98-4,03 (dd, 1H), 4,10-4,14 (dd, 1H), 4,20-4,24 (dd, 1H), 5,05 (t, 1H, J = 9,6 Hz), 5,36 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,66 (t, 1H, J = 9,6 Hz).
[00107] A uma solução agitada do composto 32 (27 g, 0,051 mol) em MeOH (100 mL), adicionou-se NaOMe (2,76 g, 0,052 mol) em porções a 23°C e agitou-se à mesma temperatura durante 3-4 h. A reação foi monitorada por TLC, o MeOH foi concentrado sob pressão reduzida e diluído com 50 mL de água, o pH foi ajustado para 6,5-7,0, o sólido foi filtrado e seco para obter o composto 33 puro (16 g, ~ 77%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 0,03 (s, 3H), 0,05 (s, 3H), 0,76 (s, 9H), 1,94 (s, 6H), 3,45-3,47 (m, 1H), 3,573,61 (m, 1H), 3,77-3,90 (m, 3H), 4,21 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 5,23 (d, 1H, J = 8,0 Hz).
[00108] Uma suspensão do composto 33 (30 g, 0,074 mol) e óxido de dibutilestanho (37,25 g, 0,149 mol) em tolueno (400 mL) foi aquecida sob refluxo durante 12 h, iodeto de tetrabutilamônio (55,2 g, 0,149 mol) e brometo de benzil (25,5 g, 0,149 mol) foram adicionados e a mistura foi levemente refluída durante 3 h, a mistura reacional foi resfriada, concentrada para se obter um produto bruto. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel utilizando 15-20% de EtOAc em éter de petróleo para fornecer 34 (25 g, ~ 60%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 0,06 (s, 3H), 0,02 (s, 3H), 0,73 (s, 9H), 1,83-1,93 (bs, 6H), 3,56-3,61 (m, 1H), 3,72-3,80 (m, 2H), 3,86-3,89 (dd, 1H), 4,09-4,14 (dd, 1H), 4,53 (d, 1H, J = 12 Hz), 4,56-4,63 (dd, 2H), 4,69-4,76 (dd, 2H), 5,16 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,157,24 (m, 5H), 7,33-7,37 (m, 5H).
[00109] A uma mistura de composto 31 (5 g, 0,012 mol) e CCl3CN (2,06 g, 0,014 mol) em CH2Cl2 seco foi adicionado DBU (0,37 g, 0,002 mol) e agitado à TA durante 15-16 h. A mistura reacional foi concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel utilizando EtOAc (25-35%) em éter de petróleo para produzir 35 (3,8 g, 55%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 1,91 (s, 3H), 1,93 (s, 6H), 2,01 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 3,93-4,01 (m, 1H), 3,98-4,03 (dd, 1H), 4,334,40 (m, 2H), 5,20 (t, 1H, J = 9,2 Hz), 5,73 (t, 1H, J = 9,2 Hz), 6,45 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 8,67 (s, 1H).
[00110] Uma mistura de 35 (4 g, 0,007 mol) e 34 (3,3 g, 0,0057 mol) é tomada em frasco de fundo redondo seco em forno contendo peneiras moleculares ativadas em pó (4A°). Em seguida, o RB foi novamente carregado com argônio duas vezes e adicionado DCM seco (10 mL), agitado a 23°C por 2 h. Em seguida, a mistura reacional resultante foi resfriada a -10°C e adicionou-se solução 0,1 M de TfOH em DCM e agitou-se ainda durante 16 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para obter a mistura bruto que foi purificada por cromatografia em sílica gel utilizando EtOAc (25-35%) em éter de petróleo para produzir 36 (2 g, 30%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ -0,005 (s, 3H), - 0,11 (s, 3H), 0,71 (s, 9H), 1,76 (bs, 6H), 1,90 (s, 3H), 1,95 (bs, 6H), 1,98 (s, 3H), 3,36-3,44 (m, 3H), 3,48-3,55 (m, 3H), 3,80-3,83 (m, 2H), 3,90-3,93 (dd, 1H), 4,04-4,12 (m, 3H), 4,14-4,20 (dd, 1H), 4,42 (d, 1H, J = 12,4 Hz), 4,57-4,64 (dd, 2H), 4,81 (d, 1H, J = 12,4 Hz), 5,03-5,08 (m, 2H), 5,36 (d, 1H, J = 8,4Hz), 5,61 (t, 1H, J = 9,2 Hz), 7,13-7,19 (m, 5H), 7,33-7,39 (m, 5H).
