PL183474B1 - Nowe związki agoniści/antagoniści estrogenu - Google Patents

Abstract

1. Nowe zwiazki agonisci/antagonisci estrogenu o wzorze 1, w którym A oznacza CH2; B i D jest wybrany sposród CH i N; E oznacza CH; Y oznacza fenyl, ewentualnie podsta- wiony 1-3 podstawnikami wybranymi nieza- leznie sposród R4 , gdzie R4 oznacza atom wodoru, chlorowiec lub OH; Z1 oznacza grupe etoksy; G oznacza grupe pirolidynylowa, piperydynylowa lub azabicykloheptanowa; e równe jest 1 oraz ich izomery optyczne i geometry- czne; a takze ich nietoksyczne, farmaceutycz- nie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. Wzór 1 PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe związki o wzorze 1, będące agonistami/antagonistami estrogenu oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca je.

Estrogeny występujące w naturze oraz syntetyczne kompozycje o działaniu „estrogenicznym” znalazły zastosowanie w medycynie i terapeutyce. Tradycyjne zestawienie zastosowań terapeutycznych samego estrogenu lub jego kombinacji z innymi substancjami czynnymi obejmuje następujące dziedziny: doustna antykoncepcja; łagodzenie objawów menopauzy; zapobieganie poronieniu zagrażającemu lub nawykowemu; łagodzenie miesiączkowania bolesnego; łagodzenie zaburzeniowego krwawienia macicy; ułatwianie rozwoju jajników; leczenie trądzika; zmniejszanie nadmiernego owłosienia ciała kobiety; zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym; leczenie osteoporozy; leczenie raka gruczołu krokowego; oraz zmniejszanie laktacji poporodowej [Goodman i Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (VII Edition), Macmillan Publishing Company, 1985, str. 1421 -1423]. W związku z tym wzrasta zainteresowanie nowymi syntetycznymi kompozycjami nowymi zastosowaniami znanych związków o działaniu estrogenicznym, to znaczy zdolnych do naśladowania działania estrogenu w tkance reagującej na estrogen.

Z punktu widzenia farmakologów zainteresowanych w opracowywaniu nowych leków przydatnych w leczeniu chorób i określonych stanów patologicznych u ludzi, najistotniejsze jest znalezienie związków wykazujących w pewnym stopniu działanie estrogeno-podobne, ale pozbawionych proliferacyjnych efektów ubocznych. Przykład takiego spojrzenia stanowi osteoporoza, choroba, w wyniku której kości stająsię coraz bardziej łamliwe, czemu można w znacznym stopniu zaradzić stosując estrogeny o pełnej aktywności; jednakże z uwagi na stwierdzone zwiększone ryzyko nowotworu macicy u pacjentek leczonych przez dłuższy czas aktywnymi estogenami, nie jest polecane leczenie osteoporozy u kobiet bez wyciętej macicy poprzez długotrwałe podawanie estrogenów o pełnej aktywności. W związku z tym zainteresowano się i skoncentrowano uwagę na agonistach estrogenu.

Osteoporoza jest ogólnoustrojową chorobą szkieletu, charakteryzującą się małą masą kości i rozkładem tkanki kostnej, oraz wynikającą stąd zwiększoną kruchością kości i podatnością na złamania. W Stanach Zjednoczonych chorobą tąjest dotkniętych ponad 25 milionów osób, u których występuje co roku ponad 1,3 miliona złamań, w tym 500 000 złamań kręgosłupa, 250 000 złamań bioder i 240 000 złamań nadgarstków. Powoduje to obciążenie społeczeństwa kosztami ponad 10 miliardów dolarów. Złamania bioder są najpoważniejsze, gdyż 5-20% pacjentów umiera w ciągu roku, a u ponad 50% tych, którzy przeżyli, występuje trwałe inwalidztwo.

Osoby starsze sąbardziej narażone na osteoporozę, tak że przewiduje się iż problem ten będzie znacznie nasilał się wraz ze starzeniem się społeczeństwa. Przewiduje się, że ilość złamań w świecie zwiększy się trzykrotnie w ciągu następnych 60 lat, a w jednym stadium oceniono, że w 2050 roku nastąpi 4,5 miliona złamań bioder.

Kobiety sąbardziej narażone na osteoporozę niż mężczyźni. U kobiet następuje gwałtowne przyspieszenie ubytku kości w ciągu 5 lat po menopauzie. Do innych czynników zwiększających ryzyko należy palenie, nadużywanie alkoholu, siedzący tryb życia oraz spożywanie małej ilości wapnia.

Estrogen stanowi wybrany środek zapobiegający osteoporozie i pomenopauzalnemu ubytkowi kości u kobiet; jego stosowanie stanowi jedyny sposób leczenia, który niezaprzeczalnie zmniejsza ilość złamań. Jednakże estrogen pobudza macicę i związany jest ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia nowotworu śluzówki macicy. Jakkolwiek uważa się, że ryzyko nowotworu śluzówki macicy zmniejsza się w wyniku równoczesnego podawania progestagenu, to w dalszym ciągu pozostaje obawa związana z możliwym zwiększonym ryzykiem wy stępienia nowotworu piersi przy stosowaniu estrogenu.

