JP2018532714A - 効果的なワクチンアジュバントとするメバロン酸経路の阻害剤 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
[上記式I中、その分子量が1000未満であり、Arがベンズイミダゾール系基又はアザベンズイミダゾール基であり;Xが水素、ヒドロキシ基、脂肪族基、メルカプト基、ハロゲン、アルコキシ基又はアルキル基のいずれか一種であり;各Mが独立して負電荷、水素、アルキル基、脂肪族基、−(CH2)p−O−CO−R、−(CH2)p−CO−R又は陽イオンのいずれか一種であってもよい;ただし、p=1−6、Rが水素、アルキル基又はアリール基であり;前記陽イオンがLi+、Na+、K+、Ca2+、Mg2+、NH4 +又はN(R’)4 +であり、R’がアルキル基であり;R6、R7がそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ基、メルカプト基、ハロゲン、アミノ基、脂肪族基又はアルキル基からなる群より選択されるいずれか一種であり;m=1−6の整数。]を有する。
[ただし、nは、1−24の整数であり、好ましくは1−20の整数であり、より好ましくは1−15の整数であり、より好ましくは1−12の整数である。]を有する。
1)チオラーゼ阻害剤;
2)HMG−CoAシンターゼ阻害剤;
3)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤;
4)メバロン酸キナーゼ阻害剤;
5)ホスホメバロン酸キナーゼ阻害剤;
6)メバロン酸−5−ピロリン酸デカルボキシラーゼ阻害剤;
7)プレニルピロリン酸イソメラーゼ阻害剤;
8)ファルネシルピロリン酸シンターゼ阻害剤;
9)ゲラニルゲラニルピロリン酸シンターゼ阻害剤;及び
10)ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ(I、II)阻害剤からなる群より選択される、免疫原性組成物。
[上記式I中、その分子量が1000未満であり、Arがベンズイミダゾール系基又はアザベンズイミダゾール基であり;Xが水素、ヒドロキシ基、脂肪族基、メルカプト基、ハロゲン、アルコキシ基又はアルキル基のいずれか一種であり;各Mが独立して負電荷、水素、アルキル基、脂肪族基、−(CH2)p−O−CO−R、−(CH2)p−CO−R又は陽イオンのいずれか一種であってもよい;ただし、p=1−6、Rが水素、アルキル基又はアリール基であり;前記陽イオンがLi+、Na+、K+、Ca2+、Mg2+、NH4 +又はN(R’)4 +であり、R’がアルキル基であり;R6、R7がそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ基、メルカプト基、ハロゲン、アミノ基、脂肪族基又はアルキル基からなる群より選択されるいずれか一種であり;m=1−6の整数。]の化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物であることを特徴とする、1に記載の免疫原性組成物。
n=化合物番号
1 TH−Z79
2 TH−Z148
3 TH−Z149
4 TH−Z150
5 TH−Z151
6 TH−Z80
7 TH−Z152
8 TH−Z81
9 TH−Z153
10 TH−Z82
11 TH−Z154
12 TH−Z155
からなる群より選択されることを特徴とする、14に記載の免疫原性組成物。
n= 化合物番号
1 TH−Z156
2 TH−Z157
3 TH−Z158
4 TH−Z159
5 TH−Z160
6 TH−Z97
7 TH−Z161
8 TH−Z98
9 TH−Z162
10 TH−Z99
11 TH−Z198
12 TH−Z163 からなる群より選択されることを特徴とする、20に記載の免疫原性組成物。
[上記式I中、その分子量が1000未満であり、Arがベンズイミダゾール系基又はアザベンズイミダゾール基であり;Xが水素、ヒドロキシ基、脂肪族基、メルカプト基、ハロゲン、アルコキシ基又はアルキル基のいずれか一種であり;各Mが独立して負電荷、水素、アルキル基、脂肪族基、−(CH2)p−O−CO−R、−(CH2)p−CO−R又は陽イオンのいずれか一種であってもよい;ただし、p=1−6、Rが水素、アルキル基又はアリール基であり;前記陽イオンがLi+、Na+、K+、Ca2+、Mg2+、NH4 +又はN(R’)4 +であり、R’がアルキル基であり;R6、R7がそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ基、メルカプト基、ハロゲン、アミノ基、脂肪族基又はアルキル基からなる群より選択されるいずれか一種であり;m=1−6の整数。]の化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物であることを特徴とする、60に記載のファルネシルピロリン酸シンターゼ阻害剤。
n= 化合物番号
1 TH−Z79
2 TH−Z148
3 TH−Z149
4 TH−Z150
5 TH−Z151
6 TH−Z80
7 TH−Z152
8 TH−Z81
9 TH−Z153
10 TH−Z82
11 TH−Z154
12 TH−Z155 からなる群より選択されることを特徴とする、75に記載のファルネシルピロリン酸シンターゼ阻害剤。
[上記式I中、その分子量が1000未満であり、Arがベンズイミダゾール系基又はアザベンズイミダゾール基であり;Xが水素、ヒドロキシ基、脂肪族基、メルカプト基、ハロゲン、アルコキシ基又はアルキル基のいずれか一種であり;各Mが独立して負電荷、水素、アルキル基、脂肪族基、−(CH2)p−O−CO−R、−(CH2)p−CO−R又は陽イオンのいずれか一種であってもよい;ただし、p=1−6、Rが水素、アルキル基又はアリール基であり;前記陽イオンがLi+、Na+、K+、Ca2+、Mg2+、NH4 +又はN(R’)4 +であり、R’がアルキル基であり;R6、R7がそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ基、メルカプト基、ハロゲン、アミノ基、脂肪族基又はアルキル基からなる群より選択されるいずれか一種であり;m=1−6の整数。]の化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物であることを特徴とする、104に記載の用途。
n= 化合物番号
1 TH−Z79
2 TH−Z148
3 TH−Z149
4 TH−Z150
5 TH−Z151
6 TH−Z80
7 TH−Z152
8 TH−Z81
9 TH−Z153
10 TH−Z82
