BR112014009456B1 - uso de melatonina para o tratamento e/ou prevenção de mucosite - Google Patents
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Abstract
USO DE MELATONINA PARA O TRATAMENTO E/OU PREVENÇÃO DE MUCOSITE Refere-se a presente invenção ao uso de umacomposição que compreende melatonina ou um derivado damesma em uma proporção de 2,5% até 5% p/v para preparar uma composição farmacêutica para o tratamento e/ou prevenção de mucosite. A mucosite é de preferência causada por radioterapia e/ou quimioterapia e de preferência refereseà mucosite oral.
Description
[0001] A presente invenção refere-se ao uso de uma composição que compreende melatonina (N-acetil-5- metoxitriptamina) ou seus derivados sob uma concentração de 2,5% até 5% peso/volume (p/v) para preparar uma composição farmacêutica para o tratamento e/ou prevenção de mucosite. A mucosite é de preferência causada por radioterapia e/ou quimioterapia. Por essa razão, a invenção poderá ser compreendida no campo da medicina.
[0002] O tratamento de tumores malignos com radioterapia ou quimioterapia, ou a associação das duas, é cada vez mais eficaz, mas está associado com efeitos colaterais a curto e longo prazo. Entre estes efeitos colaterais estão os distúrbios da função da mucosa oral e da integridade. As consequências incluem ulceração grave (mucosite) e superinfecção fúngica da boca (candidiase, sapinhos). Estas complicações induzidas pela doença e seus tratamentos envolvem dor na deglutição, disfasia, desnutrição, atrasos na administração da terapia em quimioterapia, interrupções no esquema de radioterapia, perda de eficiência dos tratamentos oncológicos, hospitalizações prolongadas, custos elevados e em alguns pacientes, infecções potencialmente fatais (septicemia).
[0003] A mucosite é uma reação inflamatória que afeta todo o trato gastrointestinal, desde a boca até ao ânus, e é um dos efeitos prejudiciais principais da quimioterapia e/ou radioterapia e transplante da medula óssea. A mucosite também pode ser causada por agentes químicos,tais como corticóides, fármacos imunossupressores (azatioprina, ciclosporina A) , fármacos indutores de xerostomia, anxiol[iticos, antidepressores, anti-histaminas, estimulantes simpatomiméticos, anti- Parkinsonianos, antipsicóticos, tratamentos das gengivas, hidantoínas ou antibióticos de espectro amplo.
[0004] A mucosite oral (ou oromucosite) induzida por radiações de ionização (também chamada mucosite oral induzida por radiação) e por agentes de quimioterapia é atualmente um dos problemas principais com a terapia nos pacientes de câncer. 40% dos pacientes que recebem quimioterapia e/ou radioterapia, e pacientes de até 76% de transplante de medula óssea, desenvolvem problemas bucais, com os problemas mais comuns sendo compreendidos por: mucosite, infecção local, dor e sangramento. 97% dos pacientes com câncer de cabeça e do pescoço desenvolvem algum grau de mucosite, e 100% dos pacientes submetidos a radioterapia fracionada durante um período de tempo prolongado também a desenvolvem (Trotti A et al. Radioterapia e Oncology 2003, 66:253-262). O dano causado por radiações de ionização é devido a mecanismos diretos e indiretos. Os efeitos diretos são devidos à ação mutagênica da radiação no ácido deoxi-ribonucléico (DNA), enquanto que os mecanismos indiretos (cerca de 70% desses mecanismos) são devidos ao efeito da radiação nas moléculas de água, dando origem à formação de radicais livres (Trotti A et al. Radiotherapy e Oncology 2003, 66:253-262).
[0005] De acordo com a World Health Organization (WHO), a mucosite é classificada em diferentes graus com base em sintomatologia. Grau 0: normal; grau 1: eritema generalizado, mucosa cor de rosa, não dolorosa, com saliva abundante, voz normal; grau 2: eritema, úlceras não muito disseminada, capaz de engolir sólidos; grau 3: eritema, edema ou úlceras disseminadas, o paciente pode engolir somente líquidos, doloroso e dificuldade em falar; grau 4: úlceras muito disseminadas, sangramento nas gengivas, infecções, nenhuma saliva, dor muito intensa, suporte entérico ou parentérico.
[0006] A mucosite ocorre como uma consequência de uma série de eventos biológicos que começam na submucosa e progridem no sentido do epitélio e são comuns para mucosite que é dotada de diferentes etiologias. Descreveu- se na radioterapia e quimioterapia que em uma primeira fase ocorre um aumento nas espécies reativas de oxigênio (ROS) e danos ao DNA. Fatores de transcrição, tais como fator nuclear kapa-B (NF-kB) são ativados. Ocorre um aumento na produção de citoquinas pró-inflamatórias, incluindo interleucina-1 (IL-1) e fator de necrose tumoral alfa (TNFα) , causando apoptose e lesão celular. Esta reação inflamatória produz lesão na mucosa com o consequente aparecimento de úlceras. Estas células serão colonizadas por bactérias, e são ativados macrófagos que produzem mais citoquinas responsáveis por lesão de todos os tecidos. Na totalidade deste processo ocorre um amplo aumento nos radicais livres que contribuem para o aumento do processo inflamatório e lesão celular. Em uma segunda fase, a radioterapia e/ou a quimioterapia inibem a replicação das células epiteliais, reduzindo a renovação celular. Em uma terceira fase, a colonização bacteriana e a superfície ulcerada continuam a aumentar, facilitando o inicio de uma infecção sistêmica (Volpato LE et al. Mol Cancer Ther 2007, 6:3122-3130) . A mucosite é uma patologia inflamatória que não reage ao tratamento com os antiinflamatórios conhecidos. A mucosite é um processo em que poderia intervir um mecanismo bioquímico diferente do restante dos processos inflamatórios, tais como a via inflamassoma (Escames G, et al. Hum Genet, July 2011, DOI 10.1007/s00439-011-1057) . Não existe atualmente qualquer tratamento que reverta completamente a mucosite ou que impeça completamente a sua ocorrência.
[0007] Uma grande variedade de terapias foi utilizada até agora para tratar e prevenir a mucosite sem mostrar resultados de completa reversão da mucosite, por exemplo, foi descrito o tratamento com aciclovir, benzidamina, beta-caroteno, fosfato de cálcio, lavagens com alopurinol, aloé vera, clorexidina, camomila, etoposida, ácido folínico, glutamina, fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF), nistatina, misonidazol, povidona, pilocarpina, hematotoxifilina, prednissona ou sucralfato (Worthington HV et al. Cochrane Database Syst Rev. October 2007, 17;(4) DOI: 10.1002/14651858.CD000978.pub3; Clarkson JE et al., Cochrane Database Syst Rev. August 2010, 4; (8)), DOI: 10.1002/ 14651858.CD001973.pub4.
[0008] Por essa razão, existe uma necessidade quanto a uma ferramenta que permita reverter completamente e impedir a mucosite, especificamente em pacientes que são submetidos a radioterapia e / ou quimioterapia.
[0009] A presente invenção descreve o uso de uma composição que compreende melatonina ou um derivado da mesma sob uma concentração de 2,5 até 5%, p/v, para preparar uma composição farmacêutica para o tratamento e / ou prevenção da mucosite.
[0010] Estão expostos resultados in vivo de proteção da mucosa oral contra lesões causadas por radioterapia ou quimioterapia. A composição da invenção é de utilidade para a proteção da mucosa oral da mesma forma que da mucosa gastrintestinal. A presente invenção demonstra que concentrações mais baixas do que aquelas descritas na composição da invenção não são capazes de reverter completamente a mucosite, enquanto que as concentrações iguais ou maiores do que 3% p/v são capazes de tratar e de reverter completamente a mucosite causada pelas radiações de ionização. Estão ilustrados resultados de diferentes caminhos de administração, sendo a via tópica o caminho que oferece a melhor proteção contra a mucosite oral.
[0011] Com base no que se encontra descrito, a presente invenção refere-se ao uso de uma composição que compreende melatonina ou um derivado da mesma sob uma concentração de 2,5% até 5% p/v para preparar uma composição farmacêutica para o tratamento e / ou prevenção de mucosite. Daqui em diante será referida como sendo a "composição da invenção".
[0012] A "concentração de 2,5 até 5% p/v" é compreendida como a composição que compreende entre 2,5 até 5 gramas de melatonina ou um derivado da mesma em 100 ml da composição final. A abreviatura "p/v" refere-se ao peso/ volume ou massa/ volume (m/v).
[0013] Uma concretização preferida refere-se ao uso onde a concentração de melatonina ou de um derivado da mesma é de 3% p/v. Por essa razão, a dita composição preferida refere-se a uma composição que compreende 3 gramas de melatonina ou um derivado da mesma em 100 ml de volume total da composição. Daqui em diante será referida como sendo a "composição preferida da invenção".
