JP7076798B2 - 効果的なワクチンアジュバントとするメバロン酸経路の阻害剤 - Google Patents

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Description

本発明は、効果的なワクチンアジュバントとするメバロン酸経路の阻害剤に関する。本発明は、さらに、アジュバントとしてメバロン酸経路の阻害剤を含む免疫原性組成物に係る。
アジュバントは、ワクチンの開発及び使用に重要な作用を奏する。アジュバントは、非特異的な免疫増強剤ともいう。それ自体は、抗原性を有しないが、抗原とともに、又は予め機体内に注射され、抗原の免疫原性を向上させるか、又は免疫反応タイプを変更することができる。弱毒生ワクチン及び不活化ワクチンは、本質的に天然アジュバント成分を含むことが可能となり、それは、粒子形態の蛋白質、脂質及びオリゴヌクレオチドを含むことが可能となる。実際に、多くの弱毒又は不活化ワクチンは、免疫後、機体に非常に強い保護作用を奏する。なお、これらの弱毒及び不活化ワクチン自体にある極限性が存在するため、例えば、弱毒性病原微生物は、強病原性微生物に変異して、調製中では、不活化ワクチンは完全に不活化されてない場合に、これらのワクチンを機体に使用すれば、機体の発病を直接に引き起こすことが可能となる。サブユニットワクチンは、病原性微生物の主要な保護性免疫原に存在する成分からなるワクチンである。近現代分子生物学の発達により、サブユニットワクチンは、その品質管理の便利、量産可能、安全性と信頼性の向上等の利点で、現代のワクチン開発と応用の主要な傾向へ進んでいる。しかしながら、サブユニットワクチンでも、保護作用の期間が短く、発効が遅い等の欠点を有し、サブユニットワクチンのこれらの欠点を補うアジュバントは、現代のワクチンの研究開発、使用の重要な構成要素の一つである。
ワクチン生産に使用する最も広いアジュバントは、アルミニウムのアジュバントであり、アルミニウム塩は、１９２６年に、アジュバント作用を有することが初めて見出され、１９３６年に、初めてジフテリアトワクチンに用いられたが、アルミニウムアジュバントにはある制限があり、例えばアジュバント効果が弱く、免疫原性の強い抗原を配合しなければ、良好な作用を奏することができず、特に介在細胞免疫のＴｈ１反応をよく促進できないことにより、アルミニウムアジュバントがインフルエンザ、ＨＩＶ、腫瘍及びマラリア等の疾病をよく防除できないため、これらのワクチンについて、新型の有効なアジュバントが切望されている。現在まで、米国及びヨーロッパで、臨床使用が認められたアジュバントは、アルミニウム塩、水中油型エマルジョン（ＭＦ５９ ＡＳ０３和ＡＦ０３）及びＡＳ０４（ＭＰＬアルミニウム塩）を含む。アジュバントの開発は、「オリジナル」の状態にあり、現在、既知の分子標的は、ＴＬＲ（Ｔｏｌｌ様受容体）しかない。本分野では、アジュバントのための新たな分子標的の発見が切望されている。
本発明において、本発明者は、メバロン酸経路（ｍｅｖａｌｏｎａｔｅ ｐａｔｈｗａｙ）に関する酵素を、アジュバントの理性的設計の標的とすることができることを始めて発見して実現した。
メバロン酸経路は、アセチルコエンザイムＡを原料としてプレニルピロリン酸（ＩＰＰ）及びジメチルアリルピロリン酸（ＤＭＡＰＰ）を合成する代謝経路であり、すべての高等真核生物及び多くのウイルスに存在する。当該経路の生成物を活性化されたプレニル単位とみなすことができ、ステロイド、テルペン等の生物分子の合成前駆体である。この経路において、まず、両分子のアセチルコエンザイムＡ（ａｃｅｔｙｌ－ＣｏＡ）からアセトアセチルコエンザイムＡ（ａｃｅｔｏａｃｅｔｙｌ－ＣｏＡ）を生成し、生成されたアセトアセチルコエンザイムＡとアセチルコエンザイムＡとは、３－ヒドロキシ－３－メチルグルタリルコエンザイムＡ（３－ｈｙｄｒｏｘｙ－３－ｍｅｔｈｙｌｇｌｕｔａｒｙ ＣｏＡ、即ちＨＭＧ－ＣｏＡ）を生成し、ＨＭＧ－ＣｏＡは、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼの作用で、メバロン酸に還元する。メバロン酸は、２種類のキナーゼと１種類のデカルボキシラーゼとの作用でメバロン酸を触媒反応させて、プレニルピロリン酸（ＩＰＰ）を形成する。ＦＰＰシンターゼ（ＦＰＰＳ）の触媒で、ＩＰＰからファルネシルピロリン酸（ＦＰＰ）を形成する。ＦＰＰは、始め、下流経路で例えばコレステロール、ユビキノン（ｕｂｉｑｕｉｎｏｎｅ）、ヘム（Ｈｅｍｅ Ａ）、ステロール（Ｓｔｅｒｏｌ）、ドリコール（ｄｏｌｉｃｈｏｌ）及びプレニル化された（ｐｒｅｎｙｌａｔｅｄ）蛋白を分岐・形成する。例えば、スクワレンシンターゼ（ＳＱＳ）の作用で、ＦＰＰから合成したスクワレンは、一連の酵素による触媒反応でコレステロールを合成することができる。ファルネシルトランスフェラーゼ作用で、ＦＰＰからいくつかの蛋白へのファルネシル化による修飾を行うことができる。一方、ＦＰＰは、ＧＧＰＰシンターゼ（ＧＧＰＰＳ）による触媒反応で、ゲラニルゲラニルピロリン酸（ＧＧＰＰ）を合成するが、ＧＧＰＰは、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ作用で、多種の蛋白へのゲラニルゲラニル化修飾して、プレニル化された（ｐｒｅｎｙｌａｔｅｄ）蛋白を形成することができる。
本発明者は、蛋白ゲラニルゲラニル化（ｇｅｒａｎｙｌｇｅｒａｎｙｌａｔｉｏｎ）へ影響がある物質であれば、ワクチンアジュバントの開発に用いることができることを発見した。具体的に、１）チオラーゼ（アセトアセチル－ＣｏＡトランスフェラーゼ）；２）ＨＭＧ－ＣｏＡシンターゼ；３）ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ；４） メバロン酸キナーゼ（Ｍｅｖａｌｏｎａｔｅ Ｋｉｎａｓｅ）；５）ホスホメバロン酸（Ｐｈｏｓｐｈｏｎｏｍｅｖａｌｏｎａｔｅ ｋｉｎａｓｅ）；６）メバロン酸－５－ピロリン酸デカルボキシラーゼ（Ｍｅｖａｌｏｎａｔｅ－５－ｐｙｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｄｅｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ）；７）プレニルピロリン酸イソメラーゼ（Ｉｓｏｐｅｎｔｅｎｙｌ－ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｉｓｏｍｅｒａｓｅ）；８）ファルネシルピロリン酸シンターゼ（Ｆａｒｎｅｓｙｌ ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ、ＦＰＰＳ）；９）ゲラニルゲラニルピロリン酸シンターゼ（Ｇｅｒａｎｙｌｇｅｒａｎｙｌ ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ、ＧＧＰＰＳ）；１０）ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ（Ｉ、ＩＩ）（Ｇｅｒａｎｙｌｇｅｒａｎｙｌ ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ Ｉ、ＩＩ）に対するワクチンアジュバントを開発できることを発見した。
本発明者は、メバロン酸経路に直接的作用なく、ゲラニルゲラニル化へ間接的影響がある他の物質も、ワクチンアジュバントの開発に用いられることができることをさらに発見した。
このため、一様態において、本発明は、アジュバントとして蛋白ゲラニルゲラニル化への影響がある物質を含む免疫原性組成物に関する。前記物質は、１）チオラーゼ（アセトアセチル－ＣｏＡトランスフェラーゼ）阻害剤、２）ＨＭＧ－ＣｏＡシンターゼ阻害剤、３）ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、４）メバロン酸キナーゼ阻害剤、５）ホスホメバロン酸キナーゼ阻害剤、６）メバロン酸－５－ピロリン酸デカルボキシラーゼ阻害剤、７）プレニルピロリン酸イソメラーゼ阻害剤、８）ファルネシルピロリン酸シンターゼ阻害剤、９）ゲラニルゲラニルピロリン酸シンターゼ阻害剤、及び１０）ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ（Ｉ、ＩＩ）阻害剤を含んでもよいが、それらに限定されない。
他の様態において、本発明は、上述の阻害剤の、アジュバントとする用途を含む。
他の様態において、本発明は、上述の阻害剤の、免疫原性組成物の調製におけるアジュバントとする用途を含む。
他の様態において、本発明は、さらにファルネシルピロリン酸シンターゼ（ＦＰＰＳ）の阻害剤である新たな化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物に関し、前記化合物は、下式：
Figure 0007076798000001
 式Ｉ
［上記式Ｉ中、その分子量が１０００未満であり、Ａｒがベンズイミダゾール系基又はアザベンズイミダゾール基であり；Ｘが水素、ヒドロキシ基、脂肪族基、メルカプト基、ハロゲン、アルコキシ基又はアルキル基のいずれか一種であり；各Ｍが独立して負電荷、水素、アルキル基、脂肪族基、－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ－ＣＯ－Ｒ、－（ＣＨ２）ｐ－ＣＯ－Ｒ又は陽イオンのいずれか一種であってもよい；ただし、ｐ＝１－６、Ｒが水素、アルキル基又はアリール基であり；前記陽イオンがＬｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、ＮＨ４ ＋又はＮ（Ｒ’）４ ＋であり、Ｒ’がアルキル基であり；Ｒ６、Ｒ７がそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ基、メルカプト基、ハロゲン、アミノ基、脂肪族基又はアルキル基からなる群より選択されるいずれか一種であり；ｍ＝１－６の整数。］を有する。
他の様態において、本発明は、さらにファルネシルピロリン酸シンターゼ（ＦＰＰＳ）の阻害剤である新たな化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物に関し、前記化合物は、下式：
Figure 0007076798000002
 （ＴＨ－Ｚ９７）
［ただし、ｎは、１－２４の整数であり、好ましくは１－２０の整数であり、より好ましくは１－１５の整数であり、より好ましくは１－１２の整数である。］を有する。
他の様態において、本発明は、さらにファルネシルピロリン酸シンターゼ（ＦＰＰＳ）の阻害剤である新たな化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物に関し、前記化合物は、下式：
Figure 0007076798000003
 ［ただし、Ｒ１が水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され、前記アルコキシ基におけるアルキル基がアリール基、ヘテロアリール基又はヘテロ環基で置換されてもよく、前記アリール基、ヘテロアリール基又はヘテロ環基は、アルキル基、アミノホルミル基で置換されてもよく；Ｒ２が水素、アルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され；Ｒ３が水素、アルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され；又はＲ２とＲ３がそれらと連結されている炭素原子とともにアリール環又はヘテロアリール環を形成し；及びＲ４が水素、アルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択される。］を有する。
当該様態の好ましい一実施形態において、前記化合物は、
Figure 0007076798000004
 からなる群より選択される。
他の様態において、本発明は、さらにファルネシルピロリン酸シンターゼ（ＦＰＰＳ）の阻害剤である新たな化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物に関し、前記化合物は、下式：
Figure 0007076798000005
 ［ただし、Ｒ５が水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され；Ｒ６が水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され；Ｒ７が水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され；及びＲ８が水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択される。］を有する。
当該様態の好ましい一実施形態において、前記化合物は、
Figure 0007076798000006
 から選択される。
他の様態において、本発明は、さらにゲラニルゲラニルピロリン酸シンターゼ阻害剤である新な化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物に関し、前記化合物は、下式：
Figure 0007076798000007
 ［ただし、Ｒ９が水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され；Ｒ１０が水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され；Ｒ１１が水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され；及びＲ１２が水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択される。］を有する。
当該様態の好ましい一実施形態において、前記化合物は、
Figure 0007076798000008
 からなる群より選択される。
他の様態において、本発明は、さらに前記これらの新たな化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物の、疾病を予防又は治療するための免疫原性組成物の調製におけるアジュバントとする用途に関する。
他の様態において、本発明は、試験対象又は宿主に本発明で定義される免疫原性組成物を投与するステップを含む試験対象又は宿主を免疫する方法に関する。
メバロン酸経路の模式図である。 ８種類のスタチン系薬物のＯＶＡ抗体価検出でのアジュバント活性を示し、免疫後７日目及び１４日目におけるＩｇＭ及びＩｇＧの抗体価（ａｎｔｉｂｏｄｙ ｔｉｔｅｒ）で表す。 ８種類のスタチン系薬物のＯＶＡ抗体価検出でのアジュバント活性を示し、免疫後７日目及び１４日目におけるＩｇＭ及びＩｇＧの抗体価（ａｎｔｉｂｏｄｙ ｔｉｔｅｒ）で表す。 ８種類のスタチン系薬物のＯＶＡ抗体価検出でのアジュバント活性を示し、免疫後７日目及び１４日目におけるＩｇＭ及びＩｇＧの抗体価（ａｎｔｉｂｏｄｙ ｔｉｔｅｒ）で表す。 ８種類のスタチン系薬物のＯＶＡ抗体価検出でのアジュバント活性を示し、免疫後７日目及び１４日目におけるＩｇＭ及びＩｇＧの抗体価（ａｎｔｉｂｏｄｙ ｔｉｔｅｒ）で表す。 ＴＨ－Ｚ８０シリーズ化合物のＯＶＡ抗体価検出でのアジュバント活性を示し、免疫後７日目及び１４日目におけるＩｇＭ及びＩｇＧの抗体価で表す。 ＦＰＰＳ阻害剤であるＴＨ－Ｚ９７のＯＶＡ抗体価検出でのアジュバント活性を示し、免疫後７日目及び１４日目におけるＩｇＧの抗体価で表す。 本発明に係るビスホスホン酸化合物ＴＨ－Ｚ８０及びＴＨ－Ｚ９３と、市販の８種類のビスホスホン酸薬物との、ＯＶＡ抗体価検出でのアジュバント活性の比較結果を示す。 本発明に係るビスホスホン酸化合物ＴＨ－Ｚ８０及びＴＨ－Ｚ９３と、市販の８種類のビスホスホン酸薬物との、ＯＶＡ抗体価検出でのアジュバント活性の比較結果を示す。 本発明に係るビスホスホン酸化合物ＴＨ－Ｚ８０及びＴＨ－Ｚ９３と、市販の８種類のビスホスホン酸薬物との、ＯＶＡ抗体価検出でのアジュバント活性の比較結果を示す。 本発明に係るビスホスホン酸化合物ＴＨ－Ｚ８０及びＴＨ－Ｚ９３と、市販の８種類のビスホスホン酸薬物との、ＯＶＡ抗体価検出でのアジュバント活性の比較結果を示す。 ＧＧＰＰＳ阻害剤であるＴＨ－Ｚ１４４及びＴＨ－Ｚ１４５のＯＶＡ抗体価検出でのアジュバント活性を示し、免疫後７日目及び１４日目におけるＩｇＭ及びＩｇＧの抗体価で表す。 ＧＧＰＰＳ阻害剤であるＴＨ－Ｚ１４４及びＴＨ－Ｚ１４５のＯＶＡ抗体価検出でのアジュバント活性を示し、免疫後７日目及び１４日目におけるＩｇＭ及びＩｇＧの抗体価で表す。 ＧＧＰＰＳ阻害剤であるＴＨ－Ｚ１４４及びＴＨ－Ｚ１４５のＯＶＡ抗体価検出でのアジュバント活性を示し、免疫後７日目及び１４日目におけるＩｇＭ及びＩｇＧの抗体価で表す。 ＧＧＰＰＳ阻害剤であるＴＨ－Ｚ１４４及びＴＨ－Ｚ１４５のＯＶＡ抗体価検出でのアジュバント活性を示し、免疫後７日目及び１４日目におけるＩｇＭ及びＩｇＧの抗体価で表す。 ＦＰＰＳ及びＧＧＰＰＳの二重阻害剤であるＢＰＨ－７１６及びＢＰＨ－１２２２のＯＶＡ抗体価検出でのアジュバント活性、免疫後７日目及び１４日目におけるＩｇＭ及びＩｇＧの抗体価で表し、その中、Ｃｔｒｌは、ＰＢＳで処理された対照群のマウスを示す。 ＦＰＰＳ及びＧＧＰＰＳの二重阻害剤であるＢＰＨ－７１６及びＢＰＨ－１２２２のＯＶＡ抗体価検出でのアジュバント活性、免疫後７日目及び１４日目におけるＩｇＭ及びＩｇＧの抗体価で表し、その中、Ｃｔｒｌは、ＰＢＳで処理された対照群のマウスを示す。 ＦＰＰＳ及びＧＧＰＰＳの二重阻害剤であるＢＰＨ－７１６及びＢＰＨ－１２２２のＯＶＡ抗体価検出でのアジュバント活性、免疫後７日目及び１４日目におけるＩｇＭ及びＩｇＧの抗体価で表し、その中、Ｃｔｒｌは、ＰＢＳで処理された対照群のマウスを示す。 ＦＰＰＳ及びＧＧＰＰＳの二重阻害剤であるＢＰＨ－７１６及びＢＰＨ－１２２２のＯＶＡ抗体価検出でのアジュバント活性、免疫後７日目及び１４日目におけるＩｇＭ及びＩｇＧの抗体価で表し、その中、Ｃｔｒｌは、ＰＢＳで処理された対照群のマウスを示す。 本発明に係る３種類の阻害剤、即ちＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＦＰＰＳ阻害剤、ＧＧＰＰＳ阻害剤のアジュバント活性と従来アジュバントの活性との比較を示す。上図は、強化免疫後（ａｆｔｅｒ ｂｏｏｓｔ）のＩｇＧの抗体価であり、下図は、抗体親和力指数である。 ＧＧＯＨ及びＧＧＰＰのシンバスタチン（ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤）へのアジュバント活性の抑制作用を示す。 ＧＧＯＨ及びＧＧＰＰのシンバスタチン（ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤）へのアジュバント活性の抑制作用を示す。 ＧＧＯＨ及びＧＧＰＰのシンバスタチン（ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤）へのアジュバント活性の抑制作用を示す。 ＧＧＯＨ及びＧＧＰＰのシンバスタチン（ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤）へのアジュバント活性の抑制作用を示す。 ＧＧＯＨ及びＧＧＰＰのＴＨ－Ｚ９３（ＦＰＰＳ阻害剤）へのアジュバント活性の抑制作用を示す。 ＧＧＯＨ及びＧＧＰＰのＴＨ－Ｚ９３（ＦＰＰＳ阻害剤）へのアジュバント活性の抑制作用を示す。 ＧＧＯＨ及びＧＧＰＰのＴＨ－Ｚ９３（ＦＰＰＳ阻害剤）へのアジュバント活性の抑制作用を示す。 ＧＧＯＨ及びＧＧＰＰのＴＨ－Ｚ９３（ＦＰＰＳ阻害剤）へのアジュバント活性の抑制作用を示す。 ＧＧＯＨ及びＧＧＰＰのＴＨ－Ｚ１４５（ＧＧＰＰＳ阻害剤）へのアジュバント活性の抑制作用を示す。 ＧＧＯＨ及びＧＧＰＰのＴＨ－Ｚ１４５（ＧＧＰＰＳ阻害剤）へのアジュバント活性の抑制作用を示す。 ＧＧＯＨ及びＧＧＰＰのＴＨ－Ｚ１４５（ＧＧＰＰＳ阻害剤）へのアジュバント活性の抑制作用を示す。 ＧＧＯＨ及びＧＧＰＰのＴＨ－Ｚ１４５（ＧＧＰＰＳ阻害剤）へのアジュバント活性の抑制作用を示す。 選択的スクワレンシンターゼ阻害剤であるＴＨ－Ｚ６６のＯＶＡ抗体価検出でのアジュバント活性の研究結果を示し、免疫後７日目及び１４日目におけるＩｇＭ及びＩｇＧの抗体価で表す。 選択的スクワレンシンターゼ阻害剤であるＴＨ－Ｚ６６のＯＶＡ抗体価検出でのアジュバント活性の研究結果を示し、免疫後７日目及び１４日目におけるＩｇＭ及びＩｇＧの抗体価で表す。 選択的スクワレンシンターゼ阻害剤であるＴＨ－Ｚ６６のＯＶＡ抗体価検出でのアジュバント活性の研究結果を示し、免疫後７日目及び１４日目におけるＩｇＭ及びＩｇＧの抗体価で表す。 選択的スクワレンシンターゼ阻害剤であるＴＨ－Ｚ６６のＯＶＡ抗体価検出でのアジュバント活性の研究結果を示し、免疫後７日目及び１４日目におけるＩｇＭ及びＩｇＧの抗体価で表す。 本出願に記載のシンバスタチン、ＴＨ－Ｚ８０、ＴＨ－Ｚ１４５をアジュバントをとしてマウスを免疫した２４ｈ後のリンパ節細胞総数を示し、その中、Ｃｔｒｌは、処理を何ら行わなかったマウスを示す。 本出願に記載のシンバスタチン、ＴＨ－Ｚ８０、ＴＨ－Ｚ１４５をアジュバントをとしてマウスを免疫した２４ｈ後の、Ｂリンパ球のリンパ節における割合及び数量を示し、その中、Ｃｔｒｌは、処理を行わなかったマウスを示す。 本出願に記載のシンバスタチン、ＴＨ－Ｚ８０、ＴＨ－Ｚ１４５をアジュバントをとしてマウスを免疫した２４ｈ後の、樹枝状細胞のリンパ節における割合及び数量を示し、その中、Ｃｔｒｌは、処理を行わなかったマウスを示す。 本出願に記載のシンバスタチン、ＴＨ－Ｚ８０、ＴＨ－Ｚ１４５をアジュバントをとしてマウスを免疫した２４ｈ後の、マクロファジのリンパ節における割合及び数量を示し、その中、Ｃｔｒｌは、処理を行わなかったマウスを示す。 本出願に記載のシンバスタチン、ＴＨ－Ｚ８０、ＴＨ－Ｚ１４５をアジュバントをとしてマウスを免疫した２４ｈ後の、マクロファジのリンパ節における割合及び数量を示し、その中、Ｃｔｒｌは、処理を行わなかったマウスを示す。 本出願に記載のシンバスタチン、ＴＨ－Ｚ８０、ＴＨ－Ｚ１４５をアジュバントをとしてマウスを免疫した２４ｈ後の、Ｔリンパ球のリンパ節における割合及び数量を示し、その中、Ｃｔｒｌは、処理を行わなかったマウスを示す。 １μＭのシンバスタチン、ＴＨ－Ｚ８０、ＴＨ－Ｚ１４５及びＴＨ－Ｚ６６でＧＭ－ＣＳＦ及びＩＬ－４を含むマウスの骨髄細胞を処理して、１００ｎｇ／ｍｌのＬＰＳを加えて刺激を行った後、ＩＬ－６の濃度を示す。 １μＭのシンバスタチン、ＴＨ－Ｚ８０、ＴＨ－Ｚ１４５及びＴＨ－Ｚ６６でＧＭ－ＣＳＦ及びＩＬ－４を含むマウスの骨髄細胞を処理して、１００ｎｇ／ｍｌのＬＰＳを加えて刺激を行った後、ＴＮＦ－ａの濃度を示す。 １μＭのシンバスタチン、ＴＨ－Ｚ８０、ＴＨ－Ｚ１４５及びＴＨ－Ｚ６６でＧＭ－ＣＳＦ及びＩＬ－４を含むマウスの骨髄細胞を処理して、１００ｎｇ／ｍｌのＬＰＳを加えて刺激を行った後、ＩＬ－１βの濃度を示す。 １μＭのシンバスタチン、ＴＨ－Ｚ８０、ＴＨ－Ｚ１４５及びＴＨ－Ｚ６６でＧＭ－ＣＳＦ及びＩＬ－４を含むマウスの骨髄細胞を処理して、１００ｎｇ／ｍｌのＬＰＳを加えて刺激を行った後、ＩＬ－１２ｐ７０の濃度を示す。 本出願に記載のシンバスタチン、ＴＨ－Ｚ８０、ＴＨ－Ｚ１４５をアジュバントとして免疫した後の、リンパ節における細胞マーカーＢ２２０、Ｆ４／８０、ＣＤ１１ｃの割合を示し、その中、Ｃｔｒｌは、処理を行わなかったマウスを示す。 本出願に記載のシンバスタチン、ＴＨ－Ｚ８０、ＴＨ－Ｚ１４５をアジュバントとして免疫した後の、リンパ節における細胞マーカーＢ２２０、Ｆ４／８０、ＣＤ１１ｃの割合を示し、その中、Ｃｔｒｌは、処理を行わなかったマウスを示す。 本出願に記載のシンバスタチン、ＴＨ－Ｚ８０、ＴＨ－Ｚ１４５をアジュバントとして免疫した後の、リンパ節における細胞マーカーＢ２２０、Ｆ４／８０、ＣＤ１１ｃの割合を示し、その中、Ｃｔｒｌは、処理を行わなかったマウスを示す。 本出願に記載のシンバスタチン、ＴＨ－Ｚ８０、ＴＨ－Ｚ１４５をアジュバントとして免疫した後の、リンパ節における細胞マーカーＢ２２０、Ｆ４／８０、ＣＤ１１ｃの割合を示し、その中、Ｃｔｒｌは、処理を行わなかったマウスを示す。 シンバスタチン、ＴＨ－Ｚ８０、ＴＨ－Ｚ１４４をアジュバントとしてマウスを免疫した後の、中東呼吸症候群ウイルスＭｅｒｓ蛋白におけるＩｇＭ及びＩｇＧの抗体価を示し、免疫後７日目及び１４日目におけるＩｇＭ及びＩｇＧの抗体価で表す。 シンバスタチン、ＴＨ－Ｚ８０、ＴＨ－Ｚ１４４をアジュバントとしてマウスを免疫した後の、中東呼吸症候群ウイルスＭｅｒｓ蛋白におけるＩｇＭ及びＩｇＧの抗体価を示し、免疫後７日目及び１４日目におけるＩｇＭ及びＩｇＧの抗体価で表す。 シンバスタチン、ＴＨ－Ｚ８０、ＴＨ－Ｚ１４４をアジュバントとしてマウスを免疫した後の、中東呼吸症候群ウイルスＭｅｒｓ蛋白におけるＩｇＭ及びＩｇＧの抗体価を示し、免疫後７日目及び１４日目におけるＩｇＭ及びＩｇＧの抗体価で表す。 シンバスタチン、ＴＨ－Ｚ８０、ＴＨ－Ｚ１４４をアジュバントとしてマウスを免疫した後の、中東呼吸症候群ウイルスＭｅｒｓ蛋白におけるＩｇＭ及びＩｇＧの抗体価を示し、免疫後７日目及び１４日目におけるＩｇＭ及びＩｇＧの抗体価で表す。 シンバスタチン、ＴＨ－Ｚ８０、ＴＨ－Ｚ１４４をアジュバントとしてＢ型肝炎表面抗原ＨｂｓＡｇがより多くの抗体を生成することを促進できることを示す。 シンバスタチン、ＴＨ－Ｚ８０、ＴＨ－Ｚ１４４をアジュバントとしてＢ型肝炎表面抗原ＨｂｓＡｇがより多くの抗体を生成することを促進できることを示す。 シンバスタチン、ＴＨ－Ｚ８０、ＴＨ－Ｚ１４４をアジュバントとしてＢ型肝炎表面抗原ＨｂｓＡｇがより多くの抗体を生成することを促進できることを示す。 シンバスタチン、ＴＨ－Ｚ８０、ＴＨ－Ｚ１４４をアジュバントとしてＢ型肝炎表面抗原ＨｂｓＡｇがより多くの抗体を生成することを促進できることを示す。 シンバスタチン、ＴＨ－Ｚ８０、ＴＨ－Ｚ９３、ＴＨ－Ｚ１４５のメラノーマの予防性ワクチンにおけるアジュバント作用を示す。 シンバスタチン、ＴＨ－Ｚ８０、ＴＨ－Ｚ９３、ＴＨ－Ｚ１４５のメラノーマの予防性ワクチンにおけるアジュバント作用を示す。 シンバスタチン、ＴＨ－Ｚ８０、ＴＨ－Ｚ９３、ＴＨ－Ｚ１４５のメラノーマの予防性ワクチンにおけるアジュバント作用を示す。 シンバスタチン、ＴＨ－Ｚ８０、ＴＨ－Ｚ９３、ＴＨ－Ｚ１４５のメラノーマの予防性ワクチンにおけるアジュバント作用を示す。 シンバスタチン、ＴＨ－Ｚ８０、ＴＨ－Ｚ９３、ＴＨ－Ｚ１４５のメラノーマの治療性ワクチンにおけるアジュバント作用を示す。 シンバスタチン、ＴＨ－Ｚ８０、ＴＨ－Ｚ９３、ＴＨ－Ｚ１４５のメラノーマの治療性ワクチンにおけるアジュバント作用を示す。 シンバスタチン、ＴＨ－Ｚ８０、ＴＨ－Ｚ９３、ＴＨ－Ｚ１４５のメラノーマの治療性ワクチンにおけるアジュバント作用を示す。 シンバスタチン、ＴＨ－Ｚ８０、ＴＨ－Ｚ９３、ＴＨ－Ｚ１４５のメラノーマの治療性ワクチンにおけるアジュバント作用を示す。（ ＴＨ－Ｚ８０をアジュバントとして抗原と混合して、マウスの異なる部位（足裏、皮下、筋肉、腹腔及び鼻粘膜）に免疫するアジュバント活性を示し、免疫後７日目及び１４日目におけるＩｇＧの抗体価で表す。 ＦＰＰＳ阻害剤であるＴＨ－Ｚ９３とＴＬＲアゴニストイミキモッドとの併用による、ＯＶＡ抗体価検出での共同アジュバント活性を示し、免疫後７日目及び１４日目におけるＩｇＭ及びＩｇＧの抗体価で表す。 ＦＰＰＳ阻害剤であるＴＨ－Ｚ９３とＴＬＲアゴニストイミキモッドとの併用による、ＯＶＡ抗体価検出での共同アジュバント活性を示し、免疫後７日目及び１４日目におけるＩｇＭ及びＩｇＧの抗体価で表す。 ＦＰＰＳ阻害剤であるＴＨ－Ｚ９３とＴＬＲアゴニストイミキモッドとの併用による、ＯＶＡ抗体価検出での共同アジュバント活性を示し、免疫後７日目及び１４日目におけるＩｇＭ及びＩｇＧの抗体価で表す。 ＦＰＰＳ阻害剤であるＴＨ－Ｚ９３とＴＬＲアゴニストイミキモッドとの併用による、ＯＶＡ抗体価検出での共同アジュバント活性を示し、免疫後７日目及び１４日目におけるＩｇＭ及びＩｇＧの抗体価で表す。 １００μｇの異なるビスホスホン酸の注射によるマウス抗体への影響を示す。その中、ＰＢＳは、リン酸緩衝液であり、ＣＬＤは、クロドロン酸であり、ＺＯＬは、ゾレドロン酸であり、ＰＭＤは、パミドロン酸である。 異なる長さの炭素鎖である側鎖を有するビスホスホン酸のアジュバントとする効果を示す図である。 ＴＨ－Ｚ８０が抗体親和力を向上させる効果を示す図である。その中、ＰＢＳは、リン酸緩衝液である。 異なる長さの炭素鎖を有するベンズイミダゾール系ビスホスホン酸のδγＴ細胞への増幅効果である。 ＴＨ－Ｚ８０とＨｓＦＰＰＳの結晶構造模式図（ｐｙｍｏｌでグラフ作成）である。 化合物ＴＨ－Ｚ８２とＰｖＧＧＰＰＳの結晶構造模式図（ｐｙｍｏｌでグラフ作成）である。 シンバスタチン、ＴＨ－Ｚ８０、ＴＨ－Ｚ９３及びＴＨ－Ｚ１４５のＰＲ８インフルエンザウイルスへの作用である。 シンバスタチン、ＴＨ－Ｚ８０、ＴＨ－Ｚ９３及びＴＨ－Ｚ１４５のＰＲ８インフルエンザウイルスへの作用である。 抗ＰＤ１抗体と、四種類のアジュバントと鶏卵白蛋白との併用によるＢ１６－ＯＶＡ腫瘍への抑制作用である。 ＨＭＧ－ＣｏＡシンターゼ阻害剤のＯＶＡ抗体価検出でのアジュバント活性である。 シンバスタチン、ＴＨ－Ｚ８０、ＴＨ－Ｚ９３、ＴＨ－Ｚ１４５又はこれらのアジュバントを混合してＧＧＯＨ処理したＩＬ－６、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１β及びＩＬ－１２ｐ７０の濃度である。
具体的に、本発明は、以下の具体的な実施形態に関する。
１．アジュバントを含む免疫原性組成物であって、前記アジュバントは、
１）チオラーゼ阻害剤；
２）ＨＭＧ－ＣｏＡシンターゼ阻害剤；
３）ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；
４）メバロン酸キナーゼ阻害剤；
５）ホスホメバロン酸キナーゼ阻害剤；
６）メバロン酸－５－ピロリン酸デカルボキシラーゼ阻害剤；
７）プレニルピロリン酸イソメラーゼ阻害剤；
８）ファルネシルピロリン酸シンターゼ阻害剤；
９）ゲラニルゲラニルピロリン酸シンターゼ阻害剤；及び
１０）ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ（Ｉ、ＩＩ）阻害剤からなる群より選択される、免疫原性組成物。
２．前記ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、スタチン系化合物であることを特徴とする、１に記載の免疫原性組成物。
３．前記スタチン系化合物は、プラバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、メバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、セリバスタチン、又はそれらの医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物からなる群より選択されることを特徴とする、２に記載の免疫原性組成物。
４．前記スタチン系化合物は、シンバスタチン、ロバスタチン及びメバスタチン、又はそれらの医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物からなる群より選択されることを特徴とする、２に記載の免疫原性組成物。
５．前記ファルネシルピロリン酸シンターゼ阻害剤は、ビスホスホン酸化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物であることを特徴とする、１に記載の免疫原性組成物。
６．前記ビスホスホン酸化合物は、ゾレドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、ネリドロン酸、リセドロン酸、オルパドロン酸、ミノドロン酸からなる群より選択されることを特徴とする、５に記載の免疫原性組成物。
７．前記ファルネシルピロリン酸シンターゼ阻害剤は、下式：
Figure 0007076798000009
 式Ｉ
［上記式Ｉ中、その分子量が１０００未満であり、Ａｒがベンズイミダゾール系基又はアザベンズイミダゾール基であり；Ｘが水素、ヒドロキシ基、脂肪族基、メルカプト基、ハロゲン、アルコキシ基又はアルキル基のいずれか一種であり；各Ｍが独立して負電荷、水素、アルキル基、脂肪族基、－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ－ＣＯ－Ｒ、－（ＣＨ２）ｐ－ＣＯ－Ｒ又は陽イオンのいずれか一種であってもよい；ただし、ｐ＝１－６、Ｒが水素、アルキル基又はアリール基であり；前記陽イオンがＬｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、ＮＨ４ ＋又はＮ（Ｒ’）４ ＋であり、Ｒ’がアルキル基であり；Ｒ６、Ｒ７がそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ基、メルカプト基、ハロゲン、アミノ基、脂肪族基又はアルキル基からなる群より選択されるいずれか一種であり；ｍ＝１－６の整数。］の化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物であることを特徴とする、１に記載の免疫原性組成物。
８．前記式Ｉで示される化合物は、下式ＩＩ－Ｘ：
Figure 0007076798000010
 ［上記式ＩＩ－Ｘ中、Ｘが水素、ヒドロキシ基、メルカプト基、ハロゲン、アルコキシ基又はアルキル基のいずれか一種であり；各Ｍが独立して負電荷、水素、アルキル基、－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ－ＣＯ－Ｒ、－（ＣＨ２）ｐ－ＣＯ－Ｒ又は陽イオンのいずれか一種である；ただし、ｐ＝１－６、Ｒが水素、アルキル基又はアリール基であり；前記陽イオンがＬｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、ＮＨ４ ＋又はＮ（Ｒ’）４ ＋であり、Ｒ’がアルキル基であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８がそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ基、脂肪族基、メルカプト基、ハロゲン、アミノ基、アルキル基、－Ｏ－（ＣＨ２）ｑＣＨ３、－ＮＨ－（ＣＨ２）ｑＣＨ３、－Ｎ［（ＣＨ２）ｑＣＨ３］２、－（ＣＨ２）ｐ－Ｓ－（ＣＨ２）ｑＣＨ３、－Ｏ－（ＣＨ２）ｐ－Ｓ－（ＣＨ２）ｑＣＨ３、－Ｏ－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ－（ＣＨ２）ｑＣＨ３からなる群より選択されるいずれか一種である。ただし、ｐ＝１－６、ｑ＝０－６；ｍ＝１－６の整数。］で示される化合物であることを特徴とする、７に記載の免疫原性組成物。
９．前記化合物は、式ＸＩ－ＸＶＩＩＩ：
Figure 0007076798000011
 ［式ＸＩ－ＸＶＩＩＩ中、Ｚが水素、ヒドロキシ基、脂肪族基、アルコキシ基、アミノ基又はアルキルアミノ基である。］で示される化合物であることを特徴とする、７又は８に記載の免疫原性組成物。
１０．前記化合物は、式ＩＸＸ又はＸＸ：
Figure 0007076798000012
 ［式ＩＸＸ、式ＸＸ中、ｎが０又は１－１２の整数である。］で示される化合物であることを特徴とする、７－９のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
１１．前記化合物は、
Figure 0007076798000013
 のいずれか一種であることを特徴とする、７－１０のいずれか一つに記載の免疫原性組成物。
１２．前記ファルネシルピロリン酸シンターゼ阻害剤は、下式：
Figure 0007076798000014
 ［ただし、Ｒ１、Ｒ２がそれぞれ水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され、前記アルコキシ基におけるアルキル基がアリール基、ヘテロアリール基又はヘテロ環基で置換されてもよく、前記アリール基、ヘテロアリール基又はヘテロ環基は、アルキル基、アミノホルミル基で置換されてもよく；Ｘが水素、ヒドロキシ基、メルカプト基、ハロゲン等から選択される。］の化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物であることを特徴とする、１に記載の免疫原性組成物。
１３．前記ファルネシルピロリン酸シンターゼ阻害剤は、下式：
Figure 0007076798000015
 ［ただし、Ｒ１、Ｒ２がそれぞれが水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され、前記アルコキシ基におけるアルキル基がアリール基、ヘテロアリール基又はヘテロ環基で置換されてもよく、前記アリール基、ヘテロアリール基又はヘテロ環基は、アルキル基、アミノホルミル基で置換されてもよい。］の化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物であることを特徴とする、１２に記載の免疫原性組成物。
１４．前記ファルネシルピロリン酸シンターゼ阻害剤は、下式：
Figure 0007076798000016
 ［ただし、ｎは、１－２４の整数であり、好ましくは１－１２の整数である。］の化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物ことを特徴とする、１３に記載の免疫原性組成物。
１５．ｎは、１－２０の整数であることを特徴とする、１４に記載の免疫原性組成物。
１６．ｎは、１－１５の整数であることを特徴とする、１４に記載の免疫原性組成物。
１７．前記化合物は、
ｎ＝化合物番号
１ ＴＨ－Ｚ７９
２ ＴＨ－Ｚ１４８
３ ＴＨ－Ｚ１４９
４ ＴＨ－Ｚ１５０
５ ＴＨ－Ｚ１５１
６ ＴＨ－Ｚ８０
７ ＴＨ－Ｚ１５２
８ ＴＨ－Ｚ８１
９ ＴＨ－Ｚ１５３
１０ ＴＨ－Ｚ８２
１１ ＴＨ－Ｚ１５４
１２ ＴＨ－Ｚ１５５
からなる群より選択されることを特徴とする、１４に記載の免疫原性組成物。
１８．前記ファルネシルピロリン酸シンターゼ阻害剤は、下式：
Figure 0007076798000017
 ［ただし、Ｒ３、Ｒ４がそれぞれ水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され、前記アルコキシ基におけるアルキル基がアリール基、ヘテロアリール基又はヘテロ環基で置換されてもよく、前記アリール基、ヘテロアリール基又はヘテロ環基は、アルキル基、アミノホルミル基で置換されてもよく；Ｘが水素、ヒドロキシ基、メルカプト基、ハロゲンからなる群より選択される。］の化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物であることを特徴とする、１に記載の免疫原性組成物。
１９．前記ファルネシルピロリン酸シンターゼ阻害剤は、下式：
Figure 0007076798000018
 ［ただし、Ｒ３、Ｒ４がそれぞれ水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され、前記アルコキシ基におけるアルキル基がアリール基、ヘテロアリール基又はヘテロ環基で置換されてもよく、前記アリール基、ヘテロアリール基又はヘテロ環基は、アルキル基、アミノホルミル基で置換されてもよい。］の化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物であることを特徴とする、１８に記載の免疫原性組成物。
２０．前記ファルネシルピロリン酸シンターゼ阻害剤は、下式：
Figure 0007076798000019
 ［ただし、ｎは、１－２４の整数であり、好ましくは１－１２の整数である。］の化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物であることを特徴とする、１９に記載の免疫原性組成物。
２１．ｎは、１－２０の整数であることを特徴とする、２０に記載の免疫原性組成物。
２２．ｎは、１－１５の整数であることを特徴とする、２０に記載の免疫原性組成物。
２３．前記化合物は、
ｎ＝ 化合物番号
１ ＴＨ－Ｚ１５６
２ ＴＨ－Ｚ１５７
３ ＴＨ－Ｚ１５８
４ ＴＨ－Ｚ１５９
５ ＴＨ－Ｚ１６０
６ ＴＨ－Ｚ９７
７ ＴＨ－Ｚ１６１
８ ＴＨ－Ｚ９８
９ ＴＨ－Ｚ１６２
１０ ＴＨ－Ｚ９９
１１ ＴＨ－Ｚ１９８
１２ ＴＨ－Ｚ１６３ からなる群より選択されることを特徴とする、２０に記載の免疫原性組成物。
２４．前記ファルネシルピロリン酸シンターゼ阻害剤は、下式：
Figure 0007076798000020
 ［ただし、Ｒ１が水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され、前記アルコキシ基におけるアルキル基がアリール基、ヘテロアリール基又はヘテロ環基で置換されてもよく、前記アリール基、ヘテロアリール基又はヘテロ環基は、アルキル基、アミノホルミル基で置換されてもよく；Ｒ２が水素、アルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され；Ｒ３が水素、アルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され；又はＲ２とＲ３がそれらと連結する炭素原子とともにアリール環又はヘテロアリール環を形成し；及びＲ４が水素、アルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択される。］の化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物であることを特徴とする、１に記載の免疫原性組成物。
２５．Ｒ１は、水素、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ１－１０アルキニル基、Ｃ１－１０アルキルアミノ基、Ｃ１－１０アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、インダゾール基、Ｃ１－１０アルコキシ基、フェニル基又はピリジル基で置換されたＣ１－１０アルコキシ基からなる群より選択され、前記ピリジル基は、アミノホルミル基で置換されてもよいことを特徴とする、２４に記載の免疫原性組成物。
２６．Ｒ１は、水素、４－メチルフェニルエトキシ基、４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル、（２－アミノホルミルピリジン－４－イル）メトキシ基、ベンジルオキシ基、ヘキシルオキシ基、メチルチオ基、オクチルアミノ、ヘキシル基、オクチル基、デシル基、オクト－１－インー１－イル、ヒドロキシ基、ブロモからなる群より選択されることを特徴とする、２５に記載の免疫原性組成物。
２７．Ｒ２は、水素、Ｃ１－１０アルコキシ基、ハロゲンからなる群より選択されることを特徴とする、２４に記載の免疫原性組成物。
２８．Ｒ２は、水素、オクチルオキシ基、ブロモからなる群より選択されることを特徴とする、２７に記載の免疫原性組成物。
２９．Ｒ３は、水素、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ１－１０アルコキシ基からなる群より選択されることを特徴とする、２４に記載の免疫原性組成物。
３０．Ｒ３は、水素、メチル、ヘキシルオキシ基からなる群より選択されることを特徴とする、２９に記載の免疫原性組成物。
３１．Ｒ２とＲ３がそれらと連結する炭素原子とともにベンゼン環を形成することを特徴とする、２４に記載の免疫原性組成物。
３２．Ｒ４は、水素、Ｃ１－１０アルコキシ基からなる群より選択されることを特徴とする、２４に記載の免疫原性組成物。
３３．Ｒ４は、水素、オクチルオキシ基からなる群より選択されることを特徴とする、３２に記載の免疫原性組成物。
３４．前記化合物は、
Figure 0007076798000021
 からなる群より選択されることを特徴とする、２４に記載の免疫原性組成物。
３５．前記ファルネシルピロリン酸シンターゼ阻害剤は、下式：
Figure 0007076798000022
 ［ただし、Ｒ５が水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され；Ｒ６が水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され；Ｒ７が水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され；及びＲ８が水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択される。］の化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物であることを特徴とする、１に記載の免疫原性組成物。
３６．Ｒ５は、Ｃ１－１０アルコキシ基からなる群より選択されることを特徴とする、３５に記載の免疫原性組成物。
３７．前記化合物は、
Figure 0007076798000023
 であることを特徴とする、３５に記載の免疫原性組成物。
３８．前記ゲラニルゲラニルピロリン酸シンターゼ阻害剤は、下式：
Figure 0007076798000024
 ［ただし、Ｒ９が水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され；Ｒ１０が水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され；Ｒ１１が水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され；及びＲ１２が水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択される。］の化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物であることを特徴とする、１に記載の免疫原性組成物。
３９．Ｒ９は、Ｃ１－１０アルコキシ基からなる群より選択されることを特徴とする、３８に記載の免疫原性組成物。
４０．前記化合物は、
Figure 0007076798000025
 であることを特徴とする、３８に記載の免疫原性組成物。
４１．一種類又は複数種類の抗原を含むことを特徴とする、１－４０のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
４２．前記抗原は、細菌、ウイルス、寄生物又は腫瘍に由来することを特徴とする、４１に記載の免疫原性組成物。
４３．前記抗原は、炭疽、カンピロバクター、コレラ、ジフテリア、腸管毒素原性大腸菌、ジアルジア、淋菌、ヘリコバクターピロ、ヘモフィルス－インフルエンザＢ型菌、未知のインフルエンザ嗜血菌、髄膜炎球菌、百日咳、肺炎レンサ球菌、サルモネラ、赤痢菌、レンサ球菌Ｂ、Ａ群レンサ球菌、破傷風、コレラビブリオ菌、エルシニア、ブドウ球菌、シュードモナス属種及びクロストリジウム属種に由来し、又は抗原は、アデノウイルス、デング熱１－４型（血清型）、エボラウイルス、腸管ウイルス、Ａ－Ｅ型肝炎（血清型）、単純ヘルペスウイルス１型又は２型、ヒト免疫不全ウイルス、インフルエンザ、日本ウマ脳炎、麻疹、ノロカシ、乳頭腫ウイルス、パルボウィルスＢ１９、灰白髄炎、狂犬病、ロタウイルス、風疹、麻疹、ワクシニアウイルス、他の抗原、例えばマラリア抗原をコードする遺伝子を含むワクシニア構築体、水痘、及び黄熱に由来し、又は抗原は、赤痢アメーバ、マラリア原虫、トキソプラズマ症、及びワームに由来し、又は抗原は、腫瘍に由来することを特徴とする、４１に記載の免疫原性組成物。
４４．前記抗原は、中東呼吸症候群（Ｍｅｒｓ）ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、メラノーマに由来することを特徴とする、４１に記載の免疫原性組成物。
４５．中東呼吸症候群、Ｂ型肝炎ウイルス、メラノーマを治療又は予防するために用いられることを特徴とする、１－４４のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
４６．他の一種類のアジュバントをさらに含むことを特徴とする、１－４５のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
