JP2004217667A - 造骨細胞特異的分裂促進因子及び該化合物を含む薬剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、式1
の造骨細胞特異的分裂促進化合物、その調製方法及び該化合物を含む薬剤に関する。
健常個体において、骨内の生成作用及び分解作用は、事実上平衡状態にある、すなわち、造骨細胞と破骨細胞の活性は平衡状態に保れている。しかし、若しこの平衡状態が、破骨細胞で選択的に乱される場合、及び/又は造骨細胞の損失によって乱される場合には、骨質量の減少及び骨の構造と機能に負の変化をもたらすであろう。
今に至るまで、エストロゲン、カルシトニン及びビスホスホナートのような骨吸収阻害剤が、骨代謝障害の処置に主として用いられている。しかし、これらの物質の使用は制限されるうえ、すべての場合で所望の効果を示すわけではない。したがって骨形成への刺激効果を有する化合物、及びすでに減少した骨質量の増加に寄与する化合物が、骨代謝障害の処置において特に重要である。骨粗鬆症治療のための骨同化作用を有する物質が、欧州特許出願EP−A−625,522及びEP−A−524,023に記載されている。
リゾホスファチジル酸(LPA)は、種々の組織及び細胞型で細胞内脂質メッセンジャーとしての役割を果たすことが知られている(J. Biol. Chem. 270(22, 12949-52, 1995; Curr. Opin. Cell. Biol. 7(2), 203-10, 1995)。
本発明のリゾホスファチジル酸誘導体が骨形成の刺激効果を有し、したがって骨代謝障害の全般的処置に適していることが、驚いたことに今見出された。特に、それらは骨形成が障害を受けた場合に、極めて満足のいくように用いることができる、すなわち、それらは骨粗鬆症、例えば、骨形成不全症のような骨格系の骨減少症の処置、同じく骨再生と骨誘導の局所的な促進のため、例えば、整形外科適応症と歯科矯正適応症で、骨折治療で、骨接合、偽関節及び結合を生じる骨移植片のために特に適している。
更に、それらの骨代謝への作用によって、活性物質としての本発明のリゾホスファチジル酸誘導体を含む薬剤は、リウマチ、関節炎、変形性関節症及び変性関節症の、局所及び全身処置の主成分の構成要素となる。
本発明は、一般式(I)
(式中、
R1は、6〜24個の炭素原子を有する、アルキル、アルケニル又はアルキニルであり、
nは、0〜12であり、
Xは、酸素又はNHである)の化合物であるが、
化合物、すなわち、((全)cis−5,8,11,14)−エイコサテトラエン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル、cis−9,cis−12−オクタデカジエン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル、((全)cis−9,12,15)−オクタデカトリエン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル又はcis−9−オクタデセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステルを除き、ただし、Xが酸素を表す場合には、−(CH2)n−CH3基のnは、7、9、11、13又は15の数を表さない化合物、並びに生理学的に許容し得る、塩、エステル、光学活性形態、ラセマート及び生体内(in vivo)で代謝され一般式(I)の化合物をもたらすことができるそれらの誘導体,また薬剤製造における該化合物の使用を指向する。
R1は、6〜24個の炭素原子を有する、アルキル、アルケニル又はアルキニルであり、
nは、0〜12であり、
Xは、酸素又はNHである)の化合物であるが、
化合物、すなわち、((全)cis−5,8,11,14)−エイコサテトラエン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル、cis−9,cis−12−オクタデカジエン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル、((全)cis−9,12,15)−オクタデカトリエン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル又はcis−9−オクタデセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステルを除き、ただし、Xが酸素を表す場合には、−(CH2)n−CH3基のnは、7、9、11、13又は15の数を表さない化合物、並びに生理学的に許容し得る、塩、エステル、光学活性形態、ラセマート及び生体内(in vivo)で代謝され一般式(I)の化合物をもたらすことができるそれらの誘導体,また薬剤製造における該化合物の使用を指向する。
Xが酸素であり、かつnが13の−(CH2)n−CH3である上記化合物の合成方法は、周知である(例えば、Chem. Ber. 71, 1075 (1938), Hoppe-Seyler's Z. Phisiol. Chem. 347, 94-101 (1966))。Xが酸素であり、かつnが15の−(CH2)n−CH3である該化合物の合成方法は、周知である(例えば、Chem. Phys. Lipids 1, 317 (1966/67))。Xが酸素であり、かつnが7の−(CH2)n−CH3である該化合物の合成方法は、周知である(例えば、Chem. Phys. Lipids 18, 316 (1977))。
化合物((全)cis−5,8,11,14)−エイコサテトラエン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル、cis−9,cis−12−オクタデカジエン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル及び((全)cis−9,12,15)−オクタデカトリエン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステルが、単離したラット大腸の収縮に対する効果を有することが記載されている(J. Pharm. Pharmacol. 43, 774-78 (1991))。Xが酸素であり、かつnが9、11、13、15の−(CH2)n−CH3である化合物、同じくcis−9−オクタデセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル、cis−9,cis−12−オクタデカジエン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル及び((全)cis−9,12,15)−オクタデカトリエン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステルも、血圧への効果が記載されている(Arzneim. Forsch. 35, 587-92 (1985))。
各アルキルは、直鎖又は分岐のC6−C18アルキル基、例えば、ヘキシル、イソヘキシル、2,2−ジメチルヘキシル、5−メチルヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、6−メチルヘプチル、オクチル、イソオクチル、ノニル、イソノニル、デシル、イソデシル、ウンデシル、イソウンデシル、ドデシル、イソドデシル、トリデシル、イソトリデシル、テトラデシル、イソテトラデシル、ペンタデシル、イソペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、イソヘプタデシル又はオクタデシル、特にヘプチル、デシル及びドデシルを示すと理解される。
各アルケニルは、6〜20個の炭素原子及び1個以上の不飽和を有する、場合により置換された残基、例えば、Δ1−ヘキセニル、Δ1−オクテニル、Δ9−ノネニル、Δ1−デセニル、Δ10−デセニル、Δ1,4−デカジエニル、Δ1,4,7−デカトリエニル、Δ1,4,7,10−ヘキサデカテトラエニル、Δ1−ドデセニル、Δ5−ドデセニル、Δ1,4−ウンデカンジエニル、Δ14−テトラデセニル、特にΔ1−デセニル、Δ1,4−デカジエニル、Δ1,4,7−デカトリエニルである(ここで、2重結合はcis又はtransであることができ、また複数の不飽和を有する化合物ではあらゆる組み合わせが可能である)を示す。
各アルキニルは、6〜20個の炭素原子及び1個以上の不飽和を有する、場合により置換された残基、例えば、Δ1−デシニル、Δ1−ノニニル、Δ1,3−テトラデカジイニル、Δ1,3−ヘキサデカジイニル、Δ1,3−オクタデカジイニル、特にΔ1−デシニルを示す。
XがNHを示す化合物が、特に好ましい。
式1の化合物の生理学的に使用し得る塩の例は、生理学的に許容し得る鉱酸の塩、例えば、塩酸、硫酸、亜硫酸若しくはリン酸の塩、又は有機酸の塩、例えば、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸若しくはサリチル酸の塩である。遊離のカルボキシル基を有する一般式1の化合物は、生理学的に許容し得る塩基で塩を形成することもできる。これらの塩の例は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩及びアルキルアンモニウム塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩又はテトラメチルアンモニウム塩である。
一般式(I)の化合物は、少なくとも1個の不斉炭素原子を含む、そしてそれゆえ、本願は、一般式(I)の光学活性化合物も指向する。
Xが酸素である一般式(I)の化合物の純粋なエナンチオマーは、購入するか、又は、例えば、光学活性な酸を用いる塩形成による伝統的なラセマート分割による方法のような周知の方法によって調製することができる、光学活性なアルコールを用いることによって得る。
XがNHである一般式(I)の化合物の純粋なエナンチオマーは、購入するか、又は、例えば、光学活性な酸を用いる塩形成による伝統的なラセマート分割による方法若しくは光学活性なアミノ酸の還元による方法のような周知の方法によって調製することができる、光学活性なアミノアルコールを用いることによって得る。
Xが酸素である一般式(I)の化合物を、一般式(II)
(式中、
R2は、ヒドロキシル基に常用する保護基を示す)
の化合物から保護基R2を除去することによる、それ自体が既知の方法にしたがって調製する。
R2は、ヒドロキシル基に常用する保護基を示す)
の化合物から保護基R2を除去することによる、それ自体が既知の方法にしたがって調製する。
一般式(II)の化合物は、好ましくは一般式(III)
(式中、
R3及びR4は、ヒドロキシル基に常用する保護基を示し、1,2−ジオールのための保護基、例えば、環状アセタール及び環状ケタールが好ましい)
のアルコールと、一般式(IV)
R3及びR4は、ヒドロキシル基に常用する保護基を示し、1,2−ジオールのための保護基、例えば、環状アセタール及び環状ケタールが好ましい)
のアルコールと、一般式(IV)
(式中、
R1及びnは上記と同義であり、及びYはヒドロキシ又は活性化基であることができ、またYがヒドロキシを表す場合にはカルボキシル基の活性化をカルボジイミド法によって達成でき、またYが活性化基を表す場合には、混合無水物、特に炭酸低級アルキルエステル、例えば、エチル若しくはイソブチルエステル又は活性エステル、特にp−ニトロフェニル、2,4,5−トリクロロフェニル、N−ヒドロキシスクシンイミド若しくは1−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステルがこの目的のために可能である)
のカルボン酸誘導体を反応させることによって、一般式(V)
R1及びnは上記と同義であり、及びYはヒドロキシ又は活性化基であることができ、またYがヒドロキシを表す場合にはカルボキシル基の活性化をカルボジイミド法によって達成でき、またYが活性化基を表す場合には、混合無水物、特に炭酸低級アルキルエステル、例えば、エチル若しくはイソブチルエステル又は活性エステル、特にp−ニトロフェニル、2,4,5−トリクロロフェニル、N−ヒドロキシスクシンイミド若しくは1−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステルがこの目的のために可能である)
