SK282172B6 - D-tartarát (-)-cis-6(s)-fenyl-5(r)-[4-(2-pyrolidin-1- yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu, spôsob jeho výroby a farmaceutické prostriedky na jeho báze - Google Patents

D-tartarát (-)-cis-6(s)-fenyl-5(r)-[4-(2-pyrolidin-1- yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu, spôsob jeho výroby a farmaceutické prostriedky na jeho báze Download PDF

Info

Publication number
SK282172B6
SK282172B6 SK542-98A SK54298A SK282172B6 SK 282172 B6 SK282172 B6 SK 282172B6 SK 54298 A SK54298 A SK 54298A SK 282172 B6 SK282172 B6 SK 282172B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
phenyl
cis
pyrrolidin
tartrate
solution
Prior art date
Application number
SK542-98A
Other languages
English (en)
Other versions
SK54298A3 (en
Inventor
Charles K. Chiu
Morgan Meltz
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of SK54298A3 publication Critical patent/SK54298A3/sk
Publication of SK282172B6 publication Critical patent/SK282172B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Opisuje sa D-tartarát (-)-cis-6(S)-fenyl-5(R)-[4-(2- pyrolidín-1-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-olu, spôsob výroby tejto zlúčeniny, pri ktorom sa 1. rozpustí racemický alebo čiastočne opticky obohatený cis-6-fenyl-5-[4- (2-pyrolidin-1-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-ol vo vriacom vodnom roztoku etanolu za vzniku prvého roztoku; 2. k prvému roztoku sa pridá ekvimolové množstvo kyseliny D-vínnej rozpustenej vo vodnom roztoku etanolu za vzniku druhého roztoku; 3. druhý roztok sa ochladí; a 4. produkt vzniknutý v stupni 3 sa zhromaždí. Ďalej sa opisujú farmaceutické prostriedky na báze tejto zlúčeniny.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka D-tartarátu (-)-cis-6(S)-fenyl-5(R)-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-olu, ktorý je užitočný ako agonista estrogénu a spôsobu jeho výroby. Ďalej sa vynález týka farmaceutických prostriedkov na báze tejto zlúčeniny.
Doterajší stav techniky
Príprava (-)-cis-6(S)-fenyl-5(R)-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-olu vo forme voľnej zásady a R-binap soli sa opisuje v US patentovej prihláške č. 08/369 954, ktorá sa tu cituje ako náhrada za prenesenie jej celého obsahu do tohto textu.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je D-tartarát (-)-cis-6(S)-fenyl5(R)-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8tetrahydronaftalén-2-olu.
Podľa ďalšieho aspektu je predmetom vynálezu spôsob výroby D-tartarátu (-)-cis-6(S)-fenyl-5(R)-[4-(2-pyrolidin-1 -yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-olu, ktorého podstata spočíva v tom, že sa
1. rozpusti racemický alebo čiastočne opticky obohatený cis-6(S)-fenyl-5(R)-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-ol vo vriacom vodnom roztoku etanolu za vzniku prvého roztoku;
2. k prvému roztoku sa pridá ekvimolové množstvo kyseliny D-vínnej rozpustenej vo vodnom roztoku etanolu za vzniku druhého roztoku;
3. druhý roztok sa ochladí; a
4. produkt vzniknutý na stupni 3 sa zhromaždí.
Podľa ďalšieho aspektu je predmetom vynálezu farmaceutický prostriedok, ktoiý zahŕňa D-tartarát (-)-cis-ó(S)-fenyl-5(R)-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-olu a jeho farmaceutický vhodný nosič.
Podľa ešte ďalšieho aspektu sa vynález týka spôsobu liečby alebo prevencie chorôb alebo stavov, ktoré sú susceptibilné voči liečbe alebo prevencii agonistami estrogénu, pri ktorom sa cicavcovi, ktorý také liečenie alebo prevenciu potrebuje, podá účinné množstvo D-tartarátu (-)-cis-6(S)-fenyl-5(R)-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-olu.
Nasleduje podrobnejší opis vynálezu.
Racemický (-)-cis-6(S)-fenyl-5(R)-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-ol obsahuje dva asymetrické atómy uhlíka zodpovedajúce dvom opticky aktívnym zlúčeninám. Optické štiepenie tohto racemátu sa predtým uskutočňovalo kryštalizáciou R-(-)-l,ľ-binaftyl2,2'-diylhydrogénfosfátovej soli (R-binap), ako sa opisuje v US patentovej prihláške č. 08/369 954. Pretože R-binap nie je farmaceutický vhodnou soľou, je nutné R-binap produkt ďalej premeniť na voľnú zásadu a nakoniec túto voľnú zásadu premeniť na farmaceutický vhodnú soľ.
Zistilo sa, že kyselina D-vínna tvorí 1 : 1 soľ s racemickým alebo čiastočne opticky obohateným (-)-cis-ó(S)fenyl-5(R)-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-olom vo vodnom roztoku etanolu.
Žiadaný (-)-izomér sa vylúči za chladenia vo forme tuhej látky a ľahko sa zhromaždí. V jedinom reakčnom stupni sa teda získa farmaceutický vhodná soľ (-)-cis-izoméru s vysokým výťažkom a čistotou. Pri tomto postupe sa ako rozpúšťadlu dáva prednosť vodnému roztoku etanolu; väčšia prednosť sa dáva 95 % vodnému roztoku etanolu.
Spôsob podľa vynálezu je možné ľahko uskutočňovať tak, že sa racemický alebo čiastočne opticky obohatený (-)-cis-6(S)-fenyl-5(R)-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-ol rozpustí vo vriacom roztoku ekvimolového množstva kyseliny D-vínnej vo vodnom roztoku etanolu, pričom prednosť sa dáva 95 % etanolu. Množstvo rozpúšťadla musí byť také, aby sa soľ úplne rozpustila. Zistilo sa, že toto množstvo je asi 10 až 15 ml/g racemickej zlúčeniny.
