ES2317029T3 - Prevencion y tratamiento de la perdida osea inducida por inflamacion y/o mediada inmunologicamente. - Google Patents
Prevencion y tratamiento de la perdida osea inducida por inflamacion y/o mediada inmunologicamente. Download PDFInfo
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Abstract
Utilización de un inhibidor de 11-a-HSD de tipo 1 y tipo 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un agente farmacéutico para la prevención y/o el tratamiento de la pérdida ósea y/o de cartílago inducidas por inflamación y/o mediadas inmunológicamente, en la que dicha utilización es para la prevención y/o el tratamiento de metástasis óseas líticas, artritis, artritis crónica juvenil y/o artritis adyuvante, enfermedades infecciosas, pérdida ósea por VIH, pérdida dental, inflamación de la médula ósea y/o inflamación sinovial.
Description
Prevención y tratamiento de la pérdida ósea
inducida por inflamación y/o mediada inmunológicamente.
La presente invención se refiere a la
utilización de un inhibidor de
11-\beta-HSD de tipo 1 y tipo 2 o
a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación
de un agente farmacéutico para la prevención y/o el tratamiento de
la pérdida de hueso y/o de cartílago inducidas por inflamación y/o
mediadas inmunológicamente.
La morfogénesis y el remodelado del hueso
implican la síntesis de matriz ósea por osteoblastos y la resorción
coordinada de hueso por osteoclastos. Se ha estimado que en el ser
humano cada año se remodela aproximadamente 10% de la masa ósea
total. Los osteoblastos y osteoclastos surgen de linajes celulares y
procesos de maduración diferentes; es decir, los osteoblastos
surgen de células madre mesenquimales, mientras que los osteoclastos
se diferencian a partir de monocitos hematopoyéticos/precursores de
macrófagos.
Los desequilibrios entre las actividades de
osteoclastos y osteoblastos pueden aparecer por una amplia
diversidad de cambios hormonales o perturbaciones de factores
inflamatorios y de crecimiento, resultando en anormalidades
esqueléticas caracterizadas por masa ósea reducida (osteoporosis) o
incrementada (osteopetrosis). De hecho, en los estados patológicos
asociados a inflamación, las células "activadas" (por ejemplo
leucocitos infiltrantes, fibroblastos sinoviales y en particular
células T) contribuyen con otras moléculas que desplazan el
equilibrio entre las actividades osteoblásticas y osteoclásticas,
resultando en erosión ósea debilitante y/o en osteoporosis.
Se observa actividad incrementada de los
osteoclastos en muchos trastornos osteopénicos, incluyendo la
osteoporosis postmenopáusica, las metástasis óseas líticas o la
artritis reumatoide, conduciendo a una resorción ósea incrementada
y daños óseos debilitantes. Además, las características de las
células T en los tejidos periodontales enfermos pueden compararse
con las observadas en la artritis reumatoide, en la que también se
ha demostrado resorción ósea con frecuencia atribuida a la
participación de células T de tipo Th1.
Se han descrito diversos factores, incluyendo
CSF1 (MCSF), IL1, TGF\beta, TGF\alpha, TNF\alpha, TNF\beta,
IL6, 1,25-dihidroxivitamina D3, IL11, calcitonina,
PGE2 o la hormona paratiroidea (PTH), que afectan a la
osteoclastogénesis en diferentes etapas del desarrollo. Sin embargo,
los experimentos de ablación genética han demostrado que estos
factores no resultan esenciales para el desarrollo de los
osteoclastos in vivo.
El documento DE 2 050 072 A da a conocer la
utilización de una composición farmacéutica que comprende ácido
3-O-acetilgliciretínico en el
tratamiento de úlceras o de inflamación.
Cooper et al. (Journal of Bone and
Mineral Research 16(6):1037-1044, 2001)
describen dos isozimas de la
11-\beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa
(11-\beta-HSD) que convierten la
cortisona inactiva en cortisol activo
(11-\beta-HSD1) o inactivan el
cortisol convirtiéndolo en cortisona
(11-\beta-HSD2). Además, se
mencionan citoquinas inflamatorias que desactivan la
11-\beta-HSD2 e inducen la
11-\beta-HSD1.
El documento JP 07 291857 A da a conocer la
utilización de ácido glicirretínico en el tratamiento de la
enfermedad de Paget.
El documento WO 02/076435 A describe la
utilización de inhibidores de
11-\beta-HSD1 para la estimulación
de los perfiles de lípidos ateroprotectores, que deberían conducir
a la reducción de los niveles de ateroesclerosis y a tasas
reducidas de enfermedades cardíacas coronarias.
La patente US nº 3.934.927 da a conocer
derivados amida del ácido
18-\beta-glicirretínico.
Debido al enorme impacto social y económico de
la pérdida de masa ósea y de la discapacitación sobre el bienestar
humano y debido a la búsqueda de un incremento de la duración de la
vida humana sin los "efectos secundarios" de la edad avanzada,
resulta de importancia primordial identificar los factores
esenciales implicados en el desarrollo de los osteoclastos y en el
remodelado óseo.
Recientemente se ha identificado que las
moléculas esenciales son las proteínas de la superfamilia
TNF-TNFR llamadas RANKL, RANK y OPG. La molécula de
la familia de TNF llamada RANKL (activador receptor del ligando de
NF\kappaB, también conocido como ligando osteoprotegerina (RANKL),
la citoquina inductora de activación relacionada con TNF (TRANCE),
el factor de diferenciación de los osteoclastos (ODF) y TNFSF11) y
su receptor RANK (TNFRSF11 A) son reguladores clave del remodelado
óseo y resultan esenciales para el desarrollo y la activación de
los osteoclastos. RANKL también regula las comunicaciones de las
células T/células dendríticas, la supervivencia de las células
dendríticas y la organogénesis de los nódulos linfáticos.
Además, la producción de RANKL por células T
activadas controla directamente la osteoclastogénesis y el
remodelado óseo y explica por qué las enfermedades
autoinmunológicas, los cánceres, las leucemias, el asma, las
infecciones víricas crónicas y la enfermedad periodontal resultan
en la pérdida ósea sistémica y local.
En particular, RANKL aparentemente es el
principio patogenético que causa la destrucción de hueso y cartílago
en la artritis. La inhibición de la función de RANKL a través del
receptor señuelo natural osteoprotegerina (OPG, TNFRSF11B) evita la
pérdida ósea en la osteoporosis postmenopáusica y en las metástasis
cancerosas y bloquea completamente la pérdida ósea y la
incapacitación en diversos modelos de roedor de la artritis. Resulta
intrigante que RANKL y RANK desempeñan papeles esenciales en la
formación de la glándula mamaria lactante durante el embarazo. Este
sistema proporciona un nuevo e inesperado paradigma molecular que
relaciona la morfogénesis ósea, la activación de las células T y la
organización de los tejidos linfoides, y la formación de las
glándulas mamarias requerida para la supervivencia de las especies
de mamífero.
La inhibición de la activación de osteoclastos
inducida por inflamación y/o mediada inmunológicamente mediante el
bloqueo de la activación con moléculas pequeñas podría ser el
tratamiento futuro de elección para eliminar la osteoporosis, la
pérdida dental o la incapacitación en la artritis, así como otros
procesos inflamatorios asociados a la erosión ósea o la pérdida
ósea. Esto último puede conseguirse evitando la activación de las
células T, así como la infiltración de la médula ósea con células
inflamatorias, inhibiendo de esta manera la interacción por
contacto entre las células T y los precursores de osteoclastos, o
sus receptores o ligandos respectivos RANK y RANKL.
La sección siguiente describe de manera general
la argumentación científica para la prevención de la activación de
los osteoclastos inducida por inflamación en enfermedades
específicas.
Enfermedad periodontal:
Las respuestas inflamatorias e inmunológicas del
huésped frente a infecciones bacterianas orales específicas puede
resultar en la enfermedad periodontal, es decir periodontitis. La
periodontitis humana presenta una etiología heterogénea, aunque una
característica distintiva es la destrucción ósea alveolar, una de
las causas principales de pérdida ósea en el ser humano. Resulta
interesante que la periodontitis humana recientemente se ha
implicado en los riesgos incrementados de determinados trastornos
sistémicos, tales como el peso bajo en el nacimiento pretérmino, la
neumonía bacteriana, las enfermedades cardíacas congestivas y el
ictus, posiblemente debidos a una característica inflamatoria
subyacente. Se han implicado 10 a 12 microorganismos subgingivales
en la patogénesis de la periodontitis, incluyendo Porphyromonas
gingivalis, Prevotella intermedia, Bacteroides forsythus y
espiroquetas
mixtas.
mixtas.
En particular, Actinobacillus
actinomycetemcomitans, una bacteria bacilar capnofílica
facultativa Gram-negativa, se ha identificado como
el agente etiológico de la periodontitis juvenil localizada (LJP) y
algunas de las formas de progresión rápida y severas de
periodontitis. La prevalencia de la LJP es de aproximadamente 1 a
4% entre los adolescentes y adultos jóvenes, y de 10% entre los
pacientes diabéticos insulino-dependientes. La LJP
se caracteriza por la destrucción ósea alveolar avanzada en un
patrón molar-incisivo que con frecuencia conduce a
la movilidad y pérdida de dientes, resultando en déficits
funcionales y estéticos. A. actinomycetemcomitans es capaz
de invadir el epitelio gingival y libera varios factores de
virulencia, tales como citotoxinas, endotoxinas y una potente
leucotoxina. La infección por A. actinomycetemcomitans
habitualmente se acompaña de respuestas inmunológicas específicas
de antígeno locales y sistémicas. Los primeros estudios demostraron
proporciones de células T CD4+/CD8+ alteradas y reacciones de
linfocitos mixtos autólogos en los pacientes de LJP y la capacidad
de las células T ayudantes de dirigirse a los tejidos periodontales
en modelos de rata y de ratón de la periodontitis. Además, ha sido
demostrado con anterioridad que la infección por A.
actinomycetemcomitans en ratones NOD/SCID injertados con leucocitos
de sangre periférica humana (HuPBL) conduce a una inflamación
periodontal caracterizada por la infiltración de células T CD4+,
células T CD8+, células B CD20+ y macrófagos Mac1+ en los tejidos
conectivos fibrosos contiguos a los bolsillos periodontales. Estos
resultados sugieren que las células T podrían modular la
inflamación periodontal inducida por bacterias y/o la destrucción
ósea alveolar. Con el fin de investigar el mecanismo o mecanismos
precisos que regulan la inmunidad periodontal y la destrucción ósea
alveolar, se trasplantaron HuPBL procedentes de pacientes de LJP en
ratones NOD/SCID (que carecen de células T y B endógenas),
generando ratones HuPBL-NOD/SCID. Dicho estudio
demuestra que el reto oral de estos ratones "inmunizados" con
A. actinomycetemcomitans (denominado
Aa-HuPBL-NOD/SCID) conduce a la
activación funcional de las células T CD4+ humanas en el periodontio
y desencadena destrucción ósea alveolar local. La estimulación
in vitro de las células T CD4+ de estos ratones con antígenos
de A. actinomycetemcomitans conduce a la expresión de
ligando osteoprotegerina (OPGL, también conocido como TRANCE, ODF y
RANKL), un mediador clave de la osteoclastogénesis y de la
activación de los osteoclastos. La inhibición de la función de
OPG-L a través del receptor señuelo
osteoprotegerina (OPG) reduce significativamente la destrucción ósea
alveolar detectada en ratones
Aa-HuPBL-NOD/SCID tras la
inoculación bacteriana, así como el número de osteoclastos en los
sitios de inflamación periodontal local. Estos resultados
identifican por primera vez un papel crítico para las células T
CD4+ humanas reactivas a los microorganismos orales en la enfermedad
periodontal. Además, la inducción de expresión de
OPG-L activada por A. actinomycetemcomitans
sobre las células T y la activación de osteoclastos y la pérdida
ósea mediadas por OPGL podrían proporcionar una explicación
molecular para la destrucción ósea alveolar observada en la
infección periodontal local.
Recientemente se ha afirmado que el concepto
desarrollado anteriormente puede traducirse en enfermedad
periodontal en general, debido a que la última patología indicada
en todos los casos resulta acompañada de un proceso inflamatorio
que resulta en la activación de las células T.
La enfermedad periodontal es la segunda
enfermedad más prevalente en los Estados Unidos tras la enfermedad
cardíaca. Aunque afecta a más de 50 millones de personas a nivel
moderado a severo, únicamente 15% a 20% reciben tratamiento. En la
actualidad, se destinan más de 6.000 millones de dólares al año a
tratar la enfermedad en los Estados Unidos. La enfermedad
periodontal incrementa la susceptibilidad del tejido y hueso oral a
la degradación por bacterias, creando bolsillos entre los dientes y
las encías, convirtiéndola de esta manera en una causa importante
de pérdida de dientes.
Si no se trata, las implicaciones de la
enfermedad se extienden mucho más allá de la boca. Algunos estudios
han identificado la enfermedad periodontal como un potencial factor
contributivo de enfermedad cardíaca, diabetes y bajo peso al nacer.
El informe 2000 del U.S. Surgeon General incrementó adicionalmente
la visibilidad pública en torno a la enfermedad periodontal como
uno de los principales problemas de la salud pública. Los
tratamientos antimicrobianos actuales no pueden detener la
destrucción ósea activa. Con toda probabilidad un tratamiento ideal
es una combinación de una molécula pequeña que evite la infiltración
de la médula ósea con células inflamatorias y la activación de las
células T, a la que podría seguir una estrategia preventiva que
incluya la molécula pequeña que bloquea la infiltración de BM.
La pérdida ósea representa un problema no
resuelto importante de la artritis reumatoide (RA). Las
complicaciones esqueléticas de la RA consisten en erosiones óseas
focales y osteoporosis periarticular en los sitios de inflamación
activa y pérdida ósea generalizada con masa ósea reducida. Los
nuevos datos indican que los osteoclastos son mediadores clave de
todas las formas de pérdida ósea en la RA. La
TNF-\alpha es una de las citoquinas
osteoclastogénicas más potentes producidas en la inflamación y
resulta crucial en la patogénesis de la RA. La producción del
factor \alpha de necrosis tumoral (TNF-\alpha) y
otras citoquinas proinflamatorias en la RA en gran parte depende de
las células T CD4 y mayoritariamente es un resultado de la secreción
de interferón \gamma (IFN-\gamma). Las células
T sinoviales contribuyen a la sinovitis mediante la secreción de
IFN-\gamma y de interleuquina
(IL)-17, así como interaccionando directamente con
macrófagos y fibroblastos a través de mecanismos de contacto célula
con célula. Las células T sinoviales activadas expresan formas tanto
unidas a membrana como solubles de receptor activador de ligando
NF-\kappaB (RANKL). En el sinovio reumatoide, los
fibroblastos también proporcionan una fuente abundante de RANKL.
Además, TNF-\alpha e IL-1
reconocen las células estromales-osteoblásticas,
incrementando la producción de IL-6,
IL-11 y proteína relacionada con la hormona
paratiroidea (PTHrP), así como la expresión de RANKL. Únicamente en
presencia de niveles permisivos de RANKL,
TNF-\alpha actúa directamente estimulando la
diferenciación de los osteoclastos de macrófagos y de células
progenitoras mieloides. Además, TNF-\alpha induce
la liberación de IL-1 por parte de los fibroblastos
sinoviales y los macrófagos, e IL-1, junto con
RANKL, es una señal de supervivencia y de activación importante para
los osteoclastos nacientes. En consecuencia,
TNF-\alpha e IL-1, actuando
concertadamente con RANKL, pueden estimular potentemente el
reclutamiento, activación y osteolisis de los osteoclastos en la RA.
El apoyo más convincente para esta hipótesis procede de estudios
in vivo de modelos animales. La protección del hueso en
presencia de inflamación continuada en ratas artríticas tratadas
con osteoprotegerina (OPG) apoya el concepto de que los osteoclastos
exclusivamente median en la pérdida ósea, proporcionando datos
adicionales de que OPG protege la integridad ósea mediante la
regulación negativa de la osteoclastogénesis y la estimulación de la
apoptosis de los osteoclastos.
El nexo entre la activación de las células T, la
sobreproducción de TNF-\alpha y el sistema de
RANKL/OPG/ligando RANK apunta a un paradigma unificador del
espectro completo de la patología esquelética en la RA. Las
estrategias que tratan la resorción ósea osteoclástica representan
una nueva faceta importante de la terapia de la RA.
Se produce una pérdida progresiva de tejido óseo
tras la menopausia natural o quirúrgica, conduciendo a un
incremento de las fracturas 15 a 20 años después del cese de la
función ovárica. Se han detectado receptores de estrógeno (ER) en
muchas células alojadas en el tejido óseo, sugiriendo que la
menopausia podría presentar consecuencias directas sobre la
secreción de citoquinas por parte de las células localizadas dentro
del microambiente óseo. Las células de la médula ósea del linaje de
monocitos/macrófagos se creía que eran la fuente principal de los
incrementos postmenopáusicos de TNF-\alpha y de la
secreción de IL-1 en el tejido óseo. Sin embargo,
en los últimos pocos años se ha admitido crecientemente que las
células T activadas también son una fuente importante de producción
incrementada de TNF-\alpha en la médula ósea tras
la menopausia. Las citoquinas proinflamatorias se encuentran entre
los estimuladores más potentes conocidos de la resorción ósea.
Intervienen, directamente o mediante la estimulación de otros
factores locales, en todas y cada una de las etapas de la
osteoclastogénesis que determinan la velocidad de la resorción ósea,
desde la proliferación y diferenciación de las células precursoras
tempranas de los osteoclastos hasta la capacidad de resorción y la
duración de vida del osteoclasto maduro. La primera etapa de la
osteoclastogénesis que determina la velocidad de la resorción ósea
es la proliferación de células precursoras de los osteoclastos. De
hecho, una consecuencia importante de la deficiencia de estrógenos
es la expansión del pool de células precursoras osteoclásticas en la
médula ósea. La pérdida de función ovárica es permisiva de la
expresión de las citoquinas principales que estimulan directamente
la proliferación de precursores tempranos de osteoclastos, es decir
M-CSF, GM-CSF e
IL-6. Los incrementos espontáneos en estas
citoquinas pueden incrementarse adicionalmente con incrementos
paralelos de IL-1 y TNF-\alpha
con la menopausia, que son potentes estimuladores de
M-CSF, GM-CSF e
IL-6.
En resumen, puede afirmarse que la deficiencia
de estrógeno tal como se observa tras la ovariectomía o en la
menopausia se asocia a una expresión incrementada de los mediadores
de inflamación. Además, la deficiencia de las células T evita
efectivamente la pérdida ósea en ratones ovariectomizados,
subrayando claramente la ruta RANK/RANKL como mecanismo esencial
que contribuye a la formación incrementada de los osteoclastos y la
pérdida ósea.
Debe indicarse que la deficiencia de estrógenos
también se correlaciona aparentemente con la incidencia de varias
enfermedades autoinmunológicas la activación de células T, células B
con el estado hormonal y la fisiología ósea.
Tal como se ha indicado de manera general
anteriormente, la pérdida ósea con deficiencia de estrógenos implica
un gran número de cambios interrelacionados de factores reguladores
dependientes de estrógenos. Sin embargo, mientras en otras
condiciones proinflamatorias tales como la artritis inflamatoria, la
deficiencia de citoquinas proinflamatorias individuales no evita
totalmente el proceso inflamatorio, la deficiencia de varias
citoquinas individuales resulta suficiente para bloquear
completamente la resorción ósea excesiva en situaciones de
deficiencia de estrógenos. La redundancia de la función de la
mayoría de estas citoquinas para la formación de osteoclastos
podría compensar la falta de función de cada uno de estos
componentes en situaciones diferentes de la deficiencia de
estrógenos. Las excepciones claras son M-CSF y los
componentes del sistema RANKL, OPG/RANK, la actividad de los cuales
resulta esencial para la generación de osteoclastos. Estos datos
convierten al bloqueo de la interacción entre células T y
precursores de los osteoclastos en uno de los caminos más atractivos
para una nueva intervención terapéutica en la pérdida ósea
relacionada con los estrógenos, considerando que ésta última es
similar a la destrucción ósea inducida por inflamación.
La interconversión de cortisol
farmacológicamente activo y cortisona inactiva se consigue con dos
11-\beta-hidroxiesteroide
deshidrogenasas
(11-\beta-HSD)3
independientes que muestran expresión específica de tejidos. Aunque
se ha propuesto un tercer enzima, su existencia todavía no ha sido
demostrada. En la mayoría de células intactas,
11-\beta-HSD1 actúa
predominantemente como reductasa, generando cortisol activo a partir
de cortisona inactiva e incrementando de esta manera la activación
del receptor glucocorticoide. Sin embargo, existe evidencia
convincente de que la dirección de la reacción podría depender
fuertemente del tipo específico de tejido. De esta manera, en
células de Leydig, 11-\beta-HSD
también podría actuar como deshidrogenasa.
La
11-\beta-HSD1 se encuentra
ampliamente distribuida entre tejidos, produciéndose la expresión
predominante en tejidos hepáticos, adiposos, gonadales y del
sistema nervioso central. Los ratones con una alteración focalizada
del gen de 11-\beta-HSD1 son más
resistentes a la hiperglucemia inducida por estrés o a la dieta rica
en grasas que sus contrapartidas de tipo salvaje, en concordancia
con la idea emergente de que la activación de los glucocorticoides
por parte del metabolismo de los prereceptores podría resultar
crucial para la aparición de muchas secuencias de resistencia a la
insulina. 11-\beta-HSD2, que se
expresa principalmente en la placenta y en tejidos diana de la
aldosterona, tales como el riñón y el colon, actúa prácticamente en
exclusiva como deshidrogenasa, impidiendo de esta manera la
activación de genes sensibles a receptores mineralocorticoides por
el exceso de cortisol.
El ácido
18-\beta-glicirretínico, un
componente activo del regaliz, es un inhibidor de
11-\beta-HSD1, así como
11-\beta-HSD2, y la ingestión de
regaliz o la administración de ácido
18-\beta-glicirretínico o su
derivado hemisucinato carbenoxolona, resulta en hipertensión y en
alcalosis metabólica debida a la inhibición de
11-\beta-HSD2 por el mayor acceso
al cortisol activo de los receptores mineralocorticoides en el
riñón. Los pacientes con mutaciones en el gen codificante de
11-\beta-HSD2 sufren del síndrome
de "exceso mineralocorticoide aparente", que implica
hipocalcemia e hipertensión severa. También se han descrito
recientemente síntomas similares en ratones en los que se ha
eliminado el gen de
11-\beta-HSD2.
Durante varias décadas se han encontrado usos
terapéuticos significativos para los glucocorticoides sintéticos
como agentes antiinflamatorios en diversas enfermedades, tales como
la artritis reumatoide, las enfermedades alérgicas y el asma
bronquial. Consistente con los efectos pluripotentes de los
glucocorticoides, el receptor glucocorticoide se encuentra
ampliamente distribuido entre los tejidos periféricos. En muchos
casos la distribución en tejidos de este receptor y la de
11-\beta-HSD1 se solapan. Aunque
los glucocorticoides se prescriben comúnmente por sus acciones
antiinflamatorias, hasta el momento relativamente pocos estudios se
centran en la implicación de
11-\beta-HSD1 en las funciones
inmunológicas mediadas por glucocorticoides. En uno de dichos
estudios, la importancia del metabolismo de prereceptores por parte
de los enzimas 11-\beta-HSD en el
control de las respuestas inflamatorias se ha subrayado mediante la
demostración de que la inhibición farmacológica de la actividad de
11-\beta-HSD presente en la piel
conduce a un incremento de la acción antiinflamatoria del cortisol
aplicado tópicamente en respuestas de hipersensibilidad por
contacto. El inhibidor aplicado solo no mostró ningún efecto. Se ha
propuesto en este caso que el bloqueo de
11-\beta-HSD en la piel anuló la
inactivación de los corticoides.
Recientemente se ha investigado la expresión de
11-\beta-HSD en una célula
efectora inflamatoria primaria, el monocito/macrófago. Estos
estudios confirman la ausencia completa tanto de
11-\beta-HSD1 como de
11-\beta-HSD2 en monocitos
humanos circulantes recién aislados. Sin embargo, se indujo
actividad de 11-\beta-reductasa
durante el cultivo de monocitos o tras la estimulación con las
citoquinas antiinflamatorias IL-4 e
IL-13, sugiriendo fuertemente que podrían
desempeñar un papel importante en la regulación de las funciones
inmunológicas de estas células.
Debido a que ambos isoenzimas se descubrieron en
células óseas, se especuló adicionalmente que la activación de
cortisona por la actividad de reductasa dominante de
11-\beta-HSD, por ejemplo la
conversión exagerada en cortisol podría ser parte de la pérdida
ósea inducida por glucocorticoides en general, incluyendo la
osteoporosis observada en la artritis reumatoide. A partir de estos
datos podría especularse que el bloqueo de
11-\beta-HSD podría resultar en
la pérdida ósea incrementada.
De esta manera, aunque los presentes inventores
han propuesto que el bloqueo de
11-\beta-HSD no sólo podría
mejorar la artritis al permitir la inducción de tolerancia debido a
las concentraciones locales incrementadas de glucocorticoides,
temían que este tratamiento incrementase la destrucción ósea.
Inesperadamente éste no fue el caso. De hecho,
el bloqueo de 11-\beta-HSD no sólo
redujo la inflamación, sino que evitó completamente la infiltración
de médula ósea con células inflamatorias. Debido a que se ha
propuesto que los preosteoclastos se reclutan a partir de líneas
celulares sinoviales, así como monocíticas de la médula ósea, la
prevención de la infiltración debe considerarse la ruta efectora
principal para la prevención de la erosión ósea en la artritis
adyuvante y la destrucción ósea inducida por inflamación en general.
Ésta última se ha corroborado adicionalmente por el hecho de que la
inyección de ácido
18-\beta-glicirretínico
necesitaba encontrarse en proximidad estrecha a nódulos linfáticos
drenantes para mostrar eficacia clínica solo o conjuntamente con un
péptido.
Por lo tanto, los presentes inventores proponen
que el bloqueo de 11-\beta-HSD
incrementa las concentraciones locales de glucocorticoides en los
tejidos inmunológicos que impide la interacción entre las células T
activadas y los precursores de osteoclastos y/o la activación de
las células T per se.
Dados estos resultados aparentemente es muy
improbable que los glucocorticoides endógenos contribuyen a la
pérdida ósea durante la inflamación aguda; ésta última posiblemente
podría ser el caso bajo condiciones fisiológicas no inflamatorias.
De hecho, en la artritis adyuvante de rata, un modelo establecido de
la enfermedad humana, la dexametasona, un potente glucocorticoide
sintético conjuntamente con un anticuerpo eliminador de CD4+,
protegió fuertemente las ratas de la erosión ósea. Además, la
dexametasona también incrementó la mejora inducida por
anti-TNF de la inflamación sinovial y la erosión
ósea en modelos de rata de la artritis reumatoide. De esta manera,
los niveles crecientes locales de glucocorticoides podrían presentar
efectos beneficiosos sobre el hueso y la homeostasis ósea durante
la inflamación aguda y/o durante la activación mediada
inmunológicamente de la destrucción ósea. Los resultados de los
presentes inventores contrastan con la hipótesis planteada
recientemente.
Además,
11-\beta-HSD expresado en
osteoblastos es muy improbable que desempeñe un papel en el presente
fenómeno, debido a que la activación de los osteoclastos es
dependiente de la interacción con las células T activadas, y no con
los osteoblastos en la médula ósea. Estos datos niegan
adicionalmente un papel funcional a la
11-\beta-HSD osteoblástica en la
destrucción ósea inducida por inflamación.
Basándose en los resultados in vivo los
presentes inventores investigaron la expresión génica de
11-\beta-HSD y la actividad
biológica en tejidos relevantes para la función inmunológica. Por
primera vez los presentes inventores han identificado actividad de
11-\beta-HSD en las células
dendríticas y en células linfoides (no publicado) en tejidos tanto
humanos como de rata. Resulta muy interesante que el análisis Taqman
indique la presencia de ARNm para más de un
11-\beta-HSD. Estos datos sugieren
fuertemente que 11-\beta-HSD
podría presentar un papel funcional en la regulación de la
inmunidad. Además, el enzima de tipo 3 anteriormente postulado
podría ser perfectamente un homólogo del tipo 2 establecido.
Anteriormente se había propuesto que podrían existir potencialmente
diferencias dentro de los enzimas
11-\beta-HSD-2
conocidos observados en placenta y riñones, debido a que los ADNc
de los mismos eran similar aunque no idénticos.
Debido a que el ácido
18-\beta-glicirretínico bloquea
los enzimas conocidos así como un putativo tercer enzima, en la
actualidad no puede definirse definitivamente qué enzima es más
responsable del efecto beneficioso del bloqueo de
11-\beta-HSD. El hecho de que
mediadores inflamatorios tales como las citoquinas puedan influir
sobre el equilibrio entre las actividades de reductasa y de
deshidrogenasa, alterando el equilibrio entre los isoenzimas o
modificando la dirección de la reacción a nivel_{5} de un solo
enzima, exige el desarrollo de inhibidores más selectivos para la
identificación de la diana relevante.
Los datos recientes establecen la pérdida ósea
inducida por inflamación y/o mediada inmunológicamente como una
interacción directa esencial entre las células T activadas y los
precursores de osteoclastos. Este mecanismo crucial puede evitarse
mediante la utilización de ácido
18-\beta-glicirretínico y
compuestos relacionados que modulan la lanzadera
cortisol/cortisona, es decir, la actividad y/o la expresión de la
11-\beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa,
así como inhibidores selectivos útiles para la modulación de la
11-\beta-HSD.
Un objetivo de la presente invención consiste en
proporcionar un agente farmacéutico para la prevención y/o
tratamiento de la pérdida inducida por inflamación y/o mediada
inmunológicamente de hueso y/o cartílago.
Por lo tanto, la presente invención se refiere a
una utilización de un inhibidor de
11-\beta-HSD de tipo 1 y tipo 2,
o de una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para la
preparación de un agente farmacéutico para la prevención y/o
tratamiento de la pérdida inducida por inflamación y/o mediada
inmunológicamente de hueso y/o cartílago, en la que dicha
utilización es para la prevención y/o tratamiento de metástasis
óseas líticas, artritis, artritis crónica juvenil y/o artritis
adyuvante, enfermedades infecciosas, pérdida ósea por VIH, pérdida
de dientes, inflamación de la médula ósea y/o inflamación
sinovial.
Mediante la utilización de fármacos
convencionales para la terapia de la inflamación, se observó que la
pérdida ósea continuaba debido al mantenimiento de la activación de
los osteoclastos. Se descubrió que la pérdida ósea podía prevenirse
efectivamente por medio de los inhibidores
11-\beta-HSD de la invención.
Según la invención, los inhibidores de
11-\beta-HSD de tipo 1 y tipo 2
preferentemente se utilizan para la prevención y/o el tratamiento
y/o la pérdida de cartílago en un mamífero, preferentemente en un
ser humano.
Se encuentra contemplado que una pérdida de
hueso y/o cartílago inducida por inflamación y/o mediada
inmunológicamente puede incluir osteoporosis, osteoporosis
postmenopáusicas, metástasis óseas líticas, artritis, artritis
crónica juvenil, artritis adyuvante, enfermedades infecciosas,
pérdida ósea por cáncer, pérdida ósea por VIH, pérdida de dientes,
inflamación de la médula ósea, inflamación sinovial, cartílago y/o
erosión ósea y/o daños del proteoglicano.
En una forma de realización más preferida de la
invención, la pérdida de hueso y/o cartílago mediada
inmunológicamente incluye osteoartritis, artritis reumatoide y/o
periodontitis.
Preferentemente, los inhibidores de
11-\beta-HSD de tipo 1 y tipo 2 se
seleccionan de entre el grupo constituido por las fórmulas
siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma de realización preferida de la
invención, los inhibidores de
11-\beta-HSD de tipo 1 y tipo 2
se seleccionan de entre el grupo constituido por las fórmulas 13 y
25 siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se descubrió que dichas estructuras eran
particularmente efectivas en la inhibición específica de
11-\beta-HSD, preferentemente de
11-\beta-HSD-1,
11-\beta-HSD-2 y/o
11-\beta-HSD-1 y
2.
Preferentemente el inhibidor presenta la fórmula
16:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma de realización preferida adicional
de la invención, el inhibidor de
11-\beta-HSD de tipo 1 y tipo 2
presenta la fórmula 7:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se contemplan adicionalmente los inhibidores de
11-\beta-HSD-1 o
11-\beta-HSD-2
para la prevención y/o el tratamiento de la pérdida ósea inducida
por inflamación y/o mediada inmunológicamente, por ejemplo, aunque
sin limitación, ácido
18-\beta-glicirretínico,
progesterona, 5\alpha-dihidroprogesterona,
5\beta-dihidroprogesterona,
20\alpha-dihidroprogesterona,
3\beta,5\alpha-tetrahidroprogesterona,
17\alpha-OH-progesterona,
20\alpha-dihidro-5\alpha-dihidroprogesterona,
20\alpha-dihidroprogesterona,
11\alpha-OH-progesterona,
11\beta-OH-progesterona,
corticoesterona,
11\beta-OH-androstenoidona,
3-alfa,5-beta-tetrahidroprogesterona,
3-alfa,
5-beta-tetrahidro-11-desoxi-corticosterona,
11-epicortisol, ácido quenodesoxicólico, ácido
cólico, ácido glicirretínico
(3\beta-hidroxi-11-oxooleano-12-ene-30-ácido)
y derivados de los mismos, tales como glicirricina, ácido
glicirricínico y carbenoxolona; furosemida y derivados del mismo,
flavonoides y derivados de los mismos, tales como naringenina,
triterpenoides (por ejemplo CHAPS), quetoconazol,
saiboku-to, gosipol, metirapona,
11-epiprednisolona. Los inhibidores adecuados
adicionales son de tipo esteroide, tales como dexametasona,
budesónido, deflazacort y esteanozolol.
Los inhibidores de
11-\beta-HSD de tipo 1 y tipo 2 de
la presente invención pueden utilizarse en la prevención y/o el
tratamiento de pérdida de hueso y/o cartílago inducida por
inflamación y/o mediada inmunológicamente o en combinación con por
lo menos un ingrediente activo, resultando efectivo en la prevención
y/o tratamiento de la pérdida de hueso y/o cartílago inducida por
inflamación y/o mediada inmunológicamente.
Los productos farmacológicos se producen
mediante la utilización de una dosis efectiva de los compuestos de
la invención o sales de los mismos, además de adyuvantes, portadores
y aditivos convencionales. Las dosis de los agentes farmacéuticos
pueden variar dependiendo de la vía de administración, de la edad y
peso del paciente, de la naturaleza y severidad de los trastornos
que deben tratarse y de factores similares. La dosis diaria puede
proporcionarse en forma de dosis única que debe administrarse una
vez al día, o dividirse en dos o más dosis diarias, y habitualmente
es de entre 5 y 100 mg/kg de peso corporal, preferentemente de entre
7 y 80 mg/kg de peso corporal, más preferentemente de entre 10 y 50
mg/kg de peso corporal, y todavía más preferentemente de 20 mg/kg
de peso corporal, referentes a una persona de 70 kg de peso.
Las vías oral, sublingual, intravenosa,
intramuscular, intraarticular, intraarterial, intramedular,
intratecal, intraventricular, intraocular, intracerebral,
intracraneal, respiratoria, intratraqueal, nasofaríngea,
transdérmica, intradérmica, subcutánea, intraperitoneal,
intranasal, entérica y/o tópica y/o la administración por vía
rectal, mediante infusión y/o mediante un implante, resultan
adecuados según la invención. La administración oral de los
compuestos de la invención resulta particularmente preferida. Se
utilizan presentaciones farmacéuticas galénicas, tales como
tabletas, tabletas recubiertas, cápsulas, polvos dispersables,
gránulos, soluciones acuosas, sustancias acuosas o aceitosas,
jarabe, soluciones o gotas.
Las formas sólidas de fármacos pueden comprender
ingredientes inertes y portadores, tales como, por ejemplo,
carbonato cálcico, fosfato cálcico, fosfato sódico, lactosa,
almidón, manitol, alginatos, gelatina, goma guar, estearato de
magnesio o estearato de aluminio, metilcelulosa, talco, sílices
coloidales, aceite de silicona, ácidos grasos de alto peso
molecular (tales como ácido esteárico), agar agar, o grasas y
aceites vegetales o animales, polímeros sólidos de alto peso
molecular (tales como polietilenglicol); las preparaciones adecuadas
para la administración oral pueden comprender, si se desea,
saborizantes y/o edulcorantes adicionales.
Las formas farmacológicas líquidas pueden
esterilizarse y/o, en caso apropiado, pueden comprender excipientes,
tales como conservantes, estabilizadores, agentes humectantes,
penetrantes, emulsionantes, agentes de extensión, solubilizantes,
sales, azúcares o alcoholes de azúcar para controlar la presión
osmótica o para tamponar, y/o reguladores de la viscosidad.
Resultan ejemplificativos de dichas adiciones el
tampón tartrato y el tampón citrato, el etanol, los agentes
acomplejantes (tales como el ácido etilendiaminatetraacético y las
sales no tóxicas del mismo). Resultan adecuados para controlar la
viscosidad los polímeros de elevado peso molecular tales como, por
ejemplo, óxido de polietileno líquido, celulosas microcristalinas,
carboximetilcelulosas, polivinilpirrolidonas, dextranos o gelatina.
Son ejemplos de portadores sólidos: almidón, lactosa, manitol,
metilcelulosa, talco, sílices coloidales, ácidos grasos de elevado
peso molecular (tales como ácido esteárico), gelatina,
agar-agar, fosfato de calcio, estearato de
magnesio, grasas animales y vegetales, polímeros sólidos de elevado
peso molecular, tales como polietilenglicol.
Las suspensiones aceitosas para usos
parenterales o tópicos pueden ser aceites vegetales, sintéticos o
semisintéticos, tales como, por ejemplo, los ésteres líquidos de
ácido graso con, en cada caso, 8 a 22 átomos de C en las cadenas de
ácido graso, por ejemplo los ácidos palmítico, láurico, tridecílico,
margárico, esteárico, aráquico, mirístico, behénico,
pentadecíclico, linoleico, elaídico, brasídico, erúcico u oleico,
que se esterifican con alcoholes monohídricos o trihídricos que
presentan 1 a 6 átomos de C, tales como, por ejemplo, metanol,
etanol, propanol, butanol, pentanol o isómeros de los mismos, glicol
o glicerol. Son ejemplos de dichos ésteres de ácido graso los
comercialmente disponibles miglioles, miristato de isopropilo,
palmitato de isopropilo, estearato de isopropilo, PEG 6-ácido
cáprico, ésteres caprílicos/cápricos de alcoholes grasos saturados,
trioleatos de polioxietilenglicerol, oleato de etilo, ésteres de
ácido graso ceroso, tales como grasa de la glándula uropigial,
ácido graso de coco, éster isopropílico, oleato de oleilo, oleato de
decilo, lactato de etilo, ftalato de dibutilo, adipato de
diisopropilo, ésteres de ácido graso poliol, inter alia.
También resultan adecuados los aceites de silicona de diferente
viscosidad o los alcoholes grasos, tales como alcohol
isotridecílico, 2-octildodecanol, alcohol
cetilestearílico o alcohol oleílico, y los ácidos grasos, tales
como, por ejemplo, ácido oleico. También resulta posible utilizar
aceites vegetales, tales como aceite de ricino, aceite de almendra,
aceite de oliva, aceite de sésamo, aceite de semilla de algodón,
aceite de cacahuete o aceite de soja.
Son solventes, formadores de gel y
solubilizadores adecuados el agua o los solventes miscibles en agua.
Son ejemplos adecuados los alcoholes, tales como, por ejemplo,
etanol o alcohol isopropílico, alcohol bencílico,
2-octildodecanol, polietilenglicoles, ftalatos,
adipatos, propilenglicol, glicerol, dipropilenglicol o
tripropilenglicol, ceras, metil Cellosolve, Cellosolve, ésteres,
morfolinas, dioxano, dimetilsulfóxido, dimetilformamida,
tetrahidrofurano, ciclohexanina, etc.
Son formadores de película que pueden utilizarse
los éteres de celulosa capaces de disolverse o hincharse tanto en
agua como en solventes orgánicos tales como, por ejemplo,
hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa o almidones
solubles.
También resultan posibles las formas combinadas
de formadores de gel y formadores de película. En particular, se
utilizan macromoléculas iónicas para este fin, tales como, por
ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, ácido poliacrílico, ácido
polimetilacrílico y sales de los mismos, semiglicolato de
amilopectina sódica, ácido algínico o alginato de propilenglicol en
forma de sal sódica, goma arábiga, goma xantano, goma guar o
carragenano.
Son adyuvantes de formulación adicionales que
pueden utilizarse: glicerol, parafina de diferente viscosidad,
trietanolamina, colágeno, alantoína y ácido novantisólico.
También puede resultar necesario utilizar
surfactantes, emulsionantes o agentes humectantes para la
formulación, tales como, por ejemplo, laurilsulfato sódico,
sulfatos de éter de alcohol graso,
di-Na-N-lauril-\beta-iminodipropionato,
aceite de ricino polietoxilado o monooleato de sorbitán,
monoestearato de sorbitán, polisorbatos (por ejemplo Tween),
alcohol cetílico, lecitina, monoestearato de glicerilo, estearato de
polioxietileno, alquilfenol poliglicol éter, cloruro de
cetiltrimetilamonio o sales monoetanolamina de ácido ortofosfórico
mono/dilquilpoliglicol éter.
De manera similar, pueden resultar necesarios
estabilizadores, tales como montmorillonitas o sílices coloidales
para estabilizar las emulsiones o para evitar la degradación de las
sustancias activas, tales como antioxidantes, por ejemplo
tocoferoles o hidroxianisol butilado o conservantes, tales como
ésteres p-hidroxibenzoicos, en caso apropiado para
preparar las formulaciones deseadas.
Pueden encontrarse presentes preparaciones para
la administración parenteral en formas unitarias de dosificación
separadas, tales como, por ejemplo, ampollas o viales.
Preferentemente se utilizan soluciones del ingrediente activo,
preferentemente soluciones acuosas y especialmente soluciones
isotónicas, aunque también suspensiones. Estas formas de inyección
pueden ponerse a disposición en forma de un producto acabado o
pueden prepararse inmediatamente antes de la utilización mediante
la mezcla del compuesto activo, por ejemplo liofilistato, en caso
apropiado con portadores sólidos adicionales, con el solvente o
agente de suspensión adecuado.
\newpage
Las preparaciones intranasales pueden
encontrarse en la forma de soluciones acuosas o aceitosas o de
suspensiones acuosas o aceitosas. También pueden encontrarse en la
forma de liofilistatos que se preparan antes de la utilización con
el solvente o agente de suspensión adecuado.
La preparación, embotellamiento y cierre de los
productos tiene lugar bajo las condiciones antimicrobianas y
asépticas habituales.
En otra forma de realización preferida de la
invención, la composición farmacéutica se selecciona de entre el
grupo constituido por las fórmulas 13 y 25 tal como se han definido
anteriormente.
Más preferentemente, la estructura es la fórmula
16, tal como se ha definido anteriormente. En otra forma de
realización de la presente invención, la composición farmacéutica
presenta la fórmula 7 tal como se ha definido anteriormente.
Según la invención, una composición farmacéutica
preferentemente se destina a la prevención y/o el tratamiento de la
pérdida de hueso y/o cartílago inducidos por inflamación y/o
mediados inmunológicamente, más preferentemente para la prevención
y/o el tratamiento de la osteoporosis, osteoporosis postmenopáusica,
metástasis ósea lítica, artritis, osteoartritis, artritis
reumatoide, artritis crónica juvenil, artritis crónica, artritis
adyuvante, enfermedades infecciosas, pérdida ósea debida a cáncer,
pérdida ósea por VIH, periodontitis, inflamación de la médula ósea,
inflamación sinovial, erosión de cartílago/hueso y/o daños al
proteoglicano.
La composición farmacéutica de la presente
invención, además de un inhibidor
11-\beta-HSD de tipo 1 y/o de
tipo 2 y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable, puede
comprender por lo menos un ingrediente activo, resultando efectivo
en la prevención y/o el tratamiento de la pérdida de hueso y/o
cartílago inducidas por inflamación y/o mediadas
inmunológicamente.
Las composiciones farmacéuticas pueden
administrarse por cualquiera de entre varias vías, incluyendo,
aunque sin limitarse a ellas, las vías oral, sublingual,
intravenosa, intramuscular, intraarticular, intraarterial,
intramedular, intratecal, intraventricular, intraocular,
intracerebral, intracraneal, respiratoria, intratraqueal,
nasofaríngea, transdérmica, intradérmica, subcutánea,
intraperitoneal, intranasal, entérica y/o tópica y/o rectal,
mediante infusión y/o implante. Preferentemente, dicha vía de
administración es la oral.
La expresión "farmacéuticamente aceptable"
se refiere a un material no tóxico que no interfiere con la
efectividad de la actividad biológica de los ingredientes activos.
Dichas preparaciones pueden contener rutinariamente concentraciones
farmacéuticamente aceptables de sales, agentes tamponadores,
conservantes, portadores compatibles, agentes potenciadores
inmunológicos suplementarios, tales como adyuvantes y citoquinas y
opcionalmente otros agentes terapéuticos, tales como los agentes
quimioterapéuticos.
En su utilización en la medicina, las sales
deben ser farmacéuticamente aceptables, pero no puede utilizarse
convenientemente ninguna sal no farmacéuticamente aceptable para
preparar sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y no se
encuentran excluidos del alcance de la invención.
Las composiciones farmacéuticas pueden contener
agentes tamponadores adecuados, incluyendo ácido acético en una
sal; ácido cítrico en una sal; ácido bórico en una sal y ácido
fosfórico en una sal.
Las composiciones farmacéuticas opcionalmente
también pueden contener conservantes adecuados, tales como cloruro
de benzalconio, clorobutanol, parabenos y tiomersal.
Las composiciones farmacéuticas pueden
presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y
pueden prepararse mediante cualquiera de los procedimientos bien
conocidos de la técnica farmacéutica. Todos los procedimientos
incluyen la etapa de asociar el agente activo a un portador que
constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las
composiciones se preparan asociando uniforme e íntimamente el
compuesto activo con un portador líquido, un portador finamente
dividido o ambos, y después, en caso necesario, conformando el
producto.
Las composiciones adecuadas para la
administración oral pueden presentarse en forma de unidades
discretas, tales como cápsulas, tabletas, pastillas, conteniendo
cada una cantidad predeterminada del compuesto activo. Otros
compuestos incluyen suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos,
tales como jarabe, elixir o una emulsión.