11 TH−Z154
12 TH−Z155 からなる群より選択されることを特徴とする、119に記載の用途。
R8が水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択される。]の化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物であることを特徴とする、104に記載の用途。
[上記式I中、その分子量が1000未満であり、Arがベンズイミダゾール系基又はアザベンズイミダゾール基であり;Xが水素、ヒドロキシ基、脂肪族基、メルカプト基、ハロゲン、アルコキシ基又はアルキル基のいずれか一種であり;各Mが独立して負電荷、水素、アルキル基、脂肪族基、−(CH2)p−O−CO−R、−(CH2)p−CO−R又は陽イオンのいずれか一種であってもよい;ただし、p=1−6、Rが水素、アルキル基又はアリール基であり;前記陽イオンがLi+、Na+、K+、Ca2+、Mg2+、NH4 +又はN(R’)4 +であり、R’がアルキル基であり;R6、R7がそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ基、メルカプト基、ハロゲン、アミノ基、脂肪族基又はアルキル基からなる群より選択されるいずれか一種であり;m=1−6の整数。]化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物。
n= 化合物番号
1 TH−Z156
2 TH−Z157
3 TH−Z158
4 TH−Z159
5 TH−Z160
6 TH−Z97
7 TH−Z161
8 TH−Z98
9 TH−Z162
10 TH−Z99
11 TH−Z198
12 TH−Z163 からなる群より選択される150に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物。
R8が水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択される。]化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物。
1)無機塩基又はルイス塩基の作用で、式XXIで示される化合物とブロモ酢酸tert−ブチルを反応させ、式XXIIで示される化合物を取得し、式IV、式V中、nが0又は1−12の整数であるステップと;
ステップ1)において、前記反応の温度が80−150℃であり、時間が1−96hであり;
ステップ2)において、前記還元反応の温度が0−100℃であり、時間が0.5−24hであり;
ステップ2)において、式XXIIで示される化合物とホルムアミジン酢酸塩とのモル比が1:0.2−10であり;
前記閉環反応の温度が50−150℃であり、時間が1−24hであり;
前記閉環反応は、有機溶剤中、好ましくはエチレングリコールモノメチルエーテル中に行い;
ステップ3)において、前記式XXIIIで示される化合物と塩酸又はTFAとのモル比が1:1−100であり;
ステップ3)において、前記加熱還流の時間が0.5−96hであり;
ステップ4)において、式IXXVで示される化合物と、亜リン酸と、三塩化リンとのモル比が順に1:0.2−20:0.2−20であり;
ステップ4)において、前記反応の時間が0.5−96hであることを特徴とする、171に記載の調製方法。
1)代謝性骨疾患を治療する薬物;
2)マラリアを治療する薬物;
3)真核生物腫瘍細胞増殖阻害剤;
4)腫瘍を予防及び/又は治療する薬物;
5)免疫治療薬物;
6)ワクチンアジュバント;
7)ワクチン;
8)HsFPPs酵素活性を抑制する製品;
9)PvGGPPs酵素活性を抑制する製品。
本発明の様々な実施形態に対する審査を容易にするために、技術用語に対して以下の解釈を提供する。他の技術用語及び解釈は、本発明の明細書において記載されている。
b)Bundgaard, H., Chapter 5, “Design and Application of Prodrugs,” A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113−191, P. Krosgaard−Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers(1991);
c)Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1−38(1992),
n= 化合物番号
1 TH−Z79
2 TH−Z148
3 TH−Z149
4 TH−Z150
5 TH−Z151
6 TH−Z80
7 TH−Z152
8 TH−Z81
9 TH−Z153
10 TH−Z82
11 TH−Z154
12 TH−Z155。
n= 化合物番号
1 TH−Z156
2 TH−Z157
3 TH−Z158
4 TH−Z159
5 TH−Z160
6 TH−Z97
7 TH−Z161
8 TH−Z98
9 TH−Z162
10 TH−Z99
11 TH−Z198
12 TH−Z163
R2は、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される;
R3は、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される;
又は、R2およびR3は、それらに結合している炭素原子と一緒に芳香環またはヘテロ芳香環を形成する;及び、
R4は、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される。
一実施形態では、R1は、水素、C1−10アルキル、C1−10アルキニル、C1−10アルキルアミノ、C1−10アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、インダゾリル、C1−10アルコキシ、フェニルまたはピリジルに置換されたC1−10アルコキシからなる群から選択され、前記ピリジルは、カルバモイルで置換されていてもよい。
R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロ、ヒドロキシ、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される;
R6は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロ、ヒドロキシ、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される;