４７．前記他の一種類のアジュバントは、アルミニウムアジュバント、完全フロイントアジュバント、非完全フロイントアジュバント、ＭＦ５９、ＡＳ０１、ＡＳ０２、ＡＳ０３、ＡＳ０４、ＡＳ１５、ＣＡＦ０１、ＩＳＣＯＭｓ（免疫刺激複合体）、 Ｖｉｒｏｓｏｍｅｓ（ウイルス粒子）、ＧＬＡ－ＳＥ、脂質体、食用油、サポニン、ＡＦ０３、ＴＬＲアゴニストからなる群より選択されることを特徴とする、４６に記載の免疫原性組成物。
４８．前記ＴＬＲアゴニストは、（例えばトリアシルリポ蛋白）、ＴＬＲ２刺激剤（例えばペプチドグリカン、酵母多糖、ＨＭＧＢ１（高移動度蛋白１）、リポテイコ酸）、ＴＬＲ３刺激剤（２本鎖ＲＮＡ例えばＰｏｌｙＩ：Ｃ）、ＴＬＲ４刺激剤（例えばＬＰＳ、 ＭＰＬ、 ＲＣ５２９、ＧＬＡ、Ｅ６０２０）、ＴＬＲ５刺激剤（フラジェリン）、ＴＬＲ６刺激剤（例えばトリアシルリポ蛋白、リポテイコ酸）、ＴＬＲ７／８刺激剤（１本鎖ＲＮＡ、イミキモッド）、ＴＬＲ９刺激剤（ＤＮＡ、例えばＣＰＧ ＯＤＮ）、Ｃ－レクチンリガンド（例えばケルプ多糖）、ＣＤ１ｄリガンド（例えばα－ガラクトシルセラミド）からなる群より選択されることを特徴とする、４７に記載の免疫原性組成物。
４９．経口、局所又は非経口経路で免疫を行うことに適することを特徴とする、１－４８のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
５０．注射経路で免疫を行うことに適することを特徴とする、４９に記載の免疫原性組成物。
５１．被験者の足裏、皮下、筋肉、腹腔及び鼻粘膜に注射することで免疫を行うことに適することを特徴とする、４９に記載の免疫原性組成物。
５２．ビーシージー、Ａ型肝炎ワクチン、Ｂ型肝炎ワクチン、Ｃ型肝炎ワクチン、Ｄ型肝炎ワクチン、Ｅ型肝炎ワクチン、インフルエンザワクチン、灰白髄炎ワクチン、ジフテリア‐百日咳‐破傷風混合ワクチン、麻疹ワクチン、Ｂ型脳炎ワクチン、狂犬病ワクチン、出血熱ワクチン、肺炎ワクチン、流行性脳膜炎ワクチン、Ａ型肝炎ワクチン、耳下腺炎ワクチン、インフルエンザワクチン、風疹ワクチン、水痘ワクチン、エイズワクチン、マラリアワクチン；及び、メラノーマ治療型ワクチン、メラノーマ予防型ワクチン、肺癌治療型ワクチン、肺癌予防型ワクチン、膀胱癌予防型ワクチン、膀胱癌予防型ワクチン治療型ワクチン、子宮頸癌治療型ワクチン、子宮頸癌予防型ワクチン、膀胱癌治療型ワクチン、膀胱癌予防型ワクチン、乳癌治療型ワクチン、乳癌予防型ワクチン、肝癌治療型ワクチン、肝癌予防型ワクチン、前立腺癌治療性ワクチン、前立腺癌予防性ワクチンを含むがそれらに限定されない癌治療と予防ワクチンを調製するために用いられることを特徴とする、１－５１のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
５３．アジュバントとする、チオラーゼ阻害剤。
５４．アジュバントとする、ＨＭＧ－ＣｏＡシンターゼ阻害剤。
５５．アジュバントとする、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤。
５６．アジュバントとする、メバロン酸キナーゼ阻害剤。
５７．アジュバントとする、ホスホメバロン酸キナーゼ阻害剤。
５８．アジュバントとする、メバロン酸－５－ピロリン酸デカルボキシラーゼ阻害剤。
５９．アジュバントとする、プレニルピロリン酸イソメラーゼ阻害剤。
６０．アジュバントとする、ファルネシルピロリン酸シンターゼ阻害剤。
６１．アジュバントとする、ゲラニルゲラニルピロリン酸シンターゼ阻害剤。
６２．アジュバントとする、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ（Ｉ、ＩＩ）阻害剤。
６３．前記ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、スタチン系化合物であることを特徴とする、５５に記載のＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤。
６４．前記スタチン系化合物は、プラバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、メバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、セリバスタチン、又はそれらの医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物からなる群より選択されることを特徴とする、６３に記載のＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤。
６５．前記スタチン系化合物は、シンバスタチン、ロバスタチン及びメバスタチン、又はそれらの医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物からなる群より選択されることを特徴とする、６３に記載のＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤。
６６．前記ファルネシルピロリン酸シンターゼ阻害剤は、ビスホスホン酸化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物であることを特徴とする、６０に記載のファルネシルピロリン酸シンターゼ阻害剤。
６７．前記ビスホスホン酸化合物は、ゾレドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、ネリドロン酸、リセドロン酸、オルパドロン酸、ミノドロン酸からなる群より選択されることを特徴とする、６６に記載のファルネシルピロリン酸シンターゼ阻害剤。
６８．前記ファルネシルピロリン酸シンターゼ阻害剤は、下式：
Figure 0007076798000026
 式Ｉ
［上記式Ｉ中、その分子量が１０００未満であり、Ａｒがベンズイミダゾール系基又はアザベンズイミダゾール基であり；Ｘが水素、ヒドロキシ基、脂肪族基、メルカプト基、ハロゲン、アルコキシ基又はアルキル基のいずれか一種であり；各Ｍが独立して負電荷、水素、アルキル基、脂肪族基、－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ－ＣＯ－Ｒ、－（ＣＨ２）ｐ－ＣＯ－Ｒ又は陽イオンのいずれか一種であってもよい；ただし、ｐ＝１－６、Ｒが水素、アルキル基又はアリール基であり；前記陽イオンがＬｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、ＮＨ４ ＋又はＮ（Ｒ’）４ ＋であり、Ｒ’がアルキル基であり；Ｒ６、Ｒ７がそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ基、メルカプト基、ハロゲン、アミノ基、脂肪族基又はアルキル基からなる群より選択されるいずれか一種であり；ｍ＝１－６の整数。］の化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物であることを特徴とする、６０に記載のファルネシルピロリン酸シンターゼ阻害剤。
６９．前記式Ｉで示される化合物は、下式ＩＩ－Ｘで示される化合物：
Figure 0007076798000027
 ［上記式ＩＩ－Ｘ中、Ｘが水素、ヒドロキシ基、メルカプト基、ハロゲン、アルコキシ基又はアルキル基のいずれか一種であり；各Ｍが独立して負電荷、水素、アルキル基、－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ－ＣＯ－Ｒ、－（ＣＨ２）ｐ－ＣＯ－Ｒ又は陽イオンのいずれか一種である；ただし、ｐ＝１－６、Ｒが水素、アルキル基又はアリール基であり；前記陽イオンがＬｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、ＮＨ４ ＋又はＮ（Ｒ’）４ ＋であり、Ｒ’がアルキル基であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８がそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ基、脂肪族基、メルカプト基、ハロゲン、アミノ基、アルキル基、－Ｏ－（ＣＨ２）ｑＣＨ３、－ＮＨ－（ＣＨ２）ｑＣＨ３、－Ｎ［（ＣＨ２）ｑＣＨ３］２、－（ＣＨ２）ｐ－Ｓ－（ＣＨ２）ｑＣＨ３、－Ｏ－（ＣＨ２）ｐ－Ｓ－（ＣＨ２）ｑＣＨ３、－Ｏ－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ－（ＣＨ２）ｑＣＨ３からなる群より選択されるいずれか一種である。ただし、ｐ＝１－６、ｑ＝０－６；ｍ＝１－６の整数。］ことを特徴とする、６８に記載のファルネシルピロリン酸シンターゼ阻害剤。
７０．前記化合物は、式ＸＩ－ＸＶＩＩＩ：
Figure 0007076798000028
 ［式ＸＩ－ＸＶＩＩＩ中、Ｚが水素、ヒドロキシ基、脂肪族基、アルコキシ基、アミノ基又はアルキルアミノ基である。］で示される化合物であることを特徴とする、６８又は６９に記載のファルネシルピロリン酸シンターゼ阻害剤。
７１．前記化合物は、式ＩＸＸ又はＸＸ：
Figure 0007076798000029
 ［式ＩＸＸ、式ＸＸ中、ｎが０又は１－１２の整数である。］で示される化合物であることを特徴とする、６８－７０のいずれか一項に記載のファルネシルピロリン酸シンターゼ阻害剤。
７２．前記化合物は、
Figure 0007076798000030
 のいずれか一種であることを特徴とする、６８－７１のいずれか一つに記載のファルネシルピロリン酸シンターゼ阻害剤。
７３．前記ファルネシルピロリン酸シンターゼ阻害剤は、下式：
Figure 0007076798000031
 ［ただし、Ｒ１、Ｒ２がそれぞれ水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され、前記アルコキシ基におけるアルキル基がアリール基、ヘテロアリール基又はヘテロ環基で置換されてもよく、前記アリール基、ヘテロアリール基又はヘテロ環基は、アルキル基、アミノホルミル基で置換されてもよく；Ｘが水素、ヒドロキシ基、メルカプト基、ハロゲン等から選択される。］の化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物であることを特徴とする、６０に記載のファルネシルピロリン酸シンターゼ阻害剤。
７４．前記ファルネシルピロリン酸シンターゼ阻害剤は、下式：
Figure 0007076798000032
 ［ただし、Ｒ１、Ｒ２がそれぞれ水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され、前記アルコキシ基におけるアルキル基がアリール基、ヘテロアリール基又はヘテロ環基で置換されてもよく、前記アリール基、ヘテロアリール基又はヘテロ環基は、アルキル基、アミノホルミル基で置換されてもよい。］の化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物であることを特徴とする、７３に記載のファルネシルピロリン酸シンターゼ阻害剤。
７５．前記ファルネシルピロリン酸シンターゼ阻害剤は、下式：
Figure 0007076798000033
 ［ただし、ｎは、１－２４の整数であり、好ましくは１－１２の整数である。］の化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物であることを特徴とする、６０に記載のファルネシルピロリン酸シンターゼ阻害剤。
７６．ｎが１－２０の整数であることを特徴とする、７５に記載のファルネシルピロリン酸シンターゼ阻害剤。
７７．ｎが１－１５の整数であることを特徴とする、７５に記載のファルネシルピロリン酸シンターゼ阻害剤。
７８．前記化合物は、
ｎ＝ 化合物番号
１ ＴＨ－Ｚ７９
２ ＴＨ－Ｚ１４８
３ ＴＨ－Ｚ１４９
４ ＴＨ－Ｚ１５０
５ ＴＨ－Ｚ１５１
６ ＴＨ－Ｚ８０
７ ＴＨ－Ｚ１５２
８ ＴＨ－Ｚ８１
９ ＴＨ－Ｚ１５３
１０ ＴＨ－Ｚ８２
１１ ＴＨ－Ｚ１５４
１２ ＴＨ－Ｚ１５５ からなる群より選択されることを特徴とする、７５に記載のファルネシルピロリン酸シンターゼ阻害剤。
７９．前記ファルネシルピロリン酸シンターゼ阻害剤は、下式：
Figure 0007076798000034
 ［ただし、ｎが１－１２の整数である。］の化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物であることを特徴とする、６０に記載のファルネシルピロリン酸シンターゼ阻害剤。
８０．前記ファルネシルピロリン酸シンターゼ阻害剤は、下式：
Figure 0007076798000035
 ［ただし、Ｒ１が水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され、前記アルコキシ基におけるアルキル基がアリール基、ヘテロアリール基又はヘテロ環基で置換されてもよく、前記アリール基、ヘテロアリール基又はヘテロ環基は、アルキル基、アミノホルミル基で置換されてもよく；Ｒ２が水素、アルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され；Ｒ３が水素、アルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され；又はＲ２とＲ３がそれらと連結する炭素原子とともにアリール環又はヘテロアリール環を形成し；及びＲ４が水素、アルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択される。］の化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物であることを特徴とする、６０に記載のファルネシルピロリン酸シンターゼ阻害剤。
８１．Ｒ１は、水素、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ１－１０アルキニル基、Ｃ１－１０アルキルアミノ基、Ｃ１－１０アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、インダゾール基、Ｃ１－１０アルコキシ基、フェニル基又はピリジル基で置換されたＣ１－１０アルコキシ基からなる群より選択され、前記ピリジル基は、アミノホルミル基で置換されてもよいことを特徴とする、８０に記載のファルネシルピロリン酸シンターゼ阻害剤。
８２．Ｒ１は、水素、４－メチルフェニルエトキシ基、４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル、（２－アミノホルミルピリジン－４－イル）メトキシ基、ベンジルオキシ基、ヘキシルオキシ基、メチルチオ基、オクチルアミノ、ヘキシル基、オクチル基、デシル基、オクト－１－インー１－イル、ヒドロキシ基、ブロモからなる群より選択されることを特徴とする、８１に記載のファルネシルピロリン酸シンターゼ阻害剤。
８３．Ｒ２は、水素、Ｃ１－１０アルコキシ基、ハロゲンからなる群より選択されることを特徴とする、８０に記載のファルネシルピロリン酸シンターゼ阻害剤。
８４．Ｒ２は、水素、オクチルオキシ基、ブロモからなる群より選択されることを特徴とする、８３に記載のファルネシルピロリン酸シンターゼ阻害剤。
８５．Ｒ３は、水素、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ１－１０アルコキシ基からなる群より選択されることを特徴とする、８０に記載のファルネシルピロリン酸シンターゼ阻害剤。
８６．Ｒ３は、水素、メチル、ヘキシルオキシ基からなる群より選択されることを特徴とする、８５に記載のファルネシルピロリン酸シンターゼ阻害剤。
８７．Ｒ２とＲ３がそれらと連結する炭素原子とともにベンゼン環を形成することを特徴とする、８０に記載のファルネシルピロリン酸シンターゼ阻害剤。
８８．Ｒ４は、水素、Ｃ１－１０アルコキシ基からなる群より選択されることを特徴とする、８０に記載のファルネシルピロリン酸シンターゼ阻害剤。
８９．Ｒ４は、水素、オクチルオキシ基からなる群より選択されることを特徴とする、８８に記載のファルネシルピロリン酸シンターゼ阻害剤。
９０．前記化合物は、
Figure 0007076798000036
 からなる群より選択されることを特徴とする、８０に記載のファルネシルピロリン酸シンターゼ阻害剤。
９１．前記ファルネシルピロリン酸シンターゼ阻害剤は、下式：
Figure 0007076798000037
 ［ただし、Ｒ５が水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され；Ｒ６が水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され；Ｒ７が水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され；及びＲ８が水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択される。］の化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物であることを特徴とする、６０に記載のファルネシルピロリン酸シンターゼ阻害剤。
９２．Ｒ５は、Ｃ１－１０アルコキシ基からなる群より選択されることを特徴とする、９１に記載のファルネシルピロリン酸シンターゼ阻害剤。
９３．前記化合物は、
Figure 0007076798000038
 であることを特徴とする、９１に記載のファルネシルピロリン酸シンターゼ阻害剤。
９４．前記ゲラニルゲラニルピロリン酸シンターゼ阻害剤は、下式：
Figure 0007076798000039
 ［ただし、Ｒ９が水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され；Ｒ１０が水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され；Ｒ１１が水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され；及びＲ１２が水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択される。］の化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物であることを特徴とする、６１に記載のゲラニルゲラニルピロリン酸シンターゼ阻害剤。
９５．Ｒ９は、Ｃ１－１０アルコキシ基からなる群より選択されることを特徴とする、９４に記載のゲラニルゲラニルピロリン酸シンターゼ阻害剤。
９６．前記化合物は、
Figure 0007076798000040
 であることを特徴とする、９４に記載のゲラニルゲラニルピロリン酸シンターゼ阻害剤。
９７．チオラーゼ阻害剤の、免疫原性組成物の調製におけるアジュバントとする用途。
９８．ＨＭＧ－ＣｏＡシンターゼ阻害剤の、免疫原性組成物の調製におけるアジュバントとする用途。
９９．ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の、免疫原性組成物の調製におけるアジュバントとする用途。
１００．メバロン酸キナーゼ阻害剤の、免疫原性組成物の調製におけるアジュバントとする用途。
１０１．ホスホメバロン酸キナーゼ阻害剤の、免疫原性組成物の調製におけるアジュバントとする用途。
１０２．メバロン酸－５－ピロリン酸デカルボキシラーゼ阻害剤の、免疫原性組成物の調製におけるアジュバントとする用途。
１０３．プレニルピロリン酸イソメラーゼ阻害剤の、免疫原性組成物の調製におけるアジュバントとする用途。
１０４．ファルネシルピロリン酸シンターゼ阻害剤の、免疫原性組成物の調製におけるアジュバントとする用途。
１０５．ゲラニルゲラニルピロリン酸シンターゼ阻害剤の、免疫原性組成物の調製におけるアジュバントとする用途。
１０６．ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ（Ｉ、ＩＩ）阻害剤の、免疫原性組成物の調製におけるアジュバントとする用途。
１０７．前記ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、スタチン系化合物であることを特徴とする、９９に記載の用途。
１０８．前記スタチン系化合物は、プラバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、メバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、セリバスタチン、又はそれらの医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物からなる群より選択されることを特徴とする、１０７に記載の用途。
１０９．前記スタチン系化合物は、シンバスタチン、ロバスタチン及びメバスタチン、又はそれらの医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物からなる群より選択されることを特徴とする、１０７に記載の用途。
１１０．前記ファルネシルピロリン酸シンターゼ阻害剤は、ビスホスホン酸化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物であることを特徴とする、１０９に記載の用途。
１１１．前記ビスホスホン酸化合物又はその医薬的に許容される塩は、ゾレドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、ネリドロン酸、リセドロン酸、オルパドロン酸、ミノドロン酸からなる群より選択されることを特徴とする、１１０に記載の用途。
１１２．前記ファルネシルピロリン酸シンターゼ阻害剤は、下式：
Figure 0007076798000041
 式Ｉ
［上記式Ｉ中、その分子量が１０００未満であり、Ａｒがベンズイミダゾール系基又はアザベンズイミダゾール基であり；Ｘが水素、ヒドロキシ基、脂肪族基、メルカプト基、ハロゲン、アルコキシ基又はアルキル基のいずれか一種であり；各Ｍが独立して負電荷、水素、アルキル基、脂肪族基、－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ－ＣＯ－Ｒ、－（ＣＨ２）ｐ－ＣＯ－Ｒ又は陽イオンのいずれか一種であってもよい；ただし、ｐ＝１－６、Ｒが水素、アルキル基又はアリール基であり；前記陽イオンがＬｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、ＮＨ４ ＋又はＮ（Ｒ’）４ ＋であり、Ｒ’がアルキル基であり；Ｒ６、Ｒ７がそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ基、メルカプト基、ハロゲン、アミノ基、脂肪族基又はアルキル基からなる群より選択されるいずれか一種であり；ｍ＝１－６の整数。］の化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物であることを特徴とする、１０４に記載の用途。
１１３．前記式Ｉで示される化合物は、下式ＩＩ－Ｘ：
Figure 0007076798000042
 ［上記式ＩＩ－Ｘ中、Ｘが水素、ヒドロキシ基、メルカプト基、ハロゲン、アルコキシ基又はアルキル基のいずれか一種であり；各Ｍが独立して負電荷、水素、アルキル基、－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ－ＣＯ－Ｒ、－（ＣＨ２）ｐ－ＣＯ－Ｒ又は陽イオンのいずれか一種である；ただし、ｐ＝１－６、Ｒが水素、アルキル基又はアリール基であり；前記陽イオンがＬｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、ＮＨ４ ＋又はＮ（Ｒ’）４ ＋であり、ただし、Ｒ’がアルキル基であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８がそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ基、脂肪族基、メルカプト基、ハロゲン、アミノ基、アルキル基、－Ｏ－（ＣＨ２）ｑＣＨ３、－ＮＨ－（ＣＨ２）ｑＣＨ３、－Ｎ［（ＣＨ２）ｑＣＨ３］２、－（ＣＨ２）ｐ－Ｓ－（ＣＨ２）ｑＣＨ３、－Ｏ－（ＣＨ２）ｐ－Ｓ－（ＣＨ２）ｑＣＨ３、－Ｏ－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ－（ＣＨ２）ｑＣＨ３からなる群より選択されるいずれか一種であり、ただし、ｐ＝１－６、ｑ＝０－６；ｍ＝１－６の整数。］で示される化合物であることを特徴とする、１１２に記載の用途。
１１４．前記化合物は、式ＸＩ－ＸＶＩＩＩ：
Figure 0007076798000043
 ［式ＸＩ－ＸＶＩＩＩ中、Ｚが水素、ヒドロキシ基、脂肪族基、アルコキシ基、アミノ基又はアルキルアミノ基である。］で示される化合物であることを特徴とする、１１２又は１１３に記載の用途。
１１５．前記化合物は、式ＩＸＸ又はＸＸ：
Figure 0007076798000044
 ［式ＩＸＸ、式ＸＸ中、ｎが０又は１－１２の整数である。］で示される化合物であることを特徴とする、１１２－１１４のいずれか一項に記載の用途。
１１６．前記化合物は、
Figure 0007076798000045
 のいずれか一種であることを特徴とする、１１２－１１５のいずれか一つに記載の用途。
１１７．前記ファルネシルピロリン酸シンターゼ阻害剤は、下式：
Figure 0007076798000046
 ［ただし、Ｒ１、Ｒ２がそれぞれ水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され、前記アルコキシ基におけるアルキル基がアリール基、ヘテロアリール基又はヘテロ環基で置換されてもよく、前記アリール基、ヘテロアリール基又はヘテロ環基は、アルキル基、アミノホルミル基で置換されてもよく；Ｘが水素、ヒドロキシ基、メルカプト基、ハロゲン等から選択される。］の化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物であることを特徴とする、１０４に記載の用途。
１１８．前記ファルネシルピロリン酸シンターゼ阻害剤は、下式：
Figure 0007076798000047
 ［ただし、Ｒ１、Ｒ２がそれぞれ水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され、前記アルコキシ基におけるアルキル基がアリール基、ヘテロアリール基又はヘテロ環基で置換されてもよく、前記アリール基、ヘテロアリール基又はヘテロ環基は、アルキル基、アミノホルミル基で置換されてもよい。］の化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物であることを特徴とする、１１７に記載の用途。
１１９．前記ファルネシルピロリン酸シンターゼ阻害剤は、下式：
Figure 0007076798000048
 ［ただし、ｎは、１－２４の整数であり、好ましくは１－１２の整数である。］の化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物であることを特徴とする、１０４に記載の用途。
１２０．ｎが１－２０の整数であることを特徴とする、１１９に記載の用途。
１２１．ｎが１－１５の整数であることを特徴とする、１１９に記載の用途。
１２２．前記化合物は、
ｎ＝ 化合物番号
１ ＴＨ－Ｚ７９
２ ＴＨ－Ｚ１４８
３ ＴＨ－Ｚ１４９
４ ＴＨ－Ｚ１５０
５ ＴＨ－Ｚ１５１
６ ＴＨ－Ｚ８０
７ ＴＨ－Ｚ１５２
８ ＴＨ－Ｚ８１
９ ＴＨ－Ｚ１５３
１０ ＴＨ－Ｚ８２
１１ ＴＨ－Ｚ１５４
１２ ＴＨ－Ｚ１５５ からなる群より選択されることを特徴とする、１１９に記載の用途。
１２３．前記ファルネシルピロリン酸シンターゼ阻害剤は、下式：
Figure 0007076798000049
 ［ただし、ｎが１－１２の整数である。］の化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物であることを特徴とする、１０４に記載の用途。
１２４．前記ファルネシルピロリン酸シンターゼ阻害剤は、下式：
Figure 0007076798000050
 ［ただし、Ｒ１が水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され、前記アルコキシ基におけるアルキル基がアリール基、ヘテロアリール基又はヘテロ環基で置換されてもよく、前記アリール基、ヘテロアリール基又はヘテロ環基は、アルキル基、アミノホルミル基で置換されてもよく；Ｒ２が水素、アルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され；Ｒ３が水素、アルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され；又はＲ２とＲ３がそれらと連結する炭素原子とともにアリール環又はヘテロアリール環を形成し；及びＲ４が水素、アルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択される。］の化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物であることを特徴とする、１０４に記載の用途。
１２５．Ｒ１は、水素、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ１－１０アルキニル基、Ｃ１－１０アルキルアミノ基、Ｃ１－１０アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、インダゾール基、Ｃ１－１０アルコキシ基、フェニル基又はピリジル基で置換されたＣ１－１０アルコキシ基からなる群より選択され、前記ピリジル基は、アミノホルミル基で置換されてもよいことを特徴とする、１２４に記載の用途。
１２６．Ｒ１は、水素、４－メチルフェニルエトキシ基、４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル、（２－アミノホルミルピリジン－４－イル）メトキシ基、ベンジルオキシ基、ヘキシルオキシ基、メチルチオ基、オクチルアミノ、ヘキシル基、オクチル基、デシル基、オクト－１－インー１－イル、ヒドロキシ基、ブロモからなる群より選択されることを特徴とする、１２５に記載の用途。
１２７．Ｒ２は、水素、Ｃ１－１０アルコキシ基、ハロゲンからなる群より選択されることを特徴とする、１２４に記載の用途。
１２８．Ｒ２は、水素、オクチルオキシ基、ブロモからなる群より選択されることを特徴とする、１２７に記載の用途。
１２９．Ｒ３は、水素、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ１－１０アルコキシ基からなる群より選択されることを特徴とする、１２４に記載の用途。
１３０．Ｒ３は、水素、メチル、ヘキシルオキシ基からなる群より選択されることを特徴とする、１２９に記載の用途。
１３１．Ｒ２とＲ３がそれらと連結する炭素原子とともにベンゼン環を形成することを特徴とする、１２４に記載の用途。
１３２．Ｒ４は、水素、Ｃ１－１０アルコキシ基からなる群より選択されることを特徴とする、１２４に記載の用途。
１３３．Ｒ４は、水素、オクチルオキシ基からなる群より選択されることを特徴とする、１３２に記載の用途。
１３４．前記化合物は、
Figure 0007076798000051
 からなる群より選択されることを特徴とする、１２４に記載の用途。
１３５．前記ファルネシルピロリン酸シンターゼ阻害剤は、下式：
Figure 0007076798000052
 ［ただし、Ｒ５が水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され；Ｒ６が水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され；Ｒ７が水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され；及び
Ｒ８が水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択される。］の化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物であることを特徴とする、１０４に記載の用途。
１３６．Ｒ５は、Ｃ１－１０アルコキシ基からなる群より選択されることを特徴とする、１３５に記載の用途。
１３７．前記化合物は、
Figure 0007076798000053
 ことを特徴とする、１３６に記載の用途。
１３８．前記ゲラニルゲラニルピロリン酸シンターゼ阻害剤は、下式：
Figure 0007076798000054
 ［ただし、Ｒ９が水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され；Ｒ１０が水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され；Ｒ１１が水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され；及びＲ１２が水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択される。］の化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物であることを特徴とする、１０５に記載の用途。
１３９．Ｒ９は、Ｃ１－１０アルコキシ基からなる群より選択されることを特徴とする、１３８に記載の用途。
１４０．前記化合物は、
Figure 0007076798000055
 であることを特徴とする、１３９に記載の用途。
１４１．下式：
Figure 0007076798000056
 式Ｉ
［上記式Ｉ中、その分子量が１０００未満であり、Ａｒがベンズイミダゾール系基又はアザベンズイミダゾール基であり；Ｘが水素、ヒドロキシ基、脂肪族基、メルカプト基、ハロゲン、アルコキシ基又はアルキル基のいずれか一種であり；各Ｍが独立して負電荷、水素、アルキル基、脂肪族基、－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ－ＣＯ－Ｒ、－（ＣＨ２）ｐ－ＣＯ－Ｒ又は陽イオンのいずれか一種であってもよい；ただし、ｐ＝１－６、Ｒが水素、アルキル基又はアリール基であり；前記陽イオンがＬｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、ＮＨ４ ＋又はＮ（Ｒ’）４ ＋であり、Ｒ’がアルキル基であり；Ｒ６、Ｒ７がそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ基、メルカプト基、ハロゲン、アミノ基、脂肪族基又はアルキル基からなる群より選択されるいずれか一種であり；ｍ＝１－６の整数。］化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物。
１４２．前記式Ｉで示される化合物は、下式ＩＩ－Ｘ：
Figure 0007076798000057
 ［上記式ＩＩ－Ｘ中、Ｘが水素、ヒドロキシ基、メルカプト基、ハロゲン、アルコキシ基又はアルキル基のいずれか一種であり；各Ｍが独立して負電荷、水素、アルキル基、－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ－ＣＯ－Ｒ、－（ＣＨ２）ｐ－ＣＯ－Ｒ又は陽イオンのいずれか一種である；ただし、ｐ＝１－６、Ｒが水素、アルキル基又はアリール基であり；前記陽イオンがＬｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、ＮＨ４ ＋又はＮ（Ｒ’）４ ＋であり、Ｒ’がアルキル基であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８がそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ基、脂肪族基、メルカプト基、ハロゲン、アミノ基、アルキル基、－Ｏ－（ＣＨ２）ｑＣＨ３、－ＮＨ－（ＣＨ２）ｑＣＨ３、－Ｎ［（ＣＨ２）ｑＣＨ３］２、－（ＣＨ２）ｐ－Ｓ－（ＣＨ２）ｑＣＨ３、－Ｏ－（ＣＨ２）ｐ－Ｓ－（ＣＨ２）ｑＣＨ３、－Ｏ－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ－（ＣＨ２）ｑＣＨ３からなる群より選択されるいずれか一種であり、ただし、ｐ＝１－６、ｑ＝０－６；ｍ＝１－６の整数、好ましくはｍ＝１。］で示される化合物であることを特徴とする、１４１に記載の化合物。
１４３．前記化合物は、式ＸＩ－ＸＶＩＩＩ：
Figure 0007076798000058
 ［式ＸＩ－ＸＶＩＩＩ中、Ｚが水素、ヒドロキシ基、脂肪族基、アルコキシ基、アミノ基又はアルキルアミノ基である。］で示される化合物であることを特徴とする、１４１又は１４２に記載の化合物。
１４４．前記化合物は、式ＩＸＸ又はＸＸ：
Figure 0007076798000059
 ［式ＩＸＸ、式ＸＸ中、ｎが０又は１－１２の整数である。］で示される化合物であることを特徴とする、１４１－１４３のいずれか一項に記載の化合物。
１４５．前記化合物は、
Figure 0007076798000060
 のいずれか一種であることを特徴とする、１４１－１４５のいずれか一つに記載の化合物。
１４６．下式：
Figure 0007076798000061
 ［ただし、Ｒ１、Ｒ２がそれぞれ水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され、前記アルコキシ基におけるアルキル基がアリール基、ヘテロアリール基又はヘテロ環基で置換されてもよく、前記アリール基、ヘテロアリール基又はヘテロ環基は、アルキル基、アミノホルミル基で置換されてもよく；Ｘが水素、ヒドロキシ基、メルカプト基、ハロゲン等から選択される。］化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物。
１４７．下式：
Figure 0007076798000062
 ［ただし、Ｒ１、Ｒ２がそれぞれ水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され、前記アルコキシ基におけるアルキル基がアリール基、ヘテロアリール基又はヘテロ環基で置換されてもよく、前記アリール基、ヘテロアリール基又はヘテロ環基は、アルキル基、アミノホルミル基で置換されてもよい。］の化合物であることを特徴とする、１４６に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物。
１４８．下式：
Figure 0007076798000063
 ［ただし、Ｒ３、Ｒ４がそれぞれ水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され、前記アルコキシ基におけるアルキル基がアリール基、ヘテロアリール基又はヘテロ環基で置換されてもよく、前記アリール基、ヘテロアリール基又はヘテロ環基は、アルキル基、アミノホルミル基で置換されてもよく；Ｘが水素、ヒドロキシ基、メルカプト基、ハロゲンからなる群より選択される。］の化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物。
１４９．下式：
Figure 0007076798000064
 ［ただし、Ｒ３、Ｒ４がそれぞれ水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され、前記アルコキシ基におけるアルキル基がアリール基、ヘテロアリール基又はヘテロ環基で置換されてもよく、前記アリール基、ヘテロアリール基又はヘテロ環基は、アルキル基、アミノホルミル基で置換されてもよい。］の化合物であることを特徴とする、１４８に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物。
１５０．下式：
Figure 0007076798000065
 ［ただし、ｎは、１－２４の整数であり、好ましくは１－１２の整数である。］化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物。
１５１．ｎが１－２０の整数でることを特徴とする、１５０に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物。
１５２．ｎが１－１５の整数でることを特徴とする、１５０に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物。
１５３．前記化合物は、
ｎ＝ 化合物番号
１ ＴＨ－Ｚ１５６
２ ＴＨ－Ｚ１５７
３ ＴＨ－Ｚ１５８
４ ＴＨ－Ｚ１５９
５ ＴＨ－Ｚ１６０
６ ＴＨ－Ｚ９７
７ ＴＨ－Ｚ１６１
８ ＴＨ－Ｚ９８
９ ＴＨ－Ｚ１６２
１０ ＴＨ－Ｚ９９
１１ ＴＨ－Ｚ１９８
１２ ＴＨ－Ｚ１６３ からなる群より選択される１５０に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物。
１５４．下式：
Figure 0007076798000066
 ［ただし、Ｒ１が水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され、前記アルコキシ基におけるアルキル基がアリール基、ヘテロアリール基又はヘテロ環基で置換されてもよく、前記アリール基、ヘテロアリール基又はヘテロ環基は、アルキル基、アミノホルミル基で置換されてもよく；Ｒ２が水素、アルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され；Ｒ３が水素、アルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され；又はＲ２とＲ３がそれらと連結する炭素原子とともにアリール環又はヘテロアリール環を形成し；及びＲ４が水素、アルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択される。］化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物。
１５５．Ｒ１は、水素、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ１－１０アルキニル基、Ｃ１－１０アルキルアミノ基、Ｃ１－１０アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、インダゾール基、Ｃ１－１０アルコキシ基、フェニル基又はピリジル基で置換されたＣ１－１０アルコキシ基からなる群より選択され、前記ピリジル基は、アミノホルミル基で置換されてもよいことを特徴とする、１５４に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物。
１５６．Ｒ１は、水素、４－メチルフェニルエトキシ基、４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル、（２－アミノホルミルピリジン－４－イル）メトキシ基、ベンジルオキシ基、ヘキシルオキシ基、メチルチオ基、オクチルアミノ、ヘキシル基、オクチル基、デシル基、オクト－１－インー１－イル、ヒドロキシ基、ブロモからなる群より選択されることを特徴とする、１５５に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物。
１５７．Ｒ２は、水素、Ｃ１－１０アルコキシ基、ハロゲンからなる群より選択されることを特徴とする、１５４に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物。
１５８．Ｒ２は、水素、オクチルオキシ基、ブロモからなる群より選択されることを特徴とする、１５７に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物。
１５９．Ｒ３は、水素、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ１－１０アルコキシ基からなる群より選択されることを特徴とする、１５４に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物。
１６０．Ｒ３は、水素、メチル、ヘキシルオキシ基からなる群より選択されることを特徴とする、１５９に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物。
１６１．Ｒ２とＲ３がそれらと連結する炭素原子とともにベンゼン環を形成することを特徴とする、１５４に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物。
１６２．Ｒ４は、水素、Ｃ１－１０アルコキシ基からなる群より選択されることを特徴とする、１５４に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物。
１６３．Ｒ４は、水素、オクチルオキシ基からなる群より選択されることを特徴とする、１６２に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物。
１６４．前記化合物は、
Figure 0007076798000067
 からなる群より選択されることを特徴とする、１５４に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物。
１６５．下式：
Figure 0007076798000068
 ［ただし、Ｒ５が水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され；Ｒ６が水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され；Ｒ７が水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され；及び
Ｒ８が水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択される。］化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物。
１６６．Ｒ５は、Ｃ１－１０アルコキシ基からなる群より選択されることを特徴とする、１６５に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物。
１６７．前記化合物は、
Figure 0007076798000069
 であることを特徴とする、１６５に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物。
１６８．下式：
Figure 0007076798000070
 ただし、［Ｒ９が水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され；Ｒ１０が水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され；Ｒ１１が水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され；及びＲ１２が水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択される。］化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物。
１６９．Ｒ９は、Ｃ１－１０アルコキシ基からなる群より選択されることを特徴とする、１６８に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物。
１７０．前記化合物は、
Figure 0007076798000071
 であることを特徴とする、１６８に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物。
１７１．式ＩＸＸ：
Figure 0007076798000072
 ［式ＩＸＸ、ｎが０又は１－１２の整数である。］で示される化合物を調製する方法であって、
１）無機塩基又はルイス塩基の作用で、式ＸＸＩで示される化合物とブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチルを反応させ、式ＸＸＩＩで示される化合物を取得し、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ中、ｎが０又は１－１２の整数であるステップと；