Po ochladení na teplotu miestnosti sa vylúči požadovaný (-)-cis-izomér vo forme tuhej látky. Tento produkt má asi 95 % optickú čistotu. Po premytí 95 % etanolom pri teplote spätoého toku sa získa produkt s viac ako 99 % optickou čistotou.
Zlúčenina, podľa vynálezu, je cenným agonistom estrogénu a je užitočná na aplikácie, ako je orálna kontracepcia, úľava od symptómov menipauzy, prevencia hroziaceho alebo habituálneho potratu; zmierňovanie dysmenorey; úľava od dysfunkčného maternicového krvácania; zmierňovanie endometriózy; podpora vývoja vaječníkov; liečba akné; zníženie nadmerného rastu chlpov u žien (hirsutizmu); prevencia a liečenie kardiovaskulárnych chorôb; prevencia a liečenie aterosklerózy; prevencia a liečenie osteoporózy; liečenie benígnej hyperplázie prostaty a karcinómu prostaty; liečenie obezity a potlačenie laktácie post-partum. Táto zlúčenina má aj prospešný účinok na hladinu lipidov a ako taká je užitočná pri liečení a prevencii hypercholesterolémie.
Zlúčenina, podľa vynálezu, je agonistom estrogénu v kostiach, ale zároveň je aj antiestrogénom v prsnom tkanive a ako taká je užitočná pri liečení a prevencii rakoviny prsníka.
Potláčanie a prevencia endometriózy
Na chirurgickú indukciu endometriózy sa použije protokol opísaný v Jones, Acta Endocrinol. (Kodaň) 106: 282 až 288. Použijú sa dospelé samice myši Charles River Sprague-Dawley CD(R) s hmotnosťou 200 až 240 g. Kožou a svalstvom telesnej steny sa vedie šikmý ventrálny rez. Vyreže sa segment pravého rohu maternice, myometrium sa oddelí od endometria a segment sa pozdĺžne rozreže. Kúsok endometria s rozmermi 5x5 mm s epitelovou výstelkou obrátenou smerom k telesnej stene sa prišije v štyroch rohoch k svalu, s použitím polyesterového šijacieho materiálu (Ethiflex, 7-0(R)). Kritériom životaschopnosti štepu je akumulácia tekutiny, ktorá sa podobá akumulácii, ku ktorej v otere dochádza v dôsledku stimulácie estrogénom.
Tri týždne po transplantácii endometriálneho tkaniva (+3 týždne) sa zvieratá laparotomizujú, kaliperom sa zmeria objem explantátu (dĺžka x šírka x výška) v mm a začne sa liečba. Zvieratám sa 3 týždne subkutánne podáva v dávke 10 až 1 000 mg/kg/deň zlúčenina podľa vynálezu. Kontrolným zvieratám s endometriálnymi explantátmi sa 3 týždne vstrekuje subkutánne kukuričný olej v dávke 0,1 ml/deň. Na konci tretieho týždňa liečby (+6 týždňov) sa zvieratá laparotomizujú a stanoví sa objem explantátu. 8 týždňov po ukončení liečby (+14 týždňov) sa zvieratá usmrtia a explantáty sa znova zmerajú. Štatistická analýza objemu explantátu sa uskutoční analýzou variancie.
Účinok na hmotnosť prostaty
Samcom potkana Sprague-Dawley s vekom 3 mesiace sa podáva subkutánnymi injekciami vehikulum (10 % etanol vo vode), estradiol (30 pg/kg), testosterón (1 mg/kg) alebo zlúčenina, podľa vynálezu, každý deň počas celkom
SK 282172 Β6 dní (počet zvierat v skupine je 6). Po 14 dňoch sa zvieratá usmrtia, vyberie sa im prostata a stanoví sa čerstvá hmotnosť prostaty. Vypočíta sa stredná hmotnosť a štatistická významnosť (pomocou Študentovho testu) (p < 0,05) vzhľadom na kontrolnú skupinu ošetrovanú len vehikulom.
Zlúčenina, podľa vynálezu, významne znižuje hmotnosť prostaty v porovnaní so skupinou ošetrovanou vehikulom. Testosterón nemá žiadny účinok, zatiaľ čo estrogén v dávke 30 pg/kg znižuje hmotnosť prostaty.
Minerálna hustota kosti
Minerálna hustota kosti je meradlom minerálneho obsahu kosti, na ktorý pripadá viac ako 80 % pevnosti kosti. Pokles minerálnej hustoty kosti s vekom a/alebo chorobou znižuje pevnosť kostí a spôsobuje, že sú náchylnejšie na zlomeniny. Minerálny obsah kosti sa presne meria u ľudí aj zvierat rôntgenovou absorpciometriou pri dvoch energetických úrovniach (DEXA) tak, že je možné kvantifikovať také malé zmeny, ako je 1 %. Pri súčasnej štúdii sa DEXA použila na vyhodnotenie zmien minerálnej hustoty kosti, v dôsledku nedostatku estrogénu po ovariektómii (chirurgickom odstránení vaječníkov) a liečbe vehikulom, estradiolom (E2), keoxifénom (raloxifénom) alebo inými agonistami estrogénu. Účelom tejto štúdie bolo vyhodnotenie schopnosti zlúčeniny, podľa vynálezu, zabrániť poklesu minerálneho obsahu v kosti v dôsledku deficiencie estrogénu.
