CN1227259C - 用于治疗脂代谢紊乱的与胆汁酸相连的丙醇胺类衍生物 - Google Patents

用于治疗脂代谢紊乱的与胆汁酸相连的丙醇胺类衍生物 Download PDF

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CN1227259C CNB998116343A CN99811634A CN1227259C CN 1227259 C CN1227259 C CN 1227259C CN B998116343 A CNB998116343 A CN B998116343A CN 99811634 A CN99811634 A CN 99811634A CN 1227259 C CN1227259 C CN 1227259C
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Abstract

本发明涉及取代丙醇胺衍生物及其可药用盐和生理功能的衍生物。本发明涉及式(I)的化合物及其生理可接受盐、生理可接受衍生物，其中基团具有所定义的含义，和它们的制备方法。该化合物适合例如作为促血清脂质减少剂。

Description

用于治疗脂代谢紊乱的与胆汁酸相连的丙醇胺类衍生物
本发明涉及取代丙醇胺类衍生物及其可药用盐和生理功能衍生物。
业已公开了数类适用于治疗肥胖和脂代谢紊乱的活性化合物：
-聚合物吸附剂，例如消胆胺，
-苯并硫氮杂类化合物(WO 93/16055)，
-胆酸二聚体和偶联物(EP 0489423)
-4-氨基-2-脲基-嘧啶-5-甲酰胺类化合物(EP 0557879)
本发明是基于提供其他具有促血清脂质减少治疗作用的化合物的目的。
所以，本发明涉及式I的化合物：
其中
GS是下式的胆汁酸基团，
Figure C9981163400042
R1是与X相连的键，OH；
R2是与X相连的键，OH，O-(C1-C6)-烷基，NH-(C2-C6)烷基-SO3H，N(CH3)-CH2-CH2-SO3H，NH-(C1-C6)-烷基-COOH；N(CH3)-(C1-C6)-烷基-COOH；
条件是R1和R2不同时具有以下含义：
R1与X相连的键，和
R2与X相连的键；
R3，R4彼此独立地是H，OH；
X是
Figure C9981163400051
或化学键；
1，m，n彼此独立地是0或1；
L是(C1-C6)-烷基，苯基；
AA1，AA2彼此独立地是氨基酸基团或被氨基酸保护基单取代或多取代的氨基酸基团；
以及它们的可药用盐和生理功能衍生物。
优选的式I化合物是其中一个或多个基团具有以下含义的那些：
GS是下式的胆汁酸基团，
Figure C9981163400052
R1是与X相连的键，OH；
R2是与X相连的键，OH，O-(C1-C6)-烷基，NH-(C2-C6)烷基-SO3H，N(CH3)-CH2-CH2-SO3H，NH-(C1-C6)-烷基-COOH；N(CH3)-(C1-C6)-烷基-COOH；
条件是R1和R2不同时具有以下含义：
R1与X相连的键，和
R2与X相连的键；
X是
Figure C9981163400061
或化学键；
l，m，n彼此独立地是0或1；
L是(C1-C6)-烷基，苯基；
AA1，AA2彼此独立地是氨基酸基团或被氨基酸保护基单取代或多取代的氨基酸基团；
以及它们的可药用盐和生理功能衍生物。
优选的式I化合物是其中一个或多个基团具有以下含义的那些：
GS是下式的胆汁酸基团，
Figure C9981163400062
R1是与X相连的键，OH；
R2是与X相连的键，OH，O-(C1-C6)-烷基，NH-(C2-C6)烷基-SO3H，NH-(C1-C6)-烷基-COOH；
条件是R1和R2不同时具有以下含义：
R1与X相连的键，和
R2与X相连的键；
X是
Figure C9981163400071
或化学键；
l，m，n彼此独立地是0或1；
L是(C1-C6)-烷基；
AA1，AA2彼此独立地是氨基酸基团或被氨基酸保护基单取代或多取代的氨基酸基团；
和它们的可药用盐。
术语“烷基”应理解为是指直链或支链烃链。
术语“氨基酸”或“氨基酸基团”是指例如下列化合物的立体异构形式，即D-或L-型：
丙氨酸                甘氨酸                      脯氨酸
半胱氨酸              组氨酸                      谷酰胺