Figure 0007076798000073
 ２）パラジウムカーボン触媒で、式ＸＸＩＩで示される化合物を水素ガスに還元反応させ、得られた生成物をホルムアミジン酢酸塩と閉環反応させ、式ＸＸＩＩＩで示される化合物を取得し、式ＸＸＩＩＩ中、ｎが０又は１－１２の整数であるステップと；
Figure 0007076798000074
 ３）前記式ＸＸＩＩＩで示される化合物を塩酸又はＴＦＡで加熱還流し、式ＩＸＸＶで示される化合物を取得し、式ＩＸＸＶ中、ｎが０又は１－１２の整数であるステップと；
Figure 0007076798000075
 ４）亜リン酸、スルホラン媒体で、前記式ＩＸＸＶで示される化合物を三塩化リンと還流で反応させ、式ＩＸＸで示される化合物を取得するステップと、を含む調製方法。
１７２．ステップ１）において、前記式ＸＸＩで示される化合物と、無機塩基又はルイス塩基と、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチルとのモル比が順に１：（１－２０）：（０．２－１５）であり；
ステップ１）において、前記反応の温度が８０－１５０℃であり、時間が１－９６ｈであり；
ステップ２）において、前記還元反応の温度が０－１００℃であり、時間が０．５－２４ｈであり；
ステップ２）において、式ＸＸＩＩで示される化合物とホルムアミジン酢酸塩とのモル比が１：（０．２－１０）であり；
前記閉環反応の温度が５０－１５０℃であり、時間が１－２４ｈであり；
前記閉環反応は、有機溶剤中、好ましくはエチレングリコールモノメチルエーテル中に行い；
ステップ３）において、前記式ＸＸＩＩＩで示される化合物と塩酸又はＴＦＡとのモル比が１：（１－１００）であり；
ステップ３）において、前記加熱還流の時間が０．５－９６ｈであり；
ステップ４）において、式ＩＸＸＶで示される化合物と、亜リン酸と、三塩化リンとのモル比が順に１：（０．２－２０）：（０．２－２０）であり；
ステップ４）において、前記反応の時間が０．５－９６ｈであることを特徴とする、１７１に記載の調製方法。
１７４．１４１－１７０のいずれか一項に記載の前記化合物の、下記の製品の調製における応用：
１）代謝性骨疾患を治療する薬物；
２）マラリアを治療する薬物；
３）真核生物腫瘍細胞増殖阻害剤；
４）腫瘍を予防及び／又は治療する薬物；
５）免疫治療薬物；
６）ワクチンアジュバント；
７）ワクチン；
８）ＨｓＦＰＰｓ酵素活性を抑制する製品；
９）ＰｖＧＧＰＰｓ酵素活性を抑制する製品。
１７５．前記真核生物が哺乳動物であり；前記腫瘍細胞が癌細胞であり；前記腫瘍が癌であり、具体的に、前記癌細胞が乳癌細胞であり；前記癌が乳癌であり、好ましくは、前記乳癌細胞が具体的に人乳癌細胞ＭＤＡ－ＭＢ－２３１であってもよいことを特徴とする、１７４に記載の応用。
１７６．前記ＨＭＧ－ＣｏＡシンターゼがＨｙｍｅｇｌｕｓｉｎ （１１－［３Ｒ－（ヒドロキシメチル）－４－オキソ－２Ｒ－オキセタニル］－３，５，７Ｒ－トリメチル－２Ｅ，４Ｅ－ウンデカジエン酸）であることを特徴とする、１に記載の免疫原性組成物、５４に記載のＨＭＧ－ＣｏＡシンターゼ阻害剤、又は９８に記載の用途。
技術用語
本発明の様々な実施形態に対する審査を容易にするために、技術用語に対して以下の解釈を提供する。他の技術用語及び解釈は、本発明の明細書において記載されている。
別途で定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野における一般技術者が通常に理解している意味と同じである。
用語「抗原」は、免疫応答の適応性（ａｄａｐｔｉｖｅ）素子（即ちＢ細胞又はＴ細胞又は両方）が特異的に識別できるいずれかの分子である。
本発明で使用される抗原として好ましくは免疫原であり、すなわち免疫細胞を活性化してそれ自体に対する免疫応答を生成する抗原である。
「免疫原性組成物」は、ヒトまたは動物の患者（例えば試験の場合）への投与に適し、特異的免疫応答（例えば、抗Ｂ型肝炎ウイルスの病原体）を起こす物質の組成物である。例えば、免疫原性組成物は、抗原（例えば、完全な精製ウイルス又は抗原サブユニット、例えばそのポリペプチドが挙げられる）または抗原性エピトープを１種または複数種含む。免疫原性組成物はさらに免疫応答を誘発または増強できるその他の成分を１種又は複数種含んでもよく、例えば賦形剤、担体及び／又はアジュバントが挙げられる。場合によっては、免疫原性組成物を患者に投与して、病原体により起こされる症状または状況に対抗できるように免疫応答を誘発させる。場合によっては、患者が病原体に接触した後、病原体（例えば、Ｂ型肝炎ウイルス）の複製を抑制することによって、病原体による症状または病気を予防（または治療、例えば軽減または緩和）する。本明細書において、免疫原性組成物という用語は、例えば抗Ｂ型肝炎の防御的または緩和的な免疫応答を起すために患者または患者群に投与される組成物（即ち、ワクチン組成物又はワクチン）を包含するものと理解されるべきである。
「アジュバント」とは、それなしで抗原を投与する場合と比較して、抗原特異的免疫応答を増強できる薬剤である。慣用のアジュバントとして、抗原が吸着し得る鉱物懸濁液（または水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウム、ヒドロキシリン酸アルミニウムなどの鉱物塩）を含むアルミニウム含有アジュバントが挙げられる。ある場合、アジュバントは、前記アルミニウム塩がいずれも存在しない場合に作製されたアルミニウムを含まないアジュバントである。アルミニウムを含まないアジュバントは油および水エマルションを含み、例えば油中水型および水中油型（及び複合エマルションと可逆性エマルジョンを含むその変異体）、糖脂質、リポ多糖類、免疫刺激核酸（例えばＣｐＧオリゴヌクレオチド）、リポソーム、Ｔｏｌｌ様受容体アンタゴニスト（特に、ＴＬＲ２、ＴＬＲ４、ＴＬＲ７／８およびＴＬＲ９アンタゴニスト）ならびにこれらの様々な組み合わせが挙げられる。
「免疫応答」は、例えばＢ細胞、Ｔ細胞、または単球などの免疫系の細胞の刺激に対する応答である。免疫応答は、Ｂ細胞の反応であってもよく、このような反応によって、抗原特異的中和抗体などの特異的抗体を生成させる。免疫応答はまた、ＣＤ４＋反応またはＣＤ８＋反応のようなＴ細胞応答であってもよい。場合によっては、反応は特定の抗原に特異的である（すなわち、「抗原特異的反応」）。抗原特異的反応は、抗原が病原体に由来する場合、「病原体特異的反応」である。「防御免疫応答」は、病原体の有害な機能または活性を抑制し、病原体感染を軽減させ、或いは病原体感染によって起される症状（死亡を含む）を減少させる免疫応答である。防御免疫応答は、例えば、プラーク低減アッセイまたはＥＬＩＳＡ中和アッセイにおけるウイルス複製またはプラーク形成の抑制、または病原体の攻撃に対する耐性をインビボ測定によって測定されることができる。
「抗体」という用語は、天然であるかそれとも部分的や完全に合成によって生成されるかにかかわらず、免疫グロブリンを表している。前記用語はさらに、抗原－結合ドメイン、または抗原－結合ドメインと同源の結合ドメインを有する任意のポリペプチドまたはタンパク質を包含する。
腫瘍抗原は、腫瘍細胞において産生される抗原性物質であり、すなわち、宿主において免疫応答を起こすことができる。腫瘍抗原は、腫瘍細胞を識別するための診断試験において有用な腫瘍マーカーであり、しかも癌の治療に使用される潜在的な候補である。
「中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）」という用語は、ｃａｍｅｌインフルエンザとも呼ばれ、ＭＥＲＳ－コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）によって起こされるウイルス性呼吸器感染症である。発熱、咳、下痢、息切れを含める軽度から重度の症状を有する。
本明細書で使用する「てもよい」という用語は、その後に記載される一つ又は複数の事柄が発生する可能性も発生しない可能性もあり、且つ発生する一つ又は複数の事柄、及び発生しない一つ又は複数の事柄を同時に含んでいることを意味する。
本明細書で使用する「置換された」という用語は、指定された原子又は環原子の標準原子価を超えず、かつ置換により安定な化合物がもたらされる限りは、指定された原子または環上のいずれか１つ以上の水素が、示された群から選択された基に置き換えられることを意味する。置換基がケト（すなわち＝０）である場合は、原子上の２個の水素が置き換えられる。
数値範囲が挙げられる場合、その範囲内のいずれかの値および下位範囲を含むことが意図される。例えば、「Ｃ１－６アルキル基」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１-６、Ｃ１-５、Ｃ１-４、Ｃ１-３、Ｃ１-２、Ｃ２-６、Ｃ２-５、Ｃ２-４、Ｃ２-３、Ｃ３-６、Ｃ３-５、Ｃ３-４、Ｃ４-６、Ｃ４-５およびＣ５－６アルキル基が含まれることを意図する。
本明細書で使用する「脂肪基」または「脂肪族基」は、以下に定義されるアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基を含む。
本明細書で使用する「アルキル」には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ－ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４－ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４－トリメチル－ペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、それらの様々な分枝鎖異性体などの鎖中に１～２０個の炭素、好ましくは１～１２個の炭素、好ましくは１～１１個の炭素、好ましくは１～１０個の炭素、好ましくは１～９個の炭素、より好ましくは１～８個の炭素を含む分岐鎖状及び直鎖状の飽和脂肪族炭化水素基がどちらも含まれることを意図し、また、前記基には、１～４個の置換基、たとえば、ハロゲン、たとえばＦ、Ｂｒ、Ｃｌ、もしくはＩ、またはＣＦ３、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール（アリール）或いはジアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、メルカプト基、ハロアルキル、トリハロアルキル、および／あるいはアルキルチオが所望により含まれてもよい。
別段に指定しない限り、本明細書で単独で或いは別の基の一部として使用する用語「アルケニル」とは、ビニル、２－プロペニル、３－ブテニル、２－ブテニル、４－ペンテニル、３－ペンテニル、２－ヘキセニル、３－ヘキセニル、２－ヘプテニル、３－ヘプテニル、４－ヘプテニル、３－オクテニル、３－ノネニル、４－デセニル、３－ウンデセニル、４－ドデセニル、４，８，１２－テトラデカトリエニルなどの、ノーマル鎖中で１～６個の二重結合が含まれる、鎖中に２～２０個の炭素、好ましくは２～１２個の炭素、好ましくは２～１１個の炭素、好ましくは２～１０個の炭素、好ましくは２～９個の炭素、より好ましくは１～８個の炭素を含む分岐鎖状及び直鎖状の基を意味し、且つ前記基には、１～４個の置換基、すなわち、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニル－アミノ、ニトロ、シアノ、メチルカプト基、アルキルチオ、および／または本明細書中に記載されるアルキル上の置換基のうちのいずれか１種で適宜置換されていてもよい。
別段に指定しない限り、本明細書で単独で或いは別の基の一部として使用する用語「アルキニル」とは、２－プロピニル、３－ブチニル、２－ブチニル、４－ペンチニル、３－ペンチニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニル、２－ヘプチニル、３－ヘプチニル、４－ヘプチニル、３－オクチニル、３－ノニニル、４－デシニル，３－ウンデシニル、４－ドデシニルなどの、ノーマル鎖中で１個の三重結合が含まれる、鎖中に２～２０個の炭素、好ましくは２～１２個の炭素、好ましくは２～１１個の炭素、好ましくは２～１０個の炭素、好ましくは２～９個の炭素、より好ましくは２～８個の炭素を含む分岐鎖状及び直鎖状の基を意味し、且つ前記基には、１～４個の置換基、すなわち、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヒドロキシ、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、メチルカプト基、アルキルチオ、および／または本明細書中に記載されるアルキル上の置換基のうちのいずれか１種で適宜置換されていてもよい。
別段に指定しない限り、本明細書で単独で或いは別の基の一部として使用する用語「シクロアルキル」には、１～３個の環を含有する飽和または部分的に不飽和の（１または２個の二重結合を含有する）環状炭化水素基が含まれ、これには、合計３～２０個の環を形成する炭素、好ましくは３～１０個の環を形成する炭素を含有し、アリールについて記載した１～２個の芳香族環と縮合していてよい、単環アルキル、二環アルキル（またはビシクロアルキル）および三環アルキルが含まれる。１個の環を含む「シクロアルキル」は、好ましくは３～８個の環炭素原子、好ましくは３～７個の環炭素原子、より好ましくは３～６個の環炭素原子を含む。前記シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシルおよびシクロドデシル、シクロヘキセニル、
Figure 0007076798000076
 を含み、これらの基のうちの任意のものは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、オキソ、アシル、アリールカルボニルアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、メルカプト基、および／またはアルキルチオ、ならびに／またはアルキルの置換基のうちの任意のものなどの、１～４個の置換基で適宜置換されていてよい。
上記定義したアルキル基が２つの異なる炭素原子で他の基に付着するための単結合を有する場合は、これらは「アルキレン」基と呼ばれ、「アルキル」について上記定義したように適宜置換されていてよい。
上記定義したアルケニル基および上記定義したアルキニル基のそれぞれが２つの異なる炭素原子で付着するための単結合を有する場合は、これらはそれぞれ「アルケニレン基」および「アルキニレン基」と呼ばれ、「アルケニル」および「アルキニル」について上記定義したように適宜置換されていてよい。
本明細書中で使用する「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードをいう；「ハロアルキル」には、１個以上のハロゲンで置換された指定した数の炭素原子を有する分岐枝鎖および直鎖状の飽和脂肪族炭化水素基、たとえばＣＦ３などが含まれることを意図する（たとえば、－ＣｖＦｗ、式中、ｖ＝１～３であり、ｗ＝１～（２ｖ＋１）である）。
別段に指定しない限り、本明細書で単独でまたは別の基の一部として使用する用語「アリール」又は「芳香族基」とは、環部分中に６～１０個の炭素を含有する単環および二環の芳香族基をいい（例えば、１－ナフチルおよび２－ナフチルを含めるフェニルまたはナフチルなど）、かつ環状炭素またはヘテロ環（例えばアリール環、シクロアルキル環、ヘテロアリール環、またはシクロヘテロアルキル環）と縮合した１～３個の他の環、たとえば、
Figure 0007076798000077
 などが所望により含まれていてよく、且つ利用可能な炭素原子を介して、１、２または３個の置換基、たとえば、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、シクロアルキル－アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールチオ、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ［アミノには、１もしくは２個の置換基（アルキル、アリール、もしくは定義中で言及した他のアリール化合物のうちの任意のものである）が含まれる］、メルカプト基、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキル－アミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアミノ、またはアリールスルホンアミノカルボニル、および／あるいは本明細書中に記載したアルキル上の置換基のうちのいずれか１種で適宜置換されていてよい。
別段に指定しない限りは、本明細書中で単独でまたは別の基の一部として使用する用語「アルコキシ」、「アリールオキシ」または「アラルコキシ」には、酸素原子と連結した上記アルキル、アラルキル、またはアリール基のうちの任意のものが含まれる。
別段に指定しない限り、本明細書中で単独でまたは別の基の一部として使用する用語「アミノ」とは、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはチオアルキルなどの、同一または異なってもよい１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノをいう。これらの置換基は、カルボン酸および／またはＲ１基のうちの任意のものまたは上述したＲ１の置換基でさらに置換されてもよい。さらに、アミノ上の置換基は、それらが付着している窒素原子と一緒になって、１－ピロリジニル、１－ピペリジニル、１－アゼピニル、４－モルホリニル、４－チアモルホリニル、１－ピペラジニル、４－アルキル－１－ピペラジニル、４－アリールアルキル－１－ピペラジニル、または４－ジアリールアルキル－１－ピペラジニルを形成してもよい、これらはすべて、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチル、またはヒドロキシで適宜置換されてもよい。
別段に指定しない限り、本明細書中で単独でまたは別の基の一部として使用する用語「アルキルチオ」、「アリールチオ」、または「アラルキルチオ」には、硫黄原子と連結した上記アルキル、アラルキル、またはアリール基のうちの任意のものが含まれる。
別段に指定しない限り、本明細書中で単独でまたは別の基の一部として使用する用語「アルキルアミノ」、「アリールアミノ」、または「アリールアルキルアミノ」には、窒素原子と連結した上記アルキル、アリール、またはアリールアルキル基のうちの任意のものが含まれる。
本明細書中で使用する用語「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環系」とは、飽和、部分的に不飽和または不飽和（芳香族）であり、炭素原子とＮ、ＮＨ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子とからなる、安定な５、６、もしくは７員の単環もしくは二環、または７、８、９、もしくは１０員の二環のヘテロ環を意味し、上記ヘテロ環のうちの任意のものがベンゼン環と縮合している任意の二環の基が含まれることを意図する。窒素ヘテロ原子および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されていてよい。ヘテロ環は安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に付着していてよい。本明細書中に記載したヘテロ環は、生じる化合物が安定な場合は炭素または窒素原子上で置換されていてよい。具体的に注記した場合は、ヘテロ環中の窒素は所望により第四級化されていてよい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の合計数が１を超える場合は、これらのヘテロ原子は互いに隣接していないことが好ましい。本明細書中で使用する用語「芳香族ヘテロ環系」または「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族基」とは、炭素原子とＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子とからなり、芳香族の性質である、安定な５～７員の単環もしくは二環または７～１０員の二環のヘテロ環状芳香環を意味することを意図する。
ヘテロ環の例として、１Ｈ－インダゾール、２－ピロリドニル、２Ｈ，６Ｈ－１，５，２－ジチアジニル、２Ｈ－ピロリル、１Ｈ－インドリル、４－ピペリドニル、４ａＨ－カルバゾール、４Ｈ－キノリジニル、６Ｈ－１，２，５－チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダザロニル、カルバゾリル、４ａＨ－カルバゾリル、β－カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ－１，５，２－ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３－ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニルペリミジニル、フェナンスリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、４－ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ－キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ－１，２，５－チアジアジニル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，２，５－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、１，２，５－トリアゾリル、１，３，４－トリアゾリル、テトラゾリル、およびキサンテニルが含まれるが、これらに限定されるわけではない。本発明の別の態様では、ヘテロ環として、ピリジニル、チオフェニル、フラニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、インドリル、イソイドリル（ｉｓｏｉｄｏｌｙｌ）、ピペリジニル、ピペリドニル、４－ピペリドニル、ピペロニル、ピラゾリル（ｐｙｒｒａｚｏｌｙｌ）、１，２，４－トリアゾリル、１，２，３－トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、およびピリミジニルが含まれるが、これらに限定されるわけではない。また、たとえば上記ヘテロ環を含有する縮合環およびスピロ化合物も含まれる。
ヘテロアリールの例として、１Ｈ－インダゾール、２Ｈ，６Ｈ－１，５，２－ジチアジニル、インドリル、４ａＨ－カルバゾール、４Ｈ－キノリジニル、６Ｈ－１，２，５－チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダザロニル、カルバゾリル、４ａＨ－カルバゾリル、β－カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ－１，５，２－ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３－ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンゾイミダゾリル）、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニルペリミジニル、フェナンスリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、４－ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピラゾロトリアジニル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ－キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ－１，２，５－チアジアジニル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，２，５－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、１，２，５－トリアゾリル、１，３，４－トリアゾリル、テトラゾリル、およびキサンテニルが挙げられる。本発明の別の態様では、ヘテロアリールの例は、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダザロニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾロトリアジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、チアゾリル、チエニル、およびテトラゾリルである。
本明細書中で使用する用語「シアノ」とは－ＣＮ基をいう。
本明細書中で使用する用語「ニトロ」とは－ＮＯ２基をいう。
本明細書中で使用する用語「ヒドロキシ」とは－ＯＨ基をいう。
本明細書中で使用する用語「メルカプト基」とは－ＳＨ基をいう。
本明細書中で使用する用語「カルバモイル」とは－Ｃ（＝Ｏ）－アミノ基をいい、前記アミノ基は置換されていてもよいアミノ基である。
「アルカノイル」とはＲＣ（＝Ｏ）－基をいい、前記Ｒは本願で定義されるアルキル基である。
本明細書で使用する「医薬的に許容される」という語句は、適切な医学的判断の範囲内で、妥当なリスク／利益比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わずにヒト及び動物の組織と接触して用いるのに適した、化合物、物質、組成物、および／または剤形を意味するように用いられる。
「医薬的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物のバイオアベイラビリティ及び特性を保持し、且つ生物学又は他の面で望ましくないものではない塩を意味する。多くの実例において、本発明の化合物は、アミノ基および／またはカルボキシ基または類似な基（例えば、フェノールまたはヒドロキサム酸（ｈｙｄｒｏｘｙａｍｉｃ ａｃｉｄ））の存在によって酸塩および／または塩基塩を形成することができる。無機酸および有機酸を用いて、医薬的に許容される酸付加塩を形成できる。その中から、塩を誘導できる無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。その中から、塩を誘導できる有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸塩、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。無機塩基および有機塩基を用いて、医薬的に許容される塩基付加塩を形成することができる。その中から、塩を誘導できる無機塩基は、例えばナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩などが挙げられる；特に好ましいのは、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩である。その中から、塩に誘導できる有機塩基は、例えば、第一級、第二級、および第三級アミン、置換アミン（天然由来の置換アミンを含む）、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂などが挙げられ、特にイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミンおよびエタノールアミンが挙げられる。本発明の医薬的に許容される塩は、従来の化学的方法によって親化合物、塩基部分または酸部分から合成されることができる。通常、前記塩はこれらの化合物の酸の形式と、化学量論量の適切な塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カルシウム、重炭酸マグネシウムまたは重炭酸カリウムなど）とを反応させることによって製造されてもよく、或いはこれらの化合物の遊離塩基形と化学量論量の適切なな酸とを反応させて製造されてもよい。このような反応は、典型的に、水中また有機溶媒中または２種の混合物中で行われる。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体が、実用的な場合に好ましい。さらなる適当な塩が記載される文献について、参照として、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ２０ｔｈ ｅｄ．， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．， （１９８５）が挙げられる。
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩（例えば、酢酸またはトリフルオロ酢酸のようなトリハロ酢酸を用いて形成されたもの）、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳硫酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩（ｄｉｇｌｕｃｏｎａｔｅ）、ドデシルスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩（ｇｌｕｃｏｈｅｐｔａｎｏａｔｅ）、グリセロリン酸塩（ｇｌｙｃｅｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩（塩酸と形成したもの）、臭化水素酸塩（臭化水素酸と形成したもの）、ヨウ化水素酸塩、マレイン酸塩（マレイン酸と形成したもの）、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩（メタンスルホン酸と形成したもの）、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩（ｎｉｃｏｔｉｎａｔｅ）、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩（例えば、硫酸と形成した塩）、スルホン酸塩（例えば、本明細書中に記載のスルホン酸塩）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（例えばトルエンスルホン酸塩）、ウンデカン酸塩等が挙げられる。
例示的な塩基付加塩としては、アンモニウム塩；ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；バリウム塩、亜鉛塩およびアルミニウム塩；有機塩基（例えば有機アミン）（例えばトリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミン）、プロカイン（ｐｒｏｃａｉｎｅ）、ジベンジルアミン、Ｎ－ベンジル－β－フェニルエチルアミン、１－エフェンアミン（１－ｅｐｈｅｎａｍｉｎｅ）、Ｎ、Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、デヒドロアビエチルアミン（ｄｅｈｙｄｒｏａｂｉｅｔｙｌａｍｉｎｅ）、Ｎ－エチルピペリジン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミンまたは類似な医薬的に許容されるアミン）と形成した塩；及びアルギニン、リジンなどのアミノ酸と形成した塩が挙げられる。塩基性窒素含有基は、以下の試薬で四級化されることができ、例えば、低級アルキルハライド（例えば、塩化メチル、臭化メチル及びヨウ化メチル、塩化エチル、臭化エチル及びヨウ化エチル、塩化プロピル、臭化プロピル及びヨウ化プロピル、並びに塩化ブチル、臭化ブチル及びヨウ化ブチル）、ジアルキルスルフェート（例えばジメチルスルフェート、ジエチルスルフェート、ジブチルスルフェート、ジアミルスルフェート）、長鎖ハライド（例えば塩化デシル、臭化デシル及びヨウ化デシル、塩化ラウリル、臭化ラウリル及びヨウ化ラウリル、塩化ミリスチル、臭化ミリスチル及びヨウ化ミリスチル、並びに塩化ステアリル、臭化ステアリル及びヨウ化ステアリル）、アラルキルハライド（例えば臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）及び他の試薬が挙げられる。好ましい塩として、一塩酸塩、重硫酸塩、メシル酸塩、リン酸塩または硝酸塩が挙げられる。
本発明はまた、本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物を含む。用語「プロドラッグ」は、被験者に投与すると、代謝的なまたは化学的なプロセスによる化学的な変換によって、本願記載の化合物および／またはその塩および／または溶媒和物を得る化合物を意味する。インビボで変換されて生物活性の物質を与えるいずれかの化合物は、本発明の範囲および主旨の範囲内にあるプロドラッグである。例えば、カルボキシ基を含有する化合物は、化合物そのものを得るために体内で加水分解されることでプロドラッグとして機能する生理学的に加水分解可能なエステルを形成しうる。プロドラッグは、例えば、親酸と適切なアルコールとの反応によって調製されるエステル、または親酸化合物と置換もしくは非置換アミンとの反応によって調製されるアミド、又は酸無水物、又は混合酸無水物のような当業者に周知の酸誘導体を含む。本発明の化合物上のペンダントの酸基に由来した単純な脂肪族又は芳香族のエステル、アミド及び酸無水物は具体的なプロドラッグである。場合によっては、（アシルオキシ）アルキルエステル又は（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルのような、二重エステル型プロドラッグを調製することが望ましい。具体的に、本発明の化合物のＣ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、アリール、Ｃ７－Ｃ１２置換アリール、及びＣ７－Ｃ１２アリールアルキルエステルである。
前記プロドラッグは、多くの場合、加水分解が主に消化酵素の影響下で起こられるので、経口投与が好ましい。エステル自体が活性を有し、或いは血液で加水分解が発生する場合、非経口投与が使用され得る。
プロドラッグの様々な形態が当分野で周知である。前記プロドラッグ誘導体の実例については、以下の参考文献で参照される。
ａ）Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ， Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， ｅｄ．， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）， ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ， １１２：３０９－３９６， Ｋ． Ｗｉｄｄｅｒ ｅｔ ａｌ．， ｅｄｓ．， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ（１９８５）；
ｂ）Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｈ．， Ｃｈａｐｔｅｒ ５， “Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，” Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ， ｐｐ． １１３－１９１， Ｐ． Ｋｒｏｓｇａａｒｄ－Ｌａｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．， ｅｄｓ．， Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９９１）；
ｃ）Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｈ．， Ａｄｖ． Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ． Ｒｅｖ．， ８：１－３８（１９９２），
前記参考文献は本明細書中に参考として組み込まれている。
エステルは、通常、少なくとも１つの－ＯＨ（ヒドロキシ）基が－Ｏ－アルキル（アルコキシ）基で置換された酸（有機酸または無機酸）から誘導される化合物である。エステルは、通常、カルボン酸およびアルコールから誘導される。
本発明の化合物のエステルは、好ましくはインビボで加水分解可能なエステルである。
本明細書で使用される用語「インビボで加水分解可能なエステル」は、カルボキシ基またはヒドロキシ基を含む本発明の化合物のインビボ加水分解性エステル、例えばヒトまたは動物の体内で加水分解されることにより親酸またはアルコールを生じる医薬的に許容されるエステルを意味すると理解されるべきである。カルボキシ基に適した医薬的に許容されるエステルとして、例えば、アルキルエステル、シクロアルキルエステルおよび置換されていてもよいフェニルアルキルエステル（特にベンジルエステル）、Ｃ１－Ｃ６アルコキシメチルエステル（例えばメトキシメチルエステル）、Ｃ１－Ｃ６アルカノイルオキシメチルエステル（例えばピバロイルオキシメチルエステル）、フタリジルエステル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルコキシカルボニルオキシ－Ｃ１－Ｃ６アルキルエステル（例えば１－シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステル）；５－メチル－１，３－ジオキソール－２－カルボニルメチルエステルのような１，３－ジオキソール－２－カルボニルメチルエステル；及び１－メトキシカルボニルオキシエチルエステルのようなＣ１－Ｃ６－アルコキシカルボニルオキシエチルエステルが挙げられ、且つ前記エステルは、本発明の化合物のいずれのカルボキシ基において形成されてもよい。
ヒドロキシ基を含有する本発明の化合物のインビボ加水分解性エステルは、無機酸エステル（例えばリン酸エステル）、［α］－アシルオキシアルキルエーテルおよび関連化合物を含み、前記関連化合物は、前記エステルのインビボ加水分解によって切断されて親ヒドロキシ基を形成する。［α］－アシルオキシアルキルエーテルの実例として、アセトキシメトキシおよび２，２－ジメチルプロピオニルオキシメトキシが含まれる。ヒドロキシ基とインビボで加水分解可能なエステルを形成する基として、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、および置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキル炭酸エステルを形成するため）、ジアルキルカルバモイルおよびＮ－（ジアルキルアミノエチル）－Ｎ－アルキルカルバモイル（カルバメートを形成するため）、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルを選択できる。本発明は、このようなエステルを全て含む。
「溶媒和物」は、化合物の溶媒または水と会合する形態（「水和物」とも呼ばれる）を意味し、通常、溶媒によって分解される。前記物理的会合は、水素結合を含む。従来の溶媒には、水、エタノール、酢酸などが含まれる。本発明の化合物は、例えば、結晶の形で製造されることができ、且つ溶媒和または水和されてもよい。適切な溶媒和物は、水和物などの薬学的に許容される溶媒和物を含み、且つ化学量論量の溶媒和物および非化学量論量の溶媒和物の両方も含む。場合によって、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に導入される場合に、溶媒和物は分離することができる。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を含む。代表的な溶媒和物としては、水和物、エタノラートおよびメタノラートが挙げられる。
投与が図られる「被験体」又は「被験対象」又は「宿主」として、ヒト（すなわち、任意の年齢群の男性もしくは女性、例えば、小児被験体（例えば、乳児、小児、青年）もしくは成人被験体（例えば、若年成人、中年成人もしくは老人））および／または非ヒト動物、例えば、哺乳動物、例えば霊長類（例えば、カニクイザル（ｃｙｎｏｍｏｌｇｕｓ ｍｏｎｋｅｙ）、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、マウスおよびラットなどの齧歯動物、ネコおよび／もしくはイヌが挙げられるが、これらに限定されない。一定の実施形態において、被験体は、ヒトである。一定の実施形態において、被験体は、非ヒト動物である。用語「ヒト」、「患者」および「被験体」を本明細書では交換可能に用いている。
「有効量」は、疾患を治療または予防するために、被験体に投与したときにかかる治療または予防を果たすために十分な化合物の量を意味する。「有効量」は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに治療すべき被験体の年齢、体重などに依存して変わり得る。「治療有効量」は、治療的処置に有効な量を指す。「予防有効量」は、予防的処置に有効な量を指す。
「予防」または「予防的治療」は、疾患または病気を獲得するまたは発展するリスクの低減（すなわち、疾患の少なくとも１つの臨床症状を、病原体にまだ曝露されていない被験体または疾患発症前の該疾患の素因を有する被験体において発現させないこと）を指す。
用語「治療」は、（ｉ）疾患、障害および／または病気に罹りやすい可能性があるが、前記疾患、障害および／または病気がまだ診断されていない患者において疾患、障害および／または病気を予防すること；（ｉｉ）前記疾患、障害および／または病気を抑制し、すなわちその発展を阻止すること；または（ｉｉｉ）前記疾患、障害および／または病気を軽減し、すなわち前記疾患、障害および／または病気が衰えるようにすることを意味する。
本明細書で使用する用語「抑制（ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）」または「抑制（ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ）」は、特定の病気、症状、または疾患を軽減または抑制すること、または生物学的活性もしくは病変のベースライン活性（ｂａｓｅｌｉｎｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ）を実質的に低下させることを意味する。
本明細書で使用する「阻害剤」という用語は、ファルネシルピロリン酸シンターゼ（ＦＰＰＳ）などの標的分子の１つ以上の生物学的活性を抑制（部分的抑制又はアロステリック抑制を含む）できる分子を指す。例えば、阻害剤は、標的分子の活性を低下または抑制することおよび／またはシグナル伝達を低下または抑制することによって機能する。
本明細書に記載の化合物は、立体異性体の形で存在してもよい（例えば、１つ以上の不斉炭素原子を含む）。単独な立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびこれらの異性体の混合物は、本発明の範囲内に含まれる。同様に、本明細書に記載の化合物または塩は、当該式に示される互変異性体に相違する形で存在してもよく、且つこれらも本発明の範囲内に含まれることが理解されるべきである。本発明は、上述の定義した具体的な群の全ての組み合わせ及び下位分類を含むことが理解されるべきである。本発明の範囲は、立体異性体の混合物ならびに精製されたエナンチオマーまたはエナンチオマー／ジアステレオマーに富む混合物を含む。本発明は、上述の定義した具体的な群の全ての組み合わせ及び下位分類を含むことが理解されるべきである。
本明細書に記載の化合物の一方のエナンチオマーは、他方のエナンチオマーと比較して優れた活性を示し得る。したがって、すべての立体化学が本発明の一部であるとみなされる。必要な場合は、ラセミ物質の分離は、Ｙｏｕｎｇ， Ｓ．Ｄ． ｅｔ ａｌ．、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ １９９５、２６０２～２６０５に記載のように、キラルカラムを用いたＨＰＬＣによってまたはショウノウクロライド（ｃａｍｐｈｏｎｉｃ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）などの分割剤を用いた分割によって達成することができる。
本発明はまた、１つ以上の原子が、自然界で通常の原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数の原子によって置換される以外に、式（Ｉ）に記載の化合物と同じである、同位体標識化合物を含む。本発明の化合物およびその医薬的に許容される塩に導入可能な同位体の実例として、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ和１２５Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素同位体が挙げられる。
上記の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物及び前記化合物の医薬的に許容される塩は、本発明の範囲内である。同位体標識化した本発明の化合物、例えば、３Ｈ或いは１４Ｃなどの放射性同位体を組み込んでいる化合物は、薬物および／または基質組織分布の測定において有用である。同位元素であるトリチウム、すなわち３Ｈおよび炭素－１４、すなわち１４Ｃは、製造と検出が容易であるので特に好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体はＰＥＴ（陽電子放射断層撮影法）に特に有用であり、および、１２５Ｉ同位体はＳＰＥＣＴ（単一光子放射断層撮影法）に特に有用であり、これらの全てが脳画像診断に使用される。重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体による置換は、より高い代謝安定性を起す治療上の特定の利点、例えばインビボ半減期の増大または必要投与量の低減をもたらすことができるため、場合によって好ましいである。一般的に、下記の技術構成及び／又は実施例に記載の方法によって、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を用いて同位体標識された式（Ｉ）の化合物および本発明の下記化合物を製造することができる。
具体的に、本発明は以下の実施案に係る。
一実施形態では、本発明は、アジュバントを含む免疫原性組成物に係り、前記アジュバントとして、１）チオラーゼ（アセトアセチル－ＣｏＡトランスフェラーゼ）阻害剤、２）ＨＭＧ－ＣｏＡシンターゼ阻害剤、３）ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、４）メバロン酸キナーゼ阻害剤、５）ホスホメバロン酸キナーゼ阻害剤、６）メバロン酸－５－ピロリン酸デカルボキシラーゼ阻害剤、７）イソペンテニルピロリン酸イソメラーゼ阻害剤、８）ファルネシルピロリン酸シンターゼ阻害剤、９）ゲラニルゲラニルピロリン酸シンターゼ阻害剤および１０）ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ（Ｉ，ＩＩ）阻害剤が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
前記チオラーゼ（アセトアセチル－ＣｏＡトランスフェラーゼ）阻害剤はｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， １９８９， １６３， ５４８－５５３に記載のＬ－６６０６３１を含むが、これに限定されるわけではない。