[0014] Qualquer composto compreendido dentro da fórmula geral I, da mesma forma que os seus sais, solvatos ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis que são de utilidade para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento e/ou prevenção de mucosite é compreendido como sendo "melatonina ou um derivado da mesma".
[0015] Os compostos da fórmula geral I referem-se a:em que:
"n" é um inteiro situado entre 1 e 4;
R1 e R3, idênticos ou diferentes, são compreendidos por um grupo alquila (C1-C4) linear ou ramificado; e
R2 é hidrogênio, um grupo alquila C1-C4 linear ou ramificado, a grupo -C(=O)O-Ra ou um grupo -C (=O)-N(H)-Ra, em que Ra é um grupo alquila C1-C4 linear ou ramificado.
"n" é um inteiro situado entre 1 e 4;
R1 e R3, idênticos ou diferentes, são compreendidos por um grupo alquila (C1-C4) linear ou ramificado; e
R2 é hidrogênio, um grupo alquila C1-C4 linear ou ramificado, a grupo -C(=O)O-Ra ou um grupo -C (=O)-N(H)-Ra, em que Ra é um grupo alquila C1-C4 linear ou ramificado.
[0016] Na presente invenção, o termo "alquila" refere-se às cadeias alifáticas lineares ou ramificadas que são dotadas de 1 até 4 átomos de carbono, por exemplo, metila, etila, n-propila, i-propila, n-butilo, terc-butilo, sec-butilo, n-pentilo, e assim por diante. De preferência o grupo alquila é dotado de entre 1 e 2 átomos de carbono. Com maior preferência ele é um grupo metila.
[0017] De acordo com uma concretização preferida da presente invenção, R1 e R3 são um grupo metila. Com maior preferência n é 1, e ainda com maior preferência R2 é hidrogênio.
[0018] O termo "melatonina" refere-se a N- acetil-5-metoxi-triptamina, também referido na literatura como melatonina, melatoninas, melatol, melovina, circadina, regulina, acetamida, N-acetil-metoxi-truiptamina, 5- metoxila-N-acetiltriptamina, N-[2-(5-metoxila-lH-indol-3- il)etila] acetamida ou N-[2-(5-metoxiindol-3- il)etil] acetamida, ou quando R1 e R3 são um grupo metila no composto da fórmula geral (I) , n é 1 e R2 é compreendido por hidrogênio. O número de Registro CAS para melatonina é 73-31-4.
[0019] A melatonina é um neuro hormônio endógeno que é produzido fisiologicamente em animais, que incluem seres humanos, por meio da glândula pineal (epífise cerebral) e por meio de outros órgãos, tais como, por exemplo, o trato gastrintestinal, a retina, linfócitos e as células da medula óssea.
[0020] A melatonina é produzida em animais, incluindo seres humanos, a partir de serotonina (5- hidroxitriptamina, 5-HT), que por sua vez deriva do aminoácido triptofan. Por essa razão, a presente invenção também será referente ao uso de uma composição que compreende qualquer um dos precursores de melatonina (5- HT, triptofan ou metabolitos intermediários tais como N- acetilserotonina, ou NAS), sob uma concentração suficiente de modo que eles são convertidos em melatonina no corpo humano sob as concentrações descritas na presente invenção, para o preparo de uma composição farmacêutica para o tratamento e / ou prevenção de mucosite.
[0021] Por essa razão, a presente invenção também se refere aos sais de melatonina ou aos derivados da mesma farmaceuticamente aceitáveis que podem ser gerados por meio de métodos químicos conhecidos pela pessoa versada na técnica, por exemplo, por meio de uma reação com um ácido em água ou em um solvente orgânico ou em uma mistura dos dois. Éter, acetato de etila, etanol, isopropanol ou acetonitrila podem ser usados como solvente orgânico. Exemplos de sais de adição ácida incluem os sais de adição de ácido mineral tais como, por exemplo, cloridrato, bromidrato, iodato, sulfato, nitrato, fosfato, e sais de adição ácida orgânicos, tais como, por exemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartarato, malato, mandelato, metanossulfonato e p-toluenossulfonato.
[0022] Da forma que é utilizado neste contexto, o termo "pró-fármaco" refere-se a um composto químico que tem experimentado derivação química, por exemplo, uma substituição ou uma adição de um grupo químico adicional, para modificar qualquer uma das suas propriedades físico-químicas, tais como solubilidade ou biodisponibilidade, mas que não modifica as características técnicas da molécula original. Um pró-fármaco poderá ser, por exemplo, um éster, éter ou derivado de amida. A biodisponibilidade refere-se à sua disponibilidade em um compartimento biológico especifico.
[0023] De acordo com esta invenção, o termo "solvato" deve ser compreendido como aquele derivado de melatonina que é dotado de outra molécula, por exemplo, um solvente polar, ligado por meio de uma ligação não covalente. Exemplos desses solvatos incluem hidratos e alcoolatos, por exemplo, metanolatos.
[0024] Os sais, solvatos e pró-fármacos podem ser preparados por meio de métodos conhecidos no estado da técnica. Os sais, solvatos e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis também estão dentro do escopo da invenção uma vez que eles podem ser de utilidade na preparação de sais, solvatos ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis.
[0025] A composição da invenção ou a composição preferida da invenção também ode referir-se a uma composição que compreende um equivalente biológico funcional de melatonina sob uma concentração que é equivalente àquela descrita nas composições da invenção.
[0026] Da forma que é utilizado neste contexto, o termo "equivalente biológico funcional" ou "variável bioequivalente" refere-se a uma molécula com a mesma função que a molécula descrita que pode mostrar leves variações com relação à molécula descrita sem que as ditas variações contribuam para qualquer efeito técnico adicional para a dita molécula. Por essa razão, a presente invenção refere-se às variantes de melatonina que são dotadas da mesma função e que exibem ligeiras variações sem que as ditas variações contribuam para qualquer efeito técnico adicional para a melatonina.
[0027] "Concentração que é equivalente" é compreendida como aquela concentração necessária para o equivalente biológico funcional de a melatonina produzir o mesmo efeito que aquele descrito na presente invenção pela composição da invenção.
[0028] A melatonina também é produzida em plantas. Por exemplo, a presença de melatonina foi descrita em algas, plantas comestíveis, grãos, frutas, sementes, raizes, caules, folhas e ervas medicinais (Paredes SD et al. J Exp Bot 20089, 60 (1) :57-69) . A presença de melatonina foi descrita, por exemplo, no cacau, uvas, tomates, chá, chá verde, algas, grãos e azeitonas. A fonte da melatonina da composição da invenção pode ser uma fonte vegetal. A melatonina a partir de uma fonte vegetal (também conhecida como fito melatonina) pode ser obtida por meio de qualquer método conhecido pela pessoa versada na técnica para esse propósito.
[0029] A fonte de melatonina utilizada na composição da invenção também pode ser sintética. A melatonina pode ser sintetizada quimicamente por meio de técnicas que são conhecidas pela pessoa versada na técnica para esse propósito.
[0030] O termo "composição farmacêutica", ou "produto medicinal", refere-se a qualquer substância que é usada para prevenir, diagnosticar, aliviar, tratar ou curar enfermidades em seres humanos ou em animais. No contexto da presente invenção, ele refere-se a uma composição capaz de tratar e/ou prevenir mucosite.
[0031] Na presente invenção, "tratamento e/ou prevenção" refere-se a medidas tanto terapêuticas e profiláticas quanto de tratamento ou prevenção. Aquelas situações que podem ser tratadas incluem aquelas que estão associadas com alterações bem como aquelas em que a alteração é impedida. Uma "alteração" é qualquer condição que irá beneficiar-se do tratamento com a composição da invenção, tal como ela é descrita neste contexto.
[0032] Da forma que é utilizado neste contexto, o termo "mucosite" refere-se principalmente à enfermidade que ocorre com a inflamação da mucosa do trato gastrintestinal, ou seja, mucosa oral, faríngea, esofágica, do estômago e intestinal, e é caracterizada por ter um impacto na integridade e função da mucosa que pode conduzir à ulceração e infecção na mesma. A mucosite pode ser causada por várias etiologias, entre as quais tratamento por radioterapia, tratamento por quimioterapia, transplante da medula óssea ou tratamentos com fármacos.
[0033] Uma concretização preferida refere-se ao uso onde a mucosite é causada por radioterapia e/ou quimioterapia.
[0034] A radioterapia é compreendida como um tratamento baseado no uso de radiações de ionização capazes de ionização de matéria, tais como raios-x ou radioatividade, por exemplo, que incluem tanto raios gama quanto partículas alfa. A presente invenção refere-se ao tratamento com radiações de ionização usadas nos tratamento de câncer e que incluem qualquer tratamento conhecido pela pessoa versada na técnica que é capaz de gerar mucosite.
