JP2700031B2 - ０−ホスホノコリンエステル誘導体 - Google Patents
０−ホスホノコリンエステル誘導体Info
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- JP2700031B2 JP2700031B2 JP63282026A JP28202688A JP2700031B2 JP 2700031 B2 JP2700031 B2 JP 2700031B2 JP 63282026 A JP63282026 A JP 63282026A JP 28202688 A JP28202688 A JP 28202688A JP 2700031 B2 JP2700031 B2 JP 2700031B2
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） この発明は、Ｏ−ホスホノコリンエステル誘導体に関
するものである。さらに詳しくは、この発明は、生理活
性を有し、しかも水溶性および脂溶性の両性質を持つた
めに医薬としての処方性にも優れた新規なＯ−ホスホノ
コリンエステル誘導体に関するものである。
するものである。さらに詳しくは、この発明は、生理活
性を有し、しかも水溶性および脂溶性の両性質を持つた
めに医薬としての処方性にも優れた新規なＯ−ホスホノ
コリンエステル誘導体に関するものである。
（従来の技術とその課題） これまで数多くの生理活性化合物が知られており、ま
た、これらのうちの多くのものが医薬品としても使用さ
れている。
た、これらのうちの多くのものが医薬品としても使用さ
れている。
しかしながら、これらの医薬品化合物のある種のも
の、たとえば官能基としてはアルコール基やカルボン酸
基等を有するもののいくつかは、水不溶性または水難溶
性のためにその処方上に大きな制約があった。たとえば
このような水不溶性または水難溶性化合物としては、副
腎皮質ステロイドホルモン、非ステロイド消炎鎮痛活性
化合物、β−ラクタム系抗生物質、ジヒドロピリジン系
Ca拮抗剤などがある。
の、たとえば官能基としてはアルコール基やカルボン酸
基等を有するもののいくつかは、水不溶性または水難溶
性のためにその処方上に大きな制約があった。たとえば
このような水不溶性または水難溶性化合物としては、副
腎皮質ステロイドホルモン、非ステロイド消炎鎮痛活性
化合物、β−ラクタム系抗生物質、ジヒドロピリジン系
Ca拮抗剤などがある。
これらは、水に対しての不溶または難溶という性質の
ために、経口剤などの限定された処方でのみ使用するの
が一般的であった。注射剤やその他形態での処方とする
場合には、多価酸と半エステル化し、アルカリ金属塩に
変換して使用するなどの手段を採っていたが、水溶液と
しての安定性に欠け、水不溶性物質を析出するなどの処
方剤として好ましくない場合が多い。
ために、経口剤などの限定された処方でのみ使用するの
が一般的であった。注射剤やその他形態での処方とする
場合には、多価酸と半エステル化し、アルカリ金属塩に
変換して使用するなどの手段を採っていたが、水溶液と
しての安定性に欠け、水不溶性物質を析出するなどの処
方剤として好ましくない場合が多い。
このため、これまでの医薬品開発の考え方に欠けてい
た、処方のあり方を念頭に置いての医薬品等の化合物の
探索とその開発が早急に進められねばらなない状況にあ
る。
た、処方のあり方を念頭に置いての医薬品等の化合物の
探索とその開発が早急に進められねばらなない状況にあ
る。
この発明は、以上の通りの事情に鑑みてなされたもの
であり、これまでの医薬品化合物の処方上の制約を克服
することのできる、水溶性で、しかも脂溶性であるとい
う新しい類型に属する化合物を提供することを目的とし
ている。
であり、これまでの医薬品化合物の処方上の制約を克服
することのできる、水溶性で、しかも脂溶性であるとい
