ES2909576T3 - Tratamiento con lasofoxifeno del cáncer de mama ER+ - Google Patents
Tratamiento con lasofoxifeno del cáncer de mama ER+ Download PDFInfo
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Abstract
Lasofoxifeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un procedimiento de tratamiento de una paciente que sufre de cáncer de mama con receptor de estrógeno positivo (ER+), en el que el cáncer de la paciente tiene al menos una mutación de ganancia de función con sentido erróneo dentro del dominio de unión al ligando (LBD) del gen del receptor de estrógeno 1 (ESR1), comprendiendo el procedimiento la administración a la paciente de una cantidad eficaz de lasofoxifeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
DESCRIPCIÓN
Tratamiento con lasofoxifeno del cáncer de mama ER+
1. Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
La presente solicitud reclama el beneficio de las solicitudes provisionales estadounidenses n.° 62/502.299, presentada el 5 de mayo de 2017; n° 62/457,759, presentada el 10 de febrero de 2017; y n° 62/406,859, presentada el 11 de octubre de 2016.
2. Listado de secuencias
La presente solicitud contiene un listado de secuencias que ha sido presentado a través de EFS-Web. Dicha copia ASCII, creada el 9 de octubre de 2017, se denomina 33498PCT_CRF_sequencelisting.txt, y tiene un tamaño de 2.119 bytes.
3. Antecedentes de la invención
Los cánceres de mama con receptor de estrógeno positivo (ER+) son un grupo de cánceres de mama que expresan el receptor de estrógeno a (ERa). Aproximadamente el 70% de los cánceres de mama son ER+ y, por tanto, se tratan con terapia endocrina. La terapia endocrina ha permitido mejorar significativamente el resultado de las mujeres con cáncer de mama ER+ al reducir el nivel de estrógenos o bloquear la señalización de estrógenos. Sin embargo, su eficacia está limitada por la resistencia endocrina intrínseca y adquirida.
Estudios recientes han mostrado evidencias de la selección temporal de mutaciones funcionales del gen del Receptor de Estrógeno 1 (ESR1) como potenciales impulsores de la resistencia endocrina durante la progresión del cáncer de mama ER+. Véase Jeselsohn et al., Clinical Cancer Research 20(7): 1757-1767 (2014). Las mutaciones en ESR1, el gen que codifica el ERa, cambian la conformación de la proteína ERa, aumentan su interacción con sus coactivadores, promueven una forma activa del receptor en ausencia de hormonas y ayudan a las células tumorales a evadir el tratamiento hormonal. Véase Thomas y Gustafsson, Trends in Endocrinology and Metabolism 26(9): 467 476 (2015).
Por lo tanto, sigue siendo necesario desarrollar nuevas estrategias terapéuticas que sean eficaces para tratar los tumores que albergan mutaciones en ESR1 y que, por lo tanto, puedan utilizarse para tratar pacientes con cáncer de mama que han desarrollado resistencia endocrina o que están en riesgo de desarrollarla.
Shelly W et al, Obstetrical and Gynecological Survey, Lippincott, Williams and Wilkins, US, vol 63, no 3, 29 Feb 2008, pp163-181 divulga el SERM tamoxifeno como tratamiento estándar para el tratamiento endocrino del cáncer de mama ER+, incluyendo el cáncer de mama metastásico.
El documento US 2012/052508 A1 divulga un procedimiento para identificar un marcador genético asociado a una mayor sensibilidad o resistencia a una terapia hormonal. Dicha terapia hormonal es un tratamiento de un cáncer, en el que el cáncer es un cáncer de mama ER-positivo; la terapia hormonal comprende el tratamiento con un agente anti-estrógeno que puede ser el lasofoxifeno.
4. Sumario de la invención
La invención se expone en las reivindicaciones.
Diseñamos construcciones de expresión de ERa para expresar cuatro mutaciones de ESR1 en el dominio de unión a ligando (LBD) de la proteína ERa, Y537S, Y537N, Y537C y D538G, e introdujimos estas construcciones de expresión en células en cultivo. Estas mutaciones se encuentran en pacientes con cáncer de mama metastásico ER+ que han sido tratadas con terapia endocrina. Véase Jeselsohn et a/., Nature Reviews Clinical Oncology 12(10): 573 583 (2015) Jeselsohn et a/., Clinical Cancer Research 20(7): 1757-1767 (2014) Robinson et al., Nature Genetics 45(12): 1446-1451(2013) Thomas y Gustafsson, Trends in Endocrinology and Metabolism 26(9): 467-476 (2015); y Toy et a/., Nature Genetics 45(12): 1439-1445 (2013).
Utilizando un constructo reportero que responde al receptor de estrógeno, confirmamos en una línea celular de ovario y en una línea celular de cáncer de mama que todos los mutantes son constitutivamente activos en comparación con el ERa de tipo salvaje. A continuación, tratamos las células con lasofoxifeno, un modulador selectivo del ER (SERM), y comprobamos que el lasofoxifeno inhibía eficazmente la actividad transcripcional de los mutantes LBD del ERa de una manera respuesta a la dosis, a concentraciones que son clínicamente factibles. En una segunda serie de experimentos, confirmamos que el lasofoxifeno es capaz de reducir la viabilidad de la línea celular de cáncer de mama MCF7 transfectada de forma estable con el receptor mutante Y537S o D538G ESR1, a concentraciones clínicamente factibles.
La presente invención se expone en las reivindicaciones.
En varias realizaciones, la paciente seleccionada ha sido tratada previamente con una o más líneas de terapia endocrina. En ciertas realizaciones, la paciente ha sido tratada previamente con una pluralidad de líneas de terapia endocrina.
En algunas realizaciones, la terapia endocrina con la que la paciente ha sido tratada previamente es un modulador selectivo del ER (SERM). En ciertas realizaciones, el SERM es tamoxifeno, raloxifeno, bazedoxifeno, toremifeno u ospemifeno.
En algunas realizaciones, la terapia endocrina con la que la paciente ha sido tratada previamente es un degradador selectivo de ER (SERD). En ciertas realizaciones, el SeRd es fulvestrant, RAD1901, ARN-810 (GDC-0810) o AZD9496.
En algunas realizaciones, la terapia endocrina con la que la paciente ha sido tratada previamente es un inhibidor de la aromatasa. En ciertas realizaciones, el inhibidor de la aromatasa es exemestano (Aromasin®), letrozol (Femara®) o anastrozol (Arimidex®).
En algunas realizaciones, la paciente tiene una progresión de la enfermedad después de la terapia endocrina. En algunas realizaciones, la paciente es resistente a la terapia endocrina.
En varias realizaciones, el cáncer de la paciente tiene al menos una mutación de ganancia de función con sentido erróneo dentro del dominio de unión al ligando (LBD) del gen del Receptor de Estrógeno 1 (ESR1). En algunas realizaciones, se ha determinado previamente que la paciente tiene al menos una mutación de ganancia de función en el dominio de unión al ligando (LBD) del gen del Receptor de Estrógeno 1 (ESR1). En ciertas realizaciones, la invención comprende además la etapa anterior de: determinar que la paciente tiene al menos una mutación de ganancia de función con sentido erróneo dentro del dominio de unión al ligando (LBD) del gen del Receptor de Estrógeno 1 (ESR1).
En algunas realizaciones, la al menos una de las mutaciones de ganancia de función con sentido erróneo está en cualquiera de los aminoácidos D538, Y537, L536, P535, V534, S463, V392 o E380.
En ciertas realizaciones, la al menos una mutación de ganancia de función con sentido erróneo está en el aminoácido D538. En algunas realizaciones preferentes la mutación es D538G.
En ciertas realizaciones, la al menos una mutación de ganancia de función con sentido erróneo está en el aminoácido Y537. En algunas realizaciones, la mutación es Y537S, Y537N, Y537C o Y537Q. En algunas realizaciones preferentes, la mutación es Y537C.
En ciertas realizaciones, la al menos una mutación de ganancia de función con sentido erróneo está en el aminoácido L536. En algunas realizaciones, la mutación es L536R o L536Q.
En ciertas realizaciones, la al menos una mutación de ganancia de función con sentido erróneo está en el aminoácido P535. En algunas realizaciones, la mutación es P535H.
En ciertas realizaciones, la al menos una mutación de ganancia de función con sentido erróneo está en el aminoácido V534. En algunas realizaciones, la mutación es V534E.
En ciertas realizaciones, la al menos una mutación de ganancia de función con sentido erróneo está en el aminoácido S463. En algunas realizaciones, la mutación es S463P.
En ciertas realizaciones, la al menos una mutación de ganancia de función con sentido erróneo está en el aminoácido V392. En algunas realizaciones, la mutación es V392I.
En ciertas realizaciones, la al menos una mutación de ganancia de función con sentido erróneo está en el aminoácido E380. En algunas realizaciones, la mutación es E380Q.
En algunas realizaciones, el nivel de estradiol sérico de la paciente es de al menos 0,35 ng/dL. En algunas realizaciones, el nivel de estradiol sérico de la paciente es de aproximadamente 0,30 ng/dL a aproximadamente 0,35 ng/dL. En algunas realizaciones, el nivel de estradiol sérico de la paciente es de aproximadamente 0,25 ng/dL a aproximadamente 0,30 ng/dL.
En varias realizaciones, el lasofoxifeno se administra a la paciente seleccionada con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico ER+ como tartrato de lasofoxifeno. En varias realizaciones, el lasofoxifeno se administra por vía oral, intravenosa, transdérmica, tópica vaginal o mediante un anillo vaginal. En ciertas realizaciones, el lasofoxifeno se administra por vía oral. En algunas de estas realizaciones, el lasofoxifeno se administra a una dosis de entre 0,5 mg/día por vía oral y 10 mg/día por vía oral. En ciertas realizaciones, el lasofoxifeno se administra a una dosis de entre 0,5 mg/día por vía oral y 5 mg/día por vía oral. En ciertas realizaciones, el lasofoxifeno se administra a una dosis de entre 1 mg/día por vía oral y 5 mg/día por vía oral. En ciertas realizaciones, el lasofoxifeno se administra a una dosis de aproximadamente 1 mg/día porvía oral. En ciertas realizaciones, el lasofoxifeno se
administra a unos 5 mg/día por vía oral. En diversas realizaciones, el lasofoxifeno se administra una vez al día, una vez cada dos días, una vez cada tres días, una vez cada cuatro días, una vez cada cinco días, una vez cada seis días, una vez a la semana, una vez cada dos semanas, una vez cada tres semanas o una vez al mes.
En ciertas realizaciones, la invención comprende además administrar a la paciente al menos una terapia endocrina adicional. En algunas realizaciones, la paciente es administrada con la terapia endocrina adicional a dosis originales. En algunas otras realizaciones, la paciente es administrada con la terapia endocrina adicional a dosis más altas que las originales. En ciertas realizaciones, la terapia endocrina adicional es el tratamiento con un modulador selectivo del ER (SERM) distinto del lasofoxifeno. En ciertas realizaciones, la terapia endocrina adicional es el tratamiento con un degradador selectivo de ER (SERD). En ciertas realizaciones, la terapia endocrina adicional es el tratamiento con un inhibidor de la aromatasa.
En varias realizaciones, la invención comprende además administrar a la paciente con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico ER+ una cantidad efectiva de inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina 4/6 (CDK4/6). En ciertas realizaciones, el inhibidor de CDK4/6 es palbociclib, abemaciclib o ribociclib. En algunas realizaciones, la invención comprende además administrar a la paciente una cantidad eficaz de inhibidor de la diana de rapamicina de mamíferos (mTOR). En ciertas realizaciones, el inhibidor de mTOR es Everolimus. En algunas realizaciones, la invención comprende además administrar a la paciente una cantidad eficaz de inhibidor de la fosfoinositida 3-cinasa (PI3K) o de la proteína de choque térmico 90 (HSP90). En algunas realizaciones, la invención comprende además administrar a la paciente una cantidad eficaz de inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2). En ciertas realizaciones, el inhibidor de HER2 es trastuzumab (Herceptin®) o ado-trastuzumab emtansina (Kadcyla®). En algunas realizaciones, la invención comprende además administrar a la paciente una cantidad eficaz de un inhibidor de la histona deacetilasa (HDAC). En algunas de estas realizaciones, el inhibidor de HDAC es vorinostat (Zolinza®), romidepsina (Istodax®), chidamida (Epidaza®), panobinostat (Farydak®), belinostat (Beleodaq®, PXD101), ácido valproico (Depakote®, Depakene®, Stavzor®), mocetinostat (MGCD0103), abexinostat (Pc I-24781), entinostat (MS-275), pracinostat (SB939), resminostat (4SC-201), givinostat (ITF2357), quisinostat (JNJ-26481585), kevetrina, CUDC-101, AR-42, tefinostat (CHR-2835), CHR-3996, 4SC202, CG200745, rocilinostat (ACY-1215) o sulforafano. En algunas realizaciones, la invención comprende además administrar a la paciente una cantidad eficaz de un inhibidor de puntos de control. En algunas de estas realizaciones, el inhibidor del punto de control es un anticuerpo específico para la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1), el ligando de muerte programada 1 (PD-L1) o la proteína 4 asociada a los linfocitos T citotóxicos (CTLA-4). En ciertas realizaciones, el anticuerpo PD-1 es pembrolizumab (Keytruda®) o nivolumab (Opdivo®). En ciertas realizaciones, el anticuerpo CTLA-4 es ipilimumab (Yervoy®). En algunas realizaciones, la invención comprende además administrar a la paciente una cantidad eficaz de una vacuna contra el cáncer.