前記ＨＭＧ－ＣｏＡシンターゼ阻害剤はＢｉｏｃｈｅｍ． Ｊ （１９９３） ２８９， ８８９－８９５に記載のＬ－６５９６９９、Ａｇｒｉｃ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ５５ （１２）， ３１２９－３１３１， １９９１に記載の１２３３Ａ／Ｆ－２４４、及びＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， ２０００， ５６（３）， ４７９－４８７に記載のＤｉｈｙｄｒｏｘｅｒｕｌｉｎ、及び次の文献：ＵＳ５０６４８５６；ＥＰ０４１１７０３Ａ１； Ａｇｒｉｃ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｒｎ．， １９９１， ５５ （１２）：３１２９－３１３１；Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９９８， ６：１２５５－１２７２；Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ．， １９９９，２６５：５３６-５４０に開示されている化合物を含むが、これらに限定されるわけではない。前記全ての特許及び他の公開文献は本明細書中に参考として組み込まれている。
前記ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、次の文献：ＵＳ ５１０２９１１－Ａ； ＥＰ４７６４９３－Ａ１；ＵＳ５０９１３７８－Ａ；ＥＰ４６５９７０－Ａ；ＥＰ４６５２６５－Ａ；ＥＰ４６４８４５－Ａ；ＥＰ４６３４５６－Ａ；ＥＰ４５６２１４－Ａ１；ＥＰ５９１１６５－Ａ； ＵＳ５０４９５７７－Ａ；ＥＰ４４５８２７－Ａ２；ＥＰ４４２４９５－Ａ；ＵＳ５０２５０００－Ａ；ＥＰ４３５３２２－Ａ２； ＵＳ５０２３２５０－Ａ；ＪＰ３１１２９６７－Ａ；ＵＳ５０１７７１６－Ａ；ＵＳ５０１０１０５－Ａ；ＵＳ５０１１９４７－Ａ；ＥＰ４２４９２９－Ａ１；ＥＰ４２２８９５－Ａ１； ＥＰ４２０２６６－Ａ２；ＥＰ４１９８５６－Ａ２；ＥＰ４１８６４８－Ａ１；ＥＰ４１６３８３－Ａ２；ＵＳ４９９６２３４－Ａ；ＵＳ４９９４４９４－Ａ； ＥＰ４１５４８８－Ａ；ＵＳ４９９２４２９－Ａ；ＥＰ４１１４２０－Ａ２；ＥＰ４０９３９９－Ａ１；ＥＰ４０８８０６－Ａ１；ＤＥ３９１８３６４－Ａ；ＥＰ４０１７０５－Ａ；ＥＰ３９１１８５－Ａ１；ＵＳ４９５７９４０－Ａ；ＵＳ４９５０６７５－Ａ；ＵＳ４９４６８６０－Ａ；ＵＳ４９４０７２７－Ａ；ＵＳ４９３９１４３－Ａ；ＵＳ４９３７２６４－Ａ；ＵＳ４９３７２６３－Ａ；ＥＰ４０２１５４－Ａ１；ＥＰ３７５１５６－Ａ２；ＵＳ４９２９６２０－Ａ；ＵＳ４９２７８５１－Ａ；ＵＳ４９０４６９２－Ａ；ＥＰ４６８９７４－Ａ１；ＵＳ４９０４６４６－Ａ；ＷＯ９１１３６１６－Ａ１；ＵＳ４８９７４０２－Ａ；ＵＳ４８９２８８４－Ａ；ＥＰ３５５８４６－Ａ２；ＵＳ４８８５３１４－Ａ；ＥＰ３４９０６３－Ａ；ＵＳ４８７６２８０－Ａ；ＥＰ３４６７５９－Ａ２；ＥＰ４２２１０２－Ａ１；ＥＰ３４４６０２－Ａ１；ＤＥ３８０５８８４－Ａ；ＥＰ３３０１７２－Ａ；ＥＰ３２７１６６－Ａ；ＥＰ３２７１６５－Ａ；ＷＯ８９０５６３９－Ａ；ＪＰ１０６８３６７－Ａ；ＥＰ３０６２６４－Ａ；ＵＳ４７９２６１４－Ａ；ＤＥ３６３２８９３－Ａ１；ＵＳ４７１９２２９－Ａ；ＥＰ２５１６２５－Ａ２；ＥＰ２３２９９７－Ａ１；ＥＰ２１１４１６－Ａ２；ＥＰ１８３１３２－Ａ２；ＥＰ１６４０４９－Ａ；ＦＲ２５１６０８７－Ａ１；Ｗａｎｇ Ｋ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｎａｔ． Ｐｒｏｄ．， ２０１５， ７８： １９７７－１９８９； Ｗｅｓｓ Ｇ ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９９４， ３７： ３２４０－３２４６； Ｐｒｏｃｏｐｉｏｕ ＰＡ ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９９３， ３６： ３６５５－３６６２； Ｐｆｅｆｆｅｒｋｏｒｎ ＪＡ ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ２００８， ５１： ３１－４５； Ａｈｍａｄ Ｓ ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ２００８， ５１： ２７２２－２７３３； Ｓａｒｖｅｒ ＲＷ ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ２００８， ５１： ３８０４－３８１３に開示されている化合物を含むが、これらに限定されるわけではない。前記全ての特許及び他の公開文献は本明細書中に参考として組み込まれている。
好ましい実施形態において、前記ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤はスタチン系化合物である。例示的なスタチン系化合物は、プラバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、メバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、セリバスタチン又はそれらの医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物からなる群から選ばれる。好ましいＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、市販されている薬物であり、最も好ましいのはシンバスタチン、ロバスタチンおよびメバスタチン、またはそれらの医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物である。ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を製造するための方法は当業者に周知されるものであり、且つこれらの成分は市販されているものを含む。ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、その遊離酸形態、そのエステル形態、またはその医薬的に許容される塩形態で使用されることができるこれらの医薬的に許容される塩として、例えば、ナトリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩およびエステル塩が挙げられる。ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、ラセミ混合物、またはより強い活性の適切な立体異性体の形で使用されることができる。
ファルネシルピロリン酸シンターゼ阻害剤は、次の文献：ＵＳ． ７４６２７３３；ＵＳ． ２００８０２００６７９；ＷＯ．２００６０３９７２１；ＵＳ． ７３５８３６１；ＵＳ． ７７４５４２２； ＵＳ．２０１００３１６６７６；ＷＯ．２００７１０９５８５；ＵＳ． ７６８７４８２；ＷＯ． ２００８１２８０５６；ＵＳ． ２００８０２５５０７０；ＷＯ． ２０１００３３９８０；ＷＯ． ２０１００３３９８１；ＷＯ． ２００８０７６４１７；ＵＳ． ７７８１４１８；ＷＯ．２０１００３３９７８；ＷＯ．２００９０６８５６７；ＷＯ． ２０１００４３５８４；ＷＯ．２００９１２８９１８； ＡＣＳ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． ２０１３， ４：４２３－４２７； Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， ２００９， １３１：５１５３-６２； Ｎａｔ． Ｃｈｅｍ． Ｂｉｏｌ．， ２０１０， ６：６６０－６； Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．， ２００８， １８：２８７８-８２； Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ２００８， ５１：２１８７－９５； Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ． Ｓ． Ａ．， ２００７， １０４：１００２２-７； Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２０１１， ５２：２２８５-８７； Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ．， ２０１０， ４６：５３４０-５３４２；Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｐａｔ． ２０１１， ２１（９）： １４３３-１４５１； Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ．， ２００１， ２９６：２３５-４２； Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２００３， ４６：５１７１－５１８３； Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２００５， ４８：２９５７－２９６３； Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２００６， ４９：５８０４－５８１４； Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０１３， ５６：７９３９－７９５０； Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２００８， ５１：２１８７-２１９５； ＣｈｅｍＭｅｄ Ｃｈｅｍ ２０１５， １０：１８８４－１８９１； Ｂｉｏｃｈｉｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ａｃｔａ， ２０１４， １８４０ １８４０：１０５１-１０６２； Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２００７； ５０：５９６７－７５に開示されている化合物を含むが、これらに限定されるわけではない。前記全ての特許及び他の公開文献は本明細書中に参考として組み込まれている。
さらなる実施形態において、前記ファルネシルピロリン酸シンターゼ阻害剤は、ビスホスホネート化合物またはその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物である。「ビスホスホン酸（ビスホスホネート）」という用語は、２つのホスホン酸基がホスフィンエーテル結合を介して同一の中心（ジェミナル）炭素原子に結合されることを特徴とする化合物を指す。このＰ－Ｃ－Ｐ構造は、以下の式Ｉに示される。なお、本発明の治療剤に関して使用される「ビスホスホン酸」という用語は、ビスホスホン酸（ビスホスホネート）、ビスホスホン酸及びそれらの塩及び誘導体を含むことも意図される。特別な説明がない限り、ビスホスホン酸に言及する場合に使用される具体的な命名は本発明の範囲を限定するものではない。
薬物としてのビスホスホン酸（ビスホスホネート）は例えばＥＰ－Ａ－１７０，２２８、ＥＰ－Ａ－１９７，４７８、ＥＰ－Ａ－２２，７５１、ＥＰ－Ａ－２５２，５０４、ＥＰ－Ａ－２５２，５０５、ＥＰ－Ａ－２５８，６１８、ＥＰ－Ａ－３５０，００２、ＥＰ－Ａ－２７３，１９０及びＷＯ－Ａ－９０／００７９８などに記載され、前記全ての特許は本明細書中に参考として組み込まれている。
薬物としての「ビスホスホン酸及びその医薬的に許容される塩」はまた、例えば米国特許４，５０９，６１２、４，６６６，８９５、４，７１９，２０３、４，７７７，１６３、５，００２，９３７、４，９７１，９５８及び４，９５８，８３９及びヨーロッパ特許出願２５２，５０４及び２５２，５０５に記載され、前記全ての特許は本明細書中に参考として組み込まれている。
好ましいビスホスホン酸またはその医薬的に許容される塩は、アレンドロン酸、シマドロン酸、クロドロン酸、ＥＢ－１０５３、チルドロン酸、エチドロン酸、イバンドロン酸、インカドロン酸、ミノドロン酸、ネリドロン酸、オルパドロン酸、リセドロン酸、ピリドロン酸、パミドロン酸、ゾレドロン酸、またはその許容される塩（例えばイバンドロン酸一ナトリウム塩一水和物）からなる群から選ばれる。
前記ゲラニルゲラニルピロリン酸シンターゼ阻害剤は次の文献：Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２００９， ５２：８０２５-３７； Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ．， ２００７， ３５３：９２１-９２５； Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２００２， ４５：２１８５－２１９６； Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２００８， １６：３９０-３９９； Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ２００８， ５１：５５９４-５６０７； ＡＣＳ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． ２０１５， ６：１１９５－１１９８； Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ． Ｓ． Ａ．， ２０１２， １０９（１１）：４０５８-４０６３に開示されている化合物を含むが、それらに限定されるわけではない。前記全ての特許及び文献は本明細書中に参考として組み込まれている。
前記ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ（Ｉ，ＩＩ）阻害剤は、次の文献：ＥＰ１１６５０８４Ａ１； ＥＰ１１６５０８４Ａ４； ＥＰ２０１４２９１Ａ２； ＥＰ２０１４２９１Ｂ１； ＵＳ６１０３４８７； ＵＳ６２８４９１０； ＵＳ６３５５６４３Ｂ１； ＵＳ６５８６４６１Ｂ１； ＵＳ６６３８９６２Ｂ２； ＵＳ７７６３６２０Ｂ２； ＵＳ８０９３２７４Ｂ２； ＵＳ８８１５９３５Ｂ２； ＵＳ９０４０５６３Ｂ２； ＵＳ２００３０２１９８４７Ａ１； ＵＳ２００４０１２１９８５Ａ１； ＵＳ２００６００３０６２４Ａ１； ＵＳ２００７０２４９０１０Ａ１； ＵＳ２０１０００６３１１４Ａ１； ＵＳ２０１１０１７８１３８Ａ１； ＵＳ２０１２００３５１８４Ａ１； ＵＳ２０１３０１０２６３９Ａ１； ＷＯ１９９９００６３７６Ａ１； ＷＯ２００００３３８２６Ａ１； ＷＯ２００００５１６１４Ａ１； ＷＯ２００７１１１９４８Ａ２； ＷＯ２００７１１８００９Ａ１； ＷＯ２０１００１４０５４Ａ１； ＷＯ２０１００８８４５７Ａ２； ＷＯ２０１２０３４０３８Ａ２； ＷＯ． ２００９１０６５８６．； Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． ２０１１， ５０， ４９５７－４９６１； Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０１０， ５３：３４５４-６４； Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２００１， ２７６：４８２１３-２２； Ｂｏｎｅ． ２００５， ３７：３４９-５８； Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２００９， ２８４：６８６１-８； Ｅｕｒ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ２０１１， ４６（１０）：４８２０-４８２６； Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ． Ｔｏｄａｙ， ２０１５， ２０：２６７－２７６； Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０１２， ５５， ８３３０－８３４０； Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ２００７， １２９：５８４３－５８４５； Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２００９， ５２：８０２５-８０３７； Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９９， ４２：１３３３－１３４０； ＰＬｏＳ ＯＮＥ， ２０１１， ６：ｅ２６１３５； Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ２００５， １３：６７７－６８８； ＩＬ Ｆａｒｍａｃｏ， ２００４， ５９：８５７-８６１； Ｏｒｇ． Ｂｉｏｍｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２００６， ４， １７６８-１７８４； Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２００６， ２８１（１８）：１２４４５-１２４５０； Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２００８， ２８３（１５）：９５７１-９５７９；に開示されている化合物、及びＭｃＧｕｉｒｅ ｅｔ ａｌ （１９９６） Ｐｌａｔｅｌｅｔ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｒｅｑｕｉｒｅｓ ｐｒｏｔｅｉｎ ｇｅｒａｎｙｌｇｅｒａｎｙｌａｔｉｏｎ ｂｕｔ ｎｏｔ ｆａｒｎｅｓｙｌａｔｉｏｎ． Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７１ ２７４０２． ＰＭＩＤ： ８９１０３１９に記載の以下の構造を有するＧＧＴＩ－２９８を含むが、これらに限定されるわけではない。
Figure 0007076798000078
 ＧＧＴＩ－２９８の構造
前記全ての特許及び文献は本明細書中に参考として組み込まれている。
上記の阻害剤に加えて、本発明はまた、タンパク質のゲラニルゲラニル化に影響を及ぼす他の物質にも関し、これらの他の物質は免疫原性組成物中にアジュバントとして含まれていてもよい。
一方、前記ファルネシルピロリン酸シンターゼ阻害剤は、下記式で表される化合物（すなわち、ＴＨ－Ｚ８０シリーズの化合物）またはその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物である。
Figure 0007076798000079
 式中、ｎは１～２４の整数であり、好ましくは１～１２の整数である。
さらなる実施形態では、ｎは１～２０の整数である。さらなる実施形態では、ｎは１～１５の整数である。
より具体的な実施形態において、前記化合物は以下のものから選ばれる。即ち、
ｎ＝ 化合物番号
１ ＴＨ－Ｚ７９
２ ＴＨ－Ｚ１４８
３ ＴＨ－Ｚ１４９
４ ＴＨ－Ｚ１５０
５ ＴＨ－Ｚ１５１
６ ＴＨ－Ｚ８０
７ ＴＨ－Ｚ１５２
８ ＴＨ－Ｚ８１
９ ＴＨ－Ｚ１５３
１０ ＴＨ－Ｚ８２
１１ ＴＨ－Ｚ１５４
１２ ＴＨ－Ｚ１５５。
したがって、一実施形態では、本発明は、上記ＴＨ－Ｚ８０シリーズの化合物またはその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物から選ばれるアジュバントを含む免疫原性組成物に係る。一実施形態では、本発明はまた、アジュバントとしての前記化合物またはその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物の、疾患の予防または治療のための免疫原性組成物の製造における使用に係る。
一方、本発明はまた、ファルネシルピロリン酸シンターゼ（ＦＰＰＳ）の阻害剤としての新規ビスホスホン酸化合物（すなわち、ＴＨ－Ｚ９７シリーズの化合物）またはその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物に係り、前記化合物は以下の式で表される。
Figure 0007076798000080
 式中、ｎは１～２４の整数であり、好ましくは１～１２の整数である。
さらなる実施形態では、ｎは１～２０の整数である。さらなる実施形態では、ｎは１～１５の整数である。
より具体的な実施形態において、前記化合物は以下のものから選ばれる。即ち、
ｎ＝ 化合物番号
１ ＴＨ－Ｚ１５６
２ ＴＨ－Ｚ１５７
３ ＴＨ－Ｚ１５８
４ ＴＨ－Ｚ１５９
５ ＴＨ－Ｚ１６０
６ ＴＨ－Ｚ９７
７ ＴＨ－Ｚ１６１
８ ＴＨ－Ｚ９８
９ ＴＨ－Ｚ１６２
１０ ＴＨ－Ｚ９９
１１ ＴＨ－Ｚ１９８
１２ ＴＨ－Ｚ１６３
したがって、一実施形態では、本発明は、上記ＴＨ－Ｚ９７シリーズの化合物またはその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物から選ばれるアジュバントを含む免疫原性組成物に係る。一実施形態では、本発明はまた、アジュバントとしての前記化合物またはその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物の、疾患の予防または治療のための免疫原性組成物の製造における使用に係る。
一方、本発明は、ファルネシルピロリン酸シンターゼ（ＦＰＰＳ）の阻害剤としての新規ビスホスホン酸化合物、またはその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物に係り、前記化合物は以下の式で表される。
Figure 0007076798000081
 式中、Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、前記アルコキシ中のアルキルは、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルに置換されていてもよく、前記アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、アルキル、カルバモイルで置換されていてもよい；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される；
又は、Ｒ２およびＲ３は、それらに結合している炭素原子と一緒に芳香環またはヘテロ芳香環を形成する；及び、
Ｒ４は、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される。
一実施形態では、Ｒ１は、水素、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０アルキニル、Ｃ１－１０アルキルアミノ、Ｃ１－１０アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、インダゾリル、Ｃ１－１０アルコキシ、フェニルまたはピリジルに置換されたＣ１－１０アルコキシからなる群から選択され、前記ピリジルは、カルバモイルで置換されていてもよい。
さらなる実施形態では、Ｒ１は、水素、４－メチルフェノキシ、４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル、（２－カルバモイルピリジン－４－イル）メトキシ、ベンジルオキシ、ヘキシルオキシ、メチルチオ、オクチルアミノ、ヘキシル、オクチル、デシル、オクト－１－イン－１－イル、ヒドロキシ、臭素からなる群から選択される。
一実施形態では、Ｒ２は、水素、Ｃ１－１０アルコキシ、ハロゲンからなる群から選択される。さらなる実施形態において、Ｒ２は、水素、オクチルオキシ、臭素からなる群から選択される。
一実施形態では、Ｒ３は、水素、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０アルコキシからなる群から選択される。さらなる実施形態において、Ｒ３は、水素、メチル、ヘキシルオキシからなる群から選択される。
一実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それらに結合している炭素原子と一緒にベンゼン環を形成する。
一実施形態では、Ｒ４は、水素、Ｃ１－１０アルコキシからなる群から選択される。さらなる実施形態において、Ｒ４は、水素、オクチルオキシからなる群から選択される。
さらなる実施形態において、前記化合物は、
Figure 0007076798000082
 からなる群から選択される。
したがって、一実施形態では、本発明は、上記ｏ－アミノピリジン系化合物またはその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物から選ばれるアジュバントを含む免疫原性組成物に係る。一実施形態では、本発明はまた、アジュバントとしての前記化合物またはその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物の、疾患の予防または治療のための免疫原性組成物の製造における使用に係る。
一方、本発明は、ファルネシルピロリン酸シンターゼ（ＦＰＰＳ）の阻害剤としての新規ビスホスホン酸化合物、またはその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物に係り、前記化合物は以下の式で表される。
Figure 0007076798000083
 式中、
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロ、ヒドロキシ、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される；
Ｒ６は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロ、ヒドロキシ、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される；
Ｒ７は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロ、ヒドロキシ、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される；及び、
Ｒ８は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロ、ヒドロキシ、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される。
一実施形態では、Ｒ５はＣ１－１０アルコキシからなる群から選択される。
さらなる実施形態において、前記化合物は、
Figure 0007076798000084
 から選択される。
したがって、一実施形態では、本発明は、上記ｍ－アミノピリジン系化合物またはその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物から選ばれるアジュバントを含む免疫原性組成物に係る。一実施形態では、本発明はまた、アジュバントとしての前記化合物またはその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物の、疾患の予防または治療のための免疫原性組成物の製造における使用に係る。
一方、本発明は、ゲラニルゲラニルピロリン酸シンターゼ阻害剤としての新規ビスホスホン酸化合物、またはその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物に係り、前記化合物は以下の式で表される。
Figure 0007076798000085
 式中、
Ｒ９は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロ、ヒドロキシ、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される；
Ｒ１０は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロ、ヒドロキシ、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される；
Ｒ１１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロ、ヒドロキシ、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される；及び、
Ｒ１２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロ、ヒドロキシ、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される。
一実施形態では、Ｒ９はＣ１－１０アルコキシからなる群から選択される。
さらなる実施形態において、前記化合物は、
Figure 0007076798000086
 からなる群から選択される。
したがって、一実施形態では、本発明は、上記ベンジルジホスホン酸化合物またはその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物から選ばれるアジュバントを含む免疫原性組成物に係る。一実施形態では、本発明はまた、アジュバントとしての前記化合物またはその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物の、疾患の予防または治療のための免疫原性組成物の製造における使用に係る。
ビスホスホン酸化合物
４０年余の前に、Ｆｌｅｉｓｃｈらは、ピロリン酸塩（ｐｙｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）が異所性石灰化を抑制する作用を有することを発見した。しかし、ピロリン酸塩は、不安定であり、酵素によって加水分解されて不活性化になりやすい。その後、人々はピロリン酸塩構造での酵素に加水分解されやすいＰ－Ｏ－Ｐ基を、酵素に対して安定なＰ－Ｃ－Ｐ基に改良し、次いで一連のビスホスホン酸塩系化合物を開発した。これらの化合物は、骨粗鬆症の治療において優れた治療効果を有する。代表的な薬物として、１代目のエチドロン酸ナトリウム、２代目のクロドロン酸ナトリウム、パミドロン酸ナトリウムおよびチルドロン酸ナトリウム、及び今に発展した３代目のアレンドロン酸ナトリウム、ネリドロン酸ナトリウム （ｎｅｒｉｄｒｏｎａｔｅ）、オルパドロン酸ナトリウム （ｏｌｐａｄｒｏｎａｔｅ）、リセドロン酸ナトリウム及びイバンドロン酸ナトリウム、ゾレドロン酸ナトリウムなどが挙げられる。１代目のビスホスホン酸と異なり、２、３代目のビスホスホン酸は、主にそのＮのプロトン化によってテルペン生合成経路の鍵である標的酵素ＦＰＰＳ（ｆａｒｎｅｓｙｌ ｐｙｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ）に作用し、それにより破骨細胞のアポトーシスを起す。
３代目の代表的な薬物であるゾレドロン酸は、骨粗鬆症の治療に優れたに加えて、多発性骨髄腫、乳癌、前立腺癌および肺癌などの悪性腫瘍骨転移によって起される骨代謝異常に起因するがん骨転移病においても一定の効果を有するが、その効果は顕著ではない。
本発明の一実施形態は、代謝性骨疾患治療薬、マラリア治療薬、真核生物腫瘍細胞増殖阻害剤、腫瘍の予防および／または治療のための薬物、免疫治療薬及びワクチン用のアジュバントの製造に用いる前述の新規ビスホスホン酸化合物に係る。
前記代謝性骨疾患治療薬、マラリア治療薬、真核生物腫瘍細胞増殖阻害剤、腫瘍の予防および／または治療のための薬物、又は免疫治療薬において、前記式Ｉに示される化合物の含有量が０．００１～９０質量％である。
前記ワクチンにおいて、前記式Ｉに示される化合物の含有量が０．００１～９０質量％である。
前記代謝性骨疾患治療薬、マラリア治療薬、真核生物腫瘍細胞増殖阻害剤、腫瘍の予防および／または治療のための薬物、免疫治療薬及びワクチンは、注射、噴射、 点鼻、点眼、浸透、吸収、物理的または化学的媒介法によって筋肉、皮内、皮下、静脈、粘膜組織などの体へ導入できる；あるいは、他の物質に混合又は包まれた後に体へ導入することもできる。
本発明のビスホスホン酸化合物は、末端カルボキシル修飾を改良することによって、イミダゾリン酸のＦＰＰＳに対する活性を維持し、さらにＧＧＰＰＳ，ｍａｌａｒｉａ及び腫瘍細胞増殖への優れた抑制効果を有し、特にワクチンアジュバント及び免疫治療薬として優れた効果を有し、代謝性骨疾患治療薬、マラリア治療薬、真核生物腫瘍細胞増殖阻害剤、腫瘍の予防および／または治療のための薬物、免疫治療薬の製造に用いられ、及びワクチンアジュバントとしてワクチンの製造に用いられる、ベンズイミダゾール４，５，６，７位非対称のビスホスホン酸を初めて合成した。
抗原
一実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、細菌、ウイルス、寄生虫または腫瘍から誘導されるる抗原を含む。ある形態では、前記１種又は複数種の抗原は、それぞれ独立して、微生物抗原、自己抗原、腫瘍抗原、アレルゲン、または習慣性物質である。本発明の抗原にはまた、国際特許出願ＷＯ２０１１／１４８３５６に記載のものを含む。
抗原は、組換え手段またはペプチド合成によって得られることができ、或いは天然由来や抽出物から得られることもでき、且つ、いずれの生きている生物又は生きていない生物から誘導され得る。
抗原は細菌から誘導されることができ、前記細菌として、例えば炭疽（ａｎｔｈｒａｘ）、カンピロバクター（ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）、コレラ（ｃｈｏｌｅｒａ）、ジフテリア（ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａ）、大腸菌（Ｅ． ｃｏｌｉ）、ジアルジア（ｇｉａｒｄｉａ）、淋菌（ｇｏｎｏｃｏｃｃｕｓ）、ヘリコバクターピロリ菌（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）、ヘモフィルスインフルエンザＢ型（Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａ Ｂ）、分類できないヘモフィルス・インフルエンザエ、髄膜炎菌（ｍｅｎｉｎｇｏｃｏｃｃｕｓ）、百日咳 （ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、肺炎球菌（ｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃｕｓ）、サルモネラ菌（ｓａｌｍｏｎｅｌｌａｓ）、赤痢菌（ｓｈｉｇｅｌｌａ）、連鎖状球菌Ｂ、Ａ群連鎖状球菌、破傷風（ｔｅｔａｎｕｓ）、コレラ菌（Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ）、エルシニア（ｙｅｒｓｉｎｉａ）、ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）、シュードモナス属（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）の種及びクロストリジウム菌属（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａ）の種が挙げられる。
或いは、抗原はウイルスから誘導されることができ、前記ウイルスとして、例えば、アデノウイルス、デング熱１乃至４血清型、エボラ（ｅｂｏｌａ） （Ｊａｈｒｌｉｎｇ他，Ａｒｃｈ Ｖｉｒｏｌ Ｓｕｐｐｌ，１１：１３５－１４０，１９９６）、エンテロウイルス、肝炎Ａ乃至Ｅ血清型（Ｂｌｕｍ，Ｄｉｇｅｓｔｉｏｎ ５６：８５－９５，１９９５；Ｋａｔｋｏｖ，Ｍｅｄ Ｃｌｉｎ Ｎｏｒｔｈ Ａｍ ８０：１８９－２００，１９９６；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ａｎｄ Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ，Ａｄｖ Ｐｅｄｉａｔｒ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ １１：３３３－３６３，１９９６；Ｍａｓｔ他， Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｍｅｄ ４７：２５７－２６６，１９９６）、単純ヘルペスウイルス１又は２、ヒト免疫不全ウイルス（Ｄｅｐｒｅｚ他，Ｖａｃｃｉｎｅ １４：３７５－３８２，１９９６）、インフルエンザ、日本馬脳炎、はしか、ノーウォーク（Ｎｏｒｗａｌｋ）、パピローマウイルス、パルボウイルスＢ１９、ポリオ、狂犬病、ロタウイルス、風疹（ｒｕｂｅｌｌａ）、はしか（ｒｕｂｅｏｌａ）、ワクシニア、マラリア抗原などの他の抗原をコードする遺伝子を含むワクシニア構築物、水痘（ｖａｒｉｃｅｌｌａ）、及び黄熱病（ｙｅｌｌｏｗ ｆｅｖｅｒ）が挙げられる。又は、抗原は寄生生物から誘導されることができ、前記寄生生物として、例えば、赤痢アメーバ（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ）（Ｚｈａｎｇ他， Ｉｎｆｅｃｔ Ｉｍｍｕｎ ６３：１３４９－１３５５）；マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）（Ｂａｔｈｕｒｓｔ他，Ｖａｃｃｉｎｅ １１：４４９－４５６，１９９３）、トキソプラズマ症（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍｏｓｉｓ）、及び蠕虫（Ｈｅｌｍｉｎｔｈ）が挙げられる。
或いは、抗原は腫瘍特異抗原（Ｔｕｍｏｒ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ，ＴＳＡ）又は腫瘍関連抗原（ｔｕｍｏｒ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ―ａｎｔｉｇｅｎ，ＴＡＡ）であってもよい。腫瘍特異抗原は、特定の腫瘍細胞表面のみで発現し、正常細胞では存在しない新しい抗原を指すため、特有な腫瘍抗原（ｕｎｉｑｕｅ ｔｕｍｏｒ ａｎｔｉｇｅｎ）とも呼ばれる。このような腫瘍関連抗原は本分野で既知のものであり、通常の腫瘍特異抗原として、（１）アルファフェト蛋白（ＡＦＰ）；（２）がん胎児抗原（ＣＥＡ）；（３）ＣＡ－１２５；（４）ＭＵＣ－１；（５）上皮腫瘍抗原 （ＥＴＡ）；（６）チロシナーゼ；（７）黒色腫関連抗原（ＭＡＧＥ）；（８）腫瘍精巣抗原；（９）前立腺特異抗原（ＰＳＡ）；（１０）ｇｐ１００；（１１）Ｍｅｌａｎ Ａ；（１２）ＧＡＧＥ，Ｇ ａｎｔｉｇｅｎ １２Ｂ／Ｃ／Ｄ／Ｅ；（１３）ＢＡＧＥ，Ｂ ｍｅｌａｎｏｍａ ａｎｔｉｇｅｎ；（１４）ＧＭ２，ｇａｎｇｌｉｏｓｉｄｅが挙げられる。腫瘍関連抗原は、特定の腫瘍細胞と高度に相関する抗原であり、通常は正常細胞において発見されず、或いは腫瘍細胞と比べてより少ない程度で、正常細胞で発見されるものである。このような腫瘍関連抗原は本分野で既知のものであり、通常の腫瘍関連抗原は国際特許出願ＷＯ２０１０／００９１２４で列挙されるものを含み、例えば（１）ＢＭＰＲ１Ｂ；（２）Ｅ１６；（３）ＳＴＥＡＰ１；（４）０７７２Ｐ；（５）ＭＰＦ；（６）Ｎａｐｉ３ｂ；（７）Ｓｅｍａ ５ｂ；（８）ＰＳＣＡ ｈｌｇ；（９）ＥＴＢＲ；（１０）ＭＳＧ７８３；（１１）ＳＴＥＡＰ２；（１２）ＴｒｐＭ４；（１３）ＣＲＩＰＴＯ；（１４）ＣＤ２１；（１５）ＣＤ７９ｂ；（１６）ＦｃＲＨ２；（１７）ＨＥＲ２；（１８）ＮＣＡ；（１９）ＭＤＰ；（２０）ＩＬ２０Ｒa；（２１）Ｂｒｅｖｉｃａｎ；（２２）ＥｐｈＢ２Ｒ；（２３）ＡＳＬＧ６５９；（２４）ＰＳＣＡ；（２５）ＧＥＤＡ；（２６）ＢＡＦＦ－Ｒ；（２７）ＣＤ２２；（２８）ＣＤ７９ａ；（２９）ＣＸＣＲ５；（３０）ＨＬＡ－ＤＯＢ；（３１） Ｐ２Ｘ５；（３２）ＣＤ７２；（３３） ＬＹ６４；（３４）ＦｃＲＨ１；（３５）ＩＲＴＡ２；以及（３６）ＴＥＮＢ２が挙げられる。これらは本明細書中に参考として組み込まれている。
さらなる実施形態では、前記抗原は、中東呼吸器症候群（Ｍｅｒｓ）ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、黒色腫から誘導される。
別の形態では、本発明の免疫原性組成物はさらに別のアジュバントを含む。前記別のワクチンアジュバントとして、アルミニウムアジュバント、完全フロインドアジュバント、不完全フロインドアジュバント、ＭＦ５９、ＡＳ０１、ＡＳ０２、ＡＳ０３、ＡＳ０４、ＡＳ１５、ＣＡＦ０１、 ＩＳＣＯＭｓ（免疫刺激複合体）、Ｖｉｒｏｓｏｍｅｓ（ウイルス粒子）、ＧＬＡ－ＳＥ、リポソーム、食用油、サポニン、ＡＦ０３、ＴＬＲアゴニストが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
さらなる実施形態において、前記別のアジュバントは、ＴＬＲアゴニストから選ばれる。例示的なＴＬＲアゴニストとして、ＴＬＲ１興奮剤（例えばトリアシルリポタンパク質（ｔｒｉａａｃｙｌ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ）），ＴＬＲ２興奮剤（例えばペプチドグリカン，ザイモサン（ｚｙｍｏｓａｎ），ＨＭＧＢ１（Ｈｉｇｈ Ｍｏｂｉｌｉｔｙ Ｇｒｏｕｐ Ｂｏｘ－１），リポテイコ酸），ＴＬＲ３興奮剤（ＰｏｌｙＩ：Ｃなどの二本鎖ＲＮＡ），ＴＬＲ４興奮剤（例えばＬＰＳ，ＭＰＬ，ＲＣ５２９，ＧＬＡ，Ｅ６０２０），ＴＬＲ５興奮剤（フラゲリン（Ｆｌａｇｅｌｌｉｎ）），ＴＬＲ６アゴニスト（例えばトリアシルリポタンパク質，リポテイコ酸），ＴＬＲ７／８興奮剤（一本鎖ＲＮＡ，イミキモド），ＴＬＲ９興奮剤（ＣＰＧ ＯＤＮなどのＤＮＡ），Ｃ型レクチンリガンド（例えばラミナリン），ＣＤ１ｄリガンド（例えばα－ガラクトシルセラミド）が挙げられる。
適用するワクチン
本願に記載のアジュバントおよび免疫原性組成物は、様々なワクチンに適用し、具体的に、ＢＣＧワクチン、Ａ型肝炎ワクチン、Ｂ型肝炎ワクチン、Ｃ型肝炎ワクチン、Ｄ型肝炎新ワクチン、Ｅ型肝炎ワクチン、インフルエンザワクチン、ポリオワクチン、ＤＰＴワクチン、麻疹ワクチン、脳炎ワクチン（ｖａｃｃｉｎｕｍ ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｄｉｓ ｅｐｉｄｅｍｉｃａｅ）、狂犬病ワクチン、出血熱ワクチン、肺炎ワクチン、髄膜炎ワクチン、Ａ型肝炎ワクチン、流行性耳下腺炎ワクチン、インフルエンザワクチン、風疹ワクチン、水痘ワクチン、ＡＩＤＳワクチン、マラリアワクチンが挙げられるが、これらに限定されるわけではない；及び、黒色腫治療ワクチン、黒色腫予防ワクチン、肺癌治療ワクチン、肺癌予防ワクチン、膀胱癌予防ワクチン、膀胱癌予防・治療ワクチン、子宮頸癌治療ワクチン、子宮頸癌予防ワクチン、膀胱癌治療ワクチン、膀胱癌予防ワクチン、乳がん治療ワクチン、乳がん予防ワクチン、肝がん治療ワクチン、肝がん予防ワクチン、前立腺癌治療ワクチン、前立腺癌予防ワクチンなどの癌治療および予防ワクチンが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
適応症
本発明の免疫原性組成物は、細菌、ウイルス、真菌、寄生虫によって引き起こされるものを含む種々の疾患または症状の治療に有用である。