R7は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロ、ヒドロキシ、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される;及び、
R8は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロ、ヒドロキシ、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される。
R9は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロ、ヒドロキシ、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される;
R10は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロ、ヒドロキシ、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される;
R11は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロ、ヒドロキシ、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される;及び、
R12は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロ、ヒドロキシ、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される。
40年余の前に、Fleischらは、ピロリン酸塩(pyrophosphate)が異所性石灰化を抑制する作用を有することを発見した。しかし、ピロリン酸塩は、不安定であり、酵素によって加水分解されて不活性化になりやすい。その後、人々はピロリン酸塩構造での酵素に加水分解されやすいP−O−P基を、酵素に対して安定なP−C−P基に改良し、次いで一連のビスホスホン酸塩系化合物を開発した。これらの化合物は、骨粗鬆症の治療において優れた治療効果を有する。代表的な薬物として、1代目のエチドロン酸ナトリウム、2代目のクロドロン酸ナトリウム、パミドロン酸ナトリウムおよびチルドロン酸ナトリウム、及び今に発展した3代目のアレンドロン酸ナトリウム、ネリドロン酸ナトリウム (neridronate)、オルパドロン酸ナトリウム (olpadronate)、リセドロン酸ナトリウム及びイバンドロン酸ナトリウム、ゾレドロン酸ナトリウムなどが挙げられる。1代目のビスホスホン酸と異なり、2、3代目のビスホスホン酸は、主にそのNのプロトン化によってテルペン生合成経路の鍵である標的酵素FPPS(farnesyl pyrophosphate synthase)に作用し、それにより破骨細胞のアポトーシスを起す。
一実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、細菌、ウイルス、寄生虫または腫瘍から誘導されるる抗原を含む。ある形態では、前記1種又は複数種の抗原は、それぞれ独立して、微生物抗原、自己抗原、腫瘍抗原、アレルゲン、または習慣性物質である。本発明の抗原にはまた、国際特許出願WO2011/148356に記載のものを含む。
本願に記載のアジュバントおよび免疫原性組成物は、様々なワクチンに適用し、具体的に、BCGワクチン、A型肝炎ワクチン、B型肝炎ワクチン、C型肝炎ワクチン、D型肝炎新ワクチン、E型肝炎ワクチン、インフルエンザワクチン、ポリオワクチン、DPTワクチン、麻疹ワクチン、脳炎ワクチン(vaccinum encephalitidis epidemicae)、狂犬病ワクチン、出血熱ワクチン、肺炎ワクチン、髄膜炎ワクチン、A型肝炎ワクチン、流行性耳下腺炎ワクチン、インフルエンザワクチン、風疹ワクチン、水痘ワクチン、AIDSワクチン、マラリアワクチンが挙げられるが、これらに限定されるわけではない;及び、黒色腫治療ワクチン、黒色腫予防ワクチン、肺癌治療ワクチン、肺癌予防ワクチン、膀胱癌予防ワクチン、膀胱癌予防・治療ワクチン、子宮頸癌治療ワクチン、子宮頸癌予防ワクチン、膀胱癌治療ワクチン、膀胱癌予防ワクチン、乳がん治療ワクチン、乳がん予防ワクチン、肝がん治療ワクチン、肝がん予防ワクチン、前立腺癌治療ワクチン、前立腺癌予防ワクチンなどの癌治療および予防ワクチンが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
本発明の免疫原性組成物は、細菌、ウイルス、真菌、寄生虫によって引き起こされるものを含む種々の疾患または症状の治療に有用である。
ドカルダリウス(Sulfolobus acidocaldarius)、シネコシステス(Syechocystis)、トレポネーマ(Treponena)、トレポネーマ・デンティコラ(Treponema denticola)、トレポネーマミニツム(Treponema minutum)、梅毒トレポネーマ(Treponema palladium)、トレポネーマ‐ペルテニュ(Treponema pertenue)、トレポネーマ‐ファゲデニス(Treponema phagedenis)、トレポネーマ‐レフリンゲンス(Treponemarefringens)、トレポネーマ・ビンセンティ(Treponema vincentii)、ビブリオ属(Vibrio)の種、ビブリオ・コレラエ(Vibrio cholerae)及びエルシニア属(Yersinia)の種及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これに限定されるわけではない。
治療に用いるために、1種或いは複数種の免疫原性組成物を有効量で被験体に投与することができる。本発明の医薬組成物の投与は、当業者公知の任意の手段によって行われることができる。好ましい投与経路として、非経口(例えば、筋肉内、皮下、皮内、静脈内注射)、皮膚の局所(例えば経皮)または粘膜(例えば、経口、鼻腔内、膣内、直腸、頬、眼内または舌下)が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。癌治療の場合、腫瘍内に投与することができる。
以下、実施例を参照してさらに本発明を詳しく説明する。しかしながら、上記の実施形態と同様に、これらの実施例は例示的なものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではないことに注意すべきである。
FPPS ファルネシルピロリン酸シンターゼ
GGPPS ゲラニルゲラニルピロリン酸シンターゼ
SQS スクアレンシンターゼ