En algunas realizaciones, la paciente es premenopáusica. En ciertas realizaciones, la paciente tiene un cáncer de mama ER+/HER2- localmente avanzado o metastásico. En algunas de estas realizaciones, la paciente ha progresado con su primer tratamiento hormonal mientras tomaba un inhibidor no esteroideo de la aromatasa (IA), fulvestrant, IA en combinación con un inhibidor de CDK4/6, o fulvestrant en combinación con un inhibidor de CDK4/6.
En algunas realizaciones, la paciente es perimenopáusica. En ciertas realizaciones, la paciente tiene un cáncer de mama ER+/HER2- localmente avanzado o metastásico. En algunas de estas realizaciones, la paciente ha progresado con su primer tratamiento hormonal mientras tomaba un inhibidor no esteroideo de la aromatasa (IA), fulvestrant, IA en combinación con un inhibidor de CDK4/6, o fulvestrant en combinación con un inhibidor de CDK4/6.
En algunas realizaciones, la paciente es posmenopáusica. En ciertas realizaciones, la paciente tiene un cáncer de mama ER+/HER2- localmente avanzado o metastásico. En algunas de estas realizaciones, la paciente ha progresado con su primer tratamiento hormonal mientras tomaba un inhibidor no esteroideo de la aromatasa (IA), fulvestrant, IA en combinación con un inhibidor de CDK4/6, o fulvestrant en combinación con un inhibidor de CDK4/6.
En otra divulgación, se presenta un procedimiento para tratar el cáncer de mama primario en mujeres. El procedimiento comprende la selección para el tratamiento de una paciente a la que se le ha diagnosticado un cáncer de mama primario con receptores de estrógeno positivos (ER+), y la administración a la paciente seleccionada de una cantidad eficaz de lasofoxifeno, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un profármaco del mismo.
En varias realizaciones de la divulgación, el lasofoxifeno se administra a la paciente seleccionada con cáncer de mama primario ER+ como tartrato de lasofoxifeno. En algunas realizaciones, el lasofoxifeno se administra por vía oral, intravenosa, transdérmica, tópica vaginal o por anillo vaginal. En ciertas realizaciones, el lasofoxifeno se administra por vía oral. En algunas de estas realizaciones, el lasofoxifeno se administra entre 0,5 mg/día por vía oral y 10 mg/día por vía oral. En ciertas realizaciones, el lasofoxifeno se administra a una dosis de entre 0,5 mg/día por vía oral y 5 mg/día por vía oral. En ciertas realizaciones, el lasofoxifeno se administra a una dosis de entre 1 mg/día por vía oral y 5 mg/día por vía oral. En ciertas realizaciones, el lasofoxifeno se administra a una dosis de aproximadamente 1 mg/día por vía oral. En ciertas realizaciones, el lasofoxifeno se administra a unos 5 mg/día por vía oral. En diversas realizaciones, el lasofoxifeno se administra una vez al día, una vez cada dos días, una vez cada
tres días, una vez cada cuatro días, una vez cada cinco días, una vez cada seis días, una vez a la semana, una vez cada dos semanas, una vez cada tres semanas o una vez al mes.
En varias realizaciones, el procedimiento de tratamiento del cáncer de mama primario ER+ comprende además el tratamiento de la paciente con al menos una terapia endocrina adicional. En algunas realizaciones, la paciente es tratada con la terapia endocrina adicional a dosis originales. En algunas otras realizaciones, la paciente es tratada con la terapia endocrina adicional a dosis más altas que las originales. En ciertas realizaciones, la terapia endocrina adicional es el tratamiento con un modulador selectivo del ER (SERM) distinto del lasofoxifeno. En ciertas realizaciones, la terapia endocrina adicional es el tratamiento con un degradador selectivo de ER (SERD). En ciertas realizaciones la terapia endocrina adicional es el tratamiento con un inhibidor de la aromatasa.
En varias realizaciones, el procedimiento comprende además administrar a la paciente con cáncer de mama primario ER+ una cantidad efectiva de inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina 4/6 (CDK4/6). En ciertas realizaciones, el inhibidor de CDK4/6 es palbociclib, abemaciclib o ribociclib. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar a la paciente una cantidad eficaz de inhibidor de la diana de rapamicina de mamíferos (mTOR). En ciertas realizaciones, el inhibidor de mTOR es Everolimus. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además la administración a la paciente de una cantidad eficaz de inhibidor de la fosfoinositida 3-cinasa (PI3K) o de la proteína de choque térmico 90 (HSP90). En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar a la paciente una cantidad eficaz de inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2). En ciertas realizaciones, el inhibidor de HER2 es trastuzumab (Herceptin®) o ado-trastuzumab emtansina (Kadcyla®). En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además la administración a la paciente de una cantidad eficaz de un inhibidor de la histona deacetilasa (HDAC). En algunas de estas realizaciones, el inhibidor de HDAC es vorinostat (Zolinza®), romidepsina (Istodax®), chidamida (Epidaza°), panobinostat (Farydak®), belinostat (Beleodaq®, PXD101), ácido valproico (Depakote®, Depakene®, Stavzor®), mocetinostat (MGCD0103) abexinostat (PCI-24781), entinostat (m S-275), pracinostat (SB939), resminostat (4SC-201), givinostat (ITF2357), quisinostat (JNJ-26481585), kevetrina, CUDC-101, AR-42, tefinostat (CHR-2835), CHR-3996, 4SC202, CG200745, rocilinostat (ACY-1215) o sulforafano. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar a la paciente una cantidad eficaz de un inhibidor de puntos de control. En algunas de estas realizaciones, el inhibidor del punto de control es un anticuerpo específico para la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1), el ligando de muerte programada 1 (PD-L1) o la proteína 4 asociada a los linfocitos T citotóxicos (CTLA-4). En ciertas realizaciones, el anticuerpo PD-1 es pembrolizumab (Keytruda®) o nivolumab (Opdivo®). En ciertas realizaciones, el anticuerpo CTLA-4 es ipilimumab (Yervoy®). En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar a la paciente una cantidad eficaz de una vacuna contra el cáncer.
En ciertas realizaciones, la paciente es premenopáusica. En ciertas realizaciones, la paciente es perimenopáusica. En ciertas realizaciones, la paciente es posmenopáusica.
En otro aspecto de la divulgación, se presenta un procedimiento de terapia adyuvante para el cáncer de mama con receptor de estrógeno positivo (ER+). El procedimiento comprende administrar a una paciente que ha recibido tratamiento primario para el cáncer de mama ER+ una cantidad eficaz de lasofoxifeno, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un profármaco del mismo, en combinación con un inhibidor de la aromatasa.
En algunas realizaciones, el lasofoxifeno se administra de forma continua durante la administración del inhibidor de la aromatasa. En algunas realizaciones, el lasofoxifeno se administra cíclicamente durante la administración del inhibidor de la aromatasa. En ciertas realizaciones, el régimen de dosificación del lasofoxifeno es diferente del régimen de dosificación del inhibidor de la aromatasa.
En varias realizaciones de la divulgación, el lasofoxifeno se administra como tartrato de lasofoxifeno como terapia adyuvante en combinación con un inhibidor de la aromatasa. En algunas realizaciones, el inhibidor de la aromatasa es exemestano (Aromasin®), letrozol (Femara®) o anastrozol (Arimidex®). En algunas realizaciones, el lasofoxifeno se administra por vía oral, intravenosa, transdérmica, tópica vaginal o por anillo vaginal. En ciertas realizaciones, el lasofoxifeno se administra por vía oral. En algunas de estas realizaciones, el lasofoxifeno se administra a una dosis de entre 0,5 mg/día por vía oral y 10 mg/día por vía oral. En ciertas realizaciones, el lasofoxifeno se administra a una dosis de entre 0,5 mg/día por vía oral y 5 mg/día por vía oral. En ciertas realizaciones, el lasofoxifeno se administra a una dosis de entre 1 mg/día por vía oral y 5 mg/día por vía oral. En ciertas realizaciones, el lasofoxifeno se administra a una dosis de aproximadamente 1 mg/día por vía oral. En ciertas realizaciones, el lasofoxifeno se administra a unos 5 mg/día por vía oral. En diversas realizaciones, el lasofoxifeno se administra una vez al día, una vez cada dos días, una vez cada tres días, una vez cada cuatro días, una vez cada cinco días, una vez cada seis días, una vez a la semana, una vez cada dos semanas, una vez cada tres semanas o una vez al mes.
En varias realizaciones de la divulgación, el procedimiento de terapia adyuvante para el cáncer de mama con receptores de estrógeno positivos (ER+) comprende además tratar a la paciente con al menos una terapia endocrina adicional. En ciertas realizaciones, la terapia endocrina adicional es el tratamiento con un degradador selectivo de ER (SERD).
En varias realizaciones de la divulgación, el procedimiento de terapia adyuvante para el cáncer de mama con receptores de estrógeno positivos (ER+) comprende además administrar a la paciente una cantidad eficaz de inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina 4/6 (CDK4/6). En ciertas realizaciones, el inhibidor de CDK4/6 es palbociclib, abemaciclib o ribociclib. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar a la paciente una cantidad eficaz de inhibidor de la diana de rapamicina de mamíferos (mTOR). En ciertas realizaciones, el inhibidor de mTOR es Everolimus. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además la administración a la paciente de una cantidad eficaz de inhibidor de la fosfoinositida 3-cinasa (PI3K) o de la proteína de choque térmico 90 (HSP90). En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar a la paciente una cantidad eficaz de inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2). En ciertas realizaciones, el inhibidor de HER2 es trastuzumab (Herceptin®) o ado-trastuzumab emtansina (Kadcyla®). En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además la administración a la paciente de una cantidad eficaz de un inhibidor de la histona deacetilasa (HDAC). En algunas de estas realizaciones, el inhibidor de HDAC es vorinostat (Zolinza®), romidepsina (Istodax®), chidamida (Epidaza®), panobinostat (Farydak®), belinostat (Beleodaq®, PXD101), ácido valproico (Depakote®, Depakene®, Stavzor®), mocetinostat (MGCD0103), abexinostat (Pc I-24781), entinostat (MS-275), pracinostat (SB939), resminostat (4SC-201), givinostat (ITF2357), quisinostat (JNJ-26481585), kevetrina, CUDC-101, AR-42, tefinostat (CHR-2835), CHR-3996, 4SC202, CG200745, rocilinostat (ACY-1215) o sulforafano. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar a la paciente una cantidad eficaz de un inhibidor de puntos de control. En algunas de estas realizaciones, el inhibidor del punto de control es un anticuerpo específico para la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1), el ligando de muerte programada 1 (PD-L1) o la proteína 4 asociada a los linfocitos T citotóxicos (CTLA-4). En ciertas realizaciones, el anticuerpo PD-1 es pembrolizumab (Keytruda®) o nivolumab (Opdivo®). En ciertas realizaciones, el anticuerpo CTLA-4 es ipilimumab (Yervoy®). En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar a la paciente una cantidad eficaz de una vacuna contra el cáncer.
En algunas realizaciones, el lasofoxifeno se administra en una cantidad y en un calendario suficientes para mejorar la masa ósea. En algunas realizaciones, el lasofoxifeno se administra en una cantidad y en un calendario suficientes para mejorar los síntomas de la WA.
En ciertas realizaciones, la paciente es premenopáusica. En ciertas realizaciones, la paciente es perimenopáusica. En ciertas realizaciones, la paciente es posmenopáusica.
En otro aspecto de la divulgación, se presenta un procedimiento de tratamiento de cánceres distintos al de mama en mujeres. El procedimiento comprende seleccionar para el tratamiento a una paciente a la que se le ha diagnosticado un cáncer de receptor de estrógeno positivo (ER+), distinto del cáncer de mama, y que tiene al menos una mutación de ganancia de función en el gen del receptor de estrógeno 1 (ESR1), y administrar a la paciente seleccionada una cantidad eficaz de lasofoxifeno, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un profármaco del mismo. En algunas realizaciones, la paciente ha sido diagnosticada de cáncer de ovario ER+. En algunas otras realizaciones, la paciente ha sido diagnosticada con cáncer de pulmón ER+.
En varias realizaciones, el lasofoxifeno se administra a la paciente seleccionada con cáncer ER+, distinto del cáncer de mama, como tartrato de lasofoxifeno. En algunas realizaciones, el lasofoxifeno se administra por vía oral, intravenosa, transdérmica, tópica vaginal o por anillo vaginal. En ciertas realizaciones, el lasofoxifeno se administra por vía oral. En algunas de estas realizaciones, el lasofoxifeno se administra entre 0,5 mg/día por vía oral y 10 mg/día por vía oral. En ciertas realizaciones, el lasofoxifeno se administra a una dosis de entre 0,5 mg/día por vía oral y 5 mg/día por vía oral. En ciertas realizaciones, el lasofoxifeno se administra a una dosis de entre 1 mg/día por vía oral y 5 mg/día por vía oral. En ciertas realizaciones, el lasofoxifeno se administra a una dosis de aproximadamente 1 mg/día por vía oral. En ciertas realizaciones, el lasofoxifeno se administra a unos 5 mg/día por vía oral. En diversas realizaciones, el lasofoxifeno se administra una vez al día, una vez cada dos días, una vez cada tres días, una vez cada cuatro días, una vez cada cinco días, una vez cada seis días, una vez a la semana, una vez cada dos semanas, una vez cada tres semanas o una vez al mes.