天门冬氨酸            异亮氨酸                    精氨酸
谷氨酸                赖氨酸                      丝氨酸
苯丙氨酸              亮氨酸                      苏氨酸
色氨酸                甲硫氨酸                    缬氨酸
酪氨酸                天门冬酰胺
2-氨基己二酸                       2-氨基异丁酸
3-氨基己二酸                       3-氨基异丁酸
β-丙氨酸                          2-氨基庚二酸
2-氨基丁酸                         2，4-二氨基丁酸
4-氨基丁酸                         锁链素
γ-氨基丁酸                        2，2-二氨基庚二酸
6-氨基己酸                         2，3-二氨基丙酸
2-氨基庚酸                         N-乙基甘氨酸
2-(2-噻吩基)-甘氨酸            3-(2-噻吩基)-丙氨酸
青霉胺                         N-甲基甘氨酸
N-乙基天门冬酰胺               N-甲基异亮氨酸
羟基赖氨酸                     6-N-甲基赖氨酸
别羟基赖氨酸                   N-甲基缬氨酸
3-羟基脯氨酸                   正缬氨酸
4-羟基脯氨酸                   正亮氨酸
异锁链素                       鸟氨酸
别-异亮氨酸                    11-氨基十一烷酸
氨基酸是按照常规命名法缩写(参见Schrder，Lübke，《肽》第1卷，纽约1965，XXII-XXIII页；Houben-Weyl，《有机化学的方法》(Methoder der Organischen Chemie)第XV/1和2卷，Stuttgart1974)。氨基酸D-Asp是指D型的天门冬氨酸。肽从其化学性质来说是酰胺类化合物并且在水解时可分解为氨基酸。
术语“氨基酸保护基”应理解是指可保护氨基酸侧链的官能团的适当基团(参见，例如T.W.Greene，P.G.M.Wuts，《有机合成中的保护基》第2版，John Wiley & Sons，New York 1991)。
优选的氨基酸保护基是：叔-丁氧基-羰基(BOC)，9-芴基甲氧基-羰基(Fmoc)，苄氧基-羰基(Z)，2-(3，5-二甲氧基苯基)丙-2-基氧基羰基(Ddz)，甲基，叔丁基，三苯甲基和S-叔丁基，叔丁基氨基-羰基。
本发明还涉及式I化合物的制备方法，该方法按照下列反应式(反应式1-4)进行：
方法A
反应式1
Figure C9981163400091
II类的邻位-、间位-或对位-取代亚胺类化合物通过与酮III反应可制得IV类化合物。该反应可以通过例如将两种化合物以本体混合而不采用溶剂并且随后加热来进行，或者在适当溶剂如乙醇、四氢呋喃(THF)、甲苯、二甘醇二甲醚或十四烷中于20℃-150℃的温度下进行。
用NaBH4或其它适当的还原剂在适宜的溶剂中于-30℃至+40℃的温度下还原IV类酮化合物，得到V类的羟基化合物，所述溶剂例如是甲醇、THF或THF/水。在该还原反应中获得的主产物通常是两种异构体的混合物(外消旋体)。利用分级结晶法或硅胶色谱法可以分离不同消旋体使异构体彼此分开。利用已知方法可以还原V类化合物中的硝基，例如用Pd或炭载Pd以及H2于甲醇中催化氢化。
由此获得的VI类外消旋化合物可以进一步分离为对映异构体。用手性色谱柱材料通过色谱法或通过文献所述已知方法利用旋光性辅助试剂(参见《有机化学杂志》第44卷，1979，4891)对VI进行外消旋拆分，可得到VII类的对映异构体。
反应式2
按照反应式2，VI或VII类的芳族胺(外消旋体或纯的对映异构体)可以与氨基酸通过已知标准肽偶联法反应，得到衍生物VIII。适用的方法例如是在DMF中用TOTU和三乙胺偶联。(对于文献可参见：G.Breipohl，W.Knig EP 0460446；W.Knig，G.Breipohl，P.Pokorny，M.Birkner E.Giralt & D.Andreu(编著)《肽》1990，Escom，Leiden，1991，143-145)。基团AA1和AA2具有式I中给出的含义。氨基酸的氨基官能带有保护基如Fmoc，并且羧基未经保护。