Samiciam potkana Sprague-Dawley s vekom 4 až 6 mesiacov sa uskutoční bilaterálna ovariektómia alebo fingovaná operácia a nechajú sa zotaviť z anestézy. Potkanom sa s. c. injekciou alebo orálnou sondou podávajú rozličné dávky (napríklad 10 až 1 000 pg/kg/deň) zlúčeniny, podľa vynálezu, celkom 28 dní. V prípade všetkých zlúčenín sa navážené množstvo rozpustí v 10 % etanole v sterilnom roztoku chloridu sodného. Po 28 dňoch sa potkany usmrtia, vyberú sa im stehenné kosti a zbavia sa svalstva. Stehenné kosti sa umiestnia vždy do zariadenia Hologic QDR1000W (Hologic Inc., Waltham, MA, USA) a s použitím software s vysokým rozlíšením od firmy Hologic sa stanoví minerálna hustota v distálnej časti femora v mieste, v rozmedzí od 1 do 2 cm od distálneho konca femora. Minerálna hustota kosti sa stanoví tak, že sa minerálny obsah kosti delí plochou distálneho femora. Každá skupina zahŕňa najmenej 6 zvierat. U každého zvieraťa sa zistí stredná minerálna hustota a potom sa s použitím t-testu vypočítajú štatistické rozdiely (p < 0,05) medzi skupinou, v ktorej sa uskutočnila ovariektómia a skupinou, v ktorej bola uskutočnená fingovaná operácia.
In vitro stanovenie väzby k receptorom estrogénu
Uskutoční sa väzbová skúška in vitro, pri ktorej sa zisťuje schopnosť zlúčeniny podľa vynálezu vytesniť [3H]-estradiol z ľudského receptora estrogénu získaného rekombinantnými metódami v kvasinke, za účelom stanovenia väzbovej afinity zlúčeniny, podľa vynálezu, k receptoru estrogénu. Pri tomto stanovení sa použijú nasledovné látky:
1. skúškový tlmivý roztok TD-0,3 (obsahujúci lOnM Triss pH 7,6,0,3M chlorid draselný a 5mM DTT s pH 7, 6);
2. [3H]-estradiol ako rádioligand (od firmy New England Nuclear);
3. estradiol od firmy Sigma ako studený ligand a
4. rekombinantný ľudský receptor estrogénu hER.
Vyrobí sa roztok skúšanej zlúčeniny v TD-0,3 s prísadou 4 % DMSO a 16 % etanolu. Tritiovaný estradiol sa rozpustí v TD-0,3 na výslednú koncentráciu na stanovenie 5nM. Aj hER sa zriedi TD-0,3 tak, aby v každej skúšobnej jamke boli 4 až 10 pg proteínu celkom. Pracuje sa s mikro titrovými miskami a ku každému inkubátu sa pridá 50 pi studeného estradiolu (nešpecifická väzba) alebo roztoku zlúčeniny, 20 pl roztoku tritiovaného estradiolu a 30 pl roztoku hER. V každej miske sa nachádzajú vždy tri replikácie celkovej väzbovej a meniacej sa koncentrácie zlúčeniny. Misky sa inkubujú cez noc pri 4 °C. Potom sa väzbová reakcia ukončí prídavkom a premiešaním so 100 ml 3 % hydroxylapatitu v lOmM Tris s pH 7,6. Inkubácia sa uskutočňuje 15 minút pri 4 °C. Zmesi sa odstredia a pelety sa x premyjú vždy 1 % roztokom zmáčadla Triton X100 v lOmM Tris s ph 7,6. Hydoxylapaptitové pelety sa suspendujú v kvapaline Ecoscint A a s použitím β-scintigrafie sa stanoví rádioaktivita. Pri všetkých údajoch sa vypočíta stredná hodnota počtu rádioaktívnych impulzov za minútu (cpm) z troch replikácií. Špecifická väzba sa vypočíta odčítaním nešpecifického počtu rádioaktívnych impulzov za minútu (tento počet sa definuje ako cpm, ktoré zostávajú po oddelení reakčnej zmesi obsahujúcej rekombinantný receptor, rádioligand a nadbytok neoznačeného ligandu) od hodnoty cpm zodpovedajúcej celkovej väzbe (táto hodnota je definovaná ako cpm, ktoré zostávajú po oddelení reakčnej zmesi obsahujúcej len rekombinantný receptor a rádioligand). Účinnosť zlúčeniny sa vyjadrí hodnotou IC50 (táto hodnota je definovaná ako koncentrácia zlúčeniny, ktorá je potrebná na 50 % inhibíciu špecifickej väzby tritiovaného estradiolu). Stanoví sa špecifická väzba za prítomnosti meniacich sa koncentrácii zlúčeniny a vypočíta sa percentuálný podiel špecifickej väzby v celkovej špecifickej väzbe rádioligandu. Údaje sa vnesú do grafu ako inhibícia zlúčeninou (%) (lineárna stupnica) oproti koncentrácii zlúčeniny (logaritmická stupnica).
Zlúčenina podľa vynálezu, (-)-cis-6(S)-fenyl-S(R)-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl7-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-olu, má pri tejto skúške hodnotu IC5o 2,3 nM.
Vplyv na hladinu cholesterolu celkom
Vplyv zlúčeniny, podľa vynálezu, na hladinu celkového cholesterolu v plazme sa meria nasledovným spôsobom: Krvné vzorky sa odoberú kardiálnou punkciou anestetizovaným samiciam potkana Sprague-Dawley s vekom 4 až 6 mesiacov, ktoré boli bilaterálne ovariektomizované a liečené skúšanou zlúčeninou (podávanou v dávke 10 až 1000 pg/kg/deň, napríklad subkutánne alebo orálne 28 dní alebo len vehikulom rovnako dlhý čas) alebo ktoré boli fingovane operované. Krv sa umiestni do skúmavky obsahujúcej 30 pl % roztoku EDTA (10 pl EDTA/1 ml krvi). Plazma sa oddelí 10 min centrigugáciou pri frekvencii otáčania 2500 min.'1 pri 20 °C a uchováva sa až do stanovenia pri -20 °C. Celkový obsah cholesterolu sa stanoví s použitím štandardnej sady na enzymatické stanovenia od firmy Sigma Diagnostics (procedúra č. 352).