En varias realizaciones, se divulga un procedimiento de tratamiento del cáncer ER+, distinto del cáncer de mama, que comprende además el tratamiento de la paciente con al menos una terapia endocrina adicional. En algunas realizaciones, la paciente es tratada con la terapia endocrina adicional a dosis originales. En algunas otras realizaciones, la paciente es tratada con la terapia endocrina adicional a dosis más altas que las originales. En ciertas realizaciones, la terapia endocrina adicional es el tratamiento con un modulador selectivo del ER (SERM) distinto del lasofoxifeno. En ciertas realizaciones, la terapia endocrina adicional es el tratamiento con un degradador selectivo de ER (SERD). En ciertas realizaciones la terapia endocrina adicional es el tratamiento con un inhibidor de la aromatasa.
En varias realizaciones, el procedimiento comprende además administrar a la paciente con cáncer ER+, distinto del cáncer de mama, una cantidad eficaz de inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina 4/6 (CDK4/6). En ciertas realizaciones, el inhibidor de CDK4/6 es palbociclib, abemaciclib o ribociclib. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar a la paciente una cantidad eficaz de inhibidor de la diana de rapamicina de mamíferos (mTOR). En ciertas realizaciones, el inhibidor de mTOR es Everolimus. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además la administración a la paciente de una cantidad eficaz de inhibidor de la fosfoinositida 3-cinasa (PI3K) o de la proteína de choque térmico 90 (HSP90). En algunas
realizaciones, el procedimiento comprende además administrar a la paciente una cantidad eficaz de inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2). En ciertas realizaciones, el inhibidor de HER2 es trastuzumab (Herceptin®) o ado-trastuzumab emtansina (Kadcyla®). En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además la administración a la paciente de una cantidad eficaz de un inhibidor de la histona deacetilasa (HDAC). En algunas de estas realizaciones, el inhibidor de HDAC es vorinostat (Zolinza®), romidepsina (Istodax®), chidamida (Epidaza®), panobinostat (Farydak®), belinostat (Beleodaq®, PXD101), ácido valproico (Depakote®, Depakene®, Stavzor®), mocetinostat (MGCD0103), abexinostat (PCI-24781), entinostat (m S-275), pracinostat (SB939), resminostat (4SC-201), givinostat (ITF2357), quisinostat (JNJ-26481585), kevetrina, CUDC-101, AR-42, tefinostat (CHR-2835), CHR-3996, 4SC202, CG200745, rocilinostat (ACY-1215) o sulforafano. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar a la paciente una cantidad eficaz de un inhibidor de puntos de control. En algunas de estas realizaciones, el inhibidor del punto de control es un anticuerpo específico para la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1), el ligando de muerte programada 1 (PD-L1) o la proteína 4 asociada a los linfocitos T citotóxicos (CTLA-4). En ciertas realizaciones, el anticuerpo PD-1 es pembrolizumab (Keytruda®) o nivolumab (Opdivo®). En ciertas realizaciones, el anticuerpo CTLA-4 es ipilimumab (Yervoy®). En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar a la paciente una cantidad eficaz de una vacuna contra el cáncer.
En ciertas realizaciones, la paciente es premenopáusica. En ciertas realizaciones, la paciente es perimenopáusica. En ciertas realizaciones, la paciente es posmenopáusica.
En otro aspecto, la invención es como se establece en las reivindicaciones 12-14.
En este aspecto, se presenta la invención relacionada con el tratamiento de una paciente femenina que sufre de cáncer de mama y que está en riesgo de adquirir resistencia a la terapia endocrina. La terapia endocrina es, opcionalmente, (i) una terapia de moduladores selectivos del ER (SERM), (ii) una terapia de degradadores selectivos del ER (SERD), (iii) una terapia de inhibidores de la aromatasa (IA), o (iv) cualquier combinación de (i), (ii) y/o (iii). La invención comprende administrar a la paciente una cantidad eficaz de lasofoxifeno, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un profármaco del mismo.
En algunas realizaciones, la paciente tiene cáncer de mama primario. En algunas de estas realizaciones, el cáncer de mama primario es localmente avanzado.
En varias realizaciones, la paciente ha sido tratada con terapia endocrina, opcionalmente en la que la terapia endocrina es (i) terapia de modulador selectivo de ER (SERM), (ii) terapia de degradador selectivo de ER (SERD), (iii) terapia de inhibidor de aromatasa (IA), o (iv) cualquier combinación de (i), (ii) y/o (iii).
En otra divulgación, se presenta un procedimiento para tratar a una paciente que sufre de cáncer de mama primario con receptor de estrógeno positivo (ER+). El procedimiento comprende administrar a una paciente una cantidad eficaz de lasofoxifeno, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un profármaco del mismo.
En algunas realizaciones, la paciente está en riesgo de adquirir resistencia a la terapia endocrina, opcionalmente en la que la terapia endocrina es (i) una terapia de modulador selectivo de ER (SERM), (ii) una terapia de degradador selectivo de Er (SERD), (iii) una terapia de inhibidor de aromatasa (IA), o (iv) cualquier combinación de (i), (ii) y/o (iii).
En ciertas realizaciones, el cáncer de mama primario es localmente avanzado.
En algunas realizaciones, la paciente ha sido tratada con terapia endocrina, opcionalmente en la que la terapia endocrina es (i) terapia de modulador selectivo de ER (SERM), (ii) terapia de degradador selectivo de ER (SERD), (iii) terapia de inhibidor de aromatasa (IA), o (iv) cualquier combinación de (i), (ii) y/o (iii).
En otra divulgación, se presenta un procedimiento para tratar a una paciente que sufre de cáncer de mama localmente avanzado o metastásico con receptor de estrógeno positivo (ER+). El procedimiento comprende administrar a una paciente una cantidad eficaz de lasofoxifeno, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un profármaco del mismo.
En varias realizaciones, la paciente seleccionada ha sido tratada previamente con una o más líneas de terapia endocrina. En ciertas realizaciones, la paciente ha sido tratada previamente con una pluralidad de líneas de terapia endocrina.
En algunas realizaciones, la terapia endocrina con la que la paciente ha sido tratada previamente es un modulador selectivo del ER (SERM). En ciertas realizaciones, el SERM es tamoxifeno, raloxifeno, bazedoxifeno, toremifeno o ospemifeno.
En algunas realizaciones, la terapia endocrina con la que la paciente ha sido tratada previamente es un degradador selectivo de ER (SERD). En ciertas realizaciones, el SeRd es fulvestrant, RAD1901, ARN-810 (GDC-0810) o AZD9496.
En algunas realizaciones, la terapia endocrina con la que la paciente ha sido tratada previamente es un inhibidor de la aromatasa. En ciertas realizaciones, el inhibidor de la aromatasa es exemestano (Aromasin®), letrozol (Femara®) o anastrozol (Arimidex®).
En algunas realizaciones, la paciente tiene una progresión de la enfermedad después de la terapia endocrina. En algunas realizaciones, la paciente es resistente a la terapia endocrina.
En varias realizaciones, el cáncer de la paciente tiene al menos una mutación de ganancia de función con sentido erróneo dentro del dominio de unión al ligando (LBD) del gen del Receptor de Estrógeno 1 (ESR1). En algunas realizaciones, se ha determinado previamente que la paciente tiene al menos una mutación de ganancia de función en el dominio de unión al ligando (LBD) del gen del Receptor de Estrógeno 1 (ESR1). En ciertas realizaciones, el procedimiento comprende además la etapa anterior de: determinar que la paciente tiene al menos una mutación de ganancia de función con sentido erróneo dentro del dominio de unión al ligando (LBD) del gen del Receptor de Estrógeno 1 (ESR1).
En algunas realizaciones, la al menos una mutación de ganancia de función con sentido erróneo está en cualquiera de los aminoácidos D538, Y537, L536, P535, V534, S463, V392 o E380.
En ciertas realizaciones, la al menos una mutación de ganancia de función con sentido erróneo está en el aminoácido D538. En algunas realizaciones preferentes la mutación es D538G.
En ciertas realizaciones, la al menos una mutación de ganancia de función con sentido erróneo está en el aminoácido Y537. En algunas realizaciones, la mutación es Y537S, Y537N, Y537C o Y537Q. En algunas realizaciones preferentes, la mutación es Y537C.
En ciertas realizaciones, la al menos una mutación de ganancia de función con sentido erróneo está en el aminoácido L536. En algunas realizaciones, la mutación es L536R o L536Q.
En ciertas realizaciones, la al menos una mutación de ganancia de función con sentido erróneo está en el aminoácido P535. En algunas realizaciones, la mutación es P535H.
En ciertas realizaciones, la al menos una mutación de ganancia de función con sentido erróneo está en el aminoácido V534. En algunas realizaciones, la mutación es V534E.
En ciertas realizaciones, la al menos una mutación de ganancia de función con sentido erróneo está en el aminoácido S463. En algunas realizaciones, la mutación es S463P.
En ciertas realizaciones, la al menos una mutación de ganancia de función con sentido erróneo está en el aminoácido V392. En algunas realizaciones, la mutación es V392I.
En ciertas realizaciones, la al menos una mutación de ganancia de función con sentido erróneo está en el aminoácido E380. En algunas realizaciones, la mutación es E380Q.
En varias realizaciones, el lasofoxifeno se administra a la paciente seleccionada con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico ER+ como tartrato de lasofoxifeno. En varias realizaciones, el lasofoxifeno se administra por vía oral, intravenosa, transdérmica, tópica vaginal o mediante un anillo vaginal. En ciertas realizaciones, el lasofoxifeno se administra por vía oral. En algunas de estas realizaciones, el lasofoxifeno se administra a una dosis de entre 0,5 mg/día por vía oral y 10 mg/día por vía oral. En ciertas realizaciones, el lasofoxifeno se administra a una dosis de entre 0,5 mg/día por vía oral y 5 mg/día por vía oral. En ciertas realizaciones, el lasofoxifeno se administra a una dosis de entre 1 mg/día por vía oral y 5 mg/día por vía oral. En ciertas realizaciones, el lasofoxifeno se administra a una dosis de aproximadamente 1 mg/día por vía oral. En ciertas realizaciones, el lasofoxifeno se administra a unos 5 mg/día por vía oral. En diversas realizaciones, el lasofoxifeno se administra una vez al día, una vez cada dos días, una vez cada tres días, una vez cada cuatro días, una vez cada cinco días, una vez cada seis días, una vez a la semana, una vez cada dos semanas, una vez cada tres semanas o una vez al mes.
En ciertas realizaciones, el procedimiento comprende además tratar a la paciente con al menos una terapia endocrina adicional. En algunas realizaciones, la paciente es tratada con la terapia endocrina adicional a dosis originales. En algunas otras realizaciones, la paciente es tratada con la terapia endocrina adicional a dosis más altas que las originales. En ciertas realizaciones, la terapia endocrina adicional es el tratamiento con un modulador selectivo del ER (SERM) distinto del lasofoxifeno. En ciertas realizaciones, la terapia endocrina adicional es el tratamiento con un degradador selectivo de ER (SERD). En ciertas realizaciones, la terapia endocrina adicional es el tratamiento con un inhibidor de la aromatasa.
En varias realizaciones, el procedimiento comprende además administrar a la paciente con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico ER+ una cantidad efectiva de inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina 4/6 (CDK4/6). En ciertas realizaciones, el inhibidor de CDK4/6 es palbociclib, abemaciclib o ribociclib. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar a la paciente una cantidad eficaz de inhibidor de la diana de rapamicina de mamíferos (mTOR). En ciertas realizaciones, el inhibidor de mTOR es Everolimus. En
algunas realizaciones, el procedimiento comprende además la administración a la paciente de una cantidad eficaz de inhibidor de la fosfoinositida 3-cinasa (PI3K) o de la proteína de choque térmico 90 (HSP90). En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar a la paciente una cantidad eficaz de inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2). En ciertas realizaciones, el inhibidor de HER2 es trastuzumab (Herceptin®) o ado-trastuzumab emtansina (Kadcyla®). En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además la administración a la paciente de una cantidad eficaz de un inhibidor de la histona deacetilasa (HDAC). En algunas de estas realizaciones, el inhibidor de HDAC es vorinostat (Zolinza®), romidepsina (Istodax®), chidamida (Epidaza®), panobinostat (Farydak®), belinostat (Beleodaq®, PXD101), ácido valproico (Depakote®, Depakene®, Stavzor®), mocetinostat (m Gc D0103), abexinostat (PCI-24781), entinostat (m S-275), pracinostat (SB939), resminostat (4SC-201), givinostat (ITF2357), quisinostat (JNJ-26481585), kevetrina, CUDC-101, AR-42, tefinostat (CHR-2835), CHR-3996, 4SC202, CG200745, rocilinostat (ACY-1215) o sulforafano. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar a la paciente una cantidad eficaz de un inhibidor de puntos de control. En algunas de estas realizaciones, el inhibidor del punto de control es un anticuerpo específico para la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1), el ligando de muerte programada 1 (PD-L1) o la proteína 4 asociada a los linfocitos T citotóxicos (CTLA-4). En ciertas realizaciones, el anticuerpo PD-1 es pembrolizumab (Keytruda®) o nivolumab (Opdivo®). En ciertas realizaciones, el anticuerpo CTLA-4 es ipilimumab (Yervoy®). En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar a la paciente una cantidad eficaz de una vacuna contra el cáncer.