[0035] A quimioterapia é compreendida como um tratamento baseado na administração de um agente que causa a inibição do crescimento de tumores e inclui qualquer tratamento conhecido pela pessoa versada na técnica que gera mucosite. Por exemplo, o agente químico pode referir-se a metotrexato, procarbazina, tioguanina, mercaptopurina, citarabina, fluorouracil, floxuridina, vinblastina, vincristina, dactinomicina, daunorubicina, doxorubicina, mitramicina, bleomicina, asparaginase ou irinotecan.
[0036] Outra concretização preferida refere-se ao uso onde a mucosite é mucosite oral, faríngica, esofágica, do estômago ou intestinal. Outra concretização preferida refere-se ao uso em que a mucosite é mucosite oral.
[0037] Outra concretização preferida refere-se ao uso em que a mucosite é em seres humanos.
[0038] Outra concretização preferida refere-se ao uso em que a composição compreende ainda pelo menos um excipiente ou adjuvante farmaceuticamente aceitável.
[0039] O termo "excipiente" refere-se a uma substância que auxilia na absorção da composição farmacêutica ou produto medicinal da invenção, estabiliza a dita composição farmacêutica ou auxilia na sua preparação no sentido de lhe conferir consistência ou proporcionar aromas que a tornam mais palatável. Deste modo, os excipientes poderão ter a função de manter os ingredientes em conjunto, tais como amidos, açúcares ou celuloses, por exemplo: a função de adoçante; a função de agir como um corante; a função de proteger o produto medicinal tal como se o isolar em relação ao ar e/ou umidade, por exemplo; a função como um enchimento para uma pílula, cápsula ou qualquer outra forma de apresentação, tal como fosfato de cálcio dibásico, por exemplo; uma função de desintegração para facilitar a dissolução dos componentes e a sua absorção no intestino, sem excluir excipientes de outro tipo não mencionados neste parágrafo. Uma essência, tal como, por exemplo, essência de canela, limão, laranja, tangerina ou baunilha, pode ser adicionada com a finalidade de a composição da invenção ter um sabor agradável.
[0040] O termo "adjuvante" refere-se a qualquer substância que aumente a resposta de uma substância de fármaco. Na presente invenção, o dito termo refere-se a qualquer substância que aumente os afeitos da composição da invenção; ele pode referir-se a qualquer adjuvante conhecido pela pessoa versada na técnica.
[0041] O termo "farmaceuticamente aceitável" refere-se ao composto em questão ser permitido e avaliado de forma tal que ele não danifica os organismos em que é administrado.
[0042] Outra concretização preferida refere-se ao uso em que a composição compreende ainda um agente de gelificação. O agente de gelificação é selecionado de preferência a partir da lista que compreende copolímero de polietileno e polipropileno, celulose e goma de guar. De preferência ele refere-se a copolímero de polietileno e polipropileno. Com base no que se encontra descrito neste contexto, outra concretização preferida refere-se ao uso em que a composição é compreendida por um gel (ou também referido como um "hidrogel").
[0043] O termo "agente de gelificação" refere- se a uma substância que forma um gel, ou seja, uma rede tridimensional formada pelo agente de gelificação, e de uma maneira geral contém uma fase líquida. O agente de gelificação que pode ser usado pode ser compreendido por aqueles que são conhecidos pela pessoa versada na técnica para a preparação de uma composição farmacêutica. Por exemplo, fora dos copolímeros de polietileno e polipropileno, copolímeros de poloxâmero (ou poloxâmero) poderão ser usados, por exemplo, os agentes chamados Pluronic®, que incluem Pluronic® F127 (CAS Registry number 9003-11-6) ou Pluronic® F127NF.
[0044] Outra concretização preferida refere-se ao uso em que a composição compreende ainda pelo menos um preservativo.
[0045] Um preservativo é compreendido como uma substância que mantém as propriedades do produto medicinal pela inibição da contaminação por germes; ele também pode ser um preservativo iônico ou não iônico. O preservativo usado será não tóxico, será quimicamente estável e será compatível com a melatonina. Os preservativos conhecidos no estado da técnica podem ser usados como preservativos, por exemplo, preservativo pode referir-se a ácido benzóico, benzoato de sódio, ácido ascórbico, sorbato de potássio, metilparabeno, etilparabeno ou butilparabeno. Os "Germes" são compreendidos como qualquer célula que pode crescer e multiplicar-se em uma composição da invenção, por exemplo bactérias, fungos e fermentos.
[0046] Outra concretização preferida refere-se ao uso em que a composição compreende ainda um antioxidante.
[0047] O termo "antioxidante" refere-se a uma substância que é capaz de retardar ou de impedir a oxidação. Os agentes antioxidantes que são conhecidos no estado da técnica podem ser usados como agentes antioxidantes, por exemplo, tocoferol, ácido ascórbico, ascorbato de sódio, ácido tartárico, butil hidroxianisol, ácido cítrico, vitamina A ou vitamina E.
[0048] Outra concretização preferida refere-se ao uso em que a composição compreende ainda pelo menos outra substância farmacológica.
[0049] Da forma que serão utilizados neste contexto, os termos "substância farmacológica", "substância ativa", "substância farmaceuticamente ativa", "ingrediente ativo" ou "ingrediente farmaceuticamente ativo" referem-se a qualquer componente que pode proporcionar potencialmente atividade farmacológica ou outro efeito diferente no diagnóstico, cura, mitigação, tratamento ou prevenção de uma enfermidade, ou que pode afetar a estrutura ou função do corpo dos seres humanos ou de outros animais. Por exemplo, poderá ser utilizado alopurinol.
[0050] Outra concretização preferida refere-se ao uso em que a composição compreende ainda um carreador farmaceuticamente aceitável.
[0051] Um "carreador farmaceuticamente aceitável", ou carreador farmacologicamente aceitável, refere-se àquelas substâncias, ou combinação de substâncias, conhecidas no setor farmacêutico usadas no preparo de formas de dosagem farmacêutica e inclui, sendo que não se fica limitado aos mesmos, sólidos, líquidos, solventes ou agentes tensioativos. O carreador pode ser uma substância inerte ou ter uma ação que é similar a qualquer um dos compostos da presente invenção. A função do carreador é a de facilitar a inclusão do produto de expressão da invenção da mesma forma que outros compostos, permitir melhor dosagem e administração ou conferir consistência e forma à composição farmacêutica. Quando a forma de apresentação é líquida, o carreador é o diluente. Os carreadores farmaceuticamente aceitáveis que podem ser usados na invenção podem ser aqueles conhecidos pela pessoa versada na técnica, por exemplo, lisossomas, milicápsulas, microcápsulas, nanocápsulas, esponjas, miliesferas, micro esferas, nano esferas, milipartículas, micro partículas e nano particulas.
[0052] A composição farmacêutica da invenção pode ser formulada para administração de acordo com uma variedade de forma que são conhecidas no estado da técnica. Essas formulações podem ser administradas a um animal, e de preferência a um mamífero, e com maior preferência a um ser humano, através de uma variedade de vias que incluem, sendo que não se fica limitado às mesmas, via tópica, oral, parenteral, intraperitoneal, intravenosa, intradérmica, intralesional, intra-arterial, intramuscular, intranasal, ou subcutânea.
[0053] Com base no que se encontra descrito neste contexto, outra concretização preferida refere-se ao uso em que a composição é uma forma de dosagem adequada para a administração tópica, oral, intraperitoneal, intradérmica ou subcutânea. Uma concretização ainda de maior preferência refere-se ao uso em que a composição está em uma forma de dosagem adequada para a administração tópica.
[0054] O termo "administração tópica" na presente invenção refere-se a uma composição que é administrada na superficie da mucosa. A administração pode ser na mucosa de qualquer parte do trato digestivo, de preferência na mucosa oral. A administração da composição da invenção pode ser realizada utilizando-se um enxaguatório bucal durante vários minutos, de forma tal que a mucosa oral seja impregnada, e ela pode ser então ingerida a fim de impregnar r ficar em contacto com a totalidade da mucosa gastrintestinal.
[0055] No caso da administração tópica, as formulações que podem ser usadas em uma composição da invenção podem ser as seguintes: emulsões de óleo em água, emulsões de água em óleo, leites, loções, géis, pomadas, bálsamos, espumas, óleos corpóreos, sabões, barras, lápis, vaporizadores, cremes, linimentos, unguentos, soros e musses. A composição também pode ser incluída em suportes sólidos selecionados a partir do grupo que consiste de hidrogéis, lenços, emplastros e máscaras faciais.
[0056] A dosagem para obtenção de uma quantidade terapeuticamente efetiva depende de uma variedade de fatores, tais como idade, peso, gênero ou tolerância do animal, de preferência mamífero, e com maior preferência ser humano, por exemplo. No sentido em que é usada neste contexto, a expressão "quantidade terapeuticamente efetiva" refere-se a uma quantidade farmaceuticamente efetiva da composição que produz o efeito desejado, e ela será de uma maneira geral determinada, entre outras, pelas características típicas da dita composição farmacêutica e do efeito terapêutico cogitado.
[0057] Uma concretização preferida da invenção refere-se ao uso em que a dose administrada diariamente está situada entre 37,5 mg e 75 mg. Uma concretização ainda de maior preferência refere-se ao uso em que a dose diária administrada está entre 45 mg. Outra concretização ainda de maior preferência refere-se ao uso em que a dose é administrada em um regime de 15 mg 3 vezes ao dia.
[0058] Por toda a descrição e nas reivindicações a palavra (expressão) "compreendendo" (que compreende) e suas variantes não pretendem excluir outros aspectos técnicos, aditivos, componentes ou etapas. Para a pessoa versada na técnica, outros objetivos, vantagens e aspectos da invenção serão deduzidos em parte a partir da descrição e em parte a partir da prática da invenção. Os exemplos seguintes e desenhos são proporcionados a titulo de ilustração e não de limitação para a presente invenção.
[0059] Figura 1. Níveis de estresse oxidante em um homogenado de lingua de rato. Ela mostra os resultados do índice de peroxidação de lipídios (LPO) em ratos de controle, ratos irradiados e ratos irradiados tratados com 1%, 3% ou 5% p/v de gel de melatonina por via tópica na cavidade oral. Grupo de Controle (C); grupo irradiado (IR); grupos irradiados tratados com 1%, 3% ou 5% de gel de melatonina. (IR + melatonina). MDA, malonildialdeído; 4-HDA, hidroxialquenal; **p<0,01 e ***p<0,001 com relação ao C; ###p<0,001 com relação ao IR.
[0060] Figura 2. Níveis de estresse oxidante em mitocôndrias de lingua de rato. Ela mostra os resultados do índice de peroxidação de lipídios (LPO) em ratos de controle, em ratos irradiados e em ratos irradiados tratados com 1%, 3% ou 5% p/v de gel de melatonina por via tópica na cavidade oral. Grupo de controle (C); grupo irradiado (IR); grupos irradiados tratados com 1%, 3% ou 5% gel de melatonina (IR + melatonina). MDA, malonildialdeído; 4-HDA, hidroxialquenal; **p<0,01 e ***p<0,001 com relação a C; ###p<0,001 com relação a IR.
[0061] Figura 3. Níveis de glutationa na lingua de ratos. Ela ,ostra os resultados dos níveis de glutationa em ratos de controle, em ratos irradiados e em ratos irradiados tratados com 1%, 3% ou 5% p/v de gel de melatonina por via tópica na cavidade oral. A, níveis reduzidos de glutationa (GSH); B, oxidado (GSSG); C, glutationa total (GT) ; D, (GSSG/GSH) relação em mitocôndrias de lingua a partir de ratos de controle (C), em ratos irradiados (IR), e ratos tratados com 1%, 3% e 5% de melatonina (IR + melatonina). ***p<0,001 com relação a C; ###p<0,001 com relação a IR.
[0062] Figura 4. Atividade de peroxidase de glutationa e reductase de glutationa em mitocôndrias da lingua de ratos. Ela mostra os resultados da atividade de: A, peroxidase de glutationa (GPx); e B, reductase de glutationa (GRd) , as duas em ratos de controle, em ratos irradiados e em ratos irradiados tratados com 1%, 3% ou 5% de gel de melatonina. Em ratos de controle (C) , em ratos irradiados (IR), e em ratos irradiados tratados com 1%, 3% e 5% p/v de gel de melatonina por via tópica na cavidade oral (IR + melatonina). **p<0,01 e ***p<0,001 com relação a C; ###p<0,001 com relação a IR.
[0063] Figura 5. Aspecto macroscópico da lingua de rato depois de tratamento com a composição da invenção. Ela mostra os resultados macroscópicos da lingua de ratos de controle, em ratos irradiados e em ratos irradiados tratados com 1%, 3% ou 5% p/v de gel de melatonina por via tópica na cavidade oral. Ratos de controle, em ratos irradiados (IR), e em ratos irradiados tratados com 1%, 3% e 5% de gel de melatonina (IR+1% MT; IR+3% MT, e IR+5% MT, respectivamente).
[0064] Figura 6. Comparação entre administração tópica e administração intraperitoneal com relação a níveis de glutationa na lingua de ratos. Ela mostra os resultados dos níveis de glutationa em ratos de controle, em ratos irradiados e em ratos irradiados tratados com 3% p/v de melatonina por via tópica ou 3% p/v melatonina por via intraperitoneal (i.p.). A, níveis de glutationa reduzidos (GSH); B, níveis de glutationa oxidada (GSSG); C, níveis de glutationa total (GT) ; D, e GSSG/GSH relação de mitocôndrias na lingua de ratos. Em ratos de controle (C) , em ratos irradiados (IR), em ratos tratados com 3% gel de melatonina (IR+3%) , e ratos tratados com melatonina por via i.p. (IR+IP). ***p<0,001 com relação a C; ##p<0,01 e ###p<0,001 com relação a IR.
[0065] Figura 7. Atividade e expressão de GPx na língua de ratos em ratos irradiados tratados com gel de melatonina por via tópica na cavidade oral e com melatonina por via intraperitoneal. A, atividade de GPx; B, análise de densitometria por transferência Western de GPx. C, imagem de transferência Western de GPx em mitocôndrias de lingua a partir de ratos de controle (C) , em ratos irradiados (IR) , em ratos tratados com 3% p/v de gel de melatonina por via tópica na cavidade oral (IR+3%), e tratados com 3% p/v de melatonina por via i.p. (IR+IP) . **p<0,01 e ***p<0,05 com relação a C; ##p<0,01 e ###p<0,001 com relação a IR.
[0066] Figura 8. Atividade e expressão de GRd na lingua de ratos em ratos irradiados tratados com gel de melatonina por via tópica na cavidade oral e com melatonina por via intraperitoneal. A, atividade de GRd; B, análise de densitometria por transferência Western de GRd e C, imagem por transferência Western de GRd em mitocôndrias de lingua a partir de ratos de controle (C) , em ratos irradiados (IR) , ratos tratados com 3% p/v gel de melatonina por via tópica na cavidade oral (IR+3%), e tratados com 3% p/v de melatonina por via i.p. (IR+IP) . ***p<0,001 com relação a C; #p<0,05 e ###p<0,001 com relação a IR.
[0067] Figura 9. Atividade de complexos de cadeia respiratória mitocondrial CI, CII, CIII e CIV em mitocôndrias de lingua em ratos irradiados tratados com gel de melatonina por via tópica na cavidade oral e com melatonina por via intraperitoneal. A, complexo I; B, complexo II; C, complexo III; D, complexo IV. Ratos de controle (C), em ratos irradiados (IR), ratos tratados com 3% p/v gel de melatonina por via tópica na cavidade oral (IR+3%), e tratados com 3% p/v melatonina por via i.p. (IR+IP). *p<0,05,**p<0,01, e ***p<0,001 com relação a C; #p<0,05, e ###p<0,001 com relação a IR.
[0068] Figura 10. Expressão de complexos respiratórios mitocondriais CI, CIII, CIV e CV na lingua por meio de transferência Western em ratos irradiados tratados com 3% gel de melatonina e com melatonina por via intraperitoneal. A, densitometria de faixa por transferência Western correspondente ao complexo I; B, ao complexo III; C, ao complexo IV; D, ao complexo V. E. imagem por transferência Western correspondente aos complexos I, III, IV e V. Em ratos de controle (C) , em ratos irradiados (IR), em ratos tratados com 3% p/v gel de melatonina por via tópica na cavidade oral (IR+3%), e tratados com 3% p/v de melatonina por via i.p. (IR+IP) . *p<0,05, **p<0,01, e ***p<0,001 com relação a C; #p<0,05 e ###p<0.001 com relação a IR.
[0069] Figura 11. Níveis de melatonina em mitocôndrias de lingua de ratos em ratos irradiados tratados com gel de melatonina por via tópica na cavidade oral e com melatonina por via intraperitoneal. Em ratos de controle (C), em ratos irradiados (IR), em ratos irradiados tratados com 3% p/v gel de melatonina por via tópica na cavidade oral (IR+3% aMT), e em ratos irradiados tratados com 3% p/v de melatonina administrada por via i.p. (IR+IP). ***p<0,001 com relação a C; ###p<0,001 com relação a IR.
[0070] Figura 12. Está ilustrado um aspecto macroscópico da lingua de ratos depois de tratamento com uma composição da invenção por via intraperitoneal. O resultado macroscópico da lingua de rato em um rato irradiado tratado com 3% p/v de melatonina e por via intraperitoneal.