[00111] A uma solução do composto 36 (5,5 g, 0,0056 mol) em THF seco (50 mL) foi adicionado AcOH (0,36 mL, 0,0063 mol) e resfriado a -5°C. Em seguida, adicionou-se 1M de TBAF (6,3 mL, 0,0063 mol) solução em THF em -5°C, agitado à temperatura ambiente durante 16 h. Após a conclusão da reação, a mistura reacional foi resfriada instantaneamente com solução saturada de NaCl, extraída com DCM e concentrada sob pressão reduzida para se obter o composto 37 bruto (3 g, bruto), o qual foi utilizado mais reação sem purificação. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 1,76 (s, 6H), 1,89 (s, 3H), 1,95 (bs, 6H), 1,98 (s, 3H), 3,38-3,55 (m, 3H), 3,62-3,66 (m, 1H), 3,76-3,80 (m, 1H), 3,90-3,94 (m, 1H), 4,06-4,22 (m, 6H), 4,14-4,20 (dd, 1H), 4,40 (d, 1H, J = 12,8 Hz), 4,57-4,64 (dd, 2H), 4,85 (d, 1H, J = 12,8 Hz), 5,01-5,07 (m, 2H), 5,33 (d, 1H, J = 8,4Hz), 5,55-5,63 (t, 1H, J = 9,2 Hz), 7,11-7,20 (m, 5H), 7,29-7,42 (m, 5H).
[00112] A uma mistura do composto 37 (4 g, 0,0045 mol) e CCl3CN (0,54 mL, 0,0054 mol) em CH2Cl2 seco foi adicionado DBU (0,13 mL, 0,0009 mol) e agitado em TA durante 15-16 h. A mistura reacional foi concentrada para obter bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel utilizando EtOAc (25-35%) em éter de petróleo para produzir 38 (1 g, 20%).
[00113] Uma mistura de 38 (1 g, 0,89 mmol) e R-OH (0,7 eq) é tomada em frasco de fundo redondo seco em forno contendo peneiras moleculares ativadas em pó (4 A°), então RB foi carregado com argônio duas vezes e foi adicionado DCM seco (20 mL), agitado em TA durante 2 h. Em seguida, a mistura reacional resultante foi resfriada a -10°C e foi adicionada solução de 0,1 M de TfOH (1,3 mL, 0,13 mmol) em DCM e ainda agitado durante 16 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para obter a mistura bruta. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel utilizando EtOAc (25-35%) em éter de petróleo para originar os compostos 39-42 (~ 40-45%).
[00114] Composto 39: 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 1,76 (s, 6H), 1,89 (s, 3H), 1,95 (bs, 6H), 1,98 (s, 3H), 3,49-3,51 (m, 2H), 3,64-3,71 (m, 2H), 3,94-3,96 (m, 1H), 4,15-4,19 (m, 6H), 4,40 (m, 1H), 4,56-4,65 (m, 2H), 4,86-4,91 (m, 1H), 5,06-5,09 (m, 1H), 5,33 (d, 1H, J = 8,4Hz), 5,555,63 (t, 1H, J = 9,2 Hz), 6,91 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,12- 7,21 (m, 5H), 7,29-7,42 (m, 5H), 8,06 (d, 2H, J = 8,4 Hz). LC/MS: M+ = 982.
[00115] Composto-40: 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 1,21-1,48 (m, 10H), 1,76 (bs, 6H), 1,89 (s, 3H), 1,95-1,96 (s, 9H), 1,98 (s, 3H), 3,36-3,38 (m, 1H), 3,43-3,46 (m, 3H), 3,59 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 3,89-3,92 (m, 2H), 4,04-4,08 (m, 4H), 4,41 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 4,60 (s, 2H), 4,84 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 4,93 (d, 1H, J = 6,4Hz), 5,04 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 5,35 (d, 1H, J = 6,4Hz), 5,57-5,61 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,13-7,19 (m, 5H), 7,28-7,40 (m, 5H). LC/MS: M+-2 = 943.
