SI9600004A - Estrogene agonists/antagonists - Google Patents

Estrogene agonists/antagonists Download PDF

Info

Publication number
SI9600004A
SI9600004A SI9600004A SI9600004A SI9600004A SI 9600004 A SI9600004 A SI 9600004A SI 9600004 A SI9600004 A SI 9600004A SI 9600004 A SI9600004 A SI 9600004A SI 9600004 A SI9600004 A SI 9600004A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
compound
phenyl
independently selected
optionally substituted
alkyl
Prior art date
Application number
SI9600004A
Other languages
English (en)
Inventor
O Kimberly Cameron
Jardine A Paul Dasilva
L Robert Rosati
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of SI9600004A publication Critical patent/SI9600004A/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Description

AGONISTI / ANTAGONISTI ESTROGENOV
Ta izum se navezuje na agoniste in antagoniste estrogena in njihovo farmacevtsko uporabo.
OZADJE IZUMA
Vrednost v naravi pojavljajočih se estrogenov in sintetičnih zmesi,ki demonstrirajo estrogensko aktivnost je bila v njihovi medicinski in terapevtski uporabi.Tradicionalni seznam terapevtskih aplikacij za estrogene same ali v kombinaciji z ostalimi aktivnimi agenti vključuje: oralno kontracepcijo; lajšanje simptomov menopavze;preprečevanje grozečega ali habitualnega splava; lajšanje dismenoreje; lajšanje disfunkcionalne maternične krvavitve; pomoč pri razvoju jajčeca; zdravljenje aken; manjšanje povečane rasti telesnih dlak pri ženskah (hirsutizem); preprečevanje kardiovaskularnih bolezni; zdravljenje osteoporoze; zdravljenje raka na prostati; in zatiranje post-partum laktacije [Goodman and Gilman, Teh Pharmacological Basis of Therapeutics (Seventh Edition) Macmillan Publishing Company, 1985, strani 1421-1423]. Ustrezno se je pojavil povečan interes pri odkrivanju novo sintetiziranih zmesi in nove uporabe prej poznanih spojin, ki so očitno estrogenske, to je, sposobne izraziti delovanje estrogena v tkivu, ki nanj reagira.
Z vidika farmakologov, ki se zanimajo za razvoj novih zdravil uporabnih pri zdravljenju človekovih bolezni in specifičnih patoloških stanj, je najpomembnejše preskrbeti spojine s kakšno dokazno estrogenski podobno funkcijo, ki pa so brez proliferativnih stranskih učinkov. S ponazoritvijo tega zadnjega vidika je osteoporoza, bolezen pri kateri kost postaja čedalje bolj krhka, zelo izboljšana z uporabo polno aktivnih estrogenov; vendar pa zaradi spoznanega povečanega tveganja materničnega raka pri pacientkah kronično zdravljenih z aktivnimi estrogeni klinično ni priporočljivo zdravljenje osteoporoze pri nepoškodovanih ženskah s polno aktivnimi estrogeni v daljših časovnih obdobjih. Ustrezno so estrogenski agonisti primarnega pomena in potrebni pozornosti.
Osteoporoza je sistemsko obolenje okostja, okarakterizirana z nizko kostno maso in deterioracijo kostnega tkiva s konsekventnim naraščanjem krhkosti kosti in nagnjenosti k zlomom. V ZDA zboli za osteoporozo več kot 25 milijonov ljudi in le-to povzroči več kot 1.3 milijona zlomov vsako leto, vključno letno 500000 zlomov hrbtenice, 250000 kolkov in 240000 zapestij. Nacionalni stroški za to presegajo 10 bilijonov USD. Zlomi kolkov so najbolj resni, pri čemer 5-20 % pacientov umre v prvem letu in je čez 50% preživelih nepokretnih.
Tveganje za osteoporozo je pri starejših največje, zaradi česar se predvideva, da problem pomembno narašča s staranjem populacije. Za svetovno incidenco zlomov je predvideno trikratno povečanje v naslednjih 60 letih, in ena izmed študij ocenjuje, da bo v letu 2050 v svetu 4.5 milijonov kolčnih zlomov.
Tveganje za osteoporozo je pri ženskah večje kot pri moških. Ženske občutijo pospešeno izgubo kostne mase v petih letih , ki sledijo menopavzi. Ostali dejavniki, ki povečajo tveganje, vključujejo kajenje, zlorabo alkohola, sedeč način življenja in majhen vnos kalcija.
Estrogen je dejavnik izbire pri preprečevanju osteoporoze ali post-menopavzne izgube kostne mase pri ženskah; je edino zdravljenje, ki nedvomno reducira zlome. Vendar pa estrogen stimulira maternico in je povezan s povečanim tveganjem endometrialnega raka. Čeprav naj bi bilo tveganje endometrialnega raka zmanjšano s sočasno uporabo progestogena, še vedno obstaja skrb o povečanem tveganju za raka na dojkah z uporabo estrogena.
Black, idr. v EP 0605193A1 poroča, da estrogen, še posebej kadar je vzet oralno, znižuje nivoje plazme LDL in dviga tiste z ugodno visoko gostoto lipoprotenov (HDL). Dolgotrajna estrogenska terapija pa je bila vendarle implicirana v vrsti motenj, vkjučujoč porast tveganja materničnega raka in mogoče raka na dojkah, kar je povzročilo izogibanje zdravljenju pri ženskah. Nedavno predlagani terapevtski režimi, ki poskušajo zmanjšati tveganja raka, kot npr. implikacija kombinacije progestogena in estrogena, povzročajo pri pacientu nesprejemljive krvavitve. Nadalje se zdi, da kombiniranje progesterona z estrogenom, otopi učinke estrogenskega nižanja serumskega holesterola. Pomembni neželjeni učinki povezani z estrogensko terapijo podpirajo potrebo za razvoj alternativnih terapij za hiperholesterolemijo, ki imajo željen učinek na serum LDL in ne povzročajo nezaželenih učinkov.
Obstaja potreba po izboljšanih estrogenskih agonistih, ki sprožajo selektivne učinke na različnih tkivih v telesu. Tamoksifen, 1-(4-p-dimetilaminoetoksifenil)-1,2-difenil-but1-ene, je antiestrogen, ki ima blažilen učinek na raka na dojkah, vendar se pri njem opaža estrogenska aktivnost v maternici. Gill-Sharma, idr., J.Reproduction and fertility (1993) 99, 395, razkrivajo, da tamoksifen pri 200 in 400 mg/kg/dan zmanjšuje težo mod in sekundarnih spolnih organov pri podganjih samcih.
Nedavno je bilo sporočeno (Osteoporosis Conference Scrip. No. 1812/13 April 16/20, 1993, str. 29), da raloksifen, 6hidroksi-2- (4-hidroksifenil) —3—[4— (2-piperidinoetoksi) benzolil]benzo[b]tiof en, kaže favorizirano dejavnost estrogena na kosti in lipide, toda ima, ne kot estrogen, minimalno stimulativen učinek na maternico (Breast Cancer Res. Treat. 10(1) 1987 str. 31-36 Jordan, V. C. idr. ).
Neubauer, idr., The Prostate 23:245 (1993) uči, da je raloksifensko zdravljenje podganjih samcev povzročilo regresijo ventralne prostate.
Raloksifen in sorodne spojine so opisane kot antiestrogenski in antiandrogenski materiali, ki so učinkoviti pri zdravljenju določenih rakov dojk in prostate. Glej United States Patent 4,418,068 in Charles D. Jones, idr., J. Med. Chem. 1984, 27, 1057-1066.
Jones, idr. v U.S. Patent 4,133,814 opisuje derivate 2fenil-3-aroil-benzotiofena in 2-fenil-3-aroilbenzotiofen-loksidov, ki so uporabni tako kot antifertilni dejavniki, kot pri supresiji rasti tumorjev na dojkah.
Lednicer, idr. , J. Med. Chem., 12, 881 (1969) je opisal estrogenske antagoniste sledeče strukture:
kjer je R2 fenil ali ciklopentil in je R3 H,
-ch2ch2-n
ali -CH2CHOHCH2OH.
Bencze, idr., J. Med. Chem., 10, 138 (1967) je pripravil vrsto tetrahidronaftalenov, da bi dosegel separacijo estrogenskih antifertilnih in hipoholesterolemičnih aktivnosti. Te strukture imajo splošno formulo
kjer je R1 H ali OCH3; R2 je H, OH, OCH3, OPO(OC2H5)2, OCH2CH2N(C2H5) , OCH2COOH ali OCH (CH3) COOH.
U.S. Patent No. 3,234,090 se nanaša na spojine, ki imajo estrogenske in antifungalne lastnosti s formulo
P r / K
Vh ,XCnH2»-2>
'-l·'
R v kateri je Ph 1,2-fenilenski radikal, Ar je monociklična karbociklična aril skupina substituirana s terciarnim aminonižje alkil-oksi, v katerem je terciarni amino separiran iz oksi z vsaj dvema ogljikovima atomoma, R je vodik, alifatski radikal, karbocikličen aril radikal, karbocikličen arilalifatski radikal, heterocikličen aril radikal ali heterocikličen aril-alifatski radikal, skupina formule “(CnH2n-2)- stoji za nerazvejan alkilenski radikal s tremi do petimi ogljikovimi atomi in noseč skupine Ar in R, soli, Nokside, soli N-oksidov ali od tu kvartarne amoniakove spojine, kot tudi proceduro za pripravo takih spojin.
U.S. Patent No. 3,277,106 se nanaša na osnovne etre z estrogenskimi, hipoholesterolemičnimi in antifertilnimi učinki, s formulo
Ph(C,H ;.....>P
2n-2 v kateri je Ph 1,2-fenilenski radikal, Ar je monociklični arilni radikal substituiran z vsaj eno amino-nižjo alkil-oksi skupino, v kateri je dušikov atom ločen od kisikovega z vsaj dvemi atomi ogljika, R je arilni radikal, in odsek -(CnH2n_2)pomeni za nižji alkilen, ki vsebuje s Ph šest ali sedemčlanski obroč, od tu dva ogljikova atoma iz obroča nosita skupini Ar in R, soli N-oksidov in od tu kvartarne amonijakove spojine.
Lednicer, idr., v J. Med. Chem. 10, 78 (1967) in v ZDA Patentu št. 3,274,213 se navezuje na spojine s formulo
kjer sta Rj in R2 izbrana iz razreda sestavljenega iz nižjega alkila in nižjih alkilov povezanih skupaj, da tvorijo 5 do 7 članski obročast nasičen heterocikličen radikal.
Povzetek izuma
Ta izum zagotavlja spojine s formulo
kjer:
A je izbran izmed CH2 in NR;
B, D in E so neodvisno izbrani izmed CH in N;
Y je (a) fenil, neobvezno substituiran z 1-3 substituenti neodvisno izbranimi iz R4;
(b) naftil, neobvezno substituiran z 1-3 substituenti neodvisno izbranimi iz R4;
(c) C3-C8 cikloalkil, neobvezno substituiran z 1-2 substituenti neodvisn izbranimi iz R4;
(d) C3-C8 cikloalkenil, neobvezno substituiran z 1-2 substituenti neodvisno izbranimi iz R4;
(e) petčleni heterocikel vsebujoč do dva heteroatoma izbrana iz skupine, ki obsega -0-, -NR'1- in -S(0)n- neobvezno substituiran z 1-3 substituenti neodvisno izbranimi iz R4;
(f) šestčleni heterocikel vsebujoč do dva heteroatoma izbrana iz skupine, ki obsega -0-, -NR2- in -S(0)n- neobvezno substituiran z 1-3 substituenti neodvisno izbranimi iz R4; ali (g) bicikličen obročast sistem sestavljen iz pet ali šestčlanskega heterocikličnega obroča zlitega s fenilnim obročem, omenjen heterocikličen obroč vsebuje do dva heteroatoma izbrana iz skupine, ki obsega -0-, -NR2- in -S(0)n. neobvezno substituiran z 1-3 substituenti neodvisno izbranimi iz R4;
Z1 je (a) - (CH2) pW(CH2) q-;
(b) -O (CH2) PCRSR6- ;
(c) -O (CH2) pW (CH2)q;
(d) -OCHR2CHR3- ; ali (e) -SCHR2CHR3-;
G je (a) -NR7R8;
(b) —N \
/ (CH2) n kjer n je 0, 1 ali 2; m je 1, 2 ali 3; Z2 je -NH-, -0-, -S- ali -CH2-; neobvezno zlit s sosednjimi ogljikovimi atomi z enim ali dvema fenilnima obročema in neobvezno neodvisno substituiran na ogljiku z enim do tremi substituenti in neobvezno neodvisno na dušik s kemično primernim substituentom izbranim iz R4; ali (c) bicikličen amin vsebujoč pet do dvanajst ogljikovih atomov ali povezanih ali zlitih in neobvezno substituiranih z 1-3 substituenti neodvisno izbranimi iz R4; ali
Z1 in G v kombinaciji sta lahko
-och2
I
On
W je (a) -CH2-;
(b) -CH=CH-;
(c) -0-;
(d) -NR2-;
(e) -S(0)n-;
(f) o
II
-C-;
(g) -CR2(OH)-;
(h) -CONR2-;
(i) -NR2CO-;
(j)
(k) -OC-;
R je vodik ali Ci-C6 alkil; R2 in R3 sta neodvisno
(a) vodik; ali
(b) C1-C4 alkil
(a) vodik;
(b) halogen;
(c) Ci~C6 alkil;
(d) CI-C4 alkoksi;
(e) C1-C4 aciloksi;
(f) C1-C4 alkiltio;
(g) C1-C4 alkilsulfinil;
(h) C1-C4 alkilsulfonil;
(i) hidroksi (C1-C4) alkil
(j) aril (C1-C4) alkil;
(k) -CO2H; (1) -CN;
(m) -CONHOR;
(n) -SO2NHR;
(o) -NH2;
(P) C1-C4 alkilamino;
(q) C1-C4 dialkilamino;
ιβ (r) -NHSO2R;
(s) -N02;
(t) -aril; ali (u) -OH.
R5 in R6 sta neodvisno Ci-C8 alkil ali skupaj tvorita C3-C10 karbocikličen obroč;
R7 in R® sta neodvisno (a) fenil (b) C3-C10 karbocikličen obroč, nasičen ali nenasičen;
(c) C3-Ci0 heterocikličen obroč vsebujoč do dva heteroatoma, izbrana izmed -0-, -N- in -S-;
(d) H;
(e) Ci-C6 alkil; ali (f) tvorita 3 do 8 članski dušik vsebujoč obroč z R5 ali R6;
R7 in R8 ali v linearni ali v obročasti obliki sta lahko neobvezno substituirana z do tremi substituenti neodvisno izbranimi izmed Ci-C6 alkil, halogen, alkoksi, hidroksi in karboksi;
obroč tvorjen z R7 in R8 je lahko neobvezno zlit s fenilnim obročem;
j® 0, 1 ali 2;
je 1, 2 ali 3;
je 0, 1 ali 2;
je 0, 1, 2 ali 3;
je 0, lr 2 ali 3;
in njihove optične in geometrične izomere in netoksične farmakološko sprejemljive kisle adicijske soli, N-oksidi in od njihove kvaternarne amoniakove soli.
Prednostne spojine izuma imajo formulo kjer je G
HO π
—N
ali
R4 je H, OH, F ali Cl; in B in E sta neodvisno izbrana izmed CH in N.
Posebno preferirane spojine so:
Cis-β- (4-fluoro-fenil)-5-[4- (2-piperidin-l-il-etoksi) fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol;
(-) -Cis-6-fenil-5-[4- (2-pirolidin-l-il-etoksi) -fenil]5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol;
Cis-6-fenil-5-[4- (2-pirolidin-l-il-etoksi) -fenil]-5, 6,7,8tetrahidro-naftalen-2-ol;
Cis-l-[6'-pirolidinoetoksi-3'-piridil]-2-fenil-6-hidroksi1.2.3.4- tetrahidronaftalen;
1- (4'-pirolidinoetoksifenil)-2-(4-fluorofenil)-6-hidroksi1.2.3.4- tetrahidroizokinolin;
Cis-6- (4-hidroksifenil) —5—[4— (2-piperidin-l-il-etoksi)fenil]-5, 6, 7,8 tetrahidronaftalen-2-ol; in
1- (4'-Pirolidinoetoksifenil)-2-fenil-6-hidroksi-l,2,3,4tetrahidroizokinolin.
Z druge strani ta izum predvideva metode zdravljenja ali preprečevanja stanja izbranega izmed raka na dojkah, osteoporoze, endometrioza in kardiovaskularne obolelosti in hiperholesterolemije pri moških ali ženskih sesalcih in benigne hipertrofije na prostati in karcinomov na prostati pri moških sesalcih, kar vsebuje implikacijo odmerka spojin formule 1 omenjenemu sesalcu in raje preferirano spojino spojin formule 1, kot je opisano zgoraj, ki je učinkovita pri zdravljenju in preprečevanju omenjenih zdravstvenih stanj.
Nadaljni vidik tega izuma predvideva metodo zdravljenja ali preprečevanja požrešnosti pri sesalcih, ki obsega implikacijo odmerka spojine formule 1 omenjenemu sesalcu in raje preferirano spojino formule 1, kot je opisano zgoraj, ki je učinkovita pri zdravljenju in preprečevanju požrešnosti.
Z naslednjega vidika ta izum predvideva farmacevtsko zmes za zdravljenje ali preprečevanje raka na dojkah, osteoporoze, požrešnosti, kardiovaskularne obolelosti, hiperholesterolemije, endometrioze in obolelosti prostate vsebujočo spojino formule 1 in farmacevtsko sprejemljivega nosilca.
Z drugega vidika ta izum predvideva vmesne spojine uporabne pri pripravi spojin formule 1. Te so l-{2-[4-(6-Metoksi-3, 4dihidronaftalen-l-il) f enoksi]etil}pirolidin in 1—{2—[4— (2— Bromo-6-metoksi-3,4-dihidronaftalen-l-il)fenoksi]etil} pirolidin.
Podroben opis izuma
Izraza Ci-C3 kloroalkil in Ci~C3 fluoroalkil pomenita metil, etil, propil in izopropil substituiran do katerekoli željene stopnje s klorovimi ali fluorovimi atomi, od enega atoma do polne substitucije. Izraz C5-C7 cikloalkil pomeni ciklopentil, cikloheksil in cikloheptil.
Halo pomeni kloro, bromo, jodo in fluoro. Aril (Ar) vključuje fenil in naftil neobvezno substituiran z enim do tremi substituenti neodvisno izbranimi iz R kot je definiran zgoraj. DTT pomeni ditiotreitol. DMSO pomeni dimetilni sulfoksid. EDTA pomeni etilensko diamin tetra ocetno kislino.
Estrogenski agonisti so znotraj tega definirani kot kemične spojine sposobne vezave na estrogenske receptorske položaje v tkivu sesalca in izražanja delovanje estrogena v enem ali več tkivih.
Estrogenski antagonisti so znotraj tega definirani kot kemične spojine sposobne vezave na estrogenske receptorske položaje v tkivu sesalca in blokiranja delovanja estrogena v enem ali več tkivih.
Oseba običajnih sposobnosti bo spoznala, da določeni substituenti navedeni v tem izumu kemično ne bodo kompatibilni drug z drugim ali s heteroatomi v spojinah in se bo izognila tem nekompatibilnostim z izborom spojin tega izuma. Podobno lahko določene funkcionalne skupine zahtevajo zaščitne skupine v času sintetičnih postopkov, kar bo kemik običajnih sposobnosti spoznal.
Kemik običajnih sposobnosti bo spoznal, da bodo določene spojine tega izuma vsebovale atome, ki bi lahko bili v posebni optični ali geometrični konfiguraciji. Vse take izomere so vključene v tem izumu; vzorne levorotatorne izomere v cis konfiguraciji so preferirane. Podobno bo kemik spoznal, da je vrsta farmacevtsko sprejemljivih estrov in soli lahko pripravljenih iz določenih spojin tega izuma. Vsi taki estri so vključeni v ta izum.
Izraz uporabljan v tej prijavi, obolelost prostate pomeni benigno hiperplazijo ali karcinom prostate.
Zdravila za bolezni prostate, raka na dojkah, požrešnost, kardiovaskularno obolelost, hiperholesterolemijo in osteoporozo v tem izumu vsebujejo kot aktivno sestavino spojino formule 1 ali od tu sol ali ester.Farmacevtsko sprejemljive soli spojin formule 1 so soli netoksičnega tipa splošno uporabljane, kot npr. soli z organskimi kislinami (npr. formične, ocetne, trifluoroocetne, citronske, jabolčne, tartarne, metansulfonične, benzensulfonične ali talnensulforične kisline), neorganskimi kislinami (npr. hidroklorne, hidrobromove, sulfurne ali fosforne kisline) in amino kislinami (npr. aspartične ali glutamične kisline). Te soli so lahko pripravljene po metodah znanih kemikom običajnih sposobnosti.
Zdravila za bolezni prostate, raka na dojkah, požrešnosti, kardiovaskularno obolelost, hiperholesterolemijo in osteoporozo tega izuma se lahko daje živalim vključno z ljudmi oralno ali parenteralno v običajni obliki pripravkov kot so kapsule, mikrokapsule, tablete, granulati, prašek, dražeji, pilule, svečke, injekcije, suspenzije in sirupi.