本発明の様々な態様において、細菌として、アシネトバクター・カルコアセティカス（Ａｃｅｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ）、アセトバクター・パセルイアヌス（Ａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒｐａｓｅｒｕｉａｎｕｓ）、アクチノバチルス・アクチノミセテムコミタンス（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓ）、アクチノバチルス・プルロニューモニア（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌｅｕｒｏｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、アクチノマイセスイスラエル（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ ｉｓｒａｅｌｌｉ）、アクチノマイセス・ビスコーズス（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ ｖｉｓｃｏｓｕｓ）、エロモナス・ハイドロフィラ（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ ｈｙｄｒｏｐｈｉｌａ）、アルカリゲネス‐ユートロフス（Ａｌｃａｌｉｇｅｓ ｅｕｔｒｏｐｈｕｓ）、アリシクロバチルスアシドカルダリウス（Ａｌｉｃｙｃｌｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｃａｌｄａｒｉｕｓ）、アルカエオグロブスフルジダス（Ａｒｈａｅｇｌｏｂｕｓｆｕｌｇｉｄｕｓ）、バシラス属（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）の種、炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｒａｃｉｓ）、バチルス・プミルス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｕｍｉｌｕｓ） 、バチルス・ステアロサーモフィルス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｔｅａｒｏｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｌｕｓ）、枯草菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ）、バチルス・サーモカテニュロータス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｔｈｅｒｍｏｃａｔｅｎｕｌａｔｕｓ）、バクテロイデス属（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）の種、ボルデテラ属（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ）の種、気管支敗血症菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｂｒｏｎｃｈｉｓｅｐｔｉｃａ）、ライム病ボレリア（Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）、ブルセラ属（Ｂｒｕｃｅｌｌａ）の種、バークホルデリア・セパシア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ）、イネもみ枯細菌病菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａｇｌｕｍａｅ）、ブラキスピラ属（Ｂｒａｃｈｙｓｐｉｒａ）の種、ブラキスピラ・ヒオディセンテリア（Ｂｒａｃｈｙｓｐｉｒａｈｙｏｄｙｓｅｎｔｅｒｉａ）、ブラキスピラ・ピロシコリ（Ｂｒａｃｈｙｓｐｉｒａ ｐｉｌｏｓｉｃｏｌｉ）、カンピロバクター属（Ｃａｍｐｈｙｌｏｂａｃｔｅｒ）の種、カンピロバクター・コリ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｃｏｌｉ）、カンピロバクター・フィタス（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｆｅｔｕｓ）、カンピロバクター・ハイオインテスティナリス（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｈｙｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ）、カンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ）、オウム病クラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｓｉｔｔａｃｉ）、トラコーマ病原体（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）、クラミドフィラ属（Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ）の種、クロモバクテリウムウィスコスム（Ｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｖｉｓｃｏｓｕｍ）、クロストリジウム・スピーシーズ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓｐｅｃｉｅｓ）、ボツリヌス菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）、クロストリジウム・ディフィシル（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、ウェルシュ菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）、クロストリジウム・テタニ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｔｅｔａｎｉ）、コリネバクテリウム属（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ）の種、コリネバクテリウム・ジフテリエ（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ）、エーリキア・カニス（Ｅｈｒｌｉｃｈｉａ ｃａｎｉｓ）、エンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）の種、エンテロバクター・エロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、腸球菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）の種、豚丹毒菌（Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｈｒｉｘ ｒｈｕｓｉｏｐａｔｈｉｅａｅ）、大腸菌属（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）の種、大腸桿菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、フソバクテリウム・ヌクレアタム（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｒｉｕｍ ｎｕｃｌｅａｔｕｍ）、ヘモフィルス属 （Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）の種、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、ヘモフィルス・ソムナス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｓｏｍｎｕｓ）、ヘリコバクター属（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ）の種、ヘリコバクターピロリ菌（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）、ヘリコバクター・スイス（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｓｕｉｓ）、クレブシエラ属（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）の種、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ラクトバチルス・アシドフィルス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｉｓ）、ローソニア・イントラセルラリス（Ｌａｗｓｏｎｉａ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｉｓ）、レジオネラ属（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ）の種、レジュネラ‐ニューモフィラ菌（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌｉａ）、レプトスピラ属（Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ）の種（例えばイヌレプトスピラ（Ｌａｐｔｏｓｐｉｒａ ｃａｎｉｃｏｌａ） 、レプトスピラグリポティフォーサ（Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａｇｒｉｐｐｏｔｙｐｏｓａ）、レプトスピラハージョ（Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ ｈａｒｄｊｏ）、レプトスピラボルグペテルセニハージョ－ ボヴィス（Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ ｂｏｒｇｐｅｔｅｒｓｅｎｉｉ ｈａｒｄｊｏ－ｂｏｖｉｓ）、レプトスピラボルグペテルセニハージョ－ ｐｒａｊｉｔｎｏ （Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ ｂｏｒｇｐｅｔｅｒｓｅｎｉｉ ｈａｒｄｊｏ－ｐｒａｊｉｔｎｏ）、レプトスピラ・インターロガンス（Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ ｉｎｔｅｒｒｏｇａｎｓ） 、黄だん出血病レプトスピラ（Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａｉｃｔｅｒｏｈａｅｍｏｒｒｈａｇｉａｅ）、レプトスピラポモナ（Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ ｐｏｍｏｎａ）、レプトスピラ（Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ）、レプトスピラブラチスラバ（Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ ｂｒａｔｉｓｌａｖａ）など）、リステリア属（Ｌｉｓｔｅｒｉａ）の種、リステリア菌（Ｌｉｓｔｅｒｉａｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）、髄膜炎菌性のバクテリア（Ｍｅｎｉｎｇｏｃｏｃｃｏａｌ ｂａｃｔｅｒｉａ）、モラクセラ属（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ）の種、マイコバクテリウム属（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）の種、マイコバクテリウム・ボビス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｏｖｉｓ）、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、マイコバクテリウム・アビウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ） 、マイコバクテリウム・イントラセルラーレ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、マイコバクテリウム・カンサシ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｋａｎｓａｉｉ）、マイコバクテリウム・ゴルドナエ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｇｏｒｄｏｎａｅ）、マイコプラズマ属（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ）の種（例えばマイコプラズマ・ハイオニューモニエ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｈｙｏｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、マイコプラズマ・シノビエ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｓｙｎｏｖｉａｅ）、マイコプラズマ・ハイオリニス（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｈｙｏｒｈｉｎｉｓ） 、肺炎マイコプラズマ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、マイコプラズマ・ミコイデス（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｍｙｃｏｉｄｅｓ）ミコイデス亜種ＬＣ、ナイセリア属（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）の種、淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、Ｏｄｏｒｉｂａｃｔｅｒ ｄｅｎｔｉｃａｎｉｓ、パスツレラ属（Ｐａｓｔｅｕｒａｌｌａ）の種、パスツレラ（マンヘミア） ヘモリチカ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ（Ｍａｎｎｈｅｉｍｉａ）ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ）、パスツレラ・マルトシダ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）、フォトラブダス・ルミネスセンス（Ｐｈｏｔｏｒｈａｂｄｕｓ ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｓ）、ポルフィロモナス・ジンジバリス（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ）、ポルフィロモナス・グラエ（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ ｇｕｌａｅ）、ポルフィロモナス・サリボサ（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ ｓａｌｉｖｏｓａ）、プロピオニバクテリウム・アクネス（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｎｅｓ）、プロテウス属（Ｐｒｏｔｅｕｓ）の種、プロテウス・ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｖｕｌｇａｒｉｓ）、シュードモナス属（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）の種、シュードモナス・ウィスコンシネンシス（Ｐｓｅｕｄｏｍｎａｓ ｗｉｓｃｏｎｓｉｎｅｎｓｉｓ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、蛍光菌Ｃ９（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ Ｃ９）、蛍光菌ＳＩＫＷ１（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓＳＩＫＷ１）、シュードモナス・フラギ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｒａｇｉ）、シュードモナス・ルテオラ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｌｕｔｅｏｌａ）、シュードモナス・オレオボランス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｏｌｅｏｖｏｒａｎｓ）、シュードモナダセエＢ１１－１、サイクロバクター・インモービリス（Ｐｓｙｃｈｒｏｂａｃｔｅｒ ｉｍｍｏｂｉｌｉｓ）、リケッチアｓｐｐ （Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｓｐｐ）、発疹チフスリケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｐｒｏｗａｚｅｋｉｉ）、リケッチアリケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ）、サルモネラ菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）の種、サルモネラ‐ボンゴール（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｂｏｎｇｏｒｉ）、サルモネラ・コレレスイス（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｃｈｏｌｅｒａｅｕｉｓ）、サルモネラ ダブリン（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｄｕｂｌｉｎ）、サルモネラ菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ）、サルモネラ・ニューポート（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｎｅｗｐｏｒｔ） 、ネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）、チフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ）、霊菌（Ｓｅｒｒａｔｉａｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、赤痢菌属（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）の種、スピルリナ（Ｓｐｉｒｌｉｎａ ｐｌａｔｅｎｓｉｓ）、ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）の種、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｌｙｏｃｃｏｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、スタフィロコッカス・ヒカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓｈｙｉｃｕｓ） 、連鎖状球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）の種、ストレプトバシラス‐モニリフォルミス（Ｓｔｒｅｐｔｏｂａｃｉｌｌｕｓｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｉｓ）、ベータ型溶血連鎖球菌（ｂｅｔａ－ｈｅｍｏｌｙｔｉｃ Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、化膿性連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）（Ａ 群連鎖球菌）、ストレプトコッカス・アガラクチア（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓａｇａｌａｃｔｉａｅ）（Ｂ群連鎖球菌）、ビリダンス（ｖｉｒｉｄａｎｓ 群）、フェカリス菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｆａｅｃａｌｉｓ）、ストレプトコッカス・ボビス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｂｏｖｉｓ）、ストレプトコッカス・ウベリス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｕｂｅｒｉｓ）、ストレプトコッカス‐ディスガラクティエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｄｙｓｇａｌａｃｔｉａｅ）、連鎖球菌（嫌気性種）、肺炎レンサ球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ミュータンス連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｍｕｔａｎｓ）、ストレプトコッカス‐ソブリナス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｏｂｒｉｎｕｓ）、サングイス連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｓａｎｇｕｉｓ）、ストレプトマイセス・アルブス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ａｌｂｕｓ）、ストレプトミセス・シナモネウス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓｃｉｎｎａｍｏｎｅｕｓ）、ストレプトマイセスエクスフォリエイテス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｅｘｆｏｌｉａｔｅｓ）、ストレプトミケス スカビエス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｓｃａｂｉｅｓ）、スルホロブス・アシ
ドカルダリウス（Ｓｕｌｆｏｌｏｂｕｓ ａｃｉｄｏｃａｌｄａｒｉｕｓ）、シネコシステス（Ｓｙｅｃｈｏｃｙｓｔｉｓ）、トレポネーマ（Ｔｒｅｐｏｎｅｎａ）、トレポネーマ・デンティコラ（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｄｅｎｔｉｃｏｌａ）、トレポネーマミニツム（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｍｉｎｕｔｕｍ）、梅毒トレポネーマ（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｐａｌｌａｄｉｕｍ）、トレポネーマ‐ペルテニュ（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｐｅｒｔｅｎｕｅ）、トレポネーマ‐ファゲデニス（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｐｈａｇｅｄｅｎｉｓ）、トレポネーマ‐レフリンゲンス（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａｒｅｆｒｉｎｇｅｎｓ）、トレポネーマ・ビンセンティ（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｖｉｎｃｅｎｔｉｉ）、ビブリオ属（Ｖｉｂｒｉｏ）の種、ビブリオ・コレラエ（Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ）及びエルシニア属（Ｙｅｒｓｉｎｉａ）の種及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これに限定されるわけではない。
場合によっては、ウイルスは動物に感染するウイルスであり、帯状疱疹ウイルス、鳥インフルエンザウイルス、トリ白血病ウイルス、トリパラミクソウイルス、ボーダー病ウイルス、ウシコロナウイルス、ウシ流行熱ウイルス、ウシヘルペスウイルス、ウシ免疫不全ウイルス、ウシ白血病ウイルス、３型ウシパラインフルエンザウイルス、ウシ呼吸器合胞体ウイルス、ウシウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）、Ｉ型ＢＶＤＶ、ＩＩ 型ＢＶＤＶ、イヌアデノウイルス、犬コロナウイルス（ＣＣＶ）、イヌジステンパーウイルス、イヌヘルペスウイルス、ウマヘルペスウイルス、イヌインフルエンザウイルス、イヌパラインフルエンザウイルス、イヌパルボウイルス、イヌ呼吸器コロナウイルス、豚コレラウィルス、東部ウマ脳炎ウィルス（ＥＥＥ）、ウマ伝染性貧血ウイルス、ウマインフルエンザウイルス、ウエストナイルウイルス、ネコカリシウイルス、ネコ腸コロナウイルス、ネコ免疫不全ウイルス、ネコ感染性腹膜炎ウイルス、ネコヘルペスウイルス、ネコインフルエンザウイルス、ネコ白血病ウイルス（ＦｅＬＶ）、ネコウイルス性鼻気管炎ウイルス、レンチウイルス、マレック病ウイルス、ニューカッスル病ウイルス、ヒツジヘルペスウイルス、ヒツジパラインフルエンザ３型ウイルス、ヒツジ進行性肺炎ウイルス、ヒツジ肺腺癌ウイルス、汎熱帯ＣＣＶ、Ｉ型ブタ環状ウイルス（ＰＣＶ）、ＩＩ型ＰＣＶ、ブタ流行性下痢ウイルス、ブタ赤血球凝集性脳脊髄炎ウイルス、ブタヘルペスウイルス、ブタパルボウイルス、豚生殖器・呼吸器症候群（ＰＲＲＳ）ウイルス、仮性狂犬病ウイルス、狂犬病ウイルス、プロウイルス、ライノウイルス、牛疫ウイルス、ブタインフルエンザウイルス、感染性胃腸炎ウイルス、シチメンチョウコロナウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、水疱性口内炎ウイルス、ウエストナイルウイルス及びウエスタンウマ脳炎ウイルスが挙げられるが、これらの種及びその組み合わせに限定されるわけではない。
場合によっては、前記ウイルスはヒトに感染するウイルスであり、アデノウイルス科（大多数のアデノウイルス）；アレナウイルス科（出血熱ウイルス）；アストロウイルス科；ブンガウイルス科（Ｂｕｎｇａｖｉｒｉｄａｅ）（例えば，ハンタンウイルス、ブンガウイルス（ｂｕｎｇａ ｖｉｒｕｓ）、フレボウイルスおよびナイロウイルス）；カリシウイルス科（Ｃａｌｃｉｖｉｒｉｄａｅ）（例えば，胃腸炎を起すウイルス株）；コロナウイルス科（例えば，コロナウイルス）；フィロウイルス科（例えば，エボラウイルス）；フラビウイルス科（Ｆｌａｖｉｒｉｄａｅ）（例えば，Ｃ型肝炎ウイルス、デングウイルス、脳炎ウイルス、黄熱病ウイルス）；ヘパドナウイルス科（Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ）（Ｂ型肝炎ウイルス）；ヘルペスウイルス科（単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）１及び２、水痘－帯状ヘルペスウイルス、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、ヘルペスウイルス）；イリドウイルス科（例えば，アフリカ豚コレラ）；ノーウォークウイルス及び関連ウイルス；オルトミクソウイルス科（例えば，インフルエンザウイルス）；パポバウイルス科（パピローマウイルス、ポリオーマウイルス）；パラミクソウイルス科（例えば，パラインフルエンザウイルス、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、呼吸器合胞体ウイルス）；中東呼吸器症候群（Ｍｅｒｓ）ウイルス；パルボウイルス科（パルボウイルス）；ピコルナウイルス科（例えば，ポリオウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、エンテロウイルス、ヒトコクサッキーウイルス、ライノウイルス、エコーウイルス）；ポックスウイルス（例えば，天然痘ウイルス、ワクシニアウイルス、ポックスウイルス）；レオウイルス科（レオウイルス、環状ウイルス及びロタウイルス）；レトロウイルス（例えば，ＨＩＶ－１ 或いはＨＩＶ－２ （ＨＴＬＶ－ＩＩＩ、ＬＡＶ 又はＨＴＬＶ－ＩＩＩ／ＬＡＶとも呼ばれる）或いはＨＩＶ－ＩＩＩなどのヒト免疫不全ウイルス；及びＨＩＶ－ＬＰなどの他の分離株）；ラブドウイルス科（例えば，水疱性口内炎ウイルス、狂犬病ウイルス）；トガウイルス科（例えば，ウマ脳炎ウイルス、風疹ウイルス）；及び分類されていないウイルス（例えば，海綿状脳症の病原体、Ｄ型肝炎の病原体（Ｂ型肝炎ウイルスの欠陥性サテライト（ｓａｔｅｌｌｉｔｅ）と考えられている）が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
本発明において場合によっては、真菌として、胞子、カビおよび酵母（例えばカンジダ種）が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
本発明において場合によっては、寄生生物として、アナプラズマ属（Ａｎａｐｌａｓｍａ）に由来するタンパク質、肝蛭（ｌｉｖｅｒ ｆｌｕｋｅ）、コクシジウム、アイメリア属、ネオスポラ・カニナム、トキソプラスマ原虫、ジアルジア属、ディロフィラリア属（イヌ糸状虫）、鉤虫属（鉤虫）、トリパノソーマ属、レーシュマニア属、トリコモナス属、クリプトスポリジウム・パルバム、バベシア属、住血吸虫属、条虫属、糞線虫属、蛔虫属、旋毛虫属、肉胞子虫属、ハモンド虫属（Ｈａｍｍｏｎｄｉａ）、イソスポーラ属（Ｉｓｏｓｐｏｒａ）が挙げられるが、これらの種及びその組み合わせに限定されるわけではない。場合によっては、寄生生物は外部寄生生物である。場合によっては、外部寄生生物として、マダニ属、コイタマダニ属、デルマセンター‐ヌッタリイ、オウシマダニ、イボマダニ属、イスカチマダニ属を含めるダニ類が挙げられるが、これらの種及びその組み合わせに限定されるわけではない。
本発明において場合によっては、癌は、悪性または非悪性の癌であってもよい。癌または腫瘍として、胆道癌、膀胱癌、脳癌、乳癌、子宮頸癌、絨毛癌、大腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、胃癌；神経膠芽細胞腫、上皮性新生物腫瘍、リンパ腫（例えば、濾胞性リンパ腫）、肝癌、肺癌（例えば、小細胞および非小細胞肺癌）、白血病（例えば、有毛細胞白血病、慢性骨髄性白血病、皮膚Ｔ細胞白血病）、黒色素瘤（例えば、悪性黒色腫）、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、口腔癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、直腸癌、腎臓癌、肉腫、皮膚癌、精巣癌、甲状腺癌、腎癌、及び他の悪性腫瘍及び肉腫（例えば、扁平上皮腫瘍、腎細胞腫瘍、前立腺腫瘍、膀胱腫瘍または結腸腫瘍）が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
投与方法および投与量
治療に用いるために、１種或いは複数種の免疫原性組成物を有効量で被験体に投与することができる。本発明の医薬組成物の投与は、当業者公知の任意の手段によって行われることができる。好ましい投与経路として、非経口（例えば、筋肉内、皮下、皮内、静脈内注射）、皮膚の局所（例えば経皮）または粘膜（例えば、経口、鼻腔内、膣内、直腸、頬、眼内または舌下）が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。癌治療の場合、腫瘍内に投与することができる。
本発明において、場合によっては、免疫原性組成物の「有効量」とは、所望の生物学的効果を達成するために必要または十分な量を指す。例えば、疾患を治療する免疫原性組成物の有効量は、微生物感染または腫瘍を除去するために必要な量であってもよい。ワクチンアジュバントとして使用するための有効な量は、ワクチンに対する被験体の免疫応答を増強するために使用される量であってもよい。有効量は、治療されるべき疾患または症状、投与される特定の免疫原性組成物、被験体の大きさ、または疾患もしくは症状の重症度というパラメータによって相違する場合がある。当業者は、過度の実験をせずに特定の免疫原性組成物の有効量を経験によって決定することができる。
免疫原性組成物は、単一の用量のみで投与されてもよく、或いは複数の用量で投与されることが好ましく、即ち、免疫原性組成物の接種は主に、１～１０個の独立的な用量の後に、免疫反応を維持及び／又は強化するためのニーズに応じて、続いての時間間隔に他の用量、例えば１～４ヶ月に第２の用量を投与し、且つ必要に応じて何ヶ月又は何年の後に後続の用量を投与するという流れを有する。薬の使用はさらに、少なくとも一部が個人のニーズによって決定され、且つ医療業者の判断によって決められる。適切な免疫接種のプログラムとして、第１の用量の後の７日目乃至６ヶ月の間に第２の用量を投与し、及び初めての接種の後の１ヶ月乃至２年の間に第３の用量を投与してもよく、或いは防御性免疫力を付与するために所要なウイルス中和抗体力価を起こす可能な案、例えば確立された小児免疫原性組成物接種プログラムが挙げられる。特定な間隔（例えば、２年ごと）で与えられる強化的な用量を補足することで、所望の防御性免疫力を維持することができる。
本発明の免疫原性組成物を、注射液、錠剤、パウダー、顆粒剤、カプセル、経口溶液、ペースト、クリームなどの様々な形にすることができる。前記様々な形の薬物はいずれも医薬品分野の通常の方法によって製造されることができる。前記製剤に、１種または複数種の医薬的に許容される担体を加えてもよい。前記担体として、薬学分野における通常の希釈剤、賦形剤、充填剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、吸収促進剤、界面活性剤、吸着担体、潤滑剤などが挙げられる。
１種又は複数種の免疫原性組成物を体系的に輸送しようとする場合、注射（例えば、プッシュまたはドロップ）により非経口投与するように調製することができる。例えば、被験者の足、皮下、筋肉、腹腔および鼻粘膜注射を免疫することができる。注射用製剤は、単位剤形、例えばアンプル又は複数用量容器で、添加される保存剤を伴って提供され得る。組成物として、例えば、油性または水性媒体中の懸濁液、溶剤またはエマルジョンの形を用いることができ、且つ懸濁剤、安定化剤および／または分散剤などの処方剤を含有することができる。
（実施例）
以下、実施例を参照してさらに本発明を詳しく説明する。しかしながら、上記の実施形態と同様に、これらの実施例は例示的なものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではないことに注意すべきである。
本発明において、特に断らない限り、以下の略語を使用する。
ＦＰＰＳ ファルネシルピロリン酸シンターゼ
ＧＧＰＰＳ ゲラニルゲラニルピロリン酸シンターゼ
ＳＱＳ スクアレンシンターゼ
ＧＧＰＰ ゲラニルゲラニルピロリン酸
ＧＧＯＨ ゲラニルゲラニオール
ＯＶＡ オボアルブミン
ＩｇＭ 免疫グロブリンＭ
ＩｇＧ 免疫グロブリンＧ
ＰＢＳ リン酸塩緩衝液
ＰＢＳＴ Ｔｗｅｅｎリン酸緩衝液
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
ＨＲＰ 西洋ワサビペルオキシダーゼ
ＯＰＤ ｏ－フェニレンジアミン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ｍｉｎ 分
ｈ 時間
ＤＭＡＰＰ ジメチルアリルピロリン酸
ＩＰＰ イソペンテニルピロリン酸
ＰＥＩ ポリエチレンイミン
ＩＦＡ 不完全フロインドアジュバント
ＣＦＡ 完全フロインドアジュバント
ＬＰＳ リポ多糖
ＤＣ 樹状細胞
ＢＭＤＣ 骨髄由来樹状細胞
ＦＩＴＣ フルオレセインイソチオシアネート
Ｍｅｒｓ 中東呼吸器症候群
ＫＬＨ キーホールリンペットヘモシアニン
ＴＬＲ Ｔｏｌｌ様受容体
生物学実験において、特に断らない限り、使用した実験動物はマウスである。マウス系統はいずれもＣ５７Ｂ／６であり、北京Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入し、Ｔｓｉｎｇｈｕａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｔｅｓｔｉｎｇ ＣｅｎｔｅｒのＳＰＦ動物室に収容された。
生物学的実施例
本発明者らは、メバロン酸経路に関連する酵素がアジュバントの合理的に設計した標的となり得ることを初めて発見・証明し、また、例えばメバロン酸経路に関する全ての酵素の阻害剤などのタンパク質のゲラニルゲラニル化に影響を及ぼす全ての物質が、ワクチン又は免疫原性組成物の調製に用いるアジュバントとして使用し得ることを提案した。本発明者らは、以下の生物学実験によってこの知見を実証した。
（実施例１）
マウスにおけるＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（スタチン化合物）のアジュバント作用の測定
メバロン酸経路において、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼは、３－ヒドロキシ－３－メチルグルタリルＣｏＡ（ＨＭＧ－ＣｏＡ）のメバロン酸への還元を触媒として機能するが、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（すなわち、スタチン系化合物）は、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼの作用を阻害する。
本発明者らは、スタチン化合物を例として使用して、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤のアジュバントとしての効果を実証した。該測定において、スタチン系化合物は免疫したマウスにおいてアジュバントとしての作用を調べた。
この測定では、臨床でよく用いられているスタチン系薬剤のうち８種類を使用した。この８種類のスタチンは、プラバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、ピタバスタチン、メバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチンである。
材料の供給メーカについて、シンバスタチンは、Ｔｉａｎｊｉｎ Ｈｅｏｗｎｓ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入し、メバスタチン及びロバスタチンはＡｌａｄｄｉｎ社から購入し、プラバスタチン及びアトルバスタチンは、Ｅｎｅｒｇｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社から購入し、フルバスタチン、ピタバスタチン及びロスバスタチンは、Ｈｕａｚｈｏｎｇ Ｗｅｉｈａｉ社から購入し、ＯＶＡ（オボアルブミン）抗原は、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。
ＯＶＡ評価システムを用いて、抗体価によってアジュバントの活性を反映する。オボアルブミンは、卵アルブミンとも呼ばれ、３８６個のアミノ酸からなり、約４３ｋＤの分子量を有し、通常、ツールタンパク質として抗体価の研究に使用する。
実験方法：各種のスタチンとＯＶＡ抗原とを１：１で混合し、スタチンとＯＶＡの濃度をともに１０ｍｇ／ｍｌとした。マウス系統はＣ５７Ｂ／６を選んだ。実験群のマウスに、得られた各種のスタチンとＯＶＡ抗原の混合物を、マウスあたりに２０μｌで足裏注射した。対照群のマウスに、ＰＢＳまたはＤＭＳＯを使用し、それぞれ１０μｌおよびＯＶＡ抗原１０μｌ（ＰＢＳまたはＤＭＳＯをそれぞれ１０μｌ、抗原を１０μｌ）を１：１で混合して、マウスあたりに２０μｌで足裏注射した。免疫後の７日目および１４日目に、眼窩採血で各マウスから１００μｌの血液を採取した。採取した血液を４℃で一晩放置し、６０００ｒｐｍで８分間遠心分離し、上層の血清を取出し、血清中の抗ＯＶＡのＩｇＭおよびＩｇＧ抗体の力価を測定した。
ＯＶＡ抗体価の測定：ｐＨ９．６の炭酸塩溶液でＯＶＡタンパク質を２μｇ／ｍｌの濃度に希釈し、毎ウェル当たり５０μｌで９６ウェルのＥＬＩＳＡプレートにコーティングし、４℃で一晩放置した。０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０を含むＰＢＳでＥＬＩＳＡプレートを５回洗浄し、室温でウェル当たり２００μｌの１％ＢＳＡ溶液を用いて２時間ブロッキングした。ＰＢＳＴ（Ｔｗｅｅｎリン酸緩衝液）でＥＬＩＳＡプレートを５回洗浄し、ＯＶＡで免疫したマウス血清の２倍階段希釈物をウェル当たり５０μｌで加え、室温で２時間インキュベートした。ＰＢＳＴでＥＬＩＳＡプレートを５回洗浄した後、ＨＲＰ（西洋ワサビペルオキシダーゼ）標識ヤギ抗マウスＩｇＭまたはＩｇＧ抗体を加え、室温で４５分間インキュベートした。ＰＢＳＴでＥＬＩＳＡプレートを５回洗浄し、クエン酸ナトリウムＯＰＤ（ｏ－フェニレンジアミン）の発色液を添加し、暗所で１０分間発色させた後、硫酸を加えて反応を完了させた。マイクロプレートリーダーＯＤ４９０でデータを読み取り、実験群と対照群の吸光度の比が2.0以上である際の最大血清希釈倍数は、血清中の抗ＯＶＡ抗体の力価とした。
図２の結果に示されるように、ＰＢＳまたはＤＭＳＯで処理した対照群のマウスと比較して、スタチン系薬物（例えば、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン，ロバスタチンとメバスタチン）で処理したマウスでは、著しく高い力価を有するＩｇＭおよびＩｇＧ抗体が産生された。中でも、特にシンバスタチン、ロバスタチン及びメバスタチンの３種のスタチン系薬物は、最も顕著なアジュバント効果を有する。一部のスタチン系化合物の効果は顕著ではないことが、インビボでの低い生物学的利用率、例えば溶解性または吸収性の不良のためであると考えられる。これらの化合物の薬物動態特性（例えば、塩やエステル或いはプロドラッグの形成、又はアルミニウム塩の形成）を調整することによって、より良好な効果を達成することができる。
したがって、上記の研究は、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、アジュバントとして使用され、抗原による特異的免疫応答を増強できることを確認する。
（実施例２）
マウスにおけるＦＰＰＳ阻害剤のアジュバント効果の測定
メバロン酸経路において、ファルネシルピロリン酸シンターゼ（ＦＰＰＳ）は、ジメチルアリルピロリン酸（ＤＰＰ）からファルネシルピロリン酸（ＦＰＰ）の形成の触媒として機能するが、ＦＰＰＳ阻害剤はＦＰＰＳの作用を抑制する。本発明者らは、免疫したマウスにおけるＦＰＰＳ阻害剤のアジュバントとしての作用を調べた。ビスホスホン酸化合物がＦＰＰＳの強力な阻害剤であることはよく知られている。以下の測定において、種々のビスホスホン酸化合物のアジュバント作用を調べた。
（１）マウスにおけるＴＨ－Ｚ８０系化合物のアジュバント作用
ＴＨ－Ｚ８０系化合物は、新規に合成されたビスホスホン酸化合物であり、その構造を以下に示す。
まず、文献（Ｓａｎｄｅｒｓ，Ｊ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍ－１－ｙｌ ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ ａｒｅ ｐｏｔｅｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｆａｒｎｅｓｙｌ ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ ａｎｄ ｂｏｎｅ ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００５年，４８（８）：ｐ．２９５７～２９６３）におけるヒト化ファルネシルピロリン酸シンターゼ（ＨｓＦＰＰＳ）の精製方法と、文献（Ｚｈａｎｇ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ．，Ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ Ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ ａｓ Ｄｕａｌ Ｆａｒｎｅｓｙｌ／Ｇｅｒａｎｙｌｇｅｒａｎｙｌ Ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ Ｓｙｎｔｈａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ： Ａｎ Ｘ－ｒａｙ ａｎｄ ＮＭＲ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，２００９． １３１（１４）：ｐ．５１５３－５１６２）の酵素活性アッセイ法と、を参考にして、ＦＰＰＳ標的に対するＴＨ－Ｚ８０系化合物の阻害活性を測定した。
ここで、測定方法を簡単に説明する。Ｎ末端に６個の連続したＨｉｓを有するＨｓＦＰＰＳの発現をインビトロで誘導し、回収してＮｉカラムで精製した。インビトロでのＨｓＦＰＰＳ酵素活性アッセイを９６ウェルプレートで実施した。１ウェルあたりの溶液は２００μｌであった。系内の緩衝液は、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、２．５ｍＭのＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４であった。ＤＭＡＰＰ及びＩＰＰを反応基質として、リン酸リアーゼ系において、波長３６０ｎｍでのＵＶ値の変化をリアルタイムでモニターした。ＯＲＩＧＩＮ ８．０ソフトウェアでフィッティングさせた。ＴＨ－Ｚ８０系化合物のＦＰＰＳを阻害するＩＣ５０値を以下の表に示し、単位はマイクロモル／リットル（μＭ）である。
Figure 0007076798000087
 ｎ ＝ 化合物番号 ＦＰＰＳを阻害するＩＣ５０（μＭ）
１ ＴＨ－Ｚ７９ ０．１－０．３
２ ＴＨ－Ｚ１４８ ０．０６８
３ ＴＨ－Ｚ１４９ ０．２７
４ ＴＨ－Ｚ１５０ ０．１４
５ ＴＨ－Ｚ１５１ ０．１２
６ ＴＨ－Ｚ８０ ０．１１
７ ＴＨ－Ｚ１５２ ０．１４
８ ＴＨ－Ｚ８１ ０．４８
９ ＴＨ－Ｚ１５３ ４．９
１０ ＴＨ－Ｚ８２ ９．５
１１ ＴＨ－Ｚ１５４ ＞５
１２ ＴＨ－Ｚ１５５ ＞５
上記のデータから、ＴＨ－Ｚ８０系化合物はＦＰＰＳの活性を効果的に抑制でき、ＦＰＰＳの強力な阻害剤であることが分かる。
次に、実施例１に記載のＯＶＡ評価システムを用いて、マウスにおけるＴＨ－Ｚ８０系化合物およびそれらの側鎖置換なしの母体化合物であるＢＰＨ－２６６のアジュバント作用を測定した。各被験化合物を２ｍｇ／ｍｌの濃度に調製し、ＯＶＡ抗原の濃度も２ｍｇ／ｍｌに調製し、各化合物とＯＶＡとを１：１で混合した。実験群のＣ５７Ｂ／６マウスに、右大腿部の筋肉内注射によって１匹あたり１００μｌの混合物（５０μｌの抗原および５０μｌの化合物を含む）を注射した。免疫後の７日目および１４日目に、マウスの眼窩から１００μｌの血液を採取した。採取した血液を４℃で一晩放置した後、６０００ｒｐｍで８分間遠心分離し、上層の血清を取出し、血清中の抗ＯＶＡのＩｇＭおよびＩｇＧ抗体の力価を測定した。実験の結果を図３に示す。
ここで、ＢＰＨ－２６６化合物（下記文献における化合物８を参照：Ｌｉｎｇ，Ｙ.，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ ｇｏｎｄｉ Ｇｒｏｗｔｈ： Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ，ＱＳＡＲ，ａｎｄ Ｉｎ Ｖｉｖｏ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００５．４８）：ｐ．３１３０－３１４０］は、以下の構造を有する。
Figure 0007076798000088
図３に示すように、ＴＨ－Ｚ８０系化合物で処理したマウスは、著しく高い力価を有するＩｇＭおよびＩｇＧ抗体を産生した。その中に、特にＴＨ－Ｚ８０、ＴＨ－Ｚ８１、ＴＨ－Ｚ１５２およびＴＨ－Ｚ１５３のアジュバント作用はもっとも顕著である。
そして、上記の測定は、ＦＰＰＳの強力な阻害剤である本発明のＴＨ－Ｚ８０系化合物がアジュバントとして作用し、抗原による特異的免疫応答を増強できることを実証した。
（２）マウスにおけるＴＨ－Ｚ９７系化合物のアジュバント作用
ＴＨ－Ｚ９７系化合物は、新規に合成されたビスホスホン酸化合物であり、その構造を以下に示す。
まず、ＨｓＦＰＰＳ（ヒト化ファルネシルピロリン酸シンターゼ）活性アッセイを行い、ＦＰＰＳ標的に対するＴＨ－Ｚ９７系化合物の阻害活性を測定した。上述のＴＨ－Ｚ８０系化合物の試験と同じ方法を用いた。ＴＨ－Ｚ９７系化合物のＦＰＰＳを阻害するＩＣ５０値を以下の表に示し、単位はマイクロモル／リットルである。
Figure 0007076798000089
 ｎ＝ 化合物番号 ＦＰＰＳを阻害するＩＣ５０（μＭ）
１ ＴＨ－Ｚ１５６ ０．１６
２ ＴＨ－Ｚ１５７ ０．０８
３ ＴＨ－Ｚ１５８ ０．１３
４ ＴＨ－Ｚ１５９ ０．０６
５ ＴＨ－Ｚ１６０ ０．０７
６ ＴＨ－Ｚ９７ ０．０６
７ ＴＨ－Ｚ１６１ ０．１７
８ ＴＨ－Ｚ９８ ０．１５
９ ＴＨ－Ｚ１６２ ５．０
１０ ＴＨ－Ｚ９９ ＞５
１１ ＴＨ－Ｚ１９８ ＞５
１２ ＴＨ－Ｚ１６３ ＞５
上記のデータから、ＴＨ－Ｚ９７系化合物はＦＰＰＳの活性を効果的に阻害でき、ＦＰＰＳの強力な阻害剤であることが分かる。
次に、実施例１に記載のＯＶＡ評価システムを用いて、マウスにおけるＴＨ－Ｚ９７系化合物のアジュバント作用を測定した。その結果を図４に示す。
図４に示すように、ＴＨ－Ｚ９７系化合物で処理したマウスは、ＰＢＳで処理したマウスに比べて、著しく高い力価を有するＩｇＧ抗体を産生した。
そして、上記の測定は、ＦＰＰＳの強力な阻害剤である本発明のＴＨ－Ｚ９７系化合物がアジュバントとして作用し、抗原による特異的免疫応答を増強できることを実証した。
（３）ｏ－アミノピリジン化合物およびそのＨｓＦＰＰＳ（ヒト化ファルネシルピロリン酸シンターゼ）活性アッセイのデータ
本発明者らは、一部の新規に合成されたｏ－アミノピリジンビスホスホン酸化合物に対して、ＨｓＦＰＰＳ（ヒト化ファルネシルピロリン酸シンターゼ）活性アッセイを行い、ＦＰＰＳ標的に対するこれらの化合物の阻害活性を測定した。上述のＴＨ－Ｚ８０系化合物の試験と同じ方法を用いた。これらの化合物のＦＰＰＳを阻害するＩＣ５０値を以下の表１に示し、単位はマイクロモル／リットル（μＭ）である。
Figure 0007076798000090
上記のデータから、ｏ－アミノピリジンビスホスホン酸化合物はＦＰＰＳの活性を効果的に阻害でき、ＦＰＰＳの強力な阻害剤であることが分かる。
このようなｏ－アミノピリジンビスホスホン酸化合物（例えば、ＴＨ－Ｚ９３）のマウスにおけるアジュバント作用を以下の試験（４）に示した。
（４）マウスにおける他のＦＰＰＳ阻害剤化合物のアジュバント作用
この試験において、実施例１に記載のＯＶＡ評価システムを用いて、臨床でよく使用されている８種のビスホスホン酸化合物、および本発明の化合物であるＴＨ－Ｚ８０とＴＨ－Ｚ９３のマウスにおけるアジュバント作用を測定し、さらに、本発明で合成した新規ビスホスホン酸化合物のアジュバントとしての活性と市販のビスホスホン酸医薬品との差異を比較した。この８種のビスホスホン酸化合物は、ゾレドロン酸（ｚｏｌｅｄｒｏｎａｔｅ）、パミドロン酸（ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ）、アレンドロン酸（ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ）、イバンドロン酸（ｉｂａｎｄｒｏｎａｔｅ）、ネリドロン酸（ｎｅｒｉｄｒｏｎａｔｅ）、リセドロン酸（ｒｉｓｅｄｒｏｎａｔｅ）、オルパドロン酸（ｏｌｐａｄｒｏｎａｔｅ）、およびミノドロン酸（ｍｉｎｏｄｒｏｎａｔｅ）である。これらの化合物は、Ｚｈａｎｇ、Ｙｏｎｇｈｕｉ、Ａｎｎｅｔｔｅ Ｌｅｏｎ、Ｓｏｎｇ Ｙｏｎｇｃｈｅｎｇ、Ｄａｎｉｅｌｌｅ Ｓｔｕｄｅｒ、Ｃｈｒｉｓｔａ Ｈａａｓｅ、Ｌｕｋａｓｚ Ａ． ＫｏｓｃｉｅｌｓｋｉおよびＥｒｉｃ Ｏｌｄｆｉｅｌｄの「Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ｎｉｔｒｏｇｅｎ－Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ａｎｄ Ｎｏｎ－Ｎｉｔｒｏｇｅｎ－Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ ｏｎ Ｔｕｍｏｒ Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅｓ．」（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６： ５８０４－５８１４）を参照して合成した。この文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
方法：それぞれの被験化合物（上記の１０種のビスホスホン酸）とＯＶＥ抗原を１：１で混合し、ビスホスホン酸とＯＶＡのいずれの濃度を１０ｍｇ／ｍｌとした。マウス系統はＣ５７Ｂ／６を選んだ。実験群のマウスに、各種の被験化合物とＯＶＡ抗原の混合物を、マウスあたりに２０μｌで足裏注射し、被験化合物量とＯＶＡ抗原量はいずれも１００μｇとした。対照群のマウスに、１０μｌのＰＢＳと１０μｌのＯＶＡ抗原を１：１で混合して、足裏注射した。免疫後の７日目および１４日目に、眼窩採血で各マウスから１００μｌの血液を採取した。採取した血液を４℃で一晩放置し、６０００ｒｐｍで８分間遠心分離し、上層の血清を取出し、血清中の抗ＯＶＡのＩｇＭおよびＩｇＧ抗体の力価を測定した。