Účinok na obezitu
Samiciam potkana Sprague-Dawley s vekom 10 mesiacov a približnou hmotnosťou 450 g sa vykoná fingovaná 0perácia (sham) alebo ovariektómia (OVX) a liečia sa orálne vehikulom, 17a-etinylestradiolom v dávke 30 pg/kg(deň alebo zlúčeninou, podľa vynálezu, v dávke 10 až 1000 mg/kg/deň 8 týždňov. V každej podskupine je 6 až 7 myši. Posledný deň štúdie sa stanoví u všetkých potkanov zloženie tela pomocou rôntgenovej absorpciometrie pri dvoch energetických úrovniach (Hologic QDR-1000/W) s použitím celého rastrovacieho softvéru, ktorý umožňuje zisti ťpodiel tukovej hmoty a podiel netukovej hmoty v telesnej hmote.
Pokles tukovej hmoty v tele ukazuje, že zlúčenina, podľa vynálezu, je užitočná pri prevencii a liečbe obezity.
SK 282172 Β6
Liečivá na liečbu chorôb prostaty, rakoviny prsníka, obezity, kardiovaskulárnych chorôb, hypercholesterolémie a osteoporózy obsahujúce zlúčeninu, podľa vynálezu, je možné podávať živočíchom, vrátane ľudí, orálne alebo parenterálne vo forme zvyčajných farmaceutických prostriedkov, ako sú tobolky, mikrotobolky, tablety, granuly, prášky, oblátky, pilulky, čapíky, injekcie, suspenzie a sirupy.
Liečivá na liečbu chorôb prostaty, rakoviny prsníka, obezity, kardiovaskulárnych chorôb, hypercholesterolémie a osteoporózy obsahujúce zlúčeninu, podľa vynálezu, sa môžu vyrábať spôsobmi, ktoré sa zvyčajne používajú v tomto odbore s použitím konvenčných organických a anorganických prísad, ako sú excipienty (napríklad sacharóza, škrob, manitol, sorbitol, laktóza, glukóza, celulóza, mastenec, fosforečnan vápenatý alebo uhličitan vápenatý), spojivá (napríklad celulóza, metylcelulóza, hydroxymetylcelulóza, polypropylpyrolidón, polyvinylpyrodlión, želatína, arabská guma, polyetylénglykol, sacharóza alebo škrob), dezintegračné činidlá (napríklad škrob, karboxymetylcelulóza, hydroxypropylškrob, nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza, hydrogenuhličitan sodný, fosforečnan vápenatý alebo citran vápenatý), mazadlá (napríklad stearan horečnatý, ľahká bezvodá kyselina kremičitá, mastenec alebo laurylsulfát sodný), chuťové látky (napríklad kyselina citrónová, mentol, glycín alebo pomarančový prášok), konzervačné činidlá (napríklad benzoát sodný, hydrogensiričitan sodný, metylparabén alebo propylparabén), stabilizátory (napríklad kyselina citrónová, citran sodný alebo kyselina octová), suspenzné činidlá (napríklad metylcelulóza, polyvinylpyrolidón alebo stearan hlinitý), disperzné činidlá (napríklad hydroxypropylmetylcelulóza), riedidlá (napríklad voda) a voskové základy (napríklad kakaový olej, biely vazelín alebo polyetylénglykol). Množstvo účinnej prísady vo farmaceutickom prostriedku má byť také, aby sa s ním dosiahol žiadaný terapeutický účinok. Vhodné množstvo je napríklad v rozmedzí od asi 0,1 do asi 50 mg vzhľadom na jednotkovú dávkovú formu určenú na orálne aj na parenterálne podávanie.
Účinná prísada sa pacientom môže obvykle podávať raz až štyrikrát denne v podobe jednotkovej dávky s veľkosťou 0,1 až 50 mg. Uvedené dávkovanie sa môže vhodne meniť v závislosti od veku, telesnej hmotnosti a zdravotného stavu pacienta, ako aj od typu podávania. Prednostná dávka u ľudí je v rozmedzí od 0,25 do 25 mg. Prednostne sa podáva jedna dávka za deň.
Pod pojmom „liečenie sa rozumie aj preventívne (t. j. profylaktické) a paliatívne ošetrovanie.
Vynález sa bližšie objasňuje v nasledovných príkladoch uskutočnenia. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Preparatívny postup 1
Racemický cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-ol
Stupeň A cis-l-{2-[4-(6-Metoxy-2-fenyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-1 -yl)fenoxy] etyl} pyrolidín
Roztok hydrochloridu l-{2-[4-(6-metoxy-2-fenyl-3,4dihydronaftalén-l-yl)fenoxy]etyl) pyrolidínu (nafoxidénhydrochlorid) (1,0 g, 2,16 mmol) v 20 ml absolútneho etanolu s obsahom 1,0 g hydroxidu paladného na uhlíku sa 19 hodín hydrogenuje za tlaku 343,5 kPa pri 20 °C. Získaná zmes sa prefiltruje a filtrát sa odparí. Získa sa 863 mg (93 %) cis-l-{2-[4-(6-metoxy-2-fenyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-1 -yl)fenoxy]etyl) pyrolidínu.
’H NMR (CDClj): δ 3,50 - 3,80 (m, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,20 - 4,40 (m, 3H), 6,80 - 7,00 (m, 3H)
MS: 428 (p+ + 1).
Stupeň B
K roztoku 400 mg (0,94 mmol) produktu zo stupňa A v 25 ml metylénchloridu sa pri 0 °C počas miešania prekvapká 4,7 ml (4,7 mmol) l,0M roztoku bromidu boritého v metylénchloride. Po 3 hodinách pri teplote miestnosti sa reakčná zmes naleje do 100 ml intenzívne miešaného nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva sa oddelí, vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Získa sa 287 mg (výťažok 74 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme voľnej zásady.
’H NMR (CDClj): δ 3,35 (dd, 1H), 4,00 (t, 2H), 4,21 (d, 1H), 6,35 (ABq, 4H).
Príslušná hydrochloridová soľ sa vyrobí reakciou roztoku zásady s nadbytkom 4M chlorovodíka v dioxáne. Zmes sa odparí dosucha a zvyšok sa trituruje s éterom (MS: 415 [p++ 1).