のカルボン酸誘導体を反応させることによって、一般式(V)
の化合物を得る。
一般式(III)の化合物は、好ましくは、グリセロールへ保護基を導入することによるそれ自体が既知の方法によって調製するか、又は購入することができる。
一般式(IV)の化合物は、一般式(VI)
(式中、
R1及びnは、上記と同義である)
の化合物から出発する周知の方法にしたがって調製する。
R1及びnは、上記と同義である)
の化合物から出発する周知の方法にしたがって調製する。
一般式(VI)の化合物は、周知の鎖伸長又はカルボン酸合成方法にしたがって、調製するか又は購入することができる。
保護基R3及びR4を除去することによって、一般式(V)の化合物を、化合物(VII)
に変換する。
一般式(VII)の化合物では、一般的なヒドロキシル保護基であるR2及びR6を導入することによって、好ましくは、第1のヒドロキシル官能基にトリチル基(R6)、及び第2のヒドロキシル基にベンゾアート保護基又はシリル保護基、例えば、tert−ブチルジフェニルシリル(R2)を導入することによって、オルトゴナル(orthogonal)形態で、2個のヒドロキシル基を保護し、一般式(VIII)
の化合物を得る。
まず、一般式(VIII)の化合物をそれ自体が既知の方法によって選択的に脱保護し、次いでオキシ塩化リンと反応させることによって一般式(II)の化合物に変換する。
XがNHである一般式(I)の化合物を、一般式(IX)
(式中、
R2は、ヒドロキシル基に常用する保護基を示す)
の化合物から保護基R2を除去することによるそれ自体が既知の方法によって調製する。
R2は、ヒドロキシル基に常用する保護基を示す)
の化合物から保護基R2を除去することによるそれ自体が既知の方法によって調製する。
一般式(IX)の化合物は、好ましくは一般式(X)
(式中、
R7及びR8は、独立して水素又はヒドロキシル基に常用する保護基を示すことができ、1,2−ジオールの保護基、例えば、環状アセタール及び環状ケタールが好ましい)
のアミンを、一般式(IV)
R7及びR8は、独立して水素又はヒドロキシル基に常用する保護基を示すことができ、1,2−ジオールの保護基、例えば、環状アセタール及び環状ケタールが好ましい)
のアミンを、一般式(IV)
(式中、
R1、n及びYは上記と同義である)
のカルボン酸誘導体と反応させることによって、一般式(XI)
R1、n及びYは上記と同義である)
のカルボン酸誘導体と反応させることによって、一般式(XI)
の化合物を得る、それ自体が既知の方法によって調製する。
R7及びR8が水素を示す場合には、一般式(VII)の化合物のさらなる反応でXが酸素である化合物を用いることによって、一般式(XI)の化合物を上記方法と同様に得る。
R7及びR8がオルトゴナル保護基ではない場合には、保護基を常法にしたがって最初に除去し、後続の手順はR7及びR8が水素の場合と同様である。
もしR7及びR8がオルトゴナル保護基であれば、第1のヒドロキシル基を選択的に脱保護し、それからオキシ塩化リンと反応させ、R2がR7である一般式(IX)の化合物を得る。
一般式(I)の化合物の調製においてオキシ塩化リンを用いる代わりに、一般式(XII)
(式中、
一般的な保護基、特に、メチル、エチル又はアリルを、R9及びR10に用いる)
の一般式の適切に保護されたクロロフォスファートを、一般式(XIII)
一般的な保護基、特に、メチル、エチル又はアリルを、R9及びR10に用いる)
の一般式の適切に保護されたクロロフォスファートを、一般式(XIII)
(式中、
R2は、ヒドロキシル保護基、好ましくは、ベンゾアート保護基又はシリル保護基を示す)
の化合物と反応させることができる。一般式(XII)の化合物は、商業的に入手するか、又は文献(Houben-Weyl)で周知の方法にしたがって調製することができる。
R2は、ヒドロキシル保護基、好ましくは、ベンゾアート保護基又はシリル保護基を示す)
の化合物と反応させることができる。一般式(XII)の化合物は、商業的に入手するか、又は文献(Houben-Weyl)で周知の方法にしたがって調製することができる。
一般式(I)の化合物は、周知の方法にしたがって保護基R9及びR10を除去することによって得る。
原則として、保護基すなわちR2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9及びR10のようなヒドロキシル基に適切な、あらゆるそれらの周知の保護基は、Th. Greene, P. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 2nd Edn., 1991, J. Wiley & Sons に記載されているように実行できる。導入及び除去は、そこに記載されている常法にしたがって実施する。
式(I)の化合物は、すべての一般的かつ無毒な薬学的に許容し得る、担体、補助剤及び添加剤中で、経口、経腸、非経口、局所、経鼻、経肺又は経直腸経路によって、液体若しくは固体形態、又はエーロゾルとして投与することができる。式(I)の化合物を、骨上/骨内で局所的に、場合により外科手術でも適用できる。用語“非経口の”は、皮下、静脈内及び筋肉内への、供給又は注入を含む。経口投与形態は、例えば、錠剤、カプセル、被覆錠剤、シロップ、液体、サスペンション、エマルション、エリキシル等であることができ、これらは、以下の、例えば、香味剤、甘味剤、着色剤及び防腐剤の群の添加剤の1種以上を含むことができる。経口投与形態は、錠剤、カプセル、被覆錠剤等を製造するのに適した無毒の薬学的に許容し得る担体、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム、スターチ、マニトール、メチルセルロース、タルク、高度に分散したケイ酸、高分子量脂肪酸(例えば、ステアリン酸)、ピーナッツ油、オリーブ油、パラフィン、Miglyol、ゼラチン、寒天、ステアリン酸マグネシウム、蜜蝋、セチルアルコール、レクチン、グリセロール、動物性脂肪と植物性脂肪、固体高分子量ポリマー(例えば、ポリエチレングリコール)と一緒に活性成分を含む。胃において所望しない副作用を予防するためか、又は消化管における遅延吸収の結果として延長された活性をもたらすために、錠剤、カプセル、被覆錠剤等に、適切な被覆、例えば、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリンを備えることができる。滅菌注射用水性又は油性の、溶液又はサスペンションを、好ましくは、一般的添加剤、例えば、安定剤及び溶解剤を含む注射媒体として用いる。該添加物は、例えば、水、等張生理食塩液溶液、1,3−ブタンジオール、脂肪酸(例えば、オレイン酸)モノ及びジグリセリド、又はMiglyolであることができる。直腸投与には、あらゆる適切な非刺激性添加剤を用いることができる、これらは常温では固体であり、また直腸温では液体である、例えば、ココアバター及びポリエチレングリコールである。エーロゾル投与には、薬学的に一般的な担体を用いる。外用には、薬学的に一般的な添加剤と共にクリーム、チンキ、ゲル、溶液又はサスペンション等を用いる。
用量は種々の要因、例えば、適用形態、種、年齢、及び/又は個体の状態によって決められる。毎日又は間隔を置いて投与すべき用量は、およそ1〜1000mg/人、好ましくは、約10〜250mg/人であり、また一回、又は数回に渡り分散して摂取させることができる。
式(I)の化合物を、骨上/骨内で局所的に、場合により外科手術で適用できる。骨上/骨内への、場合により外科手術での、直接的な適用は、局所的にか又は担体に結合させた、注入又は注射によって、溶液中か又はサスペンション中のいずれかで、好都合に実施できる。例えば、式(I)の担体結合化合物を、ゲル、ペースト、固体又は移植片への被覆として適用できる。
担体として、生物適合性、及び好ましくは生物分解性材料を用いる。好ましくは、材料それ自身が、損傷回復又は骨形成を付加的に誘導するものである。
局所的な適用のためには、式(I)の化合物をポリマーゲル又はフィルムに包埋し、これらの固定化によって、骨の処置すべき領域にこれらの調製品を直接的に適用することが好ましい。これらのポリマーベースゲル又はフィルムは、例えば、グリセロール、メチルセルロース、ヒアルロン酸、ポリエチレンオキサイド及び/又はポリオキサマーからなる。コラーゲン、ゼラチン及びアルギニンもまた適切であり、これは、例えば、WO93/00050及びWO93/20859に記載されている。他のポリマーは、ポリ乳酸(PLA)及び乳酸とグリコール酸の共重合体(PLPG)(Hollinger et al., J. Biomed. Mater. Res. 17, 71-82 (1983))、また“脱塩骨マトリックス”(DBM)骨誘導体(Guterman et al., Kollagen Rel. Res. 8, 419-4319 (1988))である。例えば、TGFβ吸収のため用いるようなポリマーもまた適切であり、これはEP−A0,616,814及びEP−A0,567,391、同じくWO91/18558によれば合成骨マトリックスが記載されている。
骨代用品又は他の治療的に活性な物質を移植するときに常用する材料も、式(I)の化合物の担体として適切である。上記担体も、例えば、硫酸カルシウム、リン酸3カルシウム、ヒドロキシアパタイトとその生分解性誘導体及びポリ無水物に基づく。これらの生分解性担体とは別に、生物分解性ではないが生物適合性である担体もまた適切である。例えば、これらの担体は、焼結ハイドロキシアパタイト、バイオガラス、アルミナート又は他のセラミック材料(例えば、カルシウムアルミネートリン酸塩)である。これらの材料は、好ましくは、該生物分解性材料、例えば、特に、ポリ乳酸、ヒドロキシアパタイト、コラーゲン又はリン酸3カルシウムと組み合わせて用いる。他の非分解性ポリマーは、例えば、米国特許4,164,560に記載されている。
特に好ましいのは、活性部位で式(I)の化合物を持続的に放出する担体の使用である。この目的に特に適したものは、例えば、Innovative Research of America, Toledo, Ohio, USAの“徐放ペレット(slow release pellets)”である。特に好ましいのは、一日当たり1〜10mg/kgの日用量で、数日間、好ましくは、100日まで式(I)の化合物を放出するペレットの使用である。
用量は種々の要因、例えば、適用形態、種、年齢、及び/又は個体の状態によって決めることができる。毎日投与すべき活性物質の用量は、0.01〜約100mg/kg体重、好ましくは0.1〜10mg/kg体重であり、一回に又は数回に分散して適用できる。
実施例に記載した化合物及び請求項に記載した置換基の意味すること全てを組み合わせることによって得られる化合物以外に、下記のリゾホスファチジル酸誘導体、同じくそれらのナトリウム及びカリウム塩が本発明の趣旨に好ましい:
好ましい化合物(PC):