[00116] Composto-41: 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 1,21-1,35 (m, 8H), 1,45-1,62 (bs, 8H), 1,76 (bs, 6H), 1,90 (s, 3H), 1,95-2,22 (m, 12H), 3,43-3,46 (m, 4H), 3,60-3,71 (m, 1H), 3,94 (d, 1H), 4,04-4,12 (m, 4H), 4,20 (m, 1H), 4,55-4,59 (m, 1H), 4,62-4,70 (m, 2H), 4,84 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 4,93 (d, 1H, J = 6,4Hz), 5,30 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 5,35 (m, 1H), 5,61 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,13-7,19 (m, 5H), 7,28-7,40 (m, 5H). LC/MS: M+-2 = 1015.
[00117] Composto-42: 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 1,76 (s, 6H), 1,90 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,98 (s, 6H), 2,01 (s, 3H), 3,43-3,49 (m, 3H), 3,62-3,64 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,91-3,94 (m, 1H), 4,07-4,21 (m, 5H), 4,42 (d, 1H, J = 12,4 Hz), 4,59 (s, 2H), 4,85 (d, 1H, J = 12,4 Hz), 5,05 (t, 1H, J = 10,8 Hz), 5,34-5,37 (m, 2H), 5,60 (t, 1H, J = 10,8 Hz), 6,69 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 6,77 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 7,117,21 (m, 5H), 7,29-7,42 (m, 5H). LC/MS: M+ = 986.
[00118] O composto 15 foi sintetizado a partir do composto 39 (0,5 g) por remoção do grupo NDMM usando hidrato de hidrazina em HCl seguido por tratamento com Ac2O para introduzir o grupo NHAc. Por fim, a remoção dos grupos -OAc por NaOCH3/MeOH em temperatura ambiente, como descrito anteriormente [Mohamed R. E et al., Carbohydrate research, 2001, 331, 129-142], proporcionou o composto 15 (22 mg de sólido branco). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 1,98 (s, 6H), 3,43-3,49 (m, 3H), 3,62-3,64 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,913,94 (m, 1H), 4,23-4,42 (m, 3H), 4,62 (m, 4H), 5,90 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 6,42 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 6,91 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,12-7,21 (m, 5H), 7,29-7,42 (m, 5H), 8,06 (d, 2H, J = 8,4 Hz). LC/MS: M+ = 710.
[00119] A uma suspensão agitada de D-glucosamina 29 (200 g, 0,93 mol) em piridina foi adicionado anidrido acético (720 mL, 7,4 mol). A mistura reacional foi aquecida a 60°C com agitação durante 12 h (monitorada por TLC), a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi derramado em gelo, extraído com clorofórmio (3 x 1 L), lavado com ácido clorídrico aquoso (3%) 1 L, solução saturada de bicarbonato de sódio (1 L), água destilada (1 L), seco por sulfato de sódio anidro. A mistura bruta 43 foi preparada para a etapa seguinte sem mais purificação.
[00120] A uma solução de 43 (30 g, 77,09 mmol) em THF, adicionou-se lentamente metilamina em MeOH (2M, 77 mL, 154,1 mmol)) em TA e agitou-se a mesma temperatura durante 12 h, monitorada por TLC. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila (2 L) e lavada com água (3 x 1 L), salmoura (1 L) e seca sobre Na2SO4 e evaporada. Para obter o composto 44 (20 g).
[00121] Uma mistura de 44 (20 g, 0,057 mol), CCl3CN (11 mL, 0,114 mol) e DBU (2,5 mL, 0,0014 mol) em CH2Cl2 seco foi agitada em temperatura ambiente durante 15-16 horas. A mistura reacional foi concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel utilizando EtOAc (25-35%) em éter de petróleo para originar o composto 45 (5 g). 1H RMN (400 MHz, CDC13): δ 1,91 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 3,93-4,01 (m, 1H), 3,98-4,03 (dd, 1H), 4,33-4,40 (m, 2H), 5,20 (t, 1H, J = 9,2 Hz), 5,73 (t, 1H, J = 9,2 Hz), 6,45 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 8,67 (s, 1H).
[00122] A uma suspensão agitada de 45 (2g, 5,14 mmol) e 4-OH-TEMPOL (0,7 g, 4,11 mmol) em DCM com peneiras moleculares em pó agitado por 2h à TA, ácido Triflic (0,11g, 0,77 mmol) foi adicionado e agitado durante 4 h à TA. O RM foi destilado e purificado por cromatografia em coluna, efetuando a eluição com 5% MeOH em DCM, para proporcionar o composto 24 (300 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ (1,14 (s, 12H), 1,41-1,66 (m, 4H), 1,91 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 4,15-4,36 (m, 4H), 5,30 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 5,73 (t, 1H, J = 9,2 Hz), 6,45 (d, 1H, J = 9,2 Hz). Sistema TLC: 10% MeOH em DCM, Rf: 0,3.