[0071] Figura 13. Expressão de PGC-lα, NRFl e TFAM por meio de transferência Western em um homogenado de lingua de rato a partir de ratos irradiados tratados com gel de melatonina por via tópica na cavidade oral e com melatonina por via intraperitoneal. A, densitometria de banda de transferência Western correspondente a PGC-lα; B, para NRFl; C, para TFAM; D, imagem por transferência Western correspondente ao PGC-lα, NRFl e TFAM. Em ratos de controle (C) , em ratos irradiados (IR), em ratos tratados com 3% de gel de melatonina (+3% aMT) e tratados com melatonina por via i.p. (+IP aMT). *p<0,05, **p<0,01 e ***p<0,001 com relação a C; ###p<0,001 com relação a IR.
[0072] Figura 14. Expressão de NFkB por meio de transferência Western na lingua de ratos em ratos irradiados tratados com gel de melatonina por via tópica na cavidade oral e com melatonina por via intraperitoneal. A, densitometria de banda por transferência Western correspondente a NFkB no citosol; B, NFkB no núcleo; C, imagem por transferência Western correspondente a NFkB no citosol e NFkB no núcleo. Em ratos de controle (C) , em ratos irradiados (IR) , ratos tratados com 3% de gel de melatonina (+3% aMT), e tratados com melatonina por via i.p. ( + IP aMT) . ***p<0,001 e **p<0,01 com relação a C; ##p<0,01 com relação a IR.
[0073] Figura 15. Expressão de NLRP3, ASC e caspase 1 por meio de transferência Western em um homogenado de lingua de rato a partir de ratos irradiados tratados com gel de melatonina por via tópica na cavidade oral e com melatonina por via intraperitoneal. A, densitometria de banda por transferência Western correspondente a NLRP3; B, para ASC; C, para caspase 1 (casp. 1); D, imagem de transferência Western correspondente a NLRP3, ASC e caspase 1. Rm ratos de controle (C), em ratos irradiados (IR), ratos tratados com 3% de gel de melatonina (+3% aMT) , e tratados com melatonina por via i.p. (+IP aMT). ***p<0,001 com relação a C; p<0,05 com relação a IR.
[0074] Figura 16. Expressão de IL-1 e TNF-α por meio de transferência Western em um homogenado de lingua de rato a partir de ratos irradiados tratados com gel de melatonina por via tópica na cavidade oral e com melatonina por via intraperitoneal. A, densitometria de banda de transferência Western correspondente a IL-1; B, para TNF-α; C, imagem de transferência Western correspondente a IL-1 e TNF-α. Em ratos de controle (C) , em ratos irradiados (IR) , em ratos tratados com 3% de gel de melatonina (+3% aMT), e tratados com melatonina por via i.p. (+IP aMT). **p<0,01 e *p<0,05 com relação a C; ##p<0,01 e #p<0,05 com relação a IR.
[0075] Figura 17. Expressão de P53, Bax e Bcl2 por meio de transferência Western em um homogenado de lingua de rato a partir de ratos irradiados tratados com gel de melatonina por via tópica na cavidade oral e com melatonina por via intraperitoneal. A, densitometria de banda de transferência Western correspondente a P53; B, para Bax; C, para Bcl2; D, relação Bax/Bcl2; E, imagem de transferência Western correspondente a P53, Bax e Bcl2. Em ratos de controle (C) , em ratos irradiados (IR) , em ratos tratados com 3% de gel de melatonina (+3% aMT) , e tratados com melatonina por via i.p. (+IP aMT). ***p<0,001, **p<0,01 e *p<0,05 com relação a C; ###p<0,001 e ##p<0,01 com relação a IR.
[0076] Os exemplos específicos seguintes proporcionados neste documento de patente servem para ilustrar a natureza da presente invenção. Estes exemplos são incluídos apenas para propósitos ilustrativos e não devem ser interpretados como limitações para a invenção reivindicada neste contexto. Por essa razão os exemplos descritos adiante ilustram a invenção sem com isso limitarem o seu campo de aplicação.
[0077] A invenção será ilustrada adiante por meio de testes conduzidos pelos inventores, que mostram claramente a utilidade do gel de melatonina na mucosite, e estão ilustrados os resultados sob diferentes concentrações.
[0078] A composição da invenção foi administrada a animais usados em experiências por diferentes vias de administração, e também foram realizadas experiências com pacientes humanos.
[0079] Para administração tópica na cavidade oral, a composíção usada foi um hidrogel (gel) que compreendia 1%, 3% ou 5% de melatonina (1, 3 ou 5 gramas de melatonina em 100 ml do volume final da composição, respectivamente) e em que foram usados 20% de copolímeros de polietileno e polipropileno na forma de uma substância de gelificação. Utilizou-se Pluronic® F127 (poloxâmero) como os copolímeros de polietileno e polipropileno. Utilizou-se 0,3% de benzoato de sódio como um preservativo. Utilizou-se 0,5% de essência de laranja doce. Todos os componentes usados foram adquiridos a partir da FAGRON IBERICA, S.A.U., números de referência: melatonina, 3345727; Pluronic® F127, 33353-SP; benzoato de sódio, 31360-12; essência de laranja, 30620-08. A estrutura química da melatonina está ilustrada em seguida:
[0080] Os animais usados nas experiências foram ratos pesando 280 g, e os mesmos foram submetidos a radiações de ionização sob condições controladas na Unidade de Radiologia Experimental no Biomedical Research Center na Universidade de Granada. Os animais foram submetidos a exposição total de 50 grays (Gy) . A dose de irradiação usada em cada dia foi de 10 Gy administrados sob 100,75 cGy/min., 210 kilovolts (kV) e 12 miliampéres (mA), e colocando-se o animal 40 cm afastado da fonte de radiação.
[0081] As diferentes formulações foram aplicadas aos animais da forma exposta em seguida. Uma aplicação tópica foi aplicada na cavidade oral antes da irradiação, uma outra depois, e aplicações sucessivas foram aplicadas a cada 8 horas durante 21 dias. Os animais foram sacrificados 21 dias depois do começo da irradiação, que é quando o grau de mucosite mais elevado foi observado nos animais irradiados não tratados com melatonina. As formulações usadas nos animais utilizados nas experiências foram as seguintes: Pluronic F-127 gel com 1%, 3% ou 5% de melatonina (1, 3 ou 5 gramas de melatonina/100 ml de gel, respectivamente) , aplicado três vezes por dia topicamente na cavidade oral sob um volume de 500 μl/de cada vez, dando um total de 1,5 ml/dia. A aplicação tópica na cavidade oral significa que os animais ingeriram o gel aplicado na cavidade bucal.
[0082] As experiências também foram conduzidas pela administração aos animais da mesma concentração de melatonina que foi usada com os 3% p/v de hidrogel, mas por via intraperitoneal, para ver se a melatonina de plasma poderia reduzir a mucosite ou se é necessário aplicar a dita molécula por via tópica. Para a via parenteral, foi utilizada uma solução isotônica que compreendia 70% v/v (volume/volume) de solução salina isotônica e 30% v/v de propileno glicol, medida em relação ao volume total da solução. Uma dose diária de 45 mg de melatonina foi injetada durante 21 dias. Os animais foram sacrificados 21 dias depois do inicio da irradiação, como os animais tratados com gel de melatonina aplicado por via tópica na cavidade oral.
[0083] Também foi avaliado o papel protetor da composição de 3% p/v de melatonina nos pacientes com câncer de cabeça e de pescoço submetidos a radioterapia. O estudo foi um estudo duplo cego (5 pacientes tratados com 3% p/v de gel de melatonina e 5 pacientes tratados com gel mas sem melatonina). Os pacientes foram submetidos a lavagens orais com o gel descrito anteriormente com 500 microlitros três vezes por dia, ou seja, os pacientes receberam um total de 45 mg/dia de melatonina distribuída em um regime de 15 mg 3 vezes ao dia. Os pacientes mantiveram o gel com melatonina na sua cavidade bucal durante 2 minutos, e então eles ingeriram o mesmo de forma que o gel pôde impregnar a totalidade da mucosa gastrintestinal. Duas avaliações semanais foram realizadas em uma visita agendada para se determinar o grau objetivo da oromucosite (RTOG (Radioterapia Oncology Group) Objective Toxicity Scale de acordo com WHO): Grau 0-4.
[0084] Um mecanismo muito importante por meio do qual os radicais livres de oxigênio são capazes de produzir dano celular é por meio de peroxidação dos lipídios das células e das membranas mitocondriais. A peroxidação de lipídios ocorre devido à ação dos radicais livres nos ácidos graxos poli-insaturados. Estas modificações na estrutura da membrana celular causa alterações nas propriedades físico-químicas, com um aumento na permeabilidade e uma perda progressiva de funções, que pode conduzir à morte subseqüente de células. O grau de medição da peroxidação lipídica de membranas sempre foi considerado um parâmetro muito importante como um indicador de estresse oxidante. O índice de peroxidação de lipídios (LPO) é proporcionado por meio da quantificação do malonildialdeído e 4-hidroxialquenal (MDA + 4-HDA) presente na amostra, sendo estes produtos importantes a partir da decomposição de peróxidos derivados de ácidos graxos poli-insaturados e ésteres relacionados. As concentrações de malonildialdeído e 4-hidroxialquenila, da mesma forma que a concentração de hidro peróxidos, proporcionam um índice adequado para a peroxidação de lipídios.