GGPP ゲラニルゲラニルピロリン酸
GGOH ゲラニルゲラニオール
OVA オボアルブミン
IgM 免疫グロブリンM
IgG 免疫グロブリンG
PBS リン酸塩緩衝液
PBST Tweenリン酸緩衝液
BSA ウシ血清アルブミン
HRP 西洋ワサビペルオキシダーゼ
OPD o−フェニレンジアミン
DMSO ジメチルスルホキシド
min 分
h 時間
DMAPP ジメチルアリルピロリン酸
IPP イソペンテニルピロリン酸
PEI ポリエチレンイミン
IFA 不完全フロインドアジュバント
CFA 完全フロインドアジュバント
LPS リポ多糖
DC 樹状細胞
BMDC 骨髄由来樹状細胞
FITC フルオレセインイソチオシアネート
Mers 中東呼吸器症候群
KLH キーホールリンペットヘモシアニン
TLR Toll様受容体
本発明者らは、メバロン酸経路に関連する酵素がアジュバントの合理的に設計した標的となり得ることを初めて発見・証明し、また、例えばメバロン酸経路に関する全ての酵素の阻害剤などのタンパク質のゲラニルゲラニル化に影響を及ぼす全ての物質が、ワクチン又は免疫原性組成物の調製に用いるアジュバントとして使用し得ることを提案した。本発明者らは、以下の生物学実験によってこの知見を実証した。
マウスにおけるHMG−CoAレダクターゼ阻害剤(スタチン化合物)のアジュバント作用の測定
メバロン酸経路において、HMG−CoAレダクターゼは、3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリルCoA(HMG−CoA)のメバロン酸への還元を触媒として機能するが、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤(すなわち、スタチン系化合物)は、HMG−CoAレダクターゼの作用を阻害する。
マウスにおけるFPPS阻害剤のアジュバント効果の測定
メバロン酸経路において、ファルネシルピロリン酸シンターゼ(FPPS)は、ジメチルアリルピロリン酸(DPP)からファルネシルピロリン酸(FPP)の形成の触媒として機能するが、FPPS阻害剤はFPPSの作用を抑制する。本発明者らは、免疫したマウスにおけるFPPS阻害剤のアジュバントとしての作用を調べた。ビスホスホン酸化合物がFPPSの強力な阻害剤であることはよく知られている。以下の測定において、種々のビスホスホン酸化合物のアジュバント作用を調べた。
TH−Z80系化合物は、新規に合成されたビスホスホン酸化合物であり、その構造を以下に示す。
1 TH−Z79 0.1−0.3
2 TH−Z148 0.068
3 TH−Z149 0.27
4 TH−Z150 0.14
5 TH−Z151 0.12
6 TH−Z80 0.11
7 TH−Z152 0.14
8 TH−Z81 0.48
9 TH−Z153 4.9
10 TH−Z82 9.5
11 TH−Z154 >5
12 TH−Z155 >5
TH−Z97系化合物は、新規に合成されたビスホスホン酸化合物であり、その構造を以下に示す。
1 TH−Z156 0.16
2 TH−Z157 0.08
3 TH−Z158 0.13
4 TH−Z159 0.06
5 TH−Z160 0.07
6 TH−Z97 0.06
7 TH−Z161 0.17
8 TH−Z98 0.15
9 TH−Z162 5.0
10 TH−Z99 >5
11 TH−Z198 >5
12 TH−Z163 >5
本発明者らは、一部の新規に合成されたo−アミノピリジンビスホスホン酸化合物に対して、HsFPPS(ヒト化ファルネシルピロリン酸シンターゼ)活性アッセイを行い、FPPS標的に対するこれらの化合物の阻害活性を測定した。上述のTH−Z80系化合物の試験と同じ方法を用いた。これらの化合物のFPPSを阻害するIC50値を以下の表1に示し、単位はマイクロモル/リットル(μM)である。
この試験において、実施例1に記載のOVA評価システムを用いて、臨床でよく使用されている8種のビスホスホン酸化合物、および本発明の化合物であるTH−Z80とTH−Z93のマウスにおけるアジュバント作用を測定し、さらに、本発明で合成した新規ビスホスホン酸化合物のアジュバントとしての活性と市販のビスホスホン酸医薬品との差異を比較した。この8種のビスホスホン酸化合物は、ゾレドロン酸(zoledronate)、パミドロン酸(pamidronate)、アレンドロン酸(alendronate)、イバンドロン酸(ibandronate)、ネリドロン酸(neridronate)、リセドロン酸(risedronate)、オルパドロン酸(olpadronate)、およびミノドロン酸(minodronate)である。これらの化合物は、Zhang、Yonghui、Annette Leon、Song Yongcheng、Danielle Studer、Christa Haase、Lukasz A. KoscielskiおよびEric Oldfieldの「Activity of Nitrogen−Containing and Non−Nitrogen−Containing Bisphosphonates on Tumor Cell Lines.」(Journal of Medicinal Chemistry,2006: 5804−5814)を参照して合成した。この文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
(1)マウスにおけるGGPPS阻害剤のアジュバント作用の測定
メバロン酸経路において、ゲラニルゲラニルピロリン酸シンターゼ(GGPPS)は、FPPからゲラニルゲラニルピロリン酸(GGPP)の形成を触媒として機能する。本発明者らは、免疫したマウスにおけるGGPPS阻害剤のアジュバントとしての作用を調べた。
以下の構造を有する化合物BPH−716およびBPH−1222は、酵素FPPSとGGPPS両方の二重阻害剤として報告された(参考文献:Zhang,Y.,et al.,Lipophilic pyridinium bisphosphonates:potent γδ T cell stimulators.Angewandte Chemie,2010.122(6):p.1154−1156.,Zhang,Y.,et al.,Chemo−Immunotherapeutic Antimalarials Targeting Isoprenoid Biosynthesis.ACSMedicinal Chemistry Letters,2013.4(4):p.423−427)。
HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、FPPS阻害剤、およびGGPPS阻害剤のアジュバント活性と既知のアジュバントの活性との比較