所以在侧链中带有官能团的氨基酸中，可以在合成过程中临时保护或保留在本发明的化合物中。
为了获得衍生物VIII，例如在Fmoc的情况下，于DMF和哌啶的混合物中可脱去氨基官能团的保护基。如果由VII类的化合物起始，可获得二肽结合物IX。重复反应顺序(a)偶联氨基酸和(b)脱保护。
反应式3
由3-氨基-胆汁酸酯通过与烷基-或芳基二羧酸或其衍生物如琥珀酸酐相连利用已知方法(例如EP 0614908，EP 0489423)可以制得X类的胆汁酸衍生物。通过标准肽偶联方法使化合物(X)与VI、VII、VIII或IX类的氨基化合物反应。偶联反应后，通过水解胆汁酸部分的烷基酯官能团得到XI类的化合物。
反应式4
Figure C9981163400121
VI、VII、VIII或XI的氨基化合物可以与胆汁酸的羧酸官能团反应。此处可类似地采用已知的肽偶联方法，例如在TOTU和三乙胺的存在下或用二环己基碳二亚胺、羟基苯并三唑和三乙胺在THF中偶联。XII类的化合物可以通过这种方法获得。
由于在水中具有高于起始或基础化合物的溶解度，可药用盐特别适合于医药用途。这些盐必须具有可药用阴离子或阳离子。适用于本发明化合物的可药用酸加成盐是：无机酸的盐，例如盐酸或氢溴酸，磷酸，偏磷酸，硝酸，磺酸和硫酸的盐；和有机酸的盐，如乙酸或苯磺酸，苯甲酸，柠檬酸，乙磺酸，富马酸，葡萄糖酸，乙醇酸，羟乙磺酸，乳酸，乳糖酸，马来酸，苹果酸、甲磺酸，琥珀酸，对-甲苯磺酸，酒石酸和三氟乙酸的盐。氯化物盐特别适用于医药用途。适用的可药用碱盐是铵盐、碱金属盐(例如钠盐和钾盐)和碱土金属盐(如镁盐和钙盐)。
带有阴离子的非药学可接受的盐也包括在本发明的范围内，它们可作为制备或纯化可药用盐的有益中间产物和/或用于非治疗用途，例如体外用途。
在此所用的术语“生理功能衍生物”是指任何本发明所述式I化合物的生理可接受衍生物，例如酯。它们在对哺乳动物如人体给药时能够(直接或间接地)生成式I的化合物或其活性代谢产物。
所述生理功能衍生物还包括本发明化合物的前药。此类前药可以体内代谢为本发明的化合物。这些前药本身可能有活性，或可能没有活性。
本发明的化合物也可以是不同的多晶型物形式，例如无定形和结晶多晶型形式。本发明化合物的所有多晶型物形式属于本发明的范围并且成为本发明的另一方面。
在下文中所有有关“式(I)的化合物”涉及上述的式(I)的化合物，和在本发明中描述的盐、溶剂化物和生理功能衍生物。
式(I)化合物获得预期生理作用所必需的量取决于多种因素，例如选定的具体化合物、用途、给药方式和患者的临床病症。通常，日剂量范围是0.3mg至100mg(一般为3mg至50mg)/天/kg体重，例如3-10mg/kg/天。静脉内的剂量可例如是0.3mg-1.0mg/kg，其适合作为10ng-100ng/kg/分钟的输注液给药。符合此目的的适当输注液含有例如0.1ng-10mg，一般是1ng-10mg/ml，单剂量可以含有例如1mg-10g的活性物质。所以，注射剂安瓿可以含有例如1mg-100mg，并且单剂量的口服给药制剂(如片剂或胶囊)可以含有例如1.0-1000mg，一般是10-600mg。在可药用盐的情况中，上述重量数据与由盐衍生的苯并硫氮杂类离子的重量相关。为了预防或治疗上述病症，式(I)的化合物本身可以作为化合物使用，但优选它们与可接受赋形剂形成药物组合物的形式。显然，所述赋形剂是可接受的，也就是与组合物的其他组分相容并且对患者的健康无害。所述赋形剂可以是固体或液体或两者兼有，并且适宜与所述化合物配制为单剂量，例如片剂，其中可以含有0.05％至95％(重量)的活性化合物。除了含有式(I)的化合物以外，还可以存在其他药物活性物质。可以通过已知制药方法来制备本发明的药物组合物，其主要包括将所述组分与可药用赋形剂和/或辅剂混合。
本发明的药物组合物是那些适合口服、直肠、局部、经口(例如舌下)和非肠胃(例如皮下、肌肉内、真皮内或静脉内)给药的组合物，虽然在各种单独情况中的最适当给药方式取决于被治疗病症的性质和严重性以及所用的具体式(I)化合物。包衣制剂和包衣缓释制剂也属于本发明的范围内。优选耐受酸和胃液的制剂。耐胃液的适当包衣包括邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸聚乙酸乙烯基酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的阴离子型聚合物。