En algunas realizaciones, la paciente es premenopáusica. En ciertas realizaciones, la paciente tiene un cáncer de mama ER+/HER2' localmente avanzado o metastásico. En algunas de estas realizaciones, la paciente ha progresado con su primer tratamiento hormonal mientras tomaba un inhibidor no esteroideo de la aromatasa (IA), fulvestrant, IA en combinación con un inhibidor de CDK4/6, o fulvestrant en combinación con un inhibidor de CDK4/6.
En algunas realizaciones, la paciente es perimenopáusica. En ciertas realizaciones, la paciente tiene un cáncer de mama ER+/HER2' localmente avanzado o metastásico. En algunas de estas realizaciones, la paciente ha progresado con su primer tratamiento hormonal mientras tomaba un inhibidor no esteroideo de la aromatasa (IA), fulvestrant, IA en combinación con un inhibidor de CDK4/6, o fulvestrant en combinación con un inhibidor de CDK4/6.
En algunas realizaciones, la paciente es posmenopáusica. En ciertas realizaciones, la paciente tiene un cáncer de mama ER+/HER2' localmente avanzado o metastásico. En algunas de estas realizaciones, la paciente ha progresado con su primer tratamiento hormonal mientras tomaba un inhibidor no esteroideo de la aromatasa (IA), fulvestrant, IA en combinación con un inhibidor de CDK4/6, o fulvestrant en combinación con un inhibidor de CDK4/6.
5. Breve descripción de los dibujos
Estas y otras características, aspectos y ventajas de la presente invención se entenderán mejor con respecto a la siguiente descripción y a los dibujos que la acompañan, donde:
Las FIG. 1A y FIG. 1B muestran los efectos del lasofoxifeno sobre las mutaciones del dominio de unión al ligando ("LBD") de ESR1 en las células de carcinoma de ovario Caov2, con la FIG. 1A que demuestra que los receptores mutantes son constitutivamente activos y no responden al 17-p estradiol ("E2"), y la FIG. 1B demostrando que el lasofoxifeno inhibe la actividad del receptor mutante de manera respuesta a la dosis.
Las FIG. 2A y FIG. 2B muestran los efectos del lasofoxifeno sobre las mutaciones LBD de ESR1 en las células de adenocarcinoma de mama SKBR3, con la FIG. 2A que demuestra que los receptores mutantes son constitutivamente activos y no responden al 17-p estradiol (E2), y la FIG. 2B demostrando que el lasofoxifeno inhibe la actividad del receptor mutante de forma respuesta a la dosis.
Las FIG. 3A y FIG. 3B muestran los efectos del lasofoxifeno sobre las mutaciones de ESR1 LBD en células de cáncer de mama transfectadas de forma estable, con la FIG. 3A que demuestra que el lasofoxifeno inhibe la actividad del receptor mutante Y537S con el aumento de la dosis, y la FIG. 3B demostrando que el lasofoxifeno inhibe la actividad del receptor mutante D538G con el aumento de la dosis.
6. Descripción detallada de la invención
La terapia endocrina se utiliza a menudo para el tratamiento y la prevención de los cánceres de mama ER+. Los diferentes tipos de terapia endocrina incluyen moduladores selectivos de ER (SERM), como el tamoxifeno; degradadores selectivos de ER (SERD), como el fulvestrant; e inhibidores de la aromatasa (IA). Aunque el tratamiento endocrino ha supuesto una mejora significativa en los resultados de las mujeres con cáncer de mama ER+, su eficacia está limitada por la resistencia endocrina intrínseca y adquirida. Estudios recientes sobre el mecanismo de la resistencia endocrina han demostrado que, en algunos casos, las mutaciones del gen del receptor de estrógenos 1(ESR1) conducen al cambio conformacional de la proteína ERa hacia un estado constitutivamente activo y dan lugar a una actividad independiente del ligando que es relativamente resistente al tamoxifeno, al
fulvestrant y a la privación de estrógenos. Véase Jeselsohn et al., Clinical Cáncer Research 20(7): 1757-1767 (2014).
El lasofoxifeno es un modulador selectivo no esteroideo del ER (SERM). Tiene una alta afinidad de unión al receptor de estrógenos y actúa como agonista o antagonista de estrógenos selectivo para los tejidos. En el ensayo Postmenopausal Evaluation and Risk-Reduction with Lasofoxifene (PEARL) doble ciego, controlado con placebo y aleatorizado, se comprobó que el lasofoxifeno reduce el riesgo de osteoporosis. Véase Cummings et al., The New England Journal of Medicine 326(8): 686-696 (2010). En el ensayo PEARL también se comprobó que el lasofoxifeno reducía el riesgo de cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis. Véase LaCroix et al., Journal of the National Cancer Institute 102(22): 1706-1715 (2010). Sin embargo, no se ha determinado previamente el efecto del lasofoxifeno como tratamiento del cáncer de mama, ni su efecto en los cánceres con resistencia endocrina.
Utilizando líneas celulares con mutaciones de ingeniería en el gen ESR1, descubrimos que el lasofoxifeno inhibe la actividad del receptor mutante de una manera que responde a la dosis a concentraciones que pueden lograrse clínicamente, lo que recientemente hace posible procedimientos de tratamiento del cáncer de mama localmente avanzado o metastásico ER+, del cáncer de mama primario ER+ y de otros cánceres ER+, incluidos los cánceres que tienen mutaciones ESR1 , utilizando el lasofoxifeno, cuya eficacia no se ve impedida por la resistencia endocrina. 6.1. Tratamiento
Por consiguiente, la presente invención se refiere, como se establece en las reivindicaciones, al lasofoxifeno o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en procedimientos de tratamiento de cánceres en mujeres.
6.1.1. Paciente con cáncer ER+
En varias realizaciones, la paciente ha sido diagnosticada con cáncer ER+ por inmunohistoquímica (IHC) realizada en una muestra del cáncer de la paciente. En algunas realizaciones, la paciente ha sido diagnosticada de cáncer de mama localmente avanzado o metastásico ER+. En algunas realizaciones, la paciente ha sido diagnosticada de cáncer de mama primario ER+.
En algunas realizaciones, las células del cáncer de la paciente han adquirido una mutación de ganancia de función con sentido erróneo dentro del dominio de unión al ligando (LBD) del gen del Receptor de Estrógeno 1 (ESR1). En algunas realizaciones, la paciente está en riesgo de adquirir resistencia a la terapia endocrina. En particular, la paciente corre el riesgo de adquirir resistencia a la terapia endocrina debido a la mayor expresión del receptor de estrógeno. En particular, la paciente corre el riesgo de adquirir resistencia a la terapia endocrina debido al aumento de la expresión de los coactivadores del receptor de estrógeno. En particular, la paciente corre el riesgo de adquirir resistencia a la terapia endocrina debido al aumento del nivel de fosforilación y la actividad del receptor de estrógeno y sus coactivadores. En particular, la paciente corre el riesgo de adquirir resistencia a la terapia endocrina debido al cambio del microambiente del tumor y otros factores relacionados con el huésped. En algunas realizaciones preferentes, la paciente corre el riesgo de adquirir resistencia a la terapia endocrina debido a mutaciones en el gen del receptor de estrógeno 1 (ESR1).
En algunas de estas realizaciones, la terapia endocrina a la que la paciente corre el riesgo de adquirir resistencia es (i) una terapia de modulador selectivo de ER (SERM), (ii) una terapia de degradador selectivo de ER (SERD), (iii) una terapia de inhibidor de aromatasa (IA), o (iv) cualquier combinación de (i), (ii) y/o (iii).
6.1.2. Tratamiento previo con terapia endocrina
En varias realizaciones, la paciente con cáncer ER+ ha sido tratada previamente con una o más líneas de terapia endocrina. En ciertas realizaciones, la paciente ha sido tratada previamente con una línea de terapia endocrina. En algunas otras realizaciones, la paciente ha sido tratada previamente con una pluralidad de líneas de terapia endocrina. En algunas realizaciones, la paciente ha sido tratada previamente con dos líneas de terapia endocrina. En algunas realizaciones, la paciente ha sido tratada previamente con tres líneas de terapia endocrina. En algunas realizaciones, la paciente ha sido tratada previamente con cuatro o más líneas de terapia endocrina.
En algunas realizaciones, la terapia endocrina con la que la paciente ha sido tratada previamente es un modulador selectivo de ER (SERM). En algunas realizaciones, el modulador selectivo de ER se selecciona entre tamoxifeno, raloxifeno, bazedoxifeno, toremifeno y ospemifeno. En ciertas realizaciones, el modulador selectivo del ER es el tamoxifeno.
En algunas realizaciones, la terapia endocrina con la que la paciente ha sido tratada previamente es un degradador selectivo de ER (SERD). En varias realizaciones, el degradador selectivo de ER se une al receptor de estrógeno y conduce a la degradación proteasomal del receptor. En algunas realizaciones, el degradador selectivo de ER se selecciona entre fulvestrant, RAD1901, ARN-810 (GDC-0810) y AZD9496. En ciertas realizaciones, el degradador selectivo de ER es fulvestrant.
En algunas realizaciones, la terapia endocrina con la que la paciente ha sido tratada previamente es un inhibidor de la aromatasa (IA). En varias realizaciones, el inhibidor de la aromatasa bloquea la producción de estrógeno. En algunas realizaciones, el inhibidor de la aromatasa se selecciona entre exemestano (Aromasin®), letrozol (Femara®) y anastrozol (Arimidex®).
En algunas realizaciones, la terapia endocrina con la que la paciente ha sido tratada previamente es la supresión ovárica. En ciertas realizaciones, la supresión ovárica se consigue mediante una ooforectomía. En ciertas realizaciones, la supresión ovárica se consigue mediante la administración de un antagonista de GnRH.
En ciertas realizaciones, el cáncer de la paciente ha recaído o progresado después del tratamiento de terapia endocrina anterior. En algunas realizaciones, el cáncer de la paciente ha recaído o progresado después del tratamiento con tamoxifeno. En algunas realizaciones, el cáncer de la paciente ha recaído o progresado después del tratamiento con fulvestrant. En algunas realizaciones, el cáncer de la paciente ha recaído o progresado después del tratamiento con inhibidores de la aromatasa. En algunas de estas realizaciones, el cáncer de la paciente ha recaído o progresado después de múltiples líneas de tratamiento de terapia endocrina.
En algunas realizaciones, la paciente con cáncer ER+ no ha sido tratada previamente con terapia endocrina.
En ciertas realizaciones, la paciente es resistente a la terapia endocrina distinta del lasofoxifeno. En algunas realizaciones, la paciente tiene una resistencia endocrina intrínseca. En algunas realizaciones, la paciente ha adquirido una resistencia endocrina. En determinadas realizaciones, la paciente es resistente a la terapia endocrina debido al aumento de la expresión del receptor de estrógeno. En particular, la paciente es resistente a la terapia endocrina debido al aumento de la expresión de los coactivadores del receptor de estrógeno. En determinadas realizaciones, la paciente es resistente a la terapia endocrina debido al aumento del nivel de fosforilación y de la actividad del receptor de estrógeno y de sus coactivadores. En determinadas realizaciones, la paciente es resistente a la terapia endocrina debido al cambio del microambiente del tumor y a otros factores relacionados con el huésped. En algunas realizaciones preferentes, la paciente es resistente a la terapia endocrina debido a mutaciones genéticas en el gen del Receptor de Estrógeno 1 (ESR1).
En varias realizaciones, la paciente es resistente a las dosis clínicas de uno o más SERM distintos del lasofoxifeno. En algunas de estas realizaciones, la paciente es resistente a las dosis clínicas de tamoxifeno. En varias realizaciones, la paciente es resistente a las dosis clínicas de uno o más SERD. En algunas de estas realizaciones, la paciente es resistente a las dosis clínicas de fulvestrant. En varias realizaciones, la paciente es resistente a las dosis clínicas de uno o más inhibidores de la aromatasa. En varias realizaciones, la paciente es resistente a dosis más altas que las clínicas de uno o más SERM distintos del lasofoxifeno. En algunas de estas realizaciones, la paciente es resistente a dosis superiores a las clínicas de tamoxifeno. En varias realizaciones, la paciente es resistente a dosis superiores a las clínicas de uno o más SERD. En algunas de estas realizaciones, la paciente es resistente a dosis superiores a las clínicas de fulvestrant. En varias realizaciones, la paciente es resistente a dosis superiores a las clínicas de uno o más inhibidores de la aromatasa.
En ciertas realizaciones, la paciente con cáncer ER+ no ha demostrado tener resistencia endocrina. En algunas de estas realizaciones, no se ha demostrado que la paciente tenga resistencia endocrina debido a las limitaciones de los procedimientos de detección.