Zdravila za bolezni prostate, raka na dojkah, požrešnost, kardiovaskularno obolelost, hiperholesterolemijo in osteoporozo tega izuma se lahko pripravi s splošno uporabljanimi metodami in uporabo konvencionalnih organskih ali anorganskih aditivov, kot so ekscipient (npr. saharoza, škrob, manitol, sorbitol, laktoza, glukoza, celuloza, talk, kalcijev fosfat ali kalcijev karbonat), vezivo (npr. celuloza, metilceluloza, hidroksimetilceluloza, polipropilpirolidon, polivinilpirolidon, želatina, arabski kavčuk, polietilenglikol, saharoza ali škrob), dezintegrator (npr. škrob, karboksimetilceluloza, hidroksipropil škrob, nizko substituirana hidroksipropilceluloza, natrijev bikarbonat, kalcijev fosfat ali kalcijev citrat), mazilo (npr. magnezijev stearat, lahka anhidridna silicijeva kislina, talk ali natrijev launil sulfat), začimba (npr. citronska kislina, mentol, glicin ali pomarančni prah), prezervativ (npr. natrijev benzoat, natrijev bisulfit, metilparaben ali propilparaben), stabilizator (npr. citronska kislina, natrijev citrat ali ocetna kislina), agent suspenzije (npr. hidroksipropilmetilceluloza), razredčilo (npr. voda) in bazni vosek (npr. kakavovo maslo, beli vazelin ali polietilenski glikol). Količina aktivne sestavine v medicinski zmesi je lahko na nivoju, ki izvaja željen terapevtski učinek; npr. približno 0.1 mg do 50 mg v enoti odmerka za tako oralno kot parenteralno .
Aktivno učinkovino ponavadi lahko damo enkrat do štirikrat dnevno z enoto odmerka 0,lmg do 50mg pri človeških pacientih, toda zgornji odmerek je lahko pravilno variran glede na starost, telesno težo in zdravstveno stanje pacienta in vrsto dajanja. Preferiran odmerek je 0.25mg do 25mg za človeške paciente. Preferiran je en odmerek na dan.
Spojine tega izuma so hitro pripravljene z reakcijami ilustiranimi v shemah spodaj.
Določene spojine formule I so običajno pripravljene iz nenasičene vmesne spojine
s hidrogenacijo s katalizatorjem iz žlahtne kovine v reakcijskem inertnem topilu. Tlak in temperature niso kritični in hidrogenacija je normalno dosežena v nekaj urah pri sobnih temperaturah pri tlaku vodika 137,9 KPa do 551,6 KPa.
Hidrogeniran produkt je izoliran, očiščen, če je to zaželeno, in etrova skupina je razcepljena s kislinskim katalizatorjem v reakcijskem inertnem topilu pri temperaturi med 0°C do 100°C glede na uporabljan kislinski katalizator. Vodikov bromid pri dvignjenih temperaturah, borov tribromid in aluminijev klorid pri 0°C do temperature ambienta so se izkazali za učinkovite pri tej reakciji.
1ί
Produkt, Formula 1, je izoliran in očiščen s standardnimi postopki.
Vmesne spojine s formulo II, kjer je A CH2 in so B,D in E CH, so opisani v U.S. patent 3,274,213; J. Med. Chem 10,78 (1967); J.Med. Chem 10,138 (1967); in J.Med. Chem. 12,881 (1969), njihovo razkritje je tu vzeto z referenco. Lahko se jih pripravi tudi s postopki opisanimi spodaj.
Priprava spojin Formule 1, kjer e - 1, A = CH2,
Z1 = OCH2 CH2, G = cikloalkilamin, B « CH, je prikazana v Shemi 1. Spojine 1-2, kjer sta D in E CH so narejene z alkilacijo 4 - bromofenola z ustreznim N - kloretilaminom z uporabo kalijevega karbonata kot baze v polarnem aprotičnem topilu kot je dimetilformamid pri dvignjenih temperaturah.
Prednostna temperatura je 100°. Spojine 1-2, kjer je D ali E ali oba N, so sintetizirane z uporabo nukleofilne prerazporeditvene reakcije izvedene na dibromidih (1 -1) z uporabo hidroksi etil cikloalkilaminov pod pogoji faznega premika, da bi dobili bromo amine (1-2). Synthesis , 77,573 (1980). Sledeč izmenjavi halogenih kovin z uporabo nbutillitijeve ali magnezijeve kovine, bromo amini (1-2) pridelajo ustrezne litijeve ali magnezijeve reagente, ki jim je dovoljena reakcija pri nizki temperaturi preferirano v prisotnosti cezijevega klorida (reakcija napreduje tudi brez cezijevega klorida) s 6-metoksi-l-tetralonom, da bi dobili ali karbinole (1-3) ali stirene (1-4) po kislinski obdelavi.Tretiranje ali karbinolov (1-3) ali stirenov (1-4) z bromizirajočim agentom kot je piridijev bromid perbromid da bromo stirene (1-5). Arilni ali heteroarilni cinkovi kloridi ali arilne ali heteroarilne borove kisline reagirajo z bromidi (1-5) v prisotnosti paladijevega kovinskega katalizatorja, kot je tetrakis trifenil fosforjev paladij (0), da bi pridelali diarilne stirene (1-6). [ Pure & Applied Chem.63,419 (1991) in Buli. Chem. Soc. Jpn. 61,3008-3010, (1988) ]. Za pripravo preferiranih spojin se v tej reakciji uporablja substituirane fenil cinkove kloride ali substituirane fenilborove kisline. Aril cinkove kloride se pripravi s gašenjem ustreznega litijevega reagenta z anhidridnim cinkovim kloridom. Aril borove kisline, ki niso komercialno dostopne, se pripravi z gašenjem ustreznega aril litijevega reagenta s trialkil boratom, Preferirano trimetil ali triizopropil boratom, čemur sledi vodna kislinska obdelava. Acta Chemica Scan.47,221-230 (1993). Litijevi reagenti, ki niso komercialno dostopni , so pripravljeni z halogensko kovinsko izmenjavo ustreznega bromida ali halida z n-butil ali t-butillitijem. Alternativno se litijev reagent pripravi s heteroatomi pospešenimi litiationi, kot je opisano v Organic Reactions, Volume 27, Chapter 1. Katalitska hidrogenizacija 1-6 v prisotnosti paladijevega hidroksida na oglju, npr., da ustrezne dihidro metoksi vmesnike, ki so billi kasneje demetilizirani z uporabo borovega tribromida pri 0°C v metilen kloridu ali 48% vodikovem kloridu v ocetni kislini pri 80 - 100°, da bi dobili ciljne strukture (1-7). Te spojine so racemične in so lahko razstavljene v enantiomere preko visokotlačne tekočinske kromatografije z uporabo stolpca z chiral stacionarno fazo kot so Chiralcel OD stolpci. Alternativno se lahko optično resolucijo izvede z rekristalizacijo diastereomeričnih soli oblikovanih z optično čistimi kislinami kot je 1, l'-binaftil-2,2'-diil vodikov fosfat (glej Primer 8).
Cis spojine (1-7) se lahko izomerira v trans spojine na tretiranju z bazo (glej Primer 2).
Kadar je D in/ali E dušik se vmesne spojine (Formula II) in spojine s Formulo I lahko pripravi iz ustreznih dihalopiridinov ali pirimidinov kot je ilustrirano v Shemi 1 in kot je popolnoma opisano za 6-fenil-5-[6-(2-pirolidin-l-iletoksi) piridin-3-il]-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-2-d v Primeru 6.
Metil eter spojine Formule 1, kjer e = 1, A =CH2, Z1 = OCH2CH2, G = pirolidin, D, E, B = CH, Y - Ph se lahko primerno pripravi tudi s prvim korakom hidrogenizacije nafoksidina (Upjohn & Co., 700 Portage Road, Kalamazoo 200 Ml 49001) v reakcijskem inertnem topilu v katalizatorja iz žlahtne kovine. Tlak in temperatura nista kritična; reakcija primerno teče v etanolu pri sobni temperaturi približno 20 ur pri tlaku 344,75 KPa.
Drugi korak je razcepitev metoksidne skupine, ki je dosežena primerno pri sobni temperaturi s kislinskim katalizatorjem, kot je borov tribromid, v reakcijskem inertnem topilu ali pri 80-100°C z vodikovim bromidom v ocetni kislini. Produkt je potem izoliran s konvencionalnimi metodami in konvertiran v kislinsko sol, če je to željeno.
SHEMA 1
1-4 flrZnCl ali RrB(0H)2, Pd(Ph3P)4
1-6
1-7
Spojine s formulo I, pri čemer je B dušik, se pripravi s postopki ilustriranimi v Shemi 2 in 3 in Primerih 3-5 in 1012.
Sinteza spojin Formule 1, kjer B=N, je prikazana v Shemi 2. Arilni kislinski kloridi (2-1) na tretiranju s primarnimi amini dajo arilne sekundarne amide(2-2), ki so reducirani z aluminijevim hidridom v eteričnih topilih, da bi pridelali sekundarne amine(2-3). Nadaljna acilacija (2-3) z aroil kislinskimi kloridi vodi do terciarnih amidov (2-4), ki so ciklizirani v vročem fosfornem oksikloridu, da bi pridelali dihidro izokinolinive soli (2-5). Redukcija z natrijevim borohidridom do alkoksitetrahidro izokinolinov; sledi demetilizacija borovega tribromida v metilen kloridu, kar da ciljne strukture.
SHEMA 2
2-1
2-4
CO
I
Q(CH2) ch2ny (r^E
POČI ^^x'fl(CH2)eCOCl
ZXG
2-3
1)
2)
C H ] DD ’ Spojina s Formulo I
D D Γ 3
B = Dušik 2-5
Sinteza spojin Formule 1, kjer B=N, je prav tako opisana spodaj v Shemi 3. Sekundarni amini (3-1) na acilaciji z benziloksiaroilnimi kloridi (3-2) da terciarne amide (3-3), ki na ciklizaciji z vročim fosfornim oksikloridom pridelajo dihidro isokinolinske soli (3-4). Natrijevo borohidridna redukcija (3-4), ki ji sledi debenzilacija z vodno hidroklorno kislino, da isokinoline (3-5), ki so alkilirani z ustrezno funkcionaliziranimi kloridi in demetilirani z borovim tribromidom, da bi pridelali željene ciljne strukture.
SHEMA 3
C0C1 <CH,)eCH,NHY
3-1
3-2
CH2C6H5
RO-
BBr3 _► Spojina s formulo I
Spojine tega izuma so dragoceni estrogenski agonisti in farmacevtski agenti ali njihove vmesne spojine. Tiste, ki so estrogenski agonisti, so uporabne za oralno kontracepcijo; lajšanje simptomov menopavze; preprečevanje grozečega ali habitualnega splava; lajšanje dismenoreje; lajšanje disfunkcionalne maternične krvavitve; lajšanje endometrioze; pomoč pri razvoju jajčeca; zdravljenje aken; manjšanje prekomerne rasti telesnih dlak pri ženskah (hirzutizem); preprečevanje in zdravljenje kardiovaskularne obolelosti; preprečevanje in zdravljenje arterioskleroze; preprečevanje in zdravljenje osteoporoze; zdravljenje benigne hiperplazije prostate in požrešnosti karcinoma na prostati; in zatiranje post-partum laktacije. Ti dejavniki imajo prav tako dobrodejen učinek na nivoje plazmatične tekočine in so kot taki uporabni pri zdravljenju in preprečevanju hiperholesterolemi j e.
Medtem ko so spojine tega izuma estrogenski agonisti v kosti, so tudi antiestrogeni v prsnem tkivu in bi kot take bile uporabne pri zdravljenju in preprečevanju raka na dojkah.
Nadzor in preprečevanje Endometrioze
Protokol za kirurško induciranje endometrioze je identičen tistemu, ki ga je opisal Jones, Acta Endoerinol (Copenh) 106:282-8. Uporabi se odrasle samice podgane Charles River Sprague Dawley CD(Blag. znamka) (200-240 g). Poševni ventralni vrez se naredi skozi kožo in muskulaturo telesne stene. Segment desnega materničnega HORN je izrezan, miometrij je ločen od endometrija, in segment je prerezan longitudinalno. 5x5 mm odsek endometrija z epitelialnim podlogo dodano telesni steni je sešit na svojih štirih vogalih do mišice z uporabo poliesterske niti (EthiflexBlag.znamka- , 7-0). Kriterij za življenjsko sposobni transplant je akumulacija tekočine podobne tisti, ki se pojavi v maternici kot rezultat estrogenske stimulacije.
Tri tedne po transplantaciji endometrialnega tkiva (+ 3 tedni) so živali laparotomirane; je bil volumen eksplanta (dolžina x širina x višina) v mm merjen s kaliperji, in zdravljenje je začeto. Živali so injicirane sc tri tedne z 10 do 1000 mikrogram/kg/dan spojine formule 1. Živali, ki prenašajo endometrialne eksplante so injicirane sc z 0.1 ml/dan koruznega olja 3 tedne, služijo kot kontrola. Po koncu 3-tedenske periode zdravljenja (+6 tednov) so živali laparotomirane in volumen eksplanta določen. Osem tednov po prenehanju zdravljenja (+14 tednov) so živali žrtvovane; eksplanti so ponovno merjeni. Statistična analiza volumna eksplanta je z analizo variance.
Učinek na težo prostate
Samcem Sprague-Dawley podgane starosti treh mesecev je dana subkutana injekcija ali nosilec (10% etanola v vodi), estradiola (30mg/kg), testosterona (lmg/kg) ali spojina formule 1 dnevno, 14 dni (n=6/skupina). Po 14 dneh so živali žrtvovane, prostata je odstranjena in mokra teža mokre prostate je določena. Povprečna teža je določena in statistična signifikanca (p<0.05) je določena v primerjavi z nosilcem tretirano skupino z uporabo študentskega t-testa.
Spojine formule 1 pomembno (P<0.05) znižajo težo prostate v primerjavi z nosilcem. Testosteron nima učinka, medtem ko estrogen pri 30pg/kg znatno reducira težo prostate.
Gostota kostnih mineralov
Gostota kostnih mineralov, merilo vsebnosti kostnih mineralov, šteje več kot 80% moči kosti. Izguba gostote kostnih mineralov s starostjo in/ali boleznijo reducira moč kosti in jo naredi bolj nagnjeno k zlomom. Vsebnost kostnih mineralov je točno zmerjena pri ljudeh z dualno rentgensko absorbciometrijo (DEXA), tako da se lahko kvantificira spremembe do 1%. Upoabili smo DEXA, da bi ocenili spremembe v gostoti kostnih mineralov zaradi pomanjkanja estrogena, ki sledi ovariektomiji (kirurška odstranitev jajčnikov) in zdravljenju z nosilcem, estradiolom (E2), keoksifenom (raloksifenom) ali ostalimi estrogenskimi agonisti. Namen teh študij je ocenitev sposobnosti spojin tega izuma za preprečitev izgube kostne mase ob pomanjkanju estrogena, kot je izmerjena z DEXA.
Samice (S-D) podgane starosti 4-6 mesecev so podvržene bilateralni ovariektomiji ali lažni operaciji in jim je dopuščeno, da si opomorejo od anestezije. Tretirane so s s.c. injekcijo ali oralno gavažo z različnimi odmerki. (10lOOOjJg/kg/dan npr.) spojine Formule 1 dnevno 28 dni. Vse spojine so stehtane in raztopljene v 10% etanola v sterilni slanici. Po 28 dneh se podgane ubije in stegnenica odstrani in loči od mesa. Femore so postavljene na HOLOGIC QDR1000w (Hologic, Inc. Waltham, MA) in gostota kostnih mineralov je določena v distalnem odseku stegnenice pri legi od lem do 2cm od distalnega dela stegnenice z uporabo visoko resolucijskega softvera, ki ga je dobavil Hologic. Gostota kostnih mineralov je določena z delitvijo vsebine kostnih mineralov s kostno površino distalnega femurja. Vsaka skupina vsebuje vsaj 6 šivali. Povprečna gostota kostnih mineralov je dobljena za vsako žival in statistične diference (p<0.05) iz z nosilcem tretirane ovariektomirane in lažno-operirane skupine so bile določene s t-testom.
Zn vitro analiza vezave estrogenskih receptorjev
In vitro analiza vezave estrogenskih receptorjev, ki meri sposobnost spojin pričujočega izuma za prerazporeditev [3H]-estradiola s človeškega estrogenskega receptorja dobljeno z rekombinantnimi metodami v kvasu, se uporablja za določitev afinitete spojin tega izuma za vezavo estrogenskih receptorjev . Materiali uporabljeni v tej analizi so: (1) analitični blažilec, TD-0.3 (vsebujoč lOnm Tris, pH 7.6,0.3M kalijevega klorida in 5mM DTT, pH 7.6); (2) uporabljen radioligand je [3H]-estradiol pridobljen iz New England Nuclear; (3) uporabljen hladni ligand je estradiol dobljen iz Sigma (4) rekombinantni človeški estrogenski receptor (hER).
Raztopina testirane spojine je pripravljena v TD-0.3 s 4% DMSO in 16% etanola. Tritiran estradiol je raztopljen v TD-0.3, tako da je bilo 4-10mg celotnega proteina v vsakem viru analize. S pomočjo mikrotitrirnih plošč je vsak inkubiranec prejel 50ul hladnega estradiola (nespecifična vezava) ali raztopino spojine, 20ul tritiranega estradiola in 30ul hER raztopin. Vsaka plošča vsebuje v triplikatu celotno vezavo in različne koncentracije spojine. Plošče so inkubirane čez noč pri 4°C. Vezna reakcija je nato končana z dodajanjem in mešanjem lOOmL 3% hidroksilapatita v 10 mM tris,ph 7.6 in inkubacija 15 minut pri 4°C. Mešanica je centrifugirana in pilula oprana štirikrat z 1% Triton-X100 v 10 mM Tris, ph7.6. Hidroksipalatitne pilule so suspendirane v Ecoscint A in radioaktivnost je ocenjena z beta scintigrafijo. Povprečje vseh triplikatnih podatkovnih točk (štetja na minuto, cpm-ji) je določena. Specifična vezava je izračunana z odštetjem nespecifičnih cpm (definirani kot štetja, ki ostanejo, sledeč separaciji reakcijske mešanice vsebujoče zgolj rekombinantni receptor, radioligand, in presežni neoznačeni ligand). Potenca spojine je določena s povprečji IC50 določitev (koncentracija spojine potrebna za inhibicijo 50% celotne specifične tritirane estradiolne vezi). Specifična vezava v prisotnosti različnih koncentracij spojine je določena in izračunana kot procent specifične vezave celotne specifične radioligand vezi. Podatki so načrtani kot procent inhibicije spojine (linearna skala) proti koncentraciji spojine (Logaritemska skala).
Učinek na celotne nivoje holesterola
Učinek spojin pričujočega izuma na nivoje plazme celotnega holesterola se meri na sledeč način. Vzorci krvi so zbrani preko kardialne punkture anesteziranih samic (S-D) podgane starosti 4-6 mesecev, ki so bilateralno ovariektomirane in tretirane s spojine (10-1000mg/kg/dan, npr., sc ali oralno 28 dni ali z nosilcem istočasno), ali lažno operirane. Kri se da v TUBE vsebujočo 30μ1 5% EDTA (10μ1 EDTA/1 ml krvi). Po centrifugaciji z 2500 obrati/min 10 min pri 20°C je plazma odstranjena in shranjena pri -20°C enotni analizi. Celotni holesterol je analiziran z uporabo standardne encimske določitvene opreme iz Sigma Diagnostics (Procedure No.352).
Učinek na požrešnost
Samice podgane Sprague-Dowley pri starosti 10 mesecev, ki tehtajo približno 450 gramov, so lažno operirane (sham) ali ovariektomirane (OVX) in tretirane oralno z nosilcem, 17 alfa etinil estradiol pri 30 gg/kg/dan ali spojino formule 1 pri 10-1000 μg/kg/dan 8 tednov. V vsaki podskupini je 6 do 7 podgan. Zadnji dan študije je bila določena telesna sestava vseh podgan z uporabo dualne energijske rentgenske absorpciometrije (Hologic QDR-1000/W) opremljene s skenirajočim softverom za celotno telo, ki kaže proporce maščobne telesne mase in suhe telesne mase.
Zmanjšanje maščobne telesne mase kaže, da so estrogenski agonisti formule 1 uporabni pri preprečevanju in zdravljenju požrešnosti.