适合口服给药的药用化合物可以是不连续单位的形式，例如胶囊、扁囊剂、含片(sucking tablet)或片剂，其中分别含有一定量的式(I)化合物；散剂或颗粒剂；存在于水或非水液体中的溶液或混悬液；或水包油或油包水乳液。上文已提到，利用任何适当制药方法可以配制出这些组合物，所述方法包括的步骤是，在该步骤中将活性化合物与赋形剂(可以含有一种或多种其它组分)接触。通常是通过将活性化合物与液体和/或微细固体赋形剂均匀且均质地混合来制备上述组合物，此后如果必要可以使产物成形。所以，例如将化合物的粉末或颗粒任选地与一种或多种其它组分通过压缩或成型来制得片剂。通过在适当设备中将自由流动形式的化合物(如粉末或颗粒)压片可以制得压缩片剂，化合物可以任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或一种(或多种)表面活性剂/分散剂混合。通过在适当设备中成形粉状化合物可制备成型片剂，所述粉状化合物已经用惰性液体稀释剂湿润。
适合经口腔(舌下)给药的药物组合物包括含片，其中含有式(I)化合物和矫味物质，通常是蔗糖，和阿拉伯胶或黄蓍胶；和锭剂，化合物含在惰性基质中，如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶。
适合非肠胃给药的药物组合物优选包括式(I)化合物的灭菌含水制剂，该制剂优选与接受者的血液等渗。虽然作为注射液还可以经皮下、肌肉内或真皮内注射给药，但优选这些制剂经静脉内给药。例如，通过使所述化合物与水混合并且将所得溶液灭菌，令其与血液等渗可以制得上述制剂。本发明的可注射组合物一般含有0.1-5％(重量)的活性化合物。
适合直肠给药的药物组合物适宜是单剂量栓剂的形式。通过使式(I)的化合物与一种或多种常规固体赋形剂如可可脂混合并且将该混合物加入模具中可以制得上述制剂。
适合局部涂敷在皮肤上的药物组合物优选是软膏、霜剂、洗剂、糊剂、喷雾剂、气溶胶或油。可使用的赋形剂是凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇和两种或多种这些物质的联合形式。所含活性化合物的浓度一般是该组合物的0.1-15％(重量)，例如0.5-2％(重量)。
经皮给药也是可行的。适合经皮应用的药物组合物可以是单独贴剂的形式，其适合于长时间接触在患者表皮上。此类贴剂适宜在任选缓冲的水溶液中含有活性物质，溶解和/或分散在粘合促进剂中，或分散在聚合物中。适当的活性化合物浓度是约1％-35％(重量)，优选约3％-15％(重量)。特别是，可以通过电转运法和离子电渗法释放活性化合物，如《药物研究》(Pharmaceutical Research)，2(6)：318(1986)所述。
本发明涉及式I化合物的外消旋体、消旋混合物和纯的对映异构体形式，并且涉及它们的非对映异构体及其混合物。
式I的化合物及其可药用盐和生理功能衍生物的杰出特征在于对脂质代谢具有有益作用。所述化合物本身可以被应用，或与其他降脂活性化合物联合使用。所述化合物适用于预防和特别是治疗脂质代谢紊乱，尤其是高脂血症。式I的化合物也能够适当地影响血清胆甾醇水平，可用于预防和治疗动脉硬化症。
下列发现证实了本发明化合物的药理学活性。
对本发明化合物进行生物试验，测定对兔回肠的刷状缘膜囊(brush border membrane vesicles)中[3H]-牛磺胆酸盐摄取的抑制作用。
1.由兔回肠制备刷状缘膜囊
利用所谓的Mg2+沉淀法由小肠的肠细胞制备刷状缘膜囊。通过静脉内注射0.5ml T61处死雄性新西兰兔(体重2-2.5kg)，T61是2.5mg盐酸丁卡因、100m乙甲丁酰胺和25mg碘环三甲铵的水溶液。取出小肠并且用冰冷却的生理盐水溶液漂洗。取小肠末端7/10处(自口腔向直肠方向测量，即末端回肠，其含有活化Na+-依赖性胆酸转运系统)用来制备刷状缘膜囊。将肠子置于塑料袋中在-80℃氮气下冷冻。为了制备膜囊，在30℃的水浴中解冻冷冻的肠。将粘膜刮去并且悬浮于60ml冰冷的12mM Tris/HCl缓冲液(pH7.1)/300mM甘露糖醇，5mMEGTA/10mg/L苯甲基磺酰氟/1mg/l的得自大豆的胰蛋白酶抑制剂(32U/mg)/0.5mg/l的得自牛肺的胰蛋白酶抑制剂(193U/mg)/5mg/l的杆菌肽。在用冰冷的蒸馏水稀释至300ml后，用Ultraturrax(18杆，IKA Werk Staufen，德国)以最大值的75％将该混合物均化3分钟，同时用冰冷却。