(1)オクタン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(2)7−メチルオクタン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(3)7,7−ジメチルオクタン酸2−ヒトロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(4)ノナン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(5)4−メチルノナン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(6)8−メチルノナン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(7)ウンデカン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(8)10−メチルウンデカン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(9)11−メチルウンデカン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(10)トリデカン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(11)12−メチルトリデカン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(12)13−メチルテトラデカン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(13)ペンタデカン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(14)14−メチルペンタデカン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(15)15−メチルヘキサデカン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(16)ヘプタデカン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(17)16−メチルヘプタデカン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(18)17−メチルオクタデカン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(19)ノナデカン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(20)18−メチルノナデカン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(21)エイコサン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(22)19−メチルエイコサン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(23)19−メチルエイコサン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシ−プロピルエステル
(24)ヘンエイコサン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(25)ドコサン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(26)トリコサン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(27)テトラコサン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(28)ヘプタコサン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(29)オクタコサン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(30)トリアコンタン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(31)6−ヘプテン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(32)trans−9−ヘキサデセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(33)((全)cis−11,14,17)−エイコサトリエン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(34)cis−10−ヘプタデセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(35)cis−10−ノナデセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(36)cis−3,cis−6−ノナジエン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(37)cis−10−ペンタデセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(38)cis−12−オクタデセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(39)cis−13−オクタデセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(40)cis−7−オクタデセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(41)cis−8−エイコセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(42)trans−9−テトラデセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(43)trans−9−オクタデセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(44)((全)trans−9,11,13,15)−オクタデカテトラエン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(45)((全)cis−9,11,13,15)−オクタデカテトラエン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(46)cis−11−オクタデセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(47)((全)cis−13,16,19)−ドコサトリエン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(48)((全)cis−13,16,19)−ドコサトリエン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(49)((全)cis−8,11,14)−エイコサトリエン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(50)trans−11−オクタデセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(51)trans−13−ドコセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(52)trans−9,trans−12−オクタデカジエン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(53)cis−9−テトラデセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(54)cis−9−ヘキサデセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(55)10−ウンデセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(56)cis−11、cis−14−エイコサジエン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(57)cis−11−エイコセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(58)cis−15−テトラコセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(59)11−ドデセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(60)9−デセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(61)16−ヘプタデセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(62)((全)cis−11,14,17)−エイコサトリエン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(63)cis−13−エイコセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(64)((全)cis−7,10,13,16)ドコサテトラエン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(65)22−トリコセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(66)9−テトラデシン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(67)13−エイコシン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(68)10,12−ノナコサジイン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(69)10,12−オクタデカジイン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(70)9−オクタデシン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(71)10−ウンデシン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(72)10,12−トリコサジイン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(73)10,12−ペンタコサジイン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(74)10,12−ヘプタコサジイン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(75)オクタン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(76)7−メチルオクタン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(77)7,7−ジメチルオクタン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(78)ノナン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(79)4−メチルノナン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(80)8−メチルノナン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(81)デカン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(82)ウンデカン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(83)10−メチルウンデカン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(84)ドデカン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(85)11−メチルドデカン