Farmacevtski kemiki bodo zlahka spoznali, da so fiziološko aktivne spojine, ki imajo dostopne hidroksidne skupine, pogosto uporabljene v obliki farmacevtsko sprejemljivih estrov. Literatura, ki se dotika takih spojin, kot je estradiol, predvideva veliko število instanc takih estrov. Spojine tega izuma v tem smislu niso izjema in se jih lahko učinkovito implicira kot ester oblikovan na hidroksidnih skupinah, ravno tako, kot bi nekdo izurjen v farmacevtski kemiji pričakoval. Medtem ko mehanizem še ni bil preiskan, se verjame, da se estri metabolično razcepijo v telesu in da je resnično zdravilo, kateremu je predpisana η
taka oblika, hidroksidna spojina sama. Možno je, kot je bilo dolgo znano v farmacevtski kemiji, prirediti delež trajanja delovanja spojine s primerno izbiro esterskih skupin.
Določene estrske skupine so preferirane kot konstituenti spojin tega izuma. Spojine formule 1 lahko vsebujejo estrske skupine pri različnih deležih, kot je definirano tu zgoraj, kjer so te skupine predstavljene kot COOR9. R9 je Ci-Ci4 alkil, Ci~C3 kloralkil, C1-C3 fluoroalkil, C5-C7 cikloalkil, C1-C4 alkoksi, fenil ali fenilmono- ali disubstituiran z C1-C4 alkilom, C1-C4 alkoksi, hidroksi, nitro, kloro, fluoro ali tri (kloro ali fluoro ) metil.
Farmacevtsko sprejemljive kisle adicijske soli spojin tega izuma se lahko formira iz spojin samih, ali iz kateregakoli njihovega estra in vključujejo farmacevtsko sprejemljive soli, ki so pogosto uporabljane v farmacevtski kemiji. Npr., soli se lahko formira z anorganskimi ali organskimi kislinami kot so hidroklorova kislina, hidrobromova kislina, hidrojodova kislina, sulfonska kisline vključno s takimi dejavniki kot so naftalensulfonske, metansulfonske in tolvensulfonske kisline, žveplena kislina, dušikova kislina, fosforna kislina, tartarna kislina, pirosulfurna kislina, metafosforna kislina, sukcinska kislina, formična kislina, ftalinska kislina, mlečna kislina in podobne, najbolj prednostne vsebujejo hidroklorovo kislino, citronsko kislino, benzojevo kislino, jabolčno kislino, ocetno kislino in propionsko kislino. Ponavadi je prednostna administracija spojin tega izuma v obliki kislih adicijskih soli, kot je v navadi pri predpisovanju farmacevtskih zmesi, ki nosijo bazično skupino kot je pirolidinski obroč.
Spojine tega izuma, kot je omenjeno zgoraj, se zelo pogosto uporabljajo v obliki kislinskih adicijskih soli. Soli so primerno oblikovane, kot je v navadi v organski kemiji, z reagiranjem spojine tega izuma s primerno kislino, tako kot so bile opisane zgoraj. Soli se hitro formirajo v visokih donosih pri zmernih temperaturah, in so pogosto pripravljene zgolj z izolacijo spojine iz ustreznega kislinskega pranja kot zadnji korak sinteze. Sol oblikujoča kislina je raztopljena v primernem organskem topilu ali vodnem organskem topilu, kot so alkanol, keton ali ester. Po drugi strani, če je skupina tega izuma željena v obliki proste baze, je izolirana iz bazičnega končnega pralnega koraka, glede na navadno stalno prakso. Prednostna tehnika za pripravo hidrokloridov je raztapljanje proste baze v primernem topilu in temeljito sušenje raztopine, kot preko molekularnih sit, pred kipenjem vodikovega kloridnega plina skozi.
Odmerek spojine tega izuma, ki naj bi bil predpisan človeku, je precej široko variabilen in podvržen sodbi lečečega zdravnika. Mora biti zapaženo, da je morda potrebno prirediti odmerek spojine, kadar ja predpisana v obliki soli, kot je lavrat, sol oblikujoča delež, katerega ima precejšno molekularno težo. Splošno območje učinkovitih obrokov predpisovanja spojin je od približno 0.05 mg/dan do približno 50 mg/dan. Prednostno območje odmerkov je od približno 0.25 mg/dan do 25 mg/dan. Seveda je pogosto praktično implicirati dnevni odmerek spojine v porcijah, za različne ure denva. Vendar pa bo v kateremkoli danem primeru implicirana količina spojine odvisna od takih dejavnikov, kot so topnost aktivne komponente, uporabljene formulacije in poti implikacije.
Pot impliciranja spojin tega izuma ni kritična. Znano je, da se spojine absorbirajo iz alimentarnega trakta, in tako je ponavadi preferirana oralna implikacija spojine zaradi razlogov pripravnosti. Vendar pa se lahko spojine enako učinkovito implicira perkutano ali kot svečke za absorpcijo z rektumom, če je to v danem trenutku zaželjeno.
Spojine tega izuma se ponavadi implicira kot farmacevtske zmesi, ki so pomembna in nova utelešenja izuma zaradi prisotnosti spojin. Uporabi se lahko vse običajne tipe zmesi vključno s tabletami, žvečilnimi tabletami, kapsulami, raztopinami, parenteralnimi raztopinami, dražeji, svečkami in suspenzijami. Zmesi so formulirane tako, da vsebujejo dnevni odmerek ali primeren del dnevnega odmerka v dozirni enoti, ki je lahko ena sama tableta ali kapsula ali primeren volumen tekočine.
Katerakoli izmed spojin je lahko hitro formulirana kot tablete, kapsule ipd.; prednostna je priprava raztopine iz vodotopnih soli, kot je hidrokloridna sol.
V splošnem so vse zmesi pripravljene ustrezno metodam, ki so v navadi v farmacevtski kemiji.
Kapsule so pripravljene z mešanjem spojine s primernim redčilom in polnjenjem prave količine mešanice v kapsule. Običajna redčila vključujejo inertne substance v prahu, kot je škrob, mnogih različnih vrst, celulozo v prahu, še posebej kristalinsko in mikrokristalinsko celulozo, sladkorje kot je fruktoza, manitol in saharoza, žitne moke in podobne užitne praške.
Tablete so pripravljene z direktnim stiskanjem, z mokro granulacijo ali s suho granulacijo. Njihove formulacije ponavadi vsebujejo redčila, veziva, mazila in dezintegratorje, kakor tudi spojino. Tipična redčila vključujejo npr. različne tipe škroba, laktozo, manitol, kaolin, kalcijev fosfat ali sulfat, anorganske soli kot je natrijev klorid in sladkor v prahu. Derivati celuloze v prahu so prav tako uporabni. Tipična tabletna veziva so substance kot so škrob, želatina in sladkorji kot so laktoza, fruktoza, glukoza ipd. Primerne so tudi naravne in sintetični kavčuki vključujoč akacijo, alginate, metilcelulozo, polivinilpirolidin ipd. Kot veziva lahko služijo tudi polietilenski glikol, etilceluloza in voski.
V formulaciji tablete je potrebno mazilo, da prepreči tableti in punčem, da se ne zalepijo v barvilo. Mazilo je izbran izmed gladkih trdnih snovi kot so talk, magnezijev in
3β kalcijev stearat, stearična kislina in hidrogenirana rastlinska olja.
Tabletni dezintegratorji so substance, ki nabreknejo, če se jih zmoči, da razbijejo tableto in sprostijo vsebino. Vključujejo škrobe, gline, celuloze, algine in kavčuke. Bolj natančno koruzni in krompirjevi škrobi, metilceluloza, agar, bentonit, lesna celuloza, naravna goba v prahu, smole kationske izmenjave, alginična kislina, guar kavčuk, citronska pulpa in karboksimetilceluloza, npr., se lahko uporabljajo, kot tudi natrijev laurilni sulfat.
Tablete se pogosto prekrije s sladkorjem za okus in zapečatenje ali s film oblikujočimi zaščitnimi agenti, da se priredi topilne lastnosti tablete. Spojine se lahko formulira tudi kot žvečilne tablete z uporabo velike količine okusnih substanc kot je manitol v formulaciji, kot je sedaj uveljavljeno v obrti.
Kadar je željeno implicirati spojino kot svečko, se lahko uporabi tipične baze. Kakavovo maslo je tradicionalna supozitorna baza, ki se lahko modificira z adicijo voskov, da se rahlo dvigne njeno tališče. Vodno-mešane supozitorne baze, ki vsebujejo, še posebej, polietilenske glikole različnih molekularnih mas, so v široki uporabi.
Učinek spojin se lahko zadrži ali podaljša s pravo formulacijo. Npr. počasi topljiva pilula spojine se lahko pripravi in inkorporira v tableti ali kapsuli. Tehnika se lahko izboljša z izdelavo pilul več različnih topilnih razmerij in polnjenjem kapsul z mešanico pilul. Tablete ali kapsule se lahko prevleče s filmom, ki se upira raztopitvi predvidljivo časovno obdobje. Celo parenteralne pripravke se lahko naredi dolgo delujoče z raztapljanjem ali suspendiranjem spojine v oljne ali emulzirane nosilce, ki jim dovolijo le počasno disperzijo v serumu.
Sledeči primeri služijo za ilustracijo, vendar ne omejujejo izuma, ki je definiran z zahtevki.
PRIMERI PRIMER 1
Cis-6-fenil-5.[4- (2-pirolidin-l-iletoksi) -fenil]5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol
Korak A
Cis-l-{2-[4- (6-Metoksi-2-fenil-l, 2, 3, 4 tetrahidronaftalen-l-il)fenoksi] etilJpirolidin. Raztopina 1{2—[4—(6-metoksi-2-fenil-3,4-dihidronaftalen-l-il) fenoksi] etil} pirolidin hidroklorida (nafoksiden hidroklorida) (1.0 g, 2.16mmol) v 20 ml absolutnega etanola vsebujočega 1.0 g paladijevega hidroksida na ogljiku je bila hidrogenizirana pri 344,75 KPa pri 20°C 19 ur. Filtracija in evaporacija sta dali 863 mg (93%) cis-l-{2-[4-(6-metoksi-2-fenil-l, 2, 3, 4 tetrahidronaftalen-l-il) fenoksi] etilJpirolidina: HNMR(CDCl): 5 3.50-3.80(m,3H).3.85(s,3H),4.20-4.40(m,3H),6.807.00 (m, 3H); MS 428; (P++l) .
Korak B
Raztopini 400 mg (0.94 mmol) produkta iz koraka A v 25 ml metilen klorida pri 0°C je bilo dodano med mešanjem po kapljicah 4.7 ml (4.7 mmol) 1.0 M raztopine borovega tribromida v metilen kloridu. Po 3 urah pri sobni temperaturi je bila reakcija zlita v lOOml hitro mešanega nas. vod. natrijevega bikarbonata. Organska plast je bila ločena, sušena preko natrijevega sulfata, filtrirana in koncentrirana da bi dobili 287 mg (74% pridelek) naslovne substance v obliki proste baze.
H-NMR (CDC1); 53.35 (dd,lH), 4.00 (t,2H),4.21(d,IH),6.35 (ABq, 4H) .
Ustrezna hidrokloridna sol je bila pripravljena s tretiranjem, raztopine baze s presežnim 4N HC1 v dioksanu, kateremu je sledila evaporacija do suhosti in etrova trituracija (MS: 415[P++1]) .
Alternativna metoda, ki je uporabna za pripravo Primera 1 je opisana spodaj.
Korak A l-{2-[4-(6-Metoksi-3,4-dihidronaftalen-l-il) fenoksi] etil} pirolidin:
Mešanica anhidridnega CeCl3 (138g,560mmol) in THF (500ml) je bila zelo močno mešana 2 uri. V ločenem flaškonu je bila raztopina 1—[2—(4-bromofenoksi) etil] pirolidina (lOOg,
370mmol) v THF (100 mL) ohlajena na -78°C in n-BuLi (2.6 M v heksanih, 169mL, 440mmol) počasi dodajan preko 20 min. po 15 min je bila raztopina dodana CeCl3 blatu ohlajenemu na -78°C. Raztopina 6-metoksi-l-tetralona (65.2g, 370mmol) v THF(lOOOml) pri -78°C je bila dodana arilcerij reagentu preko kanile. Reakciji je bilo dovoljeno počasno segretje do sobne temperature in je bila skupno mešana 16 ur. Mešanica je bila filtrirana skozi blazinico celita. Filtrat je bil koncentriran v vakuumu in 3N HC1 (500 mL) in Et2O (500 ml) sta bila dodana. Po mešanju 15 min so bile plasti ločene. Vodna plast je bila dodatno prana z Et2O (2x). Kombinirane organske plasti so bile sušene (MgSO), filtrirane in koncentrirane, da bi dobili 6-metoksi-l-tetralon (22g). Vodna plast je bila bazirana do pH 12 z 5N NaOH in 15% vodni (NH4)2CO3 (lOOOmL) je bil dodan. Vodna mešanica je bila ekstrahirana z CH2C12 (2X) . Organska razztopina je bila sušena (MgSO4), filtrirana in koncentrirana, da bi dobili rjavo olje. Nečistosti so bile izdestilirane (110-140°C @ 0.2mm Hg) da bi pridobili produkt
(74g,57%).
H NMR (250 MHz,CDCl3) : δ 7.27 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.92-6.99
(m, 3H), 6.78 (d, J=2.6Hz , IH), 6.65 (dd, J-8 .6,2. 6Hz, IH),
5.92 (t, J=4.7Hz, IH), 4. 15 (t, J=6. 0Hz, 2H), 3.80 (s,3H),
2.94 (t, J=6.0Hz, 2H), 2. 81 (t, J-7. 6Hz, 2H), 2.66 (m,2H),
2.37 (m,2H), 1.84 (m,4H).
Korak B
1— {2—[4—(2-Bromo-6-metoksi-3,4-dihidronaftalen-l-il) fenoksi] etil} pirolidin; Piridinov bromid perbromid (21.22g,60.55ramol) je bil po porcijah dodajan raztopini l—{2— [4-(6-metoksi-3,4-dihidronaftalen-l-il) fenoksi] etil} pirolidina (23g,72mmol) v THF (700mL). Reakcija je bila mešana 60 ur. Precipitat je bil filtriran skozi celitno blazinico s pomočjo THF. Umazano bela trdna snov je bila raztopljena v CH2C12 in MeOH in izfiltrirana iz celita. Organska raztopina je bila oprana z 0.5 N aq Hcl, ki mu je sledil nasičena NaHCO3 (vodena). Organska raztopina je bila sušena (MgSO4) filtrirana in koncentrirana, da bi dobili rjavo trdno snov (21.5g,83%).
H NMR(250MHz,CDC13) : 6 7.14 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.97 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.71 (d, J=2.2Hz, IH), 6.55 (m,2H), 4.17 (t, J=6.0Hz, 2H), 3.77 (s,3H), 2.96 (m,4H), 2.66 (m,4H), 1.85 (m, 4H) .
Korak C
1-(2-(4-(6-Metoksi-2-fenil-3,4-dihidronaftalen-l-il) fenoksi] etil) pirolidin hidroklorid (Nafoksiden hidroklorid): Mešanici 1-(2-(4-(2-bromo-6-metoksi-3,4-dihidronaftalen-l-il) fenoksi] etil} pirolidina (19g, 44mmol), fenilborove kisline (7.Og,57mmol) in tetrakisa (trifenilfosfonij) paladija(1.75g, l.Slmmol) v THF ja bil dodan NaCO(13g,123mmol) v H2O) (lOOmL). Reakcija je bila segrevana 18 ur pri ponovnem dovajanju pare. Plasti so bile ločene in organska plast oprana s H2O, ki ji je sledila slanica. Organska raztopina je bila sušena (MgSO4), filtrirana in koncentrirana, da bi pridobili 17.96 g rjave trdne snovi. Ostalina je bila raztopljena v 1:1 mešanici CH2C12 in EtOAc(250mL) in dodan IN HC1 v Et20(100mL) . Po mešanju 2 h je bila produktu dovoljena kristalizacija iz raztopine in s filtracijo je bilo zbranih 11 g materiala.
Koncentracija materinske tekočine na polovico volumna je dala dodatnih 7.3g produkta.
Korak D cis-1- {2-[4-(6-Metoksi-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidronaftalenl-il) fenoksijetil Jpirolidin: 1-{2—[4— (6-Metoksi-2-fenil-3, 4dihidronaftalen-l-il) fenoksi]etil }pirolidin hidroklorid (nafoksiden hidroklorid)(75g,162mmol) je bil raztopljen v 1000 mL EtOH in 300 mL MeOH. Dodan je bil suhi Pd(OH)2 na ogljiku in mešanica je bila hidrogenirana na Parrovem stresalniku pri 50°C in 344,75 KPa 68 h. Katalizator je bil odfiltriran s pomočjo celite (blag. znamka diatomejske zemlje) in topila so bila odstranjena v vakuumu. Dobljene bele trdne snovi so bile raztopljene v CH2CI2 in raztopina oprana z nasičeno NaHCO3 (vodena). Organska raztopina je bila osušena (MgS0<), filtrirana in koncentrirana, da bi dobili umazano belo trdno snov(62.6g,90%).
Korak E cis-6-Fenil-5-[4- (2-pirolidin-l-iletoksi) fenil]-5, 6,7,8tetrahidronaftalen-2-ol: Mešanica cis-1-{2-[4-(6-metoksi-2fenil-1,2, 3, 4-tetrahidronaftalen-l-il) fenoksi]etil Jpirolidina (12g, 28mmol), ocetne kisline (75 mL) in 48% HBr (75 mL) je bila segrevana pri 100°C 15 h. Raztopina je bila ohlajena in rezultirajoči beli precipitat zbran s filtracijo.
Hidrobromiova sol (9.6,69%) je bila raztopljena v CHCl3/MeOH in je bila mešana z nas NaHCO3(aq). Plasti so bile ločene in vodna plast nadalje ekstrahirana s CHCl3/MeOH. Kombinirane organske plasti so bile osušene (MgSO4), filtrirane in koncentrirane, da bi dobili produkt v obliki umazano bele pene. XH NMR(250 MHz, CDC13) : 5 7.04 (m, 3H), 6.74 (m,2H), 6.63 (d, J=8.3Hz,2H), 6.50 (m,3H), 6.28 (d, J-8.6Hz, 2H), 4.14 (d, J=4.9Hz, IH), 3.94 (t, J=5.3Hz, 2H), 3.24 (dd,
J=12.5,4.1Hz, IH), 2.95 (m,4H), 2.78 (m,4H), 2.14 (m.IH),
1.88 (m,4H), 1.68 (m,IH).
PRIMER 2
Trans-6-fenil-5-[4-(2-pirolidin-l-il etoksi) fenil]5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol
Korak A
Raztopini cis-1- {2-[4- (6-metoksi-2-fenil-l,2,3,4tetrahidronaftalen-l-il) fenoksi] etil} pirolidina(500 mg,1.17 mmol) v 10 ml dimetilnega sulfoksida pri 10°C je bilo počasi dodanih 4.7 ml(11.7mmol) 2.5 M n-butil litija v heksanu. Reakciji je bilo dovoljeno segretje na 20°C in je bila mešana 19 ur. Po adiciji vode in ekstrakciji z etrom so bile organske plasti kombinirane, sušene preko magnezijevega sulfata, filtrirane in koncentrirane do suhosti, da bi pridelali 363 mg (73%) trans-6-metoksidihidronaftalena. ^-NMRiCDCla) : 5 3.45 (m,2H), 3.82 (s,3H), 4.06 (d,IH), 4.45 (m,2H), 6.80 (d,2H).
Korak B
Z uporabo procedure deprotekcije z borovim tribromidom opisane v Primeru 1 Korak B je bilo 363 mg (0.85 mmol) produkta Koraka A konvertiranih v 240 mg (68%) naslovne spojine. 1H-NMR(CDC13) : δ 4.02 (d,IH), 4.45 (m,2H), 7.00 (d, 2H). Ustrezna hidrokloridna sol je bila pripravljena, kot je opisano v Koraku B Primera 1 (MS 414 P++l).
PRIMER 3
1- (4'-Pirolidinoetoksifenil)-2-(4-hidroksifenil)-6hidroksi-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin hidroklorid
Korak A
3-Metoksifenilacet-4'-metoksianilid. Raztopina 20.0 g(0.120 mol) 3-metoksifenilocetne kisline in 40 ml (65.3g, 0.549 mol) tionil klorida v 100 ml benzena je bila segrevana pri ponovnem dovajanju pare 2 uri in evaporirana do suhosti, da bi dobili ustrezen kislinski klorid (predvideno 0.120 mol).Kislinski klorid je bil s 50 ml etra zmešan v blato in dodan mešanici 4-metoksianilina v 100 ml etra pri 0°C. Po mešanju pri 20°C čez noč, smo blato filtrirali, da smo dobili trdno snov, ki je bila oprana z vodo, 5.5% aq HC1, vodo in etrom. Nadaljnje sušenje preko P2O5 v vakuumu 4 h je dalo 19.7g (60%) naslovne substance v obliki bele trdne snovi. ^-NMR (CDC13) : 5 3.70 (s,2H), 3.77 (s,3H), 3.81 (s,3H).
Korak B
N-(4-Metoksifenil)-2'-(3-metoksi fenetilamin) hidroklorid: blato 19.6 g(0.072 mol) produkta Koraka A in 6.04g (0.159 mol) litij aluminijevega hidrida v 130 ml etra in 75 ml dioksana smo segrevali 48 ur pri 35°C. Presežni natrijev sulfidni dekahidrat je bil dodajan in mešanica filtrirana in oprana s 5% vodene HC1. Organske plasti so bile sušene preko anhidridnega magnezijevega sulfata in koncentrirane, da bi pridelali 10.84g naslovne substance v obliki HC1 soli (51%). 1H-NMR(CDC13) : 5 3.15 (m,2H), 3.42 (m,2H), 3.71 (s,3H), 3.74 (s,3H).
