JP6038933B2 - 粘膜炎の治療および／または予防のためのメラトニンの使用 - Google Patents
粘膜炎の治療および／または予防のためのメラトニンの使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6038933B2 JP6038933B2 JP2014536301A JP2014536301A JP6038933B2 JP 6038933 B2 JP6038933 B2 JP 6038933B2 JP 2014536301 A JP2014536301 A JP 2014536301A JP 2014536301 A JP2014536301 A JP 2014536301A JP 6038933 B2 JP6038933 B2 JP 6038933B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- melatonin
- mucositis
- pharmaceutical composition
- composition according
- gel
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 180
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 174
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 title claims description 173
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 title claims description 69
- 201000010927 Mucositis Diseases 0.000 title claims description 69
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 34
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 73
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 69
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 claims description 36
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 31
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 27
- -1 polyethylene Polymers 0.000 claims description 19
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 claims description 17
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims description 16
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 14
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 12
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 claims description 9
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 7
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 6
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 claims description 6
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 6
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 6
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 claims description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000008252 pharmaceutical gel Substances 0.000 claims 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 99
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 56
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 50
- 210000002105 tongue Anatomy 0.000 description 36
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 27
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 26
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 26
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 23
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 21
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 19
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 19
- 108010063907 Glutathione Reductase Proteins 0.000 description 18
- 102100036442 Glutathione reductase, mitochondrial Human genes 0.000 description 18
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 18
- 108010053070 Glutathione Disulfide Proteins 0.000 description 17
- YPZRWBKMTBYPTK-BJDJZHNGSA-N glutathione disulfide Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CSSC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O YPZRWBKMTBYPTK-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 17
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 17
- 102000006587 Glutathione peroxidase Human genes 0.000 description 15
- 108700016172 Glutathione peroxidases Proteins 0.000 description 15
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 14
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 14
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 13
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 13
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 13
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 13
- 230000006870 function Effects 0.000 description 13
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 13
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 13
- 108010034143 Inflammasomes Proteins 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 10
- 230000006676 mitochondrial damage Effects 0.000 description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 10
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 9
- 101150017888 Bcl2 gene Proteins 0.000 description 9
- 102000055102 bcl-2-Associated X Human genes 0.000 description 9
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 9
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 9
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 8
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 8
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 8
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 8
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 8
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 108090000426 Caspase-1 Proteins 0.000 description 7
- 101000979342 Homo sapiens Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Proteins 0.000 description 7
- 102100023050 Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Human genes 0.000 description 7
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 7
- 238000000326 densiometry Methods 0.000 description 7
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 7
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 7
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 7
- 102000010565 Apoptosis Regulatory Proteins Human genes 0.000 description 6
- 108010063104 Apoptosis Regulatory Proteins Proteins 0.000 description 6
- 102100029647 Apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD Human genes 0.000 description 6
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 6
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 6
- 102000000524 Nuclear Respiratory Factor 1 Human genes 0.000 description 6
- 108010016592 Nuclear Respiratory Factor 1 Proteins 0.000 description 6
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 6
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 6
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 6
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 6
- 230000035806 respiratory chain Effects 0.000 description 6
- 102100035904 Caspase-1 Human genes 0.000 description 5
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 5
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 5
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 5
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 5
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 4
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 4
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010067028 Mitochondrial Permeability Transition Pore Proteins 0.000 description 4
- 102000012064 NLR Proteins Human genes 0.000 description 4
- 108091005686 NOD-like receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000003921 Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Gamma Coactivator 1-alpha Human genes 0.000 description 4