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(86)トリデカン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(87)12−メチルトリデカン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(88)テトラデカン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(89)13−メチルテトラデカン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(90)ペンタデカン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(91)14−メチルペンタデカン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(92)ヘキサデカン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(93)15−メチルヘキサデカン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(94)ヘプタデカン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(95)16−メチルヘプタデカン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(96)オクタデカン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(97)17−メチルオクタデカン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(98)ノナデカン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(99)18−メチルノナデカン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(100)エイコサン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(101)19−メチルエイコサン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(102)19−メチルエイコサン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(103)ヘンエイコサン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(104)ドコサン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(105)トリコサン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(106)テトラコサン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(107)ヘプタコサン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(108)オクタコサン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(109)トリアコタン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(110)6−ヘプテン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(111)trans−9−ヘキサデセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(112)((全)cis−11,14,17)−エイコサトリエン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(113)((全)cis−5,8,11,14)−エイコサテトラエン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(114)cis−10−ヘプタデセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(115)cis−10−ノナデセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(116)cis−3,cis−6ノナジエン2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(117)cis−10−ペンタデセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(118)cis−12−オクタデセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(119)cis−13−オクタデセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(120)cis−7−オクタデセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(121)cis−8−エイコセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(122)trans−9−テトラデセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(123)cis−9,cis−12オクタデカジエン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(124)trans−9−オクタデセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(125)cis−9−オクタデセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(126)((全)trans−9,11,13,15)−オクタデカテトラエン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(127)((全)cis−9,11,13,15)オクタデカテトラエン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(128)cis−11−オクタデセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(129)((全)cis−13,16,19)−ドコサトリエン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(130)((全)cis−13,16,19)−ドコサトリエン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(131)((全)cis−9,12,15)−オクタデカトリエン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(132)((全)cis−8,11,14)−エイコサトリエン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(133)trans−11−オクタデセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(134)trans−13−ドコセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(135)trans−9,trans−12−オクタデカジエン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(136)cis−9−テトラデセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(137)cis−9−ヘキサデセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(138)10−ウンデセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(139)cis−11,cis−14−エイコサジエン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(140)cis−11−エイコセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(141)cis−15−テトラコセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(142)11−ドデセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(143)9−デセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(144)16−ヘプタデセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(145)((全)cis−11,14,17)−エイコサトリエン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(146)cis−13−エイコセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(147)cis−13,cis−13−ドコサジエン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(148)((全)cis−7,10,13,16)−ドコサテトラエン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(149)22−トリコセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(150)9−テトラデシン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(151)13−エイコシン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(152)10,12−ノナコサジイン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(153)10,12−オクタデカジイン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(154)9−オクタデシン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(155)10−ウンデシン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(156)10,12−トリコサジイン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(157)10,12−ペンタコサジイン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(158)10,12−ヘプタコサジイン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(1)オクタン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(2)7−メチルオクタン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(3)7,7−ジメチルオクタン酸2−ヒトロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(4)ノナン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(5)4−メチルノナン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(6)8−メチルノナン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(7)ウンデカン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(8)10−メチルウンデカン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(9)11−メチルウンデカン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(10)トリデカン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(11)12−メチルトリデカン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(12)13−メチルテトラデカン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(13)ペンタデカン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(14)14−メチルペンタデカン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(15)15−メチルヘキサデカン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(16)ヘプタデカン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(17)16−メチルヘプタデカン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(18)17−メチルオクタデカン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(19)ノナデカン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(20)18−メチルノナデカン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(21)エイコサン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(22)19−メチルエイコサン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(23)19−メチルエイコサン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシ−プロピルエステル
(24)ヘンエイコサン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(25)ドコサン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(26)トリコサン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(27)テトラコサン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(28)ヘプタコサン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(29)オクタコサン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(30)トリアコンタン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(31)6−ヘプテン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(32)trans−9−ヘキサデセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(33)((全)cis−11,14,17)−エイコサトリエン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(34)cis−10−ヘプタデセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(35)cis−10−ノナデセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(36)cis−3,cis−6−ノナジエン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(37)cis−10−ペンタデセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(38)cis−12−オクタデセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(39)cis−13−オクタデセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(40)cis−7−オクタデセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(41)cis−8−エイコセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(42)trans−9−テトラデセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(43)trans−9−オクタデセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(44)((全)trans−9,11,13,15)−オクタデカテトラエン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(45)((全)cis−9,11,13,15)−オクタデカテトラエン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(46)cis−11−オクタデセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(47)((全)cis−13,16,19)−ドコサトリエン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(48)((全)cis−13,16,19)−ドコサトリエン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(49)((全)cis−8,11,14)−エイコサトリエン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(50)trans−11−オクタデセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(51)trans−13−ドコセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(52)trans−9,trans−12−オクタデカジエン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(53)cis−9−テトラデセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(54)cis−9−ヘキサデセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(55)10−ウンデセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(56)cis−11、cis−14−エイコサジエン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(57)cis−11−エイコセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(58)cis−15−テトラコセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(59)11−ドデセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(60)9−デセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(61)16−ヘプタデセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(62)((全)cis−11,14,17)−エイコサトリエン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(63)cis−13−エイコセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(64)((全)cis−7,10,13,16)ドコサテトラエン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(65)22−トリコセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(66)9−テトラデシン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(67)13−エイコシン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(68)10,12−ノナコサジイン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(69)10,12−オクタデカジイン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(70)9−オクタデシン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(71)10−ウンデシン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(72)10,12−トリコサジイン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(73)10,12−ペンタコサジイン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(74)10,12−ヘプタコサジイン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