[0101] En algunas realizaciones, el lasofoxifeno se administra a la paciente con cáncer ER+ después de completar el tratamiento del cáncer. En algunas de estas realizaciones, el lasofoxifeno se administra a la paciente para tratar las micrometástasis ocultas.
6.1.3. Estado de menopausia
En algunas realizaciones, la paciente con cáncer ER+ es premenopáusica. En determinadas realizaciones, la paciente es premenopáusica y tiene un cáncer ER+ localmente avanzado o metastásico. En particular, la paciente es premenopáusica y tiene cáncer de mama localmente avanzado o metastásico ER+.
En ciertas realizaciones, la paciente con cáncer ER+ es perimenopáusica. En determinadas realizaciones, la paciente es perimenopáusica y tiene un cáncer ER+ localmente avanzado o metastásico. En particular, la paciente es perimenopáusica y tiene cáncer de mama localmente avanzado o metastásico ER+.
En las realizaciones típicas, la paciente con cáncer ER+ es posmenopáusica. En determinadas realizaciones, la paciente es posmenopáusica y tiene un cáncer ER+ localmente avanzado o metastásico. En particular, la paciente es posmenopáusica y tiene cáncer de mama localmente avanzado o metastásico ER+.
En ciertas realizaciones, el lasofoxifeno se administra a una mujer premenopáusica con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico ER+/HER2-. En ciertas realizaciones, el lasofoxifeno se administra a una mujer premenopáusica con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico ER+/HER2- que ha progresado mientras recibía su primer tratamiento hormonal con un inhibidor no esteroideo de la aromatasa (IA), fulvestrant, IA en combinación con un inhibidor CDK4/6, o fulvestrant en combinación con un inhibidor CDK4/6.
En ciertas realizaciones, el lasofoxifeno se administra a una mujer perimenopáusica con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico ER+/HER2-. En ciertas realizaciones, el lasofoxifeno se administra a una mujer perimenopáusica con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico ER+/HER2- que ha progresado mientras recibía su primer tratamiento hormonal con un inhibidor no esteroideo de la aromatasa (IA), fulvestrant, IA en combinación con un inhibidor de CDK4/6, o fulvestrant en combinación con un inhibidor de CDK4/6.
En ciertas realizaciones, el lasofoxifeno se administra a una mujer posmenopáusica con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico ER+/HER2-. En ciertas realizaciones, el lasofoxifeno se administra a una mujer posmenopáusica con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico ER+/HER2- que ha progresado mientras recibía su primer tratamiento hormonal con un inhibidor no esteroideo de la aromatasa (IA), fulvestrant, IA en combinación con un inhibidor CDK4/6, o fulvestrant en combinación con un inhibidor CDK4/6.
6.1.4. Mutaciones en el gen ESR1
En varias realizaciones, la paciente tiene un cáncer ER+, cuyas células tienen al menos una mutación en el gen del receptor de estrógeno 1 (ESR1), que codifica la proteína del receptor de estrógeno a (ERa). En algunas realizaciones, la mutación conduce a la actividad independiente del ligando del receptor de estrógeno. En algunas realizaciones, la mutación conduce a una mayor actividad estimulada por el ligando del receptor de estrógeno. En algunas realizaciones, la mutación conduce a la resistencia a la terapia endocrina. En algunas realizaciones, la mutación promueve el crecimiento del tumor. En algunas realizaciones, la mutación aumenta la actividad metastásica del cáncer. En algunas realizaciones preferentes, la mutación aumenta la actividad metastásica del cáncer de mama metastásico ER+.
En algunas realizaciones, la mutación surge de un clon preexistente raro e indetectable. En algunas realizaciones, la mutación se adquiere de novo durante el curso del tratamiento endocrino. En algunas realizaciones preferentes, la mutación se adquiere de novo durante el curso del tratamiento de terapia endocrina del cáncer de mama. En algunas realizaciones, la mutación se adquiere de novo después de múltiples líneas de tratamiento de terapia endocrina. En algunas realizaciones, la mutación se adquiere de novo después de múltiples líneas de tratamiento con terapia endocrina del cáncer de mama metastásico. En varias realizaciones, el clon mutante se expande para convertirse en un clon más dominante en el transcurso de sucesivas líneas de terapia endocrina.
En algunas realizaciones, la mutación en el gen ESR1 es una mutación puntual con sentido erróneo. En algunas realizaciones, la mutación en el gen ESR1 es una mutación truncadora. En algunas realizaciones, la mutación en el gen ESR1 es una amplificación del gen. En algunas realizaciones, la mutación en el gen ESR1 es un reordenamiento genómico.
En algunas realizaciones preferentes, la paciente tiene un cáncer ER+ que tiene al menos una mutación de ganancia de función dentro del dominio de unión al ligando (LBD) del gen ESR1. En varias realizaciones, al menos una de las mutaciones está en un aminoácido seleccionado entre D538, Y537, L536, P535, V534, S463, V392 y E380. (Los aminoácidos están numerados según la proteína ESR1 con el número de acceso del NCBI NP_000116.2)
En realizaciones particulares, la mutación aumenta la estabilidad de la conformación agonista de la Hélice 12 de la proteína ERa. En algunas de estas realizaciones, la mutación aumenta la unión del receptor de estrógeno a sus coactivadores. En algunas de estas realizaciones, la mutación conduce a una actividad independiente de la hormona del receptor de estrógeno. En algunas de estas realizaciones, la mutación conduce a la resistencia al tamoxifeno, al fulvestrant y/o a los inhibidores de la aromatasa.
En ciertas realizaciones, la mutación está en el aminoácido D538. En ciertas realizaciones preferentes, la mutación es D538G.
En ciertas realizaciones, la mutación está en el aminoácido Y537. En algunas de estas realizaciones, la mutación es Y537S, Y537N, Y537C o Y537Q. En ciertas realizaciones preferentes, la mutación es Y537C.
En algunas realizaciones, la mutación está en el aminoácido L536. En ciertas realizaciones, la mutación es L536R o L536Q.
En algunas realizaciones, la mutación está en el aminoácido P535. En ciertas realizaciones, la mutación es P535H.
En algunas realizaciones, la mutación está en el aminoácido V534. En ciertas realizaciones, la mutación es V534E.
En algunas realizaciones, la mutación está en el aminoácido S463. En ciertas realizaciones, la mutación es S463P.
En algunas realizaciones, la mutación está en el aminoácido V392. En ciertas realizaciones, la mutación es V392I.
En algunas realizaciones, la mutación está en el aminoácido E380. En ciertas realizaciones, la mutación es E380Q.
6.1.4.1. Detección de las mutaciones del gen ESR1
En varias realizaciones, se ha determinado previamente que la paciente tiene al menos una mutación en el gen ESR1. Algunas realizaciones de los procedimientos aquí descritos incluyen además la etapa de detectar las mutaciones en el gen ESR1.
En algunas realizaciones, se utiliza la secuenciación masiva paralela de próxima generación (NGS) para detectar las mutaciones del receptor de estrógeno en el cáncer de la paciente. En ciertas realizaciones, se secuencia todo el genoma. En ciertas realizaciones, se secuencian paneles de genes seleccionados relacionados con el cáncer. En ciertas realizaciones, se secuencian todos los exones codificantes dentro de un determinado conjunto de genes. En ciertas realizaciones, se secuencian regiones conocidas de "puntos calientes" dentro de un conjunto determinado de genes. Sin embargo, la tasa de error inherente a las actuales técnicas de secuenciación de nueva generación es de hasta el 1%, lo que limita la sensibilidad y la especificidad de la detección. En algunas realizaciones, se utiliza la secuenciación dirigida para detectar la presencia de las mutaciones de ESR1. Aunque la secuenciación dirigida permite una secuenciación más profunda, también está limitada actualmente por la tasa de error del 1%. En algunas realizaciones, se utilizan procedimientos con una tasa de error de secuenciación reducida. En una realización particular, se utiliza el Sistema de Secuenciación Segura (Safe-SeqS), que etiqueta cada molécula distintiva para permitir la identificación segura de variantes raras. Véase Kinde et al., Proceedings of the National Academy of Sciences 108(23): 9530-9535 (2011). En particular, se utiliza la secuenciación dúplex ultrasensible, que marca y secuencia independientemente cada una de las dos cadenas de un dúplex de ADN. Véase Schmitt et al., Proceedings of the National Academy of Sciences 109(36): 14508-14513 (2012). En algunas realizaciones, se utiliza la PCR digital en gotas, que emulsiona el ADN en miles o millones de gotas para encapsular moléculas individuales de ADN, diseñadas con cebadores específicos para los mutantes. Véase Vogelstein y Kinzler, Proceedings of the National Academy of Sciences 96(16): 2322-2326 (1999) y Huggett et al., Clinical Chemistry 61(1): 79-88 (2014). En algunas realizaciones, la detección de las mutaciones de ESR1 tiene lugar en el diagnóstico inicial. En algunas realizaciones, la detección de las mutaciones tiene lugar en el momento de la progresión, recaída o recurrencia de la enfermedad. En algunas realizaciones, la detección de las mutaciones tiene lugar en el momento de la progresión de la enfermedad. En algunas realizaciones, la detección de las mutaciones tiene lugar en el momento en que la enfermedad es estable.
En algunas realizaciones, se obtienen una o más muestras de tejido para la detección de las mutaciones. En ciertas realizaciones, la muestra de tejido es una biopsia tumoral. En ciertas realizaciones, la muestra de tejido es una biopsia de metástasis. En algunas otras realizaciones, se obtienen biopsias líquidas para la detección de las mutaciones. En ciertas realizaciones, la biopsia líquida son células tumorales circulantes (CTC). En algunas otras realizaciones, la biopsia líquida es ADN libre de células de muestras de sangre.
En realizaciones específicas, las mutaciones de ESR1 se controlan mediante el análisis del ADN tumoral circulante (ADNct). En algunas realizaciones, el análisis de ADNct se lleva a cabo a lo largo del curso del tratamiento. En algunas de estas realizaciones, el ADNct se extrae de muestras de sangre de la paciente. En ciertas realizaciones, el ADNct se evalúa mediante un análisis de PCR digital de las mutaciones de ESR1.
6.1.5. Niveles de estradiol
En varias realizaciones, la paciente seleccionada para el tratamiento basado en la presencia de mutaciones del gen ESR1 se selecciona además en función del nivel de estradiol sérico.
En ciertas realizaciones, el nivel de estradiol en suero de la paciente con cáncer ER+ que tiene una mutación del gen ESR1 es de al menos 0.20 ng/dL, tal como al menos 0.25 ng/dL, al menos 0.30 ng/dL, al menos 0.35 ng/dL, al menos 0.40 ng/dL, al menos 045 ng/dL, al menos 0,50 ng/dL, al menos 0,55 ng/dL, al menos 0,60 ng/dL, al menos 0,65 ng/dL, al menos 0,70 ng/dL, al menos 0,75 ng/dL, al menos 0,80 ng/dL, al menos 0,85 ng/dL, al menos 0,90 ng/dL, al menos 0,95 ng/dL, o al menos 1,0 ng/dL.
En ciertas realizaciones, el nivel de estradiol sérico de la paciente con la mutación del gen ESR1 es de aproximadamente 0,20 ng/dL a aproximadamente 1,0 ng/dL, como por ejemplo de aproximadamente 0,20 ng/dL a aproximadamente 0,25 ng/dL, de aproximadamente 0.25 ng/dL a 0,30 ng/dL, 0,30 ng/dL a 0,35 ng/dL, 0,35 ng/dL a 0,40 ng/dL, 0,40 ng/dL a 0,45 ng/dL, 0,45 ng/dL a 0,50 ng/dL, 0,50 ng/dL a 0,50 ng/dL.50 ng/dL a 0,55 ng/dL, 0,55 ng/dL a 0,60 ng/dL, 0,60 ng/dL a 0,65 ng/dL, 0,65 ng/dL a 0,70 ng/dL, 0,70 ng/dL a 0,75 ng/dL, 0,75 ng/dL a 0,75 ng/dL.75 ng/dL a unos 0,80 ng/dL, unos 0,80 ng/dL a unos 0,85 ng/dL, unos 0,85 ng/dL a unos 0,90 ng/dL, unos 0,90 ng/dL a unos 0,95 ng/dL, unos 0,95 ng/dL a unos 1,0 ng/dL.
6.1.6. Tratamiento adyuvante
En varias realizaciones, el lasofoxifeno se administra a la paciente como tratamiento adyuvante. En ciertas realizaciones, el lasofoxifeno se administra a la paciente como tratamiento adyuvante solo. En algunas otras realizaciones, el lasofoxifeno se administra a la paciente como tratamiento adyuvante en combinación con otras terapias endocrinas. En algunas realizaciones, el lasofoxifeno se administra a la paciente después del tratamiento primario. En algunas de estas realizaciones, el lasofoxifeno se administra a la paciente tras la extirpación quirúrgica o la citorreducción del cáncer.
En algunas realizaciones, el lasofoxifeno se administra a la paciente como terapia adyuvante en combinación con un inhibidor de la aromatasa (IA). En varias realizaciones, el inhibidor de la aromatasa es exemestano (Aromasin®), letrozol (Femara®) o anastrozol (Arimidex®).