- 108090000310 Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Gamma Coactivator 1-alpha Proteins 0.000 description 4
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 4
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 4
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 4
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 4
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 4
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 4
- YPZRWBKMTBYPTK-UHFFFAOYSA-N oxidized gamma-L-glutamyl-L-cysteinylglycine Natural products OC(=O)C(N)CCC(=O)NC(C(=O)NCC(O)=O)CSSCC(C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CCC(N)C(O)=O YPZRWBKMTBYPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- 102000015782 Electron Transport Complex III Human genes 0.000 description 3
- 108010024882 Electron Transport Complex III Proteins 0.000 description 3
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101001123331 Homo sapiens Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha Proteins 0.000 description 3
- 108020005196 Mitochondrial DNA Proteins 0.000 description 3
- 102100028960 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha Human genes 0.000 description 3
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010217 densitometric analysis Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 230000004065 mitochondrial dysfunction Effects 0.000 description 3
- 210000001700 mitochondrial membrane Anatomy 0.000 description 3
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 3
- 210000001087 myotubule Anatomy 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 108010007425 oligomycin sensitivity conferring protein Proteins 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 3
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002407 ATP formation Effects 0.000 description 2
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 2
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 2
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 2
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 2
- 102000011779 Nitric Oxide Synthase Type II Human genes 0.000 description 2
- 108010076864 Nitric Oxide Synthase Type II Proteins 0.000 description 2
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 2
- 101000650578 Salmonella phage P22 Regulatory protein C3 Proteins 0.000 description 2
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 2
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 2
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 2
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 2
- 101001040920 Triticum aestivum Alpha-amylase inhibitor 0.28 Proteins 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003459 allopurinol Drugs 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNBGNNVCVSKAQZ-UHFFFAOYSA-N benzydamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(OCCCN(C)C)=NN1CC1=CC=CC=C1 CNBGNNVCVSKAQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 125000005020 hydroxyalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 230000008437 mitochondrial biogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000008811 mitochondrial respiratory chain Effects 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 2
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 2
- 235000020777 polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004876 tela submucosa Anatomy 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 2
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- BYDQTUVRVHOCCV-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1h-indol-3-yl)ethylamino]oxypropan-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(CCNOCC(=O)C)=CNC2=C1 BYDQTUVRVHOCCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000144927 Aloe barbadensis Species 0.000 description 1
- 235000002961 Aloe barbadensis Nutrition 0.000 description 1
- 208000031295 Animal disease Diseases 0.000 description 1
- 102100027308 Apoptosis regulator BAX Human genes 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 241000195940 Bryophyta Species 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 1
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 1
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 1
- 235000007866 Chamaemelum nobile Nutrition 0.000 description 1
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 241001672694 Citrus reticulata Species 0.000 description 1
- 235000005976 Citrus sinensis Nutrition 0.000 description 1
- 240000002319 Citrus sinensis Species 0.000 description 1
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 102000011724 DNA Repair Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108010076525 DNA Repair Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 108010000916 Fimbriae Proteins Proteins 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N Folinic acid Natural products NC1=NC2=C(N(C=O)C(CNc3ccc(cc3)C(=O)NC(CCC(=O)O)CC(=O)O)CN2)C(=O)N1 MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 206010018276 Gingival bleeding Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 235000007688 Lycopersicon esculentum Nutrition 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 244000042664 Matricaria chamomilla Species 0.000 description 1
- 235000007232 Matricaria chamomilla Nutrition 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical class OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVAWJSIDNICKHF-UHFFFAOYSA-N N-acetylserotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCNC(=O)C)=CNC2=C1 MVAWJSIDNICKHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXOMTJVVIMOXJL-BOBFKVMVSA-A O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)OS(=O)(=O)OC[C@H]1O[C@@H](O[C@]2(COS(=O)(=O)O[Al](O)O)O[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H]2OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H]1OS(=O)(=O)O[Al](O)O Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)OS(=O)(=O)OC[C@H]1O[C@@H](O[C@]2(COS(=O)(=O)O[Al](O)O)O[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H]2OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H]1OS(=O)(=O)O[Al](O)O WXOMTJVVIMOXJL-BOBFKVMVSA-A 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000207836 Olea <angiosperm> Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000003768 Solanum lycopersicum Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 244000290333 Vanilla fragrans Species 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 241000219094 Vitaceae Species 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N all-trans beta-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- 235000011399 aloe vera Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000333 benzydamine Drugs 0.000 description 1
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 description 1
- TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N beta-carotene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=CCCCC2(C)C TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N 0.000 description 1
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 description 1
- 229960002747 betacarotene Drugs 0.000 description 1
- 230000002715 bioenergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067596 butylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000002390 cell membrane structure Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000004637 cellular stress Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N cortivazol Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2C[C@H]([C@]([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@@H]1[C@@]1(C)C2)(O)C(=O)COC(C)=O)C)=C(C)C1=CC1=C2C=NN1C1=CC=CC=C1 RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000009795 derivation Methods 0.000 description 1
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 235000018927 edible plant Nutrition 0.000 description 1
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 208000027686 extensive ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000021021 grapes Nutrition 0.000 description 1
- 235000009569 green tea Nutrition 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 238000007490 hematoxylin and eosin (H&E) staining Methods 0.000 description 1
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000003116 impacting effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 210000004020 intracellular membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 210000005128 keratinized epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- OBBCSXFCDPPXOL-UHFFFAOYSA-N misonidazole Chemical compound COCC(O)CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O OBBCSXFCDPPXOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010514 misonidazole Drugs 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 230000005787 mitochondrial ATP synthesis coupled electron transport Effects 0.000 description 1
- 230000004898 mitochondrial function Effects 0.000 description 1
- 230000004769 mitochondrial stress Effects 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000011929 mousse Nutrition 0.000 description 1
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 description 1
- 239000000712 neurohormone Substances 0.000 description 1
- 102000008434 neuropeptide hormone activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040002669 neuropeptide hormone activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000002445 nipple Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 1
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000006384 oligomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 1
- 210000004560 pineal gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000034190 positive regulation of NF-kappaB transcription factor activity Effects 0.000 description 1
- 230000018855 positive regulation of programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000009993 protective function Effects 0.000 description 1
- 208000006934 radiodermatitis Diseases 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009528 severe injury Effects 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004291 sucralfate Drugs 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 210000003934 vacuole Anatomy 0.000 description 1
- 230000002477 vacuolizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000009723 vascular congestion Effects 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Description
本発明は、メラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）またはその誘導体を２．５％〜５％重量／容量（ｗ／ｖ）の濃度で含んでなる組成物の粘膜炎を治療および／または予防するための医薬組成物の調製のための使用に関する。粘膜炎は、放射線療法および／または化学療法によって起こりやすい。従って、本発明は、医学の分野に含まれる可能性がある。
技術の状態
放射線療法もしくは化学療法、または両者の結合による悪性腫瘍の治療はますます効果的になっては来ているが、短期および長期副作用を伴っている。これらの副作用には、口腔粘膜の機能および健全に関する傷害がある。結果としては、重篤な潰瘍形成（粘膜炎）および口の真菌による重複感染（カンジダ症、鵞口瘡）が挙げられる。この疾患によって誘発されるこれらの合併症とその治療は、嚥下の際の苦痛、嚥下困難、栄養失調、化学療法による投薬での遅延、放射線療法計画における中断、腫瘍学的治療の有効性の喪失、長期間にわたる入院日数、費用の嵩み、および幾人かの患者では、潜在的に致命的な感染症（敗血症）を伴う。
放射線療法もしくは化学療法、または両者の結合による悪性腫瘍の治療はますます効果的になっては来ているが、短期および長期副作用を伴っている。これらの副作用には、口腔粘膜の機能および健全に関する傷害がある。結果としては、重篤な潰瘍形成（粘膜炎）および口の真菌による重複感染（カンジダ症、鵞口瘡）が挙げられる。この疾患によって誘発されるこれらの合併症とその治療は、嚥下の際の苦痛、嚥下困難、栄養失調、化学療法による投薬での遅延、放射線療法計画における中断、腫瘍学的治療の有効性の喪失、長期間にわたる入院日数、費用の嵩み、および幾人かの患者では、潜在的に致命的な感染症（敗血症）を伴う。
粘膜炎は、口から肛門までの全消化管を冒す炎症性反応であり、化学療法および／または放射線療法および骨髄移植の主要な有害効果の一つである。粘膜炎は、コルチコイド、免疫抑制薬（アザチオプリン、シクロスポリンＡ）、口内乾燥症誘発薬、抗不安剤、抗鬱剤、抗ヒスタミン剤、交感神経刺激剤、抗パーキンソン病薬、抗精神病剤、歯肉治療剤、ヒダントインまたは広範囲抗生物質のような化学薬剤によっても引き起こされる可能性がある。
電離放射線によって誘発される口腔粘膜炎（または口内炎）（放射線誘発口腔粘膜炎）や化学療法剤によって誘発される口腔粘膜炎（または口内炎）は、現在、癌患者の治療における主要な問題の一つである。化学療法および／または放射線療法を受けている患者の４０％および骨髄移植患者の７６％までは、口部に問題を示し、最もよく見られる口部の問題は、粘膜炎、局所感染症、痛みおよび出血である。頭部および頸部癌患者の９７％はある程度の粘膜炎を示し、長期間の分割放射線療法を受けた患者の１００％も粘膜炎を示す（Trotti A et al. Radiotherapy and Oncology 2003,66:253-262）。電離放射線によって引き起こされる損傷は、直接的および間接的機構によるものである。直接的効果はデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）における放射線の突然変異誘発作用によるものであり、間接的機構（このような機構の約７０％）は水分子に対する放射線の効果によりフリーラジカルの形成を引き起こすものである（Trotti A et al. Radiotherapy and Oncology 2003,66:253-262）。
世界保健機構（ＷＨＯ）によれば、粘膜炎は、総体的症状に基づいて様々な等級に分類される。等級０：正常；等級１：全身性紅斑、粘膜はピンク色で痛みがなく、唾液は十分であり、声は正常；等級２：紅斑、余り広範囲でない潰瘍、固形物を飲み込むことはできる；等級３：紅斑、水腫または広範囲の潰瘍、患者は痛みを伴ってしか液体を飲み込むことができず、話しは困難である；等級４：極めて広範囲の潰瘍、歯肉からの出血、感染症、唾液なし、極めて強烈な痛み、経腸または非経口的サポート。
粘膜炎は、粘膜下組織で起こって上皮へと進行する一連の生物学的事象の結果として起こり、種々の病因を有する粘膜炎に共通している。放射線療法および化学療法では、第一相で、反応性酸素種（ＲＯＳ）とＤＮＡの損傷が増加することが報告されている。核因子κ−Ｂ（ＮＦ−κＢ）のような転写因子が活性化される。インターロイキン−１（ＩＬ−１）および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）などの炎症誘発性サイトカインの産生が増加し、アポトーシスや細胞損傷を引き起こす。この炎症性反応は、粘膜に損傷を生じ、その結果潰瘍を発症する。これらの細胞は微生物によってコロニー形成し、総ての組織損傷の原因であるサイトカインを更に産生するマクロファージが活性化される。この全プロセスにおいて、炎症プロセスおよび細胞損傷の増加に寄与するフリーラジカルが大幅に増加する。第二相では、放射線療法および／または化学療法が上皮細胞の複製を阻害し、細胞再生を減少させる。第三相では、微生物のコロニー形成と潰瘍化表面が増加し続け、全身感染症の発症が促進される（Volpato LE et al. Mol Cancer Ther 2007,6:3122-3130）。粘膜炎は、既知の抗炎症剤による治療に応答しない炎症性症状である。粘膜炎は、インフラマソーム経路のような炎症性プロセスの残りとは異なる生化学的機構が介在する可能性があるプロセスである（Escames G, et al. Hum Genet, July 2011, DOI 10.1007/s00439-011-1057）。現在のところ、粘膜炎を完全に逆転させまたは粘膜炎の発生を完全に防止する治療法はない。
今日まで、粘膜炎の治療および予防のため多種多様な治療法が用いられてきたが、完全な粘膜炎の逆転させる結果を示すことはなかったのであり、例えば、アシクロビル、ベンジダミン、β−カロテン、リン酸カルシウムを用いる治療、アロプリノール、アロエベラ、クロルヘキシジン、カモミール、エトポシド、フォリン酸、グルタミン、顆粒球単球コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、ナイスタチン、ミソニダゾール、ポビドン、ピロカルピン、ヘマトトキシフィリン、プレドニゾンまたはスクラルファートを用いるすすぎが報告されている（Worthington HV et al. Cochrane Database Syst Rev. October 2007,17;(4) DOI: 10.1002/14651858.CD000978.pub3; Clarkson JE et al., Cochrane Database Syst Rev. August 2010,4;(8)), DOI: 10.1002/14651858.CD001973.pub4.）。
従って、粘膜炎、特に放射線療法および／または化学療法を受けている患者での粘膜炎を完全に逆転させかつ予防することができる手段が必要である。
発明の説明
本発明は、粘膜炎の治療および／または予防のための医薬組成物を調製するための２．５〜５％（ｗ／ｖ）の濃度でメラトニンまたはその誘導体を含んでなる組成物の使用を記載する。
本発明は、粘膜炎の治療および／または予防のための医薬組成物を調製するための２．５〜５％（ｗ／ｖ）の濃度でメラトニンまたはその誘導体を含んでなる組成物の使用を記載する。