Korak C
N-2- (3'-Metoksifenetil)-4-benziloksibenz-4'metoksianilid: V blato 4.83g (0.164 mol) produkta Koraka B in 2.12g(0.0164 mol) diizopropiletilamina v 50 ml etra je bilo dodanega 0.013 mol 4-benziloksibenzoil klorida [pripravljenega iz 3.00g(0.013 mol) ustrezne benzojeve kisline in
7.13g(0.059 mol) tionil klorida v 35 ml benzena v 50 ml etra pri 20°C in reakcija mešana preko noči. Po odlitju iz precipitata je bila estrova raztopina oprana s 5% aq HC1, vodo, slanico, osušena preko magnezijevega sulfata, filtrirana in evaporirana do suhosti, da bi pridelali 5.58g naslovne substance (73%).
1H-NMR(CDC13) : 5 3.00 (m,2H), 3.75 (m, 9H) , 4.05 (m,2H).
Korak D
1- (4'-Benziloksifenil)-2-(4-metoksifenil)-6-metoksi3,4-dihidroizokinolinov klorid: Raztopina 1.04(2.22 mmol) produkta Koraka C v 5 ml fosforjevega oksiklorida je bila segrevana pri 100°C 2.5 ur. Reakcija je bila evaporirana do suhosti in razdeljena med etil acetat/vodo. Etil acetatna plast je bila osušena preko anhidridnega magnezijevega sulfata in koncentrirana, da bi pridelali 1.03 g naslovne substance v obliki olja (96%). 1H-NMR(CDC13) : δ 3.46 (t,2H), 3.80 (s, 3H), 4.00 (s,3H), 4.55 (t,2H).
Korak E
1- (4'-Benziloksifenil)-2-(4-metoksifenil)-6-metoksi1.2.3.4- tetrahidroizokinolin: l.OOg produkta Koraka D (2.07 mmol) v 10 ml metanola je bilo dodanih 200 mg(5.28 mmol) natrijevega borohidrida. Po mešanju 19 ur pri 25°C je bil zbran precipitat in posušen v vakuumu, da bi pridelali 611 mg(66%) naslovne substance v obliki pene.
1H-NMR(CDC13) : 8 2.95 (m,2H), 3.50 (m,2H), 3.71 (s,3H), 3.78 (s,3H), 5.09 (s,IH).
Korak F
1- (4'-Hidroksifenil)-2-(4-metoksifenil)-6-metoksi1.2.3.4- tetrahidroizokinolin hidroklorid: Raztopina 611 mg(1.35 mmol) produkta Koraka E v 6 ml konc. aq HC1 in 6 ml dioksana je bila segrevana pri 90°C 5 h. Dioksan je bil odstranjen v vakuumu in vodna plast razredčena z vodo. Naslovna spojina je bila izolirana (155 mg,29%) kot precipitirana hidrokloridna sol.
1H-NMR(CDC13) : δ 3.72 (s,3H), 3.76 (s,3H), 5.94 (s,IH).
Korak G
1- (4'-Pirolidinoetoksifenil)-2-(4-metoksifenil)-6metoksi-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin: V blato 152 mg(0.382 mmol) produkta Koraka F v 5 ml dioksana in 1 ml DMF je bilo dodanih 152.8 mg(3.82 mmol) 60% disperzije natrijevo hidridnega mineralnega olja. Po mešanju pri 45°C 0.5 h, je bilo počasi po porcijah dodanih 65 mg (0.382 mmol) 2kloretilpirolidin hidroklorida, in mešano 3 h pri 45°C. Po adiciji vode je bila reakcija ekstrahirana z etil acetatom.
Etil acetatna plast je bila sušena preko anhidridnega magnezijevega sulfata, filtrirana in koncentrirana, da bi pridelali 203 mg trdega produkta, ki je bil kromatografiran na silikatnem gelu s kloroform/matanolom (99:1),da bi dobili 78 mg(45%) naslovne substance.
1H-NMR(CDC13) : δ 2.85 (m,2H), 3.72 (s,3H), 3.79 (s,3H), 4.00 (t,2H), 5.50 (s,IH).
Korak H
1- (4'-Pirolidinoetoksifenil)-2-(4-hidroksifenil) -6hidroksi-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin hidroklorid: Raztopini 75 mg(0.164 mmol) produkta Koraka G v 5 ml metilen klorida pri 0°C je bilo po kapljicah dodajanih 0.82 ml (0.82 mmol) 1.0 M borovega tribromida v metilen kloridu. Po mešanju pri 0°C 0.5 h je bilo reakciji dovoljeno napredovanje pri 20°C 2 h. Reakcija je bila zlita v ledenomrzel nas aq natrijev bikarbonat. Supernatant je bil odfiltriran iz gume, ki je bila raztopljena v metanolu, osušen preko magnezijevega sulfata, filtriran in evaporiran do suhosti, da bi pridelali 53 mg(75%) naslovne substance v obliki pene.
1H-NMR(CD3OD) : 5 4.02 (m,2H), 5.50 (s,IH), 6.50-7.00 (m,11H). Hidrokloridna sol pripravljena na običajen način je bila bela trdna snov: MS 431(P++1).
PRIMER 4
1- (6'-Pirolidinetoksi-3-piridil)-2-(4-hidroksifenil)6-hidroksi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin hidroklorid
Korak A
1- (6'-kloro-3'-piridil) -2- (4metoksif enil) -6-metoksi1,2,3,4-tetrahidroizokinolin: Z uporabo postopkov opisanih za Primer 3 opisanih v Koraku C, s substitucijo 6kloronikotinoilklorida za 4-benziloksibenzoil klorid, je bila pridobljena naslovna spojina.
Korak B
1- (6'-Pirolidinoetoksi-3'-piridil) -2- (4-metoksifenil)6-metoksi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin: Produkt Koraka A(500 mg,1.31 mmol) je bil pomešan v blato v 10 ml toluena in tretiran s 364 mg(5.52 mmol) kalijevega hidroksida, 346 mg(1.31 mmol) 18-crown-6 (kromov eter; kalijevo ionsko topilo; Op. prev.) in 318 mg (2.76 mmol) 1-(2-hidroksietil) pirolidina. Po segrevanju pri 80°C 18 h je bila reakcija ohlajena, razredčena z vodo in ekstrahirana z etil acetatom. Kombinirani organski ekstrakti so bili oprani s slanico, osušeni preko magnezijevega sulfata, filtrirani in koncentrirani do suhosti, da bi dobili 575 mg pene.
Kromatografija na silika gelu z uporabo 97.5% kloroform/metanola (9:1) in 2.5% konc. NH4OH je dala 127 mg(21%) naslovne substance.
^i-NMRfCDCla) : 8 2.50 (m,4H), 2.90 (m, 4H), 3.42 (m,2H), 3.72 (s,3H), 3.79 (s,3H), 4.39 (t,2H), 5.05 (s,lH)z
Korak C
Produkt Koraka B je bil deprotektiran z ozirom na proceduro Primera 1 in konvertiran v hidrokloridno sol na običajen način, da bi dobili naslovno substanco, 1H-NMR(CDC13) : 8 2.55 (m,2H), 5.45 (s,IH); MS(P++1)432.
PRIMER 5
1-(4-Azabicikloheptanoetoksifenil)-2-(4Whidroksifenil)-6-hidroksi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin hidroklorid
Z uporabo procedur Primera 3, s substitucijo v Koraku C
4- (2'-azabiciklo[2.2.1] heptanoetoksi) benzojeve kisline za 4benziloksi benzojevo kislino, ki ji je sledila uporaba Korakov D, E in H, je bila pridobljena naslovna substanca v obliki bele trdne snovi. 1H-NMR (CDC13) : 8 2.95 (m, 3H), 3.90 (s,IH), 4.15 (t,3H), 5.42 (s,IH); MS 457 (P++l) .
4·
PRIMER 6 (-) -cis-6-Fenil-5-[6- (2-pirolidin-l-iletoksi) piridin-3il]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol
Korak A
5- Bromo-2-(2-pirolidin-l-iletoksi) piridin: Raztopina 2.5-dibromopiridina (15.0 g,63.3 mmol), KOH v prahu(6.39 g,
114 mmol), 1-(2-hidroksietil) pirolidina (14.58 g, 126 mmol) in 18-crown-6(300 mg,1.14 mmol) v suhem toluenu(100 mL) je bila segrevana do 70°C 1 h. Raztopina je bila ohlajena na sobno temperaturo in voda in EtOAC sta bila dodana. Organska plast je bila oprana z vodo in slanico. Raztopina je bila osušena (MgSOJ, filtrirana in koncentrirana v vakuumu. Destilacija po krajši poti(153°C @ 0.1 mmHg) je dala naslovno spojino v obliki brezbarvnega olja, ki se je strdilo pri ohlajanju(14.9g,87%).
XH NMR(250 MHz,CDC13); δ 8.15 (d, J=2.4Hz, IH), 7.65 (dd, J=2.4,8.4Hz, IH), 6.67 (d, J=8.4Hz, IH), 4.38 (t, J=5.8Hz,
2H), 2.84 (t, J-5.8Hz, 2H), 2.62 (m,4H), 1.82 (m,4H).
Korak B
6- Metoksi-l-[6- (2-pirolidin-l-iletoksi) piridin-il]1,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-ol: Raztopini 5-Bromo-2-(2pirolidin-l-iletoksi) piridina(7.0g,26 mmol) v suhem THF(50 mL) pri -78°C je bil po kapljicah dodajan n-BuLi(2.5M v heksanih, 12.4 mL, 31.0 mmol). Po 30 min je bil dodan 6metoksi-l-tetralon(4.55 g,25.8 mmol) v suhem THF. Po mešanju 15 min pri -78°C je bilo reakciji dovoljeno segretje na sobno temperaturo. Po 30 min je bila reakcija prelita v vodeno NaHC03 (nasičena). Vodna plast je bila ekstrahirana z
EtOAC(2x). Kombinirane organske raztopine so bile osušene(MgSO«), filtrirane in koncentrirane. Hitra kromatografija (CHCl3:MeOH, 95; 5) je dala alkohol (4.23g, 44%) v obliki bele trdne snovi.
XH NMR (250 MHz,CDC13): δ 8.07 (d, J=2.5Hz, IH), 7.49 (dd, J=2.5,8.7Hz, IH), 7.00 (d, J=8.5Hz, IH), 6.73 (m,3H), 4.45 (t, J=5.7Hz, 2H), 3.79 (s,3H), 2.92 (t, J=5.7Hz, 2H), 2.76 (m,2H), 2.67 (m,4H), 2.11 (s,IH), 2.08 (m,3H), 1.82 (m,5H).
Korak C
5-(2-Bromo-6-metoksi-3,4-dihidronaftalen-l-il)-2-(2pirolidin-l-iletoksi) piridin: Piridinijev bromid perbromid(3.5g,12.2 mmol) je bil dodan raztopini 6-metoksi-l[6-(2-pirolidin-l-iletoksi) piridin-3-il]-l,2,3,4tetrahidronaftalen-l-ol(3.3g,8.9 mmol) v CH2C12(5O mL). Reakcija je bila mešana 18 h in vodni NaHCO3(nas) dodan. Vodna plast je bila ekstrahirana s CH2C12 in kombinirana organska raztopina oprana z vodo in slanico. Organska raztopina je bila osušena(MgSO), filtrirana in koncentrirana. Hitra kromatografija(CHCl3:MeOH, 95: 5) je dala željeni vinil bromid(2.65g,70%) . XH NMR(250 MHz,CDCl3): δ 8.0 (d, J=2.4Hz, IH), 7.41 (dd, J=2.4,8.4Hz, IH), 6.83 (d, J=8.4Hz, IH), 6.69 (m,IH), 6.55 (m,2H), 4.92 (t, J=5.8Hz, 2H), 3.76 (s,3H), 2.94 (m, 6H), 2.64 (m, 4H), 1.82 (m,4H).
Korak D
5-(6-Metoksi-2-fenil-3,4-dihidronaftalen-l-il)-2- (2pirolidin-l-iletoksi) piridin. Fenillitij(1.8M v cikloheksan/etru, 3.8mL,7.0 mmol) je bil počasi dodajan cinkovemu kloridu(0.5M v THF,14mL,7.Ommol) pri 0°C. Po mešanju 15 min je bil dodan 5-(2-bromo-6-metoksi-3,4-dihidronaftalenl-il) -2-(2-pirolidin-l-iletoksi) piridin(1.Og, 2.3mmol) v suhem THF(20 mL), ki mu je sledil Pd(PPh) (200mg,0.173 mmol). Reakcija je bila ogreta na sobno temperaturo in segrevana pri ponovnem dovajanju pare 4 h. Reakcija je bila zlita v vodno NH4C1 raztopino (nas). Vodna plast je bila oprana s CHCl3(2x) in kombinirane organske raztopine so bile oprane z vodo, ki ji je sledila slanica. Organska raztopina je bila osušena (MgSO4) , filtrirana in koncentrirana v vakuumu. Hitra kromatograf i ja (CHCl3:MeOH, 95: 5) je dala naslovno spojino(680mg,68%). *H NMR(250 MHz,CDCl3) : δ 7.78 (d, J=2.1Hz, IH), 7.27 (m,IH), 7.07 (m, 5H), 6.68 (m,4H), 4.40 (t, J-5.8Hz, 2H), 3.80 (s,3H), 2.88 (m,6H), 2.71 (m,4H), 1.81 (m,4H).
Korak E cis-5-(6-Metoksi-2-fenil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-lil) -2- (2-pirolidin-l-iletoksi) piridin: Pd(OH)(20%,77mg) je bil sušen s plamenom pod vakuumom in dodan raztopini 5-(6metoksi-2-fenil-3,4-dihidronaftalen-l-il)-2-(2-pirolidin-liletoksi) piridina(286.4mg,0.6714 mmol) v ocetni kislini(50mL). Mešanica je bila hidrogenizirana na Parrovem stresalniku pri 344,75 KPa in pri 50°C 16 h. Katalizator je bil odfiltriran s pomočjo celite in ocetna kislina je bila odstranjena v vakuumu. XH NMR je kazal, da reakcija ni popolna in ostalina je bila ponovno podvržena reakcijskim pogojem (344,75 KPa in 60°C) nadaljnih 6 ur. Katalizator je bil odstranjen preko filtracije skozi celite in topilo odstranjeno v vakuumu. Radialna kromatografija (količnik topila, CH2C12 do 10% MeOH v CH2C12) je dala željeni material(207mg,72%).
XH NMR(250 MHz,CDC13) : 8 7.19 (m,4H), 6.84 (m,3H), 6.75 (d, J=2.4Hz, IH), 6.68 (dd, J=2.4,8.4Hz, IH), 6.59 (dd, J=2.4,8.4Hz, IH), 6.40 (d, J=8.4Hz, IH), 4.35 (t, J=5.7Hz,
2H), 4.21 (d, J=4.8Hz, IH), 3.82 (s,3H), 3.38 (m,IH), 3.06 (m,2H), 2.90 (t, J=5.7Hz, 2H), 2.69 (m,4H), 2.11 (m,2H), 1.84 (m, 4H) .
Korak F cis-6-Fenil-5-[6- (2-pirolidin-l-iletoksi) piridin-3-il]5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol: Raztopini cis-5-(6-metoksi2-fenil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il)-2-(2-pirolidin-liletoksi) piridina(69.6mg,0.162 mmol) v suhem CH2C12 (3 mL) pri 0°C je bil dodan AlCl3(110 mg, 0.825 mmol), ki mu je sledil presežni EtSH(400 fAL) . po 0.5 h je bila reakcija segreta do sobne temperature in nadaljni A1C13(13O mg) dodan. Po 0.5 h je bil previdno dodan vodni NaHCO3 (nasičen) in vodna plast je bila ekstrahirana s CH2Cl2/MeOH(3x). Radialna kromatografija (količnik topila, CH2C12 do 15% MeOH v CH2C12) je dala deprotektiran material(64.6 mg,96%) v obliki umazano bele trdne snovi.
*H NMR (250 MHz, CDCI3) : 5 7.18 (m,3H), 6.96 (d, J-2.4Hz, IH),
6.82(m,2H), 6.70 (d, J=2.4Hz, IH), 6.67 (d,J-8.4Hz,IH), 6.62(dd, J=2.4,8.5Hz, IH), 6.52 (dd, J=>2.4,8.4Hz, IH),5.80 (d, J=8.5Hz, IH), 4.45 (m,2H), 4.18 (d, J=4.8Hz, IH), 3.40 (m,IH), 3.04 (m,3H), 2.75 (m,6H), 2.11 (m,IH), 1.88 (m,4H). Dve enantiomeri sta bili izolirani s kromatografijo na 5 cm id x 5 cm Chiracel (bi. znamka) OD stolpcu z uporabo 5% etanola/95% heptana z 0.05% dietilamina. Enantiomera l:Rt=17.96 min, [a]d=+242_(c=l,MeOH); Enantiomera 2:Rt-25.21 min, [a]o=-295(c=l,MeOH) .
PRIMER 7
Cis-6- (4-fluoro-fenil) -5-[4- (2-piperidin-l-il-etoksi) fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2~ol
Korak A g l-[4'-piperidino etoksi fenil]-2-[4*-fluoro fenil]-6-metoksi-3,4-dihidronaftalen(katerega se lahko naredi kot v Primeru 1, vendar z zamenjavo fenilborove kisline v Koraku C s 4-fluorofenilborovo kislino) v 35 ml ocetne kisline je bil dodan paladijev hidroksid na ogljiku(20%,lg)(sušen s plamenom v vakuumu). Mešanica je bila hidrogenirana na Parrovem stresalniku pri 50°C in 344,75 KPa 4 ure. Filtracija skozi celite in koncentracija je dala 1.2g trdega reakcijskega produkta, ki je bil v naslednjem koraku uporabljen brez nadaljnega očiščenja. 1H-NMR(250MHz, CDC13) : δ 1.9 (m), 3.1 (m), 3.25 (m), 3.8 (s,3H), 4.2 (d,IH), 4.25 (bd), 6.35 (d,2H), 6.5 (d,2H), 6.65 (m), 6.75 (m), 6.8-6.88 (m).
m/z 460(M+l)
Korak B
Raztopina cis-l-[4'-piperidinoetoksi fenil]-2-[4-fluoro fenil]-6-metoksi-l, 2,3,4-tetrahidro naftalen-1iljfenoksi}-etil)-piperidin (540 mg,1.17 mmol) v anhidridnem CH2C12 je bila ohlajena do 0°C, čemur je sledila adicija BBr3 (5.8 mL(lM raztopina v CH2C12),5.88 mmol) po kapljicah. Reakciji je bilo dovoljeno segretje na sobno temperaturo in je bila mešana še nadaljno uro. Ko je bila reakcija popolna, je bila ohlajena nazaj do 0°C in previdno je bil dodan vodni NaHCO3. Vodna plast je bila ekstrahirana s CH2C12 (3x). Organska plast je bila osušena preko MgSO«, filtrirana in koncentrirana. Trdi produkt je bil radialno kromatografiran(topilo 4:1 eter/heksan, 1% trietilamin), da bi dobili deprotektirani produkt. HC1 solni produkt je bil oblika z IM HCl/Etrovo raztopino, čemur je sledila trituracija z EtOAC/THF, da bi dobili 126 mg produkta.
NMR(250MHz,CDC13) : 8 6.80 (m, 4H), 6.63 (m,4H), 6.50 (dd, IH), 6.40 (d,2H), 4.22 (dd,3H), 3.72 (m,2H), 3.48 (dd,2H), 3.0 (bm,2H), 1.83 (m,9H). m/z 446(M+l).
PRIMER 8 (-)Cis-6-fenil-5-[4- (2-pirolidin-l-il-etoksi) fenil]5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol
Racemična spojina Primera 1(3g) je bila podvržena enantiometrični separaciji na 5cmX5cm Chiralcell OD stolpcu z uporabo 99.95%(5%EtOH/95% heptana)/0.05% dietilamina kot elementa, da bi dobili lg hitro elutirajoče (+) enantiomere in lg počasno (-) elutirajoče enantiomere, ki sta obe posedovali identično NMR, MS in TLC obnašanje kot racemat. Alternativno se lahko uporabi kristalizacijski postopek z uporabo R-binap fosforne kisline za vpliv na resolucijo. V 20 ml metanola in 20 ml metilen klorida je bilo dodanih
7.6g(0.0184 mol) produkta Primera 1 in 6.4g(0.0184 mol) R-()-1, l'-binaftil-2,2'-diil vodikovega fosfata. Ko je bilo raztapljanje popolno je evaporacija topila, ki ji je sledila trituracija z etrom, dala 14.2g racemične soli. Ta trdna snov je bila zmešana v blato s 500 ml dioksana in 25 ml metanola in rezultirajoča mešanica je bila segrevana dokler ni bila začetna trdna snov raztopljena. Med stanjem lh se je formiral bel precipitat (6.8g), ki je bila zbran in katerega HPLC(z uporabo zgornjih pogojev) je kazal približno 73% enantiometrno čistost. Material je bil pomešan v blato v 250 ml absolutnega etanola in segrevan dokler ni bila dosežena raztopitev, pri čemer je bilo raztopini dovoljeno stanje pri sobni temperaturi čez noč. Zbrani kristali so bili oprani s hladnim etanolom, ki mu je sledil eter, da bi dobili 3.Ig 98% enantiometrno čiste soli; drug pridelek 588 mg je bil prav tako pridobljen. Delitev med 1:2 metanol/metilen klorid in 1% vodni natrijev hidroksid je dala ustrezno prosto bazo, ki je bila konvertirana v hidrokloridno sol(HC1 v dioksanu). Rekristalizacija iz acetonitril/metilen klorida je dala levorotatorno preferirani enantiomerni hidroklorid ustrezajoč Primeru 1. [aD-330.6 (c=0.05, CH2C12]; mp 260-263°C.
PRIMER 9
Cis-6- (4'-hidroksifenil) -5-[4- (2-piperidin-l-iletoksi) fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol.
Sledeč postopkom opisanim za pripravo Primera 1 je bila pridobljena naslovna spojina. 7H NMR (CDC13) : δ 3.12 (m,IH); 3.90 (m,2H); 4.15 (d,IH); 6.15-6.72 (m ,11H); FAB MS (M+l) 430.
PRIMER 10
1- (4'-Piperidinoetoksifenil)-2-(4-hidroksifenil)-6hidroksi-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin hidroklorid
Z uporabo postopka Primera 3 opisanega v Koraku G in substitucijo Ν-2-kloroetilpiperidin hidroklorida za N-2kloroetilpirolidin hidroklorid je bila pridobljena naslovna spojina. XH NMR (CDC13) : δ 2.65 (m,2H); 2.75 (m,2H); 5.45 (s,l); 6.50-7.00 (m,11H) ; FAB MS (M+l) 445.
PRIMER 11
1- (4'-Pirolidinoetoksoksifenil)-2-(4-fluorofenil)-6hidroksi-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin hidroklorid.
Naslovna spojina je bila pridobljena z uporabo postopka Primera 3 opisanega v Koraku A s substitucijo 4-fluoroanilina za 4-metoksianilin. 1H NMR (CDC13) : δ 2.12 (m,2H); 3.65 (m,2H); 4.45 (m,2H); 6.10 (s,IH); 7.5 (m,2H); FABMS(M+1)
433.
PRIMER 12
1- (4'-Pirolidinoetoksifenil)-2-fenil-6-hidroksi-l,2,3,4tetrahidroizokinolin hidroklorid
Naslovna spojina je bila pripravljena z uporabo postopka Primera 3 opisanega v Koraku A s substitucijo anilina za 4-metoksianilin. 1H NMR (CDC13) : δ 1.70 (m, 4H);
2.70 (m,2H); 4.00 (m,2H); 5.70 (s,IH); 6.60-7.25 (m,12H); FAB MS (M+l) 415.