図５の結果に示されるように、ＰＢＳで処理した対照群のマウスと比べて、被験化合物で処理したマウスでは、より高い力価を有するＩｇＭおよびＩｇＧ抗体が産生された。これらのビスホスホン酸化合物の中に、特に本発明の化合物であるＴＨ－Ｚ８０とＴＨ－Ｚ９３は、最も顕著なアジュバント効果を有する。例えば、図５から、免疫後７日目および１４日目に、本発明の化合物であるＴＨ－Ｚ８０とＴＨ－Ｚ９３で処置したマウスにおけるＩｇＭおよびＩｇＧ抗体の力価は、ＰＢＳで処置した対照群のマウスにおける抗体の力価より、それぞれ５倍以上高いことが分かる。また、臨床でよく使用されている８種の市販ビスホスホン酸化合物と比較して、本発明の化合物であるＴＨ－Ｚ８０とＴＨ－Ｚ９３のアジュバント効果は、はるかに高い。
前記の試験（１）～（４）は、ＦＰＰＳ阻害剤がアジュバントとして働き、抗原による特異的免疫応答を増強できることを示した。
（実施例３）
（１）マウスにおけるＧＧＰＰＳ阻害剤のアジュバント作用の測定
メバロン酸経路において、ゲラニルゲラニルピロリン酸シンターゼ（ＧＧＰＰＳ）は、ＦＰＰからゲラニルゲラニルピロリン酸（ＧＧＰＰ）の形成を触媒として機能する。本発明者らは、免疫したマウスにおけるＧＧＰＰＳ阻害剤のアジュバントとしての作用を調べた。
化合物ＴＨ－Ｚ１４４およびＴＨ－Ｚ１４５は、新規に合成されたビスホスホン酸化合物であり、その構造は上記の通りである。
文献（Ｓｚａｂｏ，Ｃ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｇｅｒａｎｙｌｇｅｒａｎｙｌ Ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ Ｓｙｎｔｈａｓｅ ｂｙ Ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ ａｎｄ Ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ： Ａ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｒｏｕｔｅ ｔｏ Ｎｅｗ Ｂｏｎｅ Ａｎｔｉｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ ａｎｄ Ａｎｔｉｐａｒａｓｉｔｉｃ Ａｇｅｎｔｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２．４５（１１）：ｐ．２１８５－２１９６．）におけるＨｓＧＧＰＰＳ（ヒト化ゲラニルゲラニルピロリン酸シンターゼ）の発現および精製方法と、文献（Ｚｈａｎｇ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ．，Ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ Ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ ａｓ Ｄｕａｌ Ｆａｒｎｅｓｙｌ／Ｇｅｒａｎｙｌｇｅｒａｎｙｌ Ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ Ｓｙｎｔｈａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ： Ａｎ Ｘ－ｒａｙ ａｎｄ ＮＭＲ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，２００９． １３１（１４）：ｐ．５１５３－５１６２）の酵素活性アッセイ法を参考にして、ＧＧＰＰＳ（ゲラニルゲラニルピロリン酸シンターゼ）に対する化合物ＴＨ－Ｚ１４４およびＴＨ－Ｚ１４５の阻害活性を測定した。活性試験のデータは以下の通りである。
Figure 0007076798000091
上記のデータから、化合物ＴＨ－Ｚ１４４およびＴＨ－Ｚ１４５はＧＧＰＰＳの活性を効果的に阻害でき、ＧＧＰＰＳの強力な阻害剤であることが分かる。
次に、実施例１に記載のＯＶＡ評価システムを用いて、ＴＨ－Ｚ１４４およびＴＨ－Ｚ１４５のアジュバント作用を調べた。
方法：化合物ＴＨ－Ｚ１４４およびＴＨ－Ｚ１４５をそれぞれ１０ｍｇ／ｍｌの濃度に調製し、ＯＶＡ抗原の濃度も１０ｍｇ／ｍｌにして、化合物とＯＶＥ抗原を１：１で混合した。マウス系統はＣ５７Ｂ／６を選んだ。実験群のマウスの右側の足裏に、被験化合物とＯＶＡ抗原を含む混合物（即ち、１００μｇ（１０μｌ）のアジュバントと１００μｇ（１０μｌ）のＯＶＡ抗原）を、マウスあたりに２０μｌで注射した。対照群のマウスに、１０μｌのＰＢＳと１０μｌのＯＶＡ抗原を１：１で混合して、足裏注射した。免疫後の７日目および１４日目に、眼窩採血で１００μｌの血液を採取した。採取した血液を４℃で一晩放置し、血清を分離し、血清中の抗ＯＶＡのＩｇＭおよびＩｇＧ抗体の力価を測定した。実験の結果を図６に示す。
図６の結果に示すように、ＰＢＳで処理した対照群のマウスと比較して、被験化合物ＴＨ－Ｚ１４４およびＴＨ－Ｚ１４５で処理したマウスでは、著しく高い力価を有するＩｇＭおよびＩｇＧ抗体が産生され、ＧＧＰＰＳ阻害剤はアジュバントとして働き、抗原による特異的免疫応答を増強できることを実証する。
（２）マウスにおけるＦＰＰＳとＧＧＰＰＳの二重阻害剤のアジュバント効果
以下の構造を有する化合物ＢＰＨ－７１６およびＢＰＨ－１２２２は、酵素ＦＰＰＳとＧＧＰＰＳ両方の二重阻害剤として報告された（参考文献：Ｚｈａｎｇ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ．，Ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ ｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍ ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ：ｐｏｔｅｎｔ γδ Ｔ ｃｅｌｌ ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｓ．Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ，２０１０．１２２（６）：ｐ．１１５４－１１５６．，Ｚｈａｎｇ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍｏ－Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｎｔｉｍａｌａｒｉａｌｓ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｉｓｏｐｒｅｎｏｉｄ Ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．ＡＣＳＭｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１３．４（４）：ｐ．４２３－４２７）。
Figure 0007076798000092
実施例１に記載のＯＶＡ評価システムを用いて、ＢＰＨ－７１６およびＢＰＨ－１２２２のアジュバント作用を調べた。結果を図７Ａ－Ｄに示す。
図７Ａ～Ｄに示すように、免疫後の７日目および１４日目に、ＰＢＳで処理した対照群のマウスと比較して、ＢＰＨ－７１６およびＢＰＨ－１２２２で処理したマウスでは、著しく高い力価を有するＩｇＭおよびＩｇＧ抗体を産生した（ＢＰＨ－１２２２およびＢＰＨ－７１６の試験で使用した抗原はハプテン、４－ヒドロキシ－３－ニトロフェニルアセチル（単にＮＰと呼ばれる）である）であり、ＮＰ３３－ＫＬＨ（ニトロベンゼンに結合したキーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ））とＢＰＨ－１２２２とＢＰＨ－７１６が混合されてマウスを免疫させ、免疫後の７日目および１４日目に、ＮＰ３３－ＢＳＡ（ニトロベンゼンに結合したウシ血清アルブミン（ＢＳＡ））を用いて血清においてＮＰに対する特異抗体の力価を測定した。具体的な実施方法および測定方法は、ＯＶＡ免疫および測定の方法と同じである）。
そして、上記の測定は、ＦＰＰＳとＧＧＰＰＳの二重阻害剤がいずれも免疫グロブリンの力価を増やし、アジュバントとして良好の効果を発揮し、抗原による特異的免疫応答を増強できることを実証した。
（実施例４）
ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＦＰＰＳ阻害剤、およびＧＧＰＰＳ阻害剤のアジュバント活性と既知のアジュバントの活性との比較
実施例１に記載のＯＶＡ評価システムを用いて、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（シンバスタチン）、ＦＰＰＳ阻害剤（ＴＨ－Ｚ８０とＴＨ－Ｚ９３）、及びＧＧＰＰＳ阻害剤（ＴＨ－Ｚ１４５）の３種の阻害剤と既知した一般的なアジュバント（ＰＥＩ、イミキモド、アルミニウムアジュバント、ＭＦ５９、ＩＦＡおよびＣＦＡ）とのアジュバント作用の差異を比較した。具体的に、これらのアジュバントで処理したマウスにおいて、追加免疫させた後（ａｆｔｅｒ ｂｏｏｓｔ）にＩｇＧの力価および抗体の親和性を測定した。
抗体の親和性とは、抗体と抗原のエピトープとの結合強度を指し、抗体の品質を評価するための非常に重要な指標である。これは、抗体産生細胞自体の遺伝子変異、およびＢ細胞クローンに対する抗原の選択的活性化によるものである。身体のこのような機能状態は、長期間の進化および外部環境への継続的な適応の結果であり、身体の防御および自己免疫監視の維持にとって非常に重要である。インビトロ試験において、抗体の親和性は、チオシアン酸ナトリウムで抗原と抗体との結合を破壊する実験によって決定される。抗体親和性の測定は、チオシアン酸ナトリウムが抗原と抗体との結合を破壊することができること、抗体の親和性が強いほど、抗原と抗体との結合を解離するチオシアン酸ナトリウムの濃度が高くなることに基づく。抗体の親和性がより強い場合、一方、アジュバントの効果はより良いことも示す。
材料の供給元について、ＰＥＩ（ポリエチレンイミン）は、Ｌｅｂｏｓｔ（Ｂｅｉｊｉｎｇ）Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入し、イミキモドはＹｅａｓｅｎ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．，Ｓｈａｎｇｈａｉから購入し、アルミニウムアジュバントはＴｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入し、ＩＦＡ（不完全フロイントアジュバント）およびＣＦＡ（完全フロインドアジュバント）はＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。ＭＦ５９は研究室で製造されたものであり、その製造方法は文献「Ｔｈｅ ａｄｊｕｖａｎｔ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ＭＦ５９ ｉｓ ｄｕｅ ｔｏ ｔｈｅ ｏｉｌ－ｉｎ－ｗａｔｅｒ ｅｍｕｌｓｉｏｎ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ， ｎｏｎｅ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ ｉｎｄｕｃｅ ａ ｃｏｍｐａｒａｂｌｅ ａｄｊｕｖａｎｔ ｅｆｆｅｃｔ．」，（Ｃａｌａｂｒｏ Ｓ１， Ｔｒｉｔｔｏ Ｅ， Ｐｅｚｚｏｔｔｉ Ａ， Ｔａｃｃｏｎｅ Ｍ， Ｍｕｚｚｉ Ａ， Ｂｅｒｔｈｏｌｅｔ Ｓ， Ｄｅ Ｇｒｅｇｏｒｉｏ Ｅ， Ｏ’Ｈａｇａｎ ＤＴ， Ｂａｕｄｎｅｒ Ｂ， Ｓｅｕｂｅｒｔ Ａ． Ｖａｃｃｉｎｅ． ２０１３ Ｊｕｌ １８；３１（３３）： ３３６３－９）を参照した。これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
方法：各試験アジュバントとＯＶＡ抗原とを１：１で混合し、ＯＶＡ抗原の濃度はそれぞれ２ｍｇ／ｍｌであり、容量は５０μｌである。シンバスタチン、ＴＨ－Ｚ８０、ＴＨ－Ｚ９３、ＴＨ－Ｚ１４５、ＰＥＩおよびイミキモド（Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ）をそれぞれ１００μｇで使用し、アルミニウムアジュバント、ＭＦ５９、ＩＦＡ（不完全フロイントアジュバント）およびＣＦＡ（完全フロインドアジュバント）をそれぞれ５０μｌで使用した。抗原とアジュバントを予め混合した後、４℃で一晩放置してマウスを免疫させた。実験群のマウスは、各被験アジュバントとＯＶＡ抗原の混合物１００μＬを筋肉内注射することによって免疫された。対照群のマウスに、５０μｌのＰＢＳと５０μｌのＯＶＡ抗原を１：１で混合して筋肉内注射した。免疫後の７日目および１４日目に、それぞれ５０μｇのＯＶＡタンパク質で追加免疫させた。第３回目の免疫後の７日目にマウスを殺し、血液を採取して血清を分離し、血清中のＩｇＧの力価を測定した。
ｐＨ９．６の炭酸塩溶液でＯＶＡタンパク質を２μｇ／ｍｌの濃度に希釈し、毎ウェル当たり５０μｌで９６ウェルのＥＬＩＳＡプレートにコーティングし、４℃で一晩放置した。０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０を含むＰＢＳでＥＬＩＳＡプレートを５回洗浄し、室温でウェル当たり２００μｌの１％ＢＳＡ溶液を用いて２時間ブロッキングした。ＰＢＳＴでＥＬＩＳＡプレートを５回洗浄し、一定の希釈度の血清を加えた。具体的な希釈度について、ＰＢＳ群を希釈せず、シンバスタチン群を１６倍希釈し、ＴＨ－Ｚ８０群を１６倍希釈し、ＴＨ－Ｚ９３群を３２倍希釈し、ＴＨ－Ｚ１４５群を１６倍希釈し、イミキモド群を８倍希釈し、ＰＥＩ群を８倍希釈し、アルミニウムアジュバント群を８倍希釈し、ＭＦ５９群を１６倍希釈し、不完全フロイントアジュバント群を３２倍希釈し、完全フロイントアジュバント群を６４倍希釈した。チオシアン酸ナトリウムを添加する前に、希釈した血清における抗ＯＶＡのＩｇＧ型抗体の量はいずれも５０μｌ／ウェルであり、室温で２時間インキュベートした。ＰＢＳＴでＥＬＩＳＡプレートを５回洗浄した後、１０ｍＭ、９．５ｍＭ、９ｍＭ、８．５ｍＭ、８ｍＭ、７．５ｍＭ、７ｍＭ、６．５ｍＭ、６ｍＭ、５．５ｍＭ、５ｍＭ、４．５ｍＭ、４ｍＭ、３．５ｍＭ、３ｍＭ、２．５ｍＭ、２ｍＭ、１．５ｍＭおよび０．５ｍＭのチオシアン酸ナトリウムを各ウェルにそれぞれ５０μｌで加え、室温で３０分間インキュベートした。ＰＢＳＴでＥＬＩＳＡプレートを５回洗浄した後、５０μｌ／ウェルでＨＲＰ標識ヤギ抗マウス抗体を各ウェルに加え、室温で４５分間インキュベートした。ＰＢＳＴでＥＬＩＳＡプレートを５回洗浄し、クエン酸ナトリウムＯＰＤの発色液を加え、暗所で１０分間発色させた後、硫酸を加えて反応を完了させた。マイクロプレートリーダーで読み取ったデータから、Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いてチオシアン酸ナトリウムのＩＣ５０を計算した。ＩＣ５０値が高いほど、免疫による抗体親和性が強くなる。
図８に示すように、ＰＢＳで処理した対照群のマウスと比較して、本発明の３種類の阻害剤（シンバスタチン、ＴＨ－Ｚ８０、ＴＨ－Ｚ９３およびＴＨ－Ｚ１４５）をアジュバントとして処理したマウスでは、著しく高い力価を有するＩｇＧ抗体と抗体親和性が産生された。また、ＩｇＧ抗体力価および抗体親和性の両方については、本発明の阻害剤が、ＰＥＩ、イミキモド、アルミニウムアジュバント、およびＭＦ５９のような既知の一般的なアジュバントよりさらに優れていることは特に注目すべきである。
実施例１～４は、メバロン酸経路におけるＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ、ＦＰＰＳ、ＧＧＰＰＳの活性を阻害できる化合物が、免疫原性組成物中のアジュバントとして作用し得ることを十分に実証する。言い換えれば、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＦＰＰＳ阻害剤、ＧＧＰＰＳ阻害剤は、抗原による特異的免疫応答を増強するためのアジュバントとして作用することができる。メバロン酸経路における他の酵素の阻害剤もアジュバントとして作用し得ると考えている。これらの酵素には、チオラーゼ（アセトアセチル－ＣｏＡトランスフェラーゼ）、ＨＭＧ－ＣｏＡシンターゼ、メバロン酸キナーゼ、ホスホメバロン酸キナーゼ、メバロン酸－５－ピロリン酸デカルボキシラーゼ、イソペンテニルピロリン酸イソメラーゼ、およびゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ（Ｉ、ＩＩ）が含まれるが、これらに限定されない。
（実施例５）
本発明の各種のアジュバントはタンパク質のゲラニルゲラニル化を阻害する機構により機能することを検証する
上記のように、陰性対照群に対して、スタチン系化合物のようなメバロン酸経路におけるＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ビスホスホン酸系化合物のようなファルネシルピロリン酸シンテターゼ阻害剤、ビスホスホン酸系化合物のようなゲラニルゲラニルピロリン酸シンターゼ阻害剤は、ＩｇＧ抗体の力価および抗体親和性を著しく高め、免疫原性組成物におけるアジュバントとして働くことができる。ゲラニルゲラニルピロリン酸シンターゼは、メバロン酸経路の下流の酵素であるが、本発明者らの実験はゲラニルゲラニルピロリン酸シンターゼの阻害が良好なアジュバント効果を発揮できることを明らかにした。従って、これらの阻害剤が、メバロン酸経路におけるタンパク質のゲラニルゲラニル化を阻害することによってアジュバント効果を発揮するとさらに推測した。メバロン酸経路においてタンパク質の翻訳後修飾であるゲラニルゲラニル化によってシグナル伝達が行われる場合、関連する生物学的挙動はゲラニルゲラニル化に必要となる基質（即ち、ゲラニルゲラニルピロリン酸（ＧＧＰＰ）或いはゲラニルゲラニオール（ＧＧＯＨ）によって回復できることは理解されるべきである。即ち、外部から余分のゲラニルゲラニル化の基質であるＧＧＰＰおよびＧＧＯＨを追加すると、これらの阻害剤は効果的に阻害効果を発揮せず、プレニル化タンパク質の形成を妨げることができない。
この推測を実証するために、アジュバント＋ＯＶＡ＋ＧＧＰＰ（またはＧＧＯＨ）を設計して、本発明の様々な阻害剤は、ゲラニルゲラニル化を阻害する機構によってアジュバントとして機能するかどうかを検証した。具体的に、シンバスタチン（ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤）、ＴＨ－Ｚ９３（ＦＰＰＳ阻害剤）およびＴＨ－Ｚ１４５（ＧＧＰＰＳ阻害剤）のアジュバント活性に対するＧＧＯＨとＧＧＰＰの影響を調べた。
Ａ．ＧＧＰＰとＧＧＯＨのレスキュー実験
方法：シンバスタチン、ＴＨ－Ｚ９３およびＴＨ－Ｚ１４５を１０ｍｇ／ｍｌの濃度に調製した。ＯＶＡ抗原の濃度は２０ｍｇ／ｍｌである。ＧＧＯＨとＧＧＰＰを、それぞれ２００ｍｇ／ｍｌ、１００ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌおよび２０ｍｇ／ｍｌの濃度で一連の溶液に調製した。実験群において、一方では、ＧＧＯＨまたはＧＧＰＰを添加せずに、１０μｌの被験化合物と５μｌのＯＶＡ抗原とを混合するだけで、免疫を行った際の抗体の力価を測定した。もう一方では、ＧＧＯＨまたはＧＧＰＰを添加した後に免疫を行った際の抗体の力価を測定した。具体的には、１０μｌの被験化合物、５μｌのＯＶＡ抗原、５μｌの各濃度のＧＧＯＨまたはＧＧＰＰを混合し（体積合計：２０μｌ）、マウスの右側の足裏に注射して免疫させた。対照群のマウスには、被験化合物およびＧＧＯＨまたはＧＧＰＰを添加することなく、ＰＢＳおよび抗原のみで処理された。免疫後の７日目および１４日目に、眼窩採血で１００μｌの血液を採取した。採取した血液を４℃で一晩放置し、血清を分離し、血清中の抗ＯＶＡのＩｇＭおよびＩｇＧ抗体の力価を測定した。
図９～１１に示すように、ＧＧＰＰまたはＧＧＯＨを添加することなく、本発明のシンバスタチン、ＴＨ－Ｚ９３、ＴＨ－Ｚ１４５をアジュバントとして処理したマウスにおいて産生されたＩｇＧおよびＩｇＭ抗体の力価は、ＰＢＳで処理した対照群のマウスと比べて、はるかに高かく、アジュバントとしての強力な効果を確認した。しかし、ＧＧＰＰまたはＧＧＯＨを添加した後に、被験化合物をアジュバントとして処理したマウスにおいて産生されたＩｇＧおよびＩｇＭ抗体の力価は大幅に減少し、またＧＧＰＰ又はＧＧＯＨの添加量が多いほど、力価の低下が大きくなる。１ｍｇのＧＧＰＰを添加した後、抗体の力価は、ＰＢＳのみで処理した対照群の力価と同じレベルまで低下した。
ゲラニルゲラニル化の基質であるＧＧＰＰおよびＧＧＯＨの両方が、シンバスタチン、ＴＨ－Ｚ９３およびＴＨ－Ｚ１４５のアジュバント作用を効果的に阻害できることが分かる。これらの化合物は、タンパク質のゲラニルゲラニル化を阻害する機構によってアジュバントとして機能することが示される。すなわち、外部からゲラニルゲラニル化の基質であるＧＧＰＰおよびＧＧＯＨを追加すると、本発明の化合物はプレニル化タンパク質の形成を妨げることができず、したがってアジュバントとして機能することができない。
Ｂ．選択的スクアレンシンターゼ阻害剤のアジュバント活性に関する研究
メバロン酸経路において、例えばコレステロールの形成などのように、この経路は、ＦＰＰの生成から下流に分岐し始める。ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、細胞内メバロン酸経路を遮断し、さらにコレステロールの合成を阻害することによって機能することは、当技術分野において公知である。本発明のメバロン酸経路における各種の酵素阻害剤がアジュバント作用を発揮するのは、メバロン酸経路の下流におけるゲラニルゲラニル化が抑制されることに起因するか、またはコレステロール合成などの他の分岐経路が抑制されることに起因するかについて、疑点がある。そして、本発明の化合物がコレステロールの形成を阻害することによって働くかどうかを確認するために、選択的スクアレンシンターゼ（ＳＱＳ）阻害剤であるＴＨ－Ｚ６６のアジュバント作用を調べた。スクアレンシンターゼ（ＳＱＳ）阻害剤は、コレステロールのインビボ生合成を阻害できることは知られている。
選択的スクアレンシンターゼ（ＳＱＳ）阻害剤であるＴＨ－Ｚ６６は、以下の参考文献に記載されているＢＰＨ－６５２である。Ｌｉｕ ＣＩ ｅｔ ａｌ．Ａ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｂｌｏｃｋｓ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ ｖｉｒｕｌｅｎｃ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００８ Ｍａｒ ７；３１９（５８６８）：１３９１－４。この文献は、ＢＰＨ－６５２が、コレステロールのインビボ生合成を阻害できる選択的スクアレンシンターゼ（ＳＱＳ）阻害剤であることを実証し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。ＴＨ－Ｚ６６は、この文献に記載の方法に従って合成した。
Figure 0007076798000093
方法：ＴＨ－Ｚ６６を１０ｍｇ／ｍｌの濃度に調製し、ＯＶＡ抗原も１０ｍｇ／ｍｌの濃度にして、１：１の割合で混合した。各マウスに、１００μｇのＴＨ－Ｚ６６および１００μｇの抗原を含有するものを２０μｌ注射した。マウス系統はＣ５７Ｂ／６である。実験群のマウスは、右側の足裏に注射した。対照群のマウスでは、ＴＨ－Ｚ６６のかわりに同じ体積のＰＢＳを用いたこと以外は同様に処理された。免疫後の７日目および１４日目に、眼窩採血で１００μｌの血液を採取した。採取した血液を４℃で一晩放置し、血清を分離し、血清中の抗ＯＶＡのＩｇＭおよびＩｇＧ抗体の力価を測定した。
図１２に示すように、この研究は、ＳＱＳ阻害剤であるＴＨ－Ｚ６６で処理したマウスに産生されたＩｇＧおよびＩｇＭ抗体の力価と、ＰＢＳで処理した対照群のマウスにおける力価との有意差がないこと、さらに、免疫化の７日後のＩｇＧの力価が対照群のマウスの力価よりも低いことを示した。これは、ＴＨ－Ｚ６６がアジュバント作用を有さないことを示し、それによって、本発明の化合物のコレステロール低下作用がアジュバント効果に及ぼす影響を排除する。このことから、本発明のメバロン酸経路阻害剤は、コレステロール合成を阻害することによってアジュバント効果を発揮することではないことが分かる。
上記の実験ＡおよびＢは、本発明のメバロン酸経路阻害剤が、コレステロール合成を阻害することではなく、タンパク質のゲラニルゲラニル化を阻害することによって機能することを十分に実証した。
実施例１～５の研究から、メバロン酸経路における各種の酵素の阻害剤がアジュバントとして機能することができ、抗原による特異的免疫応答を増強し、またこのようなアジュバント作用がタンパク質のゲラニルゲラニル化を阻害することによって達成されることを確認した。
（実施例６）
本発明の阻害剤をアジュバントとして免疫させた後のリンパ節における細胞の動員
リンパ節は免疫応答にとって重要な部位である。リンパ節は、様々なタイプの免疫細胞に富み、抗原の捕獲、抗原情報の伝達、および細胞増殖の活性化に有利である。通常、免疫させた後に、Ｂリンパ球、Ｔリンパ球、マクロファージ、および樹状細胞は、リンパ節に動員される。ここで、本発明の阻害剤をアジュバントとして免疫させた後のリンパ節における細胞の動員を調べた。
方法：実施例１と同様の手順に従って、ＯＶＡを抗原として、３種の阻害剤化合物（シンバスタチン、ＴＨ－Ｚ８０、ＴＨ－Ｚ１４５）をそれぞれアジュバントとして加えた。１：１でＯＶＡ抗原とアジュバントを混合し、皮下注射によってマウスを免疫させた。免疫させた２４時間後、免疫の同側の鼠径リンパ節を取り出し、１００メッシュのスクリーンを通して単細胞懸濁液に分離し、フローサイトメトリーを使用して、リンパ節におけるＢリンパ球、Ｔリンパ球、マクロファージおよび樹状細胞の割合と数の変化を測定した。ただし、Ｂリンパ球のマーカーはＢ２２０であり、Ｔリンパ球のマーカーはＣＤ３であり、マクロファージのマーカーはＣＤ１１ｂおよびＦ４／８０であり、樹状細胞のマーカーはＣＤ１１ｃである。
図１３～１７に示すように、アジュバントを添加した後、何も処理しなかった対照群のマウス（Ｃｔｒｌ）およびＰＢＳで処理した対照群のマウスと比較して、本発明の３種の化合物（シンバスタチン、ＴＨ－Ｚ８０、ＴＨ－Ｚ１４５）をアジュバントとして処理したマウスのリンパ節におけるこれらの４種の細胞の割合と数は著しく増加した。これらの結果は、免疫させた２４時間後に、本発明のこれらのアジュバントがいずれもこれらの細胞のリンパ節への移動を大幅に促進できることを示し、本発明の化合物がアジュバントとして免疫応答を増強することを表す。
（実施例７）
メバロン酸経路の阻害剤は、ＬＰＳに対するＤＣ応答を増強する
樹状細胞（ＤＣ）は体内の最も強力な抗原提示細胞の１つであり、先天免疫と適応免疫との間の橋渡しを担っている。樹状細胞は、表面が高度に発現された抗原提示分子（ＭＨＣ－ＩとＭＨＣ－ＩＩ）、共刺激分子（例えばＣＤ８０、ＣＤ８６）などを有するため、強力な抗原提示細胞となる。樹状細胞は、ナイーブＴ細胞を活性化し、免疫応答において重要な役割を果たすことができる。腫瘍患者の末梢血中の樹状細胞を抽出すること、或いは、末梢血中の単核細胞を分離した後にサイトカインを添加して樹枝状細胞に誘導分化することの後に、樹状細胞に腫瘍抗原、不活性化腫瘍細胞、腫瘍細胞溶解物、腫瘍抗原のＤＮＡを含むプラスミド、又はＲＮＡなどを導入し、刺激物質を添加し、これらの樹状細胞を刺激し活性化してより多くの共刺激分子を発現させ、さらに処理された樹状細胞を患者の体内に戻す。これにより、腫瘍に対して非常に良好な治療効果を発揮することができる。
本発明のアジュバントは、インビトロでＬＰＳによる樹状細胞の刺激を増強することができ、樹状細胞ワクチンにも適用することができる。樹状細胞は、これらのアジュバントで前処理された後、腫瘍抗原、不活性化腫瘍細胞、腫瘍細胞溶解物、腫瘍抗原のＤＮＡを含むプラスミド、腫瘍抗原のＲＮＡを添加するか、これらの抗原とアジュバント共に樹状細胞を刺激するか、又はこれらの抗原で樹状細胞を処理して更にアジュバントが添加して処理することによって、新規ＤＣワクチンとして使用できる。
方法：マウスの骨髄細胞を取出し、１０ｎｇ／ｍｌの組換えマウスＧＭ－ＣＳＦおよびＩＬ－４を添加し、７日間のインビトロ誘導後に使用した。１μＭのシンバスタチン、ＴＨ－Ｚ８０、ＴＨ－Ｚ１４５およびＴＨ－Ｚ６６で誘導分化したマウス骨髄由来樹状細胞（ＢＭＤＣ）を２４時間処理し、さらに１００ｎｇ／ｍｌのＬＰＳを加えて刺激した。刺激した２４時間後、上清を採取し、その中のＴＮＦ－α、ＩＬ－６、ＩＬ－１２ｐ７０およびＩＬ－１βを測定した。１μＭのシンバスタチン、ＴＨ－Ｚ８０、ＴＨ－Ｚ９３、ＴＨ－Ｚ１４５、または２μＭのＧＧＯＨと混合したこれらのアジュバントを９６ウェルプレート中のＢＭＤＣに添加し、２４時間培養して、５０，０００個／ウェルの細胞となった。２４時間後、５０，０００個のＯＴ－１ＣＤ８＋Ｔ細胞またはＯＴ－ＩＩＣＤ４＋Ｔ細胞、および１００μｇ／ｍｌのＯＶＡタンパク質を添加し、７２時間培養した。７２時間後、細胞の上清を回収し、上清に分泌したサイトカインＩＬ－６、ＩＦＮ－γおよびＴＮＦ－αを測定した。
サイトカインアッセイの参照キットは、ｅｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅから購入し、アッセイ方法は製品マニュアルに従った。９６ウェルＥＬＩＳＡプレートを用いて、１００μｌ／ウェルでこれらのサイトカインの捕捉抗体を４℃で一晩被覆した。ＰＢＳＴで５回洗浄した後、ブロッキング溶液を用いて室温で２時間ブロッキングを行った。ＰＢＳＴで５回洗浄した後、２倍希釈した細胞上清を加え、室温で２時間インキュベートした。ＰＢＳＴで５回洗浄した後、被験抗体を加え、室温で１時間インキュベートした。ＰＢＳＴで５回洗浄した後、アビジン接合した西洋ワサビペルオキシダーゼを添加し、室温で４５分間インキュベートした。ＰＢＳＴで５回洗浄した後、３，３”，５，５”－テトラメチルベンジジンの溶液を添加して１５分間発色させ、２モルの硫酸を加えて反応を完了させた。マイクロプレートリーダーＯＤ４５０でデータを読み取り、標準物質によって、上清中の目標サイトカインの濃度を計算した。
以上の結果は、これらのアジュバントがマウス骨髄由来樹状細胞（ＢＭＤＣ）に対する刺激作用を有さないが、ＤＣに対するＬＰＳの刺激作用を増強することができ、特に、これらの阻害剤は、いずれもＬＰＳを補助し、ＤＣを刺激してＩＬ－１βを産生することができることを示し（図１８～２１、図３８）、本発明の阻害剤が免疫応答を増強し、樹状細胞ワクチンに適用できることを表す。
（実施例８）
本発明の阻害剤をアジュバントとして免疫させた後のリンパ節における抗原提示細胞のＯＶＡの取り込み
免疫応答の過程において、Ｔ細胞およびＢ細胞は中心的な役割を果たすことに加えて、単球／マクロファージおよび樹状細胞も役割を果たし、主に抗原を処理および提示するので、抗原提示細胞（ａｎｔｉｇｅｎ ｐｒｅｓｅｎｔｉｎｇ ｃｅｌｌｓ，ＡＰＣ）とも呼ばれ、アクセサリー細胞（ａｃｃｅｓｓｏｒｙ ｃｅｌｌｓ，Ａ ｃｅｌｌｓ）またはＡ細胞も呼ばれる。ＡＰＣは、食作用（ｐｈａｇｏｃｙｔｏｓｉｓ）または飲作用（ｐｉｎｏｃｙｔｏｓｉｓ）によって抗原を摂取および処理し、処理された抗原エピトープを含むポリペプチド断片をＭＨＣ ＩＩクラス分子と結合させ、その後、細胞表面に発現させてＣＤ４＋ＴＨ細胞へ提示する。抗原提示機能を有する細胞には、主に単球／マクロファージ、樹状細胞およびＢ細胞の３種類がある。ここで、本発明の阻害剤をアジュバントとして免疫させた後の抗原提示細胞のＯＶＡ抗原の取り込みを調べた。
方法：ＦＩＴＣ（フルオレセインイソチオシアネートでＯＶＡを標識し、ＦＩＴＣ標識したＯＶＡを、本発明の３種の化合物（シンバスタチン、ＴＨ－Ｚ８０、ＴＨ－Ｚ１４５）と混合した。実施例１と類似の手順に従って、皮下でマウスを免疫させ、免疫した２４時間後、免疫の同側のリンパ節を取り出し、単細胞懸濁液に分離した。フローサイトメトリーを使用して、リンパ節における３種の抗原提示細胞に含まれるＦＩＴＣ－ＯＶＡ細胞の割合を測定した。Ｂリンパ球のマーカーはＢ２２０であり、Ｔリンパ球のマーカーはＣＤ３であり、マクロファージのマーカーはＣＤ１１ｂおよびＦ４／８０であり、樹状細胞のマーカーはＣＤ１１ｃである。
図２２に示すように、何も処理しなかった対照群のマウス（Ｃｔｒｌ）およびＰＢＳで処理した対照群のマウスと比較して、本発明の３種の化合物をアジュバントとして処理した実験組みのマウスのリンパ節におけるＦＩＴＣ陽性細胞（Ｂ２２０、ＣＤ１１ｃ、Ｆ４／８０）の割合はいずれも上昇し、本発明のこれらの阻害剤がいずれも抗原提示細胞の抗原取り込みまたは抗原提示細胞のリンパ節への移動を促進できることを実証し、本発明の化合物は、アジュバントとして免疫応答を増強することを表す。
実施例６～８は、本発明の阻害剤のアジュバント作用が、抗体力価の増加に反映されるだけでなく、例えば、Ｂリンパ球、Ｔリンパ球、マクロファージ、および樹状細胞のリンパ節への動員を強化すること、ＬＰＳを補助し、ＤＣを刺激してＩＬ－１βを産生すること、および抗原提示細胞の抗原の取り込みを促進することなどの免疫応答の様々な局面においても増強されることを実証した。
以下の実験において、いくつかの特定の抗原に対する本発明の阻害剤のアジュバント効果を調べた。
（実施例９）
３種の阻害剤は、粘膜アジュバントとして、インビボでＭｅｒｓタンパク質がより多くの抗体を産生することを促進できる
２０μｇのＭｅｒｓタンパク質（このタンパク質の発現および精製は以下の文献を参照：Ｊｉａｎｇ Ｌ ｅｔ ａｌ，Ｐｏｔｅｎｔ ｎｅｕｔｒａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ＭＥＲＳ－ＣｏＶ ｂｙ ｈｕｍａｎ ｎｅｕｔｒａｌｉｚｉｎｇ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｔｏ ｔｈｅｖｉｒａｌ ｓｐｉｋｅ ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ． Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ． ２０１４ Ａｐｒ ３０）を使用して、本発明の３種の化合物（シンバスタチン、ＴＨ－Ｚ８０、ＴＨ－Ｚ１４４）をそれぞれ１００μｇでアジュバントとして添加し、実施例１と類似の手順に従って、鼻粘膜でマウスを免疫させた。１００μｇのＣ４８／８０（粘膜アジュバントとして一般的に使用される肥満細胞の刺激剤）を比較として使用した。免疫後の７日目および１４日目に、マウス血清中の中東呼吸器症候群ウイルスのＭｅｒｓタンパク質に対するＩｇＭおよびＩｇＧ抗体の力価を測定した。
図２３から分かるように、ＰＢＳで処理した対照群のマウスと比較して、本発明の３種の化合物をアジュバントとして処理した実験群のマウスにおける３種のアジュバントの抗体の力価はいずれも著しく増加し、本発明の阻害剤がＭｅｒｓタンパク質を補助してより多くの抗体を産生することを実証し、それらが中東呼吸器症候群ウイルスのワクチンにアジュバントとして適用できることを示唆する。
（実施例１０）
３種の阻害剤は、Ｂ型肝炎表面抗原ＨｂｓＡｇがより多くの抗体を産生することを促進できる
２０μｇのＢ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ、Ｔｉａｎｔａｎ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．，Ｂｅｉｊｉｎｇから入手）を抗原として使用した。その中に、本発明の３種の化合物（シンバスタチン、ＴＨ－Ｚ８０、ＴＨ－Ｚ１４４）をそれぞれ１００μｇでアジュバントとして添加した。実施例１と類似の手順に従って、筋肉注射によりマウスを免疫させた。免疫後の７日目および１４日目に、マウス血清中の抗ＨＢｓＡｇタンパク質に対するＩｇＭおよびＩｇＧの力価を測定した。
図２４から分かるように、ＰＢＳで処理した対照群のマウスと比較して、本発明の３種の化合物をアジュバントとして処理した実験群のマウスにおける３種のアジュバントの抗体の力価はいずれも著しく増加し、本発明の阻害剤がＢ型肝炎表面抗原を補助してより多くの抗体を産生することを実証し、それらがＢ型肝炎ワクチンにアジュバントとして適用できることを示唆する。
（実施例１１）
黒色腫（ｍｅｌａｎｏｍａ）の予防ワクチンの調製
本発明のシンバスタチン、ＴＨ－Ｚ８０、ＴＨ－Ｚ９３およびＴＨ－Ｚ１４５をアジュバントとして使用し、ＯＶＡと混合して、実施例１と類似の手順に従って、マウスを免疫させた。初回免疫に用いた混合物は、１００μｇのＯＶＡタンパク質と１００μｇのアジュバント（すなわち、上記の４種の物質）をそれぞれ含み、尾の基部で皮下注射を行った。免疫させた２週間後、アジュバントを使用せずに尾の基部で５０μｇの抗原を皮下注射することにより追加免疫を行った。２回目の免疫の２週間後、尾の基部で５０μｇの抗原を皮下注射することにより、再度追加免疫を行った。３回目の免疫の２週間後、マウスの右鼠径部で３×１０５個のＢ１６－ＯＶＡ（安定してＯＶＡを発現するＢ１６黒色腫細胞、Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｓｕｚｈｏｕ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙから入手）を皮下接種した。２日間ごとにマウスの体重および腫瘍体積の変化を測定した。腫瘍体積は、長さ×幅×幅／２の式で計算された。
接種前に細胞を安定にトランスフェクトしてルシフェラーゼを発現させた。具体的な方法は、ルシフェラーゼを発現するウイルスプラスミドで２９３Ｔ細胞をトランスフェクトし、トランスフェクトしした４８時間後にウイルスを含む２９３Ｔ細胞の培養上清を回収した。ウイルスを含む上清でＢ１６－ＯＶＡ細胞を培養した後、上清におけるウイルスはＢ１６－ＯＶＡ細胞を感染させ、ルシフェラーゼを発現した。フローサイトメトリーを用いて、ルシフェラーゼを発現する細胞を選別し、増殖させた。
接種後の７日目、１４日目および２１日目に、各群から３匹のマウスを無作為に選出し、３ｍｇ／マウスでフルオレセイン基質を注射した。注射された８分間後、マウスを麻酔し、インビボイメージャ（ｉｎ ｖｉｖｏ ｉｍａｇｅｒ）で腫瘍体積を観察した。
結果を図２５に示す。ＰＢＳで処理した対照群のマウスと比較して、本発明の４種の化合物をアジュバントとして処理した実験群のマウスにおける黒色腫の体積が著しく減少し、それらが黒色腫の予防ワクチンにアジュバントとして適用できることを示唆する。
（実施例１２）
黒色腫細胞の治療ワクチンの調製
Ｃ５７Ｂ／６マウスの右鼠径部に、３×１０５個（即ち、３０００００個）のＢ１６－ＯＶＡ（同様にＢｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｓｕｚｈｏｕ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙから入手）の腫瘍細胞を皮下接種した。接種後５日目に、１００μｇのＯＶＡタンパク質および１００μｇのアジュバント（即ち、上記のシンバスタチン、ＴＨ－Ｚ８０、ＴＨ－Ｚ９３およびＴＨ－Ｚ１４５の４種の物質）を含む混合物をマウスの尾の基部で皮下注射した。初回免疫の7日後に、アジュバントを使用せずに尾の基部で50μgの抗原を皮下注射することにより追加免疫を行った。２回目の免疫の7日後、５０μｇの抗原で再度追加免疫を行った。２日間ごとにマウスの体重および腫瘍体積の変化を測定した。腫瘍体積は、長さ×幅×幅／２の式で計算された。
実施例１１と同様の方法を用いて、接種前に細胞を安定にトランスフェクトしてルシフェラーゼを発現させた。
接種後の７日目、１４日目および２１日目に、各群から３匹のマウスを無作為に選出し、３ｍｇ／１匹マウスでフルオレセイン基質を注射した。注射された８分間後、マウスを麻酔し、インビボイメージャで腫瘍体積を観察した。
結果を図２６に示す。ＰＢＳで処理した対照群のマウスと比較して、本発明の４種の化合物をアジュバントとして処理した実験群のマウスにおける黒色腫の体積が著しく減少し、それらが黒色腫の治療ワクチンにアジュバントとして適用できることを示唆する。
実施例９～１２は、本発明の阻害剤が、アジュバントとして、中東呼吸器症候群ウイルスワクチン、Ｂ型肝炎ワクチン、黒色腫の治療および予防ワクチンのような臨床ワクチンに使用されることを実証し、また本発明の阻害剤が臨床応用の面に幅広い見通しを有することを示唆する。
（実施例１３）
異なる免疫部位でのアジュバント作用
本発明のＴＨ－Ｚ８０をアジュバントとしてＯＶＡ抗原と混合して、異なる部位でマウスを免疫させた。免疫させた部位は、それぞれマウスの足裏、皮下、筋肉、腹腔および鼻粘膜である。足裏と鼻粘膜の免疫には、２０μｌの系を使用し、ＴＨ－Ｚ８０の濃度は１０ｍｇ／ｍｌであり、ＯＶＡタンパク質の濃度も１０ｍｇ／ｍｌであり、アジュバントと抗原を１：１の割合、即ち１０μｌのアジュバントと１０μｌの抗原の割合で混合した。筋肉、皮下および腹腔の免疫には、１００μｌの系を使用し、ＴＨ－Ｚ８０の濃度は２ｍｇ／ｍｌであり、ＯＶＡタンパク質の濃度も２ｍｇ／ｍｌであり、アジュバントと抗原を１：１の割合、即ち５０μｌのアジュバントと５０μｌの抗原で混合した。同じ体積のＰＢＳを混合したＯＶＡ抗原を用いて対照群のマウスを免疫させた。実施例１と類似の手順に従って、免疫後の７日目および１４日目に、血清中の抗ＯＶＡのＩｇＭおよびＩｇＧ抗体の力価を測定した。
図２７からわかるように、免疫させた部位にかかわらず、ＰＢＳで処理した対照群のマウスと比較して、ＴＨ－Ｚ８０群の抗体力価は著しく増加し、本発明の化合物が様々な部位で注射しても良好なアジュバント作用を実現できることを実証した。
（実施例１４）
ＦＰＰＳ阻害剤とＴＬＲアゴニストの併用のアジュバント作用
この測定において、本発明の阻害剤と従来技術で知られている他のアジュバントとの併用効果を調べた。ここで使用された他のアジュバントはイミキモド（Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ、ＴＬＲアゴニスト）である。
ＴＨ－Ｚ９３およびイミキモドの２つ化合物を４ｍｇ／ｍｌの濃度に調製し、ＯＶＡ抗原の濃度は１０ｍｇ／ｍｌである。単独で使用する場合、５μｌのＴＨ－Ｚ９３またはイミキモドをアジュバントとして添加し、更に１０μｌの抗原および５μｌのＰＢＳと混合した。２種のアジュバントを併用する場合、それぞれのアジュバントを５μｌで添加し、更に１０μｌの抗原と混合し、総体積は２０μｌである。マウス系統はＣ５７Ｂ／６を選んだ。対照群のマウスには、アジュバントを含まない等量のＰＢＳを用いた。マウスの右側の足裏に注射した。免疫後の７日目および１４日目に、眼窩採血で１００μｌの血液を採取した。採取した血液を４℃で一晩放置し、血清を分離し、血清中の抗ＯＶＡのＩｇＭおよびＩｇＧ抗体の力価を測定した。
図２８から分かるように、ＰＢＳで処理した対照群のマウスと比較して、ＴＨ－Ｚ９３またはイミキモド単独で処理したマウスにおいて、著しく高い力価を有する抗体が産生され、ＴＨ－Ｚ９３単独で処理したマウスの抗体力価は、イミキモド単独で処理したマウスの抗体力価よりもはるかに優れた。さらに、２種のアジュバントを併用する場合、体内で一定の相乗効果を生み出した。この研究は、本発明の各種の阻害剤が従来技術で知られている他のアジュバントと併用でき、免疫応答を増加させるアジュバント作用をより大きな程度で果たすことを示した。
（実施例１５）
式ＩＸＸに示す化合物の活性実験
標的活性試験
ａ：ＨｓＦＰＰＳ（ヒト化ファルネシルピロリン酸シンターゼ）の活性試験
Ｎ末端に６個の連続したＨｉｓを有するＨｓＦＰＰをインビトロで発現させ、回収し、Ｎｉカラムで精製した。９６ウェルプレートを用いて、ウェルあたり２００μｌの溶液でインビトロＨｓＦＰＰの酵素活性試験を実施した。系内の緩衝液は、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、２．５ｍＭのＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４である。ＤＭＡＰＰおよびＩＰＰを反応基質として、リン酸リアーゼ系において、３６０ｎｍの波長下のＵＶ値の変化をリアルタイムでモニターした。ＯＲＩＧＩＮ ８．０ソフトウェアを利用してフィッティングさせた。
ｂ：ＰｖＧＧＰＰＳ（マラリア原虫のゲラニルゲラニルピロリン酸シンターゼ）の活性の試験
Ｎ末端に６個の連続したＨｉｓを有するＰｖＧＧＰＰをインビトロで発現させ、回収し、Ｎｉカラムで精製した。９６ウェルプレートを用いて、１ウェルあたり２００μｌの溶液でインビトロＰｖＧＧＰＰの酵素活性試験を実施した。系内の緩衝液は、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、２．５ｍＭのＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４である。ＧＰＰおよびＩＰＰを反応基質として、リン酸リアーゼ系において、３６０ｎｍ連続分光光度検出を行った。ＯＲＩＧＩＮ ８．０ソフトウェアを利用してフィッティングさせた。結果を以下の表３に示した。
Figure 0007076798000094
陽性対照化合物としてのゾレドロン酸は、ＨｓＦＰＰＳに対するＩＣ５０値が約１００ｎＭである。本発明で合成したこれらの多くの化合物は、ＨｓＦＰＰＳに対するＩＣ５０値が約１００ｎＭである。一方、本発明の化合物は、ＰｖＧＧＰＰＳとｍａｌａｒｉａの両方に対して良好な阻害効果を有する。
細胞活性試験：
Ａ：マラリア原虫の活性試験
１０％のヒトＯ型血清および２５ｍＭのＨＥＰＥＳと混合したＩＰＥＭ１６４０培地で熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）３Ｄ７を培養した。培養過程は、二酸化炭素インキュベーターで５％の二酸化炭素の環境に維持した。９６ウェルプレートでインビトロ薬物試験を行った。被験薬物をＰＢＳで溶解し、完全培地で予め希釈した。同じ感染した赤血球の３部を３倍連続希釈した薬物の中に７２時間培養した。その後、各ウェルに等量のＳＹＢＲ－ＧＲＥＥＮ１を加えた。次いで、４８５ｎｍの励起光、５３８ｎｍの放出光で検出を行った。薬物を含まない対照群及びアルテミシニンで比較を観察した。ＯＲＩＧＩＮ ８．０ソフトウェアを利用してフィッティングさせた。その結果を表１に示した。
Ｂ：ＭＤＡ－ＭＢ－２３１の活性試験
試薬および装置
ＤＭＥＭ培地はＧｉｂｃｏ社から購入し、ウシ胎児血清（ＦＢＳ）はＢＩ社から購入し、二重抗体はＢｅｙｏｔｉｍｅ社から購入し、０．２５％のトリプシン－ＥＤＴＡはＧｉｂｃｏ社から購入し、ＭＴＴはＡｍｅｒｅｓｃｏ社から購入し、遠心分離機はＡｎｈｕｉ Ｃｈｉｂｅｓｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社から購入し、４℃の冷蔵庫はＨａｉｅｒ社から購入し、－８０℃の冷蔵庫はＴｈｅｒｍｏ社から購入した。
ＤＭＥＭ完全培地
９０ｍｌのＤＭＥＭ培地あたりに１０ｍｌのウシ胎児血清を添加し、１：１００で二重抗体を添加して完全培地とし、４℃で保存した。
１．ＭＤＡ－ＭＢ－２３１継代細胞の蘇生、継代および凍結保存
細胞の蘇生（ｒｅｓｕｓｃｉｔａｔｉｏｎ）：液体窒素タンクから凍結保存チューブを素早く取り出し、すぐにピンセットで３７℃の水に浸して融解を促進し、完全に融解した後にクリーンベンチに移し、細胞懸濁液を吸引し、二重抗体および１０％ＦＢＳを含有する３ｍｌのＤＭＥＭを添加してよく混合した後、４℃、１０００ｒ／ｍｉｎで３分間遠心分離を行い、上清を捨て、１０％ＦＢＳを含む適量のＤＭＥＭ培地を加えて希釈し、０．５×１０６細胞／ｃｍ２の密度で培養フラスコに接種し、穏やかに混合した後、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターに入れて培養した。細胞蘇生の２日後に、顕微鏡下で細胞形態を観察し、培地を１回交換し、３日目まで培養した。継代する前に、顕微鏡下で細胞を観察し、細胞が完全で強い屈折性を有し、これらの対数増殖期の細胞を用いて試験した。