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí taktiež s použitím opísaného alternatívneho postupu.
Stupeň A
- (2-[4-(6-Metoxy-3,4-dihydronaftalen-1 -yl)fenoxy]etyl} pyrolidín
Zmes bezvodého chloridu céritého (138 g, 560 mmol) a tetrahydrofuránu (500 ml) sa 2 hodiny intenzívne mieša. V oddelenej nádobe sa ochladí roztok l-[2-(4-brómfenoxy)etyl]pyrolidínu (100 g, 370 mmol) v tetrahydrofiiráne (1000 ml) na -78 “C a počas 2 minút sa k nemu pomaly pridáva roztok n-butyllítia (2,6M v hexánoch, 169 ml, 440 mmol). Po 15 minútach sa roztok pridá kanylou k suspenzii chloridu céritého ochladenej na -78 °C a reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri -78 °C. K arylcéritému reakčnému činidlu sa pri -78 °C kanylou pridá roztok 6-metoxy-1-tetralónu (65,2 g, 370 mmol) v tetrahydrofuráne (1000 ml). Reakčná zmes sa nechá pomaly ohriať na teplotu miestnosti, mieša sa celkom 16 hodín a potom sa prefiltruje cez vrstvu celitu. Filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku a k zvyšku sa pridá 3 M kyselina chlorovodíková (500 ml) a dietyléter (500 ml). Po 15-minútovom miešaní sa vrstvy oddelia. Vodná vrstva sa ďalej premyje dietyléterom (2x). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a skoncentrujú, čím sa získa 6-metoxy-l-tetralón (22 g). Vodná vrstva sa zalkalizuje 5M roztokom hydroxidu sodného na pH 12 a k zmesi sa pridá 15% vodný roztok uhličitanu amónneho (1000 ml). Vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (2x). Organický roztok sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a skoncentruje na hnedý olej ovitý zvyšok. Nečistoty sa oddestilujú pri teplote 110 až 140 °C a tlaku 26, 7 kPa. Získa sa žiadaný produkt (74 g, 57 %).
’H NMR (250 MHz, CDC13): δ 7,27 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,92, 6,99 (m, 3H), 6,78 (d, J = 2,6 Hz, ÍH), 6,65 (dd, J = = 8,6, 2,6 Hz, 2H), 5,92 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 4,15 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,94 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,81 (t, J = = 7,6 Hz, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,37 (m, 2H), 1,84 (m, 4H).
Stupeň B
- {2-[4-(2-Bróm-6-metoxy-3,4-dihydronaftalen-1 -y l)fenoxyj-etyl {pyrolidín
Perbromid pyridíniumbromidu (21,22 g, 60,55 mmol) sa po častiach pridá k roztoku l-{2-[4-(6-metoxy-3,4
-dihydronaftalen-l-yl)fenoxy]etyl}pyrolidmu (23 g, 72 mmol) v tetrahydrofuráne (700 ml). Reakčná zmes sa 60 hodín mieša. Vzniknutá zrazenina sa s použitím tetrahydrofuránu odfiltruje cez vrstvu celitu. Špinavobiela tuhá látka sa rozpustí v dichlórmetáne a metanole a oddelí sa filtráciou od celitu. Organický roztok sa premyje 0,5M vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej a nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organický roztok sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje sa a skoncentruje, čím sa získa hnedá tuhá látka (21,5 g, 83 %).
*H NMR (250 MHz, CDClj): δ 7,14 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,71 (d, J = 2,2 Hz, IH), 6,55 (m, 2H), 4,17 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,96 (m, 4H), 2,66 (m, 4H), 1,85 (m, 4H).
Stupeň C
Hydrochlorid 1 - {2-[4-(6-metoxy-2-fenyl-3,4-dihydronaftalen-1 -yl)fenoxy] etyl} pyrol idínu (nafoxidénhydrochlorid)
K zmesi l-(2-[4-(2-bróm-6-metoxy-3,4-dihydronaftalen-l-yl)fenoxy]etyl}pyrolidínu (19 g, 44 mmol), kyseliny fenylboronovej (7,0 g, 57 mmol) a tetrakis (trifenylfosfónium) paládia (1,75 g, 1,51 mmol) v tetrahydrofuráne (300 ml) sa pridá uhličitan sodný (13 g, 123 mmol) vo vode (100 ml). Reakčná zmes sa 18 hodín zohrieva pri spätnom toku. Vrstvy sa oddelia, organická vrstva sa premyje vodou a potom roztokom chloridu sodného. Organický roztok sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje sa a skoncentruje, čím sa získa 17,96 g hnedej tuhej látky. Zvyšok sa rozpustí v zmesi (250 ml) dichlórmetánu a etylacetátu v pomere 1 : 1 a k roztoku sa pridá IM roztok chlorovodíka v dietyléteri (100 ml). Po dvojhodinovom miešaní sa z roztoku nechá vykryštalizovaťprodukt a filtráciou sa oddelí 11 g látky. Materský lúh sa skoncentruje na polovičný objem, čím sa získa ďalších 7,3 g produktu.
Stupeň D cis-1 - (2-[4-(6-Metoxy-2-fenyl-l ,2,3,4-tetrahydronaftalen-1 -yl)fenoxy]etyl}pyrolidín
Hydrochlorid 1 - {2-[4-(6-metoxy-2-fenyl-3,4-dihydronaffalen-l-yl)fenoxy]etyl}pyrolidínu (hydrochlorid nafoxidénu) (75 g, 162 mmol) sa rozpustí v 1000 ml etanolu a 300 ml metanolu. K roztoku sa pridá suchý hydroxid paládnatý na uhlíku a vzniknutá zmes sa 58 hodín hydrogenuje v Parrovom trepanom zariadení pri 50 °C za tlaku 343,5 kPa. Katalyzátor sa odfiltruje cez celit a rozpúšťadlá sa odparia za zníženého tlaku. Výsledná biela tuhá látka sa rozpustí v dichlórmetáne a vzniknutý roztok sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organický roztok sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Získa sa špinavobiela tuhá látka (62,6 g, 90 %).