放射線療法または化学療法によって引き起こされる損傷から口腔粘膜を保護するインビボでの結果が示される。本発明の組成物は、口腔粘膜並びに胃腸粘膜の保護に有用である。本発明は、本発明の組成物で記載されているより低濃度では粘膜炎を完全に元に戻させることができず、一方、３％（ｗ／ｖ）以上の濃度は、電離放射線によって引き起こされる粘膜炎を治療し、完全に元に戻させることができることを明らかにする。様々な投与経路の結果が示され、局所経路は、口腔粘膜炎に対して最善の保護を提供する経路である。
記載されていることに基づけば、本発明は、粘膜炎の治療および／または予防のための医薬組成物を調製するための２．５〜５％（ｗ／ｖ）の濃度でメラトニンまたはその誘導体を含んでなる組成物の使用に関する。これ以後、それは、「本発明の組成物」と呼ぶことにする。
「２．５〜５％（ｗ／ｖ）の濃度」とは、最終組成物１００ｍｌ中にメラトニンまたはその誘導体２．５〜５ｇを含んでなる組成物と理解される。「ｗ／ｖ」という略号は、重量／容量または質量／容量（ｍ／ｖ）を表す。
好ましい実施態様は、メラトニンまたはその誘導体の濃度が３％（ｗ／ｖ）である場合の使用に関する。従って、前記の好ましい組成物は、組成物の総容量１００ｍｌ中にメラトニンまたはその誘導体３ｇを含んでなる組成物を表す。これ以後、この組成物は、「本発明の好ましい組成物」と呼ぶことにする。
粘膜炎の治療および／または予防のための医薬組成物の調製に有用な一般式Ｉに含まれる任意の化合物並びに薬学上許容可能なその塩、溶媒和物またはプロドラッグは、「メラトニンまたはその誘導体」と理解される。
一般式Ｉの化合物は、
（式中、
「ｎ」は、１〜４の整数であり、
Ｒ１およびＲ３は、同一または異なる直鎖状または分岐状の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基であり、および
Ｒ２は、水素、直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒａ基または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｒａ基であって、Ｒａが直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ４アルキル基であるものである）
を表す。
「ｎ」は、１〜４の整数であり、
Ｒ１およびＲ３は、同一または異なる直鎖状または分岐状の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基であり、および
Ｒ２は、水素、直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒａ基または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｒａ基であって、Ｒａが直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ４アルキル基であるものである）
を表す。
本発明において、「アルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状の脂肪族鎖、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、第三ブチル、第二ブチル、ｎ−ペンチルなどを表す。アルキル基は、好ましくは１〜２個の炭素原子を有する。より好ましくは、それはメチル基である。
本発明の好ましい実施態様では、Ｒ１およびＲ３はメチル基である。より好ましくは、ｎは１であり、さらにより好ましくは、Ｒ２は水素である。
「メラトニン」という用語は、Ｎ−アセチル−５−メトキシ−トリプタミンを表し、文献ではメラトニン（melatonin）、メラトニン（melatonine）、メラトール、メルビン（melovine）、サーカディン（circadin）、レグリン（regulin）、アセタミド、Ｎ−アセチル−メトキシ−トリプタミン、５−メトキシ−Ｎ−アセチルトリプタミン、Ｎ−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アセタミドまたはＮ−［２−（５−メトキシインドール−３−イル）エチル］アセタミドとも呼ばれ、または一般式（Ｉ）化合物においてＲ１およびＲ３がメチル基であるときには、ｎは１であり、Ｒ２は水素である。メラトニンのＣＡＳ登録番号は、７３−３１−４である。
メラトニンは、ヒトなどの動物において松果体（上生体）によって、および例えば、胃腸管、網膜、リンパ球および骨髄細胞のような他の器官によって生理学的に産生される内在性神経ホルモンである。
メラトニンは、ヒトなどの動物においてセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン、５−ＨＴ）から産生され、セロトニンはまたアミノ酸トリプトファンに由来する。従って、本発明は、メラトニン前駆体（５−ＨＴ、トリプトファンまたはＮ−アセチルセロトニンまたはＮＡＳのような中間代謝物）のいずれかを、粘膜炎の治療および／または予防のための医薬組成物を調製するための本発明に記載の濃度で人体においてメラトニンに転換されるのに十分な濃度で含んでなる組成物の使用にも関する。
従って、本発明は、当業者に知られている化学的方法によって、例えば、水または有機溶媒中またはこれらの混合物中における酸との反応によって産生することができるメラトニンまたはその誘導体の薬学上許容可能な塩にも関する。エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルを、有機溶媒として用いることができる。酸付加塩の例としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩のような無機酸付加塩、および例えば、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩のような有機酸付加塩が挙げられる。
本明細書で用いられる「プロドラッグ」という用語は、化学的誘導、例えば、付加的化学基の置換または付加を受け、溶解度またはバイオアベイラビリティーのようなその物理化学的特性のいずれかを変更する化学化合物を表すが、元の分子の技術的特徴を変更しない。プロドラッグは、例えば、エステル、エーテルまたはアミド誘導体であることができる。バイオアベイラビリティーは、特定の生物学的区画におけるその利用可能性を表す。
本発明によれば、「溶媒和物」という用語は、非共有結合によって結合した別の分子、例えば、極性溶媒を有するメラトニンの誘導体であると理解されなければならない。このような溶媒和物の例としては、水和物およびアルコラート、例えば、メタノラートが挙げられる。
塩、溶媒和物およびプロドラッグは、当該技術水準で知られている手段によって調製することができる。薬学上許容可能でない塩、溶媒和物またはプロドラッグも、薬学上許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグの調製に用いることができるので、本発明の範囲内にある。
本発明の組成物または本発明の好ましい組成物は、本発明の組成物に記載したのと同等の濃度でメラトニンと同等の生物学的機能を有するものを含んでなる組成物を表すこともできる。
本明細書で用いられる「同等の生物学的機能を有するもの」または「生物学的に同等な変異体」という用語は、記載された分子に関して僅かの変化しか示すことができず、前記分子に対して任意の技術的効果の追加に寄与する前記変化のない記載された分子と同じ機能を有する分子を表す。従って、本発明は、同じ機能を有しかつメラトニンに対して任意の技術的効果の追加に寄与する変化のない僅かな変化を示すメラトニン変異体に関する。
「同等の濃度」とは、本発明の組成物によって本発明に記載されているのと同じ効果を生じるメラトニンの同等な生物学的機能を有するものに必要な濃度と理解される。
メラトニンは、植物でも生産される。例えば、藻類、食用植物、穀類、果実、種子、根、茎、葉および薬草には、メラトニンの存在が記載されている（Paredes SD et al. J Exp Bot 20089,60(1):57-69）。メラトニンは、例えば、ココア、ブドウ、トマト、茶、緑茶、藻類、穀類およびオリーブに含まれていることが記載されている。本発明の組成物のメラトニンの供給源は、植物供給源であることができる。植物供給源からのメラトニン（植物メラトニンとしても知られている）は、そのような目的に当業者に知られている任意の方法によって得ることができる。
本発明の組成物に用いられるメラトニンの供給源は、合成的なものであることもできる。メラトニンは、そのような目的に当業者に知られている手法によって化学的に合成することができる。
「医薬組成物」または「医薬品」という用語は、ヒトまたは動物の疾患を予防し、診断し、緩和し、治療しまたは治すために用いられる任意の物質を表す。本発明に関しては、それは、粘膜炎を治療しおよび／または予防することができる組成物を表す。
本発明において、「治療しおよび／または予防する」とは、治療的および予防的処置または予防的手段の両方を表す。治療を行うことができる状況としては、既に変化を伴った状況並びに変化が防止されている状況が挙げられる。「変化」とは、本明細書に記載されているように、本発明の組成物を用いる治療から利益を得る任意の状態である。
本明細書で用いられる「粘膜炎」という用語は、主として胃腸管の粘膜、すなわち、口腔、咽頭、食道、胃および腸粘膜の炎症を生じる疾患を表し、粘膜の健全と機能に衝撃を与え、そこに潰瘍形成と感染症を生じる可能性があることを特徴とする。粘膜炎は、様々な病因、中でも放射線療法治療、化学療法治療、骨髄移植または薬剤を用いる治療によって引き起こされる可能性がある。
好ましい実施態様は、粘膜炎が放射線療法および／または化学療法によって引き起こされる場合における使用に関する。
放射線療法は、例えばγ線およびα粒子を両方とも包含するｘ線または放射能のような、物質をイオン化することができる電離放射線の使用に基づく治療と理解される。本発明は、癌治療に用いられかつ粘膜炎を生じる当業者に知られている任意の治療を包含する電離放射線を用いる治療に関する。
化学療法は、腫瘍成長阻害を引き起こしかつ粘膜炎を生じる当業者に知られている任意の治療を包含する薬剤の投与に基づく治療と理解される。例えば、化学薬剤は、メトトレキサート、プロカルバジン、チオグアニン、メルカプトプリン、シタラビン、フルオロウラシル、フロクスウリジン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ミトラマイシン、ブレオマイシン、アスパラギナーゼまたはイリノテカンを表すことができる。
もう一つの好ましい実施態様は、粘膜炎が口腔、咽頭、食道、胃または腸粘膜炎である場合の使用に関する。もう一つの好ましい実施態様は、粘膜炎が口腔粘膜炎である場合の使用に関する。
もう一つの好ましい実施態様は、粘膜炎がヒトで起こる場合の使用に関する。
もう一つの好ましい実施態様は、組成物が少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤またはアジュバントをさらに含んでなる場合の使用に関する。
「賦形剤」という用語は、本発明の医薬組成物または医薬品の吸収を補助し、前記医薬組成物を安定化し、またはその組成物にコンシステンシーを与えまたはそれをさらに味をよくする風味を提供する意味においてその調製で補助する物質を表す。従って、賦形剤は、例えば、澱粉、砂糖またはセルロースのような成分を一緒に保持する機能、甘み付けの機能、色素として作用する機能、医薬品を例えば、空気および／または湿気から隔離するような医薬品を保護する機能、例えば、第二リン酸カルシウムのような丸薬、カプセルまたは任意の他の提示形態の充填剤としての機能、成分の溶解および腸におけるその吸収を促進する崩壊機能を有することができ、この段落に記載されていない他の種類の賦形剤を除外しない。例えば、シナモン、レモン、オレンジ、マンダリンまたはバニラエッセンスのようなエッセンスを添加して、本発明の組成物が心地よい風味を有するようにすることができる。
「アジュバント」という用語は、薬剤物質の応答を高める任意の物質を表す。本発明において、前記用語は、本発明の組成物の効果を高める任意の物質を表し、それは、当業者に知られている任意のアジュバントを表すことができる。
「薬学上許容可能な」という用語は、化合物を投与する生物を損傷しないようにすることができかつ評価される問題の化合物を表す。
もう一つの好ましい実施態様は、組成物がゲル化剤をさらに含んでなる場合の使用に関する。ゲル化剤は、好ましくはポリエチレンとポリプロピレンとのコポリマー、セルロースおよびグアーガムを含んでなるリストから選択される。それは、好ましくはポリエチレンとポリプロピレンとのコポリマーを表す。本明細書に記載されていることに基づけば、もう一つの好ましい実施態様は、組成物がゲル（または「ヒドロゲル」とも呼ばれる）である場合の使用に関する。
「ゲル化剤」という用語は、ゲル、すなわち、ゲル化剤によって形成される三次元ネットワークを形成し、一般に液相を含む物質を表す。用いることができるゲル化剤は、当業者に知られており医薬組成物を調製するためのものであることができる。例えば、ポリエチレンとポリプロピレンとのコポリマー以外に、ポロキサマーコポリマー（またはポロキサマー）、例えば、プルロニック（Pluronic）（商標）Ｆ１２７（ＣＡＳ登録番号９００３−１１−６）またはプルロニック（商標）Ｆ１２７ＮＦなどのプルロニック（商標）と呼ばれる薬剤を用いることができる。
もう一つの好ましい実施態様は、組成物が少なくとも１種類の防腐剤をさらに含んでなる場合の使用に関する。
防腐剤は、微生物汚染を抑制することにより医薬品の特性を保持する物質として理解され、防腐剤は、イオン性または非イオン性防腐剤であることができる。用いられる防腐剤は、毒性がなく、化学的に安定であり、メラトニンと適合性である。当該技術水準において知られている防腐剤は、防腐剤として用いることができ、例えば、安息香酸、安息香酸ナトリウム、アスコルビン酸、ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、エチルパラベンまたはブチルパラベンを用いることができる。「微生物」とは、本発明の組成物において成長し、増殖することができる任意の細胞、例えば、細菌、真菌および酵母として理解される。
もう一つの好ましい実施態様は、組成物が酸化防止剤をさらに含んでなる場合の使用に関する。
「酸化防止剤」という用語は、酸化を遅らせまたは防止することができる物質を表す。当該技術水準で知られている酸化防止剤は、酸化防止剤として用いることができ、例えば、トコフェロール、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、酒石酸、ブチルヒドロキシアニソール、クエン酸、ビタミンＡまたはビタミンＥを用いることができる。
もう一つの好ましい実施態様は、組成物が少なくとももう一つの薬剤物質をさらに含んでなる場合の使用に関する。
本明細書で用いられる「薬剤物質」、「活性物質」、「医薬活性物質」、「活性成分」または「医薬活性成分」という用語は、疾患の診断、治癒、緩和、治療または予防に対して薬理活性または別の異なる効果を潜在的に提供してもよく、またはヒトまたは他の動物の身体の構造または機能に影響を及ぼしてもよい任意の成分を表す。例えば、アロプリノールを用いることができる。