細胞の継代：細胞を継代させる際に、まず、培地を捨て、その後、室温で予め加温したＰＢＳで１回洗浄し、さらに３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーター内で０．０１％のトリプシン－ＥＤＴＡを使用して、１～３分間消化し、フラスコの側壁を軽く叩いて、フラスコの底壁から細胞を剥がさせた。血清を含むＤＭＥＭ培地２ｍｌを加えて消化を終了させた。その後、細胞懸濁液を１５ｍｌのガラス製遠心分離瓶に移し、軽く叩いて均一の単細胞懸濁液とした。４℃、１０００ｒ／ｍｉｎで３分間遠心分離を行い、上清を捨て、適量の培地で細胞を再懸濁させた。５０μｌの細胞懸濁液を採取し、５０μｌのフタロシアニンブルーと均一に混合した。細胞計数プレートにより生細胞を計数し、０．５×１０６細胞／ｃｍ２の密度で培養フラスコに移し、適量の培地と均一に混合した後、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターに置き、培養を行った。
細胞の凍結保存：細胞をガラス製遠心チューブに集め、計数した。上清を捨て、血清に対するＤＭＳＯが１：９の割合で細胞凍結保存液を調製した。細胞凍結保存液を利用して１～２×１０６細胞／ｍｌの濃度で細胞を再懸濁した後、各凍結保存チューブに１ｍｌの懸濁液を分注し、－８０℃の冷凍庫に一晩置き、さらに液体窒素に移し、数年間も保存することができる。
２．薬物スクリーニング試験の手順：
薬物の溶解：一定量のスホスホン酸薬物を秤量し、少量のＮａＯＨまたはＮａＨＣＯ３を添加して薬物を溶解させ、保存の濃度は１０μＭにした。
薬物の希釈：調製したスホスホン酸の保存液をＤＭＥＭ完全培地で希釈し、最大濃度は１ｍＭとし、１：３．２の比で連続的に希釈を行い、全部で１１の濃度勾配である。
ａ．前日にＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞を消化し、１０００ｒｐｍで３分間遠心分離を行った。細胞を数え、ウェル当たり１００μｌの体積で９６ウェルプレートに３０００細胞／ウェルを接種し、１４～１６時間培養した。次の点に注意すべきである。細胞計数は正確であり；ウェル当たり接種された細胞の量は一致であり；細胞懸濁液は、プレーティングの間欠中で穏やかに振盪させてもよく、或いは細胞の列をプレートし、ピペットで細胞懸濁液を穏やかに吹いてもよく；細胞がプレートに不均一分布して実験に影響を与えることを避けるために、９６ウェルプレートへのピペッティングの速度はあまりにも速くも遅すぎてもいけなく；９６ウェルプレートにおける周辺のウェルはわずかに速く蒸発し、溶液の濃度もわずかに速く変化するので、必要でない場合は、出来れば中央の６０ウェルを選択して刺激を行い、またピペッティングされた液体について、気泡の形成を避けるようにすべきである。
ｂ．細胞が壁に付着した後、９６ウェルプレート中の液体を取り出して廃棄した。前日に接種した細胞培養プレート（最終処理細胞の総量は１００μｌ）に前記調製した薬物溶液を加え、且つブランク対照群（培地のみを添加する）を各グループに６つの反復（ｒｅｐｌｉｃａｔｅ）で設置した。
ｃ．薬物が働いてから７２時間後、調製したＭＴＴ溶液（一定量のＭＴＴ粉末を秤量し、５ｍｇ／ｍｌでＰＢＳに溶解する。使う直前に調製するほうが良い。使用直前に、暗い条件下で０．２２フィルター膜でろ過する）をウェルあたり２０μｌで各ウェルに直接添加し、更に４時間培養した。
ｄ．濾紙（吸収紙を代わりに使用してもよい）を敷設し、プレートを穏やかに転倒させた（ウェル中の結晶が落下することを防ぐために、丁寧に操作することに注意する）。ウェル内の液体を除去した後、１５０μｌのＤＭＳＯの添加で結晶を溶解させた。振盪器で混合物を十分に振盪して、ちょうど結晶を溶解させた時間が適切である。マイクロプレートリーダーで各ウェルの５７０ｎｍの吸光度（ＯＤ値）を測定した。ブランク対照の平均値を計算してＯＤＢｌａｎｋとし、各ウェルのＯＤ値＝ＯＤ測定値－ＯＤＢｌａｎｋ、ＯＤＮＴの平均値を算出した。ＯＤＮＴの平均値から細胞死の相対的パーセンテージ＝（１－ＯＤ／ＯＤＮＴ）×１００％（または細胞生存の相対百分率＝ＯＤ／ＯＤＮＴ×１００％）を計算して、平均値および標準誤差を計算した。Ｇｒａｐｈ Ｐｒｉｓｍソフトウェアにより、各群の薬物濃度（μＭ）および対応する薬物の阻害率の平均値と標準誤差をフィッティングさせて、薬物のＩＣ５０を得た。結果を以下の表４に示す。
Figure 0007076798000095
アジュバントとしての生物学的実験：
一、マウスの免疫および血清分離
免疫プロセスでは、使用された抗原はオボアルブミン（ＯＶＡ）である。マウスは８週齢のｃ５７ｂｌ／６の雌マウスである。ＯＶＡを１ｍｇ／ｍｌの濃度に調製し、ビスホスホン酸の濃度を１ｍｇ／ｍｌとした。免疫する時に、１：１でＯＶＡとビスホスホン酸を混合し、マウスに１００μｌを筋肉注射し、即ち、１匹マウス当たり１００μｇのＯＶＡおよび１００μｇのビスホスホン酸を筋肉注射した。免疫後の１４日に、眼窩採血で各マウスから１００μｌの血液を採取した。
得られた全血を４℃の冷凍庫に一晩置いた。翌日、４℃の全血を６０００ｒｐｍの速度、４℃の温度で５分間遠心分離した。遠心分離後、上清を丁寧に取り出し、６０００ｒｐｍの速度、４℃の温度で再度５分間遠心分離した。上層の血清を再び採取した。血清は－２０℃で凍結保存し、試験の際に解凍した。
二、力価のモニタリング
１．コーティング：０．０５ＭのｐＨ９．６炭酸塩コーティング緩衝液で抗原ＯＶＡを２μｇ／ｍｌのタンパク質含有量に希釈した。ポリスチレンプレートの各反応ウェルに５０μｌの溶液をコーティングし、４℃で一晩置くか、または３７℃で２時間置く。翌日、ウェル中の溶液を捨て、洗浄緩衝液ＰＢＳＴで５回洗浄した。
２．ブロッキング：１５０μｌの２％ＢＳＡを用いて３７℃で２時間ブロッキングを行い、洗浄緩衝液ＰＢＳＴで５回洗浄した。
３．血清インキュベーション：１：２００で血清を希釈液で希釈し、その後、２倍階段希釈した。各ウェルに５０μｌの希釈した血清を加え、３７℃で２時間インキュベートした。洗浄緩衝液ＰＢＳＴ（同時にブランクウェルおよび陰性対照ウェルとする）で５回洗浄した。希釈液は０．１％ＢＳＡである。
４．酵素標識二次抗体の添加：各反応ウェルに、新たに希釈したＨＲＰ標識Ｇｏａｔ－ａｎｔｉ ｍｏｕｓｅ ＩｇＭまたはＧｏａｔ－ａｎｔｉ ｍｏｕｓｅ ＩｇＭ（１：５０００）５０μｌを添加し、３７℃で１時間インキュベートした。洗浄緩衝液ＰＢＳＴで５回洗浄した。
５．発色用基質の添加：各反応ウェルに、予めに調製されたＯＰＤ発色液５０ｍｌを添加した。
６．反応の終了：発色させた１０分間後、各反応ウェルに５０μｌの２Ｍ硫酸を添加した。
７．ＥＬＩＳＡ検出器によって、４９０ｎｍでＯＤ値を読み取り、血清抗体の力価を算出した。陰性対照ウェルの値の１．５倍以上のＯＤ値に基づいて、血清希釈度を計算して血清抗体の力価とした。
図２９は、マウスの抗体対する１００μｇの異なるビスホスホン酸の影響を示すグラフである。
図２９から分かるように、従来のビスホスホン酸と比較して、ＴＨ－Ｚ８０は、従来のビスホスホン酸より高い力価の抗体を産生することができる。
図３０は、異なる側鎖の炭素鎖長を有するビスホスホン酸のアジュバントとしての効果を示すグラフである。
図３０から分かるように、側鎖の炭素鎖長が１から５に増加する場合、アジュバント効果はほとんど変化しないが、側鎖の炭素鎖長が６から８に増加する場合、アジュバント効果は著しく増強し、一方、側鎖の炭素鎖長が８を超えると、アジュバント効果は再び低下する。化合物ＴＨ－Ｚ８１は最も強いアジュバント効果を有する。
抗体親和性とは、抗体と抗原のエピトープとの結合強度の大きさを指し、抗体の優劣を評価するための非常に重要な指標である。これは、抗体産生細胞自体の遺伝子突然変異および抗原によるＢ細胞クローンの選択的活性化によるものである。身体のこのような機能状態は、長期間の進化および外部環境への継続的な適応の結果であり、身体の防御および自己免疫監視の維持にとって非常に重要である。
インビトロで、抗体の親和性は、ＮａＳＣＮが抗原－抗体結合を破壊する実験によって測定された。手順は以下の通りである。２μｇ／ｍｌのＯＶＡで９６ウェルＥＬＩＳＡプレートをコーティングし、２％ＢＳＡでブロッキングした後、血清を添加し、３７℃で２時間インキュベートした。当該血清は希釈後に同じ力価を有し、アジュバントとしてＴＨ－Ｚ８０を用いたＯＶＡ初回免疫および追加免疫の７日後にマウスからのものである。ＰＢＳ－Ｔで洗浄した後、異なる希釈度のチオシアン酸ナトリウム（ＮａＳＣＮ）を５０μｌ／ウェルで添加し、３７℃で０．５時間インキュベートした。ＰＢＳ－Ｔで洗浄した後、１：５０００で希釈したＨＲＰ標識ヤギ抗マウスＩｇＧを添加し、３７℃で１時間インキュベートした。ＰＢＳ－Ｔで５回洗浄し、ＯＰＤ－リン酸クエン酸緩衝液系（ｐＨ９．６）で発色を行った。２ＭのＨ２ＳＯ４溶液で反応を終了させ、ＯＤ４９０ｎｍの吸光度値を読み取った。ＮａＳＣＮ阻害のＩＣ５０値を計算し、ＮａＳＣＮのＩＣ５０値が高いほど、免疫による抗体親和性が強くなる。
図３１は、ＴＨ－Ｚ８０が抗体親和性を増加させる効果を示すグラフである。
図３１から分かるように、ＰＢＳと比較して、ＴＨ－Ｚ８０は、アジュバントとその抗原の親和性を著しく増加させた。
Ｆｉｃｏｌｌ－Ｈｙｐａｑｕｅ密度勾配遠心分離法によって、健康なボランティアからヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を調製した。９６ウェル丸底プレートにおいて、０．２ｍＬの培地に１×１０５個のＰＢＭＣを接種し、４μＭの被験ビスホスホン酸系化合物および２００Ｕ／ｍＬのｒＩＬ－２を加え、ゾレドロン酸を陽性対照とした。１２日目に細胞を回収し、ＦＩＴＣ－ａｎｔｉ－ＣＤ３（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ）およびＰＥ－ａｎｔｉ－Ｖδ２（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ）モノクローナル抗体で染色し、フローサイトメトリーで測定し、Ｐｒｉｓｍ５．０によってデータを分析した。
図３２は、δγＴ細胞に対する異なる炭素鎖長を有するベンズイミダゾール系ビスホスホン酸の増殖効果を示すグラフである。
図３２は、δγＴ細胞に対する異なる炭素鎖長を有するベンズイミダゾール系ビスホスホン酸の増殖効果を示すグラフである。
図３３は、化合物ＴＨ－Ｚ８０およびＨｓＦＰＰＳの結晶構造の模式図（ｐｙｍｏｌでプロットした）である。
図３３から分かるように、ＴＨ－Ｚ８０類ビスホスホン酸系化合物とＦＰＰＳを結合する主な駆動力は、ビスホスホン酸と金属イオンをキレート化し、その長い炭素鎖が疎水性キャビティ内に位置することにある。ベンズイミダゾールにおけるベンゼン環およびフェノールエーテルはＦＰＰＳに対して大きな効果を示さない。この結果は、ベンズイミダゾールにおけるベンゼン環にＮヘテロ原子を導入することが、化合物とＦＰＰＳとの結合活性に大きな影響を及ぼさないことを示す。アザベンズイミダゾール化合物の側鎖に長い炭素鎖を導入することにより、ＦＰＰＳとの疎水性効果が増強され、化合物とＦＰＰＳとの結合が強められた。
図３４は、化合物ＴＨ－Ｚ８２およびＰｖＧＧＰＰＳの結晶構造の模式図（ｐｙｍｏｌでプロットした）である。
図３４から分かるように、ＴＨ－Ｚ８０およびＨｓＦＰＰＳの結晶構造と類似に、ＴＨ－Ｚ８２類ビスホスホン酸系化合物とＰｖＧＧＰＰＳを結合する主な推進力は、ビスホスホン酸と金属イオンとのキレート化およびその長い炭素鎖の疎水性効果である。ベンズイミダゾールにおけるベンゼン環およびフェノールエーテルはＰｖＧＧＰＰＳに対して大きな効果を示さない。この結果は、ベンズイミダゾールにおけるベンゼン環にＮヘテロ原子を導入することが、化合物とＰｖＧＧＰＰＳとの結合活性に大きな影響を及ぼさないことを示す。アザベンズイミダゾール化合物の側鎖に長い炭素鎖を導入することにより、ＰｖＧＧＰＰＳとの疎水性効果が増強され、化合物とＰｖＧＧＰＰＳとの結合が強められた。
結晶構造（計算結果）によると、ＦＰＰＳとＧＧＰＰＳは共に疎水性キャビティを有するため、側鎖上のアルコキシル基を他の疎水基で置換することができる。したがって、本発明者らは、更に他の疎水性基で置換されたアザベンゾイミダゾール系化合物を保護することを主張する。
（実施例１６）
ＰＲ８インフルエンザウイルスに対するシンバスタチン、ＴＨ－Ｚ８０、ＴＨ－Ｚ９３およびＴＨ－Ｚ１４５の効果
方法：ＰＲ８インフルエンザウイルスにおける血球凝集素タンパク質（ＨＡ１）５マイクログラムを、リン酸緩衝液、２０マイクログラムのシンバスタチン、２０マイクログラムのＴＨ－Ｚ８０、２０マイクログラムのＴＨ－Ｚ９３および２０マイクログラムのＴＨ－Ｚ１４５にそれぞれ添加した。０日目、１４日目および２１日目に、マウスを筋肉注射して免疫させた。２８日目にマウスの鼻粘膜にＰＲ８ウイルスを接種した。その後、マウスの体重を毎日測定し、マウスの死亡を観察した。
結果：図３５に示すように、シンバスタチン、ＴＨ－Ｚ８０、ＴＨ－Ｚ９３およびＴＨ－Ｚ１４５を加えなかったマウスは、接種後に体重を減少しつつ、５～１０日以内に死亡した。一方、シンバスタチン、ＴＨ－Ｚ８０、ＴＨ－Ｚ９３およびＴＨ－Ｚ１４５を加えたマウスは、体重を減少せず、死ぬこともなかった。
（実施例１７）
Ｂ１６－ＯＶＡ腫瘍に対する抗ＰＤ１抗体と４種のアジュバントおよびオボアルブミンとの併用の阻害効果
方法：Ｃ５７Ｂ／６マウスの右鼠径部に３０００００個の腫瘍細胞を皮下接種した。接種後の５日目に、１００μｇのＯＶＡタンパク質および１００μｇのアジュバント（即ち、上記の４種の物質であるシンバスタチン、ＴＨ－Ｚ８０、ＴＨ－Ｚ９３およびＴＨ－Ｚ１４５）をそれぞれ含む混合物を尾の基部に皮下注射した。初回免疫の7日後に、アジュバントを使用せずに尾の基部で抗原50μgを皮下注射することにより追加免疫を行った。２回目の免疫の7日後、５０μｇの抗原で再度追加免疫を行った。さらに、腫瘍接種後の８日目、１１日目、１５日目、１８日目、２２日目および２５日目に、１００μｌの抗ＰＤ１抗体を注射した。２日間ごとにマウスの体重および腫瘍体積の変化を測定した。腫瘍体積は、長さ×幅×幅／２の式で計算された。
結果：図３６に示すように、４種のアジュバントおよびオボアルブミンを組み合わせた抗ＰＤ１抗体は、Ｂ１６－ＯＶＡ腫瘍に対して阻害効果を示す。
（実施例１８）
ＯＶＡ抗体力価試験におけるＨＭＧ－ＣｏＡシンターゼ阻害剤であるＨｙｍｅｇｌｕｓｉｎのアジュバント活性
方法：ＨＭＧ－ＣｏＡシンターゼ阻害剤であるＨｙｍｅｇｌｕｓｉｎを１０ｍｇ／ｍｌの濃度に調製し、ＯＶＡ抗原の濃度も１０ｍｇ／ｍｌとし、１：１で化合物と抗原を混合した。マウス系統はＣ５７Ｂ／６を選んだ。実験群の各マウスに、被験化合物およびＯＶＡ抗原を含む混合物（即ち、１００μｇのＨｙｍｅｇｌｕｓｉｎ（１０μｌ）および１００μｇ（１０μｌ）の抗原ＯＶＡ）２０μｌを筋肉注射した。免疫後の１４日目に、眼窩採血で１００μｌの血液を採取した。採取した血液を４℃で一晩放置し、血清を分離し、血清中の抗ＯＶＡのＩｇＧ抗体の力価を測定した。
結果：図３７に示すように、ＰＢＳで処理した対照群のマウスと比較して、ＨＭＧ－ＣｏＡシンターゼ阻害剤であるＨｙｍｅｇｌｕｓｉｎで処理したマウスでは、著しく高い力価を有するＩｇＧ抗体が産生され、メバロン酸経路におけるＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼの活性を阻害できる化合物は、免疫原性組成物中のアジュバントとして機能し得ることを実証する。
化合物調製の実施例
全ての化合物のＮＭＲデータは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＲＸ－４００分光計で得た。４．７９ｐｐｍのＤ２Ｏ、７．２６ｐｐｍのＣＤＣｌ３および３．３１ｐｐｍのＭｅＯＤを参照して、化学シフト（δ、ｐｐｍで表す）を与えた。ＮＭＲピークのパターンは、それぞれｄ、ｔ、ｑ、ｍ（即ち、二重項、三重項、四重項、多重項）として表された。カップリング定数はヘルツを単位とした。高分解能質量分析は、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｅｖｏ Ｇ２ ＱＴｏｆでＥＳＩをイオン源として行った。
出発物質は、市販品が入手可能であるか、または当業者に対して公知の文献の手順によって調製された。
（実施例１）
ＴＨ－Ｚ９７系化合物の調製
ＴＨ－Ｚ９７（ｎ＝６）（（１－ヒドロキシ－２－（７－ｎ－ヘキシルオキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）エタン－１，１－ジイル）ビスホスホン酸）の調製
Figure 0007076798000096
工程１：２－アミノ－４－ヒドロキシピリジン１０ｍｍｏｌ（１．１１ｇ）を５０ｍＬのアセトンに溶解し、３０ｍｍｏｌの無水炭酸カリウムを添加し、Ｎ２保護下で加熱還流した後、１２ｍｍｏｌ（１．６７ｍＬ）のブロモヘキサンを添加した。一晩反応させた後、不溶物を濾過し、有機相を回転蒸発させて乾燥させ、カラムに添加し、石油エーテル／酢酸エチルで精製して、７．８ｍｍｏｌ（１．５１ｇ）の４－ヘキシルオキシ－２－アミノピリジンを得た（収率７８％）。
工程２：５ｍｍｏｌ（０．９７ｇ）の４－ヘキシルオキシ－２－アミノピリジンと５．５ｍｍｏｌ（０．７１ｇ）のトランス－４－オキソ－２－ブテン酸エチルとを、２０ｍＬのアセトニトリル中に８０℃で一晩反応させ、その後、混合物を回転蒸発して、カラムに添加し、石油エーテル／酢酸エチルで精製して、４．１ｍｍｏｌ（１．１３ｇ）の２－（７－（ｎ－ヘキシルオキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピペリジン－３－イル）酢酸エチルを得た（収率８２％）。
工程３：６ＮのＨＣｌ中に、３ｍｍｏｌの２－（７－（ｎ－ヘキシルオキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピペリジン－３－イル）酢酸エチルを６時間加熱還流し、回転蒸発して一定重量になるまで乾燥させ、得られた粗生成物を次の反応に直接供した。
工程４：得られた２－（７－（ｎ－ヘキシルオキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピペリジン－３－イル）酢酸を、９ｍｍｏｌ（０．７４ｇ）の亜リン酸および６ｍＬのスルホランに７５℃で溶解した後、１０．２ｍｍｏｌ（１０６８μＬ）のＰＣｌ３を滴下した。３．５時間反応させた後、１ｍＬの水を加え、２時間加熱還流した後、冷却して、析出した固体を濾過し、メタノールで３回限外濾過した。得られた淡黄色の固体を乾燥して一定重量となり、２２８ｍｇの目的生成物を得た（収率１８％）。
構造特性データ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ），δ（ｐｐｍ）：８．４９（ｄ，Ｊ１＝７．２Ｈｚ １Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），６．７９－６．７５（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．３９－１．２５（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｍ，６Ｈ），０．７９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ），δ（ｐｐｍ）：１７．２２
化合物ＴＨ－Ｚ１５７、ＴＨ－Ｚ１５８、ＴＨ－Ｚ１５９、ＴＨ－Ｚ１６０、ＴＨ－Ｚ９７、ＴＨ－Ｚ１６１、ＴＨ－Ｚ９８、ＴＨ－Ｚ１６２、ＴＨ－Ｚ９９、ＴＨ－Ｚ１９８およびＴＨ－Ｚ１６３は、上記のＴＨ－Ｚ９７と類似の合成法に基づき、対応するブロモアルカンと２－アミノ－４－ヒドロキシピリジンとを反応させて調製される。
直接に２－アミノ－４－メトキシピリジンを出発物質として、ＴＨ－Ｚ９７の合成工程２～４に従って段階的にＴＨ－Ｚ１５６を調製した。
これらの化合物の特性データは以下の通りである。
ＴＨ－Ｚ９８：構造特性データ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ），δ（ｐｐｍ）：８．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，７．３７（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ，），３．５７（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｍ，８Ｈ），０．７９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ），δ（ｐｐｍ）：１７．９２
ＴＨ－Ｚ９９：構造特性データ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ），δ（ｐｐｍ）：８．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，７．３７（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ，），３．５５（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．４６－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｍ，１０Ｈ），０．７９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ），δ（ｐｐｍ）：１７．７０
ＴＨ－Ｚ１５６：構造特性データ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ），δ（ｐｐｍ）：８．６０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，７．３７（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ），δ（ｐｐｍ）：１７．９７
ＴＨ－Ｚ１５７：構造特性データ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ），δ（ｐｐｍ）：８．５９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，７．３７（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ１＝７．６Ｈｚ，Ｊ２＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，），３．５７（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ），δ（ｐｐｍ）：１８．００
ＴＨ－Ｚ１５８：構造特性データ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ），δ（ｐｐｍ）：８．６１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ，），３．５５（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ），δ（ｐｐｍ）：１６．７６
ＴＨ－Ｚ１５９：構造特性データ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ），δ（ｐｐｍ）：８．６４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ），δ（ｐｐｍ）：１６．５６
ＴＨ－Ｚ１６０：構造特性データ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ），δ（ｐｐｍ）：８．６１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ１＝７．６Ｈｚ，Ｊ２＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．３４（ｍ，４Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ），δ（ｐｐｍ）：１７．１８
ＴＨ－Ｚ１６１：構造特性データ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ），δ（ｐｐｍ）：８．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．２９（ｍ，６Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ），δ（ｐｐｍ）：１７．５２
ＴＨ－Ｚ１６２：構造特性データ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ），δ（ｐｐｍ）：８．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．２８（ｍ，１２Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ），δ（ｐｐｍ）：１７．７４
ＴＨ－Ｚ１６３：構造特性データ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ），δ（ｐｐｍ）：８．６３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．２８（ｍ，１８Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ），δ（ｐｐｍ）：１８．０５
ＴＨ－Ｚ１９８：構造特性データ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ），δ（ｐｐｍ）：８．３９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７１（ｂｒｓ，２Ｈ），１．３６－１．１６（ｍ，１６Ｈ），０．７３（ｂｒｓ，３Ｈ），３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ），δ（ｐｐｍ）：１７．６７
（実施例２）
（（（４－（ヘキシルオキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）メチレン）ビスホスホン酸（ＴＨ－Ｚ９３）の調製
Figure 0007076798000097
工程１：１０ｍｍｏｌの２－アミノ－４－ヒドロキシピリジンを秤量し、１００ｍＬのアセトニトリルに溶解し、２０ｍｍｏｌの炭酸カリウムおよび１２ｍｍｏｌの１－ブロモ－ｎ－ヘキサンを添加し、窒素雰囲気下、６０℃で一晩反応させた。出発物質が完全に反応するまで反応をＴＬＣでモニターした。反応液を冷却した後、炭酸カリウムを濾去し、減圧濃縮した。石油エーテル／酢酸エチル＝１：１でシリカゲルカラム（２００～３００メッシュ）によって精製し、７５％の収率で純粋な生成物を得た。
工程２：６ｍｍｏｌの工程１の生成物を秤量し、２０ｍＬのトルエンに溶解し、１５ｍｍｏｌの亜リン酸ジエチルおよび２４ｍｍｏｌのオルトギ酸トリエチルを添加し、１２０℃で１０時間反応させた。石油エーテル／酢酸エチル＝１：１でシリカゲルカラム（２００～３００メッシュ）によって精製し、減圧下でトルエンを留去した。酢酸エチル：メタノール＝３０：１でシリカゲルカラム（２００～３００メッシュ）によって精製して７８％の収率で純粋な生成物を得た。
工程３：工程２の生成物に５０ｍＬの６Ｎ塩酸を加え、１００℃で１０時間反応させた。減圧下で塩酸を留去した。粗生成物を超音波－アセトンで１回洗浄し、更に超音波－メタノールで３回洗浄して収率９５％で純粋な生成物を得た。
ＴＨ－Ｚ９３の特性データ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ７．６２－７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．０４－６．１（ｍ，２Ｈ），４．０１－４．０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．６４－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．２４－１．３５（ｍ，６Ｈ），０．７７－０．８０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）．３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ１５．１２．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ２２Ｎ２Ｏ７Ｐ２ 計算値：３６９．０９８０； 測定値：３６９．０９６９．
（実施例３）
Figure 0007076798000098
 （（（４－（４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）メチレン）ビスホスホン酸
Figure 0007076798000099
実施例３について、工程１において以下の条件を用いて調製したこと以外は、実施例２と類似の方法で調製した。アルゴン雰囲気下で１０ｍｍｏｌの４－ブロモ－２－アミノピリジンを１００ｍＬの無水ＤＭＦに溶解し、２０ｍｍｏｌの炭酸セシウムと１２ｍｍｏｌの４，５，６，７－テトラヒドロインダゾールを加え、１２０℃に加熱して８時間反応させた。炭酸セシウムを濾去し、減圧下で溶媒を留去した。石油エーテル：酢酸エチル＝１：１でシリカゲルカラム（２００～３００メッシュ）によって精製し、７３％の収率で純粋な生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９１－７．９２（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．６０－２．６９（ｍ，４Ｈ），１．７６－１．８４（ｍ，４Ｈ），１．１８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ１４．９２．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１８Ｎ４Ｏ６Ｐ２ 計算値：３８９．０７８０； 測定値：３８９．０７８３
（実施例４）
Figure 0007076798000100
 （（（４－（（２－カルバモイルピリジン－４－イル）メトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）メチレン）ビスホスホン酸
Figure 0007076798000101
工程１：１０ｍｏｌの２－シアノ－４－メチルピリジンを１００ｍＬの四塩化炭素に溶解し、１１ｍｏｌの過酸化ベンゾイルと１１ｍｏｌのブロモスクシンイミドをそれぞれ添加し、７７℃で４時間反応させた。減圧下で溶媒を留去し、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１でシリカゲルカラム（２００～３００メッシュ）によって精製し、６７％の収率で純粋な生成物を得た。
工程２：６ｍｍｏｌの工程１の生成物を５０ｍＬの溶媒に溶解し、１２ｍｍｏｌの炭酸カリウムおよび７．２ｍｍｏｌの４－ヒドロキシ－２－アミノピリジンを添加し、室温で一晩反応させた。炭酸カリウム固体を濾去し、減圧下でアセトニトリル溶媒を留去し、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１でシリカゲルカラム（２００～３００メッシュ）によって精製し、４３％の収率で純粋な生成物を得た。
工程３：２．５ｍｍｏｌの工程２の生成物、６ｍｍｏｌの亜リン酸ジエチルおよび１０ｍｍｏｌのオルトギ酸トリエチルを２０ｍＬのトルエンに溶解し、１２０℃で一晩反応させた。減圧下で過剰の溶媒を留去し、酢酸エチル：メタノール＝３０：１でシリカゲルカラム（２００～３００メッシュ）によって精製し、８２％の収率で純粋な生成物を得た。
工程４：２．０ｍｍｏｌの工程３の生成物を１０ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、２０ｍＬの３０％過酸化水素および３．０ｍｍｏｌの炭酸カリウムを加え、室温で４時間反応させた。酢酸エチルで反応混合物を抽出して、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で酢酸エチルを留去した。得られた生成物を単離せずに直接次の反応に供した。
工程５：実施例２の工程３と同じであり、２つの工程の合計収率は７８％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ８．７１（ｂｓ，１Ｈ），８．０９（ｂｓ，２Ｈ），７．６７（ｂｓ，１Ｈ），６．５８（ｂｓ，２Ｈ），５．３９（ｂｓ，１Ｈ），３．８６－３．９５（ｔ，１Ｈ，１７．２Ｈｚ）．３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ１２．１９．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１３Ｈ１６Ｎ４Ｏ８Ｐ２ 計算値：４１９．０５２２； 測定値：４１９．０５１８
（実施例５）
Figure 0007076798000102
 （（（４－ヒドロキシピリジン－２－イル）アミノ）メチレン）ビスホスホン酸
実施例５について、工程１において臭化ヘキシルの代わりに臭化ベンジルを使用して出発物質としたこと以外は、実施例２と類似の方法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ７．４１（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），３．５１－３．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ） ３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ１５．２７．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ６Ｈ１０Ｎ２Ｏ７Ｐ２ 計算値：２８４．００５１； 測定値：２８４．００５９
（実施例６）
Figure 0007076798000103
 （（（４－（ベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）メチレン）ビスホスホン酸
実施例６について、第３工程において６Ｎ塩酸の代わりにトリメチルシリルブロマイドを用いて、室温で塩化メチレン中で加水分解を行ったこと以外は、実施例５と類似の方法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ７．７０－７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．３９－７．５０（ｍ，５Ｈ），６．１９－６．２２（ｍ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｂｓ，１Ｈ）． ３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ１５．３３．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１３Ｈ１６Ｎ２Ｏ７Ｐ２ 計算値：３７５．０５１１； 測定値：３７５．０５１９．
（実施例７）
Figure 0007076798000104
 （（（６－（ヘキシルオキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）メチレン）ビスホスホン酸
Figure 0007076798000105
実施例７について、工程１以外は、実施例２と同様の方法で調製した。
工程１：室温で、１０ｍｍｏｌの６－ヒドロキシ－４－アミノピリジンを１００ｍＬのジオキサンに溶解し、１２ｍｍｏｌのトリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルを加え、その後、２０ｍｍｏｌのｎ－ヘキサノールをゆっくりと添加した。４時間反応させた後、減圧下で反応液を蒸留して溶媒を留去した。石油エーテル：酢酸エチル＝２：１でシリカゲルカラム（２００～３００メッシュ）によって精製し、８５％の収率で純粋な生成物を得た。
他の反応工程は実施例２と同じである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝９．２Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．０３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．９６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ），１．７１－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．４３－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．３３－１．３４（ｍ，４Ｈ），０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）． ３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ１３．５．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１２Ｈ２２Ｎ２Ｏ７Ｐ２ 計算値：３６９．０９８０； 測定値：３６９．０９７３．
（実施例８）
Figure 0007076798000106
 （（（４－ブロモピリジン－２－イル）アミノ）メチレン）ビスホスホン酸
実施例８について、工程１において２－アミノ－４－ブロモピリジンを出発物質として使用したこと以外は、実施例２と類似の方法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ７．６７（ｓ，１Ｈ），７．０９－７．１３（ｍ，１Ｈ），６．８４－６．８６（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ）． ３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ１３．５．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ６Ｈ９ＢｒＮ２Ｏ６Ｐ２ 計算値：３４７．９１４３； 測定値：３４７．９１４５．
（実施例９）
Figure 0007076798000107
 （（（４－（メチルチオ）ピリジン－２－イル）アミノ）メチレン）ビスホスホン酸
実施例９について、工程１において２－アミノ－４－メルカプトピリジンおよびヨウ化メチルを出発物質として使用したこと以外は、実施例２と同様の方法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ７．３６（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），２．４６（ｓ，３Ｈ）． ３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ１３．０．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ７Ｈ１２Ｎ２ＳＯ６Ｐ２ 計算値：３１４．９９６９； 測定値：３１４．９９６９．
（実施例１０）
Figure 0007076798000108
 （（（４－（ヘキシルオキシ）キノリン－２－イル）アミノ）メチレン）ビスホスホン酸
実施例１０について、工程１において２－アミノ－４－ヒドロキシキノリンを出発物質として使用したこと以外は、実施例２と類似の方法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．０（ｓ，１Ｈ），４．１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．８０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ），１．９０－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．３７－１．３８（ｍ，２Ｈ），１．２３－１．２５（ｍ，４Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）． ３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ１３．１．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１６Ｈ２４Ｎ２Ｏ７Ｐ２ 計算値：４１９．１１３７； 測定値：４１９．１１４５．
（実施例１１）
Figure 0007076798000109
 （（（４－（４－メチルフェニルエトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）メチレン）ビスホスホン酸
実施例１１について、工程１において１－（２－ブロモエチル）－４－メチルベンゼンを出発物質として使用したこと以外は、実施例２と類似の方法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．２０－７．２７（ｍ，５Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．８０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ），３．０７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）． ３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ１３．１．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１５Ｈ２０Ｎ２Ｏ７Ｐ２ 計算値：４０３．０８２４； 測定値：４０３．０８２９．
（実施例１２）
Figure 0007076798000110
 （（（５－ブロモ－４－（ヘキシルオキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）メチレン）ビスホスホン酸
Figure 0007076798000111
実施例１２について、実施例２の中間体である４－ヘキシルオキシ－２－アミノピリジンに対して臭素化反応を行ったこと以外は、実施例２と類似の方法で調製した。操作は次の通りである。１０ｍｍｏｌの４－ヘキシルオキシ－２－アミノピリジンを３０ｍＬの氷酢酸に溶解し、室温で１１ｍｍｏｌの臭素単体を加え、７０℃に加熱して４時間反応させた。その後、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。石油エーテル：酢酸エチル＝１：１でシリカゲルカラム（２００～３００メッシュ）によって精製し、７３％の収率で純粋な生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ７．７５（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．６８（ｂｓ，１Ｈ），１．６６－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．３４－１．３５（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｓ，４Ｈ），０．７６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）． ３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ１５．５．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１２Ｈ２１ＢｒＮ２Ｏ７Ｐ２ 計算値：４４８．００３２； 測定値：４４８．００３３．
（実施例１３）
Figure 0007076798000112
 （（（３－（ヘキシルオキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）メチレン）ビスホスホン酸
実施例１３について、工程１において２－アミノ－３－ヒドロキシピリジンを出発物質として使用したこと以外は、実施例２と同様の方法で製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．１８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．１０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２０．４Ｈｚ），１．８１－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，２Ｈ），１．３２（ｓ，４Ｈ），０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）． ３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ１１．１．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１２Ｈ２２Ｎ２Ｏ７Ｐ２ 計算値：３６９．０９８０； 測定値：３６９．０９７８．
（実施例１４）
Figure 0007076798000113
 （（（４－ヘキシルピリジン－２－イル）アミノ）メチレン）ビスホスホン酸
Figure 0007076798000114
工程１：１０ｍｍｏｌの２－アミノ－４－ブロモピリジンを１００ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解し、１０ｍｌのトリエチルアミン、１５ｍｍｏｌの１－ヘキシン、０．５ｍｍｏｌのヨウ化第一銅および１ｍｍｏｌのトリフェニルホスフィンパラジウムクロリドを加え、アルゴン雰囲気下、６０℃で４時間反応させた。減圧下で溶媒を留去し、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１でシリカゲルカラム（２００～３００メッシュ）によって精製し、８８％の収率で純粋な生成物を得た。
工程２：８．８ｍｍｏｌの工程１の生成物を５０ｍＬの酢酸に溶解し、２００ｍｇの水酸化パラジウムを添加し、水素還元反応を２４時間行った。セライトを通して水酸化パラジウムを濾去し、減圧下で酢酸を留去した。石油エーテル：酢酸エチル＝２：１でシリカゲルカラム（２００～３００メッシュ）によって精製し、９５％の収率で純粋な生成物を得た。
その他の反応工程は、実施例２の工程２および工程３と類似である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．０４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１９．６Ｈｚ），２．６４（ｓ，２Ｈ），１．６２（ｓ，２Ｈ），１．２８（ｓ，６Ｈ），０．８４（ｓ，３Ｈ）． ３１Ｐ ＮＭＲ（８１ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ１１．７．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１２Ｈ２２Ｎ２Ｏ６Ｐ２ 計算値：３５３．１０３１； 測定値：３５３．１０３７
（実施例１５）
Figure 0007076798000115
 （（（４－（オクト－１－イン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）メチレン）ビスホスホン酸
実施例１５について、工程１において１－オクチンを出発物質として使用したこと以外は、実施例１４と類似の方法でを調製した。工程３の反応は、工程２の水素還元を行わずに直接実施した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１９．６Ｈｚ），２．４５（ｓ，２Ｈ），１．５６－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，２Ｈ），１．２９（ｓ，４Ｈ），０．８６（ｓ，３Ｈ）． ３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ１１．６．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１４Ｈ２２Ｎ２Ｏ６Ｐ２ 計算値：３７７．１０３１； 測定値：３７７．１０３３．