本発明の各種のアジュバントはタンパク質のゲラニルゲラニル化を阻害する機構により機能することを検証する
上記のように、陰性対照群に対して、スタチン系化合物のようなメバロン酸経路におけるHMG−CoAレダクターゼ阻害剤、ビスホスホン酸系化合物のようなファルネシルピロリン酸シンテターゼ阻害剤、ビスホスホン酸系化合物のようなゲラニルゲラニルピロリン酸シンターゼ阻害剤は、IgG抗体の力価および抗体親和性を著しく高め、免疫原性組成物におけるアジュバントとして働くことができる。ゲラニルゲラニルピロリン酸シンターゼは、メバロン酸経路の下流の酵素であるが、本発明者らの実験はゲラニルゲラニルピロリン酸シンターゼの阻害が良好なアジュバント効果を発揮できることを明らかにした。従って、これらの阻害剤が、メバロン酸経路におけるタンパク質のゲラニルゲラニル化を阻害することによってアジュバント効果を発揮するとさらに推測した。メバロン酸経路においてタンパク質の翻訳後修飾であるゲラニルゲラニル化によってシグナル伝達が行われる場合、関連する生物学的挙動はゲラニルゲラニル化に必要となる基質(即ち、ゲラニルゲラニルピロリン酸(GGPP)或いはゲラニルゲラニオール(GGOH)によって回復できることは理解されるべきである。即ち、外部から余分のゲラニルゲラニル化の基質であるGGPPおよびGGOHを追加すると、これらの阻害剤は効果的に阻害効果を発揮せず、プレニル化タンパク質の形成を妨げることができない。
方法:シンバスタチン、TH−Z93およびTH−Z145を10mg/mlの濃度に調製した。OVA抗原の濃度は20mg/mlである。GGOHとGGPPを、それぞれ200mg/ml、100mg/ml、40mg/mlおよび20mg/mlの濃度で一連の溶液に調製した。実験群において、一方では、GGOHまたはGGPPを添加せずに、10μlの被験化合物と5μlのOVA抗原とを混合するだけで、免疫を行った際の抗体の力価を測定した。もう一方では、GGOHまたはGGPPを添加した後に免疫を行った際の抗体の力価を測定した。具体的には、10μlの被験化合物、5μlのOVA抗原、5μlの各濃度のGGOHまたはGGPPを混合し(体積合計:20μl)、マウスの右側の足裏に注射して免疫させた。対照群のマウスには、被験化合物およびGGOHまたはGGPPを添加することなく、PBSおよび抗原のみで処理された。免疫後の7日目および14日目に、眼窩採血で100μlの血液を採取した。採取した血液を4℃で一晩放置し、血清を分離し、血清中の抗OVAのIgMおよびIgG抗体の力価を測定した。
メバロン酸経路において、例えばコレステロールの形成などのように、この経路は、FPPの生成から下流に分岐し始める。HMG−CoAレダクターゼ阻害剤が、細胞内メバロン酸経路を遮断し、さらにコレステロールの合成を阻害することによって機能することは、当技術分野において公知である。本発明のメバロン酸経路における各種の酵素阻害剤がアジュバント作用を発揮するのは、メバロン酸経路の下流におけるゲラニルゲラニル化が抑制されることに起因するか、またはコレステロール合成などの他の分岐経路が抑制されることに起因するかについて、疑点がある。そして、本発明の化合物がコレステロールの形成を阻害することによって働くかどうかを確認するために、選択的スクアレンシンターゼ(SQS)阻害剤であるTH−Z66のアジュバント作用を調べた。スクアレンシンターゼ(SQS)阻害剤は、コレステロールのインビボ生合成を阻害できることは知られている。
本発明の阻害剤をアジュバントとして免疫させた後のリンパ節における細胞の動員
リンパ節は免疫応答にとって重要な部位である。リンパ節は、様々なタイプの免疫細胞に富み、抗原の捕獲、抗原情報の伝達、および細胞増殖の活性化に有利である。通常、免疫させた後に、Bリンパ球、Tリンパ球、マクロファージ、および樹状細胞は、リンパ節に動員される。ここで、本発明の阻害剤をアジュバントとして免疫させた後のリンパ節における細胞の動員を調べた。
メバロン酸経路の阻害剤は、LPSに対するDC応答を増強する
樹状細胞(DC)は体内の最も強力な抗原提示細胞の1つであり、先天免疫と適応免疫との間の橋渡しを担っている。樹状細胞は、表面が高度に発現された抗原提示分子(MHC−IとMHC−II)、共刺激分子(例えばCD80、CD86)などを有するため、強力な抗原提示細胞となる。樹状細胞は、ナイーブT細胞を活性化し、免疫応答において重要な役割を果たすことができる。腫瘍患者の末梢血中の樹状細胞を抽出すること、或いは、末梢血中の単核細胞を分離した後にサイトカインを添加して樹枝状細胞に誘導分化することの後に、樹状細胞に腫瘍抗原、不活性化腫瘍細胞、腫瘍細胞溶解物、腫瘍抗原のDNAを含むプラスミド、又はRNAなどを導入し、刺激物質を添加し、これらの樹状細胞を刺激し活性化してより多くの共刺激分子を発現させ、さらに処理された樹状細胞を患者の体内に戻す。これにより、腫瘍に対して非常に良好な治療効果を発揮することができる。
本発明の阻害剤をアジュバントとして免疫させた後のリンパ節における抗原提示細胞のOVAの取り込み
免疫応答の過程において、T細胞およびB細胞は中心的な役割を果たすことに加えて、単球/マクロファージおよび樹状細胞も役割を果たし、主に抗原を処理および提示するので、抗原提示細胞(antigen presenting cells,APC)とも呼ばれ、アクセサリー細胞(accessory cells,A cells)またはA細胞も呼ばれる。APCは、食作用(phagocytosis)または飲作用(pinocytosis)によって抗原を摂取および処理し、処理された抗原エピトープを含むポリペプチド断片をMHC IIクラス分子と結合させ、その後、細胞表面に発現させてCD4+TH細胞へ提示する。抗原提示機能を有する細胞には、主に単球/マクロファージ、樹状細胞およびB細胞の3種類がある。ここで、本発明の阻害剤をアジュバントとして免疫させた後の抗原提示細胞のOVA抗原の取り込みを調べた。
3種の阻害剤は、粘膜アジュバントとして、インビボでMersタンパク質がより多くの抗体を産生することを促進できる
20μgのMersタンパク質(このタンパク質の発現および精製は以下の文献を参照:Jiang L et al,Potent neutralization of MERS−CoV by human neutralizing monoclonal antibodies to theviral spike glycoprotein. Sci Transl Med. 2014 Apr 30)を使用して、本発明の3種の化合物(シンバスタチン、TH−Z80、TH−Z144)をそれぞれ100μgでアジュバントとして添加し、実施例1と類似の手順に従って、鼻粘膜でマウスを免疫させた。100μgのC48/80(粘膜アジュバントとして一般的に使用される肥満細胞の刺激剤)を比較として使用した。免疫後の7日目および14日目に、マウス血清中の中東呼吸器症候群ウイルスのMersタンパク質に対するIgMおよびIgG抗体の力価を測定した。