もう一つの好ましい実施態様は、組成物が薬学上許容可能なキャリアをさらに含んでなる場合の使用に関する。
「薬学上許容可能なキャリア」または薬理学上許容可能なキャリアは、医薬剤形の調製に用いられる薬学分野で知られている物質または物質の組合せを表し、固形物、液体、溶媒または界面活性剤が挙げられるが、これらに限定されない。キャリアは不活性物質でありあるいは本発明の化合物のいずれかと同様の作用を有することができる。キャリアの機能は、本発明の発現生成物並びに他の化合物の結合を促進し、より良好な投薬および投与を可能にし、医薬組成物にコンシステンシーと形態を与えることである。提示形態が液体であるときには、キャリアは希釈剤である。本発明で用いることができる薬学上許容可能なキャリアは、当業者に知られているもの、例えば、リソソーム、ミリカプセル、マイクロカプセル、ナノカプセル、スポンジ、ミリスフェア、マイクロスフェア、ナノスフェア、ミリ粒子、マイクロ粒子およびナノ粒子であることができる。
本発明の医薬組成物は、当該技術水準で知られている様々な形態で投与する目的で処方することができる。このような処方物は、動物、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトに局所、口腔、非経口、腹腔内、静脈内、皮内、病巣内、動脈内、筋肉内、鼻内または皮下経路などこれらに限定されない様々な経路を通して投与することができる。
本明細書の記載に基づき、もう一つの好ましい実施態様は、組成物が局所、口腔、腹腔内、皮内または皮下投与に好適な投薬形態である場合の使用に関する。さらにより好ましい実施態様は、組成物が局所投与に好適な投薬形態である場合の使用に関する。
本発明における「局所投与」という用語は、組成物を粘膜の表面に投与することを表す。投与は、消化管の任意の部分の粘膜、好ましくは口腔粘膜で行うことができる。本発明の組成物の投与は、数分間の口腔すすぎにより口腔粘膜に含浸させることにより行うことができ、次いで全胃腸粘膜に含浸させかつ接触させるために摂取することができる。
局所投与の場合には、本発明の組成物で用いることができる処方物としては、下記のもの：水中油型エマルジョン、油中水型エマルジョン、乳液、ローション、ゲル、ポマード、香油、フォーム、ボディオイル、石鹸、バー、ペンシル、吸入器、クリーム、塗布剤、軟膏、血清およびムースを挙げることができる。組成物は、ヒドロゲル、ワイプ、パッチおよびフェイスマスクからなる群から選択される固形支持体に組込むこともできる。
治療上有効量を得るための用量は、例えば、動物、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトの年齢、体重、性別または耐性などの様々な要因によって変化する。本明細書で用いられる意味においては、「治療上有効量」という表現は、所望な効果を生じる組成物の薬学上有効量を表し、通常はとりわけ前記医薬組成物および求める治療効果の典型的特徴によって決定される。
本発明の好ましい実施態様は、投与される一日用量が３７．５ｍｇ〜７５ｍｇである場合の使用に関する。さらにより好ましい実施態様は、投与される一日用量が４５ｍｇである場合の使用に関する。さらにより好ましい実施態様は、１５ｍｇの投薬計画の用量を１日３回投与する場合の使用に関する。
本明細書の記載および特許請求の範囲において、「含んでなる」という用語およびその変異形は、他の技術的特徴、付加物、成分または段階を除外しようとするものではない。当業者にとって、本発明の他の目的、利点および特徴は、一部は記載からおよび一部は本発明の実施から推定される。下記の実施例および図面は、実例として提供され、本発明を制限しようとするものではない。
発明の実施態様の例
この特許資料で提供される下記の具体例は、本発明の性質を例示するのに役立つ。これらの例は、説明の目的のためにのみ含まれるのであり、本明細書で主張される発明に対する制限と解釈してはならない。従って、下記の例は、その出願の分野を制限することなく発明を説明する。
この特許資料で提供される下記の具体例は、本発明の性質を例示するのに役立つ。これらの例は、説明の目的のためにのみ含まれるのであり、本明細書で主張される発明に対する制限と解釈してはならない。従って、下記の例は、その出願の分野を制限することなく発明を説明する。
本発明を、本発明者らによって行われる試験によって説明し、粘膜炎におけるメラトニンゲルの有用性を明らかに示し、様々な濃度での結果を示す。
Ａ．材料および方法
本発明の組成物を、実験で用いる動物に様々な投与経路によって投与し、ヒト患者による実験も行った。
本発明の組成物を、実験で用いる動物に様々な投与経路によって投与し、ヒト患者による実験も行った。
口腔での局所投与のため、用いた組成物は、１％、３％または５％メラトニン（それぞれ、組成物の最終容積１００ｍｌ中メラトニン１、３または５ｇ）を含んでなり、２０％ポリエチレンとポリプロピレンとのコポリマーをゲル化物質として用いたヒドロゲル（ゲル）であった。プルロニック（商標）Ｆ１２７（ポロキサマー）を、ポリエチレンとポリプロピレンとのコポリマーとして用いた。０．３％安息香酸ナトリウムを、防腐剤として用いた。０．５％スイートオレンジエッセンスを用いた。用いた総ての成分は、ＦＡＧＯＮ ＩＢＥＲＩＣＡ，Ｓ．Ａ．Ｕ．から得た。照合番号：メラトニン、３３４５７−２７；プルロニック（商標）Ｆ１２７、３３３５３−ＳＰ；安息香酸ナトリウム、３１３６０−１２；オレンジエッセンス、３０６２０−０８。メラトニンの化学構造を、下記に示す。
実験に用いた動物は、体重が２８０ｇのラットであり、グラナダ大学の生物医学研究センターの実験放射線装置で制御条件下にて電離放射線に暴露した。動物を、５０グレイ（Ｇｙ）の完全露出に暴露した。毎日使用した照射線量は、１００．７５ｃＧｙ／分、２１０キロボルト（ｋＶ）および１２ミリアンペア（ｍＡ）で投与した１０Ｇｙであり、動物は線源から４０ｃｍ離して置いた。
様々な処方物を、下記のようにして動物に投与した。局所投与は、放射線照射前に、もう一つは後に口腔に投与し、連続投与は８時間毎に２１日間行った。動物を、メラトニンを投与しなかった放射線照射動物で最高等級の粘膜炎が観察された放射線照射開始から２１日後に屠殺した。実験に用いた動物で用いた処方物は、下記の通りであった：１％、３％または５％メラトニンを含むプルロニックＦ−１２７ゲル（それぞれ、１、３または５ｇのメラトニン／１００ｍｌゲル）、毎回５００μｌの容量を１日３回口腔に局所投与し、総量を１．５ｍｌ／日とした。口腔での局所投与は、動物が口腔に投与したゲルを摂取することを意味する。
実験は、動物に３％（ｗ／ｖ）ヒドロゲルで用いたのと同じメラトニン濃度を腹腔内経路によって投与することによっても行い、血漿メラトニンが粘膜炎を減少させることができるかまたは前記分子を局所経路によって投与する必要があるかを検討した。非経口経路には、溶液の総容積に対して測定した７０％ｖ／ｖ（容積／容積）の等張生理食塩水と３０％ｖ／ｖのプロピレングリコールとを含んでなる等張溶液を用いた。メラトニン４５ｍｇの１日用量を、２１日間注射した。放射線照射開始から２１日後に口腔で局所経路によって投与されるメラトニンゲルを投与した動物と同様に、動物を屠殺した。
放射線療法を受けた頭部および頸部の癌患者における３％（ｗ／ｖ）メラトニン組成物の保護機能も評価した。検討は、二重盲験（３％（ｗ／ｖ）メラトニンゲルを投与した５名の患者およびメラトニンを含まないゲルを投与した５名の患者）であった。患者に、前記ゲル５００マイクロリットルで口腔すすぎを１日３回行い、すなわち、患者は、総量が４５ｍｇ／日のメラトニンを１５ｍｇ、１日３回の投薬計画に分配して投与された。患者は、メラトニンを含むゲルを口腔に２分間保持した後、ゲルが胃腸粘膜全体に含浸するように摂取した。２週間評価は、口内炎の客観的等級を決定するための計画通院で行った（ＷＨＯによるＲＴＯＧ（腫瘍放射線治療グループ）客観的毒性尺度）：等級０〜４。
Ｂ．評価パラメーター
Ｂ．１．酸化的損傷のマーカー
−細胞膜および細胞内膜（ＬＰＯ）の酸化の評価
遊離酸素ラジカルが細胞損傷を生じることができる極めて重要な機構は、細胞およびミトコンドリア膜両方の脂質過酸化による。脂質過酸化は、ポリ不飽和脂肪酸に対するフリーラジカルの作用によって起こる。細胞膜構造におけるこれらの変化は、その物理化学特性を変化させ、透過性を増加させかつ機能を漸進的に喪失することにより、結果として細胞死へと至る可能性がある。膜の脂質過酸化度の測定は、常に酸化的ストレスインジケーターとして極めて重要なパラメーターであると考えられてきた。脂質過酸化（ＬＰＯ）インデックスは、試料に含まれるマロニルジアルデヒドと４−ヒドロキシアルケナール（ＭＤＡ＋４−ＨＤＡ）を定量することによって提供され、これらはポリ不飽和脂肪酸と関連エステルから誘導される過酸化物の分解による重要な生成物である。マロニルジアルデヒドと４−ヒドロキシアルケナールの濃度並びにヒドロペルオキシドの濃度は、脂質過酸化に対する好適なインデックスを提供する。
Ｂ．１．酸化的損傷のマーカー
−細胞膜および細胞内膜（ＬＰＯ）の酸化の評価
遊離酸素ラジカルが細胞損傷を生じることができる極めて重要な機構は、細胞およびミトコンドリア膜両方の脂質過酸化による。脂質過酸化は、ポリ不飽和脂肪酸に対するフリーラジカルの作用によって起こる。細胞膜構造におけるこれらの変化は、その物理化学特性を変化させ、透過性を増加させかつ機能を漸進的に喪失することにより、結果として細胞死へと至る可能性がある。膜の脂質過酸化度の測定は、常に酸化的ストレスインジケーターとして極めて重要なパラメーターであると考えられてきた。脂質過酸化（ＬＰＯ）インデックスは、試料に含まれるマロニルジアルデヒドと４−ヒドロキシアルケナール（ＭＤＡ＋４−ＨＤＡ）を定量することによって提供され、これらはポリ不飽和脂肪酸と関連エステルから誘導される過酸化物の分解による重要な生成物である。マロニルジアルデヒドと４−ヒドロキシアルケナールの濃度並びにヒドロペルオキシドの濃度は、脂質過酸化に対する好適なインデックスを提供する。
Ｂ．２．酸化防止剤防御の評価
細胞の酸化防止剤系には、生理学的条件で細胞中のフリーラジカルの解毒に関与する酵素の群があり、これらの酵素は本質的に
−グルタチオンペルオキシダーゼ（ＧＰｘ）：この酵素は、補助因子として還元グルタチオンを用い、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）を除去する。
−グルタチオンレダクターゼ（ＧＲｄ）：この酵素は、グルタチオンペルオキシダーゼ活性によって生成した酸化型グルタチオンを還元型グルタチオンに再変換する。
細胞の酸化防止剤系には、生理学的条件で細胞中のフリーラジカルの解毒に関与する酵素の群があり、これらの酵素は本質的に
−グルタチオンペルオキシダーゼ（ＧＰｘ）：この酵素は、補助因子として還元グルタチオンを用い、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）を除去する。
−グルタチオンレダクターゼ（ＧＲｄ）：この酵素は、グルタチオンペルオキシダーゼ活性によって生成した酸化型グルタチオンを還元型グルタチオンに再変換する。
酸化型グルタチオンを還元型グルタチオンで割ることによって商として得られる比（ＧＳＳＧ／ＧＳＨ）も、酸化還元状態の評価に重要な比である。
Ｂ．３．ミトコンドリア活性のマーカーの評価
フリーラジカルの産生増加に伴うミトコンドリア機能不全は、細胞死の原因である。従って、呼吸鎖輸送複合体（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶ）の活性および複合体の発現の測定は、ミトコンドリア損傷の程度を知る上で基本的なことである。
フリーラジカルの産生増加に伴うミトコンドリア機能不全は、細胞死の原因である。従って、呼吸鎖輸送複合体（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶ）の活性および複合体の発現の測定は、ミトコンドリア損傷の程度を知る上で基本的なことである。
Ｂ．４．ミトコンドリアおよび酸化的ストレス：インフラマソーム活性化：
活性酸素種（ＲＯＳ）の生成は、放射線照射によって損傷したミトコンドリアで増加し、ミトコンドリア成分の酸化的変化とミトコンドリア膜透過性遷移孔（ＭＴＰ）の開口を引き起こす。ミトコンドリア膜透過性は、アポトーシスまたは壊死で終了するプログラム細胞死経路の活性化における不可逆点を表す（Schroder K, et al. Cell. 2010; 140:821-832; LatzE, Curr. Opin. Immunol, 2010; 22: 28-33. Epub 2010）。
活性酸素種（ＲＯＳ）の生成は、放射線照射によって損傷したミトコンドリアで増加し、ミトコンドリア成分の酸化的変化とミトコンドリア膜透過性遷移孔（ＭＴＰ）の開口を引き起こす。ミトコンドリア膜透過性は、アポトーシスまたは壊死で終了するプログラム細胞死経路の活性化における不可逆点を表す（Schroder K, et al. Cell. 2010; 140:821-832; LatzE, Curr. Opin. Immunol, 2010; 22: 28-33. Epub 2010）。
最近の研究は、ミトコンドリアが先天性免疫応答をも調節することを示している（Kastner DL, et al. Eur J Immunol. 2010;40:611-615）。ミトコンドリアに生じるフリーラジカルは、細胞炎症機構、具体的にはＮＬＲＰ３（ＮＯＤ様受容体ファミリー、ピリンドメイン含有３）のようないわゆるインフラマソームの活性化の原因である（Zhou R, et al. Nature 2011;469:221-226）。ＮＬＲＰ３は、免疫メッセンジャーＩＬ−１βの産生および炎症に介在するタンパク質複合体である。
ストレスの増加の結果として細胞損傷を引き起こす病原体または分子など多種多様の要因が、先天性免疫応答を活性化することができる。ＮＬＲＰ３が活性化されると、それは、ＮＬＲＰ３、アダプター分子ＡＳＣ（カスパーゼ動因ドメインを含むアポトーシス関連シミ様タンパク質）並びにプロカスパーゼ−１からなるマルチタンパク質複合体を形成する。細胞ストレス状況では、ＮＬＲＰ３はＡＳＣタンパク質とカスパーゼ−１を活性化するプロカスパーゼ１を動員し、炎症誘発性サイトカインの活性化などの一連の細胞内反応を引き起こす。
Ｂ．５．炎症応答およびＮＦ−κＢ
核因子κＢ（ＮＦ−κＢ）経路は、炎症応答にも関与している。インフラマソームとの差は、ＮＦ−κＢ経路が、膜上でトール様受容体（ＴＬＲ）を介して活性化され、一方インフラマソームはサイトゾル性ＮＯＤ様受容体（ヌクレオチドオリゴマー化ドメイン様受容体）（ＮＬＲ）を介して活性化されることである。
核因子κＢ（ＮＦ−κＢ）経路は、炎症応答にも関与している。インフラマソームとの差は、ＮＦ−κＢ経路が、膜上でトール様受容体（ＴＬＲ）を介して活性化され、一方インフラマソームはサイトゾル性ＮＯＤ様受容体（ヌクレオチドオリゴマー化ドメイン様受容体）（ＮＬＲ）を介して活性化されることである。
ＮＬＲ．ＮＦ−κＢおよびＮＬＲＰ３は、一緒に働いてＩＬ−１βのような炎症誘発性サイトカインを活性化する。平行して、このサイトカインはミトコンドリア損傷を誘発し、ＲＯＳ産生を増加させ、ＲＯＳはミトコンドリアＤＮＡ（ｍｔＤＮＡ）およびＭＴＰ開口における損傷を誘発し、アポトーシスを引き起こす。