（実施例１６）
Figure 0007076798000116
 （（（４－（オクチルアミノ）ピリジン－２－イル）アミノ）メチレン）ビスホスホン酸
Figure 0007076798000117
工程１：１０ｍｍｏｌの２，４－ジアミノピリジンを１００ｍＬのピリジンに溶解し、０℃に冷却し、反応液にオクタノイルクロライドをゆっくり滴下し、４時間反応させた後、減圧下で溶媒を留去した。石油エーテル：酢酸エチル＝１：１でシリカゲルカラム（２００～３００メッシュ）によって精製し、３７％の収率で純粋な生成物を得た。
工程２：３ｍｍｏｌの工程１の生成物を５０ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解し、０℃に冷却し、５ｍｍｏｌの水素化アルミニウムリチウムをゆっくり加え、更に２時間反応させた。飽和塩化アンモニウム溶液で反応をクエンチし、１５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１でシリカゲルカラム（２００～３００メッシュ）によって精製し、８９％の収率で純粋な生成物を得た。
工程３および工程４の反応は、実施例２の工程２および工程３の反応と類似である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．５５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），１．７６－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．４３－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．３３（ｍ，８Ｈ），０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）． ３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ１３．５．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１４Ｈ２７Ｎ３Ｏ６Ｐ２ 計算値：３９６．１４６３； 測定値：３９６．１４７１．
（実施例１７）
Figure 0007076798000118
 （（（５－（オクチルオキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）メチレン）ビスホスホン酸
実施例１７について、工程１において５－ヒドロキシ－２－アミノピリジンおよびｎ－オクタノールを出発物質として使用したこと以外は、実施例２と類似の方法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ７．７６－７．７１（Ｍ，２Ｈ），６．８９－６．９１（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．８８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ），１．７８－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．３４－１．３６（ｍ，８Ｈ），０．９１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）． ３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ１３．５．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１４Ｈ２６Ｎ２Ｏ７Ｐ２ 計算値：３９７．１２９３； 測定値：３９７．１２９８．
（実施例１８）
Figure 0007076798000119
 （（（４－オクチルピリジン－２－イル）アミノ）メチレン）ビスホスホン酸
実施例１８について、工程１において１－オクチンを出発物質として使用したこと以外は、実施例１４と類似の方法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．０６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１９．６Ｈｚ），２．６５（ｓ，２Ｈ），１．６４（ｓ，２Ｈ），１．２９（ｓ，１０Ｈ），０．８５（ｓ，３Ｈ）． ３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ１１．８．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１４Ｈ２６Ｎ２Ｏ６Ｐ２ 計算値：３８１．１３１６； 測定値：３８１．１３２０．
（実施例１９）
Figure 0007076798000120
 （（（６－メチル－３－（オクチルオキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）メチレン）ビスホスホン酸
実施例１９について、工程１において２－アミノ－３－ヒドロキシ－６－メチルピリジンを出発物質として使用したこと以外は、実施例２と類似の方法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．０２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．８８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．７８－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．３４－１．３６（ｍ，１２Ｈ），０．９１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）． ３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ１３．５．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１５Ｈ２９Ｎ２Ｏ７Ｐ２ 計算値：４１１．１４２１； 測定値：４１１．１４１７．
（実施例２０）
Figure 0007076798000121
 （（（４－デシルピリジン－２－イル）アミノ）メチレン）ビスホスホン酸
工程１において１－デシンを出発物質として使用したこと以外は、実施例２０の方法と類似の方法でこの化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．０２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１９．６Ｈｚ），２．６１（ｓ，２Ｈ），１．６１（ｓ，２Ｈ），１．２７（ｓ，１４Ｈ），０．８２（ｓ，３Ｈ）． ３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ１１．５．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１６Ｈ３０Ｎ２Ｏ６Ｐ２ 計算値：４１０．１６５７； 測定値：４１０．１６６３．
（実施例２１）
Figure 0007076798000122
 （（（５－（オクチルオキシ）ピリジン－３－イル）アミノ）メチレン）ビスホスホン酸
Figure 0007076798000123
工程１：１０ｍｍｏｌの５－ヒドロキシ－３－カルボキシピリジンを１００ｍＬのメタノールに溶解し、５ｍＬの塩化チオニルをゆっくりと加え、６０℃で４時間反応させた。減圧下で溶媒を留去し、得られた生成物を精製することなく次の反応に供した。
工程２：工程１の生成物を１５０ｍＬのアセトニトリルに溶解し、３０ｍｍｏｌの炭酸カリウムを加え、６０℃で一晩反応させた。固体を濾去し、減圧下で溶媒を留去し、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１でシリカゲルカラム（２００～３００メッシュ）によって精製し、２つ工程の収率７３％で純粋な生成物を得た。
工程３：７．３ｍｍｏｌの生成物を１００ｍＬのジオキサンに溶解し、２０ｍＬの４Ｎ ＮａＯＨを添加し、室温で８時間反応させた。反応が完了した後、希塩酸でｐＨを６に調整し、２００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。粗生成物を精製することなく次の反応に直接供した。
工程４：工程３の粗生成物を１５０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、０℃で１０ｍＬのトリエチルアミンを加え、８ｍｍｏｌのジフェニルリン酸アジドをゆっくり滴下した。４時間後、反応は室温に達した。減圧下で溶媒を留去し、生成物を単離せずに次の反応に直接供した。
工程５：耐圧チューブで、工程４の粗生成物を１００ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、１０ｍＬのベンジルアルコールを加え、９０℃で８時間反応させ、減圧下で溶媒を留去した。石油エーテル：酢酸エチル＝３：１でシリカゲルカラム（２００～３００メッシュ）によって精製し、３つの工程の合計収率７８％で純粋な生成物を得た。
工程６：工程５の生成物を１００ｍＬのメタノールに溶解し、５００ｍｇのパラジウム炭素を加え、水素を用いて室温で反応物を２４時間還元させた。セライトを通してパラジウム炭素を濾去し、減圧下で濾液を濃縮した。石油エーテル：酢酸エチル＝１：１でシリカゲルカラム（２００～３００メッシュ）によって精製し、９７％の収率で純粋な生成物を得た。
残りの２つの反応工程は、実施例２の工程２および工程３と同じである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．５５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），１．７６－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．４３－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．３３（ｍ，８Ｈ），０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）． ３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ１３．５．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１４Ｈ２６Ｎ２Ｏ７Ｐ２ 計算値：３９７．１２９３； 測定値：３９７．１２９８．
（実施例２２）
ＴＨ－Ｚ１４４の調製
Figure 0007076798000124
 （２－（３－（ヘキシルオキシ）フェニル）エタン－１，１－ジイル）ビスホスホン酸
Figure 0007076798000125
工程１：１０ｍｍｏｌの出発物質である３－ヒドロキシ安息香酸メチルを１００ｍＬのアセトニトリルに溶解し、２０ｍｍｏｌの炭酸カリウムおよび１２ｍｍｏｌの１－ブロモ－ｎ－ヘキサンを添加し、窒素雰囲気下、６０℃で一晩反応させた。反応物を室温に冷却し、炭酸カリウムを濾去し、減圧下で濾液を濃縮し、粗生成物をカラム分離せずに次の反応に供した。
工程２：０℃で工程１の生成物を２００ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解し、２０ｍｍｏｌのテトラ水素化アルミニウムリチウムを少しずつ加え、更に０℃で４時間反応させた。ＴＬＣにより、出発物質がほぼ完全に反応することが分かった。飽和塩化アンモニウムで反応をクエンチし、２００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。石油エーテル：酢酸エチル＝８：１でシリカゲルカラム（２００～３００メッシュ）によって精製し、２つ工程の収率９０％で純粋な生成物を得た。
工程３：工程２の生成物を１００ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解し、０℃で、１０．８ｍｍｏｌのトリフェニルホスフィンを添加し、その後、四臭化炭素１０．８ｍｍｏｌのジクロロメタン溶液をゆっくり滴下し、さらに４時間反応させた。ＴＬＣにより出発物質は完全に反応することが分かった。減圧下で塩化メチレンを留去し、石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１でシリカゲルカラム（２００～３００メッシュ）によって精製し、９５％の収率で純粋な生成物を得た。
工程４：６ｍｍｏｌのテトラエチルメチレンビス（ホスホネート）を１００ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解し、０℃で７ｍｍｏｌの水素化ナトリウムを添加した。３０分間反応させた後、８ｍｍｏｌの工程３の生成物を１０ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解して上記の混合物に滴下した。反応は室温に達した。ＴＬＣにより、大部分の出発物質が反応することが分かった。１００ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液を加え、２００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。石油エーテル：酢酸エチル＝３：１でシリカゲルカラム（２００～３００メッシュ）によって精製し、７５％の収率で純粋な生成物を得た。
工程５：工程４の生成物に５０ｍＬの６Ｎ塩酸を加え、１００℃で１０時間反応させた。減圧下で塩酸を留去し、粗生成物に超音波をかけてアセトンで３回洗浄して、９３％の収率で純粋な生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ７．１３－７．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８８－６．９０（ｍ，２Ｈ），６．７１－６．７４（ｄｄ，Ｊ１＝８．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ），３．９３－３．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．１４－３．２４（ｔｄ，２Ｈ，Ｊ１＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２＝６．０Ｈｚ），２．４３－２．５８（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．４４－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．３４－１．３７（ｍ，４Ｈ），０．９１－０．９４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）． ３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ２１．７８． ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１６Ｈ２８Ｏ７Ｐ２ 計算値：３６７．１０８０； 測定値：３６７．１０８１
（実施例２３）
ＴＨ－Ｚ１４５の調製
Figure 0007076798000126
 （２－（３－（オクチルオキシ）フェニル）エタン－１，１－ジイル）ビスホスホン酸
工程１において１－ブロモ－ｎ－ヘキサンの代わりに１－ブロモ－ｎ－オクタンを出発物質として使用して６０℃で反応させたこと以外は、Ｈ－Ｚ１４４と類似の方法でＴＨ－Ｚ１４５を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ７．１３－７．１８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８６－６．８８（ｍ，２Ｈ），６．７０－６．７３（ｄｄ，Ｊ１＝８．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ），３．９０－３．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．１２－３．２２（ｔｄ，２Ｈ，Ｊ１＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２＝６．０Ｈｚ），２．４０－２．５５（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．３３－１．３６（ｍ，８Ｈ），０．９０－０．９３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）． ３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ２１．６７． ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１４Ｈ２４Ｏ７Ｐ２ 計算値：３９５．１３９３； 測定値：３９５．１３８７．
（実施例２４）
ＴＨ－Ｚ８０の調製：以下の合成経路に従ってＴＨ－Ｚ８０を調製した。
Figure 0007076798000127
工程１：１０ｍｍｏｌ（１．５４ｇ）の３－ニトロ－４－アミノフェノールを５０ｍＬのアセトンに溶解し、３０ｍｍｏｌの無水炭酸カリウムを添加し、Ｎ２雰囲気下で加熱還流した後、１２ｍｍｏｌ（１．６７ｍＬ）のブロモヘキサンを添加した。一晩反応させた後、不溶物を濾過し、有機相を回転蒸発させて乾燥させ、カラムに添加し、石油エーテル／酢酸エチルで精製して、７．３ｍｍｏｌ（１．７４ｇ）の４－ヘキシルオキシ－２－ニトロアニリンを得た（収率７３％）。
工程２：５ｍｍｏｌ（１．１９ｇ）の４－ヘキシルオキシ－２－ニトロアニリン、６０ｍｍｏｌ（９．６９ｍＬ）のブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチルおよび７．５ｍｍｏｌ（１．０４ｇ）の無水炭酸カリウムを、Ｎ２雰囲気下、１１０℃で１２時間反応させた。反応液中の不溶物を濾過し、回転蒸発させ、カラムに添加し、石油エーテル／酢酸エチルで精製して、収率４２％で２．１ｍｍｏｌ（０．７４ｇ）の（４－（ヘキシルオキシ）－２－ニトロフェニル）グリシンｔｅｒｔ－ブチルエステルを得た。
工程３：２ｍｍｏｌ（０．７０ｇ）の（４－（ヘキシルオキシ）－２－ニトロフェニル）グリシンｔｅｒｔ－ブチルエステルを１０ｍＬのエタノールに溶解し、０．１ｇの５％パラジウム炭素を添加し、Ｈ２下で４時間反応させた。セライトを通して濾過し、有機相を回転蒸発させた。得られた粗生成物を１０ｍＬのエチレングリコールモノメチルエーテルに溶解し、７ｍｍｏｌ（０．７２ｇ）のホルムアミジンアセテートを添加し、４時間加熱還流した後に冷却し、反応物を回転蒸発させ、カラムに添加し、カラムを通過させて、２つ工程の収率３５％で０．７ｍｍｏｌ（０．２３ｇ）の２－（５－（ヘキシルオキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）酢酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。
工程４：６ＮのＨＣｌに０．６ｍｍｏｌ（０．２ｇ）の２－（５－（ヘキシルオキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）酢酸ｔｅｒｔ－ブチルを６時間加熱還流し、回転蒸発して一定重量になるまで乾燥させた。得られた粗生成物を次の反応に直接供した。
工程５：得られた２－５－（ヘキシルオキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）酢酸を、７５℃で１．８ｍｍｏｌ（０．１５ｇ）の亜リン酸および１ｍＬのスルホランに溶解し、２ｍｍｏｌ（１７８μＬ）のＰＣｌ３を滴下した。３．５時間反応させた後、１ｍＬの水を加え、２時間加熱還流した。冷却して沈殿した固体を濾過し、メタノールで３回限外濾過した。得られた淡黄色固体を乾燥して一定重量となり、３８ｍｇの目的生成物を得た（収率１５％）。
構造特性データ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ），δ（ｐｐｍ）：８．１９（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ１＝８．９Ｈｚ，Ｊ２＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，），４．７７（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ，），１．７９（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｍ，４Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）， １３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ），δ（ｐｐｍ）：１５４．１８，１４７．６３，１４２．０９，１３１．１０，１１３．２０，１１２．７８，１０２．７２，７７．７９，７６．４９，７５．１９，６９．９６，５０．５１，３０．８０，２８．４０，２４．９１，２１．９４，１３．３２， ３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ），δ（ｐｐｍ）：１５．６７
上記の製造方法を参照して、本発明は、ｎ＝１，２，３，４，５，７，８，９，１０，１１，１２に対応する下記式の化合物もさらに調製した。
Figure 0007076798000128
それぞれＴＨ－Ｚ７９、ＴＨ－Ｚ１４８、ＴＨ－Ｚ１４９、ＴＨ－Ｚ１５０、ＴＨ－Ｚ１５１、ＴＨ－Ｚ１５２、ＴＨ－Ｚ８１、ＴＨ－Ｚ１５３、ＴＨ－Ｚ８２、ＴＨ－Ｚ１５４およびＴＨ－Ｚ１５５で表す。
ＴＨ－Ｚ８０の調製における工程２の出発物質である４－ヘキシルオキシ－２－ニトロアニリンの代わりに４－ヒドロキシ－２－ニトロアニリンを使用し、工程２、３、４および５を順次行ってＢＰＨ－２６６（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５＝Ｈ、ｍ＝１、Ｘ＝ＯＨ、Ｍ＝Ｈ、ｎ＝０である際に、対応する式Ｉの化合物）を得た。
ＴＨ－Ｚ７９が直接に２－アミノ－４－メトキシアニリンを使用して出発物質としたこと以外は、ＴＨ－Ｚ８０の合成工程に従って他のＴＨ－Ｚ８０系化合物を合成した。
ＴＨ－Ｚ８０系化合物の特性データは以下の通りである。
ＴＨ－Ｚ７９：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ），δ（ｐｐｍ）：８．３２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ），δ（ｐｐｍ）：１５．３３
ＴＨ－Ｚ８１：構造特性データ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ），δ（ｐｐｍ）：８．４０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｍ，８Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ） ３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ），δ（ｐｐｍ）：１５．６０
ＴＨ－Ｚ８２：構造特性データ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ），δ（ｐｐｍ）：８．４０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｍ，８Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ） ３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ），δ（ｐｐｍ）：１５．５８
ＴＨ－Ｚ１４８：構造特性データ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ），δ（ｐｐｍ）：８．６５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ），δ（ｐｐｍ）：１４．８２
ＴＨ－Ｚ１４９：構造特性データ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ），δ（ｐｐｍ）：８．９０（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｍ，８Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ），δ（ｐｐｍ）：１５．６０
ＴＨ－Ｚ１５０：構造特性データ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ），δ（ｐｐｍ）：８．３９（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ），δ（ｐｐｍ）：１５．６０
ＴＨ－Ｚ１５１：構造特性データ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ），δ（ｐｐｍ）：８．３７（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ） ３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ），δ（ｐｐｍ）：１４．０２
ＴＨ－Ｚ１５２：構造特性データ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ），δ（ｐｐｍ）：８．３４（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｍ，８Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ） ３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ），δ（ｐｐｍ）：１５．３２
ＴＨ－Ｚ１５３：構造特性データ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ），δ（ｐｐｍ）：８．４０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｍ，１０Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ） ３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ），δ（ｐｐｍ）：１５．４１
ＴＨ－Ｚ１５４：構造特性データ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ），δ（ｐｐｍ）：８．３２（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｍ，１４Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ） ３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ），δ（ｐｐｍ）：１５．３３
ＴＨ－Ｚ１５５：構造特性データ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ），δ（ｐｐｍ）：８．３７（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｍ，１６Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ） ３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ），δ（ｐｐｍ）：１５．３９
この出願は、種々の発行された特許、公開された特許出願、雑誌の論文、および他の刊行物を参照しており、これらはすべて、参照により本明細書に組み込まれる。引用された参考文献のいずれかが本明細書と矛盾する場合、本明細書に準じる。また、先行技術の範囲に入る本発明の任意の特定の実施形態は、特許請求の範囲のいずれか１項以上から除外される。記載された実施形態は、当業者にとって知られていると見なされるべきであるので、除外されたものは本出願に明示的に記載されていなくても除外することができる。本発明の任意の特定の実施形態は、先行技術があるかどうかにかかわらず、何らかの理由で任意の請求項から除外することができる。
当業者は、通常の実験のみを用いて、本願に記載の特定の実施形態の多くの等価形態を認識するか、または確認することができる。本願に記載された本発明の実施形態の範囲は、上記の明細書に限定されるものではなく、むしろ添付の特許請求の範囲に記載される。特許請求の範囲によって規定される本発明の主旨または範囲から逸脱することなく、明細書に記載する発明を実現できる様々な変更および修正が可能であることは、当業者には理解される。
（付記）
（付記１）
アジュバントを含む免疫原性組成物であって、前記アジュバントは、
１）チオラーゼ阻害剤；
２）ＨＭＧ－ＣｏＡシンターゼ阻害剤；
３）ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；
４）メバロン酸キナーゼ阻害剤；
５）ホスホメバロン酸キナーゼ阻害剤；
６）メバロン酸－５－ピロリン酸デカルボキシラーゼ阻害剤；
７）プレニルピロリン酸イソメラーゼ阻害剤；
８）ファルネシルピロリン酸シンターゼ阻害剤；
９）ゲラニルゲラニルピロリン酸シンターゼ阻害剤；及び
１０）ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ（Ｉ、ＩＩ）阻害剤を含むことを特徴とする、免疫原性組成物。
（付記２）
前記ファルネシルピロリン酸シンターゼ阻害剤は、ビスホスホン酸化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物であるか；
又は
前記ファルネシルピロリン酸シンターゼ阻害剤は、式Ｉ：
Figure 0007076798000129
 ［上記式Ｉ中、その分子量が１０００未満であり、Ａｒがベンズイミダゾール系基又はアザベンズイミダゾール基であり；Ｘが水素、ヒドロキシ基、脂肪族基、メルカプト基、ハロゲン、アルコキシ基又はアルキル基のいずれか一種であり；各Ｍが独立して負電荷、水素、アルキル基、脂肪族基、－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ－ＣＯ－Ｒ、－（ＣＨ２）ｐ－ＣＯ－Ｒ又は陽イオンのいずれか一種であってもよく；ただし、ｐ＝１－６、Ｒが水素、アルキル基又はアリール基であり；前記陽イオンがＬｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、ＮＨ４ ＋又はＮ（Ｒ’）４ ＋であり、ただし、Ｒ’がアルキル基であり；Ｒ６、Ｒ７がそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ基、メルカプト基、ハロゲン、アミノ基、脂肪族基又はアルキル基からなる群より選択されるいずれか一種であり；ｍ＝１－６の整数。］で示される化合物又はその医薬的に許容される塩又は水和物であるか；
又は
前記ファルネシルピロリン酸シンターゼ阻害剤は、下式：
Figure 0007076798000130
 ［ただし、Ｒ１、Ｒ２が水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され、前記アルコキシ基におけるアルキル基がアリール基、ヘテロアリール基又はヘテロ環基で置換されてもよく、前記アリール基、ヘテロアリール基又はヘテロ環基は、アルキル基、アミノホルミル基で置換されてもよく；Ｘが水素、ヒドロキシ基、メルカプト基、ハロゲン等から選択される。］の化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物であるか；
又は
前記ファルネシルピロリン酸シンターゼ阻害剤は、下式：
Figure 0007076798000131
 ［ただし、Ｒ３、Ｒ４が水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され、前記アルコキシ基におけるアルキル基がアリール基、ヘテロアリール基又はヘテロ環基で置換されてもよく、前記アリール基、ヘテロアリール基又はヘテロ環基は、アルキル基、アミノホルミル基で置換されてもよく；Ｘが水素、ヒドロキシ基、メルカプト基、ハロゲンからなる群より選択される。］の化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物であるか；
又は
前記ファルネシルピロリン酸シンターゼ阻害剤は、下式：
Figure 0007076798000132
 ［ただし、Ｒ１が水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され、前記アルコキシ基におけるアルキル基がアリール基、ヘテロアリール基又はヘテロ環基で置換されてもよく、前記アリール基、ヘテロアリール基又はヘテロ環基は、アルキル基、アミノホルミル基で置換されてもよく；Ｒ２が水素、アルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され；Ｒ３が水素、アルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され；又はＲ２とＲ３がそれらと連結する炭素原子とともにアリール環又はヘテロアリール環を形成し；及びＲ４が水素、アルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択される。］の化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物であるか；
又は
前記ファルネシルピロリン酸シンターゼ阻害剤は、下式：
Figure 0007076798000133
 ［ただし、Ｒ５が水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され；Ｒ６が水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され；Ｒ７が水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され；及びＲ８が水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択される。］の化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物であることを特徴とする、付記１に記載の免疫原性組成物。
（付記３）
前記ゲラニルゲラニルピロリン酸シンターゼ阻害剤は、下式：
Figure 0007076798000134
 ［ただし、Ｒ９が水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され；Ｒ１０が水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され；Ｒ１１が水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され；及びＲ１２が水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択される。］の化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物であることを特徴とする、付記１に記載の免疫原性組成物。
（付記４）
アジュバントとして用いられるチオラーゼ阻害剤、ＨＭＧ－ＣｏＡシンターゼ阻害剤、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、メバロン酸キナーゼ阻害剤、ホスホメバロン酸キナーゼ阻害剤、メバロン酸－５－ピロリン酸デカルボキシラーゼ阻害剤、プレニルピロリン酸イソメラーゼ阻害剤、プレニルピロリン酸イソメラーゼ阻害剤、ゲラニルゲラニルピロリン酸シンターゼ阻害剤及びゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ（Ｉ、ＩＩ）阻害剤。
（付記５）
チオラーゼ阻害剤、ＨＭＧ－ＣｏＡシンターゼ阻害剤、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、メバロン酸キナーゼ阻害剤、ホスホメバロン酸キナーゼ阻害剤、メバロン酸－５－ピロリン酸デカルボキシラーゼ阻害剤、プレニルピロリン酸イソメラーゼ阻害剤、プレニルピロリン酸イソメラーゼ阻害剤、ゲラニルゲラニルピロリン酸シンターゼ阻害剤及びゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ（Ｉ、ＩＩ）阻害剤の、免疫原性組成物の調製におけるアジュバントとする用途。
（付記６）
式Ｉ：
Figure 0007076798000135
 ［上記式Ｉ中、その分子量が１０００未満であり、Ａｒがベンズイミダゾール系基又はアザベンズイミダゾール基であり；Ｘが水素、ヒドロキシ基、脂肪族基、メルカプト基、ハロゲン、アルコキシ基又はアルキル基のいずれか一種であり；各Ｍが独立して負電荷、水素、アルキル基、脂肪族基、－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ－ＣＯ－Ｒ、－（ＣＨ２）ｐ－ＣＯ－Ｒ又は陽イオンのいずれか一種であってもよく；ただし、ｐ＝１－６、Ｒが水素、アルキル基又はアリール基であり；前記陽イオンがＬｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、ＮＨ４ ＋又はＮ（Ｒ’）４ ＋、ただし、Ｒ’がアルキル基であり；Ｒ６、Ｒ７がそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ基、メルカプト基、ハロゲン、アミノ基、脂肪族基又はアルキル基からなる群より選択されるいずれか一種であり；ｍ＝１－６の整数。］で示される化合物又はその医薬的に許容される塩又は水和物。
（付記７）
下式：
Figure 0007076798000136
 ［ただし、Ｒ１、Ｒ２がそれぞれ水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され、前記アルコキシ基におけるアルキル基がアリール基、ヘテロアリール基又はヘテロ環基で置換されてもよく、前記アリール基、ヘテロアリール基又はヘテロ環基は、アルキル基、アミノホルミル基で置換されてもよく；Ｘが水素、ヒドロキシ基、メルカプト基、ハロゲン等から選択され；ただし、Ｒ３、Ｒ４がそれぞれ水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され、前記アルコキシ基におけるアルキル基がアリール基、ヘテロアリール基又はヘテロ環基で置換されてもよく、前記アリール基、ヘテロアリール基又はヘテロ環基は、アルキル基、アミノホルミル基で置換されてもよく；Ｘが水素、ヒドロキシ基、メルカプト基、ハロゲンからなる群より選択される。］の化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物。
（付記８）
下式：
Figure 0007076798000137
 ［ただし、Ｒ１が水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され、前記アルコキシ基におけるアルキル基がアリール基、ヘテロアリール基又はヘテロ環基で置換されてもよく、前記アリール基、ヘテロアリール基又はヘテロ環基は、アルキル基、アミノホルミル基で置換されてもよく；Ｒ２が水素、アルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され；Ｒ３が水素、アルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され；又はＲ２とＲ３がそれらと連結する炭素原子とともにアリール環又はヘテロアリール環を形成し；及びＲ４が水素、アルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択される。］の化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物。
（付記９）
下式：
Figure 0007076798000138
 ［ただし、Ｒ５が水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され；Ｒ６が水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され；Ｒ７が水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され；及びＲ８が水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択される。］の化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物。
（付記１０）
下式：
Figure 0007076798000139
 ［ただし、Ｒ９が水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され；Ｒ１０が水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され；Ｒ１１が水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され；及びＲ１２が水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択される。］の化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物。

Claims (17)

  1. アジュバントを含む免疫原性組成物であって、前記アジュバントは、ファルネシルピロリン酸シンターゼ阻害剤であり、
    前記ファルネシルピロリン酸シンターゼ阻害剤は、下式：
    Figure 0007076798000140
     ［ただし、Ｒ１及びＲ２が独立して水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され、前記アルコキシ基におけるアルキル基がアリール基、ヘテロアリール基又はヘテロ環基で置換されてもよく、前記アリール基、ヘテロアリール基又はヘテロ環基は、アルキル基又はカルバモイルで置換されてもよく；Ｘが水素、ヒドロキシ基、メルカプト基及びハロゲンからなる群より選択される。］の化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物であることを特徴とする、免疫原性組成物。
  2. 前記アジュバントは、
    Figure 0007076798000141
     「ただし、ｎ＝１」
    であることを特徴とする、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  3. 前記アジュバントは、
    Figure 0007076798000142
     「ただし、ｎ＝２」
    であることを特徴とする、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  4. 前記アジュバントは、
    Figure 0007076798000143
     「ただし、ｎ＝３」
    であることを特徴とする、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  5. 前記アジュバントは、
    Figure 0007076798000144
     「ただし、ｎ＝４」
    であることを特徴とする、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  6. 前記アジュバントは、
    Figure 0007076798000145
     「ただし、ｎ＝５」
    であることを特徴とする、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  7. 前記アジュバントは、
    Figure 0007076798000146
     「ただし、ｎ＝６」
    であることを特徴とする、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  8. 前記アジュバントは、
    Figure 0007076798000147
     「ただし、ｎ＝７」
    であることを特徴とする、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  9. 前記アジュバントは、
    Figure 0007076798000148
     「ただし、ｎ＝８」
    であることを特徴とする、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  10. 前記アジュバントは、
    Figure 0007076798000149
     「ただし、ｎ＝９」
    であることを特徴とする、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  11. 前記アジュバントは、
    Figure 0007076798000150
     「ただし、ｎ＝１０」
    であることを特徴とする、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  12. 前記アジュバントは、
    Figure 0007076798000151
     「ただし、ｎ＝１１」
    であることを特徴とする、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  13. 前記アジュバントは、
    Figure 0007076798000152
     「ただし、ｎ＝１２」
    であることを特徴とする、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  14. 一種類又は複数種類の抗原を含むことを特徴とする、請求項１～１３のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
  15. 他の一種類のアジュバントをさらに含むことを特徴とする、請求項１～１４のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
  16. 経口、局所又は非経口経路で免疫を行うことに適することを特徴とする、請求項１～１５のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
  17. ビーシージーワクチン、Ａ型肝炎ワクチン、Ｂ型肝炎ワクチン、Ｃ型肝炎ワクチン、Ｄ型肝炎ワクチン、Ｅ型肝炎ワクチン、インフルエンザワクチン、ポリオワクチン、ジフテリア－百日咳－破傷風混合ワクチン、麻疹ワクチン、脳炎ワクチン、狂犬病ワクチン、出血熱ワクチン、肺炎ワクチン、流行性髄膜炎ワクチン、耳下腺炎ワクチン、風疹ワクチン、水痘ワクチン、エイズワクチン、マラリアワクチン；及び、メラノーマ治療型ワクチン、メラノーマ予防型ワクチン、肺癌治療型ワクチン、肺癌予防型ワクチン、膀胱癌予防型ワクチン、膀胱癌予防・治療ワクチン、子宮頸癌治療型ワクチン、子宮頸癌予防型ワクチン、膀胱癌治療型ワクチン、乳癌治療型ワクチン、乳癌予防型ワクチン、肝癌治療型ワクチン、肝癌予防型ワクチン、前立腺癌治療性ワクチン、前立腺癌予防性ワクチンを含むがそれらに限定されない癌治療と予防ワクチンの調製における、請求項１～１６のいずれか一項に記載の免疫原性組成物の使用。
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