En varias realizaciones, el inhibidor de la aromatasa predispone a la paciente a efectos tóxicos relacionados con los huesos. En algunas realizaciones, el inhibidor de la aromatasa predispone a la paciente a la osteoporosis. En algunas realizaciones, el inhibidor de la aromatasa predispone a la paciente a la pérdida de hueso. En algunas realizaciones, el inhibidor de la aromatasa predispone a la paciente a sufrir fracturas óseas. En algunas realizaciones, el inhibidor de la aromatasa predispone a la paciente a padecer dolor de huesos.
En varias realizaciones, el inhibidor de la aromatasa predispone a la paciente a la atrofia vulvovaginal (VVA).
En algunas realizaciones, el lasofoxifeno se administra continuamente durante la administración del inhibidor de la aromatasa. En algunas otras realizaciones, el lasofoxifeno se administra cíclicamente durante la administración del inhibidor de la aromatasa. En algunas realizaciones, el lasofoxifeno y el inhibidor de la aromatasa se administran juntos (simultáneamente). En algunas otras realizaciones, el lasofoxifeno y el inhibidor de la aromatasa se administran por separado (secuencialmente).
En ciertas realizaciones, el régimen de dosificación del lasofoxifeno es diferente del régimen de dosificación del inhibidor de la aromatasa. En algunas de estas realizaciones, la cantidad de dosis de lasofoxifeno es diferente de la cantidad de dosis del inhibidor de la aromatasa. En algunas realizaciones, el esquema de dosificación del lasofoxifeno es diferente del esquema de dosificación del inhibidor de la aromatasa. En algunas realizaciones, la vía de administración del lasofoxifeno es diferente de la vía de administración del inhibidor de la aromatasa.
En ciertas realizaciones, el régimen de dosificación del lasofoxifeno es el mismo que el régimen de dosificación del inhibidor de la aromatasa. En algunas realizaciones, la cantidad de dosis de lasofoxifeno es la misma que la del inhibidor de la aromatasa. En algunas realizaciones, el esquema de dosificación del lasofoxifeno es el mismo que el del inhibidor de la aromatasa. En algunas realizaciones, la vía de administración del lasofoxifeno es la misma que la del inhibidor de la aromatasa.
En algunas realizaciones, el lasofoxifeno se administra como terapia adyuvante en combinación con un inhibidor de la aromatasa a la paciente durante un año. En algunas realizaciones, el lasofoxifeno se administra como terapia adyuvante en combinación con un inhibidor de la aromatasa a la paciente durante dos años. En algunas realizaciones, el lasofoxifeno se administra como terapia adyuvante en combinación con un inhibidor de la aromatasa a la paciente durante tres años. En algunas realizaciones, el lasofoxifeno se administra como terapia adyuvante en combinación con un inhibidor de la aromatasa a la paciente durante cuatro años. En algunas realizaciones, el lasofoxifeno se administra como terapia adyuvante en combinación con un inhibidor de la aromatasa a la paciente durante cinco años. En algunas realizaciones, el lasofoxifeno se administra como terapia adyuvante en combinación con un inhibidor de la aromatasa a la paciente durante seis años. En algunas realizaciones, el lasofoxifeno se administra como terapia adyuvante en combinación con un inhibidor de la aromatasa a la paciente durante siete años. En algunas realizaciones, el lasofoxifeno se administra como terapia adyuvante en combinación con un inhibidor de la aromatasa a la paciente durante ocho años. En algunas realizaciones, el lasofoxifeno se administra como terapia adyuvante en combinación con un inhibidor de la aromatasa a la paciente durante nueve años. En algunas realizaciones, el lasofoxifeno se administra como terapia adyuvante en combinación con un inhibidor de la aromatasa a la paciente durante diez años. En algunas otras realizaciones, el lasofoxifeno se administra como terapia adyuvante en combinación con un inhibidor de la aromatasa a la paciente durante más de diez años. En ciertas realizaciones, el lasofoxifeno se administra como terapia adyuvante en combinación con un inhibidor de la aromatasa hasta que el cáncer de la paciente progrese con la terapia.
En algunas realizaciones, el lasofoxifeno se administra como terapia adyuvante en combinación con un inhibidor de la aromatasa para aumentar la supervivencia libre de enfermedad de la paciente con cáncer de mama. En algunas realizaciones, el lasofoxifeno se administra como terapia adyuvante en combinación con un inhibidor de la aromatasa para disminuir la incidencia del cáncer de mama contralateral. En algunas realizaciones, el lasofoxifeno se administra como terapia adyuvante en combinación con un inhibidor de la aromatasa para prevenir la recurrencia o la progresión del cáncer.
6.2. Lasofoxifeno
En varias realizaciones, la paciente seleccionada es tratada con una cantidad eficaz de lasofoxifeno, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un profármaco del mismo. En algunas realizaciones preferentes, el lasofoxifeno se administra a la paciente seleccionada como tartrato de lasofoxifeno.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales farmacéuticamente aceptables no tóxicas. Véase Gould, International Journal of Pharmaceutics 33: 201-217 (1986) y Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences 66(1): 1-19 (1977). Sin embargo, se pueden utilizar otras sales bien conocidas por los expertos en la materia. Los ácidos orgánicos o inorgánicos representativos incluyen, entre otros, el clorhídrico, el bromhídrico, el
hidriódico, el perclórico, el sulfúrico, el nítrico, el fosfórico, el acético, el propiónico, el glicólico, el láctico, el succínico, el maleico, el fumárico, el málico tartárico, cítrico, benzoico, mandélico, metanosulfónico, hidroxietanosulfónico, bencenosulfónico, oxálico, pamoico, 2-naftalenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclohexanosulfámico, salicílico, sacarínico o trifluoroacético. Las bases orgánicas o inorgánicas representativas incluyen, pero no se limitan a, sales básicas o catiónicas como la benzatina, la cloroprocaína, la colina, la dietanolamina, la etilendiamina, la meglumina, la procaína, el aluminio, el calcio, el litio, el magnesio, el potasio, el sodio y el zinc.
Se describen los profármacos de los compuestos aquí divulgados. En general, dichos profármacos serán derivados funcionales de los compuestos que son fácilmente convertibles in vivo en el compuesto requerido. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármacos adecuados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs ", H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Algunas de las formas cristalinas de los compuestos pueden existir como polimorfos y, como tales, se pretende incluirlas en la presente invención. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con el agua (es decir, hidratos) o con disolventes orgánicos comunes, y tales solvatos están destinados a ser abarcados por algunas realizaciones.
Cuando los procesos para la preparación de los compuestos aquí divulgados dan lugar a mezclas de estereoisómeros, estos isómeros pueden separarse mediante técnicas convencionales como la cromatografía preparativa. Los compuestos pueden prepararse en forma racémica o como enantiómeros o diastereómeros individuales por síntesis estereoespecífica o por resolución. Los compuestos pueden, por ejemplo, resolverse en los enantiómeros o diastereómeros que los componen mediante técnicas estándar, como la formación de pares estereoisoméricos por formación de sal con una base ópticamente activa, seguida de cristalización fraccionada y regeneración del ácido libre. Los compuestos también pueden resolverse mediante la formación de ésteres o amidas estereoisoméricas, seguida de la separación cromatográfica y la eliminación del auxiliar quiral. Alternativamente, los compuestos pueden resolverse utilizando una columna quiral de HPLC. Debe entenderse que todos los estereoisómeros, las mezclas racémicas, los diastereómeros, los isómeros cis-trans y los enantiómeros están incluidos en algunas realizaciones.
6.3. Composiciones farmacéuticas
La invención, tal como se expone en las reivindicaciones para el tratamiento de cánceres con receptores de estrógeno positivos (ER+), incluye la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de lasofoxifeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El lasofoxifeno o la sal farmacéuticamente aceptable, de la invención puede formularse en composiciones farmacéuticas. Además del lasofoxifeno, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, la composición comprende además un excipiente, un portador, un tampón, un estabilizador u otros materiales farmacéuticamente aceptables y bien conocidos por los expertos en la materia. Estos materiales no deben ser tóxicos y no deben interferir con la eficacia del ingrediente activo. La naturaleza precisa del portador u otro material puede depender de la vía de administración, por ejemplo, oral, intravenosa, transdérmica, tópica vaginal o anillo vaginal.
Las composiciones farmacéuticas para la administración oral pueden presentarse en forma de comprimidos, cápsulas, polvo o líquido. Un comprimido puede incluir un portador sólido como la gelatina o un adyuvante. Las composiciones farmacéuticas líquidas generalmente incluyen un portador líquido como agua, petróleo, aceite animal, aceite vegetal, aceite mineral o aceite sintético. También puede incluirse solución salina fisiológica, dextrosa u otra solución de sacáridos o glicoles como el etilenglicol, el propilenglicol o el polietilenglicol.
Para la administración parenteral, el lasofoxifeno estará en forma de una solución acuosa parenteralmente aceptable que no contenga pirógenos y tenga un pH, isotonicidad y estabilidad adecuados. Los expertos en la materia son capaces de preparar soluciones adecuadas utilizando, por ejemplo, vehículos isotónicos como la inyección de cloruro de sodio, la inyección de Ringer o la inyección de Ringer lactato. Se pueden incluir conservantes, estabilizadores, tampones, antioxidantes y/u otros aditivos, según sea necesario.
Las composiciones farmacéuticas para la administración tópica vaginal pueden presentarse en forma de pomada, crema, gel o loción. Las composiciones farmacéuticas para la administración tópica vaginal suelen incluir agua, alcohol, aceite animal, aceite vegetal, aceite mineral o aceite sintético. También pueden incluirse hidrocarburos (parafina), grasa de lana, cera de abeja, macrogoles, cera emulsionante o cetrimida.
Una composición puede ser administrada sola o en combinación con otros tratamientos, ya sea simultánea o secuencialmente, dependiendo de la condición a tratar.
6.4. Regímenes de tratamiento
En la invención, la administración de una cantidad eficaz de lasofoxifeno en forma de una composición farmacéutica como la descrita anteriormente para el tratamiento del cáncer ER+, los términos "tratamiento", "tratar" y similares se utilizan aquí para significar generalmente la obtención de un efecto farmacológico y/o fisiológico deseado. El efecto puede ser profiláctico, en cuanto a la prevención total o parcial de una enfermedad, afección o síntomas de la
misma, y/o puede ser terapéutico en cuanto a la curación parcial o total de una enfermedad o afección y/o efecto adverso, como un síntoma, atribuible a la enfermedad o afección. "Tratamiento", tal y como se utiliza en el presente documento, abarca cualquier tratamiento de una enfermedad o condición de un mamífero, en particular de un ser humano, e incluye: (a) evitar que la enfermedad o afección se produzca en un sujeto que puede estar predispuesto a la enfermedad o afección pero que aún no ha sido diagnosticado como tal; (b) inhibir la enfermedad o afección (por ejemplo, detener su desarrollo); o (c) aliviar la enfermedad o afección (por ejemplo, provocar la regresión de la enfermedad o afección, proporcionar una mejora en uno o más síntomas). Las mejoras en cualquier condición pueden evaluarse fácilmente según los procedimientos y técnicas estándar conocidos en la técnica. La población de sujetos tratados por el procedimiento de la enfermedad incluye a los sujetos que padecen la afección o enfermedad indeseable, así como a los sujetos con riesgo de desarrollar la afección o enfermedad.
El término "cantidad eficaz" significa una dosis que produce el efecto deseado para el que se administra. La dosis exacta dependerá de la finalidad del tratamiento y podrá ser determinada por un experto en la materia mediante técnicas conocidas. Véase Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999).
6.4.1.Vías de administración
En varias realizaciones, el lasofoxifeno se administra por vía oral, intravenosa, transdérmica, tópica vaginal o por anillo vaginal.