在加入3ml的1M MgCl2溶液(终浓度为(10mM)后，令混合物在0℃下准确放置1分钟。通过加入Mg2+，使细胞膜聚集，并且除了刷状缘膜以外发生沉淀。在3000xg(5000rpm，SS-34转鼓)下离心15分钟后，弃去沉淀，含有刷状缘膜的上清液在48000xg(20000rpm，SS-34转鼓)下离心30分钟。弃去上清液，并且用PotterElvejhem均化器(Braun，Melsungen，900rpm，10冲程)将沉淀在60ml的12mM Tris/HCl缓冲液(pH7.1)/60mM甘露糖醇、5mM EGTA中再次均化。加入0.1ml 1M MgCl2溶液并且在0℃下保温15分钟，将该混合物再在3000xg下离心15分钟。随后上清液在48000xg(20000rpm，SS-34转鼓)下离心30分钟。将沉淀加入30ml的10mM Tris/Hepes缓冲液(pH7.4)/300mM甘露糖醇中并且用PotterElvejhem均化器在1000rpm下重新均匀悬浮。在48000xg(20000rpm，SS-34转鼓)下离心30分钟后，将沉淀加入0.5-2ml的Tris/Hepes缓冲液(pH7.4)/280mM甘露糖醇(终浓度20mg/ml)中并且借助于结核菌素注射器用27规格针头重新悬浮。制得后或在液氮中在-196℃下以4mg份保藏后膜囊可直接用于转运研究。
2.对回肠的刷状缘膜囊中Na+依赖性[3H]-牛磺胆酸盐摄取的抑制
利用所谓的膜过滤法测定上述刷状缘膜囊中底物的摄取。将10μl的囊混悬液(100μg蛋白)吸量滴加在聚苯乙烯培养管(11×70mm)的侧壁上，管中含有具有相应配体(90μl)的培养基。所述培养基含有0.75μl＝0.75μCi[3H(G)]-牛磺胆酸盐(比放射性：2.1Ci/mmol)/0.5μl的10mM牛磺胆酸盐/8.75μl的钠转运缓冲液(10mM Tris/Hepes(pH7.4)/100mM甘露糖醇/100mM NaCl)(Na-T-B)或8.75μl钾转运缓冲液(10mM Tris/Hepes(pH7.4)/100mM甘露糖醇/100mM KCl)(K-T-B)和80μl所述抑制剂溶液，抑制剂溶解在Na-T缓冲液或K-T缓冲液中，这取决于该试验。经聚偏二氟乙烯滤膜(SYHV LO 4NS，0.45μm，4mm，Millipore，Eschborn，德国)过滤该培养基。通过使该囊与培养基混合开始转运的测定。培养批次中的牛磺胆酸盐浓度为50μM。经过预定培养时间(通常为1分钟)后，加入1ml的冰冷终止液(10mMTris/Hepes(pH7.4)/150mM KCl)来终止转运。生成的混合物立刻通过抽滤在25-35mBar的真空下用硝酸纤维素滤膜(ME25，0.45μm，25mm直径，Schleicher & Schuell，Dassell，德国)过滤。用5ml的冰冷终止液漂洗该滤膜。
为了测定放射性标记牛磺胆酸盐的摄取，将滤膜溶解在4ml闪烁剂Quickszint 361(Zinsser Analytik GmbH，法兰克福，德国)中，并且利用液体闪烁计数测量法在TriCarb 2500测量仪(CanberraPackard GmbH，法兰克福，德国)中测定放射性。借助于标准样本，在校准仪器和矫正任何存在的化学发光后得到测量值，表示为dpm(每分钟衰变数)。
在各种情况中测定Na-T-B和K-T-B中的空白对照值。摄取在Na-T-B和K-T-B中的差异给出Na+依赖性转运量。基于空白对照计，抑制50％Na+依赖性转运量的抑制剂浓度为IC50 Na+。
药理学数据包括一系列试验，其中研究了本发明的化合物与小肠末端的肠道胆汁酸转运系统的相互作用。结果概括在表1中。
表1表示对兔回肠刷状缘膜囊中[3H]-牛磺胆酸盐摄取的抑制作用的测量值。给出了参比物牛磺鹅去氧胆酸(TCDC)和特定试验物质的IC50Na的商数。
表1：
  实施例的化合物    IC 50Na -TCDC[μmol]IC50Na-试验物质[μmol]
  1j   1.51
  1k   1.59
  2d   0.56
  2e   1.96
  4   0.50
  7   0.15
  8   0.91
  9   2.02
  10   1.63
  11   1.96
  12   2.58
  13   0.56
  14   1.52
下列实施例的作用是更详细地举例说明本发明，本发明决不仅限于实施例的产物和实施方案。
实施例1
a.