Stupeň E cis-6-Fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol
Zmes cis-1 - (2-[4-(6-metoxy-2-fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)fenoxy]etyl}pyrolidínu (12 g, 28 mmol), kyseliny octovej (75 ml) a 48 % kyseliny bromovodíkovej (75 ml) sa 15 hodín zohrieva na 100 °C. Získaný roztok sa ochladí a vylúčená biela zrazenina sa zhromaždí filtráciou. Hydrobromidová soľ (9,6 g, 69 g) sa rozpustí v zmesi trichlórmetánu a metanolu a organický roztok sa mieša s nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa ďalej extrahuje zmesou trichlórmetánu a metanolu. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, prcfiltrujú a skoncentrujú. Získa sa produkt vo forme špinavobielej peny.
‘H NMR (250 MHz, CDClj): δ 7,04 (m, 3H), 6,74 (m, 2H), 6,63 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,50 (m, 3H), 6,28 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,14 (d, J = 4,9 Hz, IH), 3,94 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,24 (dd, J = 12,5,4,1 Hz, IH), 2,95 (m, 4H), 2,78 (m, 4H), 2,14 (m, IH), 1,88 (m, 4H), 1,68 (m, IH).
Príklad 1
D-Tartarát (-)-cis-6(S)-fenyl-5(R)-[4-(2-pyrolidin-l-yl-etoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronafialén-2-olu
Racemický amín získaný podľa preparatívneho postupu 1 (5 g, 12,1 mmol) v zmesi absolútneho etanolu a vody v pomere 95:5 (50 ml) sa zmieša s roztokom kyseliny D-vínnej (1,83 g 12,1 mmol), v zmesi absolútneho etanolu a vody v pomere 95:5 (20 ml). Výsledná zmes sa zohrieva pri miernom spätnom toku, čim sa získa homogénny roztok. Po 10-minútovom zohrievaní sa reakčná zmes nechá vychladnúť a cez noc sa mieša pri okolitej teplote (asi 25 °C). Soľ, ktorá sa vylúči vo forme bielej tuhej látky, sa zhromaždí vákuovou filtráciou, premyje sa absolútnym etanolom (20 ml) a vysuší presúvaním. Zhromaždená biela tuhá látka (3,75 g) sa ďalej vysuší za vákua pri teplote miestnosti (asi 25 °C). Získa sa 2,77 g (81 %) produktu. Soľ sa podrobí chirálnej vysokotlakovej kvapalinovej chromatografii, ktorá ukáže, že jej optická čistota je 95:5, v prospech žiadaného enantioméru.
Biela tuhá látka (2,77 g) sa suspenduje v zmesi absolútneho etanolu a vody v pomere 95 : 5 (28 ml). Vzniknutá suspenzia sa 3,5 hodiny za miešania zohrieva pri spätnom toku, ochladí sa na teplotu miestnosti a cez noc sa nechá granulovať. Biela tuhá látka sa oddelí vákuovou filtráciou, premyje sa etanolom (15 ml) a vysuší presávaním. Po vysušení za vákua pri teplote miestnosti sa získa 2,48 g (95 % teoretického výťažku) opticky rozštiepenej soli, ktorej optická čistota je podľa chirálnej HPLC vyššia ako 99:1.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. D-Tartarát (-)-cis-6(S)-fenyl-5(R)-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronafialén-2-olu.
  2. 2. Spôsob výroby D-tartarátu (-)-cis-6(S)-fenyl-5(R)-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-olu, vyznačujúci sa tým, že sa
    1. rozpustí racemický alebo čiastočne opticky obohatený cis-6-fenyl-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-ol vo vriacom vodnom roztoku etanolu za vzniku prvého roztoku;
    2. k prvému roztoku sa pridá ekvimolové množstvo kyseliny D-vínnej rozpustenej vo vodnom roztoku etanolu za vzniku druhého roztoku;
  3. 3. druhý roztok sa ochladí; a
  4. 4. produkt vzniknutý v stupni 3 sa zhromaždí.
    3. D-Tartarát (-)-cis-6(S)-fenyl-5(R)-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-olu, podľa nároku 1, na použitie pri liečení osteoporózy u cicavcov.
    4. D-Tartarát (-)-cis-6(S)-fenyl-5(R)-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-olu, podľa ná5 roku 1, na použitie pri liečení kardiovaskulárnej choroby alebo hyperlipidémie u cicavcov.
  5. 5. D-Tartarát (-)-cis-6(S)-fenyl-5(R)-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-olu, podľa nároku 1, na použitie pri liečení choroby prostaty u cicavcov.
  6. 6. D-Tartarát (-)-cis-6(S)-fenyl-5(R)-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-olu, podľa nároku 1, na použitie pri znižovaní hladiny cholesterolu v sére u cicavcov.
  7. 7. D-Tartarát (-)-cis-6(S)-fenyl-5(R)-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaf-talén-2-olu, podľa nároku 1, na použitie pri liečení obezity u cicavcov.
  8. 8. D-Tartarát (-)-cis-6(S)-fenyl-5(R)-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-olu, podľa nároku 1, na použitie pri liečení rakoviny prsníka u cicavcov.
  9. 9. D-Tartarát (-)-cis-6(S)-fenyl-5(R)-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-olu, podľa nároku 1, na použitie pri liečení endometriózy u cicavcov.
  10. 10. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje D-tartarát (-)-cis-6(S)-fenyl-5(R)-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-olu a farmaceutický vhodný nosič.