さらに、ＮＦ−κＢは、シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）、誘導型一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）および血管接着分子（ＶＣＡＭ−１）のような炎症応答に関わる多種多様な遺伝子の発現を活性化する。従って、放射線照射は、アポトーシスに寄与し、従って、粘膜炎の開始に寄与する炎症誘発性分子の増加を引き起こす。
Ｂ．６．アポトーシスの機構：
アポトーシスを調節するタンパク質は、Ｂｃｌ２（Ｂ細胞リンパ腫２）のような抗アポトーシス性タンパク質およびＢａｘのようなアポトーシス促進性タンパク質に分類される。従って、Ｂａｘ／Ｂｃｌ２比は、アポトーシスのレベルを直接反映するので、極めて重要な比である。タンパク質ｐ５３は、ＤＮＡ修復酵素を活性化して、検出される損傷を治療する。ＤＮＡの損傷が修復不能である場合には、異常ＤＮＡを含む細胞の増殖を防止するために、アポトーシスに入ることは防御の最終機構である。ｐ５３は、ＢＡＸのようなアポトーシス促進性遺伝子の発現を活性化する。
アポトーシスを調節するタンパク質は、Ｂｃｌ２（Ｂ細胞リンパ腫２）のような抗アポトーシス性タンパク質およびＢａｘのようなアポトーシス促進性タンパク質に分類される。従って、Ｂａｘ／Ｂｃｌ２比は、アポトーシスのレベルを直接反映するので、極めて重要な比である。タンパク質ｐ５３は、ＤＮＡ修復酵素を活性化して、検出される損傷を治療する。ＤＮＡの損傷が修復不能である場合には、異常ＤＮＡを含む細胞の増殖を防止するために、アポトーシスに入ることは防御の最終機構である。ｐ５３は、ＢＡＸのようなアポトーシス促進性遺伝子の発現を活性化する。
従って、ミトコンドリアＲＯＳの産生増加、ｍｔＤＮＡの損傷およびＭＴＰ開口の結果は、炎症プロセスの保持を伴うので、インフラマソームを標的とする治療は、放射線療法によって誘発される粘膜炎で起こるような抗炎症剤に応答しない炎症性疾患における新たな治療法を用いるための経路であることができる。
Ｃ．実施例１：ラット舌で得られた結果
Ｃ．１− 口腔で局所経路による１％、３％および５％（ｗ／ｖ）ゲル中のメラトニンの使用
放射線によって引き起こされる酸化的ストレスは、細胞膜の損傷を引き起こし、これは、膜脂質の酸化の増加が対照に対して５０％を上回ることによって表される（図１、ｐ＜０．００１）。この損傷は、放射線がこれらの組織を傷つけて粘膜炎を引き起こすことを示している。３％メラトニンは放射線療法の影響を完全に逆転させるが、１％メラトニンはＬＰＯレベルを部分的に逆転させるだけである。３％を上回るメラトニン濃度、例えば５％のようなメラトニン濃度を用いるときには、酸化的ストレスの中和において３％濃度と同じ効果を有する（図１）。
Ｃ．１− 口腔で局所経路による１％、３％および５％（ｗ／ｖ）ゲル中のメラトニンの使用
放射線によって引き起こされる酸化的ストレスは、細胞膜の損傷を引き起こし、これは、膜脂質の酸化の増加が対照に対して５０％を上回ることによって表される（図１、ｐ＜０．００１）。この損傷は、放射線がこれらの組織を傷つけて粘膜炎を引き起こすことを示している。３％メラトニンは放射線療法の影響を完全に逆転させるが、１％メラトニンはＬＰＯレベルを部分的に逆転させるだけである。３％を上回るメラトニン濃度、例えば５％のようなメラトニン濃度を用いるときには、酸化的ストレスの中和において３％濃度と同じ効果を有する（図１）。
放射線照射はまた、ミトコンドリアをひどく損傷し、これはミトコンドリア膜におけるＬＰＯの増加によって反映される（図２）。このミトコンドリア損傷は、細胞死を引き起こす（Acuna-Castroviejo et al. Curr Top Med Chem 2010,11(2):221-240）。放射線照射ラットにメラトニンを投与すると、メラトニンの強力な酸化防止効果が３％で投与するときに観察され、ミトコンドリアにおける放射線療法の影響を完全に逆転する（ｐ＜０．００１）。これらの効果を発揮することができる現在存在する分子は知られていない。しかしながら、１％メラトニンを投与するときには、それはミトコンドリアにおける放射線照射によって引き起こされる酸化的損傷を中和する効果は実質的にない。５％メラトニン濃度を用いるときには、それは、ミトコンドリアの酸化的ストレスの中和において３％濃度と同じ効果を有する。
放射線照射は、ＧＳＨレベルの極めて有意な減少も引き起こすが（ｐ＜０．００１）（図３Ａ）、同時にＧＳＳＧレベル（ｐ＜０．００１）は舌ミトコンドリアで増加し（図３Ｂ）、総グルタチオン（ＧＳＨ＋ＧＳＳＧ）の増加を引き起こす（図３Ｃ）。これらの変化は、ミトコンドリアの酸化的ストレスのかなりの増加を反映しており、放射線照射によって引き起こされる有害効果を反映している。細胞内の、およびこの場合にはミトコンドリア内の酸化的ストレスの最良のインデックスであるＧＳＳ／ＧＳＨ比の増加（ｐ＜０．００１）（図３Ｄ）は、このような放射線照射の有害効果を支持している。一方、１％メラトニンの投与では、ＧＳＨレベルを増加させることはできず（図３Ａ）かつＧＳＳＧレベルを減少させることはできず（図３Ｂ）、またＧＳＳＧ／ＧＳＨ比を正常化することもできず（図３Ｄ）、従って、酸化的ストレスを中和することはできない。５％メラトニン濃度を用いると、ミトコンドリアの酸化的ストレスの中和において３％濃度と同じ効果を有することが観察され、いずれの場合にも放射線照射の効果を完全に逆転する。
グルタチオンペルオキシダーゼ（ＧＰｘ）の活性を測定すると（図４Ａ）、産生した過酸化物の増加に対する応答として放射線照射によって引き起こされる活性の増加が観察される。３％メラトニンゲルの投与は、放射線照射の効果を部分的に中和する。５％メラトニンは、３％濃度と同じ効果を有するが、１％濃度は効果を持たない。
グルタチオンレダクターゼ（ＧＲｄ）の活性を測定すると（図４Ｂ）、５％メラトニンは３％濃度と同じ効果を有するが、１％濃度は効果を持たないことが同様に観察される。ミトコンドリアＧＲｄは、酸化的ストレスによって容易に阻害される酵素であり、結果としてその活性は放射線照射によって有意に減少し（図４Ｂ、ｐ＜０．００１）、組成物の効果は３％および５％のいずれのメラトニンの投与によっても中和される（ｐ＜０．００１）。
メラトニンのこれらの作用の重要性は、前記の生化学的変化に加えて、ミトコンドリアの酸化的ストレスの減少が粘膜炎の完全な防止を引き起こし、他の種類の病変は治療を受けたラットでは見られないという事実に基づいている（図５）。１％メラトニンゲルが投与された動物の画像は、前記濃度では効果が見られなかったので含まれていない。
従って、粘膜炎の治療のための最少有効用量は、１日３回投与されるゲルにおける３％メラトニン濃度に相当し（それぞれの投与に５００μｌ）、メラトニンの１日用量は４５ｍｇとなる。
Ｃ．２− ３％（ｗ／ｖ）メラトニンゲルの投与と非経口経路による同じメラトニン濃度の投与との比較
粘膜炎を逆転させるための最も好適な投与経路を決定するために、口腔で局所経路による３％メラトニンゲルの投与と腹腔内経路（ｉ．ｐ．）によるメラトニンの投与を、同一用量（１日４５ｍｇ）で比較した。
粘膜炎を逆転させるための最も好適な投与経路を決定するために、口腔で局所経路による３％メラトニンゲルの投与と腹腔内経路（ｉ．ｐ．）によるメラトニンの投与を、同一用量（１日４５ｍｇ）で比較した。
ゲルと共に投与したメラトニンと非経口経路によるメラトニンの投与との効果は、幾つかの重要な局面において異なっており、例えば、ＧＳＨ回復およびＧＳＳＧ減少におけるｉ．ｐ．投与の効力が低めであり、ＧＳＳＧ／ＧＳＨ比は高めを維持しており、ゲルを投与した後よりもミトコンドリア内の酸化的ストレスが高くなることを示している（図６）。図６では、３％ゲルおよび腹腔内経路によってメラトニンを投与したラットのラット舌におけるグルタチオンレベルを比較している。
ミトコンドリアグルタチオンペルオキシダーゼ（ＧＰｘ）に関して（図７）、これらの結果は、放射線照射により産生した過酸化物の増加に対する応答として、酵素の活性（図７Ａ）および発現（図７Ｂおよび７Ｃ）の増加を示している。タンパク質発現の検討は、ウェスタンブロット法によって行い（７Ｃ）、タンパク質の量の増加はこれらのウェスタンブロット法のデンシトメトリー分析で観察され（図７Ｂ）、前記酵素の発現が放射線照射により増加することを示している。メラトニンの局所投与および腹腔内投与は、いずれも放射線照射の効果を部分的に中和する。
ミトコンドリアグルタチオンレダクターゼ（ＧＲｄ）は、完全に異なる経路をたどる（図８）。それは酸化的ストレスによって容易に阻害される酵素であり、結果として、その活性（図８Ａ）および発現（図８Ｂおよび８Ｃ）は、放射線照射により有意に減少する。タンパク質発現の検討は、ウェスタンブロット法によって行い（８Ｃ）、放射線照射によるタンパク質の量の減少はこれらのウェスタンブロット法のデンシトメトリー分析で観察され（図８Ｂ）、前記酵素の発現が阻害されることを示している。ＧＲｄの活性および発現を回復するためのメラトニンゲルの有意な効果が観察されるが、メラトニンの腹腔内投与は酵素を回復させることはできない。ＧＲｄが阻害されたままであれば、ミトコンドリアは酸化的損傷を中和することができず、細胞死を促進する。
放射線照射は、ミトコンドリアの電子伝達系複合体であって、基本的に複合体Ｉ、ＩＩおよびＩＶの阻害を引き起こす（図９Ａ、９Ｂおよび９Ｄ）。複合体ＩＩＩでは、有意な変化は観察されない（図９Ｃ）。呼吸鎖複合体が損傷すると、一層多くのフリーラジカルが生成し、呼吸鎖効率が減少し、ＡＴＰの産生は一層少なく、アポトーシス因子が活性化され、アポトーシスが増加する。メラトニンゲルは、複合体の活性回復に非経口投与より効率的であり、対照値を上回って活性を増加させる（図９）。
活性と共に起こるように、放射線照射は呼吸鎖複合体の発現も阻害し、複合体Ｉ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶの発現の阻害は極めて重要である（図１０Ａ、１０Ｂ、１０Ｃ、１０Ｄおよび１０Ｅ）。ウェスタンブロット法による検討は、複合体Ｉ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶのタンパク質の量の減少を示し、これらの複合体の合成における放射線照射による減少を示している。メラトニンゲルは、複合体の発現回復において非経口投与よりも遥かに効率的である。非経口投与では、複合体ＶまたはＡＴＰ合成に関与する酵素であるＡＴＰシンターゼの発現を完全に回復することができないこともさらに観察することができる（図１０Ｄ）。複合体Ｖが阻害されると、ＡＴＰ合成はなく、従って、細胞はアポトーシスまたは壊死によって死滅するので、このデータは極めて関連性が高い（Escames G, et al. Hum Genet, July, 2011, DOI 10.1007/s00439-011-1057）。３％ゲル組成物は、示された結果によれば、呼吸鎖複合体の発現の再活性化において非経口経路より有意に良好である。
放射線照射は、舌における内在性メラトニンレベルを抑制することが分かった。前記レベルは、口腔で局所経路による本発明の組成物投与により回復し、局所的酸化防止作用を促進する。しかしながら、このようなレベルは、舌ではメラトニンの非経口投与によっては回復しない（図１１）。これらの結果は、局所投与がメラトニンの非経口投与より一層有効である理由を説明している。
投与経路によるメラトニンの作用に関するこれらの効率の差は、肉眼的病変の分析により明らかに観察される（図５および１２）。実際に、メラトニンの非経口投与では、放射線照射後の舌の病変を回復することはできないが、口腔での局所投与では、舌の形態学的外観を完全に正常化する。
Ｃ．３− インフラマソーム活性化、炎症応答およびアポトーシスの機構についてのデータ
ＰＧＣ１α（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γコアクチベーター１−α）、ＮＲＦ１（核呼吸因子１）およびＴＦＡＭ（転写因子Ａ、ミトコンドリア）を測定することによってミトコンドリアバイオジェネシスを測定すると、放射線照射がＰＧＣ１αを阻害したが、ミトコンドリア損傷を埋め合わせるためのＮＲＦ１およびＴＦＡＭの増加はないことが観察された（図１３）。
ＰＧＣ１α（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γコアクチベーター１−α）、ＮＲＦ１（核呼吸因子１）およびＴＦＡＭ（転写因子Ａ、ミトコンドリア）を測定することによってミトコンドリアバイオジェネシスを測定すると、放射線照射がＰＧＣ１αを阻害したが、ミトコンドリア損傷を埋め合わせるためのＮＲＦ１およびＴＦＡＭの増加はないことが観察された（図１３）。
放射線照射はＮＦκＢの活性化を増加させ、核およびサイトゾルの両方におけるレベルを増加させ（図１４Ａおよび図１４Ｂ）、またインフラマソーム経路が活性化されて、ＮＬＲＰ３、ＡＳＣおよびカスパーゼ−１を増加させる（図１５）ことが見出されている。ＮＦκＢ経路およびインフラマソーム経路の活性化の結果として、炎症誘発性サイトカインＩＬ−１およびＴＮＦ−αが増加する（図１６Ａおよび１６Ｂ）。
ミトコンドリア損傷は、アポトーシス促進性タンパク質ｐ５３（図１７Ａ）およびＢａｘ（図１７Ｂ）の増加並びにＢｃｌ２のような抗アポトーシス性タンパク質の減少（図１７Ｃ）により、アポトーシスの増加をも伴う。従って、Ｂａｘ／Ｂｃｌ２比およびｐ５３が増加し（図１７Ｄ）、アポトーシスの有意な増加を示している。
ミトコンドリア損傷、インフラマソーム活性化および放射線によって誘発される粘膜炎の直接的関係が明らかにされたのは、これが最初である。
次いで、３％メラトニンゲルの投与は酸化的ストレスを中和し、酸化防止酵素の活性および発現を増加させ、ミトコンドリア機能を増加させ、フリーラジカルの産生を減少させてＮＦκＢ（図１４Ａおよび１４Ｂ）およびインフラマソーム（図１５）の活性を減少させる。
従って、３％メラトニンゲルは、有意にアポトーシスを阻害し（図１７Ｄ）、ｐ５３およびＢａｘのようなアポトーシス誘導タンパク質を減少させ（図１７Ａおよび１７Ｂ）、Ｂｃｌ２のような抗アポトーシス性タンパク質の発現を増加させる（図１７Ｃ）。
さらに、３％メラトニンゲルは、ミトコンドリアバイオジェネシスを増加させ、放射線照射によって阻害されるＰＧＣ１αを増加させる。
これは総て、細胞生存の増加を引き起こす。さらに、メラトニンレベルは口腔での局所経路によるゲルの投与によって回復し、局所的酸化防止作用を促進する。
しかしながら、これらのレベルは、舌ではメラトニンの非経口投与によって回復しない。これらの結果は、局所投与がメラトニンの非経口投与より一層効率的であることを説明している。
組織学も、肉眼的病変を示している。ヘマトキシリン・エオシン染色を用いて、検討を行った組織における組織学的病変の存在を決定した。マッソン・ゴールドナーのトリクローム染色（ＴＲＩ）は、赤色に染色される筋肉組織を緑色に染色される結合組織から区別することができた。
治療を行っていない対照動物では、舌の組織学的構造に変化は見られない。粘膜の多重層化された角化上皮は、背面帯では糸状乳頭の存在がまた腹面帯ではその非存在が保たれている。結合組織の小さな層と幾つかの管によって形成される粘膜固有層および粘膜下組織は、粘膜の下にある。次いで、様々な方向に向き、束の間に少量の結合組織を有する筋肉の層が見出される。この結合組織がほとんどないことはＴＲＩ染色によって明らかに示されており、緑色染色の存在は、舌筋肉間では少ない。