う新しい類型に属する化合物を提供することを目的とし
ている。
（課題を解決するための手段） すなわち、この発明は、上記の課題を解決するため
に、次の一般式（Ｉ）： （式中のＲは水不溶性または難溶性の化合物の官能基残
基、Ｘは、−CO−Ｏ−，−Ｏ−，−Ｓ−，または−NR′
−を示し、ｍは０〜18,nは０〜１を示す。また、Ｒ′は
Ｈまたは低級アルキル基を示す。） で表わされる水溶性および脂溶性のＯ−ホスホノコリン
エステル誘導体を提供するものである。
に、次の一般式（Ｉ）： （式中のＲは水不溶性または難溶性の化合物の官能基残
基、Ｘは、−CO−Ｏ−，−Ｏ−，−Ｓ−，または−NR′
−を示し、ｍは０〜18,nは０〜１を示す。また、Ｒ′は
Ｈまたは低級アルキル基を示す。） で表わされる水溶性および脂溶性のＯ−ホスホノコリン
エステル誘導体を提供するものである。
この発明の化合物は、上記の通りのＯ−ホスホノコリ
ンエステル結合を有するものであるが、この構造的特徴
は、多くの水溶性または難溶性の生理活性化合物の官能
基に、次の一般式（II）： のコリニルホスホリルアルキル基を導入する場合には、
これら化合物の水溶性が高まり、しかも得られた化合物
は水溶液中で安定であるとのこの発明の発明者によって
見出された知見に基づいている。
ンエステル結合を有するものであるが、この構造的特徴
は、多くの水溶性または難溶性の生理活性化合物の官能
基に、次の一般式（II）： のコリニルホスホリルアルキル基を導入する場合には、
これら化合物の水溶性が高まり、しかも得られた化合物
は水溶液中で安定であるとのこの発明の発明者によって
見出された知見に基づいている。
また、驚くべきことには、この発明の化合物である一
般式（Ｉ）で表わされる化合物は、上記の通りの水溶性
の高まりだけでなく、酸またはアルカリの添加によって
もその水溶性は減ずることはない。
般式（Ｉ）で表わされる化合物は、上記の通りの水溶性
の高まりだけでなく、酸またはアルカリの添加によって
もその水溶性は減ずることはない。
このような事実は、カルボン酸またはアミンを、たと
えばナトリウム塩、塩酸塩などの塩を形成する手段によ
って水溶性にしたとしても、一般に酸またはアルカリの
添加によってこの水溶性が消失することと大きく異なっ
ている。
えばナトリウム塩、塩酸塩などの塩を形成する手段によ
って水溶性にしたとしても、一般に酸またはアルカリの
添加によってこの水溶性が消失することと大きく異なっ
ている。
さらに興味あることとして、一般式（Ｉ）で表わされ
るこの発明の誘導体化合物は、メタノール、エタノー
ル、クロロホルムなどの有機溶剤にも溶解するという脂
溶性を有しているのでもある。
るこの発明の誘導体化合物は、メタノール、エタノー
ル、クロロホルムなどの有機溶剤にも溶解するという脂
溶性を有しているのでもある。
このような水溶性と脂溶性という二つの性質を有して
いることは、この発明の化合物が極めて有用なものであ
ることを物語っている。
いることは、この発明の化合物が極めて有用なものであ
ることを物語っている。
一般式（II）で表わされるコリニルホスホリルアルキ
ル基は、生体中、特に細胞膜の構成成分であるリン脂質
の部分構造と類似していることから、このコリニルホス
ホリルアルキル基を導入することは、得られた一般式
（Ｉ）の誘導体化合物が水溶性および脂溶性を併せ持
ち、生体になじみ易く、その結果として、バイオアベイ
ラビリティーを向上させるものと考えられる。
ル基は、生体中、特に細胞膜の構成成分であるリン脂質
の部分構造と類似していることから、このコリニルホス
ホリルアルキル基を導入することは、得られた一般式
（Ｉ）の誘導体化合物が水溶性および脂溶性を併せ持
ち、生体になじみ易く、その結果として、バイオアベイ
ラビリティーを向上させるものと考えられる。
また、生理活性化合物の作用点として重要な場所であ
る細胞膜に対する親和性が高まるため、これら化合物が
疾患部位に集まり易くなることが期待され、これにより
生理活性の作用効果が向上し、副作用の軽減も可能とな
るものと考えられる。
る細胞膜に対する親和性が高まるため、これら化合物が
疾患部位に集まり易くなることが期待され、これにより
生理活性の作用効果が向上し、副作用の軽減も可能とな
るものと考えられる。
さらに、この発明の誘導体化合物は、一般式（Ｉ）
中、ｍが大きくなるに従って中枢作用を発現し、もしく
は増強するという性質も有している。この性質は薬物の
脳関門の通過性が向上したためと考えられ、これにより
向精神薬または抗痴呆薬への応用も可能となる。
中、ｍが大きくなるに従って中枢作用を発現し、もしく
は増強するという性質も有している。この性質は薬物の
脳関門の通過性が向上したためと考えられ、これにより
向精神薬または抗痴呆薬への応用も可能となる。
このような特徴的性質を有するこの発明の一般式
（Ｉ）で表わされる誘導体化合物は、たとえば、次の製
造プロセス（Ａ）（Ｂ）（Ｃ）（Ｄ）等に従って、簡便
に製造することができる。
（Ｉ）で表わされる誘導体化合物は、たとえば、次の製
造プロセス（Ａ）（Ｂ）（Ｃ）（Ｄ）等に従って、簡便
に製造することができる。
もちろん、この発明の一般式（Ｉ）で表わされる誘導
体化合物の製造はこれらのプロセスに限定されるもので
はない。
体化合物の製造はこれらのプロセスに限定されるもので
はない。
また、一般式（Ｉ）中のＲで示される水不溶性または
難溶性化合物の官能基残基にも特段の限定はない。適宜
な生理活性、医薬品化合物からの誘導基であってもよ
い。このようなＲとしての残基については、たとえば、
ベタメサゾン、ケトプロフェン、イブプロフェン、ナプ
ロキセン、フルルビプロフェン、メフェナム酸、セファ
ロチン、ジヒドロピリジン、ヒドロカフェイン酸などを
例示することもできる。
難溶性化合物の官能基残基にも特段の限定はない。適宜
な生理活性、医薬品化合物からの誘導基であってもよ
い。このようなＲとしての残基については、たとえば、
ベタメサゾン、ケトプロフェン、イブプロフェン、ナプ
ロキセン、フルルビプロフェン、メフェナム酸、セファ
ロチン、ジヒドロピリジン、ヒドロカフェイン酸などを
例示することもできる。
このように例示することのできる一般式（Ｉ）のこの
発明のＯ−ホスホノコリンエステル誘導体は何れも水溶
性を示すため、医薬品としては経口剤のほかに注射剤、
点眼剤、点鼻剤などの全ての処方態様に適用することが
可能となる。しかも後述の実施例からも明らかなよう
に、薬理作用は向上し、副作用は軽減されるという顕著
な効果が得られもする。
発明のＯ−ホスホノコリンエステル誘導体は何れも水溶
性を示すため、医薬品としては経口剤のほかに注射剤、
点眼剤、点鼻剤などの全ての処方態様に適用することが
可能となる。しかも後述の実施例からも明らかなよう
に、薬理作用は向上し、副作用は軽減されるという顕著
な効果が得られもする。
（実施例） 以下、実施例を示し、さらに詳しくこの発明について
説明する。
説明する。
実施例１ （ベタメゾン21−Ｏ−（コリニル）ホスフェートの製
造） 下記の反応式に従って、ベタメタゾン（Ｉ）1.0gおよ
びBrCH2CH2PO2Cl21.54gをTHF2.0mlに溶解し、氷冷下に
撹拌しながらEt3N1.42mlを滴下して３時間反応させた。
造） 下記の反応式に従って、ベタメタゾン（Ｉ）1.0gおよ
びBrCH2CH2PO2Cl21.54gをTHF2.0mlに溶解し、氷冷下に
撹拌しながらEt3N1.42mlを滴下して３時間反応させた。
NaHCO3水溶液40mlおよびAcOEt60mlを加えて撹拌後、A
cOEt層を分離し、2N−HClで洗浄し、化合物（２）0.39g
を得た。
cOEt層を分離し、2N−HClで洗浄し、化合物（２）0.39g
を得た。
これを1mlのメタノールに溶解し、（CH3）3N/CHCl330
mlを加え、室温で一夜撹拌した。溶媒を留去し、シリカ
ゲルクロマトグラフィーで精製して目的の化合物（３）
を、白色粉末として0.11g得た。
mlを加え、室温で一夜撹拌した。溶媒を留去し、シリカ
ゲルクロマトグラフィーで精製して目的の化合物（３）
を、白色粉末として0.11g得た。
SI−MS（m/z） 558［（Ｍ＋１）＋］ IR（cm-1） 3350,1720 NMR（δ,CDCl3） 1.06（s,3H）,1.08（d,3H）,1.56（s,3H）,3.20
（s,9H） 実施例２ （セファロチン12−（コリニルホスホリル）ドデカニル
エステルの製造） 下記の反応式に従って、まずセファロチン（１）1.0
g、化合物（２）0.73g、および４−（ジメチルアミノ）
ピリジン（DMAP）0.31gをTHF35mlに溶解し、DCC0.6gのT
HF溶液を撹拌下に滴下した。一夜反応後、不溶物を別
し、溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィーｎ−
Hex−AcOEt）にて精製して、化合物（３）のエステルを
1.12g得た。
（s,9H） 実施例２ （セファロチン12−（コリニルホスホリル）ドデカニル
エステルの製造） 下記の反応式に従って、まずセファロチン（１）1.0
g、化合物（２）0.73g、および４−（ジメチルアミノ）
ピリジン（DMAP）0.31gをTHF35mlに溶解し、DCC0.6gのT
HF溶液を撹拌下に滴下した。一夜反応後、不溶物を別
し、溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィーｎ−
Hex−AcOEt）にて精製して、化合物（３）のエステルを
1.12g得た。
これをメタノール／水の混合液に溶解し、触媒量のｐ
−TsOHを添加して３時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣
をAcOEt25mlに溶解し、NaHCO3水溶液で洗浄後、AcOEtを
留去して黄褐色な粘稠油状物1.1gを得た。
−TsOHを添加して３時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣
をAcOEt25mlに溶解し、NaHCO3水溶液で洗浄後、AcOEtを
留去して黄褐色な粘稠油状物1.1gを得た。
これをさらにTHF25mlに溶解し、BrCH2CH2PO2Cl21.0g
を添加し、氷冷撹拌下にEt3Nを0.8ml滴下した。
を添加し、氷冷撹拌下にEt3Nを0.8ml滴下した。
１時間撹拌した後に溶媒を留去した。
残留物に（CH3）3N/CHCl330mlを加え、２時間撹拌
し、その後溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフ
ィー（CHCl3−MeOH）で精製し、淡黄色油状物として、
目的の化合物（４）を1.13g得た。
し、その後溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフ
ィー（CHCl3−MeOH）で精製し、淡黄色油状物として、
目的の化合物（４）を1.13g得た。
SI−MS（m/z） 746（M+） IR（cm-1） 3400−3300,1770,1730 NMR（δ,CDCl3−CD3OD） 1.26（b.s.,16H）,2.06（s,3H）,3.26（b.s.,9H）,
6.93−7.40（m,3H） 実施例３ （ケトプロフェン６−（コリニルホスホリル）ヘキシル
エステルの製造） 下記反応式に従って、まず、ケトプロフェン（１）2.
54gおよび1,6−ヘキサンジオールとの反応によって化合
物（２）のエステルを無色油状物として1.22g得た。
6.93−7.40（m,3H） 実施例３ （ケトプロフェン６−（コリニルホスホリル）ヘキシル
エステルの製造） 下記反応式に従って、まず、ケトプロフェン（１）2.
54gおよび1,6−ヘキサンジオールとの反応によって化合
物（２）のエステルを無色油状物として1.22g得た。
SI−MS 354（M+） この化合物（２）0.35gとBrCH2CH2−PO2Cl2 0.36gの
THF溶液を氷冷下に撹拌し、Et3Nを滴下し、さらに室温
で30分間撹拌した。溶媒を留去し、残留物を精製するこ
となくTHFに溶解し、過剰の（CH3）3Nのベンゼン溶液を
加え、室温にて一夜撹拌後、溶媒を留去した。
THF溶液を氷冷下に撹拌し、Et3Nを滴下し、さらに室温
で30分間撹拌した。溶媒を留去し、残留物を精製するこ
となくTHFに溶解し、過剰の（CH3）3Nのベンゼン溶液を
加え、室温にて一夜撹拌後、溶媒を留去した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl
3−MeOH）で精製し、目的の化合物（３）を無色油状物
として0.22g得た。
3−MeOH）で精製し、目的の化合物（３）を無色油状物
として0.22g得た。
SI−MS（m/z） 519（M+） IR（cm-1） 1725 NMR（δ,CDCl3） 1.35（S,4H）,1.54−1.70（m,4H）,1.52（t,3H）,
3.32（s,9H）,80−4.30（m,9H）,7.06−7.62（m,9H） 実施例４ （メフェナム酸４−（コリニルホスホリル）ブチルエス
テルの製造） 下記反応式に従い、メフェナム酸（１）より、実施例
３と同様にして、目的の化合物（２）を得た。
3.32（s,9H）,80−4.30（m,9H）,7.06−7.62（m,9H） 実施例４ （メフェナム酸４−（コリニルホスホリル）ブチルエス
テルの製造） 下記反応式に従い、メフェナム酸（１）より、実施例
３と同様にして、目的の化合物（２）を得た。
SI−MS（m/z） 506（M+） IR（cm-1） 1710 NMR（δ,CDCl3） 1.35−1.90（m,8H）,2.18（s,3H）,2.36（s,3H）,
3.33（s,9H）,3.65−4.20（m,8H）,6.50−7.98（m,7
H）， 実施例５ （４−（３−ニトロフェニル）−2,6−ジメチル−1.4−
ジヒドロピリジン−3.5−ジカルボン酸３−エチル−５
−［２−（コリニルホスホリル）エチル］エステルの製
造） 下記の反応式に従い、まずジヒドロピリジン誘導体
（１）とエチレングリコールとをDMAPの存在下にTHF中
で、DCC滴下で反応させ、淡黄色油状物の化合物（２）
を0.34gを得た。
3.33（s,9H）,3.65−4.20（m,8H）,6.50−7.98（m,7
H）， 実施例５ （４−（３−ニトロフェニル）−2,6−ジメチル−1.4−
ジヒドロピリジン−3.5−ジカルボン酸３−エチル−５
−［２−（コリニルホスホリル）エチル］エステルの製
造） 下記の反応式に従い、まずジヒドロピリジン誘導体
（１）とエチレングリコールとをDMAPの存在下にTHF中
で、DCC滴下で反応させ、淡黄色油状物の化合物（２）
を0.34gを得た。
この化合物を、BrCH2CH2PO2Cl20.419gとともに無水TH
F30mlに溶解し、室温撹拌下Et3N0.35gを滴下し、さらに
５時間撹拌した。
F30mlに溶解し、室温撹拌下Et3N0.35gを滴下し、さらに
５時間撹拌した。
AcOEt100mlを加え、水洗、乾燥した。
溶媒を留去して得た残渣をTHF20mlに溶解し、これ
に、過剰の（CH3）3Nのベンゼン溶液を加え、一夜撹拌
した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにより精製した。
に、過剰の（CH3）3Nのベンゼン溶液を加え、一夜撹拌
した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにより精製した。
目的の化合物（３）を淡黄色油状物として0.27g得
た。
た。
FAB−MS（m/z） 555（M+） NMR（δ,CD3OD） 1.20（t,3H,J＝7Hz）,2.33（s,6H）,3.23（s,9H）,
3.50−3.70（m,2H）,4.00−4.33（m,8H）,5.05（s,1
H）,7.43（d,1H,J＝8Hz）,7.66（d,1H,J＝8Hz）,7.93
（d,1H,J＝8Hz）,8.03（s,1H） 実施例６ （ヒドロカフェイン酸２−（コリニルホスホリル）エチ
ルエステルの製造） 下記反応式に従って、3,4−ジ（アセチルオキシ）フ
ェニルプロピオン酸（１）2.12gと、Br（CH2）2OTHP2.0
gをK2CO31.21gの存在下、DMF15ml中で室温で８時間撹拌
した。反応液を水中に注入し、エーテル抽出した。精製
後、無水油状物として化合物（２）を2.2g得た。
3.50−3.70（m,2H）,4.00−4.33（m,8H）,5.05（s,1
H）,7.43（d,1H,J＝8Hz）,7.66（d,1H,J＝8Hz）,7.93
（d,1H,J＝8Hz）,8.03（s,1H） 実施例６ （ヒドロカフェイン酸２−（コリニルホスホリル）エチ
ルエステルの製造） 下記反応式に従って、3,4−ジ（アセチルオキシ）フ
ェニルプロピオン酸（１）2.12gと、Br（CH2）2OTHP2.0
gをK2CO31.21gの存在下、DMF15ml中で室温で８時間撹拌
した。反応液を水中に注入し、エーテル抽出した。精製
後、無水油状物として化合物（２）を2.2g得た。
これをTHF20mlに溶解し、０℃で10％HCl5mlを加えて
４時間撹拌した。有機層を分離後乾燥、濃縮した。シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物
（３）を無色粘稠物として1.3g得た。
４時間撹拌した。有機層を分離後乾燥、濃縮した。シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物
（３）を無色粘稠物として1.3g得た。
MS（m/z） 310（M+） この化合物0.40g、BrCH2CH2PO2−Cl20.468gのTHF15ml
溶液に、氷冷下Et3N0.391gを滴下し、３時間撹拌した。
溶液に、氷冷下Et3N0.391gを滴下し、３時間撹拌した。
AcOEtを加え、有機層を水洗、乾燥、濃縮した。残留
物をTHFに溶解し、これに過剰の（CH3）3Nを含むベンゼ
ン溶液を加え、室温で２時間撹拌した。
物をTHFに溶解し、これに過剰の（CH3）3Nを含むベンゼ
ン溶液を加え、室温で２時間撹拌した。
溶液を留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにより精製し、無色粘稠物として、目的の化合
物（４）を0.27g得た。
ラフィーにより精製し、無色粘稠物として、目的の化合
物（４）を0.27g得た。
NMR（δ,CD3OD） 2.48−2.88（m,4H）,3.15（S,9H,N（CH3）3,3.48−
3.62（m,2H）,3.94−4.35（m,6H,3×CH2） 4.83（s,2H,2×OH）,6.47（dd,1H,J＝2/8 Hz,aroma
tic Proton） 6.62−6.76（m,2H,aromatic Protons） 実施例７ 実施例３において製造したケトプロフェン６−（コリ
ニルホスホリル）ヘキシルエステル0.1gを2mlの水に溶
解し、得られた透明な水溶液を２つに分けた。
3.62（m,2H）,3.94−4.35（m,6H,3×CH2） 4.83（s,2H,2×OH）,6.47（dd,1H,J＝2/8 Hz,aroma
tic Proton） 6.62−6.76（m,2H,aromatic Protons） 実施例７ 実施例３において製造したケトプロフェン６−（コリ
ニルホスホリル）ヘキシルエステル0.1gを2mlの水に溶
解し、得られた透明な水溶液を２つに分けた。
一方の液に1N−HClを１滴、、他方の液に1N−NaOHを
１滴それぞれ滴下した。
１滴それぞれ滴下した。
両液の場合ともに、何らの析出物も生じなかった。
実施例８ 藤平法（応用薬理，５,169（1971））に準じて、ラッ
ト後肢点蹠皮下に１％カラゲニン生理食塩液0.05mlを注
入し、起炎させた後に、ケトプロフェンおよび実施例３
によって製造したエステルのそれぞれ2.5mg（１×10-5
モル）および5.2mg（１×10-5モル）の等モル等を各々
尾静脈内に注入した。
ト後肢点蹠皮下に１％カラゲニン生理食塩液0.05mlを注
入し、起炎させた後に、ケトプロフェンおよび実施例３
によって製造したエステルのそれぞれ2.5mg（１×10-5
モル）および5.2mg（１×10-5モル）の等モル等を各々
尾静脈内に注入した。
カラゲニン注入３時間後の浮腫抑制率を比較した。
その結果、実施例３の化合物の抑制率は62.4％であ
り、これに対してケトプロフェンの場合には38.2％にす
ぎなかった。
り、これに対してケトプロフェンの場合には38.2％にす
ぎなかった。
この発明の化合物の方が有意に高い抑制率を示した。
実施例９ ５週齢のCrj:CD（SD）系雄ラットを各群５匹ずつ用
い、ケトプロフェンと実施例３化合物の静脈内投与にお
けるそれぞれの急性毒性を検討した。
い、ケトプロフェンと実施例３化合物の静脈内投与にお
けるそれぞれの急性毒性を検討した。
投与量は、ケトプロフェンの場合、80、40、20mg/kg
を各々、高、中、低用量とし、実施例３のエステル化合
物の場合にはこれと等モル量の164、82、41mg/kgの高、
中、低用量とした。
を各々、高、中、低用量とし、実施例３のエステル化合
物の場合にはこれと等モル量の164、82、41mg/kgの高、
中、低用量とした。
この結果、最少致死量は、ケトプロフェンの場合40mg
/kgの中用量であった。実施例３のエステル化合物の場
合、中用量の投与では致死作用は生ぜず、動物に何らの
異常も観察されず、164mg/kgの高用量の投与により、静
注後５分以内に前例（５匹）が痙攣を起して死亡した。
これにより、この発明の化合物がケトプロフェンには認
められない中枢作用を有していること、および致死作用
がい著しく低いことがわかった。また、ケトプロフェン
では消化管潰瘍に起因する死亡と症状ならびに剤検、病
理組織所見が認められたが、この発明の化合物の場合に
は症状が一過性として認められたのみで、消化管障害は
はるかに弱かった。
/kgの中用量であった。実施例３のエステル化合物の場
合、中用量の投与では致死作用は生ぜず、動物に何らの
異常も観察されず、164mg/kgの高用量の投与により、静
注後５分以内に前例（５匹）が痙攣を起して死亡した。
これにより、この発明の化合物がケトプロフェンには認
められない中枢作用を有していること、および致死作用
がい著しく低いことがわかった。また、ケトプロフェン
では消化管潰瘍に起因する死亡と症状ならびに剤検、病
理組織所見が認められたが、この発明の化合物の場合に
は症状が一過性として認められたのみで、消化管障害は
はるかに弱かった。
実施例10 マウスのアストログリア細胞を古川らの方法（Bioche
m.Biophys.Res.Commun.136,57（1986））に従って培養
し、培地中に被検定物質として、実施例６により製造し
た化合物を含む場合と、含まない場合とのNGFの増加率
を比較した。被検定物質を1.1mM含む培地中には、これ
を含まない場合に比べて約13倍のNGFの産生を認めた。
m.Biophys.Res.Commun.136,57（1986））に従って培養
し、培地中に被検定物質として、実施例６により製造し
た化合物を含む場合と、含まない場合とのNGFの増加率
を比較した。被検定物質を1.1mM含む培地中には、これ
を含まない場合に比べて約13倍のNGFの産生を認めた。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/685 ＡＥＨ Ａ６１Ｋ 31/685 ＡＥＨ
Claims (2)
- 【請求項１】一般式 （式中のＲは水不溶性または難溶性の化合物の官能基残
基、Ｘは−CO−Ｏ−，−Ｏ−，−Ｓ−，または−NR′−
を示し、ｍは０〜18,nは０〜１を示す。また、Ｒ′はＨ
または低級アルキル基を示す。） で表わされる水溶性および脂溶性のＯ−ホスホノコリン
エステル誘導体。 - 【請求項２】式中のＲが医薬活性化合物から誘導された
請求項（１）記載のＯ−ホスホノコリンエステル誘導
体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63282026A JP2700031B2 (ja) | 1988-11-08 | 1988-11-08 | ０−ホスホノコリンエステル誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63282026A JP2700031B2 (ja) | 1988-11-08 | 1988-11-08 | ０−ホスホノコリンエステル誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02129193A JPH02129193A (ja) | 1990-05-17 |
| JP2700031B2 true JP2700031B2 (ja) | 1998-01-19 |
Family
ID=17647200
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63282026A Expired - Lifetime JP2700031B2 (ja) | 1988-11-08 | 1988-11-08 | ０−ホスホノコリンエステル誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2700031B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6238401B1 (en) | 1998-07-31 | 2001-05-29 | Zuli Holdings Ltd. | Apparatus and method for selectively positioning a device and manipulating it |
| WO2022037704A1 (zh) * | 2020-08-21 | 2022-02-24 | 诺茗(北京)生物医药有限公司 | 一种水溶性抗肿瘤前药及其药物组合物和用途 |
-
1988
- 1988-11-08 JP JP63282026A patent/JP2700031B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02129193A (ja) | 1990-05-17 |
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