(75)オクタン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(76)7−メチルオクタン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(77)7,7−ジメチルオクタン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(78)ノナン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(79)4−メチルノナン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(80)8−メチルノナン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(81)デカン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(82)ウンデカン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(83)10−メチルウンデカン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(84)ドデカン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(85)11−メチルドデカン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(86)トリデカン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(87)12−メチルトリデカン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(88)テトラデカン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(89)13−メチルテトラデカン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(90)ペンタデカン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(91)14−メチルペンタデカン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(92)ヘキサデカン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(93)15−メチルヘキサデカン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(94)ヘプタデカン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(95)16−メチルヘプタデカン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(96)オクタデカン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(97)17−メチルオクタデカン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(98)ノナデカン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(99)18−メチルノナデカン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(100)エイコサン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(101)19−メチルエイコサン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(102)19−メチルエイコサン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(103)ヘンエイコサン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(104)ドコサン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(105)トリコサン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(106)テトラコサン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(107)ヘプタコサン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(108)オクタコサン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(109)トリアコタン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(110)6−ヘプテン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(111)trans−9−ヘキサデセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(112)((全)cis−11,14,17)−エイコサトリエン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(113)((全)cis−5,8,11,14)−エイコサテトラエン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(114)cis−10−ヘプタデセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(115)cis−10−ノナデセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(116)cis−3,cis−6ノナジエン2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(117)cis−10−ペンタデセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(118)cis−12−オクタデセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(119)cis−13−オクタデセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(120)cis−7−オクタデセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(121)cis−8−エイコセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(122)trans−9−テトラデセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(123)cis−9,cis−12オクタデカジエン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(124)trans−9−オクタデセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(125)cis−9−オクタデセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(126)((全)trans−9,11,13,15)−オクタデカテトラエン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(127)((全)cis−9,11,13,15)オクタデカテトラエン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(128)cis−11−オクタデセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(129)((全)cis−13,16,19)−ドコサトリエン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(130)((全)cis−13,16,19)−ドコサトリエン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(131)((全)cis−9,12,15)−オクタデカトリエン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(132)((全)cis−8,11,14)−エイコサトリエン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(133)trans−11−オクタデセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(134)trans−13−ドコセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(135)trans−9,trans−12−オクタデカジエン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(136)cis−9−テトラデセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(137)cis−9−ヘキサデセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(138)10−ウンデセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(139)cis−11,cis−14−エイコサジエン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(140)cis−11−エイコセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(141)cis−15−テトラコセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(142)11−ドデセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(143)9−デセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(144)16−ヘプタデセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(145)((全)cis−11,14,17)−エイコサトリエン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(146)cis−13−エイコセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(147)cis−13,cis−13−ドコサジエン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(148)((全)cis−7,10,13,16)−ドコサテトラエン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(149)22−トリコセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(150)9−テトラデシン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(151)13−エイコシン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(152)10,12−ノナコサジイン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(153)10,12−オクタデカジイン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(154)9−オクタデシン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(155)10−ウンデシン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(156)10,12−トリコサジイン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(157)10,12−ペンタコサジイン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