[0085] Dentro do sistema antioxidante celular, existe um grupo de enzimas responsáveis para desintoxicar radicais livres na célula em condições fisiológicas, sendo estas enzimas essencialmente:
- - Peroxidase de glutationa (GPx): este sistema utiliza glutationa reduzida como um cofator e remove peróxido de hidrogênio (H2O2) .
- - Reductase de glutationa (GRd): esta enzima reconverte a glutationa oxidada, produzida pela atividade de peroxidase de glutationa, em glutationa reduzida.
[0086] A relação obtida como o quociente pela divisão da glutationa oxidada / glutationa reduzida (GSSG/GSH) também constitui uma relação importante na avaliação do estado redox.
[0087] A disfunção mitocondrial associada com um aumento na produção de radicais livres é responsável pela morte das células. Por essa razão, a medição da atividade dos complexos de transporte de cadeia respiratória (I, II, III e IV) e a expressão dos complexos é fundamental para o conhecimento do grau de dano mitocondrial.
[0088] A produção das espécies de oxigênio reativo (ROS) aumenta as mitocôndrias danificadas pela irradiação, causando alterações oxidantes dos componentes mitocondriais e abertura do poro de transição mitocondrial (MTP) . A permeação da membrana mitocondrial representa um ponto irreversível na ativação dos caminhos de morte celular programados que terminam em apoptose ou necrose (Schroder K, et al. Cell. 2010; 140:821-832; Latz E, Curr. Opin. Immunol, 2010; 22: 28-33. Epub 2010) .
[0089] Estudos recentes mostram que a mitocôndria também regula a resposta imune inata (Kastner DL, et al. Eur J Immunol. 2010; 40:611-615) . Observou-se que os radicais livres que se originam na mitocôndria são responsáveis pela ativação dos mecanismos inflamatórios celulares, especificamente, os chamados inflamassoma, tais como NLRP3 (família de receptores semelhantes a NOD, domínio de piridina que contém 3) (Zhou R, et al. Nature 2011; 469:221-226). NLRP3 é um complexo proteínico que proporciona a mediação na produção do mensageiro imune IL- lbeta e na inflamação.
[0090] Uma ampla variedade de fatores pode ativar a resposta imune inata, incluindo agentes patogênicos ou moléculas que causam danos celulares como um resultado de um aumento no estresse. Quando o NLRP3 é ativado, ele forma um complexo multi-proteínico que consiste de NLRP3, a molécula adaptadora ASC (proteína partícula associada semelhante à apoptose que contém um domínio de recrutamento de caspase), da mesma forma que pro-caspase-1. Em situações de estresse celular, NLRP3 recruta a proteína ASC e pró-caspase 1, que ativa caspase- 1, causando uma série de reações intracelulares incluindo ativação de citoquinas pró-inflamatórias.
[0091] O caminho de fator nuclear kapa B (NF- kB) também participa na resposta inflamatória. A diferença com inflamassoma é que o caminho NF-kB é ativado através de receptores semelhantes a Toll (TLR) na membrana, em que a inflamassoma é ativada através de receptores citossólicos semelhantes a NOD (Nucleotideo Oligomerization Domain-like receptors) (NLRs),
[0092] NLRs. NF-kB e NLRP3 trabalham em conjunto para ativarem citoquinas pró-inflamatórias tais como IL-1β . Em paralelo, esta citoquina pode induzir dano mitocondrial e aumentar a produção de ROS, e ROS induz danos no mitocondrial DNA (mtDNA) e abertura de MTP, causando apoptose.
[0093] Além disso, NF-kB ativa a expressão de uma ampla variedade de genes envolvidos na resposta inflamatórias, tais como ciclo-oxigenase 2 (COX-2), sintase de óxido nítrico suscetível de indução (iNOS) e moléculas de adesão vascular (VCAM-1). Por essa razão, a irradiação causa um aumento nas moléculas pró-inflamatórias que contribuem para a apoptose e, por essa razão, para o inicio da mucosite.
[0094] As proteínas reguladoras de apoptose são agrupadas em proteínas antiapoptóticas tais como Bcl2 (linfoma 2 de célula B) e proteínas pró-apoptóticas tais como Bax. Por essa razão, a relação Bax/Bcl2 é uma relação muito importante porque ela reflete diretamente o nível de apoptose. A proteína p53 ativa as enzimas de reparo DNA para corrigirem o dano detectado. A entrada de apoptose constitui o mecanismo de proteção final, se o dano no DNA for irreparável, a fim de impedir a proliferação das células que contêm DNA anormal. A p53 ativa a expressão de genes pró-apoptóticos tais como BAX.
[0095] Por essa razão, as consequencias de uma produção aumentada de ROS mitocondrial, de danos na mtDNA e de abertura de MTP envolve a manutenção do processo inflamatório, de forma que o tratamento direcionado ao inflamassoma pode ser um caminho para o uso de novas terapias em enfermidades inflamatórias que não respondem aos antiinflamatórios como ocorre com a mucosite induzida por radioterapia.
[0096] O estresse oxidante causado pelas radiações provoca danos nas membranas celulares, o que é refletido por um aumento na oxidação dos lipídios de membrana maior do que 50% com relação ao controle (Figura 1, p<0,001) . Este dano indica que as radiações danificam estes tecidos causando mucosite. 3% de melatonina reverte completamente os efeitos da radioterapia, ao mesmo tempo em que 1% de melatonina reverte apenas parcialmente os níveis de LPO. Quando se utiliza uma concentração de melatonina maior do que 3%, tal como 5%, ela tem o mesmo efeito que a concentração de 3% na neutralização do estresse oxidante (Figura 1).
[0097] A irradiação também causa intenso dano mitocondrial que é refletido por um aumento no LPO em membranas mitocondriais (Figura 2). Este dano mitocondrial causa a morte de células (Acuna-Castroviejo et al. Curr Top Med Chem 2010, 11 (2) : 221-240) . Quando ratos irradiados com melatonina são tratados, um potente efeito antioxidante de melatonina é observado quando ela é aplicada em 3%, revertendo completamente os efeitos da radioterapia (p<0,001) nos mitocôndrios. Não se conhece qualquer molécula atualmente existente que seja capaz de exercer estes efeitos, não obstante, quando é aplicado 1% de melatonina, ela virtualmente não tem qualquer efeito na neutralização dos danos oxidantes causados pela irradiação nas mitocôndrias. Quando se utiliza uma concentração de 5% de melatonina, ela tem os mesmos efeitos que a concentração de 3% na neutralização do estresse oxidante mitocondrial.
[0098] A irradiação também causa uma diminuição muito significativa nos níveis de GSH (p<0,001) (Figura 3A) , ao mesmo tempo em que aumentam os níveis de GSSG (p<0,001) (Figura 3B) nas mitocôndrias da língua, causando um aumento na glutationa total (GSH+GSSG) (Figura 3C) . Estas mudanças refletem um aumento considerável no estresse oxidante mitocondrial que é um reflexo dos efeitos adversos causados pela irradiação. O aumento na relação de GSS/GSH (p<0,001) (Figura 3D), que é o melhor índice do estresse oxidante intracelular, e neste caso intramitocondrial, suporta esse efeito prejudicial da irradiação. Por sua vez, a administração de 1% de melatonina não pode aumentar os níveis de GSH (Figura 3A) e reduzir os níveis de GSSG 1 (Figura 3B), nem pode normalizar a relação GSSG/GSH (Figura 3D) e por essa razão neutralizar o estresse oxidante. Quando se utiliza uma concentração de 5% de melatonina, observa-se que ele tem os mesmos efeitos que a concentração de 3% na neutralização do estresse oxidante mitocondrial, revertendo completamente o efeito da irradiação nos dois casos.
[0099] Quando se mede a atividade da peroxidase de glutationa (GPx) (Figura 4A), é observado um aumento na atividade causada pela irradiação como uma resposta a um aumento na peroxidase produzida. A administração de 3% de gel de melatonina neutraliza parcialmente os efeitos da irradiação. 5% de melatonina tem os mesmos efeitos que a concentração de 3%, enquanto que a concentração de 1% não tem efeito.
[00100] Quando se mede a atividade da reductase de glutationa (GRd) (Figura 4B) , observa-se de forma assemelhada que 5% de melatonina têm o mesmo efeito que a concentração de 3%, enquanto que a concentração de 1% não tem efeito. A GRd mitocondrial é uma enzima facilmente inibida por estresse oxidante, e como um resultado a sua atividade decresce de forma significativa com a irradiação (Figura 4B, p<0,001), um efeito que é neutralizado por meio da administração de 3% e de 5% de melatonina (p<0,001).
[00101] A importância destas ações da melatonina é baseada no fato de que adicionalmente às alterações bioquímicas mencionadas anteriormente neste contexto, a redução do estresse oxidante mitocondrial traduz-se na completa prevenção de mucosite, não sendo observado qualquer outro tipo de lesão nos ratos tratados (Figura 5) . As imagens dos animais tratados com 1% de gel de melatonina não estão incluídas uma vez que a dita concentração não teve qualquer efeito.
[00102] Por essa razão, a dose efetiva minima para o tratamento de mucosite corresponde a uma concentração de 3% de melatonina no gel aplicado três vezes ao dia (500 μl em cada aplicação) , resultando em uma dosagem diária de 45 mg de melatonina.
[00103] Para se determinar a via de administração mais adequada para se reverter a mucosite, comparou-se a administração de 3% de gel de melatonina por via tópica na cavidade oral com a administração de melatonina por meio de via intraperitoneal (i.p.) sob a mesma dosagem (45 mg por dia).
[00104] Observa-se que os efeitos da melatonina administrada com gel e a administração da melatonina por via parenteral diferem sob vários aspectos chave, tais como eficácia de administração i.p. administração no restabelecimento de GSH e na redução da GSSG, que mantém uma relação GSSG/GSH mais alta, indicando maior estresse oxidante intramitocondrial do que depois de aplicação do gel (Figura 6) . A Figura 6 proporciona a comparação dos níveis de glutationa na lingua de ratos em ratos tratados com 3% de gel e tratados com melatonina por via intraperitoneal.
[00105] Com relação à peroxidase de glutationa mitocondrial (GPx) (Figura 7) os resultados indicam um aumento na atividade (Figura 7A) e na expressão da enzima (Figuras 7B e 7C) devido à irradiação, como uma resposta ao aumento na peroxidase produzida. Os estudos de expressão de proteína são conduzidos por meio de transferência Western (7C), e é observado um aumento na quantidade de proteína nas análises de densitometria destas transferências Western (Figura 7B) , indicando um aumento na expressão da dita enzima com a irradiação. Tanto a administração tópica quanto a administração intraperitoneal da melatonina neutralizam parcialmente o efeito da irradiação.
[00106] A reductase de glutationa mitocondrial (GRd) (Figura 8) segue um caminho completamente diferente. É uma enzima facilmente inibida por estresse oxidante, e como um resultado a sua atividade (Figura 8A) e expressão (Figuras 8B e 8C) diminuem de forma significativa com a irradiação. Estudos de expressão de proteinase são conduzidos por meio de transferência de Western (8C), e uma diminuição na quantidade de proteína com irradiação é observada nas análises de densitometria destas transferências Western (Figura 8B) , indicando inibição da expressão da dita enzima. É observado um efeito significativo do gel de melatonina para restabelecer a atividade e expressão de GRd, em que a administração intraperitoneal de melatonina é incapaz de restabelecer a enzima. Se o GRd permanecer inibido, as mitocôndrias são incapazes de neutralizar o dano oxidante e favorece a morte das células.
[00107] A irradiação causa a inibição dos complexos de cadeias de transporte de elétrons mitocondriais, fundamentalmente os complexos I, II e IV (Figuras 9A, 9B e 9D) . Não é observada qualquer alteração significativa no complexo III (Figura 9C). Quando são danificados complexos de cadeia respiratória, mais radicais livres são gerados, a eficiência da cadeia respiratória diminui, é produzida menor quantidade de ATP, fatores apoptóticos são ativados e a apoptose aumenta. O gel de melatonina é mais eficiente na atividade de restabelecimento dos complexos do que é com a administração parenteral, aumentando ainda a atividade acima dos valores de controle (Figura 9) .
[00108] Da mesma forma que ocorre com a atividade, a irradiação também inibe a expressão dos complexos de cadeia respiratória, sendo a inibição da expressão dos complexos I, III, IV e V (Figuras 10A, 10B, 10C, 10D e 10E) muito significativa. Estudos das transferências Western mostram um decréscimo na quantidade de proteínas dos complexos I, III, IV e V, indicando um decréscimo na síntese destes complexos com irradiação. O gel de melatonina é muito mais eficiente na restauração da expressão de complexos do que ocorre com a administração parenteral. Poderá ser ainda observado que a aplicação parenteral é completamente incapaz de restaurar a expressão do complexo V ou síntase de ATP, a enzima responsável para a síntese de ATP (Figura 10D). Estes dados são muito relevantes porque se o complexo V for inibido, não ocorre síntese de ATP, e por essa razão a célula morre devido à apoptose ou necrose (Escames G, et al. Hum Genet, July, 2011, DOI 10.1007/s00439-011-1057) . A composição de gel de 3% é significativamente melhor do que a via parenteral na reativação da expressão dos complexos de cadeia respiratória de acordo com os resultados ilustrados.
[00109] Descobriu-se que a irradiação suprime os níveis de melatonina endógena na lingua. Os ditos níveis são restabelecidos com a administração de uma composição da invenção por via tópica na cavidade oral, favorecendo a ativação antioxidante local. Não obstante, esses níveis não são restabelecidos na lingua com a administração parenteral de melatonina (Figura 11) . Estes resultados explicam porque a administração tópica é muito mais eficiente do que a administração parenteral de melatonina.
[00110] Estas diferenças na eficiência com relação à ação de melatonina de acordo com a via de administração são claramente observadas na análise de lesões macroscópicas (Figuras 5 e 12) . Com efeito, a administração parenteral de melatonina é incapaz de restabelecer lesões na lingua depois da irradiação, em que a aplicação tópica na cavidade oral normaliza completamente a aparência morfológica da lingua.
[00111] Quando da medição de biogênese mitocondrial por medição de PGC1α (Receptor gama co- ativador 1-alfa ativado por proliferador de peroxissoma), NRFl (Fator-1 respiratório nuclear 1) e TFAM (Fator de transcrição A, mitocondrial), observa0-se que a irradiação inibiu o PGC1α, não obstante ocorreu um aumento no NRFl e TFAM para compensar o dano mitocondrial (Figura 13).
[00112] Descobriu-se que a irradiação aumenta a ativação de NFkB, aumentando os níveis tanto no núcleo quanto no citosol (Figura 14A e Figura 14B), e o caminho de inflamassoma é ativado, aumentando NLRP3, ASC e caspase-1 (Figura 15) . Como um resultado da ativação do caminho de NFkB e caminho de inflamassoma, ocorre um aumento nas citoquinas pró-inflamatórias IL-1 e TNF-α (Figuras 16A e 16B)
[00113] O dano mitocondrial também envolve um aumento na apoptose, com um aumento nas proteínas pró- apoptóticas p53 (Figura 17A) e Bax (Figura 17B) , da mesma forma que um decréscimo nas proteínas antiapoptóticas, tais como Bcl2 (Figura 17C) . Por essa razão, ocorre um aumento na relação Bax/Bcl2 e na p53 (Figura 17D), indicando um aumento significativo na apoptose.
[00114] Esta é a primeira vez que foi demonstrada a relação direta do dano mitocondrial, ativação de inflamassoma e mucosite induzida por radiação.
[00115] Por sua vez, a administração de 3% de gel de melatonina neutraliza o estresse oxidante, aumenta a atividade e expressão de enzimas antioxidantes, aumenta a função mitocondrial, reduz a produção dos radicais livres diminuindo a atividade de NFkB (Figuras 14A e 14B) e de inflamassoma (Figura 15).
[00116] Por essa razão, 3% de gel de melatonina inibe de forma significativa a apoptose (Figura 17D) , diminuindo as proteínas indutoras de apoptose tais como p53 e Bax (Figuras 17A e 17B), e aumentando a expressão de proteínas antiapoptóticas tais como Bcl2 (Figura 17C).
[00117] Além disso, 3% de gel de melatonina aumentam a biogênese mitocondrial, aumentando PGC1α, que é inibido com a irradiação.
[00118] Tudo isto se traduz em um aumento na sobrevivência celular. Além disso, os níveis de melatonina são restabelecidos com a administração do gel por via tópica na cavidade oral, favorecendo a ação antioxidante local.
[00119] Não obstante, esses níveis não são restabelecidos na lingua com a administração parenteral de melatonina. Estes resultados explicam porque a administração tópica é muito mais eficiente do que a administração parenteral de melatonina.
[00120] A histologia também mostra lesões macroscópicas, utilizou-se coloração de hematoxilin-eosina para se determinar a presença de lesões histológicas nos tecidos estudados. Coloração de tricroma de Masson Goldner (TRI) permitiu estabelecer a diferenciação de tecido de músculo, que é colorido de vermelho, em relação ao tecido conectivo, que é de coloração verde.
[00121] No animal de controle não tratado, a estrutura histológica da lingua não tem alterações. O epitélio queratinizado polistratifiçado da mucosa é mantido com a presença de papilas filiformes na zona dorsal e a sua ausência na zona ventral. A lâmina própria e a submucosa formada por uma pequena camada de tecido conectivo e alguns vasos estão sob a mucosa. Então as camadas de músculo são encontradas, orientadas em diferentes direções e tendo uma pequena quantidade de tecido conectivo ou conjuntivo entre feixes. Esta escassez de tecido conjuntivo está claramente ilustrada com coloração de TRI, em que a presença de colocação verde é menor entre os músculos da lingua.