3種の阻害剤は、B型肝炎表面抗原HbsAgがより多くの抗体を産生することを促進できる
20μgのB型肝炎表面抗原(HBsAg、Tiantan Biological Products Co.,Ltd.,Beijingから入手)を抗原として使用した。その中に、本発明の3種の化合物(シンバスタチン、TH−Z80、TH−Z144)をそれぞれ100μgでアジュバントとして添加した。実施例1と類似の手順に従って、筋肉注射によりマウスを免疫させた。免疫後の7日目および14日目に、マウス血清中の抗HBsAgタンパク質に対するIgMおよびIgGの力価を測定した。
黒色腫(melanoma)の予防ワクチンの調製
本発明のシンバスタチン、TH−Z80、TH−Z93およびTH−Z145をアジュバントとして使用し、OVAと混合して、実施例1と類似の手順に従って、マウスを免疫させた。初回免疫に用いた混合物は、100μgのOVAタンパク質と100μgのアジュバント(すなわち、上記の4種の物質)をそれぞれ含み、尾の基部で皮下注射を行った。免疫させた2週間後、アジュバントを使用せずに尾の基部で50μgの抗原を皮下注射することにより追加免疫を行った。2回目の免疫の2週間後、尾の基部で50μgの抗原を皮下注射することにより、再度追加免疫を行った。3回目の免疫の2週間後、マウスの右鼠径部で3×105個のB16−OVA(安定してOVAを発現するB16黒色腫細胞、Biomedical Research Institute of Suzhou Universityから入手)を皮下接種した。2日間ごとにマウスの体重および腫瘍体積の変化を測定した。腫瘍体積は、長さ×幅×幅/2の式で計算された。
黒色腫細胞の治療ワクチンの調製
C57B/6マウスの右鼠径部に、3×105個(即ち、300000個)のB16−OVA(同様にBiomedical Research Institute of Suzhou Universityから入手)の腫瘍細胞を皮下接種した。接種後5日目に、100μgのOVAタンパク質および100μgのアジュバント(即ち、上記のシンバスタチン、TH−Z80、TH−Z93およびTH−Z145の4種の物質)を含む混合物をマウスの尾の基部で皮下注射した。初回免疫の7日後に、アジュバントを使用せずに尾の基部で50μgの抗原を皮下注射することにより追加免疫を行った。2回目の免疫の7日後、50μgの抗原で再度追加免疫を行った。2日間ごとにマウスの体重および腫瘍体積の変化を測定した。腫瘍体積は、長さ×幅×幅/2の式で計算された。
異なる免疫部位でのアジュバント作用
本発明のTH−Z80をアジュバントとしてOVA抗原と混合して、異なる部位でマウスを免疫させた。免疫させた部位は、それぞれマウスの足裏、皮下、筋肉、腹腔および鼻粘膜である。足裏と鼻粘膜の免疫には、20μlの系を使用し、TH−Z80の濃度は10mg/mlであり、OVAタンパク質の濃度も10mg/mlであり、アジュバントと抗原を1:1の割合、即ち10μlのアジュバントと10μlの抗原の割合で混合した。筋肉、皮下および腹腔の免疫には、100μlの系を使用し、TH−Z80の濃度は2mg/mlであり、OVAタンパク質の濃度も2mg/mlであり、アジュバントと抗原を1:1の割合、即ち50μlのアジュバントと50μlの抗原で混合した。同じ体積のPBSを混合したOVA抗原を用いて対照群のマウスを免疫させた。実施例1と類似の手順に従って、免疫後の7日目および14日目に、血清中の抗OVAのIgMおよびIgG抗体の力価を測定した。
FPPS阻害剤とTLRアゴニストの併用のアジュバント作用
この測定において、本発明の阻害剤と従来技術で知られている他のアジュバントとの併用効果を調べた。ここで使用された他のアジュバントはイミキモド(Imiquimod、TLRアゴニスト)である。
式IXXに示す化合物の活性実験
標的活性試験
a:HsFPPS(ヒト化ファルネシルピロリン酸シンターゼ)の活性試験
N末端に6個の連続したHisを有するHsFPPをインビトロで発現させ、回収し、Niカラムで精製した。96ウェルプレートを用いて、ウェルあたり200μlの溶液でインビトロHsFPPの酵素活性試験を実施した。系内の緩衝液は、25mMのHEPES、2.5mMのMgCl2、pH7.4である。DMAPPおよびIPPを反応基質として、リン酸リアーゼ系において、360nmの波長下のUV値の変化をリアルタイムでモニターした。ORIGIN 8.0ソフトウェアを利用してフィッティングさせた。
N末端に6個の連続したHisを有するPvGGPPをインビトロで発現させ、回収し、Niカラムで精製した。96ウェルプレートを用いて、1ウェルあたり200μlの溶液でインビトロPvGGPPの酵素活性試験を実施した。系内の緩衝液は、25mMのHEPES、2.5mMのMgCl2、pH7.4である。GPPおよびIPPを反応基質として、リン酸リアーゼ系において、360nm連続分光光度検出を行った。ORIGIN 8.0ソフトウェアを利用してフィッティングさせた。結果を以下の表3に示した。
A:マラリア原虫の活性試験
10%のヒトO型血清および25mMのHEPESと混合したIPEM1640培地で熱帯熱マラリア原虫(Plasmodium falciparum)3D7を培養した。培養過程は、二酸化炭素インキュベーターで5%の二酸化炭素の環境に維持した。96ウェルプレートでインビトロ薬物試験を行った。被験薬物をPBSで溶解し、完全培地で予め希釈した。同じ感染した赤血球の3部を3倍連続希釈した薬物の中に72時間培養した。その後、各ウェルに等量のSYBR−GREEN1を加えた。次いで、485nmの励起光、538nmの放出光で検出を行った。薬物を含まない対照群及びアルテミシニンで比較を観察した。ORIGIN 8.0ソフトウェアを利用してフィッティングさせた。その結果を表1に示した。
試薬および装置
DMEM培地はGibco社から購入し、ウシ胎児血清(FBS)はBI社から購入し、二重抗体はBeyotime社から購入し、0.25%のトリプシン−EDTAはGibco社から購入し、MTTはAmeresco社から購入し、遠心分離機はAnhui Chibest Technology社から購入し、4℃の冷蔵庫はHaier社から購入し、−80℃の冷蔵庫はThermo社から購入した。
90mlのDMEM培地あたりに10mlのウシ胎児血清を添加し、1:100で二重抗体を添加して完全培地とし、4℃で保存した。