Claims (2)

l.S spojina s formulo: značilna po tem, da je: A je izbran izmed CH2 in N; B, D in E so neodvisno izbrani izmed CH in N; Y je (a) fenil, neobvezno substituiran z 1-3 substituenti neodvisno izbranimi iz R4; (b) naftil, neobvezno substituiran z 1-3 substituenti neodvisno izbranimi iz R4; (c) C3-C8 cikloalkil, neobvezno substituiran z 1-2 substituenti neodvisn izbranimi iz R4; (d) C3-C8 cikloalkenil, neobvezno substituiran z 1-2 substituenti neodvisno izbranimi iz R4; (e) petčleni heterocikel vsebujoč do dva heteroatoma izbrana iz skupine, ki obsega -0-, -NR2- in -S(0)n- neobvezno substituiran z 1-3 substituenti neodvisno izbranimi iz R4; (f) šestčleni heterocikel vsebujoč do dva heteroatoma izbrana iz skupine, ki obsega -0-, -NR2- in -S(0)n- neobvezno substituiran z 1-3 substituenti neodvisno izbranimi iz R4; ali (g) bicikličen obročast sistem sestavljen iz pet ali šestčlanskega heterocikličnega obroča zlitega s fenilnim obročem, omenjen heterocikličen obroč vsebuje do dva 48 heteroatoma izbrana iz skupine, ki obsega -0-, -NR“- in -S(0)nneobvezno substituiran z 1-3 substituenti neodvisno izbranimi iz R4; Z1 je (a) - (CH2)PW(CH2)q-; (b) -0 (CH2) pCR5R6-; (c) -0 (CH2) PW (CH2) q; (d) -OCHR2CHR3- ; ali (e) -SCHR2CHR3-; G je (a) -NR7R8; (b) -Z (CH (CH kjer n je O, 1 ali 2; m je 1, 2 ali 3; Z2 je -NH-, -0-, -S- ali -CH2-; neobvezno zlit s sosednjimi ogljikovimi atomi z enim ali dvema fenilnima obročema in neobvezno neodvisno substituiran na ogljiku z enim do tremi substituenti in neobvezno neodvisno na dušik s kemično primernim substituentom izbranim iz R4; ali (c) bicikličen amin vsebujoč pet do dvanajst ogljikovih atomov ali povezanih ali zlitih in neobvezno substituiranih z 1-3 substituenti neodvisno izbranimi iz R4; ali Z1 in G v kombinaciji sta lahko -och2 Rd I N On W je (a) -CH2-; (b) -CH=CH-; (c) -0-; (d) -NR2-; (e) -S(0)n-; (f) o II -C-; (g) -CR2(OH)-; (h) -CONR2-; (i) -NR2CO-; (j) (k) -OC-; R je vodik ali Cx-C6 alkil; R2 in R3 sta neodvisno (a) vodik; ali (b) Cj-C4 alkil (a) vodik; (b) halogen; (c) Ci-Cg alkil; (d) Ci-C4 alkoksi; (e) Ci-C4 aciloksi; (f) C1-C4 alkiltio; (g) Cx—C4 alkilsulfinil; (h) C1-C4 alkilsulfonil; (i) hidroksi (Cx-C4) alkil (j) aril (Ci-Ci) alkil; (k) -COZH; (1) -CN; (m) -C0NH0R; (n) -SO2NHR; (0) -NH2; (P) C1-C4 alkilamino; (q) C1-C4 dialkilamino; (r) -NHSO2R; (s) -N02; (t) -aril; ali (u) -OH R5 in R6 sta neodvisno Ci-C8 alkil ali skupaj tvorita C3-C10 karbocikličen obroč; R7 in R8 sta neodvisno (a) fenil (b) C3-C10 karbocikličen obroč, nasičen ali nenasičen; (c) C3-C10 heterocikličen obroč vsebujoč do dva heteroatoma, izbrana izmed -0-, -N- in -S-; (d) H; (e) Ci-C6 alkil; ali (f) tvorita 3 do 8 članski dušik vsebujoč obroč z R5 ali R6; R7 in R8 v linearni ali v obročasti obliki sta lahko neobvezno substituirana z do tremi substituenti neodvisno izbranimi izmed Ci~C6 alkil, halogen, alkoksi, hidroksi in karboksi; obroč tvorjen z R7 in R8 je lahko neobvezno zlit s fenilnim obročem; e je 0, 1 ali 2; m je 1, 2 ali 3; n je 0, 1 ali 2; p je 0, 1, 2 ali 3; q je 0, 1, 2 ali 3; in njihove optične in geometrične izomere in netoksične farmakološko sprejemljive kisle adicijske soli, N-oksidi, estri in njihove kvaternarne araoniakove soli. 2. Spojina po zahtevku 1, značilna po tem, da ima formulo: 3. Spojina po zahtevku 2, značilna po tem, da je G 4. Spojina PO zahtevku 3, značilna PO tem, da je R4 H, OH, F ali C1 5. Spojina PO zahtevku 4, značilna PO tem, da sta B in E : enaka CH. 6. Spojina PO zahtevku 4, značilna Po tem, da B je N in e : je CH. -7 / · Spojina PO zahtevku 4, značilna Po tem, da B je CH in E je N. 8. Spojina PO zahtevku 1, značilna Po tem, da je to Cis-6- (4-fluoro-fenil) —5—[4— (2-piperidin-l-il-etoksi) -fenil] 5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol; 9. Spojina zahtevka 1, značilna po tem, da je to (-)-Cis-6-fenil-5-[4- (2-pirolidin-l-il-etoksi) -fenil]5, 6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol; 10. Spojina zahtevka 1, značilna po tem, da je to Cis-6-fenil-5-[4- (2-pirolidin-l-il-etoksi)-fenil]-5, 6,7,8tetrahidro-naftalen-2-ol; 11. Spojina zahtevka 1, značilna po tem, da je to Cis-l-[6'-pirolidinoetoksi-3'-piridil]-2-fenil-6-hidroksi1.2.3.4- tetrahidronaftalen; 12. Spojina zahtevka 1, značilna po tem, da je to 1- (4'-pirolidinoetoksifenil)-2-(4-fluorofenil)-6-hidroksi1.2.3.4- tetrahidroizokinolin; 13. Spojina zahtevka 1, značilna po tem, da je to Cis-6- (4 ’-hidroksifenil) —5—[4— (2-piperidin-l-il-etoksi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol; 14. Spojina zahtevka 1, značilna po tem, da je to 1- (4'-Pirolidinoletoksifenil)-2-fenil-6-hidroksi-l,2,3,4tetrahidroizokinolin. 15. Farmacevtska zmes za zdravljenje ali preprečevanje osteoporoze, značilna po tem, da vsebuje spojino po zahtevku 1 in farmacevtsko sprejemljiv nosilec. 16. Farmacevtska zmes za zdravljenje ali preprečevanje kardiovaskularnih bolezni ali hiperholesteremije, značilna po tem, da vsebuje spojino po zahtevku 1 in farmacevtsko sprejemljiv nosilec. 17. Farmacevtska zmes za zdravljenje ali preprečevanje obolelosti prostate vsebujoča spojino zahtevka 1 in farmacevtsko sprejemljivega nosilca. 18. Farmacevtska zmes za nižanje nivojev serumskega holesterola, značilna po tem, da vsebuje spojino po zahtevku 1 in farmacevtsko sprejemljiv nosilec. 19. Farmacevtska zmes za zdravljenje ali preprečevanje požrešnosti, značilna po tem, da vsebuje spojino po zahtevku 1 in farmacevtsko sprejemljiv nosilec. 20. Farmacevtski sesetavek za zdravljenje ali preprečevanje osteoporoze, značilna po tem, da vsebuje spojino po zahtevku 1 in farmacevtsko sprejemljiv nosilec. 21. Farmacevtski sestavek za zdravljenje ali prevprečevanje raka na dojkah, značilna po tem, da vsebuje spojino po zahtevku 1 in farmacevtsko sprejemljiv nosilec. 22. Vmesna spojina primerna za uporabo pri pripravi spojine s Formulo I, značilna po tem, da je to 1— {2—[4—(6-Metoksi-3,4-dihidronaftalen-1il)fenoksijetilJpirolidin, ali
1- { 2—[4
—(2-Bromo-6-metoksi-3,4-dihidronaftalen-1il) f enoksijetil jpirolidin.
SI9600004A 1995-01-09 1996-01-09 Estrogene agonists/antagonists SI9600004A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/369,954 US5552412A (en) 1995-01-09 1995-01-09 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI9600004A true SI9600004A (en) 1996-10-31