放射線照射動物では、筋肉繊維の間でそれらを分離している結合組織の増加がある（繊維症）。血管鬱血および管の数の有意な増加（脈管形成）も見られる。対照動物で観察されたのとは異なり、この場合には緑色染色された繊維症が一層多く見られる。これは、特に繊維が横方向に切断された筋肉層で観察される。
メラトニンを投与した動物では、放射線照射動物の舌で観察したものと比較して、舌の繊維症および筋肉繊維間の脈管形成の減少が観察される。この繊維状結合組織の減少は、ＴＲＩ法によって最も良好に示され、それは緑色に染色され、赤色に染色される筋肉繊維と完全に識別されるからである。両治療間の差に関しては、３％メラトニンゲルは、非経口投与より良好に作用し、繊維症がずっと少ないからである。
放射線照射のこれら総ての効果は、電子顕微鏡法によって観察することができるミトコンドリア損傷を生じる。放射線照射動物では、フリーラジカルおよび炎症応答の増加を引き起こすミトコンドリア空胞形成並びに内容物が失われた壊れたミトコンドリアを観察することができる。
ゲルを投与した動物では、壊れたミトコンドリアは観察されず、空胞は消失する。しかしながら、壊れたミトコンドリアは、未治療動物と同様にメラトニンを非経口経路で投与したラットで観察される。
従って、メラトニンは放射線療法を施した胃腸粘膜を保護し、前記の放射線によって引き起こされた病変、例えば粘膜炎を予防し、前記病変を治癒することができ、局所経路による投与が非経口投与より効率的であることを、初めて明らかにした。メラトニンのこれらの作用の重要性は、ミトコンドリア損傷の減少に基づいており、これが粘膜炎を完全に予防し、治療を受けたラットには肉眼的レベルまたは微視的レベルにおいて病変は全く観察されない。
Ｄ−実施例２：ヒトで得られた結果：
３％メラトニンゲルを投与された患者は、放射線療法に一層よく耐え、オピオイドの投与を必要としなかった。これらの患者は経鼻胃管を必要とせず、入院はせず、治療を中断する必要はなかった。メラトニンを投与されない患者は総て強オピオイドを必要とし、彼らは総て最高等級の放射線皮膚炎を引き起こした。幾人かは、入院し、治療を中断しなければならなかった。
３％メラトニンゲルを投与された患者は、放射線療法に一層よく耐え、オピオイドの投与を必要としなかった。これらの患者は経鼻胃管を必要とせず、入院はせず、治療を中断する必要はなかった。メラトニンを投与されない患者は総て強オピオイドを必要とし、彼らは総て最高等級の放射線皮膚炎を引き起こした。幾人かは、入院し、治療を中断しなければならなかった。
Ｅ−本発明の実施例の結論：
１％メラトニンを含んでなる医薬組成物は、放射線療法によって引き起こされる粘膜炎を逆転させない。しかしながら、３％メラトニンを含んでなる医薬組成物は、５％メラトニンを含んでなる組成物によって起こるのと同様に、放射線療法によって引き起こされる粘膜炎を完全に逆転させる。これらの結果は、放射線療法によって引き起こされる粘膜炎の副作用の治療における３％〜５％メラトニンを含んでなる組成物の有用性を明らかにしている。
１％メラトニンを含んでなる医薬組成物は、放射線療法によって引き起こされる粘膜炎を逆転させない。しかしながら、３％メラトニンを含んでなる医薬組成物は、５％メラトニンを含んでなる組成物によって起こるのと同様に、放射線療法によって引き起こされる粘膜炎を完全に逆転させる。これらの結果は、放射線療法によって引き起こされる粘膜炎の副作用の治療における３％〜５％メラトニンを含んでなる組成物の有用性を明らかにしている。
本明細書に示される結果は、粘膜炎にはミトコンドリア損傷があり、従って、この治療の成功は、粘膜に含浸して、ミトコンドリア損傷を逆転させるメラトニンゲルの口腔投与に基づいていることを明らかにしている。任意の他の種類のメラトニン投与は、恐らくは、メラトニンが速やかに吸収され、半減期が非常に短く（３０分間）、口腔および胃腸管のいずれにおいても粘膜では十分な治療レベルに達しないという事実により、粘膜炎に明らかな効果を持たない。しかしながら、プルロニックＦ−１２７および３％以上の濃度のメラトニンゲルを含んでなる本発明の組成物は、粘膜に含浸して、有効な局所濃度に達し、メラトニンがミトコンドリアに入り、胃腸管全体にその効果を発揮することができる。
従って、放射線療法期間中に放射線によって引き起こされるひどい損傷から皮膚および粘膜を保護するのに好適な用量のメラトニンを含む口腔で局所投与用のこれらの医薬処方物は、臨床上極めて重要である。メラトニンの非経口投与は全く利益がないが、粘膜炎の治療および／または予防のための口腔での局所投与については、長期間の非経口投与はこれらの患者にとって心理的に苦痛であるが、ゲルの局所投与は遥かに快適であるという付加価値を有することが見出された。
ミトコンドリアは細胞生存に重要な役割を果たしており、ミトコンドリア機能不全は、粘膜炎の生理病理学にかなり関与していることが、本明細書において初めて明らかにされた（結果参照）。ミトコンドリア機能不全は、粘膜炎の悪化と相関している。粘膜炎に罹っているラットの舌ミトコンドリアでは、生体エネルギー論的機能不全に加えて、グルタチオンペルオキシダーゼ（ＧＰｘ）が増加し、グルタチオンレダクターゼ（ＧＲｄ）が減少し、酸化型グルタチオン（ＧＳＳＧ）／還元型グルタチオン（ＧＳＨ）（ＧＳＳＧ／ＧＳＨ）比が増加することが初めて見出された。後者は、細胞内およびミトコンドリア内の酸化的ストレスの正確なマーカーである。
本発明は、本発明の組成物に含まれる濃度のメラトニンが粘膜炎におけるミトコンドリア酸化的ストレスを完全に減少させ、ミトコンドリア酸化防止酵素、主としてＧＲｄの活性を増加させることを明らかにしている。同時に、粘膜炎では阻害されている呼吸鎖複合体の活性および発現が増加する。本発明の組成物は、低濃度の組成物では有していない酸化防止および抗炎症効果を有する。３〜５％（最終組成物１００ｍｌ中メラトニン３〜５ｇ）のメラトニンの局所および口腔投与により、電離放射線によって損傷を受けた粘膜の細胞機能の損傷が防止される。
さらに、メラトニンゲルによる口腔での局所投与は、非経口投与より粘膜炎に効率的であり、好適な処方物において、口腔への投与は、口腔（および拡大すれば、胃腸管）で一層長時間より高いメラトニンレベルが保持されるという事実による可能性があり、これにより局所的酸化防止および抗炎症作用および基本的にミトコンドリア内部の作用が促進され、組織損傷、従って粘膜炎の開始が防止される。従って、口腔での３％〜５％メラトニンの局所投与により、これらの病状における強力な防御組織が提供される。本発明の組成物は、放射線療法を受けた胃腸粘膜を保護し、前記放射線によって引き起こされる粘膜炎のような病変を予防し、前記病変を治療できることが明らかになった。得られた結果は、化学療法に外挿することができる。
Claims (17)
- 一般式（Ｉ）：
「ｎ」は１〜４の整数であり、
Ｒ１およびＲ３は、同一または異なる、直鎖状または分岐状の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基であり、かつ
Ｒ２は、水素、直鎖状または分岐状の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒａ基または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｒａ基であり、式中、Ｒａは、直鎖状または分岐状の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基である）
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含んでなる局所投与のための医薬ゲル組成物であって、
前記化合物が、粘膜炎の治療および／または予防のため、２．５〜５％（ｗ／ｖ）の濃度であり、かつ
前記ゲル組成物が、粘膜の表面への局所投与のための組成物である、組成物。 - Ｒ１およびＲ３は、同一または異なる、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基である、請求項１に記載の医薬組成物。
- Ｒ１およびＲ３がメチル基である、請求項２に記載の医薬組成物。
- ｎが１である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- Ｒ２が水素である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 化合物がメラトニンである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 化合物の濃度が３％（ｗ／ｖ）である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 粘膜炎が放射線療法および／または化学療法によって引き起こされる、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 粘膜炎が口腔、咽頭、食道、胃または腸粘膜炎である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 粘膜炎が口腔粘膜炎である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 粘膜炎がヒト粘膜炎である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 組成物が、少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤またはアジュバントをさらに含んでなる、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 組成物が、ゲル化剤を含んでなる、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- ゲル化剤が、ポリエチレンとポリプロピレンとのコポリマー、セルロースおよびグアーガムを含んでなるリストから選択される、請求項１３に記載の医薬組成物。
- 組成物が、少なくとも１種類の防腐剤をさらに含んでなる、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 組成物が、酸化防止剤をさらに含んでなる、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 組成物が、薬学上許容可能なキャリアをさらに含んでなる、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES201101158A ES2384798B1 (es) | 2011-10-19 | 2011-10-19 | Uso de melatonina para el tratamiento y/o prevención de la mucositis. |
| ESP201101158 | 2011-10-19 | ||
| PCT/ES2012/070728 WO2013057354A1 (es) | 2011-10-19 | 2012-10-18 | Uso de melatonina para el tratamiento y/o prevención de la mucositis |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2014530844A JP2014530844A (ja) | 2014-11-20 |
| JP6038933B2 true JP6038933B2 (ja) | 2016-12-07 |
Family
ID=46319983
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2014536301A Active JP6038933B2 (ja) | 2011-10-19 | 2012-10-18 | 粘膜炎の治療および／または予防のためのメラトニンの使用 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8962673B2 (ja) |
| EP (1) | EP2702992B1 (ja) |
| JP (1) | JP6038933B2 (ja) |
| CN (1) | CN103945843B (ja) |
| AU (1) | AU2012324752B2 (ja) |
| BR (1) | BR112014009456B1 (ja) |
| CA (1) | CA2851754C (ja) |
| DK (1) | DK2702992T3 (ja) |
| ES (2) | ES2384798B1 (ja) |
| HR (1) | HRP20171698T1 (ja) |
| HU (1) | HUE035867T2 (ja) |
| LT (1) | LT2702992T (ja) |
| MX (1) | MX342976B (ja) |
| NO (1) | NO2702992T3 (ja) |
| PL (1) | PL2702992T3 (ja) |
| PT (1) | PT2702992T (ja) |
| RS (1) | RS56568B1 (ja) |
| RU (1) | RU2600446C2 (ja) |
| SI (1) | SI2702992T1 (ja) |
| WO (1) | WO2013057354A1 (ja) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2974725A1 (en) | 2014-07-16 | 2016-01-20 | Luca D'Alfonso | Pharmaceutical composition |
| WO2016077467A1 (en) | 2014-11-11 | 2016-05-19 | The Johns Hopkins University | Biomarkers useful in the treatment of subjects having diseases of the eye |
| EP3265070B1 (en) * | 2015-03-06 | 2019-07-03 | Repoceuticals ApS | Melatonin for preventing and treating radiation vaginitis and proctitis |
| WO2016146573A1 (en) * | 2015-03-13 | 2016-09-22 | Repoceuticals Aps | Melatonin for preventing and treating radiation cystitis |
| ITUA20164065A1 (it) * | 2016-06-01 | 2017-12-01 | Probiotical Spa | Composizioni in gel per applicazioni topiche a base di batteri, preparazione delle stesse e loro usi. |
| ES2684408B1 (es) * | 2017-03-31 | 2019-07-09 | Univ Granada | Uso de melatonina para el tratamiento de tumores |