細胞の蘇生(resuscitation):液体窒素タンクから凍結保存チューブを素早く取り出し、すぐにピンセットで37℃の水に浸して融解を促進し、完全に融解した後にクリーンベンチに移し、細胞懸濁液を吸引し、二重抗体および10%FBSを含有する3mlのDMEMを添加してよく混合した後、4℃、1000r/minで3分間遠心分離を行い、上清を捨て、10%FBSを含む適量のDMEM培地を加えて希釈し、0.5×106細胞/cm2の密度で培養フラスコに接種し、穏やかに混合した後、37℃、5%CO2のインキュベーターに入れて培養した。細胞蘇生の2日後に、顕微鏡下で細胞形態を観察し、培地を1回交換し、3日目まで培養した。継代する前に、顕微鏡下で細胞を観察し、細胞が完全で強い屈折性を有し、これらの対数増殖期の細胞を用いて試験した。
薬物の溶解:一定量のスホスホン酸薬物を秤量し、少量のNaOHまたはNaHCO3を添加して薬物を溶解させ、保存の濃度は10μMにした。
一、マウスの免疫および血清分離
免疫プロセスでは、使用された抗原はオボアルブミン(OVA)である。マウスは8週齢のc57bl/6の雌マウスである。OVAを1mg/mlの濃度に調製し、ビスホスホン酸の濃度を1mg/mlとした。免疫する時に、1:1でOVAとビスホスホン酸を混合し、マウスに100μlを筋肉注射し、即ち、1匹マウス当たり100μgのOVAおよび100μgのビスホスホン酸を筋肉注射した。免疫後の14日に、眼窩採血で各マウスから100μlの血液を採取した。
1.コーティング:0.05MのpH9.6炭酸塩コーティング緩衝液で抗原OVAを2μg/mlのタンパク質含有量に希釈した。ポリスチレンプレートの各反応ウェルに50μlの溶液をコーティングし、4℃で一晩置くか、または37℃で2時間置く。翌日、ウェル中の溶液を捨て、洗浄緩衝液PBSTで5回洗浄した。
2.ブロッキング:150μlの2%BSAを用いて37℃で2時間ブロッキングを行い、洗浄緩衝液PBSTで5回洗浄した。
3.血清インキュベーション:1:200で血清を希釈液で希釈し、その後、2倍階段希釈した。各ウェルに50μlの希釈した血清を加え、37℃で2時間インキュベートした。洗浄緩衝液PBST(同時にブランクウェルおよび陰性対照ウェルとする)で5回洗浄した。希釈液は0.1%BSAである。
4.酵素標識二次抗体の添加:各反応ウェルに、新たに希釈したHRP標識Goat−anti mouse IgMまたはGoat−anti mouse IgM(1:5000)50μlを添加し、37℃で1時間インキュベートした。洗浄緩衝液PBSTで5回洗浄した。
5.発色用基質の添加:各反応ウェルに、予めに調製されたOPD発色液50mlを添加した。
6.反応の終了:発色させた10分間後、各反応ウェルに50μlの2M硫酸を添加した。
7.ELISA検出器によって、490nmでOD値を読み取り、血清抗体の力価を算出した。陰性対照ウェルの値の1.5倍以上のOD値に基づいて、血清希釈度を計算して血清抗体の力価とした。
PR8インフルエンザウイルスに対するシンバスタチン、TH−Z80、TH−Z93およびTH−Z145の効果
方法:PR8インフルエンザウイルスにおける血球凝集素タンパク質(HA1)5マイクログラムを、リン酸緩衝液、20マイクログラムのシンバスタチン、20マイクログラムのTH−Z80、20マイクログラムのTH−Z93および20マイクログラムのTH−Z145にそれぞれ添加した。0日目、14日目および21日目に、マウスを筋肉注射して免疫させた。28日目にマウスの鼻粘膜にPR8ウイルスを接種した。その後、マウスの体重を毎日測定し、マウスの死亡を観察した。
B16−OVA腫瘍に対する抗PD1抗体と4種のアジュバントおよびオボアルブミンとの併用の阻害効果
方法:C57B/6マウスの右鼠径部に300000個の腫瘍細胞を皮下接種した。接種後の5日目に、100μgのOVAタンパク質および100μgのアジュバント(即ち、上記の4種の物質であるシンバスタチン、TH−Z80、TH−Z93およびTH−Z145)をそれぞれ含む混合物を尾の基部に皮下注射した。初回免疫の7日後に、アジュバントを使用せずに尾の基部で抗原50μgを皮下注射することにより追加免疫を行った。2回目の免疫の7日後、50μgの抗原で再度追加免疫を行った。さらに、腫瘍接種後の8日目、11日目、15日目、18日目、22日目および25日目に、100μlの抗PD1抗体を注射した。2日間ごとにマウスの体重および腫瘍体積の変化を測定した。腫瘍体積は、長さ×幅×幅/2の式で計算された。
OVA抗体力価試験におけるHMG−CoAシンターゼ阻害剤であるHymeglusinのアジュバント活性
方法:HMG−CoAシンターゼ阻害剤であるHymeglusinを10mg/mlの濃度に調製し、OVA抗原の濃度も10mg/mlとし、1:1で化合物と抗原を混合した。マウス系統はC57B/6を選んだ。実験群の各マウスに、被験化合物およびOVA抗原を含む混合物(即ち、100μgのHymeglusin(10μl)および100μg(10μl)の抗原OVA)20μlを筋肉注射した。免疫後の14日目に、眼窩採血で100μlの血液を採取した。採取した血液を4℃で一晩放置し、血清を分離し、血清中の抗OVAのIgG抗体の力価を測定した。
全ての化合物のNMRデータは、Bruker Avance DRX−400分光計で得た。4.79ppmのD2O、7.26ppmのCDCl3および3.31ppmのMeODを参照して、化学シフト(δ、ppmで表す)を与えた。NMRピークのパターンは、それぞれd、t、q、m(即ち、二重項、三重項、四重項、多重項)として表された。カップリング定数はヘルツを単位とした。高分解能質量分析は、Waters Xevo G2 QTofでESIをイオン源として行った。
TH−Z97系化合物の調製
TH−Z97(n=6)((1−ヒドロキシ−2−(7−n−ヘキシルオキシイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エタン−1,1−ジイル)ビスホスホン酸)の調製
(((4−(ヘキシルオキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)メチレン)ビスホスホン酸(TH−Z93)の調製
1H NMR(400MHz,D2O):δ7.62−7.63(d,1H,J=8.0Hz),6.04−6.1(m,2H),4.01−4.04(t,2H,J=6.4Hz),1.64−1.69(m,2H),1.24−1.35(m,6H),0.77−0.80(t,3H,J=6.4Hz).31P NMR(162MHz,D2O):δ15.12.