[00122] Nos animais irradiados, existe um aumento no tecido conjuntivo (fibrose) entre as fibras dos músculos, separando as mesmas. Existe também uma congestão vascular e um aumento significativo no número de vasos (angiogênese). Diferente do que é observado no animal de controle, neste caso a fibrose colorida de verde é muito mais abundante. Isto é observado especialmente na camada de músculos em que as fibras foram cortadas transversalmente.
[00123] Em animais tratados com melatonina uma diminuição na fibrose e na angiogênese entre as fibras dos músculos da lingua é observada em comparação com o que é observado na lingua dos animais irradiados. Esta diminuição no tecido conjuntivo fibroso é mais bem ilustrada por meio da técnica de TRI porque ele é colorido de verde, sendo perfeitamente diferençado das fibras dos músculos que estão coloridas de vermelho. Com relação à diferença entre os dois tratamentos, 3% de gel de melatonina funciona melhor do que a administração parenteral porque a fibrose é muito menos.
[00124] Todos estes efeitos de irradiação conduzem ao dano mitocondrial que pode ser observado por meio de microscopia eletrônica. Nos animais irradiados, pode ser observada vacuolização mitocondrial, da mesma forma que mitocôndrias quebradas com uma perda do seu conteúdo, causando um aumento nos radicais livres e na resposta inflamatória.
[00125] Nos animais tratados com o gel, não foram observados mitocôndrias quebradas e os vacúolos desapareceram. Não obstante, mitocôndrias quebradas são observadas nos ratos tratados com melatonina por via parenteral, como foi observado nos animais não tratados.
[00126] Por essa razão, foi demonstrado pela primeira vez que a melatonina permite a proteção da mucosa gastrintestinal submetida a radioterapia, prevenindo as lesões causadas pelas ditas radiações, tais como mucosite, e cura das referidas Lesões, sendo a administração por via tópica mais eficiente do que a administração parenteral. A importância destas ações da melatonina é baseada em uma redução no dano mitocondrial, que se traduz em prevenção completa de mucosite, sem lesão alguma sendo observada nos ratos tratados sob o nível macroscópico ou microscópico.
[00127] Pacientes tratados com 3% de gel de melatonina suportaram a radioterapia muito melhor, não precisando de tratamento com opióides. Nenhum destes pacientes precisou de um tubo naso-gástrico, nenhum foi hospitalizado e nenhum deles teve de interromper o tratamento. Os pacientes não tratados com melatonina precisaram todos eles de opióides principais e todos eles desenvolveram grau máximo de dermatite de radiação. Alguns tiveram de ser hospitalizados, interrompendo o tratamento.
[00128] A composição farmacêutica que compreende 1% de melatonina não reverte a mucosite causada pela radioterapia. Não obstante, a composição farmacêutica que compreende 3% de melatonina reverte completamente a mucosite causada pela radioterapia, da mesma forma que ocorre com a composição que compreende 5% de melatonina. Estes resultados demonstram a utilidade de uma composição que compreende entre 3% e 5% de melatonina no tratamento dos efeitos colaterais da mucosite causada pela radioterapia.
[00129] Os resultados expostos neste contexto demonstram que existe dano mitocondrial na mucosite, e por essa razão o êxito deste tratamento é baseado na aplicação oral de um gel de melatonina que impregna as mucosas e reverte os danos mitocondriais. Qualquer outro tipo de aplicação de melatonina não tem efeito definido na mucosite, provavelmente devido ao fato de que a melatonina é rapidamente absorvida, tem um efeito de semi-vida muito curto (30 minutos) , e não alcança níveis terapêuticos suficientes na mucosa tanto na cavidade oral quanto no trato gastrintestinal. Não obstante, a composição da invenção que compreende Pluronic F-127 e gel de melatonina sob a concentração de 3% ou mais alta impregna as mucosas, alcançando concentrações locais efetivas, permitindo que a melatonina entre na mitocôndria e exerça seus efeitos em todo o trato gastrintestinal.
[00130] Por essa razão, estas formulações farmacêuticas para aplicação tópica na cavidade bucal que contêm melatonina sob doses adequadas para proteger a pele e mucosa contra danos terríveis causados por radiações durante os períodos de radioterapia têm um enorme interesse clinico. Descobriu-se que a administração parenteral de melatonina não proporciona qualquer beneficio com relação à administração tópica na cavidade oral para o tratamento e/ou prevenção de mucosite, com o valor acrescentado de que a administração parenteral crônica é traumática para estes pacientes, sendo a administração tópica do gel muito mais confortável.
[00131] As mitocôndrias têm um papel importante no controle da sobrevivência celular, e foi demonstrado neste contexto pela primeira vez que a disfunção mitocondrial participa em uma grande extensão na fisiopatologia da mucosite (vide resultados). A disfunção mitocondrial relaciona-se com um agravamento da mucosite. Pela primeira vez, descobriu-se que na mitocôndria da lingua de ratos com mucosite, adicionalmente à deficiência bioenergética, ocorre um aumento em glutationa peroxidase (GPx), uma redução em glutationa reductase (GRd), e um aumento em glutationa oxidada (GSSG)/glutationa reduzida (GSH) na relação (GSSG/GSH) . Este último é um marcador preciso de estresse oxidante intracelular e intramitocondrial.
[00132] A presente invenção demonstra que a melatonina sob a concentração contida na composição da invenção reduz completamente o estresse oxidante mitocondrial na mucosite aumentando a atividade das enzimas antioxidantes mitocondriais, principalmente GRd. Em paralelo, ocorre um aumento na atividade e expressão dos complexos da cadeia respiratória, que são inibidos na mucosite. A composição da invenção tem efeitos antioxidantes e antiinflamatórios que composições dotadas de uma concentração mais baixa não têm. A aplicação tópica e oral de entre 3 e 5% de melatonina (3 e 5 gramas de melatonina em 100 ml da composição final) impede o comprometimento da função celular da mucosa lesionada pelas radiações de ionização.
[00133] Além disso, a aplicação tópica na cavidade bucal por meio de gel de melatonina é mais eficiente na mucosite do que a administração parenteral, que pode ser devido ao fato de que a aplicação na cavidade oral na formulação adequada mantém níveis de melatonina mais altos durante um período de tempo mais longo na cavidade oral (e por extensão, no trato gastrintestinal), o que facilita a ação antioxidante e antiinflamatória local, e fundamentalmente ação dentro da mitocôndria, impedindo a lesão do tecido, e por essa razão o inicio da mucosite. Por essa razão, a aplicação tópica de entre 3% e 5% de melatonina na cavidade oral proporciona um sistema de defesa potente nestas patologias. Foi demonstrado que a composição da invenção permite proteger a mucosa gastrintestinal mucosa submetida à radioterapia, impedindo lesões causadas pela dita radiação, tais como mucosite, e a cura das ditas lesões. Os resultados obtidos podem ser extrapolados para a quimioterapia.
Claims (15)
- Uso de uma composição de gel para administração tópica na superfície da mucosa oral compreendendo um composto de fórmula geral (I):em que:
"n" é um número inteiro entre 1 e 4;
R1 e R3 são, idênticos ou diferentes, um grupo alquila (C1-C4) linear ou ramificado; e
R2 é hidrogênio, um grupo alquila (C1-C4) linear ou ramificado, um grupo -C(=O)O-Ra ou um grupo -C(=O)-N(H)- Ra; em que Ra é um grupo alquila (C1-C4) linear ou ramificado,
ou os sais, pró-fármacos e solvatos dos mesmos, caracterizado por ser para preparar uma composição farmacêutica para o tratamento e/ou prevenção de mucosite, em de que o dito composto está em uma concentração de 2,5 a 5% p/v. - Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 e R3 são, idênticos ou diferentes, um grupo alquila (C1-C2) .
- Uso, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R1 e R3 são um grupo metila.
- Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R2 é hidrogênio.
- Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o composto é melatonina.
- Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a concentração do composto é de 3 % p/v.
- Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que a mucosite é causada por radioterapia e/ou quimioterapia.
- Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que a mucosite é oral, faringeal, esofagal, estomacal ou mucosite intestinal.
- Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que a mucosite é mucosite oral.
- Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que a mucosite é em seres humanos.
- Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que a composição compreende adicionalmente, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável ou adjuvante ou um um veiculo farmaceuticamente aceitável.
- Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que a composição compreende adicionalmente um agente gelificante.
- Uso, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o agente gelificante é selecionado a partir da lista que compreende copolímero de polietileno e polipropileno, celulose e goma guar.
- Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que a composição compreende adicionalmente, pelo menos, um conservante.
- Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que a composição compreende adicionalmente um antioxidante.
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