(158)10,12−ヘプタコサジイン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
本発明に記載の化合物の合成に用いることができるいくつかの変法を以下の実施例に示す、ただし、実施例は本発明の主題を制限するものとして解釈すべきでない。化合物の構造を1H、31P及び場合により13C−NMRスペクトロスコピーを用いて確定した。物質の純度を、C,H,N,P分析及び薄層クロマトグラフィーを用いて測定した。
実施例1
cis−9−オクタデセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
cis−9−オクタデセン酸2,3−O−イソプロピリデンプロピルエステル(1)
ピリジン100ml中の2,2−ジメチル−4−ヒドロキシメチルジオキソラン15.4g(116mmol)の溶液に、室温で85%塩化オレイン酸41.2g(116mmol)を滴下して加えた。室温で12時間後、ピリジンを除去し、残査にトルエン2×50mlを加え、蒸発によって濃縮した。残査をジエチルエーテル200mlに溶かし、1N HCl 50ml及び飽和NaCl溶液50mlで2度抽出した。エーテル層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残査をヘプタン/エチルアセタート(9:1)を用いるシリカゲルフラッシュカラムで精製した。収率:26.3g(61%)。
cis−9−オクタデセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
cis−9−オクタデセン酸2,3−O−イソプロピリデンプロピルエステル(1)
ピリジン100ml中の2,2−ジメチル−4−ヒドロキシメチルジオキソラン15.4g(116mmol)の溶液に、室温で85%塩化オレイン酸41.2g(116mmol)を滴下して加えた。室温で12時間後、ピリジンを除去し、残査にトルエン2×50mlを加え、蒸発によって濃縮した。残査をジエチルエーテル200mlに溶かし、1N HCl 50ml及び飽和NaCl溶液50mlで2度抽出した。エーテル層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残査をヘプタン/エチルアセタート(9:1)を用いるシリカゲルフラッシュカラムで精製した。収率:26.3g(61%)。
cis−9−オクタデセン酸2,3−ジヒドロキシプロピルエステル(2)
上記(1)24g(60.5mmol)をTHF/水(6:1)の混合物中に溶かし、そして0℃まで冷却した。次に、トリフルオロ酢酸(24ml)を滴下して加え、そして混合物を0℃で更に3時間攪拌し、室温まで暖めた。12時間後、0℃まで冷却し、そして濃縮アンモニアで中和した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、そして乾燥した。残査をヘプタン/エチルアセタート(1:1)を用いるシリカゲルカラムで精製した。収率:無色油状物について68%。
上記(1)24g(60.5mmol)をTHF/水(6:1)の混合物中に溶かし、そして0℃まで冷却した。次に、トリフルオロ酢酸(24ml)を滴下して加え、そして混合物を0℃で更に3時間攪拌し、室温まで暖めた。12時間後、0℃まで冷却し、そして濃縮アンモニアで中和した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、そして乾燥した。残査をヘプタン/エチルアセタート(1:1)を用いるシリカゲルカラムで精製した。収率:無色油状物について68%。
cis−9−オクタデセン酸2−ヒドロキシ−3−トリフェニルメトキシプロピルエステル(3)
ジクロロメタン/ピリジン(1:1)80ml中の上記(2)の溶液を塩化トリフェニルメチル(27mmol)に滴下して加え、室温で48時間攪拌した。溶媒を除去し、残査にトルエン50mlを2回加え、そして濃縮した。残査を水100mlで希釈し、ジクロロメタン50mlで3回抽出した。合わせた有機層を、冷却5%HCl 50ml、次いで飽和NaCl 50ml溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残査をヘプタン/エチルアセタート(5:1)を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した。収率:無色油状物について88%。
ジクロロメタン/ピリジン(1:1)80ml中の上記(2)の溶液を塩化トリフェニルメチル(27mmol)に滴下して加え、室温で48時間攪拌した。溶媒を除去し、残査にトルエン50mlを2回加え、そして濃縮した。残査を水100mlで希釈し、ジクロロメタン50mlで3回抽出した。合わせた有機層を、冷却5%HCl 50ml、次いで飽和NaCl 50ml溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残査をヘプタン/エチルアセタート(5:1)を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した。収率:無色油状物について88%。
cis−9−オクタデセン酸2−tert−ブチルジフェニルシリルオキシ−3−トリフェニルメトキシプロピルエステル(4)
DMF30ml中の上記(3)(5mmol)の溶液に0℃でイミダゾール(20mmol)を加えた。次いで、この混合物にtert−ブチルジフェニルシリルクロリドを滴下して加えた。混合物を室温までゆっくりと暖めた。室温で6時間後、これを氷水に注ぎ、次いでエチルアセタートで抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残査をイソヘキサン/エチルアセタート(9:1)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。収率:無色油状物について95%。
DMF30ml中の上記(3)(5mmol)の溶液に0℃でイミダゾール(20mmol)を加えた。次いで、この混合物にtert−ブチルジフェニルシリルクロリドを滴下して加えた。混合物を室温までゆっくりと暖めた。室温で6時間後、これを氷水に注ぎ、次いでエチルアセタートで抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残査をイソヘキサン/エチルアセタート(9:1)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。収率:無色油状物について95%。
cis−9−オクタデセン酸2tert−ブチルジフェニルシリルオキシ−3−ヒドロキシプロピルエステル(5)
ジクロロメタン50ml中の上記(4)(4.65mmol)の溶液中に、トリフルオロ酢酸4mlを、室温でゆっくりと滴下した。3時間後、これを水及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残査をイソヘキサン/エチルアセタート(7:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した。収率:無色油状物について54%。
ジクロロメタン50ml中の上記(4)(4.65mmol)の溶液中に、トリフルオロ酢酸4mlを、室温でゆっくりと滴下した。3時間後、これを水及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残査をイソヘキサン/エチルアセタート(7:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した。収率:無色油状物について54%。
cis−9−オクタデセン酸2−tert−ブチルジフェニルシリルオキシ−3−ホスホノプロピルエステル(6)
テトラヒドロフラン5ml中のオキシ塩化リン(3mmol)の溶液を窒素下0℃まで冷却し、そして上記(5)の溶液(2.75mmol)及びテトラヒドロフラン15ml中のピリジン(9.3mmol)を滴下して加えた。混合物を0℃で30分間攪拌した。次いで、水3mlを加え、室温で20時間攪拌した。これを続いて1N HClの滴下により酸性にし、エチルアセタート25mlで3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残査をエチルアセタート、それからメタノールを用いたクロマトグラフィーによってシリカゲル上で精製した。収率:無色油状物について71%。
テトラヒドロフラン5ml中のオキシ塩化リン(3mmol)の溶液を窒素下0℃まで冷却し、そして上記(5)の溶液(2.75mmol)及びテトラヒドロフラン15ml中のピリジン(9.3mmol)を滴下して加えた。混合物を0℃で30分間攪拌した。次いで、水3mlを加え、室温で20時間攪拌した。これを続いて1N HClの滴下により酸性にし、エチルアセタート25mlで3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残査をエチルアセタート、それからメタノールを用いたクロマトグラフィーによってシリカゲル上で精製した。収率:無色油状物について71%。
cis−9−オクタデセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル
上記(6)(1mmol)をジクロロメタン10mlに溶かし、1%メタノール(methanolic)NaOH溶液25mlを加えた。これを室温で20時間後に濃縮し、そして残査を1N HClで酸性にした。混合物をエチルアセタートで抽出した。合わせた有機層をH2O20mlで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残査をメタノールで処理した。収率:無色結晶について78%。
上記(6)(1mmol)をジクロロメタン10mlに溶かし、1%メタノール(methanolic)NaOH溶液25mlを加えた。これを室温で20時間後に濃縮し、そして残査を1N HClで酸性にした。混合物をエチルアセタートで抽出した。合わせた有機層をH2O20mlで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残査をメタノールで処理した。収率:無色結晶について78%。
実施例2
cis−9−オクタデセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
cis−9−オクタデセン酸スクシンイミド(8)
THFに溶かしたジシクロヘキシルカルボジイミド(24.1g、117mmol)をTHF150ml中のオレイン酸(30g、106.2mmol)溶液に0℃で加えた。20分後、N−ヒドロキシスクシンイミド(13.5g、117mmol)を混合物に加えた。混合物をゆっくりと室温まで暖めた。室温で18時間後、0℃まで冷却し、沈殿を吸引ろ過した。ろ液を濃縮し、そしてエチルアセタート/ヘプタン(1:3)を用いるシリカゲルカラムで精製した。収率:無色蝋状物質について83%。
cis−9−オクタデセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド
cis−9−オクタデセン酸スクシンイミド(8)
THFに溶かしたジシクロヘキシルカルボジイミド(24.1g、117mmol)をTHF150ml中のオレイン酸(30g、106.2mmol)溶液に0℃で加えた。20分後、N−ヒドロキシスクシンイミド(13.5g、117mmol)を混合物に加えた。混合物をゆっくりと室温まで暖めた。室温で18時間後、0℃まで冷却し、沈殿を吸引ろ過した。ろ液を濃縮し、そしてエチルアセタート/ヘプタン(1:3)を用いるシリカゲルカラムで精製した。収率:無色蝋状物質について83%。
cis−9−オクタデセン酸2,3−ジヒドロキシプロピルアミド(9)