SK542-98A 1995-11-02 1996-10-04 D-tartarát (-)-cis-6(s)-fenyl-5(r)-[4-(2-pyrolidin-1- yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu, spôsob jeho výroby a farmaceutické prostriedky na jeho báze SK282172B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US612595P 1995-11-02 1995-11-02
PCT/IB1996/001049 WO1997016434A1 (en) 1995-11-02 1996-10-04 (-) cis-6(s)-phenyl-5(r)[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ol d-tartrate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK54298A3 SK54298A3 (en) 1999-07-12
SK282172B6 true SK282172B6 (sk) 2001-11-06

Family

ID=21719433

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK542-98A SK282172B6 (sk) 1995-11-02 1996-10-04 D-tartarát (-)-cis-6(s)-fenyl-5(r)-[4-(2-pyrolidin-1- yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu, spôsob jeho výroby a farmaceutické prostriedky na jeho báze

Country Status (43)

Country Link
US (1) US5948809A (sk)
EP (1) EP0876359B1 (sk)
JP (1) JP3088020B2 (sk)
KR (1) KR19990067280A (sk)
CN (1) CN1067065C (sk)
AP (1) AP713A (sk)
AR (1) AR004078A1 (sk)
AT (1) ATE248827T1 (sk)
AU (1) AU708841B2 (sk)
BG (1) BG63943B1 (sk)
BR (1) BR9611436A (sk)
CA (1) CA2236673C (sk)
CO (1) CO4770967A1 (sk)
CZ (1) CZ287341B6 (sk)
DE (1) DE69629837T2 (sk)
DK (1) DK0876359T3 (sk)
DZ (1) DZ2114A1 (sk)
EG (1) EG21095A (sk)
ES (1) ES2203713T3 (sk)
GT (1) GT199600085A (sk)
HR (1) HRP960503B1 (sk)
HU (1) HU227521B1 (sk)
IL (1) IL124027A (sk)
IS (1) IS1855B (sk)
MA (1) MA23998A1 (sk)
NO (1) NO310358B1 (sk)
NZ (1) NZ318498A (sk)
OA (1) OA11009A (sk)
PE (1) PE17698A1 (sk)
PL (1) PL188633B1 (sk)
PT (1) PT876359E (sk)
RO (1) RO119829B1 (sk)
RU (1) RU2162465C2 (sk)
SI (1) SI0876359T1 (sk)
SK (1) SK282172B6 (sk)
TN (1) TNSN96134A1 (sk)
TR (1) TR199800783T2 (sk)
TW (2) TW581766B (sk)
UA (1) UA51676C2 (sk)
UY (1) UY24362A1 (sk)
WO (1) WO1997016434A1 (sk)
YU (1) YU49123B (sk)
ZA (1) ZA969212B (sk)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL120266A (en) 1996-02-28 2005-05-17 Pfizer Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions
GB9703109D0 (en) * 1997-02-14 1997-04-02 Smith & Nephew Compositions
PE20000646A1 (es) * 1998-06-16 2000-08-05 Pfizer Prod Inc Terapia de combinacion para la fragilidad musculoesqueletica
CA2335112A1 (en) * 1998-06-16 1999-12-23 Hua Zhu Ke Therapeutic combinations for musculoskeletal frailty
EP0966968B1 (en) * 1998-06-16 2004-05-06 Pfizer Products Inc. Therapeutic combinations comprising a selective estrogen receptor modulator and prostaglandin E2
YU26700A (sh) * 1999-05-24 2002-06-19 Pfizer Products Inc. Postupak za cis-1-(2-(4-(6-metoksi-2-fenil-1,2,3,4- tetrahidronaftalen-1-il)fenoksi)etil)pirolidin
CO5271697A1 (es) 2000-01-12 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Composiciones y procedimientos para el tratamiento de afecciones que responden a un aumento de testosterona
CO5271696A1 (es) * 2000-01-12 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Procedimiento para reducir la morbilidad y el riesgo de mortalidad
CO5251465A1 (es) 2000-01-26 2003-02-28 Pfizer Prod Inc Composiciones y procedimientos para tratar la osteoporosis y reducir el colesterol
HUP0300419A3 (en) 2000-04-07 2005-07-28 Pfizer Prod Inc Estrogen agonist/antagonist metabolites, pharmaceutical compositions containing them and their use
US20020013327A1 (en) * 2000-04-18 2002-01-31 Lee Andrew G. Compositions and methods for treating female sexual dysfunction
ES2274854T3 (es) 2000-05-08 2007-06-01 Pfizer Products Inc. Resolucion enzimatica de moduladores selectivos del receptor de estrogeno.