[00123] A uma solução agitada do composto 24 (0,3 g, 0,79 mmol) em MeOH, foi adicionado NaOMe (0,04 g, 0,63 mmol) em TA e agitado a mesma temperatura durante 3-4 horas. A mistura reacional foi monitorada por TLC, o MeOH foi concentrado, neutralizado com 1 M de dioxano em HCl. O RM foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna com 7% de MeOH em DCM como eluente para obter o composto 25 (50 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 1,14 (s, 12H), 1,411,66 (m, 4H), 1,93 (s, 3H), 4,15-4,36 (m, 4H), 5,30 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 5,73 (t, 1H, J = 9,2 Hz), 6,45 (d, 1H, J = 9,2 Hz). LC/MS: M+ = 374. Sistema de TLC: 10% MeOH em DCM, Rf: 0,2.
[00124] A tabela abaixo representa faixas exemplares para uma composição oftálmica tópica ou intravítrea de acordo com a presente invenção:
[00125] A tabela abaixo representa faixas exemplares para uma composição intravenosa (IV) de acordo com a presente invenção: O composto da invenção é dissolvido na maior parte da água (35°C - 40°C) e o pH ajustado para entre 4,0 e 7,0 com o ácido clorídrico ou o hidróxido de sódio como apropriado. O lote é, então, transformado em volume com água e filtrado através de um filtro de microporos estéril para um frasco de vidro âmbar estéril de 10 mL (tipo 1) e selado com tampas estéreis e vedantes superiores.
[00126] As tabelas abaixo representam faixas exemplares para composições tópicas de gel, loção e pulverização de acordo com a presente invenção:
[00127] A tabela abaixo representa faixas exemplares para composição de gel de acordo com a presente invenção: Dispersar o Carbômero 934 uniformemente em cerca de 40% da quantidade total de água. Adicione a solução de amônia gradualmente na dispersão com agitação para formar um gel claro. Num recipiente separado, dissolver o metil parabeno em prolilenoglicol e depois dispersar 10,0 g do composto 15 nesta solução para preparar uma suspensão homogênea. Gradualmente adicione a suspensão no gel com agitação, um gel branco opaco uniforme será obtido.
[00128] A tabela abaixo representa faixas exemplares para composição de creme ou loção de acordo com a presente invenção: dissolver o metil parabeno em cerca de 80% da quantidade total de prolilenoglicol. Adicione o éter poloxil 2 cetílico a esta solução com agitação. Num recipiente de processamento separado misture os 20% do propilenoglicol, parte da água purificada e 10,0 g do composto 15 para formar uma suspensão uniforme. Aos poucos, adicione a suspensão no primeiro recipiente de processamento com agitação moderada até obter um creme branco macio e homogêneo. Passe o creme por um moinho coloidal e leve a massa do lote até a quantidade desejada.
[00129] A tabela abaixo representa faixas exemplares para composição de pulverização não aerossol de acordo com a presente invenção: 5,00 g de éter polioxil 10 oleílico é dissolvido em 188,75 g de óleo de rícino com agitação suave. 25,0 g do composto 15 e 25,0 g de óxido de zinco foram suspensos na suspensão com agitação moderada seguido por 1,25 g de sílica gel pirogenada. A suspensão é misturada sob alto esforço de cisalhamento até ficar uniforme e lisa e embalada em um frasco de pulverização.
[00130] A presente invenção e suas modalidades foram descritas em detalhe. Contudo, o escopo da presente invenção não se destina a ser limitado as modalidades particulares de qualquer processo, fabricação, composição de matéria, compostos, meios, métodos e/ou etapas descritas na descrição. Várias modificações, substituições e variações podem ser feitas ao material divulgado sem se afastar do escopo e/ou características essenciais da presente invenção. Por conseguinte, um perito na especialidade rapidamente apreciará a partir da revelação que modificações posteriores, substituições e/ou variações realizando substancialmente a mesma função ou conseguindo substancialmente o mesmo resultado que as modalidades aqui descritas podem ser utilizadas de acordo com tais modalidades relacionadas da presente invenção. Assim, as reivindicações que se seguem destinam-se a abranger no seu âmbito modificações, substituições e variações de processos, fabricações, composições de matéria, compostos, meios, métodos e/ou etapas, aqui revelados.