Family

ID=23457628

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9600004A SI9600004A (en) 1995-01-09 1996-01-09 Estrogene agonists/antagonists

Country Status (46)

Country Link
US (8) US5552412A (sl)
EP (3) EP1411049A1 (sl)
JP (1) JP2972347B2 (sl)
KR (1) KR100190727B1 (sl)
CN (1) CN1059902C (sl)
AP (1) AP592A (sl)
AR (1) AR003917A1 (sl)
AT (1) ATE214382T1 (sl)
AU (1) AU700982B2 (sl)
BG (1) BG62256B1 (sl)
BR (1) BR9600079A (sl)
CA (1) CA2209925C (sl)
CO (1) CO4600740A1 (sl)
CZ (1) CZ285085B6 (sl)
DE (2) DE122009000047I1 (sl)
DK (1) DK0802910T3 (sl)
EG (1) EG23913A (sl)
ES (1) ES2172579T3 (sl)
FI (1) FI116525B (sl)
HR (1) HRP960010B1 (sl)
HU (1) HU224077B1 (sl)
IL (4) IL130761A (sl)
IS (1) IS1916B (sl)
LU (1) LU91599I2 (sl)
LV (1) LV11460B (sl)
MA (1) MA23768A1 (sl)
MY (1) MY115784A (sl)
NL (1) NL300405I2 (sl)
NO (2) NO305435B1 (sl)
NZ (1) NZ280792A (sl)
OA (1) OA10254A (sl)
PE (1) PE46597A1 (sl)
PL (1) PL183474B1 (sl)
PT (1) PT802910E (sl)
RO (1) RO116275B1 (sl)
RS (1) RS49531B (sl)
RU (1) RU2130454C1 (sl)
SA (1) SA96160584B1 (sl)
SG (1) SG47377A1 (sl)
SI (1) SI9600004A (sl)
SK (1) SK281992B6 (sl)
TR (1) TR199600001A2 (sl)
TW (1) TW313567B (sl)
UA (1) UA46710C2 (sl)
WO (1) WO1996021656A1 (sl)
ZA (1) ZA9695B (sl)