TH−Z144の調製
TH−Z145の調製
TH−Z80の調製:以下の合成経路に従ってTH−Z80を調製した。
(付記1)
アジュバントを含む免疫原性組成物であって、前記アジュバントは、
1)チオラーゼ阻害剤;
2)HMG−CoAシンターゼ阻害剤;
3)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤;
4)メバロン酸キナーゼ阻害剤;
5)ホスホメバロン酸キナーゼ阻害剤;
6)メバロン酸−5−ピロリン酸デカルボキシラーゼ阻害剤;
7)プレニルピロリン酸イソメラーゼ阻害剤;
8)ファルネシルピロリン酸シンターゼ阻害剤;
9)ゲラニルゲラニルピロリン酸シンターゼ阻害剤;及び
10)ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ(I、II)阻害剤を含むことを特徴とする、免疫原性組成物。
前記ファルネシルピロリン酸シンターゼ阻害剤は、ビスホスホン酸化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物であるか;
又は
前記ファルネシルピロリン酸シンターゼ阻害剤は、式I:
又は
前記ファルネシルピロリン酸シンターゼ阻害剤は、下式:
又は
前記ファルネシルピロリン酸シンターゼ阻害剤は、下式:
又は
前記ファルネシルピロリン酸シンターゼ阻害剤は、下式:
又は
前記ファルネシルピロリン酸シンターゼ阻害剤は、下式:
前記ゲラニルゲラニルピロリン酸シンターゼ阻害剤は、下式:
アジュバントとして用いられるチオラーゼ阻害剤、HMG−CoAシンターゼ阻害剤、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、メバロン酸キナーゼ阻害剤、ホスホメバロン酸キナーゼ阻害剤、メバロン酸−5−ピロリン酸デカルボキシラーゼ阻害剤、プレニルピロリン酸イソメラーゼ阻害剤、プレニルピロリン酸イソメラーゼ阻害剤、ゲラニルゲラニルピロリン酸シンターゼ阻害剤及びゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ(I、II)阻害剤。
チオラーゼ阻害剤、HMG−CoAシンターゼ阻害剤、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、メバロン酸キナーゼ阻害剤、ホスホメバロン酸キナーゼ阻害剤、メバロン酸−5−ピロリン酸デカルボキシラーゼ阻害剤、プレニルピロリン酸イソメラーゼ阻害剤、プレニルピロリン酸イソメラーゼ阻害剤、ゲラニルゲラニルピロリン酸シンターゼ阻害剤及びゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ(I、II)阻害剤の、免疫原性組成物の調製におけるアジュバントとする用途。
式I:
下式:
下式:
下式:
下式:
1)無機塩基又はルイス塩基の作用で、式XXIで示される化合物とブロモ酢酸tert−ブチルを反応させ、式XXIIで示される化合物を取得し、式XXI、式XXII中、nが0又は1−12の整数であるステップと;
ステップ1)において、前記反応の温度が80−150℃であり、時間が1−96hであり;
ステップ2)において、前記還元反応の温度が0−100℃であり、時間が0.5−24hであり;
ステップ2)において、式XXIIで示される化合物とホルムアミジン酢酸塩とのモル比が1:(0.2−10)であり;
前記閉環反応の温度が50−150℃であり、時間が1−24hであり;
前記閉環反応は、有機溶剤中、好ましくはエチレングリコールモノメチルエーテル中に行い;
ステップ3)において、前記式XXIIIで示される化合物と塩酸又はTFAとのモル比が1:(1−100)であり;
ステップ3)において、前記加熱還流の時間が0.5−96hであり;
ステップ4)において、式IXXVで示される化合物と、亜リン酸と、三塩化リンとのモル比が順に1:(0.2−20):(0.2−20)であり;
ステップ4)において、前記反応の時間が0.5−96hであることを特徴とする、171に記載の調製方法。
Claims (10)
- アジュバントを含む免疫原性組成物であって、前記アジュバントは、
1)チオラーゼ阻害剤;
2)HMG−CoAシンターゼ阻害剤;
3)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤;
4)メバロン酸キナーゼ阻害剤;
5)ホスホメバロン酸キナーゼ阻害剤;
6)メバロン酸−5−ピロリン酸デカルボキシラーゼ阻害剤;
7)プレニルピロリン酸イソメラーゼ阻害剤;
8)ファルネシルピロリン酸シンターゼ阻害剤;
9)ゲラニルゲラニルピロリン酸シンターゼ阻害剤;及び
10)ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ(I、II)阻害剤を含むことを特徴とする、免疫原性組成物。 - 前記ファルネシルピロリン酸シンターゼ阻害剤は、ビスホスホン酸化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物であるか;
又は
前記ファルネシルピロリン酸シンターゼ阻害剤は、式I:
又は
前記ファルネシルピロリン酸シンターゼ阻害剤は、下式:
又は
前記ファルネシルピロリン酸シンターゼ阻害剤は、下式:
又は
前記ファルネシルピロリン酸シンターゼ阻害剤は、下式:
又は
前記ファルネシルピロリン酸シンターゼ阻害剤は、下式:
- 前記ゲラニルゲラニルピロリン酸シンターゼ阻害剤は、下式:
- アジュバントとして用いられるチオラーゼ阻害剤、HMG−CoAシンターゼ阻害剤、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、メバロン酸キナーゼ阻害剤、ホスホメバロン酸キナーゼ阻害剤、メバロン酸−5−ピロリン酸デカルボキシラーゼ阻害剤、プレニルピロリン酸イソメラーゼ阻害剤、プレニルピロリン酸イソメラーゼ阻害剤、ゲラニルゲラニルピロリン酸シンターゼ阻害剤及びゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ(I、II)阻害剤。
- チオラーゼ阻害剤、HMG−CoAシンターゼ阻害剤、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、メバロン酸キナーゼ阻害剤、ホスホメバロン酸キナーゼ阻害剤、メバロン酸−5−ピロリン酸デカルボキシラーゼ阻害剤、プレニルピロリン酸イソメラーゼ阻害剤、プレニルピロリン酸イソメラーゼ阻害剤、ゲラニルゲラニルピロリン酸シンターゼ阻害剤及びゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ(I、II)阻害剤の、免疫原性組成物の調製におけるアジュバントとする用途。
- 式I:
- 下式:
- 下式:
- 下式:
- 下式:
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