En algunas realizaciones, el lasofoxifeno se administra a la paciente por vía oral. En ciertas realizaciones, el lasofoxifeno se administra a una dosis de entre 0,5 mg/día por vía oral y 10 mg/día por vía oral, como por ejemplo entre 0,5 mg/día por vía oral y 5 mg/día por vía oral, entre 0,5 mg/día por vía oral y 5 mg/día por vía oral, entre 1 mg/día por vía oral y 5 mg/día por vía oral.5 mg/día por vía oral a unos 5 mg/día por vía oral, 1 mg/día por vía oral a unos 5 mg/día por vía oral, 2 mg/día por vía oral a unos 5 mg/día por vía oral, 3 mg/día por vía oral a unos 5 mg/día por vía oral, 4 mg/día por vía oral a unos 5 mg/día por vía oral, 0,5 mg/día por vía oral a unos 4,5 mg/día por vía oral.5 mg/día por vía oral a 4 mg/día por vía oral, 1 mg/día por vía oral a 4 mg/día por vía oral, 2 mg/día por vía oral a 4 mg/día por vía oral, 3 mg/día por vía oral a 4 mg/día por vía oral, 0,5 mg/día por vía oral a 3,5 mg/día por vía oral.5 mg/día por vía oral a 3 mg/día por vía oral, 1 mg/día por vía oral a 3 mg/día por vía oral, 2 mg/día por vía oral a 3 mg/día por vía oral, 0,5 mg/día por vía oral a 2 mg/día por vía oral, 1 mg/día por vía oral a 2 mg/día por vía oral o 0,5 mg/día por vía oral a 1 mg/día por vía oral. En algunas realizaciones, el lasofoxifeno se administra a una dosis de aproximadamente 0,5 mg/día por vía oral. En algunas realizaciones, el lasofoxifeno se administra a una dosis de aproximadamente 1 mg/día por vía oral. En algunas realizaciones, el lasofoxifeno se administra a una dosis de aproximadamente 1,5 mg/día por vía oral. En algunas realizaciones, el lasofoxifeno se administra a unos 2 mg/día por vía oral. En algunas realizaciones, el lasofoxifeno se administra a unos 2,5 mg/día por vía oral. En algunas realizaciones, el lasofoxifeno se administra a unos 3 mg/día por vía oral. En algunas realizaciones, el lasofoxifeno se administra a unos 3,5 mg/día por vía oral. En algunas realizaciones, el lasofoxifeno se administra a unos 4 mg/día por vía oral. En algunas realizaciones, el lasofoxifeno se administra a unos 4,5 mg/día por vía oral. En algunas realizaciones, el lasofoxifeno se administra a unos 5 mg/día por vía oral. En algunas realizaciones, el lasofoxifeno se administra a unos 6 mg/día por vía oral. En algunas realizaciones, el lasofoxifeno se administra a unos 7 mg/día por vía oral. En algunas realizaciones, el lasofoxifeno se administra a unos 8 mg/día por vía oral. En algunas realizaciones, el lasofoxifeno se administra a unos 9 mg/día por vía oral. En algunas realizaciones, el lasofoxifeno se administra a unos 10 mg/día por vía oral. En algunas otras realizaciones, el lasofoxifeno se administra a más de 10 mg/día por vía oral.
En ciertas realizaciones, cuando el lasofoxifeno se administra a pacientes cuyo cáncer no ha adquirido resistencia endocrina, el lasofoxifeno puede administrarse a menos de 0,5 mg/día por vía oral para la prevención de la resistencia endocrina. En ciertas realizaciones, cuando el lasofoxifeno se administra a una paciente con cáncer como tratamiento adyuvante, el lasofoxifeno puede administrarse a menos de 0,5 mg/día por vía oral para prevenir la resistencia endocrina.
En ciertas realizaciones, el lasofoxifeno se administra una vez al día. En ciertas realizaciones, el lasofoxifeno se administra una vez cada dos días. En ciertas realizaciones, el lasofoxifeno se administra una vez cada tres días. En ciertas realizaciones, el lasofoxifeno se administra una vez cada cuatro días. En ciertas realizaciones, el lasofoxifeno se administra una vez cada cinco días. En ciertas realizaciones, el lasofoxifeno se administra una vez cada seis días. En ciertas realizaciones, el lasofoxifeno se administra una vez por semana. En ciertas realizaciones, el lasofoxifeno se administra una vez cada dos semanas. En ciertas realizaciones, el lasofoxifeno se administra una vez cada tres semanas. En ciertas realizaciones, el lasofoxifeno se administra una vez al mes.
En algunas realizaciones, el lasofoxifeno se administra a la paciente mediante la administración de un anillo vaginal. En algunas de estas realizaciones, el lasofoxifeno se administra una vez cada dos semanas. En algunas de estas realizaciones, el lasofoxifeno se administra una vez cada tres semanas. En algunas de estas realizaciones, el lasofoxifeno se administra una vez al mes. En algunas de estas realizaciones, el lasofoxifeno se administra una vez cada dos meses. En algunas de estas realizaciones, el lasofoxifeno se administra una vez cada tres meses. En algunas de estas realizaciones, el lasofoxifeno se administra una vez cada cuatro meses.
En algunas realizaciones, el lasofoxifeno se administra a la paciente con cáncer ER+ durante un año. En algunas realizaciones, el lasofoxifeno se administra a la paciente durante dos años. En algunas realizaciones, el lasofoxifeno se administra a la paciente durante tres años. En algunas realizaciones, el lasofoxifeno se administra a la paciente durante cuatro años. En algunas realizaciones, el lasofoxifeno se administra a la paciente durante cinco años. En algunas otras realizaciones, el lasofoxifeno se administra a la paciente durante más de cinco años. En ciertas realizaciones, el lasofoxifeno se administra a la paciente hasta que el cáncer de la paciente progrese con la terapia.
6.4.2.Terapia combinada
En varias realizaciones, el lasofoxifeno se administra solo o en combinación con otras terapias. En ciertas realizaciones, el lasofoxifeno se administra en combinación con al menos otra terapia. En algunas realizaciones, el lasofoxifeno y otras terapias se administran conjuntamente (simultáneamente). En algunas otras realizaciones, el lasofoxifeno y otras terapias se administran en momentos diferentes (secuencialmente).
En algunas realizaciones, la terapia adicional con la que se trata a la paciente es una terapia endocrina. En varias realizaciones, la paciente es tratada con al menos una línea de terapia endocrina adicional. En algunas realizaciones, la paciente es tratada con una línea de terapia endocrina adicional. En algunas otras realizaciones, la paciente es tratada con múltiples líneas de terapia endocrina adicional.
En algunas realizaciones, la paciente es tratada con la terapia endocrina adicional a las dosis originales. En algunas otras realizaciones, la paciente es tratada con la terapia endocrina adicional a dosis más altas que las originales. En ciertas realizaciones, la paciente es tratada con la terapia endocrina adicional a dosis inferiores a las originales. En ciertas realizaciones, la terapia endocrina adicional es el tratamiento con un modulador selectivo del ER (SERM) distinto del lasofoxifeno. En algunas de estas realizaciones, el modulador selectivo del ER se selecciona entre el tamoxifeno, el raloxifeno, el bazedoxifeno, el toremifeno y el ospermifeno. En ciertas realizaciones, el modulador selectivo del ER es el tamoxifeno.
En ciertas realizaciones, la terapia endocrina adicional es el tratamiento con un degradador selectivo de ER (SERD). En algunas de estas realizaciones, el degradador selectivo de ER se selecciona entre fulvestrant, RAD1901, ARN-810 (GDC-0810) y AZD9496. En ciertas realizaciones, el degradador selectivo de ER es fulvestrant.
En ciertas realizaciones, la terapia endocrina adicional es el tratamiento con un inhibidor de la aromatasa. En algunas de estas realizaciones, el inhibidor de la aromatasa se selecciona entre exemestano (Aromasin®), letrozol (Femara®) y anastrozol (Arimidex®).
En varias realizaciones, la terapia adicional es la administración a la paciente de una cantidad efectiva de un inhibidor del ciclo celular. En ciertas realizaciones, la terapia adicional es la administración de una cantidad efectiva de inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina 4/6 (CDK4/6). En algunas realizaciones, la terapia adicional es un inhibidor de CDK4/6 seleccionado del grupo de palbociclib, abemaciclib y ribociclib.
En algunas realizaciones, la terapia adicional es la administración a la paciente de un inhibidor de una vía que se cruza con la actividad transcripcional del ER y la activa. En ciertas realizaciones, la terapia adicional es un inhibidor de la diana de rapamicina en mamíferos (mTOR). En realizaciones específicas, el inhibidor de mTOR es Everolimus. En algunas de estas realizaciones, el lasofoxifeno en combinación con Everolimus se administra a una mujer posmenopáusica con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico que ha progresado con un IA no esteroideo y/o fulvestrant, ya sea como monoterapia o en combinación con un inhibidor de CDK4/6. En varias realizaciones, la terapia adicional es un inhibidor de la fosfoinositasa 3 (PI3K) o un inhibidor de la proteína de choque térmico 90 (HSP90).
En varias realizaciones, la terapia adicional es la administración a la paciente de una cantidad efectiva de un inhibidor del factor de crecimiento. En ciertas realizaciones, la terapia adicional es un inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2). En algunas realizaciones, el inhibidor de HER2 es trastuzumab (Herceptin®). En algunas otras realizaciones, el inhibidor de HER2 es ado-trastuzumab emtansina (Kadcyla®).
En algunas realizaciones, la terapia adicional consiste en administrar a la paciente una cantidad eficaz de un inhibidor de la histona deacetilasa (HDAC). En varias realizaciones, el inhibidor de HDAC es vorinostat (Zolinza®), romidepsina (Istodax®), chidamida (Epidaza®), panobinostat (Farydak®), belinostat (Beleodaq®, PXD101), ácido valproico (Depakote®, Depakene®, Stavzor®), mocetinostat (m Gc D0103), abexinostat (PCI-24781), entinostat (MS-275), pracinostat (SB939), resminostat (4SC-201), givinostat (ITF2357), quisinostat (JNJ-26481585), kevetrina, CUDC-101, AR-42, tefinostat (CHR-2835), CHR-3996, 4SC202, CG200745, rocilinostat (ACY-1215) o sulforafano. En ciertas realizaciones, el inhibidor de la HDAC es entinostat (MS-275) con la condición de que la paciente no sea tratada con un inhibidor de HER2. En algunas otras realizaciones, el inhibidor de HDAC es vorinostat (Zolinza®). En otras realizaciones, el inhibidor de la HDAC es la romidepsina (Istodax®).
En algunas realizaciones, la terapia adicional consiste en administrar a la paciente una cantidad eficaz de un inhibidor de puntos de control. En ciertas realizaciones, el inhibidor del punto de control es un anticuerpo. En algunas de estas realizaciones, el inhibidor del punto de control es un anticuerpo específico para la proteína de muerte
celular programada 1 (PD-1), el ligando de muerte programada 1 (PD-L1) o la proteína 4 asociada a los linfocitos T citotóxicos (CTLA-4). En algunas realizaciones, el anticuerpo PD-1 es pembrolizumab (Keytruda®) o nivolumab (Opdivo®). En algunas realizaciones, el anticuerpo CTLA-4 es ipilimumab (Yervoy®).
En ciertas realizaciones, la terapia adicional consiste en administrar a la paciente una cantidad eficaz de una vacuna contra el cáncer.
En algunas realizaciones, la terapia adicional consiste en administrar a la paciente una cantidad eficaz de denosumab.
En algunas realizaciones, la terapia adicional consiste en administrar a la paciente una cantidad eficaz de un inhibidor de la recaptación de serotonina-norepinefrina (IRSN), un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) o gabapentina. En ciertas realizaciones, el IRSN es venlafaxina (Effexor®).
6.4.3.Criterios clínicos de valoración
6.4.3.1. Criterios clínicos de valoración primarios
En varias realizaciones, la invención comprende la administración de una cantidad de lasofoxifeno eficaz para aumentar la supervivencia libre de enfermedad de la paciente con cáncer ER+. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende la administración de lasofoxifeno en una cantidad eficaz para reducir la recurrencia del cáncer ER+. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende la administración de lasofoxifeno en una cantidad eficaz para aumentar el tiempo hasta la recidiva del cáncer ER+. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende la administración de lasofoxifeno en una cantidad eficaz para reducir la metástasis del cáncer ER+. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende la administración de lasofoxifeno en una cantidad eficaz para aumentar la duración de la supervivencia libre de progresión de la paciente con cáncer ER+.
En varias realizaciones, el procedimiento aumenta la supervivencia libre de enfermedad de la paciente con cáncer de mama ER+. En ciertas realizaciones, el procedimiento reduce la recurrencia del cáncer de mama ER+. En ciertas realizaciones, el procedimiento aumenta el tiempo hasta la recurrencia del cáncer de mama ER+. En ciertas realizaciones, el procedimiento reduce la metástasis del cáncer de mama ER+ al hueso. En ciertas realizaciones, el procedimiento reduce la metástasis del cáncer de mama ER+ a tejidos distintos del hueso. En ciertas realizaciones, el procedimiento aumenta la duración de la supervivencia libre de progresión de la paciente con cáncer de mama ER+.
En varias realizaciones, el procedimiento aumenta la supervivencia libre de enfermedad en pacientes con cáncer ER+ con resistencia endocrina. En algunas realizaciones, el procedimiento reduce la recurrencia del cáncer en pacientes con resistencia endocrina. En algunas realizaciones, el procedimiento aumenta el tiempo hasta la recurrencia del cáncer en pacientes con resistencia endocrina. En algunas realizaciones, el procedimiento reduce la metástasis del cáncer en pacientes con resistencia endocrina. En algunas realizaciones, el procedimiento aumenta la duración de la supervivencia libre de progresión en pacientes de cáncer ER+ con resistencia endocrina.
En algunas realizaciones preferentes, el procedimiento aumenta la supervivencia libre de enfermedad, reduce la recurrencia, aumenta el tiempo hasta la recurrencia, reduce la metástasis y/o aumenta la duración de la supervivencia libre de progresión en pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico ER+ que ha desarrollado resistencia endocrina. En particular, el cáncer de mama ha desarrollado resistencia endocrina mediante la adquisición de una o más de las mutaciones ESR1 discutidas en el presente documento. En algunas realizaciones, el procedimiento reduce la presión selectiva y previene la expansión de los clones resistentes a la endocrina en el cáncer de mama localmente avanzado o metastásico ER+ durante el tratamiento.
6.4.3.2. Criterios clínicos de valoración secundarios
En algunas realizaciones, la invención es eficaz para prevenir la fractura y la pérdida ósea en mujeres que están siendo tratadas simultáneamente con uno o más medicamentos que causan o predisponen a la osteoporosis.
En algunas realizaciones, la invención es eficaz para disminuir el pH vaginal, aumentar la lubricación vaginal y/o mejorar el índice de maduración celular vaginal en mujeres que están siendo tratadas simultáneamente con uno o más fármacos que causan o predisponen a la atrofia vulvovaginal (VVA).
En algunas realizaciones, la invención reduce uno o más síntomas de disfunción sexual en mujeres que están siendo tratadas simultáneamente con uno o más medicamentos que causan o predisponen a la disfunción sexual. En algunas realizaciones, la invención trata los sofocos en mujeres que están siendo tratadas simultáneamente con uno o más medicamentos que causan o predisponen a los sofocos.
En algunas realizaciones, la invención aumenta una o más medidas de calidad de vida seleccionadas entre el dolor articular, los síntomas urogenitales, la pérdida ósea y las fracturas óseas.
6.6. Ejemplos
A continuación se presentan ejemplos de realizaciones específicas para llevar a cabo la presente invención. Los ejemplos se ofrecen únicamente con fines ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la presente invención en modo alguno. Se ha procurado garantizar la exactitud de las cifras utilizadas (por ejemplo, cantidades, temperaturas, etc.), pero, por supuesto, hay que tener en cuenta algunos errores y desviaciones experimentales.
La práctica de la presente invención empleará, a menos que se indique lo contrario, procedimientos convencionales de biología molecular, biología celular, bioquímica, genética, biología del cáncer y farmacología, dentro de la habilidad del arte. Estas técnicas se explican ampliamente en la literatura.
6.6.1. Ejemplo 1: Eficacia del lasofoxifeno en las mutaciones LBD de ESR1
6.6.1.1. Procedimientos
6.6.1.1.1. Mutagénesis dirigida al sitio
La mutagénesis ExSite se llevó a cabo utilizando los cebadores correspondientes, tal como se resume en la Tabla 1 a continuación, en una construcción pENTR2B ERa WT utilizando Pfu ultra taq polimerasa. Los cebadores eran PNK fosforilados. Tras la amplificación por PCR, los productos se digirieron con Dpnl a 37°C durante 1 hora, y luego se ligaron durante la noche a 16°C. Los productos ligados se transformaron en células bacterianas DH5a y se cultivaron en placas resistentes a la kanamicina. Los clones pENTR se verificaron mediante secuenciación y luego se intercambiaron en el vectorADNcp-DEST utilizando el sistema Gateway (Invitrogen) para el análisis de expresión.
6.6.1.1.2. Cultivo celular
Las células de carcinoma de ovario Caov2 se cultivaron en medio RPMI-1640 (Gibco) suplementado con 8% de suero bovino fetal (FBS), piruvato sódico (NaPyr) y aminoácidos no esenciales (NEAA) y se pasaron cada 2-3 días. Las células de adenocarcinoma de mama SKBR3 se cultivaron en medio DMEM (Gibco) complementado con un 8% de suero fetal bovino (FBS), piruvato sódico (NaPyr) y aminoácidos no esenciales (NEAA) y se pasaron cada 2-3 días. Las células se cambiaron a un medio RPMI-1640 libre de fenol y complementado con suero bovino fetal desprovisto de carbón (CFS) al 8%, NaPyr y NEAA un día antes de la siembra para el experimento. A continuación, las células se sembraron en placas de 96 pocillos para experimentar en el medio sin rojo de fenol un día más antes de la transfección.
6.6.1.1.3. Ensayo del gen reportero
Las células Caov2 fueron co-transfectadas con el gen reportero de luciferasa 7X-TK-ERE-TATA (Nagel et al., Endocrinology 142(11): 4721-4728 (2001)) y construcciones de expresión para receptores de tipo salvaje o mutante utilizando el reactivo de transfección Fugene (Promega). Las células SKBR3 fueron co-transfectadas con el gen reportero de la luciferasa 3X-TK-ERE-TATA en las mismas condiciones. Se utilizó pCMV-p-gal como control de la eficiencia de transfección y se añadióADNcp para una concentración final de ADN de 75ng por grupo triplicado. Las
células fueron tratadas con el ligando indicado cinco horas después de la transfección. Tras 24 horas de tratamiento, se lisaron las células y se realizaron los ensayos de luciferasa y p-gal como se ha descrito anteriormente (Norris et al., J Biol Chem 270(39): 22777-22782 (1995)) y las placas se leyeron en el lector de placas Fusion a-FP HT (PerkinElmer Life Sciences).
6.6.1.2. Resultados
Las construcciones de expresión de ERa fueron diseñadas para expresar una de las cuatro mutaciones diferentes de ESR1 LBD, Y537S, Y537N, Y537C y D538G, que se encuentran en pacientes con cáncer de mama metastásico. Véase Jeselsohn et al., Nature Reviews Clinical Oncology 12(10): 573-583 (2015) Jeselsohn et al., Clinical Cancer Research 20(7): 1757-1767 (2014) Robinson et al., Nature Genetics 45(12): 1446-1451(2013) Thomas y Gustafsson, Trends in Endocrinology and Metabolism 26(9): 467-476 (2015); yToy et al., Nature Genetics 45(12): 1439-1445 (2013). La actividad de estos mutantes se evaluó en un ensayo reportero de elemento de respuesta a estrógenos (ERE) reconstituido en células de carcinoma de ovario Caov2 y de adenocarcinoma de mama SKBR3. La normalización de los datos se realiza con respecto al punto de datos "0" (sin ligando) del receptor de tipo salvaje. Como se informó anteriormente (Jeselsohn et al., 2014; Robinson et al., 2013; Toy et al., 2013), todos los mutantes estudiados mostraron una actividad constitutiva sustancial en comparación con la actividad del ERa de tipo salvaje (WT) en ausencia de su ligando: 17-p estradiol (E2). Mientras que el WT ERa responde a E2 en una materia dosisrespuesta, la actividad transcripcional de los mutantes no responde a la activación de E2 (FIG. 1A y FIG. 2A).
A continuación se evaluó la capacidad del lasofoxifeno para inhibir la actividad transcripcional de los mutantes ERa en las mismas condiciones. Todas las curvas de inhibición se realizaron en presencia de 10'9 (1 nM) de 17-p estradiol. La normalización de los datos se realizó con respecto al punto de datos "0" (sin lasofoxifeno) para cada receptor individual. Los gráficos incluyen datos de cinco experimentos independientes y cada valor es una media de triplicados de cada experimento. En particular, el lasofoxifeno inhibió eficazmente la actividad transcripcional de todos los mutantes ERa LBD probados de manera dosis-respuesta (FIG. 1B y FIG. 2B).
El valor transcripcional IC90 del lasofoxifeno también se evaluó en las mismas condiciones en células de carcinoma de ovario Caov2 y en células de adenocarcinoma de mama SKBR3. Véase Maximov et al., Current Clinical Pharmacology 8(2): 135-155 (2013). El valor IC90 transcripcional del lasofoxifeno evaluado se comparó con la Cmáx de estos compuestos en sangre a las dosis utilizadas en ensayos clínicos previos y aprobadas en Europa. Véase el informe de evaluación de Fablyn, 2009 (EMA). El cálculo incluyó la Cmáx del lasofoxifeno a dosis teóricas de 0,5 mg y 1 mg. La dosis adicional de lasofoxifeno (1 mg) se incluyó para evaluar la posible eficacia clínica del lasofoxifeno a una concentración mayor. Véase Gardner et al., J Clin Pharmacol 46(1): 52-58 (2006). Los resultados de las células de carcinoma de ovario Caov2 y de las células de adenocarcinoma de mama SKBR3 se resumen en la Tabla 2.
Como se esperaba, el receptor WT fue el que más respondió al tratamiento antiestrogénico, y cada uno de los mutantes exhibió una respuesta reducida a las acciones inhibitorias del lasofoxifeno. Es importante destacar que la farmacología de cada uno de los mutantes era diferente, lo que pone de manifiesto la necesidad de adecuar a las pacientes el fármaco más apropiado. Los datos sugieren que el lasofoxifeno a una dosis de 1 mg es más eficaz para las pacientes cuyos tumores expresan las mutaciones tanto en el ámbito del cáncer de ovario como en el de mama.
6.6.2. Ejemplo 2: Eficacia del lasofoxifeno sobre las mutaciones Y537S y D538G de la LBD de ESR1 en transfectantes estables
Las células de cáncer de mama MCF7 receptor de estrógeno alfa positivo (ER+) fueron diseñadas para expresar de forma estable el ER de longitud completa marcado con hemaglutinina (HA) inducible por doxiciclina (DOX) con las
Claims (14)
1. Lasofoxifeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un procedimiento de tratamiento de una paciente que sufre de cáncer de mama con receptor de estrógeno positivo (ER+), en el que el cáncer de la paciente tiene al menos una mutación de ganancia de función con sentido erróneo dentro del dominio de unión al ligando (LBD) del gen del receptor de estrógeno 1 (ESR1), comprendiendo el procedimiento la administración a la paciente de una cantidad eficaz de lasofoxifeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El lasofoxifeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según la reivindicación 1, que comprende además la etapa anterior de seleccionar para el tratamiento a una paciente a la que se le ha diagnosticado un cáncer de mama con receptor de estrógeno positivo (ER+), con una mutación de ganancia de función con sentido erróneo dentro del dominio de unión al ligando (LBD) del gen del receptor de estrógeno 1 (ESR1).
3. El lasofoxifeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según las reivindicaciones 1 a 2, comprende además la etapa anterior de determinar que la paciente tiene al menos una mutación de ganancia de función con sentido erróneo dentro del dominio de unión al ligando (LBD) del gen del receptor de estrógeno 1 (ESR1).
4. El lasofoxifeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según las reivindicaciones 1 a 3, en el que la presencia de la mutación de ganancia de función LBD de ESR1 se determina mediante biopsia líquida.
5. El lasofoxifeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según las reivindicaciones 1 a 4, en el que el cáncer de mama de la paciente progresó después de haber sido tratado previamente con un inhibidor de la aromatasa (IA).
6. El lasofoxifeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la al menos una mutación de ganancia de función con sentido erróneo está en uno cualquiera de los aminoácidos D538, Y537, L536, P535, V534, S463, V392 y E380.
7. El lasofoxifeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según la reivindicación 6, en el que la al menos una mutación de ganancia de función con sentido erróneo
(i) está en el aminoácido D538, opcionalmente en el que la mutación es D538G; o
(ii) está en el aminoácido Y537, opcionalmente en el que la mutación es Y537S, Y537N, Y537C, o Y537Q; opcionalmente en el que la mutación es Y537C.
8. El lasofoxifeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según la reivindicación 6, en el que la al menos una mutación de ganancia de función con sentido erróneo
(i) está en el aminoácido L536, opcionalmente en el que la mutación es L536R o L536Q; o
(ii) está en el aminoácido S463, opcionalmente en el que la mutación es S463P; o
(iii) está en el aminoácido E380, opcionalmente en el que la mutación es E380Q.
9. El lasofoxifeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según la reivindicación 6, en el que la al menos una mutación de ganancia de función con sentido erróneo
(i) está en el aminoácido P535, opcionalmente en el que la mutación es P535H; o
(ii) está en el aminoácido V534, opcionalmente en el que la mutación es V534E;
(iii) está en el aminoácido V392, opcionalmente en el que la mutación es V392I.
10. El lasofoxifeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, que comprende además administrar a la paciente un agente seleccionado del grupo que consiste en un inhibidor de aromatasa, un inhibidor de CDK4/6, un inhibidor de mTOR, un inhibidor de PI3K, un inhibidor de HSP90, un inhibidor de HER2 y un inhibidor de HDAC.
11. El lasofoxifeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según las reivindicaciones 1 a 10, en el que el cáncer de mama ER+ es un cáncer de mama localmente avanzado o es un cáncer de mama metastásico.
12. Lasofoxifeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un procedimiento de tratamiento de una paciente que padece cáncer de mama con receptor de estrógeno positivo (ER+), en el que la paciente corre el riesgo de adquirir resistencia a la terapia endocrina, y en el que la paciente corre el riesgo de adquirir una mutación de ganancia de función con sentido erróneo dentro del dominio de unión a ligando (LBD) del gen del receptor de estrógeno 1 (ESR1), opcionalmente, en el que la terapia endocrina es (i) una terapia de modulador selectivo del ER (SERM), (ii) una terapia de degradador selectivo del ER (SERD), (iii) una terapia de
inhibidor de aromatasa, o (iv) cualquier combinación de (i), (ii) y/o (iii), comprendiendo el procedimiento la administración a la paciente de una cantidad eficaz de lasofoxifeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. El lasofoxifeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según la reivindicación 12, en el que la paciente ha sido tratada previamente con una o más líneas de terapia endocrina, opcionalmente en el que la paciente ha recibido la una o más líneas anteriores de terapia endocrina como terapia primaria o terapia adyuvante para el cáncer de mama, opcionalmente en el que la línea anterior de terapia endocrina fue el tratamiento con un inhibidor de la aromatasa.
14. El lasofoxifeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 12 o 13, en el que el cáncer de mama con ER+ es un cáncer de mama primario, es un cáncer de mama localmente avanzado o es un cáncer de mama metastásico.
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