Figure C9981163400181
-55℃下，将366ml于正己烷中的15％浓度正丁基锂滴加到于770ml四氢呋喃中的50g(0.54mol)甲基吡啶内。所得混合物升至室温并再次冷却至-55℃。缓慢滴加77g于570ml四氢呋喃中的N，N-甲基苯甲酰胺(0.52mol)并且将混合物再次升至室温，继续搅拌1小时。加入550ml的1N盐酸后，用乙酸乙酯提取该混合物(3X)并且用MgSO4干燥有机相，蒸发。蒸馏残余物得到47.5g(47％)产物。沸点：134-136℃/0.28mbar。
b.
Figure C9981163400191
利用水分离器，将20.0g(0.13mol)的σ-硝基苯甲醛、12.5g(0.13mol)的2-氨基吡啶和0.3g对-甲苯磺酸在150ml甲苯中加热回流2.5小时。冷却该溶液并且抽滤形成的沉淀，干燥。
收率：                 18.1g(60％)产物
熔点：                 93-95℃
C12H9N3O2(227)    MS(FAB)228          M+H+
c.
在蒸汽浴上将12.0g(61mmol)实施例1a的酮和15.0g(66mmol)实施例1b的亚胺加热45分钟。将反应混合物溶于乙醇，同时加热。冷却后，抽滤沉淀并且用乙醇重结晶。
收率：            11.8g(46％)产物
C25H20N4O3(424.2)    MS(FAB)425       M+H+
d.
Figure C9981163400201
将8.0g(18.8mmol)实施例1c的酮化合物溶于300ml四氢呋喃/水10∶1中，加入4.67g硼氢化钠并且室温下将该混合物搅拌2小时。随后蒸发该溶液，向残余物中加入100ml的2N盐酸，在蒸汽浴上加热该混合物直至完全溶解。冷却后，用4N NaOH溶液使该溶液呈碱性并且用乙酸乙酯提取(2X)。用MgSO4干燥有机相并且蒸发。残余物用硅胶层析(庚烷/乙酸乙酯1∶1)。得到两种消旋化合物产物。
第一级份：3.9g(48％)非极性消旋体(实施例1d/1)
C25H22N4O3(426.2)    MS(FAB)427       M+H+
第二级份：2.5g(31％)极性消旋体(实施例1d/2)
C25H22N4O3(426.2)    MS(FAB)427       M+H+
e.
将得自实施例1d/1的2.5g(5.86mmol)非极性消旋体溶解在300ml甲醇中，加入约20mg的Pd/C 10％并且在H2气氛中于室温下进行氢化。滤除催化剂并且蒸发该溶液。残余物经硅胶层析(正庚烷/乙酸乙酯7∶13)。
收率：                  1.9g(82％)产物
C25H24N4O(396.22)    MS(FAB)397        M+H+
f.
(+)-对映异构体(实施例1f/2)
利用制备HPLC将100mg的实施例1e的外消旋化合物拆分为对映异构体。拆分在CSO-Chiralpak柱(Daicel，Düsseldorf)上用正己烷/乙醇4∶1进行。得到40mg的(-)-对映异构体(实施例1f/1)作为第一级份，并且得到40mg的(+)-对映异构体(实施例1f/2)作为第二级份。
g.
将4.0g(10.1mmol)实施例1e的氨基化合物(非极性外消旋体)、4.85g(10.3mmol)的N-Fmoc-D-Lys(BOC)OH、4.0g(12.2mmol)的TOTU和2.7ml的三乙胺溶于300ml二甲基甲酰胺中，并且在室温下将该溶液搅拌2小时。将该反应混合物倾入水中并且用乙酸乙酯提取(2X)。干燥有机相(MgSO4)并且蒸发。将残余物溶于150ml二甲基甲酰胺/哌啶2∶1中以脱除Fmoc基，室温下将该溶液搅拌1小时。将其倾入水中并且用乙酸乙酯提取(3X)。干燥有机相(MgSO4)并且蒸发。用硅胶层析(二氯甲烷/甲醇9∶1)得到4.0g(63.5％)的产物。
C36H44N6O4(624.3)    MS(FAB)625       M+H+
h.