Families Citing this family (177)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6974796B1 (en) 1999-08-17 2005-12-13 Girsh Leonard S Therapeutic compositions for treatment of a damaged tissue
US5552412A (en) * 1995-01-09 1996-09-03 Pfizer Inc 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis
UA51676C2 (uk) * 1995-11-02 2002-12-16 Пфайзер Інк. (-)цис-6(s)-феніл-5(r)[4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл]-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ол d-тартрат, спосіб його одержання, спосіб лікування захворювань, що піддаються лікуванню агоністами естрогену, та фармацевтична композиція
TW442286B (en) * 1996-02-28 2001-06-23 Pfizer New therapeutic uses of estrogen agonists
IL120265A0 (en) * 1996-02-28 1997-06-10 Pfizer Combination therapy to treat osteoporosis - polyphosphonates or progestins and estrogen agonists
HN1996000101A (es) * 1996-02-28 1997-06-26 Inc Pfizer Terapia combinada para la osteoporosis
IL120266A (en) 1996-02-28 2005-05-17 Pfizer Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions
CA2206752A1 (en) * 1996-07-02 1998-01-02 George Joseph Cullinan Benzothiophene compounds, intermediates, processes, and methods of use
ID19392A (id) * 1996-08-29 1998-07-09 Lilly Co Eli Senyawa naftil dan bahan pertengahan serta komposisi dan metode penggunaan
CA2215856A1 (en) * 1996-09-26 1998-03-26 Eli Lilly And Company Dihydrobenzofluorene compounds, intermediates, compositions, and methods
CA2215647A1 (en) * 1996-10-24 1998-04-24 Eli Lilly And Company Naphthyl compounds, compositions, and methods
US6034102A (en) * 1996-11-15 2000-03-07 Pfizer Inc Atherosclerosis treatment
CA2287244A1 (en) * 1997-04-25 1998-11-05 Henry Uhlman Bryant Indene compounds having activity as serms
KR20010020378A (ko) * 1997-04-30 2001-03-15 피터 지. 스트링거 벤조티오펜의 제조 방법
CA2231013A1 (en) * 1997-04-30 1998-10-30 Eli Lilly And Company Process for preparing benzoic acid derivative intermediates and benzothiophene pharmaceuticals
JP2001524114A (ja) * 1997-04-30 2001-11-27 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ベンゾ［ｂ］チオフェン類の製造における中間体および方法
WO1998048793A1 (en) * 1997-04-30 1998-11-05 Eli Lilly And Company INTERMEDIATES AND PROCESSES FOR PREPARING BENZO[b]THIOPHENES
CA2236254A1 (en) * 1997-04-30 1998-10-30 David Warren Hoard Process for preparing benzo¬b|thiophenes
KR20010020379A (ko) * 1997-04-30 2001-03-15 피터 지. 스트링거 치환된 벤조[ｂ]티오펜을 제조하기 위한 레지오선택적 알킬화 방법
EP0895989B1 (en) 1997-08-07 2005-05-18 Eli Lilly And Company 1-[4-(Substituted alkoxy)benzyl] naphthalene compounds having estrogen inhibitory activity
US5908859A (en) * 1997-08-11 1999-06-01 Eli Lilly And Company Benzothiophenes for inhibiting hyperlipidemia
US6107346A (en) * 1997-08-11 2000-08-22 Eli Lilly And Company Methods for treating hyperlipidemia
US6080773A (en) * 1997-10-14 2000-06-27 Akzo Nobel, N.V. Benzylamine derivatives which are useful in treating psychiatric disorders
US20020037885A1 (en) * 1999-07-22 2002-03-28 Dijcks Fredericus Antonius Therapeutic compounds
AU3352899A (en) * 1997-12-11 1999-07-12 American Home Products Corporation 2,4,6-trisubstituted pyridines with estrogenic activity and methods for the solid phase synthesis thereof
US6384060B1 (en) 1997-12-11 2002-05-07 American Home Products Corporation 2,4,6-trisbstituted pyridines with estrogenic activity and methods for the solid phase synthesis thereof
FR2778404B1 (fr) * 1998-05-06 2000-06-30 Hoechst Marion Roussel Inc Derives du dihydro ou tetrahydronaphtalene, et les compositions pharmaceutiques les renfermant
ES2220005T3 (es) 1998-06-16 2004-12-01 Pfizer Products Inc. Combinaciones terapeuticas que comprenden un modulador selectivo del receptor de estrogeno y prostaglandina e2.
PA8471201A1 (es) * 1998-06-16 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Combinaciones terapeuticas que comprenden un modulador del receptor de estrogenos selectivo y hormona paratiroidea
DE19833786A1 (de) * 1998-07-18 2000-01-20 Schering Ag Benzocycloheptene, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
EP1004306A3 (en) * 1998-08-06 2000-06-07 Pfizer Products Inc. Estrogen agonists/antagonists
US6503917B1 (en) 1998-12-10 2003-01-07 Wyeth, Five Giralda Farms 2,4,6-trisubstituted pyridines with estrogenic activity and methods for the solid phase synthesis thereof
US6331562B1 (en) 1998-12-30 2001-12-18 Signal Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulation of estrogen receptors
US6291456B1 (en) 1998-12-30 2001-09-18 Signal Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulation of estrogen receptors
AU766648B2 (en) * 1999-03-17 2003-10-23 Axys Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulation of estrogen receptors
US6593322B1 (en) 1999-03-17 2003-07-15 Signal Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulation of estrogen receptors
US6391907B1 (en) * 1999-05-04 2002-05-21 American Home Products Corporation Indoline derivatives
US6509334B1 (en) 1999-05-04 2003-01-21 American Home Products Corporation Cyclocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators
US6355648B1 (en) * 1999-05-04 2002-03-12 American Home Products Corporation Thio-oxindole derivatives
YU26700A (sh) * 1999-05-24 2002-06-19 Pfizer Products Inc. Postupak za cis-1-(2-(4-(6-metoksi-2-fenil-1,2,3,4- tetrahidronaftalen-1-il)fenoksi)etil)pirolidin
TR200502284T2 (tr) * 1999-07-06 2005-08-22 Endorecherche, Inc. Kilo alımını tedavi ve/veya önleme metotları
EP1086692A3 (en) * 1999-07-28 2003-07-09 Pfizer Products Inc. Estrogen agonists and antagonists for multiple indications
US20070037777A1 (en) * 2005-08-12 2007-02-15 Immunopath Profile, Inc. Lipid-containing compositions and methods of using them
US7790678B1 (en) 1999-08-17 2010-09-07 Immunopath Profile, Inc. Composition with anti-inflammatory, protein synthesizing, enzyme deficiency activating genetic therapy and anti-cancer activity and methods of use
US6436977B1 (en) * 1999-09-29 2002-08-20 Pfizer Inc. Dosing regimens for lasofoxifene
WO2001024826A2 (en) * 1999-10-06 2001-04-12 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Inrease of enos activity through activation of the pi3-kinase/akt pathway by estrogens
EP1113007A1 (en) * 1999-12-24 2001-07-04 Pfizer Inc. Tetrahydroisoquinoline compounds as estrogen agonists/antagonists
CO5271709A1 (es) 2000-01-12 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Composiciones y procedimientos para el y tratamiento de afecciones que responden a estrogenos
CO5271697A1 (es) 2000-01-12 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Composiciones y procedimientos para el tratamiento de afecciones que responden a un aumento de testosterona
CO5271696A1 (es) * 2000-01-12 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Procedimiento para reducir la morbilidad y el riesgo de mortalidad
CO5251465A1 (es) * 2000-01-26 2003-02-28 Pfizer Prod Inc Composiciones y procedimientos para tratar la osteoporosis y reducir el colesterol
ATE333450T1 (de) * 2000-04-07 2006-08-15 Pfizer Prod Inc Metabolite von estrogen-agonisten/-antagonisten
US20020013327A1 (en) * 2000-04-18 2002-01-31 Lee Andrew G. Compositions and methods for treating female sexual dysfunction
DE60124616T2 (de) * 2000-05-08 2007-09-13 Pfizer Products Inc., Groton Enzymatische Spaltung von selektiven Modulatoren des Östrogenrezeptors
KR100795870B1 (ko) * 2000-06-01 2008-01-21 왓슨 파머수티컬즈, 인코포레이티드 라소폭시펜의 경피적 송달
AR029538A1 (es) 2000-07-06 2003-07-02 Wyeth Corp Composiciones farmaceuticas de agentes estrogenicos
EP1192945A3 (en) * 2000-09-21 2004-03-03 Pfizer Products Inc. Use of an estrogen agonist/antagonist for treating osteoarthritis
JP2002117407A (ja) * 2000-10-10 2002-04-19 Satake Corp 動画像検索方法及びその装置
IL145838A (en) * 2000-10-16 2008-11-03 Pfizer Prod Inc Use of an estrogen agonist / antagonist to produce a drug for the treatment of vaginitis
TWI303990B (en) 2000-10-17 2008-12-11 Pfizer Prod Inc New use of estrogen agonists/antagonists for improving vascular health
ES2233570T3 (es) * 2000-11-30 2005-06-16 Pfizer Products Inc. Composicion que contiene agonistas/antagosnistas de estrogenos y testosterona para tratar un descenso en el nivel de la hormona testosterona.
US7256201B2 (en) 2000-12-07 2007-08-14 Astrazeneca Ab Selective estrogen receptor-β ligands
WO2002056903A2 (en) * 2001-01-17 2002-07-25 Praecis Pharmaceuticals Inc. Methods for treating hormone associated conditions using a combination of lhrh antagonists and specific estrogen receptor modulators
AU781168B2 (en) 2001-01-26 2005-05-12 Pfizer Products Inc. Method of treating certain cancers using an estrogen agonist/antagonist
US6599921B2 (en) 2001-02-22 2003-07-29 Nanodesign, Inc. Non-steroidal estrogen receptor ligands
AU2756602A (en) * 2001-04-25 2002-10-31 Pfizer Products Inc. Methods and kits for treating depression or preventing deterioration of cognitive function
US20020182646A1 (en) * 2001-04-30 2002-12-05 Ke Huazhu Methods and products for identifying modulators of P2X7 receptor activity, and their use in the treatment of skeletal disorders
AP2003002900A0 (en) * 2001-05-01 2003-12-31 Pfizer Prod Inc Method for manufacturing a low dose pharmaceutical composition
US7425565B2 (en) * 2002-05-09 2008-09-16 Cedars-Sinai Medical Center Use of benzothiopenes to treat and prevent prostate cancer
TWI224101B (en) 2001-06-20 2004-11-21 Wyeth Corp Substituted naphthyl indole derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1)
DK1397130T3 (da) 2001-06-20 2007-11-12 Wyeth Corp Substituerede indolsyrederivater som inhibitorer af plasminogenaktivatorinhibitor-1 (PAI-1)
US7183410B2 (en) * 2001-08-02 2007-02-27 Bidachem S.P.A. Stable polymorph of flibanserin
US20030060475A1 (en) * 2001-08-10 2003-03-27 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Method of using flibanserin for neuroprotection
EP1312363A1 (en) * 2001-09-28 2003-05-21 Pfizer Products Inc. Methods of treatment and kits comprising a growth hormone secretagogue
US6884806B2 (en) 2001-10-17 2005-04-26 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic lactam derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or TNF-α converting enzyme (TACE)
UA78974C2 (en) 2001-10-20 2007-05-10 Boehringer Ingelheim Pharma Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire
US10675280B2 (en) 2001-10-20 2020-06-09 Sprout Pharmaceuticals, Inc. Treating sexual desire disorders with flibanserin
US20040214898A1 (en) * 2001-11-29 2004-10-28 Steiner Mitchell S. Methods for treating hot flashes
US20040096510A1 (en) * 2001-11-29 2004-05-20 Steiner Mitchell S. Prevention and treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis
US20080249183A1 (en) * 2001-11-29 2008-10-09 Steiner Mitchell S Treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis
US20070197664A1 (en) * 2001-11-29 2007-08-23 Steiner Mitchell S Prevention and treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis
US20060269611A1 (en) * 2001-11-29 2006-11-30 Steiner Mitchell S Prevention and treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis
US20050080143A1 (en) * 2001-11-29 2005-04-14 Steiner Mitchell S. Treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis
US20040213841A1 (en) * 2001-11-29 2004-10-28 Steiner Mitchell S Methods for treating hot flashes and gynecomastia
US7524866B2 (en) * 2001-11-29 2009-04-28 Gtx, Inc. Prevention and treatment of androgen—deprivation induced osteoporosis
US7342884B2 (en) * 2002-03-13 2008-03-11 Harmonic, Inc. Method and apparatus for one directional communications in bidirectional communications channel
RU2278861C2 (ru) * 2002-03-28 2006-06-27 Пфайзер Продактс Инк. Очищенный лазофоксифен и способ очистки рацемического лазофоксифена рекристаллизацией
US20040048877A1 (en) * 2002-05-22 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions containing flibanserin
US6608212B1 (en) * 2002-06-04 2003-08-19 Pfizer, Inc. Process for preparing vinylaromatic compounds
PA8576201A1 (es) * 2002-07-10 2004-05-26 Pfizer Prod Inc Composicion farmaceutica que tiene una distribucion y potencia uniforme de farmaco
JP4656939B2 (ja) 2002-07-22 2011-03-23 イーライ リリー アンド カンパニー フェニルスルホニル基を含む選択的エストロゲン受容体モジュレーター
US9315539B2 (en) * 2002-10-01 2016-04-19 Yale University 11 beta-short chain substituted estradiol analogs and their use in the treatment of menopausal symptoms and estrogen sensitive cancer
UA80453C2 (en) 2002-12-10 2007-09-25 Derivatives of substituted dyhydropyranoindol-3,4-dion as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
WO2004052854A2 (en) 2002-12-10 2004-06-24 Wyeth Aryl, aryloxy, and alkyloxy substituted 1h-indol-3-yl glyoxylic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
CA2509170A1 (en) 2002-12-10 2004-06-24 Wyeth Substituted 3-alkyl and 3-arylalkyl 1h-indol-1-yl acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
DK1569900T3 (da) 2002-12-10 2006-10-23 Wyeth Corp Substituerede 3-carbonyl-1-yl-eddikesyrederivater som inhibitorer af plasminogenaktivator-inhibitor-1 (PAI-1)
US7323462B2 (en) 2002-12-10 2008-01-29 Pfizer Inc. Morpholine dopamine agonists
AU2003296323A1 (en) 2002-12-10 2004-06-30 Wyeth Substituted indole oxo-acetyl amino acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
EP1577288B1 (en) 2002-12-26 2014-07-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Selective estrogen receptor modulators
US7332525B2 (en) 2003-01-17 2008-02-19 Castle Erik P Method of treatment of prostate cancer and composition for treatment thereof
JP2006516276A (ja) * 2003-01-22 2006-06-29 ファイザー・プロダクツ・インク エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストを使用して、関節痛を治療または睡眠を改善する方法
US20070042040A1 (en) * 2003-04-30 2007-02-22 Herve Porchet Methods and compositions using gonadotropin hormone releasing hormone
US20040248989A1 (en) 2003-06-05 2004-12-09 Risto Santti Method for the treatment or prevention of lower urinary tract symptoms
RU2331425C2 (ru) * 2003-09-19 2008-08-20 Висконсин Эламнай Рисерч Фаундейшн (ВАРФ) Фармацевтические композиции и способы, включающие комбинации производных 2-алкилиден-19-нор-витамина d и агониста/антагониста эстрогенов
US7442805B2 (en) 2003-09-25 2008-10-28 Wyeth Substituted sulfonamide-indoles
US7268159B2 (en) 2003-09-25 2007-09-11 Wyeth Substituted indoles
US7265148B2 (en) 2003-09-25 2007-09-04 Wyeth Substituted pyrrole-indoles
US7582773B2 (en) 2003-09-25 2009-09-01 Wyeth Substituted phenyl indoles
US7342039B2 (en) 2003-09-25 2008-03-11 Wyeth Substituted indole oximes
US7411083B2 (en) 2003-09-25 2008-08-12 Wyeth Substituted acetic acid derivatives
US7446201B2 (en) 2003-09-25 2008-11-04 Wyeth Substituted heteroaryl benzofuran acids
US7332521B2 (en) 2003-09-25 2008-02-19 Wyeth Substituted indoles
US7141592B2 (en) 2003-09-25 2006-11-28 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7163954B2 (en) 2003-09-25 2007-01-16 Wyeth Substituted naphthyl benzothiophene acids
US7351726B2 (en) 2003-09-25 2008-04-01 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7534894B2 (en) 2003-09-25 2009-05-19 Wyeth Biphenyloxy-acids
US7420083B2 (en) 2003-09-25 2008-09-02 Wyeth Substituted aryloximes
BRPI0417621A (pt) * 2003-12-17 2007-04-10 Pfizer Prod Inc terapia de combinação contìnua com agonistas seletivos do receptor ep4 de prostaglandina e um estrogênio para o tratamento de estados que se apresentem com baixa massa óssea
WO2005073205A1 (en) * 2004-01-22 2005-08-11 Eli Lilly And Company Selective estrogen receptor modulators
US20080227814A1 (en) * 2004-01-29 2008-09-18 Jeffrey Alan Dodge Selective Estrogen Receptor Modulators
US7649002B2 (en) 2004-02-04 2010-01-19 Pfizer Inc (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists
US20050203086A1 (en) * 2004-03-04 2005-09-15 Pfizer Inc. Methods of treatment using an EP2 selective receptor agonist
EP1732888A1 (en) 2004-04-08 2006-12-20 Wyeth Bazedoxifene ascorbate as selective estrogen receptor modulator
US20050239798A1 (en) * 2004-04-22 2005-10-27 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Method for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders
US7799273B2 (en) 2004-05-06 2010-09-21 Smp Logic Systems Llc Manufacturing execution system for validation, quality and risk assessment and monitoring of pharmaceutical manufacturing processes
US7444197B2 (en) 2004-05-06 2008-10-28 Smp Logic Systems Llc Methods, systems, and software program for validation and monitoring of pharmaceutical manufacturing processes
JP2008503561A (ja) * 2004-06-21 2008-02-07 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 骨芽細胞機能を刺激するためのｐｙｋ２阻害薬
CA2576747A1 (en) * 2004-08-17 2006-03-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Benzoxazepine derivatives as selective estrogen receptor modulators
AU2005277138A1 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Wyeth Holdings Corporation Oxazolo-naphthyl acids as plaminogen activator inhibtor type-1 (PAI-1) modulators useful in the treatment of thrombosis and cardiovascular diseases
AU2005277137A1 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Wyeth Pyrrolo-naphthyl acids as PAI-1 inhibitors
AU2005277139A1 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Wyeth Thiazolo-naphthyl acids as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1
ES2328384T3 (es) * 2004-11-23 2009-11-12 Warner-Lambert Company Llc Derivados del acido 7-(2h-pirazol-3-il)-3,5-dihidroxi-heptanoico como inhibidores de hmg co-a reductasa para el tratamiento de la lipidemia.
RU2007121255A (ru) 2005-01-27 2009-03-10 Вайет (Us) Способы и соединения для получения замещенных производных нафтилиндола
WO2006114702A2 (en) * 2005-04-25 2006-11-02 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions and methods comprising a combination of a selective estrogen receptor modulator and an aromatase inhibitor
EP1899310B1 (en) 2005-06-22 2010-09-29 Pfizer Products Inc. Stereoselective hydrogenation process for preparing cis-6-phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-2-methoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene hydrochloride
ES2646326T3 (es) 2005-08-03 2017-12-13 Sprout Pharmaceuticals, Inc. Uso de flibanserina en el tratamiento de la obesidad
BRPI0614340A2 (pt) 2005-08-17 2011-04-12 Wyeth Corp indóis substituìdos e métodos de seu uso
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
JP2009513604A (ja) 2005-10-29 2009-04-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 月経前障害及び他の女性の性的障害治療用のベンゾイミダゾロン誘導体
US20070105869A1 (en) * 2005-11-08 2007-05-10 Stephane Pollentier Use of flibanserin for the treatment of pre-menopausal sexual desire disorders
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
JP5212931B2 (ja) 2006-01-26 2013-06-19 学校法人東京理科大学 ラソフォキシフェン及びその類縁体の製造方法
WO2007128802A2 (en) * 2006-05-09 2007-11-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of flibanserin for the treatment of post-menopausal sexual desire disorders
WO2008000760A1 (en) 2006-06-30 2008-01-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Flibanserin for the treatment of urinary incontinence and related diseases
US20090318469A1 (en) * 2006-07-14 2009-12-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of Flibanserin for the Treatment of Sexual Disorders in Females
MX2009001551A (es) 2006-08-14 2009-02-20 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones de flibanserina y metodo para fabricarlas.
CL2007002214A1 (es) 2006-08-14 2008-03-07 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica en la forma de comprimido, donde al menos la longitud del comprimido en el estado anterior de la aplicacion es al menos 7/12 del diametro pilorico del paciente y despues de ingerirlo en estado alimentado, la longitud del comp
EA200900270A1 (ru) * 2006-08-25 2009-08-28 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Системы регулируемого высвобождения и способ их приготовления
ES2382009T3 (es) 2006-12-01 2012-06-04 Bristol-Myers Squibb Company Derivados de N-((3-bencil)-2,2-(bis-fenil-)-propan-1-amina como inhibidores de CETP para el tratamiento de aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares
JP5087011B2 (ja) * 2007-01-23 2012-11-28 馨 井上 眼疾患モデル用非ヒト動物
CZ2007373A3 (cs) * 2007-05-29 2008-12-10 Zentiva, A. S Zpusob prípravy lasofoxifenu
US20090062374A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched lasofoxifene
CL2008002693A1 (es) * 2007-09-12 2009-10-16 Boehringer Ingelheim Int Uso de flibanserina para el tratamiento de sintomas vasomotores seleccionados de sofocos, sudores nocturnos, cambios de estado de animo e irritabilidad
BRPI0818637A2 (pt) 2007-10-16 2015-04-07 Repros Therapeutics Inc Métodos de tratamento de sintoma da síndrome metabólica, de glicose em jejum prejudicada, da síndrome metabólica e de redução de níveis de glicose em, jejum em sujeito com hipogonadismo hipogonadotrófico secundário ou idiopático
US8003689B2 (en) * 2008-06-20 2011-08-23 Gtx, Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
EP2424839A4 (en) 2009-04-29 2012-10-17 Glenmark Generics Ltd PROCESS FOR THE PREPARATION OF LASOFOXIFEN TARTRATE
US8853423B2 (en) 2010-06-17 2014-10-07 Seragon Pharmaceuticals, Inc. Indane estrogen receptor modulators and uses thereof
DE102010030538A1 (de) 2010-06-25 2011-12-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
CN102311406A (zh) * 2010-06-29 2012-01-11 武汉启瑞药业有限公司 拉索昔芬中间体的制备方法
CN102464629A (zh) * 2010-11-12 2012-05-23 上海医药工业研究院 1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-3,4-二氢萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷的制备方法
EP2524908A1 (en) 2011-05-20 2012-11-21 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for the preparation of alfa-substituted ketones and their application in synthesis of pharmaceutically active compounds
DE102011087987A1 (de) 2011-12-08 2013-06-13 Bayer Intellectual Property Gmbh 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
CN102643178A (zh) * 2012-02-08 2012-08-22 浙江华海药业股份有限公司 一种酒石酸拉索昔芬及其中间体的制备方法
EP2819676B1 (en) 2012-02-29 2018-05-30 Repros Therapeutics Inc. Combination therapy for treating androgen deficiency
CN103113323B (zh) * 2013-02-05 2015-11-11 南京华威医药科技开发有限公司 酒石酸拉索昔芬中间体的制备方法
WO2015092634A1 (en) * 2013-12-16 2015-06-25 Novartis Ag 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline compounds and compositions as selective estrogen receptor antagonists and degraders
DK3122426T3 (da) 2014-03-28 2023-04-03 Univ Duke Behandling af brystcancer ved anvendelse af selektive østrogenreceptormodulatorer
US9421264B2 (en) 2014-03-28 2016-08-23 Duke University Method of treating cancer using selective estrogen receptor modulators
DK3302471T3 (da) * 2015-05-29 2021-11-15 Eisai R&D Man Co Ltd Tetrasubstituerede alkenforbindelser og deres anvendelse
JP6920295B2 (ja) * 2015-11-09 2021-08-18 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト テトラヒドロナフタレンエストロゲン受容体モジュレーター及びその使用
AU2016352592B2 (en) 2015-11-10 2023-04-27 Paracrine Therapeutics Ab Treatment of ER-negative breast cancer with an PDGF-CC inhibitor and an anti estrogen
CN109219604B (zh) * 2016-04-08 2021-09-24 豪夫迈·罗氏有限公司 四氢异喹啉雌激素受体调节剂及其用途
NZ752443A (en) 2016-10-11 2022-11-25 Univ Duke Lasofoxifene treatment of er+ breast cancer
JP6346368B1 (ja) 2016-11-28 2018-06-20 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 インダゾール誘導体の塩及びその結晶
CN111801098A (zh) 2018-02-21 2020-10-20 人工智能治疗公司 使用阿匹莫德和谷氨酸能剂的组合疗法
CN112261937B (zh) 2018-04-10 2023-11-14 杜克大学 乳腺癌的拉索昔芬治疗
CN109317203B (zh) * 2018-12-03 2019-09-03 毕云丽 一种治疗绝经后妇女骨质疏松症用药物中间体的制备方法

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3274213A (en) * 1961-09-05 1966-09-20 Upjohn Co Alkoxy-substituted 2-phenyl-1-(tertiary-aminoalkoxy)phenyl-3, 4-dihydronaphthalenes
US3396169A (en) * 1966-10-26 1968-08-06 Upjohn Co Substituted 2-phenyl-1-(tertiary-aminoalkoxy) phenyl-3, 4-dihydronaphthalenes
US3234090A (en) * 1962-09-10 1966-02-08 Ciba Geigy Corp Pharmaceutical compositions comprising saturated basic ethers
US3227730A (en) * 1963-05-01 1966-01-04 Union Carbide Corp Stabilization of lactones
US3862232A (en) * 1963-07-03 1975-01-21 Upjohn Co 1-(p-hydroxyphenyl)-2-phenyl-6-(2-diethylaminoethoxy)-3,4-dihydronaphthalene and the salts thereof
US3293263A (en) * 1963-12-09 1966-12-20 Upjohn Co Diphenylbenzocycloalkenes
US3522319A (en) * 1964-01-23 1970-07-28 Ciba Geigy Corp Phenol substituted tetrahydronaphthalenes useful as estrogenics
US3320271A (en) * 1964-06-01 1967-05-16 Upjohn Co 1, 2-diphenyl-3, 4-dihydronaphthalenes and 2, 3-diphenylindenes
US3483293A (en) * 1967-12-15 1969-12-09 Upjohn Co Method for controlling birds and rodents
US3875242A (en) 1968-01-02 1975-04-01 Upjohn Co Compounds and process for preparing the same
US3567737A (en) * 1968-01-02 1971-03-02 Upjohn Co Derivatives of (2-cycloalkyl-1-phenyl-3,4-dihydronaphthalenes and) 2 - cycloalkyl - 1 - phenyl - 1,2,3,4 - tetrahydro-naphthalenes
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4380635A (en) * 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US4358593A (en) * 1981-04-03 1982-11-09 Eli Lilly And Company Process for preparing 3-(4-aminoethoxybenzoyl)benzo[b]thiophenes
DE4117512A1 (de) * 1991-05-25 1992-11-26 Schering Ag 2-phenylbenzo(b)furane und -thiophene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
JP3157882B2 (ja) * 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体
TW383306B (en) * 1992-12-22 2000-03-01 Lilly Co Eli New use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in lowering serum cholesterol
US5482949A (en) * 1993-03-19 1996-01-09 Eli Lilly And Company Sulfonate derivatives of 3-aroylbenzo[b]thiophenes
US6756388B1 (en) * 1993-10-12 2004-06-29 Pfizer Inc. Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists
US5484798A (en) * 1994-09-20 1996-01-16 Eli Lilly And Company Benzothiopene compounds, compositions, and method of inhibiting restenosis
US5552412A (en) * 1995-01-09 1996-09-03 Pfizer Inc 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis
US5510357A (en) * 1995-02-28 1996-04-23 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds as anti-estrogenic agents
US5532382A (en) * 1995-03-13 1996-07-02 Eli Lilly And Company Benzothiophenes substituted at the 3-carbonyl
US5567828A (en) * 1995-06-07 1996-10-22 Eli Lilly And Company Compounds and compositions with nitrogen-containing non-basic side
HN1996000101A (es) * 1996-02-28 1997-06-26 Inc Pfizer Terapia combinada para la osteoporosis
UA59384C2 (uk) * 1996-12-20 2003-09-15 Пфайзер, Інк. Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі
US6124314A (en) * 1997-10-10 2000-09-26 Pfizer Inc. Osteoporosis compounds
AU781168B2 (en) * 2001-01-26 2005-05-12 Pfizer Products Inc. Method of treating certain cancers using an estrogen agonist/antagonist
CN1599606A (zh) * 2001-07-31 2005-03-23 辉瑞产品公司 包含雌激素激动剂/拮抗剂、雌激素与孕激素组合的药物组合物、试剂盒和方法
DE102012218742A1 (de) 2012-10-15 2014-04-17 Deere & Company Nachdrescheinrichtung für einen Mähdrescher

Also Published As

Publication number Publication date
ZA9695B (en) 1997-07-08
CZ285085B6 (cs) 1999-05-12
US6204286B1 (en) 2001-03-20
DE69525857D1 (de) 2002-04-18
IL116643A0 (en) 1996-05-14
LV11460A (lv) 1996-08-20
HU224077B1 (hu) 2005-05-30
BG62256B1 (bg) 1999-06-30
EP1151998A1 (en) 2001-11-07
MX9705145A (es) 1997-10-31
IL116643A (en) 2000-08-13
IL130761A (en) 2000-12-06
ES2172579T3 (es) 2002-10-01
NO305435B1 (no) 1999-05-31
YU596A (sh) 1998-12-23
HRP960010B1 (en) 2002-06-30
CA2209925C (en) 2000-08-01
IS4316A (is) 1996-07-10
MA23768A1 (fr) 1996-10-01
TW313567B (sl) 1997-08-21
AP592A (en) 1997-05-05
US5552412A (en) 1996-09-03
US6441193B1 (en) 2002-08-27
LV11460B (en) 1996-12-20
EP0802910A1 (en) 1997-10-29
CN1136562A (zh) 1996-11-27
SK164895A3 (en) 1997-05-07
PL312182A1 (en) 1996-07-22
AU700982B2 (en) 1999-01-14
DE69525857T2 (de) 2002-11-28
UA46710C2 (uk) 2002-06-17
AR003917A1 (es) 1998-09-30
IL139235A0 (en) 2001-11-25
SA96160584B1 (ar) 2005-06-12
SK281992B6 (sk) 2001-09-11
OA10254A (en) 1997-09-19
CZ5596A3 (en) 1996-10-16
LU91599I2 (fr) 2009-10-19
RO116275B1 (ro) 2000-12-29
SG47377A1 (en) 1998-04-17
RU2130454C1 (ru) 1999-05-20
NO2009018I2 (no) 2010-06-28
EP1411049A1 (en) 2004-04-21
AP9500774A0 (en) 1996-01-31
FI972903A (fi) 1997-07-08
EG23913A (en) 2007-12-30
IL130761A0 (en) 2001-01-28
CN1059902C (zh) 2000-12-27
EP0802910B1 (en) 2002-03-13
NZ280792A (en) 1997-11-24
BG100278A (bg) 1996-05-31
KR960029323A (ko) 1996-08-17
CO4600740A1 (es) 1998-05-08
CA2209925A1 (en) 1996-07-18
FI972903A0 (fi) 1997-07-08
US20020132816A1 (en) 2002-09-19
PE46597A1 (es) 1997-11-25
US20010025051A1 (en) 2001-09-27
JP2972347B2 (ja) 1999-11-08
NO960081L (no) 1996-07-10
HUP9600056A3 (en) 2000-04-28
HUP9600056A2 (hu) 1998-12-28
NL300405I1 (nl) 2009-11-02
MY115784A (en) 2003-09-30
JPH10503215A (ja) 1998-03-24
WO1996021656A1 (en) 1996-07-18
DK0802910T3 (da) 2002-05-21
USRE39558E1 (en) 2007-04-10
PL183474B1 (pl) 2002-06-28
US20100317712A1 (en) 2010-12-16
NO960081D0 (no) 1996-01-08
RS49531B (sr) 2006-12-15
HRP960010A2 (en) 1997-12-31
ATE214382T1 (de) 2002-03-15
NL300405I2 (nl) 2010-03-01
NO2009018I1 (no) 2009-09-07
DE122009000047I1 (de) 2009-11-05
FI116525B (fi) 2005-12-15
PT802910E (pt) 2002-07-31
AU4091696A (en) 1996-07-18
BR9600079A (pt) 1998-01-27
IS1916B (is) 2004-02-19
KR100190727B1 (ko) 1999-06-01
US6153622A (en) 2000-11-28
TR199600001A2 (tr) 1996-08-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI9600004A (en) Estrogene agonists/antagonists
ES2305003T3 (es) Uso de antagonistas de estrogenos y agonistas de estrogenos en condiciones patologicas de inhibicion.
US5948809A (en) (-) cis-6(S)-phenyl-5(R) 4-(2-pyrrolidin-1-yl ethoxy) phenyl!-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ol-D-tartrate
CZ82097A3 (en) Method of minimizing uterotropic effect of tamoxiphen and tamoxiphen analogs
AU4341099A (en) Estrogen agonists/antagonists
MXPA97005145A (en) Agonists / stroke antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
KO00 Lapse of patent

Effective date: 20041029