| CN112689624B (zh) * | 2018-08-28 | 2022-05-13 | 比贝婷投资股份有限公司 | 萝卜硫素-褪黑激素类化合物 |
| WO2024020553A2 (en) * | 2022-07-22 | 2024-01-25 | Celmatix Inc. | Compositions and methods for peripheral targeting of melatonin receptor agonist |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997006779A1 (en) * | 1995-08-11 | 1997-02-27 | Kistler Gonzague S | Protection from ultraviolet (uv) radiation-induced skin damage by topical treatment with melatonin (n-acetyl-5-metroxytryptamine) |
| FR2754454B1 (fr) * | 1996-10-10 | 1998-11-27 | Oreal | Utilisation d'au moins un glycol comme agent de solubilisation de la melatonine dans l'eau et compositions obtenues |
| FR2795323B1 (fr) * | 1999-06-23 | 2001-11-16 | Adir | Utilisation de ligands melatoninergiques pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinees a la prevention ou au traitement des pathologies du systeme gastrointestinal |
| WO2003024391A2 (en) | 2001-08-16 | 2003-03-27 | Mucosal Therapeutics, Inc. | Treatment and prevention of mucositis in cancer patients |
| JP2005530738A (ja) * | 2002-04-16 | 2005-10-13 | アイシス・イノヴェイション・リミテッド | 組織障害の予防及び／又は治療のためのクルクミン |
| ITLO20060004A1 (it) | 2006-08-08 | 2008-02-09 | River Pharma Srl | "lapille" e una nuova invenzione avente per oggetto una nuova combinazione chimica stabile per uso cosmetico e farmaceutico contenente come ingredienti attivi l'acido alfa-lipoico ed il dimetilsulfossido, in grado di migliorare l'assorbimento, la bio |
| EP2143451A1 (en) | 2008-07-11 | 2010-01-13 | Nobel Biocare Services AG | Bone implant application |
| WO2010062153A1 (es) * | 2008-11-27 | 2010-06-03 | GARCÍA PÉREZ, Miguel, Ángel | Composiciones farmacéuticas que contienen melatonina para tratar quemadura en tejidos y órganos internos causadas por sustancias corrosivas |
| US20120129819A1 (en) | 2009-04-14 | 2012-05-24 | Medortus (Uk) Ltd | Gel compositions for administration of pharmaceutically active compounds |
| US20110237563A1 (en) | 2010-03-23 | 2011-09-29 | Dominique Costantini | Fast dissolving drug delivery systems |
-
2011
- 2011-10-19 ES ES201101158A patent/ES2384798B1/es active Active
-
2012
- 2012-10-18 BR BR112014009456-0A patent/BR112014009456B1/pt active IP Right Grant
- 2012-10-18 PT PT128426681T patent/PT2702992T/pt unknown
- 2012-10-18 ES ES12842668.1T patent/ES2647316T3/es active Active
- 2012-10-18 AU AU2012324752A patent/AU2012324752B2/en active Active
- 2012-10-18 WO PCT/ES2012/070728 patent/WO2013057354A1/es active Application Filing
- 2012-10-18 DK DK12842668.1T patent/DK2702992T3/da active
- 2012-10-18 HU HUE12842668A patent/HUE035867T2/en unknown
- 2012-10-18 JP JP2014536301A patent/JP6038933B2/ja active Active
- 2012-10-18 CA CA2851754A patent/CA2851754C/en active Active
- 2012-10-18 NO NO12842668A patent/NO2702992T3/no unknown
- 2012-10-18 SI SI201231131T patent/SI2702992T1/en unknown
- 2012-10-18 EP EP12842668.1A patent/EP2702992B1/en active Active
- 2012-10-18 RS RS20171163A patent/RS56568B1/sr unknown
- 2012-10-18 PL PL12842668T patent/PL2702992T3/pl unknown
- 2012-10-18 MX MX2014004631A patent/MX342976B/es active IP Right Grant
- 2012-10-18 LT LTEP12842668.1T patent/LT2702992T/lt unknown
- 2012-10-18 US US14/352,617 patent/US8962673B2/en active Active
- 2012-10-18 CN CN201280056818.4A patent/CN103945843B/zh active Active
- 2012-10-18 RU RU2014119858/15A patent/RU2600446C2/ru active
-
2017
- 2017-11-06 HR HRP20171698TT patent/HRP20171698T1/hr unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT2702992T (pt) | 2017-11-30 |
| RS56568B1 (sr) | 2018-02-28 |
| HUE035867T2 (en) | 2018-05-28 |
| NO2702992T3 (ja) | 2018-02-24 |
| AU2012324752A1 (en) | 2014-05-01 |
| MX342976B (es) | 2016-10-19 |
| CN103945843B (zh) | 2016-06-29 |
| HRP20171698T1 (hr) | 2017-12-29 |
| DK2702992T3 (da) | 2017-11-20 |
| SI2702992T1 (en) | 2018-01-31 |
| BR112014009456A2 (pt) | 2017-04-25 |
| BR112014009456B1 (pt) | 2020-06-30 |
| RU2600446C2 (ru) | 2016-10-20 |
| US8962673B2 (en) | 2015-02-24 |
| ES2384798A1 (es) | 2012-07-12 |
| ES2647316T3 (es) | 2017-12-20 |
| EP2702992A1 (en) | 2014-03-05 |
| PL2702992T3 (pl) | 2018-02-28 |
| EP2702992A4 (en) | 2014-06-11 |
| US20140243384A1 (en) | 2014-08-28 |
| EP2702992B1 (en) | 2017-09-27 |
| MX2014004631A (es) | 2015-04-14 |
| RU2014119858A (ru) | 2015-11-27 |
| CA2851754A1 (en) | 2013-04-25 |
| ES2384798B1 (es) | 2013-06-04 |
| CA2851754C (en) | 2019-03-05 |
| WO2013057354A1 (es) | 2013-04-25 |
| CN103945843A (zh) | 2014-07-23 |
| AU2012324752B2 (en) | 2016-11-17 |
| JP2014530844A (ja) | 2014-11-20 |
| LT2702992T (lt) | 2017-11-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6038933B2 (ja) | 粘膜炎の治療および／または予防のためのメラトニンの使用 | |
| JP6735790B2 (ja) | 経口投与用タペンタドールの水性医薬製剤 | |
| ES2536177T3 (es) | Formulaciones para la inyección de butanos catecólicos, incluyendo compuestos de NDGA, en animales | |
| RU2708254C2 (ru) | Пероральная композиция целекоксиба для лечения боли | |
| JP2004515453A (ja) | 癌を化学療法および放射線療法に付する間に細胞を保護するための組成物および方法 | |
| US20230031519A1 (en) | Composition comprising melatonin or its derivatives with coenzyme q10 and use thereof against ageing of the skin | |
| IL295753A (en) | Cannabidiol compounds and therapeutic uses | |
| JP6880058B2 (ja) | シクロデキストリン−パノビノスタット付加物 | |
| KR20190053215A (ko) | 약물 전달을 위한 침투 증진제를 함유하는 조성물 | |
| ES2702578T3 (es) | Tratamiento de la inflamación dérmica crónica con norketotifeno | |
| CN107126418B (zh) | 供注射用双氯芬酸钠药物组合物及其制备方法 | |
| RU2745196C2 (ru) | Пероральная композиция целекоксиба для лечения боли | |
| US20180104233A1 (en) | Methods of treatment and pharmaceutical compositions using bcn057 or bcn512 | |
| BR112018007359A2 (pt) | formulação à base de gel para tratar ou prevenir infecção do trato urinário, composição, métodos para tratamento ou profilaxia e para tratar ou prevenir uma infecção do trato urinário, cateter urinário ou dispositivo de demora, e, formulação à base de gel | |
| US11234964B2 (en) | Use of melatonin for the treatment of tumors | |
| WO2018226939A1 (en) | Compositions and methods of treating and/or preventing cancer | |
| KR20190078455A (ko) | 플루르비프로펜 함유 스프레이 조성물 및 그 제조방법 | |
| US20210030714A1 (en) | Compounds for use in the treatment of brain diseases | |
| CN113197854A (zh) | 一种氟康唑三元纳米胶束及其制备方法 | |
| EP3566700A1 (en) | Ambroxol for dna damage repair disease therapies | |
| BR112021003794A2 (pt) | composto semelhante a melatonina-sulforafano | |
| JP2023518084A (ja) | 高透過性薬物を含む医薬組成物の安定性を改善する方法、及びそれにより得られる医薬組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20150427 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160405 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160705 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20161004 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20161102 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6038933 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |