JPS6151585B2

JPS6151585B2 -

Info

Publication number: JPS6151585B2
Application number: JP952179A
Authority: JP
Inventors: Tosaku Miki; Akira Eriguchi; Kinya Kameda; Kazufumi Abiko
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1979-01-30
Filing date: 1979-01-30
Publication date: 1986-11-10
Also published as: JPS55102567A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一般式（）（式中、R₁，R₂およびR₃は水素原子又はニコ
チノイル基を意味する。但し、R₁，R₂およびR₃
が同時に水素原子であることはない。）で示され
る新規ニコチノイルパンテテイン誘導体に関す
る。本発明化合物は優れた脂質代謝障害改善作用を
呈し、高脂血症，動脈硬化症，糖尿病，アルコー
ル性脂肪肝等の脂質代謝障害に基因する諸症状の
改善剤として有用である。本発明の式（）で示される目的化合物は、例
えばパンテテインとニコチン酸クロライドを脱酸
剤の存在下、適度に加温して反応させることによ
り製することが出来る。好ましい反応温度として
は40〜50℃を挙げうる。脱酸剤としては、例えば
ピリジン等の有機第三級アミンが繁用される。又
所望により反応溶媒を使用することが可能であ
り、その場合、反応に関与しない有機溶媒、例え
ばベンゼン類，ハロゲン化炭化水素類，エーテル
類などが繁用される。本発明化合物のうち、例えば式で表わされる２，４―ジヒドロキシ―Ｎ―〔２―
〔（２―メルカプトエチル）カルバモイル〕エチ
ル〕―３，３―ジメチルブチルアミドＳ―ニコ
チネート等は、所望によりパンテテインとニコチ
ン酸クロライドを適量の苛性アルカリ等を脱酸剤
として水溶媒中、室温又は氷冷しつつ反応させる
などの方法によつても製することが出来る。その
場合、添加剤、例えばホウ酸などを添加すること
により反応を有利に進行させうる。このようにし
て製した式（）で示される目的化合物は、場合
により通常の単離精製操作、例えばクロマトグラ
フイーなどによる単離精製を実施することが出来
る。式（）で示される本発明化合物は塩基性の基
を有し、場合により通常許容される酸付加塩とし
て取得することが可能である。なお、本発明化合
物はいずれも不斉炭素原子が存在するので、光学
活性体として製することも可能である。本発明化合物の優れた脂質代謝障害改善作用
は、次記のイー・エー・ホーザイン，ビー・ベク
ストンの方法（バイオケミカル・フアーマコロジ
イー、24巻、1859頁、1975年）に準じて作製した
実験的アルコール性脂肪肝ラツトによる血清脂質
低下作用試験等により確認された。即ち、実験動
物として一群６匹の６週令、雄性スプラーグ・ダ
ウレイ系ラツトを用い、アルコールの40％（ｖ／
ｖ）水溶液を10ml／Kg（略、アルコール３ｇ／Kg
に相当）ずつ、屠殺当日を含めてその２日前から
３日間連続（最終日は午前10時に、その他の日は
午後４時に投与）、胃ゾンデにて経口投与し、本
発明化合物は0.5％（ｖ／ｖ）ツイーン80水溶液
に充分均一に懸濁後、屠殺当日を含めてその４日
前から５日間連続（毎日、午前９時に投与）、胃
ゾンデにて経口投与した。ラツトを屠殺（最終日
の午後１時）後、総コレステロールをビー・ザツ
クの方法（アメリカン・ジヤーナル・オブ・クリ
ニカル・パソロジー、27巻、583頁、1957年）、遊
離脂肪酸をケー・イタヤ、エム・ウイの方法（ジ
ヤーナル・オブ・リピド・リサーチ、６巻、16
頁、1965年）でそれぞれ測定した。表１に本発明
化合物の中から代表例として２，４―ジヒドロキ
シ―Ｎ―〔２―〔（２―メルカプトエチル）カル
バモイル〕エチル〕―３，３―ジメチルブチルア
ミドＳ―ニコチネートを挙げ、この化合物につ
いて試験した結果を正常ラツトの値を対照として
例示する。表１より、本発明化合物が優れた血清コレステ
ロールおよび遊離脂肪酸低下作用を呈することが
認められ、脂質代謝障害改善剤として非常に有用
であることは明白である。

【表】本剤の投与に際しては、種々の剤型、例えばカ
プセル，錠剤，散剤，注射剤等の任意の型に公知
の製剤技術により加工して使用することが可能で
ある。本剤の投与量は投与方法によつても異なるが、
200〜2000mg／日／人の投与量で十分有効であ
る。以下、実施例を挙げて本発明を説明する。実施例１パンテテイン5.70ｇを1M―硼酸及び1M―塩化
カリウム混合溶液50mlに溶かしたものに2N―苛
性ソーダを滴下してPHを9.0に調整する。これ
に、氷冷下に撹拌しながら3.5時間を要してニコ
チン酸クロライド塩酸塩10.95ｇを徐々に加え
る。尚、この間、2N―苛性ソーダを同時に滴下
することにより、反応液のPHを8.7〜9.0に保つ。次いで５％塩酸を加えて、反応液のPHを６とな
し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和重曹
水、水で洗浄し、乾燥後溶媒を留去する。残渣をシリカゲル300ｇのカラムクロマトで処
理し、展開液，クロロホルム：メタノール（15：
１）混液で流出した部分より、２，４―ジヒドロ
キシ―Ｎ―〔２―〔（２―メルカプトエチル）カ
ルバモイル〕エチル〕―３，３―ジメチルブチル
アミドＳ―ニコチネートを無色油状物として
2.51ｇ得る。元素分析 C₁₇H₂₅N₃O₅S 計算値 C53.25，H6.57，N10.96，S8.36 実験値 C53.23，H6.70，N10.56，S8.25 IRスペクトル（液膜法）第１図参照 NMRスペクトル δ^ＣＤ _３ ^ＣＯＣＤ _３ＴＭＳ； 0.90（3H，ｓ），0.96（3H，ｓ） 2.49（2H，ｔ，6.7Hz） 3.45（8H，ｍ） 4.00（1H，broad） 4.40（1H，broad） 5.14（1H，ｍ） 7.62（1H，ｄ，ｄ，8.1Hz，5.0Hz） 7.80（2H，ｍ） 8.34（1H，ｄ，ｔ，8.1Hz，2.1Hz） 8.89（1H，ｄ，ｄ，5.0Hz，2.1Hz） 9.17（1H，ｄ，2.1Hz）フイールド・デソープシヨン・マススペクトル
（以下、FD―MSと略す）ｍ／ｅ＝384（Ｍ＋１）^＋実施例２実施例１にならつて製した２，４―ジヒドロキ
シ―Ｎ―〔２―〔（２―メルカプトエチル）カル
バモイル〕エチル〕―３，３―ジメチルブチルア
ミドＳ―ニコチネート1.08ｇをピリジン15mlに
溶かし、これにニコチン酸クロライド塩酸塩0.75
ｇを加え、45〜50℃に２時間加熱撹拌する。冷
後、析出する結晶を濾去し、次いで濾液を５％重
曹水50mlに注加後、酢酸エチルで抽出する。抽出
液を水洗し、乾燥して溶媒を留去する。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトで処理し、展開液、クロ
ロホルム：メタノール（12：１）混合液で流出し
た部分より、式で表わされる２，４―ジヒドロキシ―Ｎ―〔２―
〔（２―メルカプトエチレン）カルバモイル〕エチ
ル〕―３，３―ジメチルブチルアミド４，Ｓ―
ジニコチネートを無色油状物として0.46ｇ得る。元素分析 C₂₃H₂₈N₄O₆S 計算値 C56.54，H5.78，N11.47，S6.56 実験値 C56.77，H5.89，N11.63，S6.41 IRスペクトル（液膜法）第２図参照 NMRスペクトル δ^ＣＤ _３ ^ＣＯＣＤ _３ＴＭＳ； 1.10（3H，ｓ），1.15（3H，ｓ） 2.50（2H，ｔ，6.7Hz） 3.50（6H，ｍ）４，14（1H，ｓ） 4.33（2H，ｓ） 5.40（1H，broad） 7.70（4H，ｍ） 8.35（2H，ｍ） 8.85（2H，ｍ） 9.13（1H，ｄ，2.2Hz），9.22（1H，ｄ，
2.2Hz） FD―MS ｍ／ｅ＝489（Ｍ＋１）^＋実施例３パンテテイン2.90ｇをピリジン60mlに溶かし、
これにニコチン酸クロライド塩酸塩8.40ｇを加
え、45〜50℃に２〜３時間加熱撹拌する。冷後、
析出する結晶を濾去し、次いで５％重曹水300ml
に注加後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗
し、乾燥して溶媒を留去する。残渣をシリカゲル
200ｇのカラムクロマトで処理し、展開液、クロ
ロホルム：メタノール（15：１）で流出した部分
より、式で表わされる２，４―ジヒドロキシ―Ｎ―〔２―
〔（２―メルカプトエチル）カルバモイル〕エチ
ル〕―３，３―ジメチルブチルアミド―２，４，
Ｓ―トリニコチネートの無色粉末5.05ｇを得る。元素分析 C₂₉H₃₁N₅O₇S 計算値 C58.67，H5.26，N11.80，S5.40 実験値 C58.24，H5.17，N11.47，S5.18 IRスペクトル（KBr法）第３図参照 NMRスペクトル δ^ＣＤＣｌ _３ＴＭＳ； 1.30（6H，ｓ） 2.44（2H，ｔ，6.0Hz） 3.40（6H，ｍ） 4.39（2H，ｓ） 5.37（1H，ｓ） 7.00（1H，ｍ） 7.30〜7.75（1H，broad） 7.46（3H，ｄ，ｄ，8.1Hz，5.2Hz） 8.30（3H，ｍ） 8.86（3H，ｍ） 9.20（1H，ｄ，2.2Hz），9.40（1H，ｄ，
2.2Hz） 9.47（1H，ｄ，2.2Hz） FD―MS ｍ／ｅ＝594（Ｍ＋１）^＋

【図面の簡単な説明】

第１図、第２図、第３図はそれぞれ実施例１、
実施例２、実施例３で得られた目的化合物のIR
スペクトル図である。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式式中、R₁，R₂およびR₃は水素原子又はニコチ
ノイル基を意味する。但し、R₁，R₂およびR₃が
同時に水素原子であることはない。）で示される
ニコチノイルパンテティン誘導体又はその酸付加
塩。