将5.0g(11.86mmol)的3β-氨基胆汁酸甲酯(欧洲专利申请EP0614908)、1.3g(13mmol)琥珀酸酐和16.5ml三乙胺溶于75ml四氢呋喃中并且将该溶液在室温下搅拌1小时。蒸发该溶液。将残余物溶于水中并且用盐酸酸化该溶液，用乙酸乙酯提取(3X)。干燥有机相(MgSO4)并且蒸发。
收率：                 5.8g(94％)产物
C29H47NO7(521.3)    MS(FAB)528         M+LI+
i.
Figure C9981163400231
将4.0g(6.4mmol)实施例1g的化合物、3.45g(6.6mmol)的实施例1h的胆酸衍生物、1.2ml的三乙胺、2.16g(16mmol)羟基苯并三唑和2.56g的二环己基碳二亚胺(12.4mmol)溶于250ml的四氢呋喃中并且在室温下将该溶液搅拌5小时。蒸发该混合物，将残余物溶解在乙酸乙酯中并且用NaHCO3溶液洗涤该溶液。干燥有机相(MgSO4)并且蒸发。在硅胶上层析(二氯甲烷/甲醇19∶1，随后9∶1)得到3.1g(43％)产物。
C65H89N7O10(1127.7)    MS(FAB)1134.7       M+Li+
j.
将3.1g(2.75mmol)的实施例1i的甲酯溶于200ml的乙醇中，加入31ml的1N NaOH溶液并且将该混合物在室温下搅拌5小时。蒸发该混合物，将残余物溶于水中，加入饱和NaH2PO4溶液。用乙酸乙酯提取该混合物(2X)并且干燥有机相(MgSO4)和蒸发。将粗产物在硅胶上层析(二氯甲烷/甲醇4∶1)。
收率：                     2.25g(73％)产物
C64H87N7O10(1113.7)    MS(FAB)1120.7        M+Li+
k.
Figure C9981163400241
0℃下，将0.48ml的氯甲酸乙酯加入1.5g(1.35mmol)实施例1j的化合物和0.81ml的三乙胺中并且将该混合物搅拌10分钟。此后，加入溶于30ml 0.1N NaOH溶液中的0.6g牛磺酸并且室温下将该混合物搅拌24小时。蒸发该混合物，将残余物溶于少量水中，将该溶液倾入饱和NaH2PO4溶液中。用乙酸乙酯提取该混合物(3X)并且干燥有机相(MgSO4)和蒸发。在硅胶上层析(二氯甲烷/甲醇4∶1，随后甲醇)，得到0.98g(60％)牛磺酸偶联物。
C66H92N8O12S(1270.7)    MS(FAB)1243.6      M+Na+
实施例2
a.
Figure C9981163400251
将2.5g(6.31mmol)实施例1e的氨基化合物(非极性外消旋体)、2.2g(6.52mmol)的Fmoc-L-脯氨酸、2.5g(7.62mmol)的TOTU和1.7ml的三乙胺溶于100ml二甲基甲酰胺中，并且在室温下将该溶液搅拌3小时。使该反应混合物蒸发至一半，加入水并且用乙酸乙酯提取(3X)。用MgSO4干燥有机相并且蒸发。用硅胶层析(乙酸乙酯/庚烷7∶3)后得到3.85g(85％)的产物。
将这种Fmoc保护的中间产物(3.6g)溶解在110ml哌啶/DMF 1∶10中，室温下将该溶液搅拌1小时。蒸发该混合物，残余物用硅胶层析(二氯甲烷/甲醇19∶1，随后9∶1)
收率：                   1.8g(72.5％)
C30H31N5O2(493.2)    MS(FAB)494          M+H+
b.
和
              实施例2b/1                                            实施例2b/2
室温下将1.7g(3.44mmol)实施例2a的化合物与1.4g(3.61mmol)的Fmoc-L-苯丙氨酸、1.9g(5.80mmol)的TOTU和1.0ml三乙胺在150ml DMF中一起搅拌4小时。蒸发该反应混合物并且残余物用硅胶层析(乙酸乙酯/正庚烷4∶1)。得到两种级份：
第一级份：1.28g(43％)非极性非对映异构体(实施例2b/1)
C54H50N6O5(862.4)    MS(FAB)863.4         M+H+
第二级份：0.82g(28％)极性非对映异构体(实施例2b/1)
C54H50N6O5(862.4)    MS(FAB)863.4         M+H+
c.