[00131] Na medida em que a descrição acima e os desenhos anexos revelam qualquer assunto adicional, as invenções não são dedicadas ao público e o direito de arquivar um ou mais pedidos para reivindicar invenções adicionais é reservado.
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Claims (16)
1. Composição farmacêutica CARACTERIZADA por compreender um composto de acordo com a Fórmula (VI), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste: onde: n = 0-1 R = benzil, benzil substituído R1 = COCH3, N-dimetilmaleimida R2 = ciclohexil, p-nitro fenil, piperidina, nitróxi, piperidina-N-hidroxil, p-metóxi fenil, e é ligado ao carbono anomérico por meio da estereoquímica R ou anômero beta.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição é formulada como uma suspensão aquosa ou oleaginosa estéril injetável, ou um gel tópico estéril, unguento ou pulverização aquosa.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA por compreender ainda pelo menos um entre um agente anti-inflamatório, ou um agente antimicrobiano.
4. Uso da composição, conforme definida na reivindicação 1, CARACTERIZADO por ser para fabricação de um medicamento para tratamento de sepsia, choque séptico, septicemia, queimadura ou infecção de ferida, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com a Fórmula (VI), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, através do qual referido indivíduo é tratado.
5. Uso, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que referida administração compreende a administração da referida composição farmacêutica compreendendo cerca de 5,0 mg a cerca de 100 mg de um composto de acordo com a Fórmula (VI), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste a um paciente que necessite do mesmo, através do qual referido paciente é tratado.
6. Uso, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que referida administração compreende a administração da referida composição farmacêutica compreendendo cerca de 10,0 mg a cerca de 1000 mg de um composto de acordo com a Fórmula (VI), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste a um paciente que necessite do mesmo, através do qual referido paciente é tratado.
7. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA por compreender um composto de acordo com a Fórmula (V), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste: onde: n = 0-5 R = H, C(O)CH3, nitróxi C(O)-piperidina, N-hidroxila C(O)-piperidina R1 = alquil, cicloalquil, aril, aril substituído, heteroaril, nitroxil piperidina, N-hidroxil piperidina.
8. Composição, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição é formulada como uma suspensão aquosa ou oleaginosa estéril injetável, ou um gel tópico estéril, unguento ou pulverização aquosa.
9. Composição, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADA por compreender ainda pelo menos um dentre um agente anti-inflamatório, ou um agente antimicrobiano.
10. Uso da composição, conforme definida na reivindicação 7, CARACTERIZADO por ser para fabricação de um medicamento para tratamento de sepsia, choque séptico, septicemia, queimadura ou infecção de ferida, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com a Fórmula (V), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
11. Uso, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que a composição farmacêutica compreende cerca de 5,0 mg a cerca de 100 mg de um composto de acordo com a Fórmula (V), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste a um paciente que necessite do mesmo, através do qual referido paciente é tratado, ou a composição farmacêutica compreende cerca de 10,0 mg a cerca de 1000 mg de um composto de acordo com a Fórmula (V), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste a um paciente que necessite do mesmo, através do qual referido paciente é tratado.
12. Composição CARACTERIZADA por compreender uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste: onde: n = 5-7 e um veículo farmaceuticamente aceitável, pelo fato de que referido veículo compreende micropartículas de PLA ou PLGA.
13. Composição, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição é formulada como uma suspensão aquosa ou oleaginosa estéril injetável, ou como uma solução ocular tópica estéril.
14. Composição, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADA por compreender ainda pelo menos um entre um agente anti-inflamatório, ou um agente antimicrobiano.
15. Uso de uma composição de fórmula (II) CARACTERIZADO por ser para fabricação de um medicamento para tratamento de angiogênese ocular, inflamação ocular em uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
16. Uso, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato de que a composição farmacêutica compreende cerca de 5,0 mg a cerca de 100 mg de um composto de acordo com a Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste a um paciente que necessite do mesmo, através do qual referido paciente é tratado, ou a composição farmacêutica compreende cerca de 10,0 mg a cerca de 1000 mg de um composto de acordo com a Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste a um paciente em necessidade do mesmo, através do qual referido paciente é tratado.
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Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 30/03/2017, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS |