WO2016098904A1 - 新規ビスホスホン酸誘導体及びその用途 - Google Patents
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Definitions
- [31] Proliferation and / or induction of ⁇ T cells by causing the bisphosphonate derivative according to any one of [1] to [15] above to act on a specimen containing ⁇ T cells collected from a living body. And a method for inhibiting the growth of tumor cells, comprising a step of allowing the ⁇ T cells to return to a living body.
- the novel bisphosphonic acid ester derivative of the present invention has a high ability to inhibit farnesyl diphosphate synthase because it efficiently migrates into the cell as compared with non-esterified bisphosphonic acid.
- production of isoprenoid metabolites essential for cell survival such as cholesterol, fat-soluble vitamins, and lipoproteins, is suppressed, and excellent direct tumor cell damage effects and virus-infected cell damage effects are exhibited.
- isopentenyl diphosphate which is a substrate for farnesyl diphosphate synthase
- the activation of ⁇ type T cells via butyrophilin 3A1 is induced, and the efficiency through immune action Indirect tumor cell cytotoxicity effect and viral infection cytotoxicity effect.
- Cy is a phenyl group or a heterocyclic group
- Y is a hydrogen atom, an alkyl group, a halogen atom, a halogenated alkyl group, a hydroxyl group, a halogen atom or an aryl group which may be substituted with an alkoxy group, or An aralkyloxy group
- X is a hydrogen atom or a hydroxyl group
- R 1 and R 2 are the same or different and are a hydrogen atom or an alkylcarbonyloxyalkyl group, and at least one of R 1 and R 2 is an alkyl A carbonyloxyalkyl group
- m represents a number of 0 or 1
- n represents an integer of 1 to 6;
- heterocyclic groups include furyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, triazinyl, quinolyl, isoquinolyl, quinazolyl, quinazolyl, quinazolyl, quinazolyl, Benzofuryl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, benzotriazole, indolyl, indazolyl, pyrrolopyrazinyl, imidazolpyridinyl, imidazopyrazinyl, pyrazolopyridinyl,
- a combination of a bisphosphonic acid POM ester having the same side chain and a bisphosphonic acid includes compounds 1 and 8, compounds 2 and 9, compounds 3 and 10, compounds 4 and 11, compounds 5 and 12, compounds 6 and 13, Compounds 7 and 14 are summarized in Table 1.
- RT3-T3.5 Raji, RAMOS-RA1, MOLT-4, HL60, U937, THP-1, SCC-3, P31 / FUJ, K562, NOMO-1, YMB-1-E, MRK-nu-1, HMC-1-8, MCF-7, MDA-MB-231, T-47D, SK-BR-3, 786-0, VMRC-RCZ, UOK121, Caki-1, A-704, BxPC-3, KP4- 1, KP4-2, KP4-3, MiaPaCa-2, TGBC24TKB, ACS, MG-63, LK-2, C32TG, and these cells were maintained at 37 ° C.
- TNF- ⁇ production from ⁇ type T cells by treatment with Compound 7 in any cell line.
- various tumor cell lines were treated with Compound 7, and ⁇ type T cells were allowed to act thereon, thereby measuring the amount of TNF- ⁇ produced.
- the TNF- ⁇ 50 value was calculated.
- the examined tumor cells are as follows. C1R, RAMOS-RA1, Raji, J.H.
- lymphoma-derived tumor cells and myeloid tumor cells have high activity. That is, it has been clarified that the indirect antitumor ability of bisphosphonic acid POM ester derivatives is efficiently exhibited in lymphoma-derived tumor cells and myeloid tumor cells.
- FIGS. 9A to 9F The results are shown in FIGS. 9A to 9F.
- FIG. 9A shows the results for lymphoma tumor cells.
- cells were collected with 0.25% trypsin / EDTA, washed with complete RPMI 1640, and made into a cell suspension at 5 ⁇ 10 4 cells / ml.
- the baseline impedance of a 96-well E-plate supplemented with 100 ⁇ l of complete RPMI 1640 medium was measured.
- 100 ⁇ l of the cell suspension was seeded on a 96-well flat bottom E-plate so that 5 ⁇ 10 3 cells were placed in each well. This plate was cultured for 46.5 hours at 37 ° C. in a 5% CO 2 atmosphere, and the impedance was measured every 15 minutes.
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Abstract
Description
即ち本願発明は、以下に示す通りである。
Y-Cy-(NH)m-(CH2)n-C(X)(PO(OR1)(OR2))2 (1)
(式中、Cyはフェニル基又は複素環基であり、Yは水素原子、アルキル基、ハロゲン原子、ハロゲン化アルキル基、水酸基、ハロゲン原子若しくはアルコキシ基で置換されてもよいアリール基、又は、アラルキルオキシ基であり、Xは水素原子又は水酸基であり、R1及びR2は、同一又は互いに異なって、水素原子又はアルキルカルボニルオキシアルキル基であり、R1及びR2の少なくとも1つはアルキルカルボニルオキシアルキル基であり、mは0又は1の数を表し、nは1~6の整数を表す(ただし、Cyが2-ピリジル基であり、mが1であり、nが1であり、Xが水素原子であり、Yが水素原子であり、R1及びR2がピバロイルオキシメチル基である場合を除く))
で表されるビスホスホン酸エステル誘導体。
[2]一般式(1)において、Cyがフェニル基である、上記[1]記載の誘導体。
[3]一般式(1)において、Cyが窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1~3個の原子を含む5~10員環の複素環基である、上記[1]記載の誘導体。
[4]一般式(1)において、Cyが窒素原子及び硫黄原子から選ばれる1又は2個の原子を含む5又は6員環の複素環基である、上記[1]記載の誘導体。
[5]一般式(1)において、Cyがチアゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、又は7-アザインドリル基である、上記[1]記載の誘導体。
[6]一般式(1)において、Xが水素原子であり、Yが水素原子、C1-3アルキル基、ハロゲン原子、ハロゲン化アルキル基又はフェニル基であり、R1及びR2がC2-7アルキルカルボニルオキシ-C1-3アルキル基である、上記[1]~[5]のいずれかに記載の誘導体。
[7]一般式(1)において、Cyがチアゾリル基又はピリミジル基であり、Xが水素原子であり、Yが水素原子又はハロゲン原子であり、R1及びR2がアルキルカルボニルオキシアルキル基である、上記[1]記載の誘導体。
[8]一般式(1)において、Cyがチアゾリル基であり、Xが水素原子であり、Yが水素原子又はハロゲン原子であり、R1及びR2がアルキルカルボニルオキシアルキル基である、上記[1]記載の誘導体。
[9]一般式(1)において、Cyがピリミジル基であり、Xが水素原子であり、Yが水素原子又はハロゲン原子であり、R1及びR2がアルキルカルボニルオキシアルキル基である、上記[1]に記載の誘導体。
[10]一般式(1)において、Cyがチアゾリル基又はピリミジル基であり、Xが水素原子であり、Yが水素原子又はハロゲン原子であり、R1及びR2がピバロイルオキシメチル(POM)基である、上記[1]記載の誘導体。
[11]一般式(1)において、Cyがチアゾリル基であり、Xが水素原子であり、Yが水素原子又はハロゲン原子であり、R1及びR2がピバロイルオキシメチル(POM)基である、上記[1]記載の誘導体。
[12]一般式(1)において、Cyがピリミジル基であり、Xが水素原子であり、Yが水素原子又はハロゲン原子であり、R1及びR2がピバロイルオキシメチル(POM)基である、上記[1]記載の誘導体。
[13]一般式(1)において、Cyがチアゾリル基又はピリミジル基であり、Xが水素原子であり、Yが水素原子又はハロゲン原子であり、R1及びR2がブタノイルオキシメチル(BuOM)基である、上記[1]記載の誘導体。
[14]一般式(1)において、Cyがチアゾリル基であり、Xが水素原子であり、Yが水素原子又はハロゲン原子であり、R1及びR2がブタノイルオキシメチル(BuOM)基である、上記[1]記載の誘導体。
[15]一般式(1)において、Cyがピリミジル基であり、Xが水素原子であり、Yが水素原子又はハロゲン原子であり、R1及びR2がブタノイルオキシメチル(BuOM)基である、上記[1]記載の誘導体。
[16]上記[1]~[15]のいずれかに記載の誘導体を有効成分として含む医薬組成物。
[17]上記[1]~[15]のいずれかに記載の誘導体及びアルキル化シクロデキストリンを含む医薬組成物。
[18]アルキル化シクロデキストリンがトリメチル-β-シクロデキストリンである、上記[17]記載の医薬組成物。
[19]抗腫瘍細胞剤である、上記[16]~[18]のいずれかに記載の医薬組成物。
[20]抗ウイルス感染細胞剤である、上記[16]~[18]のいずれかに記載の医薬組成物。
[21]リンパ球処理剤である、上記[16]~[18]のいずれかに記載の医薬組成物。
[22]アルキル化シクロデキストリンを水溶性有機溶媒に溶解する工程、及びアルキル化シクロデキストリンを溶解した水溶性有機溶媒中に難水溶性薬剤を混合する工程を含む、難水溶性薬剤を溶媒に溶解させる方法。
[23]難水溶性薬剤がビスホスホン酸エステル誘導体である、上記[22]記載の方法。
[24]ビスホスホン酸エステル誘導体が、上記[1]~[15]のいずれかに記載の誘導体である、上記[23]に記載の方法。
[25]アルキル化シクロデキストリンがトリメチル-β-シクロデキストリンである、上記[22]~[24]のいずれかに記載の方法。
[26]上記[1]~[15]のいずれかに記載のビスホスホン酸エステル誘導体の有効量を生体に投与することを特徴とする体内におけるリンパ球の処理方法。
[27]上記[1]~[15]のいずれかに記載のビスホスホン酸エステル誘導体の有効量を生体に投与することを特徴とするγδ型T細胞の増殖及び/又は誘導方法。
[28]上記[1]~[15]のいずれかに記載のビスホスホン酸エステル誘導体の有効量を生体に投与することを特徴とする腫瘍細胞の増殖抑制方法。
[29]上記[1]~[15]のいずれかに記載のビスホスホン酸エステル誘導体の有効量を生体に投与することを特徴とするがんの治療方法。
[30]上記[1]~[15]のいずれかに記載のビスホスホン酸エステル誘導体を、生体外においてγδ型T細胞を含む検体に作用させることを特徴とするγδ型T細胞の増殖及び/又は誘導方法。
[31]上記[1]~[15]のいずれかに記載のビスホスホン酸エステル誘導体を、生体から採取したγδ型T細胞を含む検体に作用させることにより、γδ型T細胞を増殖及び/又は誘導させる工程、及び、当該γδ型T細胞を生体に戻す工程を含む腫瘍細胞の増殖抑制方法。
Y-Cy-(NH)m-(CH2)n-C(X)(PO(OR1)(OR2))2 (1)
ただし、上記一般式(1)により表されるビスホスホン酸エステル誘導体に、Cyが2-ピリジル基であり、mが1であり、nが1であり、Xが水素原子であり、Yが水素原子であり、R1及びR2がピバロイルオキシメチル基である場合、即ち、2-(ピリジル-2-アミノ)エチリデン-1,1-ビスホスホン酸テトラキスピバロイルオキシメチルエステルは含まれない。
下記構造式にカッコ書きで付された数字は化合物番号を示している。また、化合物名の後にカッコ書きで付された数字も化合物番号を示している。本発明のビスホスホン酸エステル誘導体として好ましくは化合物番号5、6、7、34、39、43、44の化合物である。
まず、(a)メチレンジホスホン酸テトラメチルエステルを出発材料とし、ビニリデンジホスホン酸テトラメチルエステルを合成する。次に、(b)ビニリデンジホスホン酸テトラメチルエステルをPOM化して、ビニリデンジホスホン酸ピバロイルオキシメチルエステルを合成し、精製分離する。最後に(c)当該ビニリデンジホスホン酸ピバロイルオキシメチルエステルをアクセプターとし、所望の化合物をマイケル付加する。
塩基性付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩;例えばアンモニウム塩;例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩;ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩等の脂肪族アミン塩;たとえばN,N-ジベンジルエチレンジアミン等のアラルキルアミン塩;例えばピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等の複素環芳香族アミン塩;例えばテトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第4級アンモニウム塩;アルギニン塩;リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。
すべての反応は別に記載されない限り空気雰囲気下で行った。別に指定しない限り、各種試薬は市販品を用いた。
1H NMR及び13C NMRスペクトルは、JNM-AL-400スペクトロメーター(1H NMR at 400 MHz, 13C NMR at 100 MHz)及びJNM-ECA-500スペクトロメーター(1H NMR at 500 MHz, 13C NMR at 125 MHz)(JEOL Ltd., Akishima, Tokyo, Japan)を用いてCDCl3溶液で測定した。1H NMR化学シフトはテトラメチルシラン(TMS)(0.00ppm)を、13C NMR化学シフトはCDCl3(77.0ppm)を、それぞれ参照した。化学シフトは100万分の1(ppm)で表した。
ピークの多重性は以下のように略記する。
s, singlet; d, doublet; t, triplet; q, quartet; quin, quintet; sept, septet; m, multiplet; br, broadened
IRスペクトルはFT/IR-4100 (JASCO Corp., Hachioji, Tokyo, Japan)で測定した。
マススペクトル及び高分解能マススペクトルはJMS-HX/HX 110A (JEOL Ltd.)で測定した。
薄層クロマトグラフィー(TLC)は、プレコートされたプレート(0.25 mm, silica gel plate 60F245, Merck Millipore, MA)上で行った。
カラムクロマトグラフィーはシリカゲルプレート(Kanto Chemical Co., Inc.)上で行った。
(略語一覧)
CHCl3: クロロホルム、(CHO)n: パラホルムアルデヒド、Et2NH: ジエチルアミン、MeCN: アセトニトリル、MeOH: メタノール、NaI: ヨウ化ナトリウム、POMCl: クロロメチルピバレート、TsOH: p-トルエンスルホン酸・一水和物、N-BP: 窒素含有型ビスホスホン酸(誘導体)
参照文献:Degenhardt, C. R.; Burdsall, D. C. J. Org. Chem. 1986, 51, 3488-3490
パラホルムアルデヒド(9.0g;300mmol)のメタノール(230ml)溶液にジエチルアミン(6.3ml;60mmol)を室温で加え65℃で30分間撹拌した。その後テトラメチルメチレンジホスホネート(14g;60mmol)のメタノール(10ml)溶液を加え1.5時間加熱還流した。得られた混合物を減圧濃縮して粗生成物を得、さらなる精製をすることなく次の反応に用いた。粗生成物をトルエン(200ml)に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物(114mg;0.6mmol)を加えた。反応混合物をDean-Stark trapを用いて16時間加熱還流し、次いでクロロホルムで希釈した。得られた混合物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/クロロホルム=10%)により精製し、無色油状物質として表題の目的化合物を得た(8.9g;60%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.15-6.95 (2H, m), 3.85-3.75 (12H, m).
参照文献:Degenhardt, C. R.; Burdsall, D. C. J. Org. Chem. 1986, 51, 3488-3490
化合物S1(4.2g;17mmol)のアセトニトリル(85ml)溶液にヨウ化ナトリウム(10.2g;68mmol)、POMCl(12.4ml;85mmol)を添加し、14時間加熱還流した。水を添加後、得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=50%)により精製し、淡黄色油状物質として表題の目的化合物を得た(3.8g;35%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.12-6.93 (2H, m), 5.75-5.65 (8H, m), 1.23 (36H, s).; 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 176.5 (s), 150.1 (t), 130.8 (s, t: JCP = 175 Hz), 82.0 (t, t: JCP = 3.0 Hz), 38.6 (s), 26.7 (q).; IR (neat) cm-1: 1757, 1279, 1138, 964.; FABMS m/z 667 (M++Na).; FABHRMS Calcd for C29H49O14N2P2S (M++Na): 667.2260, found: 667.2271.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.09 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.50 (1H, d, J = 3.7 Hz), 5.90 (1H, br), 5.77-5.67 (8H, m), 4.00-3.88 (2H, m), 3.11 (1H, tt, J = 6.0 Hz, JHP = 23.8 Hz), 1.23 (18H, s), 1.22 (18H, s).; 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 176.82 (s), 176.77 (s), 168.2 (s), 138.9 (d), 107.6 (d), 82.2 (t, d: JCP = 6.0 Hz), 82.1 (t, d: JCP = 6.0 Hz), 40.6 (t, br), 38.6 (s), 38.0 (d, t: JCP = 133 Hz), 26.7 (q).; IR (CHCl3) cm-1: 3735, 1749, 1279, 1136, 958.; FABMS m/z 743 (M--H).; FABHRMS Calcd for C29H49O14N2P2S (M--H): 743.2379, found: 743.2383.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.96 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.1 Hz), 6.53 (1H, dd, J = 4.9, 7.1 Hz), 5.77-5.68 (8H, m), 5.16 (1H, brt, J = 5.8 Hz), 4.10 (2H, ddt, J = 5.8, 6.1 Hz, JHP= 16.3 Hz), 3.18 (1H, tt, J = 6.1 Hz, JHP = 23.4 Hz), 2.10 (3H, s), 1.22 (18H, s), 1.20 (18H, s).; 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 176.8 (s), 155.7 (s), 145.2 (d), 136.8 (d), 117.6 (s), 113.4 (d), 82.2 (t, d: JCP = 6.0 Hz), 82.1 (t, d: JCP = 6.0 Hz), 38.7 (s), 38.0 (d, t: JCP = 132 Hz), 37.3 (t, br), 26.8 (q), 16.6 (q).; IR (CHCl3) cm-1: 1753, 1601, 1481, 1279, 1138, 958.; FABMS m/z 751 (M--H).; FABHRMS Calcd for C32H53O14N2P2 (M--H): 751.2972, found: 751.2982.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.04 (1H, dd, J = 1.7, 4.9 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 1.7, 7.6 Hz), 6.48 (1H, dd, J = 4.9, 7.6 Hz), 5.87 (1H, brt, J = 6.1 Hz), 5.76-5.64 (8H, m), 4.06 (2H, ddt, J = 6.1, 6.3 Hz, JHP= 16.1 Hz), 3.16 (1H, tt, J = 6.3 Hz, JHP = 23.3 Hz), 1.22 (18H, s), 1.21 (18H, s).; 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 176.61 (s), 176.59 (s), 153.6 (s), 146.5 (d), 139.6 (d), 114.0 (d), 105.7 (s), 82.1 (t, d: JCP = 6.0 Hz), 82.0 (t, d: JCP= 6.0 Hz), 38.6 (s), 37.8 (d, t: JCP = 132 Hz), 37.3 (t, br), 26.7 (q).; IR (CHCl3) cm-1: 3689, 1753, 1595, 1508, 1263, 1136, 958.; FABMS m/z 815 (M--H), 817 (M-+2-H).; FABHRMS Calcd for C31H50O14N2BrP2 (M--H): 815.1921, found: 815.1911.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.90-7.88 (1H, m), 7.22 (1H, dd, J = 2.2, 8.3 Hz), 6.41 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.79-5.67 (8H, m), 5.16 (1H, brt, J = 6.6 Hz), 3.95 (2H, ddt, J = 6.3, 6.6 Hz, JHP = 16.3 Hz), 3.07 (1H, tt, J = 6.3 Hz, JHP = 23.8 Hz), 2.16 (3H, s), 1.22 (18H, s), 1.21 (18H, s).; 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 176.77 (s), 176.74 (s), 155.3 (s), 147.2 (d), 138.4 (d), 122.2 (s), 108.5 (d), 82.1 (t, d: JCP = 6.0 Hz), 82.0 (t, d: JCP= 6.0 Hz), 38.6 (s), 38.0 (d, t: JCP = 133 Hz), 37.6 (t, br), 26.7 (q), 17.3 (q).; IR (CHCl3) cm-1: 3689, 1751, 1604, 1506, 1279, 1138, 960.; FABMS m/z 751 (M--H).; FABHRMS Calcd for C32H53O14N2P2(M--H): 751.2972, found: 751.2966.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.10 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 6.41 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.76-5.67 (8H, m), 5.34 (1H, t, J = 6.3 Hz), 3.94 (2H, ddt, J = 6.1, 6.3 Hz, JHP = 16.5 Hz), 3.02 (1H, tt, J = 6.1 Hz, JHP = 23.9 Hz), 1.22 (18H, s), 1.21 (18H, s).; 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 176.7 (s), 176.6 (s), 155.8 (s), 148.2 (d), 139.3 (d), 110.5 (d), 107.7 (s), 82.0 (t, d: JCP = 6.0 Hz), 81.9 (t, d: JCP = 6.0 Hz), 38.5 (s), 37.8 (d, t: JCP = 133 Hz), 37.2 (t, br), 26.6 (q).; IR (CHCl3) cm-1: 3691, 1751, 1595, 1481, 1280, 1138, 958.; FABMS m/z 815 (M--H), 817 (M-+2-H).; FABHRMS Calcd for C31H50O14N2BrP2 (M--H): 815.1921, found: 815.1933.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.93 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.18 (1H, ddd, J = 2.9, 9.3 Hz, JHF = 8.0 Hz), 6.46 (1H, dd, J = 9.3 Hz, JHF = 3.4 Hz), 5.76-5.67 (8H, m), 5.25 (1H, br), 3.93 (2H, ddt, J = 6.1, 6.3 Hz, JHP = 16.3 Hz), 3.03 (1H, tt, J = 6.1 Hz, JHP= 24.3 Hz), 1.22 (18H, s), 1.21 (18H, s).; 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 176.8 (s), 176.7 (s), 153.8 (s), 153.7 (s, d: JCF= 242 Hz), 134.1 (d, d: JCF = 25 Hz), 125.1 (d, d: JCF = 22 Hz), 109.4 (d), 82.1 (t, d: JCP = 6.0 Hz), 82.0 (t, d: JCP= 6.0 Hz), 38.6 (s), 37.9 (d, t: JCP = 133 Hz), 37.7 (t, br), 26.7 (q).; IR (CHCl3) cm-1: 3689, 1753, 1496, 1269, 1138, 960.; FABMS m/z 755 (M--H).; FABHRMS Calcd for C31H50O14N2FP2 (M--H): 755.2722, found: 755.2709.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.27 (2H, d, J = 4.9 Hz), 6.56 (1H, t, J = 4.9 Hz), 5.81 (1H, br), 5.76-5.69 (8H, m), 4.00 (2H, ddt, J = 6.6, 6.8 Hz, JHP = 15.1 Hz), 3.16 (1H, tt, J = 6.6 Hz, JHP= 23.7 Hz), 1.22 (18H, s), 1.22 (18H, s).; 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 176.7 (s), 161.3 (s), 158.0 (d), 111.3 (d), 82.2 (t, d: JCP = 6.0 Hz), 82.0 (t, d: JCP = 6.0 Hz), 38.6 (s), 38.2 (d, t: JCP = 132 Hz), 37.4 (t, br), 26.7 (q).; IR (CHCl3) cm-1: 3735, 1749, 1277, 1136, 957.; FABMS m/z 738 (M--H).; FABHRMS Calcd for C30H50O14N3P2(M--H): 738.2768, found: 738.2765.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.68 (1H, dd, J = 1.2, 5.1 Hz), 7.42-7.27 (5H, m), 6.86 (1H, dd, J = 1.2, 7.8 Hz), 6.49 (1H, dd, J = 5.1, 7.8 Hz), 5.75-5.65 (9H, m), 5.08 (2H, s), 4.06 (2H, ddt, J = 6.3, 6.6 Hz, JHP= 15.8 Hz), 3.27 (1H, tt, J = 6.3 Hz, JHP = 23.3 Hz), 1.21 (18H, s), 1.19 (18H, s).; 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 176.69 (s), 176.64 (s), 148.8 (s), 141.6 (s), 138.8 (d), 136.4 (s), 128.6 (d), 128.0 (d), 127.3 (d), 115.7 (d), 112.4 (d), 82.2 (t, d: JCP= 6.0 Hz), 82.0 (t, d: JCP = 6.0 Hz), 70.0 (t), 38.6 (s), 38.0 (d, t: JCP = 132 Hz), 37.0 (t, br), 26.77 (q), 26.75 (q).; IR (CHCl3) cm-1: 3689, 1753, 1606, 1508, 1265, 1138, 960.; FABMS m/z 843 (M--H).; FABHRMS Calcd for C38H57O15N2P2 (M--H): 843.3234, found: 843.3227.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.93 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.43 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.29 (1H, s), 5.77-5.67 (8H, m), 5.18 (1H, brt, J = 6.3 Hz), 3.96 (2H, ddt, J = 6.1, 6.3 Hz, JHP = 16.3 Hz), 3.07 (1H, tt, J = 6.1 Hz, JHP = 23.6 Hz), 2.17 (3H, s), 1.22 (18H, s), 1.21 (18H, s).; 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 176.71 (s), 176.69 (s), 157.3 (s), 148.3 (s), 147.1 (d), 115.1 (d), 108.9 (d), 82.1 (t, d: JCP = 6.0 Hz), 82.0 (t, d: JCP= 6.0 Hz), 38.6 (s), 38.1 (d, t: JCP = 132 Hz), 37.4 (t, br), 26.7 (q), 20.9 (q).; IR (CHCl3) cm-1: 3689, 1753, 1616, 1481, 1271, 1138, 960.; FABMS m/z 751 (M--H).; FABHRMS Calcd for C32H53O14N2P2 (M--H): 751.2972, found: 751.2963.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.35-8.24 (1H, m), 7.55 (1H, dd, J = 2.4, 8.5 Hz), 6.52 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.76-5.68 (9H, m), 4.02 (2H, ddt, J = 6.1, 6.3 Hz, JHP = 16.3 Hz), 3.02 (1H, tt, J = 6.1 Hz, JHP= 23.7 Hz), 1.22 (18H, s), 1.21 (18H, s).; 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 176.9 (s), 176.8 (s), 159.1 (s), 145.7 (d, q: JCF= 4.8 Hz), 133.9 (d, q: JCF = 3.6 Hz), 124.4 (s, q: JCF = 271 Hz), 116.0 (s, q: JCF = 32.4 Hz), 108.5 (d), 82.1 (t, d: JCP = 6.0 Hz), 82.0 (t, d: JCP= 6.0 Hz), 38.6 (s), 38.1 (d, t: JCP = 133 Hz), 37.0 (t, br), 26.7 (q).; IR (CHCl3) cm-1: 3691, 1751, 1616, 1281, 1136, 958.; FABMS m/z 805 (M--H).; FABHRMS Calcd for C32H50O14N2F3P2(M--H): 805.2689, found: 805.2716.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.02 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 6.44 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.76-5.67 (8H, m), 5.33 (1H, brt, J = 6.3 Hz), 3.94 (2H, ddt, J = 6.1, 6.3 Hz, JHP= 16.3 Hz), 3.02 (1H, tt, J = 6.1 Hz, JHP = 23.9 Hz), 1.22 (18H, s), 1.21 (18H, s).; 13C-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 176.8 (s), 176.7 (s), 155.5 (s), 146.0 (d), 136.9 (d), 120.3 (s), 109.9 (d), 82.0 (t, d: JCP = 6.0 Hz), 81.9 (t, d: JCP = 6.0 Hz), 38.6 (s), 37.9 (d, t: JCP = 132 Hz), 37.3 (t, br), 26.7 (q).; IR (CHCl3) cm-1: 3689, 1751, 1601, 1481, 1279, 1138, 960.;
FABMS m/z 771 (M--H), 773 (M-+2-H).; FABHRMS Calcd for C31H50O14N2ClP2 (M--H): 771.2426, found: 771.2430.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.34 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 2.2, 8.5 Hz), 7.49 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.41 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.3 Hz), 6.56 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.77-5.71 (8H, m), 5.35 (1H, br), 4.03 (2H, ddt, J = 6.1, 6.5 Hz, JHP = 16.6 Hz), 3.09 (1H, tt, J = 6.1 Hz, JHP = 23.7 Hz), 1.22 (18H, s), 1.21 (18H, s).; 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 176.8 (s), 176.7 (s), 156.5 (s), 146.0 (d), 138.4 (s), 135.9 (d), 128.8 (d), 126.6 (d), 126.1 (d), 108.8 (d), 82.1 (t, d: JCP = 6.0 Hz), 82.0 (t, d: JCP = 6.0 Hz), 38.6 (s), 38.1 (d, t: JCP = 132 Hz), 37.4 (t, br), 26.7 (q).; IR (CHCl3) cm-1: 3689, 1751, 1277, 1138, 960.; FABMS m/z 813 (M--H).; FABHRMS Calcd for C37H55O14N2P2(M--H): 813.3129, found: 817.3117.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.28 (1H, dd, J = 7.3, 8.3 Hz), 6.44 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.27 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.78-5.67 (8H, m), 5.25 (1H, t, J = 6.6 Hz), 3.97 (2H, ddt, J = 6.1, 6.6 Hz, JHP = 16.1 Hz), 3.08 (1H, tt, J = 6.1 Hz, JHP = 23.7 Hz), 2.34 (3H, s), 1.22 (18H, s), 1.21 (18H, s).; 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 176.7 (s), 176.6 (s), 156.6 (s), 137.6 (s), 112.5 (d), 105.1 (d), 82.1 (t, d: JCP= 6.0 Hz), 82.0 (t, d: JCP = 6.0 Hz), 38.6 (s), 38.0 (d, t: JCP= 132 Hz), 37.4 (t, br), 26.7 (q), 24.0 (q).; IR (CHCl3) cm-1: 3735, 1749, 1277, 1136, 958.; FABMS m/z 751 (M--H).; FABHRMS Calcd for C32H53O14N2P2(M--H): 751.2972, found: 751.2963.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.21 (1H, dd, J = 7.6, 8.0 Hz), 6.74 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.41 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.79-5.69 (8H, m), 5.44 (1H, t, J = 6.3 Hz), 3.94 (2H, ddt, J = 6.1, 6.3 Hz, JHP = 16.3 Hz), 3.01 (1H, tt, J = 6.1 Hz, JHP = 23.8 Hz), 1.23 (18H, s), 1.22 (18H, s).; 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 176.82 (s), 176.76 (s), 157.3 (s), 140.1 (s), 139.1 (d), 116.4 (d), 107.1 (d), 82.2 (t, d: JCP = 6.0 Hz), 82.1 (t, d: JCP= 6.0 Hz), 38.6 (s), 37.9 (d, t: JCP = 132 Hz), 37.2 (t, br), 26.7 (q).; IR (CHCl3) cm-1: 3689, 1751, 1599, 1279, 1136, 960.; FABMS
m/z 814 (M--2H), 816 (M-+2-2H).; FABHRMS Calcd for C31H50O14N2BrP2(M--H): 815.1921, found: 815.1918.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.88 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.25-7.21 (1H, m), 6.42 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.77-5.67 (8H, m), 5.13 (1H, br), 3.95 (2H, ddt, J = 6.1, 6.6 Hz, JHP = 16.3 Hz), 3.06 (1H, tt, J = 6.1 Hz, JHP = 23.9 Hz), 2.43 (1H, t, J = 7.3 Hz), 1.55-1.50 (2H, m), 1.37-1.15 (10H, m), 1.22 (18H, s), 1.21 (18H, s), 0.88 (3H, t, J = 6.9 Hz).; 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 176.9 (s), 176.8 (s), 136.7 (s), 127.4 (s), 125.9 (d), 124.4 (d), 108.5 (d), 82.2 (t, d: JCP = 6.0 Hz), 82.1 (t, d: JCP = 6.0 Hz), 38.7 (s), 38.2 (d, t: JCP = 132 Hz), 37.7 (t, br), 32.1 (t), 31.9 (t), 31.4 (t), 29.4 (t), 29.3 (t), 29.1 (t), 26.8 (q), 22.7 (t), 14.1 (q).; IR (neat) cm-1: 3413, 1757, 1481, 1279, 1138, 962.; FABMS m/z 849 (M--H).; FABHRMS Calcd for C39H67O14N2P2(M--H): 849.4067, found: 849.4059.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.96 (1H, dd, J = 1.7, 5.1 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 1.7, 7.1 Hz), 6.56 (1H, dd, J = 5.1, 7.1 Hz), 5.77-5.67 (8H, m), 5.26 (1H, br), 4.04 (2H, ddt, J = 6.1, 6.3 Hz, JHP= 16.3 Hz), 3.19 (1H, tt, J = 6.1 Hz, JHP = 23.4 Hz), 2.40 (2H, t, J = 7.6 Hz), 1.64-1.57 (2H, m), 1.38-1.10 (10H, m), 1.22 (18H, s), 1.20 (18H, s), 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz).; 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 176.69 (s), 176.67 (s), 155.1 (s), 144.9 (d), 135.5 (d), 121.8 (s), 113.3 (d), 82.1 (t, d: JCP = 6.0 Hz), 82.0 (t, d: JCP= 6.0 Hz), 38.6 (s), 37.8 (d, t: JCP = 132 Hz), 37.3 (t, br), 31.8 (t), 30.1 (t), 29.4 (t), 29.4 (t), 29.2 (t), 27.5 (t), 26.7 (q), 22.6 (t), 14.0 (q).; IR (neat) cm-1: 3411, 1757, 1597, 1481, 1277, 1136, 960.; FABMS m/z 849 (M--H), 848 (M--2H).; FABHRMS Calcd for C39H67O14N2P2(M--H): 849.4067, found: 849.4065.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.29 (1H, dd, J = 7.1, 8.0 Hz), 6.44 (1H, d, J = 7.1 Hz), 6.27 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.77-5.67 (8H, m), 5.13 (1H, br), 3.97 (2H, ddt, J = 6.1, 6.3 Hz, JHP = 16.1 Hz), 3.07 (1H, tt, J = 6.1 Hz, JHP = 23.9 Hz), 2.57 (2H, t, J = 7.6 Hz), 1.70-1.55 (2H, m), 1.33-1.10 (10H, m), 1.22 (18H, s), 1.21 (18H, s), 0.87 (3H, t, J = 6.9 Hz).; 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 176.8 (s), 176.7 (s), 160.9 (s), 156.7 (s), 137.4 (d), 112.1 (d), 105.4 (d), 82.1 (t, d: JCP = 6.0 Hz), 82.0 (t, d: JCP = 6.0 Hz), 38.6 (s), 38.1 (t), 38.0 (d, t: JCP = 132 Hz), 37.5 (t, br), 37.4 (t), 31.8 (t), 29.5 (t), 29.4 (t), 29.3 (t), 26.7 (q), 22.6 (t), 14.1 (q).; IR (CHCl3) cm-1: 3735, 1751, 1458, 1279, 1136, 958.; FABMS m/z 849 (M--H).; FABHRMS Calcd for C39H67O14N2P2(M--H): 849.4067, found: 849.4088.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.06 (1H, dd, J = 2.0, 5.1 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.28-7.24 (1H, m), 6.98 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 5.1, 7.3 Hz), 5.72-5.62 (8H, m), 5.34 (1H, br), 3.99 (2H, ddt, J = 6.1, 6.3 Hz, JHP = 15.6 Hz), 3.84 (3H, s), 3.32 (1H, tt, J = 6.1 Hz, JHP = 23.2 Hz), 1.21-1.19 (36H, m).; 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 176.64 (s), 176.56 (s), 159.1 (s), 154.3 (s), 146.4 (d), 137.1 (d), 130.0 (d), 129.5 (s), 122.5 (s), 114.4 (d), 113.4 (d), 82.1 (t, d: JCP = 6.0 Hz), 82.0 (t, d: JCP= 6.0 Hz), 38.60 (s), 38.58 (s), 37.8 (d, t: JCP = 132 Hz), 37.5 (t, br), 26.71 (q), 26.69 (q).; IR (neat) cm-1: 3447, 1755, 1483, 1279, 1138, 958.; FABMS m/z 843 (M--H), 842 (M--2H).; FABHRMS Calcd for C38H57O15N2P2(M--H): 843.3235, found: 843.3231.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.10 (1H, dd, J = 1.7, 4.9 Hz), 7.41 (2H, dd, J = 8.5 Hz, JHF = 5.3 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 1.7, 7.3 Hz), 7.18-7.11 (2H, m), 6.67 (1H, dd, J = 4.9, 7.3 Hz), 5.72-5.62 (8H, m), 5.31 (1H, t, J = 6.1 Hz), 3.99 (2H, ddt, J = 6.1, 6.3 Hz, JHP = 16.1 Hz), 3.28 (1H, tt, J = 6.3 Hz, JHP = 23.6 Hz), 1.21 (18H, s), 1.19 (18H, s).; 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 176.7 (s), 176.6 (s), 162.3 (s, d: JCF = 247 Hz), 154.1 (s), 146.9 (d), 137.2 (d), 133.3 (s, d: JCF = 3.6 Hz), 130.6 (d, d: JCF= 8.4 Hz), 121.8 (s), 116.0 (d, d: JCF = 21.6 Hz), 113.4 (d), 82.1 (t, d: JCP = 6.0 Hz), 82.0 (t, d: JCP = 6.0 Hz), 38.60 (s), 38.58 (s), 37.7 (d, t: JCP = 132 Hz), 37.4 (t, br), 26.70 (q), 26.68 (q).; IR (neat) cm-1: 3444, 1755, 1504, 1277, 1138, 958.; FABMS m/z 831 (M--H), 830 (M--2H).; FABHRMS Calcd for C37H54O14N2FP2(M--H): 831.3035, found: 831.3032.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.64 (1H, dd, J = 1.5, 5.1 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 1.5, 7.6 Hz), 6.46 (1H, dd, J = 5.1, 7.6 Hz), 5.78-5.65 (8H, m), 5.57 (1H, br), 4.11-4.00 (2H, m), 3.31 (1H, tt, J = 6.1 Hz, JHP= 23.9 Hz), 1.22 (18H, s), 1.20 (18H, s).; IR (CHCl3) cm-1: 3735, 1749, 1277, 1136, 958.; FABMS m/z 752 (M--2H).; FABHRMS Calcd for C31H51O15N2P2(M--H): 753.2765, found: 753.2750.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.89 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.73-6.70 (1H, m), 6.69-6.66 (1H, m), 5.77-5.68 (8H, m), 5.57 (1H, t, J = 6.3 Hz), 3.96 (2H, ddt, J = 5.8, 6.3 Hz, JHP = 16.3 Hz), 3.03 (1H, tt, J = 5.8 Hz, JHP = 23.9 Hz), 1.23-1.20 (36H, m).; 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 176.9 (s), 176.8 (s), 158.0 (s), 148.6 (d), 132.9 (s), 116.7 (d), 111.7 (d), 82.1 (t, d: JCP= 6.0 Hz), 82.0 (t, d: JCP= 6.0 Hz), 38.6 (s), 38.0 (d, t: JCP= 132 Hz), 37.2 (t, br), 26.7 (q).; IR (CHCl3) cm-1: 3421, 1753, 1276, 1136, 958.; FABMS m/z 814 (M--2H), 816 (M-+2-2H).; FABHR MS Calcd for C31H50O14N2BrP2(M--H): 815.1921, found: 815.1915.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.96 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.71 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.48 (1H, dd, J = 2.0, 5.5 Hz), 5.75-5.66 (8H, m), 5.34 (1H, br), 3.71 (2H, ddt, J = 5.8, 6.3 Hz, JHP = 16.8 Hz), 2.82 (1H, tt, J = 5.8 Hz, JHP = 24.2 Hz), 1.23 (18H, s), 1.22 (18H, s).; 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 177.0 (s), 176.9 (s), 153.8 (s), 149.9 (d), 142.9 (s), 110.7 (d), 107.5 (d), 82.2 (t, d: JCP= 4.8 Hz), 38.7 (s), 38.3 (t, br), 37.8 (d, t: JCP= 133 Hz), 26.7 (q).; IR (neat) cm-1: 3332, 1755, 1597, 1273, 1138, 962.; FABMS m/z 814 (M--2H), 816 (M-+2-2H).; FABHRMS Calcd for C31H50O14N2BrP2(M--H): 815.1921, found: 815.1931.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.79 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.51 (1H, ddd, J = 1.2, 7.0, 8.5 Hz), 7.21 (1H, ddd, J = 1.2, 7.0, 8.0 Hz), 6.69 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.80-5.67 (8H, m), 5.59 (1H, br), 4.16 (2H, ddt, J = 5.9, 6.1 Hz, JHP= 16.1 Hz), 3.27 (1H, tt, J = 6.1 Hz, JHP = 23.4 Hz), 1.21 (18H, s), 1.19 (18H, s).; 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 176.9 (s), 176.8 (s), 155.4 (s), 147.6 (s), 137.0 (d), 129.2 (d), 127.2 (d), 126.7 (d), 123.6 (s), 122.3 (d), 112.7 (d), 82.1 (t, d: JCP= 6.0 Hz), 82.0 (t, d: JCP = 6.0 Hz), 38.6 (s), 37.8 (d, t: JCP= 133 Hz), 37.0 (t, br), 26.7 (q).; IR (CHCl3) cm-1: 3735, 1749, 1279, 1136, 960.; FABMS m/z 787 (M--H), 786 (M--2H).; FABHRMS Calcd for C35H53O14N2P2(M--H): 787.2972, found: 787.3005.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.25 (1H, dd, J = 1.5, 4.9 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 1.5, 7.8 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 4.9, 7.8 Hz), 6.39 (1H, d, J = 3.7 Hz), 5.67-5.56 (9H, m), 4.85-4.76 (2H, m), 3.88 (1H, tt, J = 7.3 Hz, JHP = 23.4 Hz), 1.20 (36H, s).; 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 176.63 (s), 176.59 (s), 147.4 (s), 142.7 (d), 129.3 (d), 128.7 (d), 120.8 (s), 116.0 (d), 99.6 (d), 82.3 (t, d: JCP= 6.0 Hz), 82.0 (t, d: JCP= 6.0 Hz), 41.4 (t, br), 38.62 (s), 38.60 (s), 38.4 (d, t: JCP= 133 Hz), 26.7 (q).; IR (CHCl3) cm-1: 1753, 1275, 1136, 958.; FABMS m/z 761 (M--H), 760 (M--2H).; FABHRMS Calcd for C33H51O14N2P2(M--H): 761.2815, found: 761.2783.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.18 (1H, dd, J = 2.2, 4.4 Hz), 5.76-5.46 (9H, m), 5.51 (1H, dd, J = 2.2, 4.4 Hz), 4.44 (2H, dt, J = 6.6 Hz, JHP = 13.9 Hz), 3.43 (1H, tt, J = 6.6 Hz, JHP = 23.6 Hz), 1.26-1.21 (36H, m).; 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 176.7 (s), 176.6 (s), 155.1 (s), 132.1 (d), 93.0 (d), 82.3 (t, d: JCP = 6.0 Hz), 82.0 (t, d: JCP = 6.0 Hz), 46.9 (t, br), 39.4 (d, t: JCP = 133 Hz), 38.6 (s), 26.7 (q).; IR (neat) cm-1: 3354, 2976, 1757, 1483, 1277, 1138, 962.; FABMS m/z 726 (M--H).; FABHRMS Calcd for C29H50O14N3P2(M--H): 726.2768, found: 726.2751.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.05 (1H, q, J = 1.0 Hz), 5.77-5.69 (9H, m), 3.90 (2H, dt, J = 5.8 Hz, JHP = 16.6 Hz), 3.09 (1H, tt, J = 5.8 Hz, JHP = 23.7 Hz), 2.20 (3H, d, J = 1.0 Hz), 1.23 (18H, s), 1.22 (18H, s).; 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 176.85 (s), 176.81 (s), 167.4 (s), 148.8 (s), 101.7 (d), 82.2 (t, d: JCP = 6.0 Hz), 82.1 (t, d: JCP = 6.0 Hz), 40.7 (t, br), 38.7 (s), 38.0 (d, t: JCP = 133 Hz), 26.8 (q), 17.3 (q).; IR (CHCl3) cm-1: 3735, 1749, 1279, 1136, 958.; FABMS m/z 757 (M--H), 756 (M--2H).; FABHRMS Calcd for C30H51O14N2P2S (M--H): 757.2536, found: 757.2531.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.72 (1H, q, J = 1.5 Hz), 5.76-5.65 (9H, m), 3.89 (2H, dt, J = 6.1 Hz, JHP = 16.6 Hz), 3.11 (1H, tt, J = 6.1 Hz, JHP = 23.9 Hz), 2.26 (3H, d, J = 1.5 Hz), 1.23 (18H, s), 1.22 (18H, s).; 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 176.80 (s), 176.76 (s), 166.7 (s), 135.2 (d), 122.1 (s), 82.2 (t, d: JCP = 6.0 Hz), 82.1 (t, d: JCP = 6.0 Hz), 40.5 (t, br), 38.7 (s), 38.0 (d, t: JCP = 133 Hz), 26.7 (q), 11.8 (q).; IR (neat) cm-1: 3319, 1755, 1481, 1279, 1138, 960.; FABMS m/z 757 (M--H).; FABHRMS Calcd for C30H51O14N2P2S (M--H): 757.2536, found: 757.2529.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.83-7.80 (2H, m), 7.39-7.34 (2H, m), 7.29-7.24 (1H, m), 6.72 (1H, s), 5.91 (1H, br), 5.79-5.67 (8H, m), 4.10-3.96 (2H, m), 3.21 (1H, tt, J = 6.1 Hz, JHP = 23.6 Hz), 1.22 (18H, s), 1.21 (18H, s).; 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 176.9 (s), 176.8 (s), 167.1 (s), 151.2 (s), 134.7 (s), 128.4 (d), 127.5 (d), 126.0 (d), 101.7 (d), 82.2 (t, d: JCP = 6.0 Hz), 82.1 (t, d: JCP= 6.0 Hz), 40.6 (t, br), 38.7 (s), 37.9 (d, t: JCP = 133 Hz), 26.8 (q).; IR (CHCl3) cm-1: 2979, 1753, 1544, 1481, 1273, 1138, 960.; FABMS m/z 819 (M--H).; FABHRMS Calcd for C35H53O14N2P2S (M--H): 819.2693, found: 819.2711.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.03 (1H, d, J = 1.7 Hz), 5.90 (1H, d, J = 1.7 Hz), 5.75-5.68 (8H, m), 4.97 (1H, t, J = 6.5 Hz), 3.80 (2H, ddt, J = 5.9, 6.5 Hz, JHP = 16.8 Hz), 3.08 (1H, tt, J = 5.9 Hz, JHP= 23.9 Hz), 1.23 (18H, s), 1.22 (18H, s).; 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 176.9 (s), 176.8 (s), 162.8 (s), 157.9 (d), 96.5 (d), 82.2 (t, d: JCP = 6.0 Hz), 82.1 (t, d: JCP = 6.0 Hz), 39.6 (t, br), 38.6 (s), 37.6 (d, t: JCP= 133 Hz), 26.7 (q).; IR (CHCl3) cm-1: 3735, 1749, 1541, 1279, 1136, 958.; FABMS m/z 727 (M--H).; FABHRMS Calcd for C29H49O15N2P2(M--H): 727.2608, found: 727.2602.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.75-5.69 (8H, m), 5.54 (1H, s), 4.81 (1H, t, J = 6.6 Hz), 3.75 (2H, ddt, J = 5.9, 6.6 Hz, JHP= 17.1 Hz), 3.07 (1H, tt, J = 5.9 Hz, JHP = 23.9 Hz), 2.27 (3H, s), 1.23 (18H, s), 1.22 (18H, s).; 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 176.82 (s), 176.79 (s), 168.7 (s), 163.6 (s), 93.5 (d), 82.2 (t, d: JCP = 6.0 Hz), 82.1 (t, d: JCP = 6.0 Hz), 39.4 (t, br), 38.6 (s), 37.8 (d, t: JCP = 133 Hz), 26.7 (q), 12.4 (q).; IR (CHCl3) cm-1: 3735, 1751, 1541, 1277, 1136, 958.; FABMS m/z 742 (M-), 741 (M--H).; FABHRMS Calcd for C30H51O15N2P2(M--H): 741.2765, found: 741.2762.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.41 (1H, s), 6.19 (1H, br), 5.76-5.65 (8H, m), 4.10-3.97 (2H, m), 3.16 (1H, tt, J = 6.1 Hz, JHP= 23.9 Hz), 1.23 (18H, s), 1.22 (18H, s).; 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 177.0 (s), 176.9 (s), 167.8 (s), 142.6 (d), 82.3 (t, d: JCP = 6.0 Hz), 82.2 (t, d: JCP = 6.0 Hz), 41.1 (t, br), 38.7 (s), 37.7 (d, t: JCP = 133 Hz), 26.7 (q).; IR (CHCl3) cm-1: 3735, 1749, 1541, 1279, 1136, 958.; FABMS m/z 744 (M--H).; FABHRMS Calcd for C28H48O14N3P2S (M--H): 744.2332, found: 744.2353.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.57 (1H, s), 8.15 (1H, d, J = 6.1 Hz), 6.45 (1H, d, J = 6.1 Hz), 5.80 (1H, br), 5.76-5.67 (8H, m), 4.01 (2H, ddt, J = 5.9, 6.1 Hz, JHP = 16.6 Hz), 2.99 (1H, tt, J = 6.1 Hz, JHP = 23.6 Hz), 1.23 (18H, s), 1.22 (18H, s).; IR (neat) cm-1: 3319, 1755, 1603, 1277, 1138, 960.; FABMS m/z 738 (M--H).; FABHRMS Calcd for C30H50O14N3P2(M--H): 738.2768, found: 738.2805.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.09 (1H, dd, J = 2.0, 5.1 Hz), 7.39 (1H, ddd, J = 2.0, 7.1, 8.3 Hz), 6.59 (1H, dd, J = 5.1, 7.1 Hz), 6.47 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.75-5.66 (8H, m), 5.21 (1H, t, J = 6.3 Hz), 4.00 (2H, ddt, J = 6.1, 6.3 Hz, JHP = 16.3 Hz), 3.14 (1H, tt, J = 6.1 Hz, JHP= 23.7 Hz), 2.13 (12H, s).; 13C-NMR (125MHz, CDCl3) δ: 169.4 (s), 169.3 (s), 157.1 (s), 147.5 (s), 137.4 (d), 113.5 (d), 108.9 (d), 81.8 (t, d: JCP = 6.0 Hz), 81.7 (t, d: JCP= 6.0 Hz), 37.9 (d, t: JCP = 133 Hz), 37.2 (t, t: JCP = 3.6 Hz), 20.6 (q).; IR (neat) cm-1: 3413, 1768, 1371, 1213, 1014.; FABMS m/z 569 (M--H).; FABHRMS Calcd for C19H27O14N2P2(M--H): 569.0937, found: 569.0939.
n-BuOM体およびn-HepOM体についても、POM体と同じ条件で合成した。
得られたテトラエチル 2-アミノエチリデン1,1-ビスホスホネート(102 mg, 0.25 mmol)をアセトニトリルに溶解し、TMSBr(0.20 ml, 1.5 mmol)で処理した。得られた混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し粗生成物を得た。それをアセトン-水からの再結晶により精製し、表題の目的化合物(55mg, 74%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 7.71 (1H, dd, J = 1.8, 9.3 Hz), 7.53 (1H, br), 6.91 (1H, d, J = 9.3 Hz), 3.75 (2H, dt, J = 5.9 Hz, JHP= 15.4 Hz), 2.41 (1H, tt, J = 5.9 Hz, JHP = 22.4 Hz), 2.12 (3H, s).; IR (KBr) cm-1: 3303, 1668, 926.; FABMS m/z 297 (M++H).; FABHRMS Calcd for C8H15O6N2P2(M++H): 297.0405, found: 297.0401.
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 7.61 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.57 (1H, d, J = 6.8 Hz), 6.73 (1H, t, J = 6.8 Hz), 3.79 (2H, dt, J = 5.6 Hz, JHP = 15.6 Hz), 2.47 (1H, tt, J = 5.6 Hz, JHP= 22.2 Hz), 2.10 (3H, s).; IR (KBr) cm-1: 3348, 1643, 912.; FABMS m/z 297 (M++H).; FABHRMS Calcd for C8H15O6N2P2(M++H): 297.0405, found: 297.0410.
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 8.15-8.10 (1H, m), 7.75 (1H, d, J = 6.3 Hz), 6.74 (1H, t, J = 6.3 Hz), 3.87-3.75 (2H, m), 2.48 (1H, tt, J = 5.8 Hz, JHP = 21.6 Hz).; IR (KBr) cm-1: 3340, 1639, 987.; FABMS m/z 361 (M++H), 363 (M++2+H).; FABHRMS Calcd for C7H12O6N2BrP2(M++H): 360.9354, found: 360.9354.
97% (Step 1), 74% (Step 2); 1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 7.92-7.86 (2H, m), 6.93 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.76 (2H, dt, J = 5.6 Hz, JHP = 15.1 Hz), 2.39 (1H, tt, J = 5.6 Hz, JHP = 22.2 Hz).; IR (KBr) cm-1: 3292, 1662, 1161, 918.; FABMS m/z 361 (M++H), 363 (M++2+H).; FABHRMS Calcd for C7H12O6N2BrP2(M++H): 360.9354, found: 360.9335.
95% (Step 1), 74% (Step 2); 1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 7.84-7.74 (2H, m), 7.03 (1H, dd, J = 4.3, 9.9 Hz), 3.77 (2H, dt, J = 5.6 Hz, JHP = 15.4 Hz), 2.41 (1H, tt, J = 5.6 Hz, JHP = 22.4 Hz).; IR (KBr) cm-1: 3282, 1651, 1554, 928.; FABMS m/z 301 (M++H).; FABHRMS Calcd for C7H12O6N2FP2(M++H): 301.0155, found: 301.0154.
87% (Step 1), 96% (Step 2); 1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 8.44 (2H, br), 6.90 (1H, t, J = 5.4 Hz), 3.89 (2H, dt, J = 6.1 Hz, JHP = 15.1 Hz), 2.52 (1H, tt, J = 6.1 Hz, JHP = 22.2 Hz).; IR (KBr) cm-1: 3334, 1657, 991.; FABMS m/z 284 (M++H).; FABHRMS Calcd for C6H12O6N3P2(M++H): 284.0201, found: 284.0215.
93% (Step 1), 73% (Step 2); 1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 7.08 (1H, d, J = 4.4 Hz), 6.75 (1H, d, J = 4.4 Hz), 3.75 (2H, dt, J = 6.1 Hz, JHP = 15.1 Hz), 2.50 (1H, tt, J = 6.1 Hz, JHP= 22.4 Hz).; IR (KBr) cm-1: 3271, 1620, 999.; FABMS m/z 289 (M++H).; FABHRMS Calcd for C5H11O6N2P2S (M++H): 288.9813, found: 288.9812.
本試験例では以下の細胞を用いた。細胞名の後の数字は入手先を示す。
[入手先]
(1)American Type Culture Collection
(2)Health Science Research Resources Bank
(3)RIKEN BioResource Center
(4)京都大学 岩井和宏博士より供与
(5)東京女子医科大学 小林博人博士より供与
(6)京都大学 田中秀徳博士より供与
(7)京都大学 戸口田淳也博士より供与
(8)東京女子医科大学 有賀淳博士より供与
B細胞リンパ腫由来のC1R細胞(C1R)(1)
バーキットリンパ腫由来のRAMOS-RA1細胞(RAMOS-RA1)(2)
バーキットリンパ腫由来のRaji細胞(Raji)(2)
バーキットリンパ腫由来のDaudi細胞(Daudi)(2)
Tリンパ腫由来のJ.RT3-T3.5細胞(J.RT3-T3.5)(1)
Tリンパ腫由来のMOLT-3細胞(MOLT-3)(2)
Tリンパ腫由来のMOLT-4細胞(MOLT-4)(2)
Tリンパ腫由来のPEER細胞(PEER)(2)
モノサイト系腫瘍由来のHL60細胞(HL60)(2)
モノサイト系腫瘍由来NOMO-1細胞(NOMO-1)(2)
モノサイト系腫瘍由来のSCC-3細胞(SCC-3)(2)
モノサイト系腫瘍由来のTHP-1細胞(THP-1)(2)
モノサイト系腫瘍由来のU937細胞(U937)(2)
モノサイト系腫瘍由来のP31/FUJ細胞(P31/FUJ)(2)
赤芽球系腫瘍由来のK562細胞(K562)(2)
乳がん由来のHMC-1-8細胞(HMC-1-8)(2)
乳がん由来のMCF-7細胞(MCF-7)(2)
乳がん由来のMDA-MB-231細胞(MDA-MB-231)(1)
乳がん由来のMRK-nu-1細胞(MRK-nu-1)(2)
乳がん由来のSK-BR-3細胞(SK-BR-3)(1)
乳がん由来のT-47D細胞(T-47D)(1)
乳がん由来のYMB-1-E細胞(YMB-1-E)(2)
腎臓がん由来の786-0細胞(786-0)(1)
腎臓がん由来の786-0W細胞(786-0W)(4)
腎臓がん由来のA-704細胞(A-704)(1)
腎臓がん由来のACHN細胞(ACHN)(1)
腎臓がん由来のCaki-1細胞(Caki-1)(2)
腎臓がん由来のUOK111細胞(UOK111)(5)
腎臓がん由来のUOK121細胞(UOK121)(5)
腎臓がん由来のVMRC-RCW細胞(VMRC-RCW)(2)
腎臓がん由来のVMRC-RCZ細胞(VMRC-RCZ)(2)
膀胱がん由来のEJ-1細胞(EJ-1)(2)
膀胱がん由来のT24細胞(T24)(2)
胆嚢がん由来のTGBC1TKB細胞(TGBC1TKB)(3)
胆嚢がん由来のTGBC2TKB細胞(TGBC2TKB)(3)
胆嚢がん由来のTGBC24TKB細胞(TGBC24TKB)(3)
胆道がん由来のHuCCT1細胞(HuCCT1)(2)
胆道がん由来のMZChA2細胞(MZChA2)(6)
胆道がん由来のTFK-1細胞(TFK-1)(6)
胃がん由来のACS細胞(ACS)(6)
胃がん由来のAGS細胞(AGS)(6)
胃がん由来のGCIY細胞(GCIY)(3)
胃がん由来のKATOIII細胞(KATOIII)(2)
胃がん由来のMKN1細胞(MKN1)(2)
胃がん由来のMKN28細胞(MKN28)(2)
胃がん由来のMKN74細胞(MKN74)(2)
膵臓がん由来のAsPC-1細胞(AsPC-1)(1)
膵臓がん由来のBxPC-3細胞(BxPC-3)(1)
膵臓がん由来のKP4-1細胞(KP4-1)(3)
膵臓がん由来のKP4-2細胞(KP4-2)(3)
膵臓がん由来のKP4-3細胞(KP4-3)(3)
膵臓がん由来のMIAPaCa-2細胞(MIAPaCa-2)(2)
膵臓がん由来のPANC-1細胞(PANC-1)(3)
膵臓がん由来のPK-1細胞(PK-1)(3)
膵臓がん由来のPK-8細胞(PK-8)(3)
膵臓がん由来のPK-9細胞(PK-9)(6)
膵臓がん由来のT3M4細胞(T3M4)(6)
骨肉腫由来のHOS細胞(HOS)(2)
骨肉腫由来のHuO細胞(HuO)(7)
骨肉腫由来のMG-63細胞(MG-63)(2)
骨肉腫由来のOST細胞(OST)(7)
骨肉腫由来のSaOS-2細胞(SaOS-2)(3)
骨肉腫由来のTAKAO細胞(TAKAO)(7)
大腸がん由来のColo320細胞(Colo320)(2)
大腸がん由来のCW2細胞(CW2)(3)
大腸がん由来のDLD-1細胞(DLD-1)(2)
悪性黒色腫由来のC32TG細胞(C32TG)(2)
悪性黒色腫由来のG-361細胞(G-361)(2)
肺がん由来のLK-2細胞(LK-2)(2)
肺がん由来のSBC-2細胞(SBC-2)(2)
肝臓がん由来のhu2細胞(hu2)(8)
破骨細胞様巨大細胞のGCT-IZ細胞(GCT-IZ)(7)
前立腺がん由来のPC-3細胞(PC-3)(2)
線維芽腫由来のHT-1080細胞(HT-1080)(2)
ビスホスホン酸POMエステルとビスホスホン酸の直接的抗腫瘍作用を、U937を用いて比較検討した。まず、U937を10%仔牛血清加RPMI1640培地で対数期を保ちながら37℃、5%CO2雰囲気下で培養した。細胞を回収し、1,700回転、4℃、5分間遠心し、上清を除き、500個/50μlになるように10%仔牛血清加RPMI1640培地に懸濁した。一方、ビスホスホン酸エステル誘導体の10mMストック溶液を200μMから2倍ずつ系列希釈した。また、ビスホスホン酸の10mMストック溶液を2mMから2倍ずつ系列希釈した。次に、平底96穴プレートにU937懸濁液50μl(500個)と化合物溶液50μlを添加し、37℃、5%CO2雰囲気下で4日間培養した。そして、100μlのCellTiterGlo溶液を添加し、10ストロークのピペッティング後、96穴OptiPlateに移した。室温で10分間静置後、発光をルミノメーターで測定した。
典型例として、同じ側鎖を有するビスホスホン酸POMエステルとビスホスホン酸の組み合わせとして、図1A(化合物3と10)、図1B(化合物4と11)、図1C(化合物6と13)、図1D(化合物7と14)にまとめた。
各図において、-●-はビスホスホン酸POMエステル誘導体、-○-はビスホスホン酸の結果を示している。
図1から明らかなように、いずれの側鎖を有する化合物においても、ビスホスホン酸よりビスホスホン酸POMエステルの方が高い活性を有していた。
ビスホスホン酸POMエステルとビスホスホン酸の直接的抗腫瘍作用を、U937を用いて比較検討した。その際、定量的に検討するため、細胞増殖を半分にまで阻害する化合物濃度をIC50として算出し、その値から直接的抗腫瘍効果を比較検討した。まず、U937を10%仔牛血清加RPMI1640培地で対数期を保ちながら37℃、5%CO2雰囲気下で培養した。細胞を回収し、1,700回転、4℃、5分間遠心し、上清を除き、500個/50μlになるように10%仔牛血清加RPMI1640培地に懸濁した。一方、ビスホスホン酸エステル誘導体の10mMストック溶液を200μMから2倍ずつ系列希釈した。また、ビスホスホン酸の10mMストック溶液を2mMから2倍ずつ系列希釈した。次に、平底96穴プレートにU937懸濁液50μl(500個)と化合物溶液50μlを添加し、37℃、5%CO2雰囲気下で4日間培養した。そして、100μlのCellTiterGlo溶液を添加し、10ストロークのピペッティング後、96穴OptiPlateに移した。室温で10分間静置後、発光をルミノメーターで測定し、IC50を算出した。
典型例として、同じ側鎖を有するビスホスホン酸POMエステルとビスホスホン酸の組み合わせとして、化合物1と8、化合物2と9、化合物3と10、化合物4と11、化合物5と12、化合物6と13、化合物7と14について表1にまとめた。
ビスホスホン酸POMエステル誘導体とビスホスホン酸の直接的抗腫瘍作用を、EJ-1を用いて比較検討した。使用する細胞としてEJ-1を用いた以外は、試験例1と同様にして行った。尚、細胞の回収の際には常法のEDTAトリプシン処理を行った。
典型例として、同じ側鎖を有するビスホスホン酸POMエステルとビスホスホン酸の組み合わせとして、図2A(化合物3と10)、図2B(化合物4と11)、図2C(化合物5と12)、図2D(化合物6と13)にまとめた。
各図において、-●-はビスホスホン酸POMエステル誘導体、-○-はビスホスホン酸の結果を示している。
図2から明らかなように、いずれの側鎖を有する化合物においても、ビスホスホン酸よりビスホスホン酸POMエステルの方が高い活性を有していた。
ビスホスホン酸POMエステルとビスホスホン酸の直接的抗腫瘍作用を、EJ-1を用いて比較検討した。使用する細胞としてEJ-1を用いた以外は、試験例2と同様にして行った。尚、細胞の回収の際には常法のEDTAトリプシン処理を行った。
典型例として、同じ側鎖を有するビスホスホン酸POMエステルとビスホスホン酸の組み合わせとして、化合物1と8、化合物2と9、化合物3と10、化合物4と11、化合物5と12、化合物6と13、化合物7と14について表2にまとめた。
各種ビスホスホン酸POMエステルの直接的抗腫瘍作用を、U937およびEJ-1を用いて比較検討した。測定は、試験例2及び試験例4に準じて行った。
ビスホスホン酸POMエステル誘導体としては化合物1~7及び15~39を用い、その他のビスホスホン酸エステル誘導体として化合物42を用いた。結果を表3にまとめた。
上記試験例の結果より、ビスホスホン酸POMエステル誘導体である化合物7に高い直接的抗腫瘍作用があることが、U937とEJ-1で確かめられたため、種々のがん細胞でどの程度の直接的抗腫瘍活性を示すのか検討を行った。その際、POMエステル化による活性亢進作用を検討するため、同じ側鎖を有するビスホスホン酸である化合物14の抗腫瘍作用も種々の腫瘍細胞で同時に検討比較した。まず、786-0、LK-2、OST、PK-1を10%仔牛血清加RPMI1640培地で対数期を保ちながら37℃、5%CO2雰囲気下で培養した。細胞を常法のEDTAトリプシン処理により回収し、1,700回転、4℃、5分間遠心し、上清を除き、500個/50μlになるように10%仔牛血清加RPMI1640培地に懸濁した。一方、ビスホスホン酸POMエステル誘導体である化合物7の10mMストック溶液を200μMから2倍ずつ系列希釈した。また、ビスホスホン酸である化合物14の10mMストック溶液を2mMから2倍ずつ系列希釈した。次に、平底96穴プレートに細胞懸濁液50μl(500個)と化合物溶液50μlを添加し、37℃、5%CO2雰囲気下で4日間培養した。そして、100μlのCellTiterGlo溶液を添加し、10ストロークのピペッティング後、96穴OptiPlateに移した。室温で10分間静置後、発光をルミノメーターで測定した。
図3Aは腎臓がん由来の786-0、図3Bは肺がん由来のLK-2、図3Cは骨肉腫由来のOST、図3Dは膵臓がん由来のPK-1の結果を示す。化合物7の結果を-●-、化合物14の結果を-○-で示す。図3から明らかなように、ビスホスホン酸よりビスホスホン酸POMエステル誘導体の方が高い活性を有していた。このことから、POMエステル化によりビスホスホン酸の抗腫瘍活性が顕著に上昇することが明らかとなった。
ビスホスホン酸POMエステル誘導体である化合物7の各種腫瘍細胞株に対する作用を定量的に検討するため、細胞増殖を半分にまで阻害する化合物濃度をIC50として算出し、その値から直接的抗腫瘍効果を検討した。また、POMエステル化の効果を検討するために、同じ側鎖を有するビスホスホン酸である化合物14の検討も同時に行った。まず、EJ-1、786-0、MKN1、OST、PC-3、PK-1、LK-2、G-361、TFK-1、MRK-nu-1を10%仔牛血清加RPMI1640培地で対数期を保ちながら37℃、5%CO2雰囲気下で培養した。細胞を常法のEDTAトリプシン処理により回収し、1,700回転、4℃、5分間遠心し、上清を除き、500個/50μlになるように10%仔牛血清加RPMI1640培地に懸濁した。一方、ビスホスホン酸POMエステル誘導体である化合物7の10mMストック溶液を200μMから2倍ずつ系列希釈した。また、ビスホスホン酸である化合物14の10mMストック溶液を2mMから2倍ずつ系列希釈した。次に、平底96穴プレートに細胞懸濁液50μl(500個)と化合物溶液50μlを添加し、37℃、5%CO2雰囲気下で4日間培養した。そして、100μlのCellTiterGlo溶液を添加し、10ストロークのピペッティング後、96穴OptiPlateに移した。室温で10分間静置後、発光をルミノメーターで測定し、IC50値を算出した。
種々の血液系腫瘍由来のリンパ腫やミエロイド系白血病細胞に対して、ビスホスホン酸POMエステル誘導体である化合物7がどの程度の直接的抗腫瘍活性を示すのか検討を行った。その際、POMエステル化による活性亢進作用を検討するため、同じ側鎖を有するビスホスホン酸である化合物14の抗腫瘍作用も種々の腫瘍細胞で同時に検討比較した。まず、K562、MOLT-4、PEER、THP-1を10%仔牛血清加RPMI1640培地で対数期を保ちながら37℃、5%CO2雰囲気下で培養した。細胞を回収後、1,700回転、4℃、5分間遠心し、上清を除き、500個/50μlになるように10%仔牛血清加RPMI1640培地に懸濁した。一方、ビスホスホン酸POMエステル誘導体である化合物7の10mMストック溶液を200μMから2倍ずつ系列希釈した。また、ビスホスホン酸である化合物14の10mMストック溶液を2mMから2倍ずつ系列希釈した。次に、平底96穴プレートに細胞懸濁液50μl(500個)と化合物溶液50μlを添加し、37℃、5%CO2雰囲気下で4日間培養した。そして、100μlのCellTiterGlo溶液を添加し、10ストロークのピペッティング後、96穴OptiPlateに移した。室温で10分間静置後、発光をルミノメーターで測定した。
図4AはK562、図4BはMOLT-4、図4CはPEER、図4DはTHP-1を示す。化合物7の結果を-●-、化合物14の結果を-○-で示す。図4から明らかなように、いずれの血液系腫瘍細胞でもビスホスホン酸よりビスホスホン酸POMエステル誘導体の方が高い活性を有していた。このことから、POMエステル化によりビスホスホン酸の抗腫瘍活性が顕著に上昇することが明らかとなった。
種々の血液系腫瘍由来のリンパ腫やミエロイド系白血病細胞に対する化合物7の作用を定量的に検討するため、細胞増殖を半分にまで阻害する化合物濃度をIC50として算出し、その値から直接的抗腫瘍効果を検討した。その際、POMエステル化による活性亢進作用を検討するため、同じ側鎖を有するビスホスホン酸である化合物14の抗腫瘍作用も種々の腫瘍細胞で同時に検討比較した。まず、MOLT-4、THP-1、SCC-3、PEER、RAMOS-RA1、C1R、MOLT-3、Raji、U937、K562、Daudiを10%仔牛血清加RPMI1640培地で対数期を保ちながら37℃、5%CO2雰囲気下で培養した。細胞を回収後、1,700回転、4℃、5分間遠心し、上清を除き、500個/50μlになるように10%仔牛血清加RPMI1640培地に懸濁した。一方、ビスホスホン酸POMエステル誘導体である化合物7の10mMストック溶液を200μMから2倍ずつ系列希釈した。また、ビスホスホン酸である化合物14の10mMストック溶液を2mMから2倍ずつ系列希釈した。次に、平底96穴プレートに細胞懸濁液50μl(500個)と化合物溶液50μlを添加し、37℃、5%CO2雰囲気下で4日間培養した。そして、100μlのCellTiterGlo溶液を添加し、10ストロークのピペッティング後、96穴OptiPlateに移した。室温で10分間静置後、発光をルミノメーターで測定し、IC50値を算出した。
上記試験例の結果より、ビスホスホン酸POMエステル誘導体は従来の酸であるビスホスホン酸より直接的な抗腫瘍活性が高いことが、血液系腫瘍細胞や一部の固形腫瘍由来の細胞株で確かめられた。そこで、ビスホスホン酸POMエステル誘導体である化合物7に関して、さらに多くの腫瘍細胞株に対する直接的腫瘍細胞障害性の検討を行った。まず、RAMOS-RA1、Raji、J.RT3-T3.5、MOLT-3、HL60、NOMO-1、SCC-3、P31/FUJ、HMC-1-8、MCF-7、MDA-MB-231、YMB-1-E、A-704、Caki-1、UOK121、VMRC-RCW、TGBC24TKB、MKN1、KP4-1、KP4-2、KP4-3、MIAPaCa-2、TAKAO、Colo320に対する作用を定量的に検討するため、細胞増殖を半分にまで阻害する化合物濃度をIC50として算出し、その値から直接的抗腫瘍効果を検討した。上記細胞を10%仔牛血清加RPMI1640培地で対数期を保ちながら37℃、5%CO2雰囲気下で培養した。細胞を回収後、1,700回転、4℃、5分間遠心し、上清を除き、500個/50μlになるように10%仔牛血清加RPMI1640培地に懸濁した。一方、ビスホスホン酸POMエステル誘導体である化合物7の10mMストック溶液を200μMから2倍ずつ系列希釈した。また、ビスホスホン酸である化合物14の10mMストック溶液を2mMから2倍ずつ系列希釈した。次に、平底96穴プレートに細胞懸濁液50μl(500個)と化合物溶液50μlを添加し、37℃、5%CO2雰囲気下で4日間培養した。そして、100μlのCellTiterGlo溶液を添加し、10ストロークのピペッティング後、96穴OptiPlateに移した。室温で10分間静置後、発光をルミノメーターで測定し、IC50値を算出した。
図5Aはリンパ腫系の腫瘍細胞についての結果を示す。
次に、図5Aから図5Fまでの結果を基に以下に示す全73種類の腫瘍細胞株に関して同様の試験を行い、それらに対する作用を定量的に検討するため、細胞増殖を半分にまで阻害する化合物濃度をIC50として算出し、その値から直接的抗腫瘍効果を検討した。図5Gにそれらの値をプロットした。検討した腫瘍細胞は、以下の通り。
C1R、RAMOS-RA1、Raji、J.RT3-T3.5、MOLT-3、MOLT-4、PEER(以上、リンパ腫系の腫瘍細胞:Ly)、HL60、NOMO-1、SCC-3、THP-1、U937、P31/FUJ、K562(以上、ミエロイド系の腫瘍細胞:My)、HMC-1-8、MCF-7、MDA-MB-231、MRK-nu-1、SK-BR-3、T-47D、YMB-1-E(以上、乳がん由来の腫瘍細胞:Ma)、786-0、786-0W、A-704、ACHN、Caki-1、UOK111、UOK121、VMRC-RCW、VMRC-RCZ、EJ-1、T24、TGBC1TKB、TGBC2TKB、TGBC24TKB、HuCCT1、MZChA2、TFK-1、ACS、AGS、GCIY、KATOIII、MKN1、MKN28、MKN74、AsPC-1、BxPC-3、KP4-1、KP4-2、KP4-3、MIAPaCa-2、PANC-1、PK-1、PK-8、PK-9、T3M4、HOS、HuO、MG-63、OST、SaOS-2、TAKAO、Colo320、CW2、DLD-1、C32TG、G-361、LK-2、SBC-2、hu2、GCT-IZ、PC-3、HT-1080(以上、その他の腫瘍細胞:Others)。
これらの結果から、ビスホスホン酸POMエステル誘導体に対しては、リンパ球系腫瘍細胞およびミエロイド系腫瘍細胞の感受性が高いことが明らかになった。
次に、ビスホスホン酸POMエステルとビスホスホン酸の間接的抗腫瘍作用を、EJ-1を用いて比較検討した。原理としては、EJ-1を化合物処理し、洗浄後、γδ型T細胞を作用させ、細胞障害時にγδ型T細胞が産生するTNF-αを定量することにより、その細胞障害能を比較検討するというものである。TNF-αは、γδ型T細胞誘導能及び/又は増殖能の指標として一般的に使用されており、TNF-α量に比例してγδ型T細胞が誘導及び/又は増殖されていると考えることができる(Journal of Immunology, 154, 5986-5994 (1995))。また産生されたTNF-αは、いわゆる腫瘍壊死因子であるので、がん細胞の増殖低下や細胞死を誘導する作用があると考えられる。
まず、EJ-1を、10%仔牛血清加RPMI1640培地で対数期を保ちながら37℃、5%CO2雰囲気下で培養した。細胞を回収し、1,700回転、4℃、5分間遠心し、上清を除き、1x106個/500μlになるように10%仔牛血清加RPMI1640培地に懸濁し、15mlのコニカルチューブに500μlずつ分注した。これらのコニカルチューブを1,700回転、4℃、5分間遠心し、上清を除いた。ここに、10mMストック溶液を20μMから10倍ずつ系列希釈したビスホスホン酸POMエステル誘導体である化合物3、5、6、7溶液500μl、あるいは、10mMストック溶液を200μMから10倍ずつ系列希釈したビスホスホン酸10、12、13、14化合物溶液500μlを添加し、細胞をよく懸濁した。これらのコニカルチューブを37℃で4時間静置後、細胞を5mlの培養液で3回洗浄した。これらの細胞に500μlの培地を添加し、細胞をよく懸濁した。次に、丸底96穴プレートに化合物処理をしたEJ-1細胞懸濁液100μl(2x105個)と1x106個/500μlに調製したγδ型T細胞懸濁液100μl(2x105個)を添加し、37℃、5%CO2雰囲気下で16時間培養した。細胞培養液をよく懸濁し、プレートを1,700回転、4℃で2分間遠心後、培養上清を150μl取り、別の丸底96穴プレートに移した。このプレートを-80℃で一晩冷凍後、室温に1時間放置し、よく攪拌した後に100μlをTNF-αのELISAに供した。TNF-αの含有量はTNF-αの検量線から算出した。これらをトリプリケートで行い、ビスホスホン酸POMエステル誘導体とそれに対応するビスホスホン酸を一つの組とするグラフを作成した。図6Aは化合物3:10、図6Bは化合物5:12、図6Cは化合物6:13、図6Dは化合物7:14の組み合わせを示している。ビスホスホン酸POMエステル誘導体の結果を-●-、ビスホスホン酸の結果を-○-で示す。図6から明らかなように、いずれの側鎖を有する化合物においても、ビスホスホン酸よりビスホスホン酸POMエステルの方が高いTNF-α産生誘導能を有していること、即ち、高い間接的細胞障害能を示すことが明らかとなった。
次に、EJ-1を用いて、ビスホスホン酸POMエステルとビスホスホン酸の間接的抗腫瘍作用を定量的に、比較検討した。まず、EJ-1を、10%仔牛血清加RPMI1640培地で対数期を保ちながら37℃、5%CO2雰囲気下で培養した。細胞を回収し、1,700回転、4℃、5分間遠心し、上清を除き、1x106個/500μlになるように10%仔牛血清加RPMI1640培地に懸濁し、15mlのコニカルチューブに500μlずつ分注した。これらのコニカルチューブを1,700回転、4℃、5分間遠心し、上清を除いた。ここに、10mMストック溶液を20μMから10倍ずつ系列希釈したビスホスホン酸POMエステル誘導体溶液500μl、あるいは、10mMストック溶液を200μMから10倍ずつ系列希釈したビスホスホン酸溶液500μlを添加し、細胞をよく懸濁した。これらのコニカルチューブを37℃で4時間静置後、細胞を5mlの培養液で3回洗浄した。これらの細胞に500μlの培地を添加し、細胞をよく懸濁した。次に、丸底96穴プレートに化合物処理をしたEJ-1細胞懸濁液100μl(2x105個)と1x106個/500μlに調製したγδ型T細胞懸濁液100μl(2x105個)を添加し、37℃、5%CO2雰囲気下で16時間培養した。細胞培養液をよく懸濁し、プレートを1,700回転、4℃で2分間遠心後、培養上清を150μl取り、別の丸底96穴プレートに移した。このプレートを-80℃で一晩冷凍後、室温に1時間放置し、よく攪拌した後に100μlをTNF-αのELISAに供した。TNF-αの含有量はTNF-αの検量線から算出した。これらをトリプリケートで行い、ビスホスホン酸POMエステル誘導体である化合物1~7、およびビスホスホン酸である化合物8~14に関して、γδ型T細胞から最大量のTNF-αを産生させるのに必要な化合物濃度の半量をTNF-α50として算出し、表6にまとめた。表6から明らかなように、ビスホスホン酸POMエステル誘導体は対応するビスホスホン酸と比較して140倍から1,100倍TNF-α誘導活性が高かった。
上記試験例の結果から、ビスホスホン酸POMエステル誘導体が対応するビスホスホン酸より間接的抗腫瘍作用において優れていることが明らかになった。そこで、各種ビスホスホン酸POMエステル誘導体に関して、TNF-α50の値を算出した。まず、EJ-1を、10%仔牛血清加RPMI1640培地で対数期を保ちながら37℃、5%CO2雰囲気下で培養した。細胞を回収し、1,700回転、4℃、5分間遠心し、上清を除き、1x106個/500μlになるように10%仔牛血清加RPMI1640培地に懸濁し、15mlのコニカルチューブに500μlずつ分注した。これらのコニカルチューブを1,700回転、4℃、5分間遠心し、上清を除いた。ここに、10mMストック溶液を20μMから10倍ずつ系列希釈したビスホスホン酸POMエステル誘導体である化合物1~7および15~39、及びその他のビスホスホン酸エステル誘導体である化合物42の溶液500μlを添加し、細胞をよく懸濁した。これらのコニカルチューブを37℃で4時間静置後、細胞を5mlの培養液で3回洗浄した。これらの細胞に500μlの培地を添加し、細胞をよく懸濁した。次に、丸底96穴プレートに化合物処理をしたEJ-1細胞懸濁液100μl(2x105個)と1x106個/500μlに調製したγδ型T細胞懸濁液100μl(2x105個)を添加し、37℃、5%CO2雰囲気下で16時間培養した。細胞培養液をよく懸濁し、プレートを1,700回転、4℃で2分間遠心後、培養上清を150μl取り、別の丸底96穴プレートに移した。このプレートを-80℃で一晩冷凍後、室温に1時間放置し、よく攪拌した後に100μlをTNF-αのELISAに供した。TNF-αの含有量はTNF-αの検量線から算出した。これらをトリプリケートで行い、ビスホスホン酸POMエステル誘導体に関して、γδ型T細胞から最大量のTNF-αを産生させるのに必要な化合物濃度の半量をTNF-α50として算出し、表7にまとめた。表7から明らかなように、ビスホスホン酸POMエステル誘導体の中でも、化合物7、39、34、5、6の活性が高かった。
上記試験例の結果より、ビスホスホン酸POMエステル誘導体のうち化合物7の活性が高かったことから、この化合物について、EJ-1以外の腫瘍細胞を用いてそのTNF-α産生誘導能を検討した。その際、POMエステル化の有効性を検討するため、対応するビスホスホン酸である化合物14をコントロールとして用いて比較対象とした。まず、胃がん由来のMKN1、前立腺がん由来のPC-3、悪性黒色腫由来のG-361、胆道がん由来のTFK-1を、10%仔牛血清加RPMI1640培地で対数期を保ちながら37℃、5%CO2雰囲気下で培養した。それぞれの細胞を回収し、1,700回転、4℃、5分間遠心し、上清を除き、1x106個/500μlになるように10%仔牛血清加RPMI1640培地に懸濁し、15mlのコニカルチューブに500μlずつ分注した。これらのコニカルチューブを1,700回転、4℃、5分間遠心し、上清を除いた。ここに、10mMストック溶液を20μMから10倍ずつ系列希釈した化合物7溶液500μl、或いは、10mMストック溶液を200μMから10倍ずつ系列希釈した化合物14溶液500μlを添加し、細胞をよく懸濁した。これらのコニカルチューブを37℃で4時間静置後、細胞を5mlの培養液で3回洗浄した。これらの細胞に500μlの培地を添加し、細胞をよく懸濁した。次に、丸底96穴プレートに化合物処理をした腫瘍細胞懸濁液100μl(2x105個)と1x106個/500μlに調製したγδ型T細胞懸濁液100μl(2x105個)を添加し、37℃、5%CO2雰囲気下で16時間培養した。細胞培養液をよく懸濁し、プレートを1,700回転、4℃で2分間遠心後、培養上清を150μl取り、別の丸底96穴プレートに移した。このプレートを-80℃で一晩冷凍後、室温に1時間放置し、よく攪拌した後に100μlをTNF-αのELISAに供した。TNF-αの含有量はTNF-αの検量線から算出した。これらをトリプリケートで行い、ビスホスホン酸POMエステル誘導体(化合物7)及びビスホスホン酸(化合物14)に関して、図7にまとめた。図7AはMKN1、図7BはPC-3、図7CはG-361、図7DはTFK-1に関して化合物7と14の結果を示している。ビスホスホン酸POMエステル誘導体の結果を-●-、ビスホスホン酸の結果を-○-で示す。図7から明らかなように、いずれの腫瘍細胞においてもPOMエステル化によりTNF-α産生誘導能が高くなることが明らかとなった。
上記試験例の結果より、POMエステル化がビスホスホン酸の活性を高くすることが各種腫瘍細胞で確認されたため、さらに、多くの腫瘍細胞に関してTNF-α産生誘導能を定量的に検討した。表8に記載の各種腫瘍細胞を10%仔牛血清加RPMI1640培地で対数期を保ちながら37℃、5%CO2雰囲気下で培養した。それぞれの細胞を回収し、1,700回転、4℃、5分間遠心し、上清を除き、1x106個/500μlになるように10%仔牛血清加RPMI1640培地に懸濁し、15mlのコニカルチューブに500μlずつ分注した。これらのコニカルチューブを1,700回転、4℃、5分間遠心し、上清を除いた。ここに、10mMストック溶液を20μMから10倍ずつ系列希釈した化合物7溶液500μl、或いは、10mMストック溶液を200μMから10倍ずつ系列希釈した化合物14溶液500μlを添加し、細胞をよく懸濁した。これらのコニカルチューブを37℃で4時間静置後、細胞を5mlの培養液で3回洗浄した。これらの細胞に500μlの培地を添加し、細胞をよく懸濁した。次に、丸底96穴プレートに化合物処理をした腫瘍細胞懸濁液100μl(2x105個)と1x106個/500μlに調製したγδ型T細胞懸濁液100μl(2x105個)を添加し、37℃、5%CO2雰囲気下で16時間培養した。細胞培養液をよく懸濁し、プレートを1,700回転、4℃で2分間遠心後、培養上清を150μl取り、別の丸底96穴プレートに移した。このプレートを-80℃で一晩冷凍後、室温に1時間放置し、よく攪拌した後に100μlをTNF-αのELISAに供した。TNF-αの含有量はTNF-αの検量線から算出した。これらをトリプリケートで行い、ビスホスホン酸POMエステル誘導体(化合物7)及びビスホスホン酸(化合物14)に関して、TNF-α50を算出し、表8にまとめた。表8から明らかなように、いずれの腫瘍細胞においてもPOMエステル化によりTNF-α産生誘導能が高くなることが明らかとなった。
上記試験例の結果より、ビスホスホン酸POMエステル誘導体である化合物7が高いTNF-α産生誘導能を有していることが明らかとなった。そこで、さらに多くの腫瘍細胞株で化合物7のTNF-α産生誘導能を検討した。まず、MOLT-3、PEER、C1R、J.RT3-T3.5、Raji、RAMOS-RA1、MOLT-4、HL60、U937、THP-1、SCC-3、P31/FUJ、K562、NOMO-1、YMB-1-E、MRK-nu-1、HMC-1-8、MCF-7、MDA-MB-231、T-47D、SK-BR-3、786-0、VMRC-RCZ、UOK121、Caki-1、A-704、BxPC-3、KP4-1、KP4-2、KP4-3、MiaPaCa-2、TGBC24TKB、ACS、MG-63、LK-2、C32TGを用い、これらの細胞を10%仔牛血清加RPMI1640培地で対数期を保ちながら37℃、5%CO2雰囲気下で培養した。それぞれの細胞を回収し、1,700回転、4℃、5分間遠心し、上清を除き、1x106個/500μlになるように10%仔牛血清加RPMI1640培地に懸濁し、15mlのコニカルチューブに500μlずつ分注した。これらのコニカルチューブを1,700回転、4℃、5分間遠心し、上清を除いた。ここに、10mMストック溶液を20μMから10倍ずつ系列希釈した化合物7溶液500μlを添加し、細胞をよく懸濁した。これらのコニカルチューブを37℃で4時間静置後、細胞を5mlの培養液で3回洗浄した。これらの細胞に500μlの培地を添加し、細胞をよく懸濁した。次に、丸底96穴プレートに化合物処理をした腫瘍細胞懸濁液100μl(2x105個)と1x106個/500μlに調製したγδ型T細胞懸濁液100μl(2x105個)を添加し、37℃、5%CO2雰囲気下で16時間培養した。細胞培養液をよく懸濁し、プレートを1,700回転、4℃で2分間遠心後、培養上清を150μl取り、別の丸底96穴プレートに移した。このプレートを-80℃で一晩冷凍後、室温に1時間放置し、よく攪拌した後に100μlをTNF-αのELISAに供した。TNF-αの含有量はTNF-αの検量線から算出した。これらをトリプリケートで行い、図8にまとめた。
図8Aはリンパ腫系の腫瘍細胞についての結果を示す。
C1R、RAMOS-RA1、Raji、J.RT3-T3.5、MOLT-3、MOLT-4、PEER(以上、リンパ腫系の腫瘍細胞:Ly)、HL60、NOMO-1、SCC-3、THP-1、U937、P31/FUJ、K562(以上、ミエロイド系の腫瘍細胞:My)、HMC-1-8、MCF-7、MDA-MB-231、MRK-nu-1、SK-BR-3、T-47D、YMB-1-E(以上、乳がん由来の腫瘍細胞:Ma)、786-0、786-0W、A-704、ACHN、Caki-1、UOK111、UOK121、VMRC-RCW、VMRC-RCZ、EJ-1、T24、TGBC1TKB、TGBC2TKB、TGBC24TKB、HuCCT1、MZChA2、TFK-1、ACS、AGS、GCIY、KATOIII、MKN1、MKN28、MKN74、AsPC-1、BxPC-3、KP4-1、KP4-2、KP4-3、MIAPaCa-2、PANC-1、PK-1、PK-8、PK-9、T3M4、HOS、HuO、MG-63、OST、SaOS-2、TAKAO、Colo320、CW2、DLD-1、C32TG、G-361、LK-2、SBC-2、hu2、GCT-IZ、PC-3、HT-1080(以上、その他の腫瘍細胞:Others)。
これらの腫瘍細胞を用いて同様の試験を実施し、TNF-α50値を算出した結果を図8Gに示す。これらの結果から、リンパ腫由来の腫瘍細胞とミエロイド系の腫瘍細胞の活性が高いことが明らかとなった。即ち、ビスホスホン酸POMエステル誘導体の間接的抗腫瘍障害能は、リンパ腫由来の腫瘍細胞とミエロイド系の腫瘍細胞において効率的に発揮されることが明らかとなった。
上記試験例の結果から、ビスホスホン酸POMエステル誘導体、特に化合物7に関して高い間接的細胞障害能が確認されたが、その機構としては次のようなことが考えられる。即ち、ビスホスホン酸POMエステル誘導体が、細胞内に効率的に移行し、そこでエステラーゼにより触媒を受けPOM基が脱保護され、対応するビスホスホン酸に変換される。次に、このビスホスホン酸がファーネシル二リン酸合成酵素を阻害し、イソペンテニル二リン酸の細胞内濃度が高まり、それをブチロフィリン3A1を介して感知したγδ型T細胞が腫瘍細胞を障害する。
この機構を証明するには、ファーネシル二リン酸合成酵素が細胞内で阻害されているかどうか確認する必要がある。もし、ファーネシル二リン酸合成酵素が阻害されるとゲラニルゲラニル二リン酸の細胞内濃度が低くなり、Rap1AスモールGタンパク質のゲラニルゲラニル化が阻害される。このRap1Aのゲラニルゲラニル化阻害を定量すれば、その阻害効果が明らかとなる。そこで、腫瘍細胞にビスホスホン酸POMエステル誘導体である化合物7を作用させ、ゲラニルゲラニル化されていないRap1Aの量をウェスタンブロッティング法により検討した。腫瘍細胞としてMOLT-3、PEER、C1R、J.RT3-T3.5、Raji、RAMOS-RA1、MOLT-4、HL60、U937、THP-1、SCC-3、P31/FUJ、K562、NOMO-1、YMB-1-E、MRK-nu-1、HMC-1-8、MCF-7、MDA-MB-231、T-47D、SK-BR-3、786-0、VMRC-RCZ、UOK121、Caki-1、A-704、BxPC-3、KP4-1、KP4-2、KP4-3、MiaPaCa-2、TGBC24TKB、ACS、MG-63、LK-2、EJ-1を用いた。これらの細胞を90mlの10%仔牛血清加RPMI1640培地で対数期を保ちながら37℃、5%CO2雰囲気下で225cm2のフラスコを用いて培養した。そこに化合物7の10mMストック溶液を添加し、最終濃度を10μM、1μM、100nM、10nM、1nM、100pM、10pM、1pMになるようにした。これらのフラスコを37℃、5%CO2雰囲気下で16時間培養した。浮遊細胞はそのまま、そして接着細胞はEDTA/トリプシン溶液を用い回収した。それぞれ回収した細胞を、1,700回転、4℃、5分間遠心し、上清を除き、1%NP-40、0.1%SDS、0.5%デオキシコール酸ナトリウムからなる細胞溶解液100μlで懸濁した。この懸濁液を1.5mlマイクロチューブに移し、15,000回転で、4℃、10分間遠心した。上清を別のマイクロチューブに移し、タンパク量が5mg/mlになるように6.7M尿素、5%デオキシコール酸ナトリウム、100mM Tris-HCl緩衝液 pH7.4、0.25%ブロムフェノールブルー、50mM DTTを含む染色液を添加した。そのサンプルを1レーン当たり15μgずつ15%ポリアクリルアミドゲルに添加し、120mA/hで電気泳動を行った。展開したゲル中のタンパクはポリスクリーンPVDF膜に転写し、抗Rap1Aモノクローナル抗体(x500希釈)で処理した。その膜を5%スキムミルクで洗浄後、ペルオキシダーゼを結合させた二次抗体(x5000希釈)で処理し、さらに5%スキムミルクで洗浄した。ここに、化学発色基質を添加し、アマシャム社のハイパーフィルムにシグナルを焼き付けた。このようにして得られたシグナルを画像処理解析し、シグナルを数値化した。その結果を図9A~図9Fに示した。
図9Aはリンパ腫系の腫瘍細胞についての結果を示す。
C1R、RAMOS-RA1、Raji、J.RT3-T3.5、MOLT-3、MOLT-4、PEER(以上、リンパ腫系の腫瘍細胞:Ly)、HL60、NOMO-1、SCC-3、THP-1、U937、P31/FUJ、K562(以上、ミエロイド系の腫瘍細胞:My)、HMC-1-8、MCF-7、MDA-MB-231、MRK-nu-1、SK-BR-3、T-47D、YMB-1-E(以上、乳がん由来の腫瘍細胞:Ma)、786-0、786-0W、A-704、ACHN、Caki-1、UOK111、UOK121、VMRC-RCW、VMRC-RCZ、EJ-1、T24、TGBC1TKB、TGBC2TKB、TGBC24TKB、HuCCT1、MZChA2、TFK-1、ACS、AGS、GCIY、KATOIII、MKN1、MKN28、MKN74、AsPC-1、BxPC-3、KP4-1、KP4-2、KP4-3、MIAPaCa-2、PANC-1、PK-1、PK-8、PK-9、T3M4、HOS、HuO、MG-63、OST、SaOS-2、TAKAO、Colo320、CW2、DLD-1、C32TG、G-361、LK-2、SBC-2、hu2、GCT-IZ、PC-3、HT-1080(以上、その他の腫瘍細胞:Others)。
これらの結果から、化合物7は、リンパ系腫瘍細胞とミエロイド系腫瘍細胞においてファーネシル二リン酸合成酵素阻害作用が高いことが明らかとなった。
次に、化合物7の間接的腫瘍細胞障害作用とファーネシル二リン酸合成酵素阻害作用の相関関係を検討した。具体的には各種腫瘍細胞に対する間接的腫瘍細胞障害作用としてTNF-α50値とファーネシル二リン酸合成酵素阻害作用としてEC50値を比較し、図10A~図10Iにまとめた。
図10Aはリンパ腫系の腫瘍細胞についての結果を示す。
図10から明らかなように、いずれの腫瘍細胞株においても、TNF-α50値とEC50値がほぼ同じであり、このことから、化合物7は細胞内に入って、エステラーゼで活性体のビスホスホン酸に変換され、それがファーネシル二リン酸合成酵素を阻害し、その結果生じた細胞内イソペンテニル二リン酸濃度の上昇を、ブチロフィリン3A1を介してγδ型T細胞が感知し、腫瘍細胞障害性を発揮しているということが強く示唆された。
次に、ビスホスホン酸POMエステル誘導体だけでなく、BuOMなど異なるエステル誘導体について、腫瘍細胞障害性誘導作用に関して検討を行った。ビスホスホン酸エステル誘導体としては化合物43~50を用いた。まず、U937を10%仔牛血清加RPMI1640培地で対数期を保ちながら37℃、5%CO2雰囲気下で培養した。それぞれの細胞を回収し、1,700回転、4℃、5分間遠心し、上清を除き、2x105個/200μlになるように10%仔牛血清加RPMI1640培地に懸濁し、丸底96穴プレートに200μlずつ分注した。このプレートを、1,700回転、4℃、2分間遠心し、上清を除いた。次に、各種化合物を10μM、1μM、100nM、10nM、1nMになるように調製し、200μlずつ細胞に添加した。このプレートを37℃、5%CO2雰囲気下で2時間インキュベートし、200μlの培地で5回洗浄した。次に、2x105個/50μlに調製したγδ型T細胞を50μlずつ添加した。さらに5μlのPE標識した抗CD107aモノクローナル抗体を添加した。このプレートを、37℃、5%CO2雰囲気下で2時間インキュベートし、氷冷後、2μlのFITC標識抗Vδ2抗体を添加し、15分間氷冷後、細胞を200μlの2%仔牛胎児血清加PBSで洗浄し、フローサイトメーターで解析を行った。そして、Vδ2陽性細胞中のCD107a陽性細胞の割合を図11にプロットした。図11において、各記号はそれぞれ以下を示す。
次に、ビスホスホン酸エステル誘導体の化合物7及び44に関して、HTLV-1ウイルス感染細胞に対する間接的細胞障害性誘導能を検討した。まず、HTLV-1感染細胞であるTL-Su、HCT-1、HCT-4、HCT-5(それぞれ長崎大学病院第1内科中村龍文先生より入手)を10%仔牛血清加RPMI1640培地で100U/mlのIL-2存在下で対数期を保ちながら37℃、5%CO2雰囲気下で培養した。それぞれの細胞を回収し、1,700回転、4℃、5分間遠心し、上清を除き、2x105個/200μlになるように10%仔牛血清加RPMI1640培地に懸濁し、丸底96穴プレートに200μlずつ分注した。このプレートを、1,700回転、4℃、2分間遠心し、上清を除いた。次に、各種化合物を10μM、1μM、100nM、10nM、1nMになるように調製し、200μlずつ細胞に添加した。このプレートを37℃、5%CO2雰囲気下で2時間インキュベートし、200μlの培地で5回洗浄した。次に、2x105個/50μlに調製したγδ型T細胞を50μlずつ添加し、さらに5μlのPE標識した抗CD107aモノクローナル抗体を添加した。このプレートを、37℃、5%CO2雰囲気下で2時間インキュベートし、氷冷後、2μlのFITC標識抗Vδ2抗体を添加し、15分間氷冷後、細胞を200μlの2%仔牛胎児血清加PBSで洗浄し、フローサイトメーターで解析を行った。そして、Vδ2陽性細胞中のCD107a陽性細胞の割合を図12にプロットした。HTLV-1感染細胞として、TL-Su(図12A)、HCT-1(図12B)、HCT-4(図12C)及びHCT-5(図12D)をそれぞれ用いた。図12において各記号はそれぞれ以下を示す。
γδ型T細胞の誘導割合の測定
健常成人末梢血から比重遠心法により単核球を取得した。得られた単核球をYssel培地に1.8x106個/mlとなるように懸濁し、24穴プレートの各ウェルに1.5mlずつ播種した。各ウェルに、1μMの濃度で化合物7を添加し、37℃、5%CO2雰囲気下で培養した。培養1日後にIL-2を100IU/mlの濃度で添加し、以降6日目まで100IU/ml、7日目からは30IU/mlのIL-2存在下で培養した。培養14日後に細胞を回収し、標識抗CD3抗体及び標識抗Vδ2抗体を使用してフローサイトメトリーで細胞表面分子の解析を行った。コントロールとして、抗CD3抗体及び抗Vδ2抗体のアイソタイプと同じであるが無関係である抗体を用いた。CD3細胞中のVδ2領域を有するγδ型T細胞の割合(%)を求めた。
γδ型T細胞の誘導割合の測定
試験例21において、乳がん患者末梢血から取得した単核球を使用する他は同様にして化合物7を添加し、37℃、5%CO2雰囲気下で培養した。培養2日目と3日目にIL-2を30IU/mlの濃度で添加し、4日目以降、100IU/mlの濃度で培養した。培養17日後に細胞を回収し、試験例21と同様にしてフローサイトメトリーで細胞表面分子の解析を行った。又、CD3細胞中のVδ2領域を有するγδ型T細胞の割合(%)を求めた。
ビスホスホン酸エステル誘導体の可溶化剤の検討
エタノール(EtOH)10ml中に、トリメチルβ-シクロデキストリン(以下、「TMβCD」とも称する)(東京化成工業株式会社)、ジメチルβ-シクロデキストリン(以下、「DMβCD」とも称する)(東京化成工業株式会社)、Tween80(東京化成工業株式会社)、HCO-60(商品名:日光ケミカルズ株式会社)(PEG-60水添ヒマシ油)を可溶化剤として溶解し、ビスホスホン酸エステル誘導体化合物7(7.4mg)を加えてよく混合した後、生理食塩水で10倍希釈し、室温にて各溶液の安定性を観察した。
結果を表9に示す。
以上のことから、アルキル化シクロデキストリンによる難水溶性ビスホスホン酸エステル誘導体の可溶化は、他の界面活性剤に比べて少量で行うことが可能であり、更にかかる混合溶液は安定性にも優れていることが明らかとなった。
ビスホスホン酸エステル誘導体とアルキル化βCDを含む混合溶液による膀胱がん細胞株EJ-1の増殖阻害の検討
ビスホスホン酸エステル誘導体の可溶化における、ランダムジメチルβCD(DMβCD)と完全トリメチルβCD(TMβCD)の可溶化剤としての性能を検討した。ビスホスホン酸エステル誘導体として化合物7を使用し、可溶化剤のコントロールとしてDMSOを使用した。
まず、ビスホスホン酸エステル誘導体とDMβCDあるいはTMβCDとの混合溶液を調製し、種々の濃度でEJ-1に作用させ、それらの細胞増殖における影響を検討した。
ビスホスホン酸エステル誘導体とDMβCDあるいはTMβCDの混合溶液は以下のようにして調製した。DMβCDあるいはTMβCDの10mMエタノール溶液を調製する。これらにビスホスホン酸エステル誘導体(化合物7)を1mMになるように添加し、よく混合する。これらを「7/DMβCD」溶液及び「7/TMβCD」溶液とした。この溶液は-30℃で保存可能である。使用時に、ビスホスホン酸エステル誘導体換算で100pMから1μMとなるように生理食塩水または培地に希釈した。ビスホスホン酸エステル誘導体のDMSO溶液は「7/DMSO」溶液とした。
細胞増殖試験は次のようにして行った。まず、EJ-1を10%牛胎児血清加RPMI1640培地(完全RPMI1640培地)でコンフルエントの直前まで培養した。次に、0.25%トリプシン/EDTAで細胞を回収し、完全RPMI1640で洗浄後、1x104個/mlの細胞懸濁液とした。これを50μlずつ96穴平底プレートに播種し、各穴に5x102個の細胞が入るように調製した。ここに、2mMから3倍系列希釈した7/DMSO、7/DMβCD、あるいは7/TMβCDを50μlずつ添加し、最終濃度を1mMから3分の1ずつの系列希釈となるようにした。このプレートを37℃、5%CO2雰囲気下で4日間培養し、生細胞数をATP量含量として測定した(n=3)。ATP測定法として、ルシフェリンルシフェラーゼを用いる標準定量法を用いた。発光量はルミノメーターを用いて測定した。培地コントロールで得られる値を100%とし、細胞増殖阻害は培地コントロールに対する比を用いて表した。
図15において、各記号の定義は以下の通り。
ビスホスホン酸エステル誘導体とアルキル化βCDを含む混合溶液によるモノサイト系腫瘍細胞株U937増殖阻害の検討
モノサイト系腫瘍細胞株U937を用いて試験例24と同様にDMSOを可溶化剤のコントロールとして、DMβCDとTMβCDの可溶化剤としての性能を検討した。まず、ビスホスホン酸エステル誘導体として化合物7を使用して、試験例24と同様にして7/DMβCD及び7/TMβCDを調製し、種々の濃度でU937に作用させ、それらの細胞増殖における影響を検討した。
U937を完全RPMI1640培地でコンフルエントの直前まで培養した。これを新しい完全RPMI1640培地に再懸濁し、1x104個/mlの細胞懸濁液とした。これを50μlずつ96穴平底プレートに播種し、各穴に5x102個の細胞が入るように調製した。ここに、2mMから3倍系列希釈した7/DMSO、7/DMβCD、あるいは7/TMβCDを50μlずつ添加し、最終濃度を1mMから3分の1ずつの系列希釈となるようにした。このプレートを37℃、5%CO2雰囲気下で4日間培養し、生細胞数をATP量含量として測定した(n=3)。ATP測定法として、ルシフェリンルシフェラーゼを用いる標準定量法を用いた。
図16において、各記号の定義は以下の通り。
ビスホスホン酸エステル誘導体とアルキル化βCDを含む混合溶液により前処理した膀胱がん細胞株EJ-1に対する、健常成人末梢血γδ型T細胞の示す細胞障害活性の検討
DMβCDとTMβCDの可溶化剤としての性能を検討するために、まず、ビスホスホン酸エステル誘導体として化合物7を使用して、7/DMSO、7/DMβCD及び7/TMβCDを調製し、最終濃度33.33nMで膀胱がん細胞株EJ-1に作用させた。さらに、健常成人末梢血由来のγδ型T細胞を作用させ、その細胞障害性を検討した。
まず、7/DMSO、7/DMβCD及び7/TMβCDを試験例24と同様にして調製した。細胞障害性試験は次のようにして行った。EJ-1を完全RPMI1640培地でコンフルエントの直前まで培養した。次に、0.25%トリプシン/EDTAで細胞を回収し、完全RPMI1640で洗浄後、3x104個/mlの細胞懸濁液とした。ここで、100μlの完全RPMI1640培地を添加した96穴E-プレートのベースラインインピーダンスを測定した。ベースラインを測定後、細胞懸濁液を100μlずつ96穴平底E-プレートに播種し、各穴に3x103個の細胞が入るようにした。このプレートを37℃、5%CO2雰囲気下で24時間培養し、15分ごとにインピーダンスを測定した。各穴の培地を50μl除去し、ビスホスホン酸エステル誘導体の最終濃度が33.33nMになるように7/DMSO、7/DMβCDあるいは7/TMβCDを50μlずつ添加した。コントロールとして、培地を50μl添加した穴も準備した。薬剤を腫瘍細胞内に移行させるため、プレートを37℃、5%CO2雰囲気下でさらに14時間インキュベートした。EJ-1の細胞増殖はインピーダンス(cell index)の増大として表され、γδ型T細胞によるEJ-1細胞障害性はインピーダンスの低下として示される。
図17において、Aは培地添加処理コントロール、Bは7/DMβCD処理、Cは7/TMβCD処理、Dは7/DMSO処理、をそれぞれ示し、縦軸は生細胞数(インピーダンス)、横軸は時間を示す。矢印の位置は、各薬剤溶液を添加した時間を示す。なお、図17は、独立した10回の実験結果のうち代表的なものを示したものである。7/TMβCDあるいは7/DMSOで処理したEJ-1は、γδ型T細胞の有する細胞障害能に対してほぼ同等の感受性を有しており、ビスホスホン酸エステル誘導体の濃度換算で33.33nMで十分γδ型T細胞を感作できることが明らかになった。一方、7/DMβCDは10分の1程度の細胞内移行性を示した。この結果から、アルキル化シクロデキストリン、特に7/TMβCDは7/DMSOと同程度の優れた薬理作用を有することが明らかとなった。
ビスホスホン酸エステル誘導体とアルキル化βCDを含む混合溶液により前処理した乳がん細胞株T-47Dに対する、乳がん患者末梢血γδ型T細胞BC7の示す細胞障害活性の検討
7/TMβCDの性能を検討するために、種々の濃度で乳がん細胞T-47Dに作用させた。さらに、乳がん患者末梢血由来のγδ型T細胞を作用させ、その細胞障害性を検討した。
ビスホスホン酸エステル誘導体として化合物7を使用して、可溶化剤としてTMβCDを使用して7/TMβCDを試験例24と同様にして調製した。細胞障害性試験は次のようにして行った。T-47Dを完全RPMI1640培地でコンフルエントの直前まで培養した。次に、0.25%トリプシン/EDTAで細胞を回収し、完全RPMI1640で洗浄後、5x104個/mlの細胞懸濁液とした。ここで、100μlの完全RPMI1640培地を添加した96穴E-プレートのベースラインインピーダンスを測定した。ベースラインを測定後、細胞懸濁液を100μlずつ96穴平底E-プレートに播種し、各穴に5x103個の細胞が入るようにした。このプレートを37℃、5%CO2雰囲気下で46.5時間培養し、15分ごとにインピーダンスを測定した。各穴の培地を50μl除去し、化合物7の最終濃度が0nM、1.56nM、12.5nM、25nM、50nMになるように7/TMβCDを50μlずつ添加した。薬剤を腫瘍細胞内に移行させるため、プレートを37℃、5%CO2雰囲気下でさらに3.5時間培養した。次に、各穴から培養液を50μl除去し、1x105個/50μlに懸濁した乳がん患者末梢血由来のγδ型T細胞を50μl添加した。コントロールとして50nMの7/TMβCD処理したウェルにγδ型T細胞の代わりに完全RPMI1640培地を添加した穴も作成した。インピーダンスの変化を15分に一度測定しながら、プレートを37℃、5%CO2雰囲気下でさらに15時間インキュベートした。T-47Dの細胞増殖はインピーダンスの増大として表され、γδ型T細胞によるT-47D細胞障害性はインピーダンスの低下として示される。
Claims (25)
- 下記一般式(1):
Y-Cy-(NH)m-(CH2)n-C(X)(PO(OR1)(OR2))2 (1)
(式中、Cyはフェニル基又は複素環基であり、Yは水素原子、アルキル基、ハロゲン原子、ハロゲン化アルキル基、水酸基、ハロゲン原子若しくはアルコキシ基で置換されてもよいアリール基、又は、アラルキルオキシ基であり、Xは水素原子又は水酸基であり、R1及びR2は、同一又は互いに異なって、水素原子又はアルキルカルボニルオキシアルキル基であり、R1及びR2の少なくとも1つはアルキルカルボニルオキシアルキル基であり、mは0又は1の数を表し、nは1~6の整数を表す(ただし、Cyが2-ピリジル基であり、mが1であり、nが1であり、Xが水素原子であり、Yが水素原子であり、R1及びR2がピバロイルオキシメチル基である場合を除く))
で表されるビスホスホン酸エステル誘導体。 - 一般式(1)において、Cyがフェニル基である、請求項1記載の誘導体。
- 一般式(1)において、Cyが窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1~3個の原子を含む5~10員環の複素環基である、請求項1記載の誘導体。
- 一般式(1)において、Cyが窒素原子及び硫黄原子から選ばれる1又は2個の原子を含む5又は6員環の複素環基である、請求項1記載の誘導体。
- 一般式(1)において、Cyがチアゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、又は7-アザインドリル基である、請求項1記載の誘導体。
- 一般式(1)において、Xが水素原子であり、Yが水素原子、C1-3アルキル基、ハロゲン原子、ハロゲン化アルキル基又はフェニル基であり、R1及びR2がC2-7アルキルカルボニルオキシ-C1-3アルキル基である、請求項1~5のいずれか1項に記載の誘導体。
- 一般式(1)において、Cyがチアゾリル基又はピリミジル基であり、Xが水素原子であり、Yが水素原子又はハロゲン原子であり、R1及びR2がアルキルカルボニルオキシアルキル基である、請求項1記載の誘導体。
- 一般式(1)において、Cyがチアゾリル基であり、Xが水素原子であり、Yが水素原子又はハロゲン原子であり、R1及びR2がアルキルカルボニルオキシアルキル基である、請求項1記載の誘導体。
- 一般式(1)において、Cyがピリミジル基であり、Xが水素原子であり、Yが水素原子又はハロゲン原子であり、R1及びR2がアルキルカルボニルオキシアルキル基である、請求項1に記載の誘導体。
- 一般式(1)において、Cyがチアゾリル基又はピリミジル基であり、Xが水素原子であり、Yが水素原子又はハロゲン原子であり、R1及びR2がピバロイルオキシメチル(POM)基である、請求項1記載の誘導体。
- 一般式(1)において、Cyがチアゾリル基であり、Xが水素原子であり、Yが水素原子又はハロゲン原子であり、R1及びR2がピバロイルオキシメチル(POM)基である、請求項1記載の誘導体。
- 一般式(1)において、Cyがピリミジル基であり、Xが水素原子であり、Yが水素原子又はハロゲン原子であり、R1及びR2がピバロイルオキシメチル(POM)基である、請求項1記載の誘導体。
- 一般式(1)において、Cyがチアゾリル基又はピリミジル基であり、Xが水素原子であり、Yが水素原子又はハロゲン原子であり、R1及びR2がブタノイルオキシメチル(BuOM)基である、請求項1記載の誘導体。
- 一般式(1)において、Cyがチアゾリル基であり、Xが水素原子であり、Yが水素原子又はハロゲン原子であり、R1及びR2がブタノイルオキシメチル(BuOM)基である、請求項1記載の誘導体。
- 一般式(1)において、Cyがピリミジル基であり、Xが水素原子であり、Yが水素原子又はハロゲン原子であり、R1及びR2がブタノイルオキシメチル(BuOM)基である、請求項1記載の誘導体。
- 請求項1~15のいずれか1項に記載の誘導体を有効成分として含む医薬組成物。
- 請求項1~15のいずれか1項に記載の誘導体及びアルキル化シクロデキストリンを含む医薬組成物。
- アルキル化シクロデキストリンがトリメチル-β-シクロデキストリンである、請求項17記載の医薬組成物。
- 抗腫瘍細胞剤である、請求項16~18のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 抗ウイルス感染細胞剤である、請求項16~18のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- リンパ球処理剤である、請求項16~18のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- アルキル化シクロデキストリンを水溶性有機溶媒に溶解する工程、及びアルキル化シクロデキストリンを溶解した水溶性有機溶媒中に難水溶性薬剤を混合する工程を含む、難水溶性薬剤を溶媒に溶解させる方法。
- 難水溶性薬剤がビスホスホン酸エステル誘導体である、請求項22記載の方法。
- ビスホスホン酸エステル誘導体が、請求項1~15のいずれか1項に記載の誘導体である、請求項23に記載の方法。
- アルキル化シクロデキストリンがトリメチル-β-シクロデキストリンである、請求項22~24のいずれか1項に記載の方法。
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