Figure C9981163400261
将0.8g(0.93mmol)实施例2b/2的化合物溶于33ml DMF/哌啶10∶1中并且室温下将该混合物搅拌1小时。蒸发后，残余物用硅胶层析(二氯甲烷/甲醇19∶1，随后9∶1)。
收率：                    0.35g(59％)
C39H40N6O3(640.3)    MS(FAB)641.3          M+H+
d.
Figure C9981163400262
通过实施例1i所述方法，使0.5g(0.78mmol)实施例2c的化合物和0.45g(0.86mmol)实施例1h的胆汁酸衍生物反应，得到0.38g(43％)产物。
C68H85N7O9(1143.6)    MS(FAB)1144.6       M+H+
e.
Figure C9981163400271
将0.31g(0.27mmol)实施例1d的甲酯溶于30ml乙醇中，加入3.0ml的1N NaOH溶液并且室温下将该混合物搅拌12小时。蒸发该反应混合物，残余物用硅胶层析(二氯甲烷/甲醇4∶1)。
收率：                     220mg(72％)
C67H83N7O9(1129.6)    MS(FAB)1130.6       M+H+
实施例3
Figure C9981163400272
室温下，将0.3g(0.78mmol)的3-(4-氨基苯基)-1-苯基-2-吡啶-2-基-3-(吡啶-2-基氨基)-丙-1-醇(按照类似于实施例1e的方法制备)、0.34g(0.83mmol)乌索胆酸(ursocholic acid)、0.34g(2.52mmol)羟基苯并三唑、0.41g(2mmol)二环己基碳二亚胺和0.15ml三乙胺在50ml四氢呋喃中搅拌2天。当反应结束时，过滤出固体。蒸发该溶液，残余物用硅胶层析(二氯甲烷/甲醇9∶1，随后17∶3)。得到0.33g(55％)产物。
C49H62N4O5(786.5)    MS(FAB)787.5        M+H+
实施例4-14类似于实施例1-3由相应起始化合物制得。
实施例4
C49H62N4O5(787.1)MS(FAB)788.1M+H+
实施例5(非极性非对映异构体)
C53H67N5O7(886.2)MS(FAB)887.2M+H+
实施例6
Figure C9981163400291
C54H69N5O7(900.2)MS(FAB)901.2M+H+
实施例7(极性非对映异构体)
Figure C9981163400292
C53H67N5O7(886.2)MS(FAB)887.2M+H+
实施例8
Figure C9981163400301
C53H67N5O7(886.2)MS(FAB)887.2M+H+
实施例9
Figure C9981163400302
C60H81N7O8(1028.4)MS(FAB)1029.4M+H+
实施例10
C59H79N7O8(1014.3)MS(FAB)1015.3M+H+
实施例11
C67H83N7O9(1130.5)MS(FAB)1031.5M+H+
实施例12
C64H87N7O10(1114.4)MS(FAB)1115.4M+H+
实施例13
Figure C9981163400321
C68H85N7O9(1144.5)MS(FAB)1145.5M+H+
实施例14
C66H90N8O11(1171.5)MS(FAB)1172.5M+H+

Claims (5)

1.式I的化合物：
其中
GS是下式的胆汁酸基团，
Figure C998116340002C2
R1是与X相连的键，OH；
R2是与X相连的键，OH，O-(C1-C6)-烷基，NH-(C2-C6)烷基-SO3H，NH-(C1-C6)-烷基-COOH；
条件是R1和R2不同时具有以下含义：
R1与X相连的键，和
R2与X相连的键；
X是
Figure C998116340002C3
或化学键；
l，m，n彼此独立地是0或1；
L是(C1-C6)-烷基；
AA1，AA2彼此独立地是氨基酸基团或被氨基酸保护基单取代或多取代的氨基酸基团；
和它们的可药用盐。
2.含有权利要求1所述的一种或多种化合物的药物。
3.制备含有一种或多种权利要求1所述化合物的药物的方法，其中包括将一种或多种权利要求1所述的化合物与适合药用的赋形剂混合并且使该混合物成为适于给药的形式。
4.权利要求1所述的化合物在制备用于预防或治疗脂代谢紊乱的药物中的应用。
5.权利要求1所述的化合物在制备用于治疗高脂血症的药物中的应用。
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