Las composiciones adecuadas para la
administración parenteral comprenden convenientemente una
preparación acuosa o no acuosa estéril que preferentemente es
isotónica con la sangre del receptor. Esta preparación puede
formularse según procedimientos conocidos utilizando agentes
dispersantes o humectantes adecuadas y agentes de suspensión. La
preparación inyectable estéril también puede ser una solución o
suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico
parenteralmente aceptable, por ejemplo en forma de una solución en
1,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes
aceptables que pueden utilizarse se encuentran agua, solución de
Ringer y solución isotónica de cloruro sódico. Además, se utilizan
convenientemente aceites fijados estériles como solvente o medio de
suspensión. Para este fin, puede utilizarse cualquier aceite fijado
suave, incluyendo monoglicéridos o diglicéridos. Además, pueden
utilizarse ácidos grasos, tales como ácido oleico, en la preparación
de inyectables.
Pueden encontrarse formulaciones de portador
adecuadas para las administraciones por vía oral, subcutánea,
intravenosa, intramuscular, etc. en Remington's Pharmaceutical
Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA.
En una forma de realización preferida de la
invención, las composiciones farmacéuticas se administran en un
mamífero, preferentemente en un ser humano, en una dosis de entre 5
y 100 mg/kg de peso corporal al día, más preferentemente de entre 7
y 80 mg/kg de peso corporal al día, todavía más preferentemente de
entre 10 y 50 mg/kg de peso corporal al día, y todavía más
preferentemente 20 mg/kg de peso corporal al día. Esta dosis se
refiere a una persona de 70 kg de peso.
En otra forma de realización preferida de la
invención, la composición farmacéutica está destinada a la
inhibición de la actividad de los osteoclastos, debido a que los
desequilibrios entre las actividades de osteoclastos y osteoblastos
hacia las actividades de los osteoclastos resulta en anormalidades
esqueléticas caracterizadas por la pérdida de hueso y/o
cartílago.
\vskip1.000000\baselineskip
Una inyección intradérmica en la base de la cola
con Mycobacterium tuberculosum muertas por calor en adyuvante
incompleto de Freund resulta en artritis destructiva en 14 días o
antes en cepas consanguíneas de rata DA o LEW. También puede
inducirse AIA con paredes celulares de otros tipos bacterianos en
IFA, aunque varía la artritogenicidad. Se detecta síntesis
incrementada de factor de necrosis tumoral a
(TNF-a), interleuquina 1 (IL-1) e
IL-6 se detecta incluso el día cuatro después de la
inyección de adyuvante. La enfermedad progresa rápidamente a lo
largo de varias semanas en un proceso que clínicamente aparenta ser
monofásico.
Los granulocitos y células CD41 autorreactivas
desempeñan papeles importantes en la enfermedad. Los mecanismos
inmunológicos humorales aparentemente no contribuyen al proceso
patológico. Este modelo único de enfermedad en la rata representa
un proceso sistémico que implica no sólo las articulaciones, sino
también los tractos gastrointestinal y genitourinario, la piel y
los ojos. Sin embargo, la AIA clínica e histológicamente presenta
similitudes con la artritis reumatoide humana.
En dicho modelo animal se ha demostrado
inesperadamente que la pérdida ósea y parcialmente la destrucción
relacionada de cartílago dependen esencialmente de la activación de
los osteoclastos por parte de las células
T.
T.
Por lo tanto, dicho modelo animal sirve para
investigar los mecanismos y dianas que podrían resultar adecuados
para el desarrollo de nuevas herramientas terapéuticas con eficacia
terapéutica mejorada. De hecho, la mayoría de los tratamientos
actuales para la artritis y otras condiciones asociadas a la pérdida
ósea mediada inmunológicamente únicamente mejoran la inflamación
pero no consiguen detener la pérdida de hueso y cartílago.
La figura 2 muestra el efecto del ácido
18-\beta-glicirretínico
(BX-1) sobre la inflamación, así como sobre la
pérdida de hueso y de cartílago.
BX-1 temprano:
BX-1 inyectado i.d. en el momento de la inducción de
la enfermedad (día 0) y en los días 2 y 4.
BX-1 tardío:
BX-1 inyectado i.d. con los primeros indicios de
artritis, días 9, 11 y 13.
Las muestras proceden de las extremidades
traseras tanto izquierda como derecha de tres ratas por grupo de un
experimento representativo.
Los datos se muestran en forma de SEM.
Se tiñeron con H&E articulaciones de rata
extirpadas. Se determinó una puntuación de histología sinovial en
las secciones teñidas utilizando una escala semicuantitativa que
mide la inflamación sinovial (0-4), las erosiones
de hueso y cartílago (0-4), la infiltración medular
(0-4) y la inflamación extraarticular
(0-4) (puntuación máxima: 16).
Se utilizaron pruebas t de Student no apareadas
de dos colas para comparar los niveles de Ab, los niveles de
citoquinas, las puntuaciones de artritis clínica y las puntuaciones
de histología utilizando StatView (SAS Institute, Cary, NC) y
software informático Mathsoft (Mathsoft, Cambridge, MA).
Se evaluaron histológicamente secciones de
tobillo de rata según cinco criterios (evaluación ciega por D.L.
Boyle et al., University of California en San Diego (J.
Immunol. 168:51-56, enero de 2002):
- 1.
- Inflamación extraarticular
- 2.
- Inflamación de la médula ósea (BM)
- 3.
- Inflamación sinovial
- 4.
- Erosión de cartílago/hueso
- 5.
- Daño al proteoglicano
\vskip1.000000\baselineskip
Anteriormente no se ha observado ausencia
completa de infiltración de la médula ósea utilizando ningún
tratamiento de corto plazo y/o no continuo con un fármaco de
molécula pequeña.
Los datos indican además que
BX-1 (ácido
18-\beta-glicirretínico) influye
positivamente sobre todos los brazos de la patología de la
artritis: activación de las células T y de las células dendríticas,
inflamación sistémica e infiltración de la médula ósea. Se
observaron efectos similares con el hemisuccinato de
BX-1, la carbenoxolona (no
mostrada).
mostrada).
Los resultados histológicos podrían explicar por
qué la enfermedad remite en los animales tras el tratamiento
tardío, es decir tras la aparición de la enfermedad, y por qué no se
observa ningún indicio de exacerbación de la enfermedad tras el
cese del tratamiento en ningún modelo investigado hasta el momento
por los presentes inventores, es decir la artritis adyuvante y la
artritis inducida por pristano (no mostrada).
Globalmente, estos datos sugieren que
BX-1 podría ser un fármaco ideal para reducir la
destrucción ósea inducida por inflamación y/o inmunológica, tal
como se observa no sólo en la artritis reumatoide sino también en
enfermedades periodontales y en otras condiciones inflamatorias. De
hecho, la patología de la enfermedad periodontal y otras patologías
que resultan en la destrucción ósea aparentemente siguen una ruta
similar, aceptada actualmente para la destrucción ósea en la
artritis reumatoide (Annu. Rev. Immunol. 20:795-823,
enero de 2002), abriendo nuevas oportunidades ad hoc para
BX-1 y fármacos relacionados. Debido a que
BX-1 es un inhibidor establecido de
11-\beta-HSD de tipo 1 y tipo 2,
los enzimas que los bloquean con inhibidores aparentemente son un
camino prometedor para curar enfermedades asociadas a la pérdida
ósea inducida por inflamación y/o mediada inmunológicamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se adquirieron de Invitrogen reactivos de
cultivo celular (Carlsbad, CA),
[1,2,6,7-^{3}H]-cortisona de
American Radiolabeled Chemicals (St. Louis, MO) y
[1,2,6,7-^{3}H]-cortisol de
Amersham Biosciences (General Electrics Healthcare, Piscataway,
NJ). Se adquirieron placas de cromatografía de capa fina (TLC) (SIL
G-25 UV254) de Macherey-Nagel,
Oensingen, Suiza.
El ensayo de cribado utilizado para determinar
la inhibición de la actividad del enzima
11\beta-HSD se basa en la conversión de cortisona
o cortisol marcado radioactivamente en lisados celulares de células
HEK-293, transfectadas establemente con
11\beta-HSD1 humana o
11\beta-HSD2 humana (Schweizer et al.,
2003; Frick et al., 204). Se cultivaron las células en
placas de 10 cm hasta el 80% de confluencia y se incubaron durante
16 horas en medio libre de esteroides (suero de feto bovino (FCS)
tratado con carbón de HyClone, Logan, Utah). Las células se
enjuagaron una vez con solución salina tamponada con fosfato (PBS),
se desengancharon y se centrifugaron durante 3 minutos a 150 x g.
Se eliminó el sobrenadante y el pellet celular se congeló
rápidamente en un baño de hielo seco-etanol. En el
día del experimento los pellets celulares se resuspendieron en
tampón TS2 (NaCl 100 mM, EGTA 1 mM, EDTA 1 mM, MgCl_{2} 1 mM,
sacarosa 250 mM, Tris-HCl 20 mM, pH 7,4), se
sonicaron y se determinaron inmediatamente las actividades. Se
determinó la velocidad de la conversión de cortisol a cortisona o
de la reacción inversa en placas de reacción PCR ópticas de 96
pocillos (Applied Biosystems, Foster City, CA) en un volumen final
de 22 \mul, y los tubos se taparon durante la reacción para
evitar la evaporación.
Las reacciones se iniciaron mediante la adición
simultánea de 10 \mul de lisado celular y 12 \mul de tampón TS2
que contenía la concentración apropiada del compuesto inhibidor a
someter a ensayo, NAD^{+}, 30 nCi de
[1,2,6,7-^{3}H]-cortisol y
cortisol no marcado. Se utilizaron concentraciones finales de
NAD^{+} de 400 \muM y de cortisol de 25 nM. Se diluyeron
soluciones madre de los inhibidores en metanol o en DMSO en tampón
TS2 para obtener las concentraciones apropiadas, de manera que se
mantuvo una concentración de metanol o de DMSO en las reacción
inferior a 0,1%. Se llevaron a cabo reacciones de control con o sin
0,1% de solvente. La incubación se llevó a cabo a 37ºC durante 10
minutos bajo agitación, las reacciones se terminaron mediante la
adición de 10 \mul de solución de parada que contenía cortisol no
marcado 2 mM y cortisona disuelta en metanol. Se determinó la
conversión de cortisol marcado radioactivamente mediante separación
del cortisol y la cortisona utilizando TLC y un sistema de
solventes de 9:1 (v/v) cloroformo:metanol, seguido de recuento de
centelleo. En ausencia de inhibidores aproximadamente 30% del
cortisol se convirtió en cortisona.
Se iniciaron reacciones simultáneamente mediante
la adición de 10 \mul de lisado celular y 12 \mul de tampón TS2
que contenía la concentración apropiada del compuesto inhibidor a
someter a ensayo, NADPH, 30 nCi de
[1,2,6,7-^{3}H]-cortisona y
cortisona no marcada, de manera que se obtuvieron concentraciones
finales de NADPH de 400 \muM y de cortisona de 100 nM. Se
determinaron las actividades inmediatamente después de la rotura
celular mediante la medición de la conversión de cortisona marcada
radioactivamente en cortisol durante 10 minutos.
Se analizó la cinética enzimática mediante
regresión no lineal utilizando el Data Analysis Toolbox (MDL
Information Systems Inc.) suponiendo una cinética de orden uno. Los
datos son de medias \pm SD de cuatro a cinco experimentos
independientes.
\vskip1.000000\baselineskip
Schweizer, R A., Atanasov, A. G.,
Frey, B. M., y Odermatt, A. (2003) Mol Cell
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Odermatt (2004) J Biol Chem, 279,
131-138.
\newpage
Se determinó la inhibición de
11\beta-HSD1 a una concentración de cortisona de
100 nM y la inhibición de 11\beta-HSD2 a una
concentración de cortisona de 25 nM como sustratos (a
aproximadamente 30% de las concentraciones Km aparentes).
Ensayo con 20 \muM del compuesto
correspondiente en la mezcla de reacción, añadido simultáneamente al
sustrato:
\newpage
Determinación de los valores de IC50 utilizando
7 concentraciones diferentes de inhibidor a intervalos de factor
2:
Claims (17)
1. Utilización de un inhibidor de
11-\beta-HSD de tipo 1 y tipo 2 o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación
de un agente farmacéutico para la prevención y/o el tratamiento de
la pérdida ósea y/o de cartílago inducidas por inflamación y/o
mediadas inmunológicamente, en la que dicha utilización es para la
prevención y/o el tratamiento de metástasis óseas líticas, artritis,
artritis crónica juvenil y/o artritis adyuvante, enfermedades
infecciosas, pérdida ósea por VIH, pérdida dental, inflamación de la
médula ósea y/o inflamación sinovial.
2. Utilización según la reivindicación 1, para
la prevención y/o el tratamiento de la pérdida ósea y/o de
cartílago inducida por inflamación y/o mediada inmunológicamente en
un mamífero.
3. Utilización según la reivindicación 2, en la
que el mamífero es un humano.
4. Utilización según la reivindicación 1, en la
que dicha utilización es para la prevención y/o el tratamiento de
la periodontitis y/o la artritis seleccionada de entre el grupo
constituido por osteoartritis y/o artritis reumatoide.
5. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en la que el inhibidor de
11-\beta-HSD de tipo 1 y tipo 2
es el ácido
18-\beta-glicirretínico o un
derivado del mismo, tal como la glicirrizina o la
carbenoxolona.
6. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en la que el inhibidor de
11-\beta-HSD de tipo 1 y tipo 2
se selecciona de entre el grupo constituido por las fórmulas
siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
7. Utilización según la reivindicación 6, en la
que el inhibidor de 11-\beta-HSD
de tipo 1 y tipo 2 se selecciona de entre el grupo constituido por
las fórmulas siguientes:
8. Utilización según la reivindicación 1, en la
que el inhibidor de 11-\beta-HSD
de tipo 1 y tipo 2 es:
9. Utilización según la reivindicación 6, en la
que el inhibidor de 11-\beta-HSD
de tipo 1 y tipo 2 es:
10. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en la que el agente farmacéutico comprende
por lo menos un inhibidor de
11-\beta-HSD de tipo 1 y tipo 2 en
combinación con por lo menos un ingrediente activo que resulta
efectivo en la prevención y/o el tratamiento de la pérdida ósea y/o
de cartílago inducidas por inflamación y/o mediadas
inmunológicamente.
11. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, en la que el agente farmacéutico se
administra en una dosis diaria de 5 a 100 mg/kg de peso
corporal.
12. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, en la que el agente farmacéutico se
administra por vía oral, sublingual, intravenosa, intramuscular,
intraarticular, intraarterial, intramedular, intratecal,
intraventricular, intraocular, intracerebral, intracraneal,
respiratoria, intratraqueal, nasofaríngea, transdérmica,
intradérmica, subcutánea, intraperitoneal, intranasal, entérica,
tópica, rectal, mediante infusión y/o mediante implante.
13. Utilización según la reivindicación 12, en
la que el agente farmacéutico se administra por vía oral.
14. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en la que el inhibidor de
11-\beta-HSD de tipo 1 y tipo 2
es la
11-\alpha-OH-progesterona
o la
11-\beta-OH-progesterona.
15. Composición farmacéutica que comprende, como
ingrediente activo, un inhibidor de
11-\beta-HSD de tipo 1 y tipo 2 o
una sal del mismo, en la que dicho inhibidor de
11-\beta-HSD de tipo 1 y tipo 2 se
selecciona de entre el grupo constituido por las fórmulas
siguientes 16, 7, 13 y 25:
16. Utilización del ácido
18-\beta-glicirretínico para la
prevención y/o el tratamiento de la pérdida ósea y/o de cartílago
inducidas por inflamación y/o mediadas inmunológicamente en la
periodontitis.
17. Utilización de ácido
18-\beta-glicirretínico para la
prevención y/o el tratamiento de la pérdida ósea y/o de cartílago
inducidas por inflamación y/o mediadas inmunológicamente en la
artritis reumatoide.
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