H2O中の1−アミノ−2,3−プロパンジオール(4.4g、48.2mmol)50mlをアセトニトリル中のcis−9−オクタデセン酸スクシンイミド(18.3g、48.2mmol)溶液50mlに加えた。室温で12時間攪拌後、アセトニトリルを留去し、そして、残査をエチルアセタートで抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl溶液で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残査をイソヘキサンから結晶化した。収率:無色粉末について87%。
H2O中の1−アミノ−2,3−プロパンジオール(4.4g、48.2mmol)50mlをアセトニトリル中のcis−9−オクタデセン酸スクシンイミド(18.3g、48.2mmol)溶液50mlに加えた。室温で12時間攪拌後、アセトニトリルを留去し、そして、残査をエチルアセタートで抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl溶液で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残査をイソヘキサンから結晶化した。収率:無色粉末について87%。
cis−9−オクタデセン酸2−ヒドロキシ−3−トリフェニルメトキシプロピルアミド(10)
ジクロロメタン/ピリジン(1:1)80ml中の上記(9)の溶液(28mmol)にトリフェニルメチルクロリド(36mmol)を滴下して加え、室温で48時間攪拌した。溶媒を除去し、残査にトルエン50mlを2回加え、濃縮した。残査をH2O100mlで希釈し、ジクロロメタン50mlで3回抽出した。合わせた有機層を、冷却5%HCl 50ml、次いで飽和NaCl溶液50mlで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残査をヘプタン/エチルアセタート(2:1)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。収率:無色油状物について81%。
ジクロロメタン/ピリジン(1:1)80ml中の上記(9)の溶液(28mmol)にトリフェニルメチルクロリド(36mmol)を滴下して加え、室温で48時間攪拌した。溶媒を除去し、残査にトルエン50mlを2回加え、濃縮した。残査をH2O100mlで希釈し、ジクロロメタン50mlで3回抽出した。合わせた有機層を、冷却5%HCl 50ml、次いで飽和NaCl溶液50mlで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残査をヘプタン/エチルアセタート(2:1)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。収率:無色油状物について81%。
cis−9−オクタデセン酸2−ベンゾイルオキシ−3−トリフェニルメトキシプロピルアミド(11)
ジクロロメタン/ピリジン(1:1)80ml中の上記(10)の溶液(27.3mmol)に塩化ベンゾイル(30mmol)を0℃で滴下して加えた。室温までゆっくりと暖め、室温で更に4時間攪拌し続けた。次に混合物を濃縮し、トルエン50mlを2回加え、次いで濃縮した。残査にH2O100mlを加え、ジクロロメタン100mlで3回抽出した。合わせた有機層を、冷却の5%HCl 50ml、次いで飽和NaCl溶液50mlで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残査をヘプタン/エチルアセタート(3:1)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。収率:無色油状物について87%。
ジクロロメタン/ピリジン(1:1)80ml中の上記(10)の溶液(27.3mmol)に塩化ベンゾイル(30mmol)を0℃で滴下して加えた。室温までゆっくりと暖め、室温で更に4時間攪拌し続けた。次に混合物を濃縮し、トルエン50mlを2回加え、次いで濃縮した。残査にH2O100mlを加え、ジクロロメタン100mlで3回抽出した。合わせた有機層を、冷却の5%HCl 50ml、次いで飽和NaCl溶液50mlで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残査をヘプタン/エチルアセタート(3:1)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。収率:無色油状物について87%。
cis−9−オクタデセン酸2−ベンゾイルオキシ−3−ホスホノオキシプロピル−アミド(12)
THF10ml(22mmol)中のオキシ塩化リン溶液(7.1mmol)をテトラヒドロフラン30ml中の上記(11)の溶液に窒素下で、滴下により加えた。混合物を0℃で30分間攪拌した。次に、水5mlを加え、そして室温で20時間攪拌した。混合物に1N HClを滴下して加え酸性にし、そしてエチルアセタート50mlで3回抽出した;合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残査を最初にエチルアセタート次いでメタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーに付した。収率:無色油状物について54%。
THF10ml(22mmol)中のオキシ塩化リン溶液(7.1mmol)をテトラヒドロフラン30ml中の上記(11)の溶液に窒素下で、滴下により加えた。混合物を0℃で30分間攪拌した。次に、水5mlを加え、そして室温で20時間攪拌した。混合物に1N HClを滴下して加え酸性にし、そしてエチルアセタート50mlで3回抽出した;合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残査を最初にエチルアセタート次いでメタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーに付した。収率:無色油状物について54%。
cis−9−オクタデセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルアミド(13)
上記(12)(1.76mmol)をジクロロメタン20mlに溶かし、そして1%メタノールNaOH溶液50mlを加えた。室温で20時間後、これを濃縮し、そして残査を1N HClで酸性にした。混合物をエチルアセタート抽出した。合わせた有機層をH2O50mlで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残査をメタノールで処理した。収率:無色結晶について82%。
上記(12)(1.76mmol)をジクロロメタン20mlに溶かし、そして1%メタノールNaOH溶液50mlを加えた。室温で20時間後、これを濃縮し、そして残査を1N HClで酸性にした。混合物をエチルアセタート抽出した。合わせた有機層をH2O50mlで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残査をメタノールで処理した。収率:無色結晶について82%。
実施例3
式(I)の化合物を、DNA合成試験法を用いる胎児ラット頭頂骨からの造骨細胞の初代培養で試験した。この実験は、Pfeilschifter et al., Endocrinology 126, 703 (1990)にしたがって実施した。
式(I)の化合物を、DNA合成試験法を用いる胎児ラット頭頂骨からの造骨細胞の初代培養で試験した。この実験は、Pfeilschifter et al., Endocrinology 126, 703 (1990)にしたがって実施した。
試験明細:BrdU法
増殖の代用パラメーターとしてのDNA合成能力を、Boehringer Mannheim, Mannheim, Germany製の細胞増殖ELISA、BrdU(比色分析)を用いて測定した。
増殖の代用パラメーターとしてのDNA合成能力を、Boehringer Mannheim, Mannheim, Germany製の細胞増殖ELISA、BrdU(比色分析)を用いて測定した。
胎児ラット頭頂骨からコラゲナーゼを用いる順次消化により、初代造骨細胞を回収し、こうして5個の細胞フラクションを得た。細胞フラクション3〜5のプールを生体外(in vitro)で培養した。細胞を相対湿度95%、CO2含量5%、及び温度37℃で培養した。試験物質を1、2又は3回目の細胞継代の培養で試験した。
試験では、試験物質適用の少なくとも96時間前までに平底マイクロウェルプレート(MWP)に7×103細胞(培養液100μl中)/ウェルの密度で、細胞を播種した。このために、5%ウシ胎児血清(FCS)及びペニシリン(100U/ml)/ストレプトマイシン(0.1mg/ml)を加えたMEM Dulbecco(グルコース4.5g/l添加、NaHCO33.7g添加、グルタミン無し)を、培養液として用いた。
培養細胞に試験物質を添加する直前に、培養液を、FCSの代わりにウシ血清アルブミン(BSA)1mg/mlを含む培地100μlと交換した。BSA含有培養液に試験物質を所望の濃度で加えた。0.1〜0.2ng/mlの濃度のTGFβ1(形質転換成長因子β1)を陽性対照として含んだ。各(陽性)対照及び試験物質濃度それぞれについて3回の測定を実施した。
試験物質を含む培養細胞を24時間に渡ってインキュベートし、最後の3時間は、BrdUプローブ(100μM 5−ブロモ−2′−デオキシウリジン溶液 10μlの添加)を加えてインキュベートした。
培養期間の終わりに、細胞叢をFixDenat(登録商標)溶液200μlを用いて室温で30分間固定し、同時にDNAを変成させた。続いて、固定した細胞叢を抗−BrdU−POD溶液100μlで覆い、室温で90分間インキュベートした。PBS溶液200μlで3回洗浄後、MWPウェルに基質溶液100μl(TMB=テトラメチルベンジジン)を加え、室温で5分間インキュベートした。
光学密度をSLT Company製のATTC 340 MTP Readerを用いて測定した(ここで測定ビーム波長は370nm、参照ビーム波長は492nmであった)。原データの記録及び処理は、SLT Company製のソフトウェア“easyWINbasic”を用いて実施した。
BSA含有培養液のみを与えた細胞培養を評価の対照(100%)として用いた。
式(I)の化合物を、Balb/cマウスを用いる生体内(in viro)試験モデルでの骨形成刺激作用についても試験した。実験は、Mackie and Trechsel:形質転換増殖因子βによる生体内(in vivo)骨形成の刺激作用:インドメタシンによる、繊維性骨の再構築及び阻害の欠如、Bone 11, 295-300, 1990にしたがって実施した。
Claims (4)
- 式(I)
(式中、
R1は、6〜24個の炭素原子を有する、アルケニル又はアルキニルであり、
nは、0〜12であり、
Xは、NHである)の化合物であるが、
化合物、すなわち、((全)cis−5,8,11,14)−エイコサテトラエン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル、cis−9,cis−12−オクタデカジエン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル、((全)cis−9,12,15)−オクタデカトリエン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル、cis−9−オクタデセン酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステル又はエルカ酸2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシプロピルエステルを除く化合物、並びに生理学的に許容し得る、塩、エステル、光学活性形態及びラセマート。 - 一般的な、担体及び補助剤に加えて請求項2記載の式(I)の化合物の少なくとも1種を含む薬剤。
- 請求項2記載の式(I)の化合物を有効成分として含有する骨代謝障害の処置のための薬剤。
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