IL145838A (en) * 2000-10-16 2008-11-03 Pfizer Prod Inc Use of an estrogen agonist / antagonist to produce a drug for the treatment of vaginitis
IL145876A0 (en) 2000-10-17 2002-07-25 Pfizer Prod Inc Methods and kits for improving vascular health
AU781168B2 (en) * 2001-01-26 2005-05-12 Pfizer Products Inc. Method of treating certain cancers using an estrogen agonist/antagonist
AU2756602A (en) * 2001-04-25 2002-10-31 Pfizer Products Inc. Methods and kits for treating depression or preventing deterioration of cognitive function
CZ20032959A3 (cs) 2001-05-01 2004-01-14 Pfizer Products Inc. Způsob přípravy farmaceutické kompozice s nízkou dávkou léčiva mající rovnoměrnou distribuci a účinnost léčiva
CN1599606A (zh) * 2001-07-31 2005-03-23 辉瑞产品公司 包含雌激素激动剂/拮抗剂、雌激素与孕激素组合的药物组合物、试剂盒和方法
RU2317104C2 (ru) * 2001-09-24 2008-02-20 Импиэриэл Инноувейшнс Лимитид Способ модификации пищевого поведения и применение pyy или его агониста в качестве средства для модификации пищевого поведения
HUP0500025A3 (en) * 2002-03-28 2005-10-28 Pfizer Prod Inc Purified lasofoxifene and a method for purification of racemic lasofoxifene by recrystallization
PA8576201A1 (es) * 2002-07-10 2004-05-26 Pfizer Prod Inc Composicion farmaceutica que tiene una distribucion y potencia uniforme de farmaco
US7799273B2 (en) 2004-05-06 2010-09-21 Smp Logic Systems Llc Manufacturing execution system for validation, quality and risk assessment and monitoring of pharmaceutical manufacturing processes
US7444197B2 (en) 2004-05-06 2008-10-28 Smp Logic Systems Llc Methods, systems, and software program for validation and monitoring of pharmaceutical manufacturing processes
EP1765461A1 (en) * 2004-06-21 2007-03-28 Pharmacia & Upjohn Company LLC Pyk2 inhibitors for stimulation of osteoblast function
BRPI0512245A (pt) * 2004-06-30 2008-02-19 Lilly Co Eli composto, composição farmacêutica, e, uso do composto
EP1899310B1 (en) 2005-06-22 2010-09-29 Pfizer Products Inc. Stereoselective hydrogenation process for preparing cis-6-phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-2-methoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene hydrochloride
CZ2007373A3 (cs) * 2007-05-29 2008-12-10 Zentiva, A. S Zpusob prípravy lasofoxifenu
EP2424839A4 (en) 2009-04-29 2012-10-17 Glenmark Generics Ltd PROCESS FOR THE PREPARATION OF LASOFOXIFEN TARTRATE
KR101149529B1 (ko) 2009-09-11 2012-05-25 한국화학연구원 인덴온 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물
CN103113323B (zh) * 2013-02-05 2015-11-11 南京华威医药科技开发有限公司 酒石酸拉索昔芬中间体的制备方法
RU2019114079A (ru) 2016-10-11 2020-11-13 Дьюк Юниверсити Лечение er+ рака молочной железы лазофоксифеном
WO2019199891A1 (en) 2018-04-10 2019-10-17 Duke University Lasofoxifene treatment of breast cancer
KR20220115062A (ko) 2021-02-09 2022-08-17 (주)오스티오뉴로젠 크로몬 구조의 화합물을 포함하는 골다공증의 예방 및 치료용 약학적 조성물

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3234090A (en) * 1962-09-10 1966-02-08 Ciba Geigy Corp Pharmaceutical compositions comprising saturated basic ethers
US3522319A (en) * 1964-01-23 1970-07-28 Ciba Geigy Corp Phenol substituted tetrahydronaphthalenes useful as estrogenics
US5552412A (en) * 1995-01-09 1996-09-03 Pfizer Inc 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis

Also Published As

Publication number Publication date
IL124027A (en) 2001-10-31
DE69629837T2 (de) 2004-05-06
BR9611436A (pt) 1999-03-23
BG102474A (en) 1999-06-30
CN1067065C (zh) 2001-06-13
TR199800783T2 (xx) 1998-08-21
JPH11502866A (ja) 1999-03-09
TW518327B (en) 2003-01-21
EP0876359A1 (en) 1998-11-11
AU708841B2 (en) 1999-08-12
DZ2114A1 (fr) 2002-07-22
HU227521B1 (en) 2011-07-28
ATE248827T1 (de) 2003-09-15
UA51676C2 (uk) 2002-12-16
DK0876359T3 (da) 2003-11-24
JP3088020B2 (ja) 2000-09-18
PE17698A1 (es) 1998-04-18
CZ132098A3 (cs) 1999-03-17
PL326498A1 (en) 1998-09-28
NZ318498A (en) 1999-06-29
NO310358B1 (no) 2001-06-25
CZ287341B6 (en) 2000-10-11
SK54298A3 (en) 1999-07-12
CA2236673C (en) 2002-03-19
EP0876359B1 (en) 2003-09-03
AU6998496A (en) 1997-05-22
TW581766B (en) 2004-04-01
GT199600085A (es) 1998-04-04
SI0876359T1 (en) 2003-12-31
HUP9900087A3 (en) 1999-11-29
UY24362A1 (es) 1997-04-24
KR19990067280A (ko) 1999-08-16
HRP960503A2 (en) 1998-04-30
US5948809A (en) 1999-09-07
DE69629837D1 (de) 2003-10-09
YU57896A (sh) 1998-12-23
AP713A (en) 1998-12-28
AR004078A1 (es) 1998-09-30
YU49123B (sh) 2004-03-12
ZA969212B (en) 1998-05-04
AP9600880A0 (en) 1997-01-31
HRP960503B1 (en) 2001-12-31
RU2162465C2 (ru) 2001-01-27
IS4718A (is) 1998-04-16
CA2236673A1 (en) 1997-05-09
HUP9900087A2 (hu) 1999-05-28
RO119829B1 (ro) 2005-04-29
NO981962L (no) 1998-04-30
ES2203713T3 (es) 2004-04-16
WO1997016434A1 (en) 1997-05-09
IS1855B (is) 2003-02-21
CN1201458A (zh) 1998-12-09
BG63943B1 (bg) 2003-07-31
CO4770967A1 (es) 1999-04-30
PT876359E (pt) 2003-12-31
EG21095A (en) 2000-10-31
TNSN96134A1 (fr) 1998-12-31
OA11009A (en) 2003-03-03
PL188633B1 (pl) 2005-03-31
NO981962D0 (no) 1998-04-30
MA23998A1 (fr) 1997-07-01
MX9803544A (es) 1998-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK282172B6 (sk) D-tartarát (-)-cis-6(s)-fenyl-5(r)-[4-(2-pyrolidin-1- yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu, spôsob jeho výroby a farmaceutické prostriedky na jeho báze
US6153622A (en) Estrogen agonists/antagonists
JP2000080038A (ja) エストロゲンアゴニスト及びアンタゴニスト
MXPA98003544A (en) D-tartrate (-) - cis-6 (s) -fenil-5 (r) - [4- (2-pyrrolidin-1-iletoxy) phenyl] -5,6,7,8-tetrahydronatalen-2
MXPA97005145A (en) Agonists / stroke antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20121004