W zgłoszeniu patentowym europejskim nr EP 0605193Al podano, że estrogen, zwłaszcza podawany doustnie, obniża poziom LDL (lipoprotein o małej gęstości), natomiast podwyższa poziom korzystnych lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL). Jednakże długotrwała terapia estrogenowa kryje w sobie nienbezpieczeństwo różnych zaburzeń, w tym zwiększone ryzyko wy stępienia nowotworu macicy oraz ewentualnie nowotworu piersi, co powoduje, że wiele kobiet

183 474 unika takiej terapii. Ostatnio zaproponowane rozwiązanie, które wydaje się zmniejszać ryzyko nowotworu, takie jak podawanie kombinacji progestagenu, powoduje wy stępienie u pacjentki niepożądanego krwawienia. Ponadto wydaje się, że kombinacja progesteronu z estrogenem zmniejsza działanie estrogenu obniżające poziom cholesterolu w surowicy. Znaczne niepożądane efekty związane z terapią estrogenową podtrzymują zapotrzebowanie na opracowanie innych sposobów leczenia hipercholesterolemii, wywierających pożądany wpływ na LDL w surowicy, ale nie powodujących niepożądanych skutków.

Istnieje zapotrzebowanie na ulepszonych agonistów estrogenu, wywierających selektywne działanie na różne tkanki w organizmie. Tamoksyfen, l-(4-^-dimetyloaminoetoksyfenylo)-1,2-difenylobut-1 -en, jest antyestrogenem wywierającym działanie paliatywne na nowotwór piersi, ale wywierający działanie estrogenowe na macicę. Gill-Sharma i inni, J. Reproduction and Fertility (1993) 99,395, podali, że tamoksyfen w dawce 200 i 400 mg/kg/dzień, zmniejsza wagę jąder i drugorzędowych narządów płciowych u szczurów.

Ostatnio podano (Osteoporosis Conference ScriptNo. 1812/13 16/20 kwietnia 1993, str. 29), że raloksyfen, 6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-3-[4-(2-piperydynoetoksy)benzoilo]benzo[b]tiofen, imituje korzystne działanie estrogenu na kości i lipidy, ale w przeciwieństwie do estrogenu w minimalny sposób pobudza macicę (Breast Cancer Res. Treat. 10(1). 1987, 31-36, V.C. Jordan i inni).

Neubauer i inni, The Prostatę 23: 245 (1993) podają że podawanie raloksyfenu samcom szczura powoduje regresję brzusznej prostaty.

Raloksyfen i pokrewne związki opisane są jako materiały antyestrogenowe i antyandrogenowe, skuteczne w leczeniu pewnych nowotworów piersi i gruczołu krokowego - patrz opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 418 068 oraz Charles D. Jones i inni, J. Med. Chem. 1984,27,1057-1066.

W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr4133814 ujawniono pochodne 2-fenylo-3-aroilobenzotiofenu i 1-tlenków 2-fenylo-3-aroilobenzotiofeną przydatnych jako środki zmniejszające płodność oraz hamujące wzrost nowotworu piersi.

Lednicer i inni, J. Med. Chem., 12,881 (1969), opisali antagonistów estrogenu o wzorze 2, w którym R² oznacza fenyl lub cyklopentyl, a R³ oznacza atom wodoru, grupę o wzorze 3 lub CH₂CHOHCH₂OH.

Bencze i inni, J. Med. Chem., 10,138 (1967) otrzymali szereg tetrahydronaftalenów, tak aby uzyskać rozdzielenie działania estrogenowego, zapobiegającego płodności i hipocholesterolemicznego. Związki te określone są wzorem ogólnym 4, w którym R¹ oznacza H lub OCH3; R² oznacza H, OH, OCH3, OPO(OC₂H₅)₂, OCH₂CH₂N(C₂H₅)₂, OCH₂COOH lub OCH(CH₃)COOH.

W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 234 090 ujawniono związki o działaniu estrogenowym i przeciwgrzybiczym, o wzorze 5, w którym Ph oznacza grupę 1,2-fenylenową Ar oznacza monocykliczną arylową grupę karbocykliczną podstawioną tert-amino-niższo-alkiloksylem, w którym trzeciorzędowa grupa aminowa jest oddzielona od grupy oksy co najmniej dwoma atomami węgla, R oznacza atom wodoru, rodnik alifatyczny, karbocykliczny rodnik arylowy, karbocykliczny rodnik aryloalifatyczny, heterocykliczny rodnik arylowy lub heterocykliczny rodnik aryloalifatyczny, grupa o wzorze -(C_nH_2n_₂)- oznacza nierozgałęziony rodnik alkilenowy zawierający 3-5 atomów węgla oraz grupy Ar i R, a także ich pochodne w postaci N-tlenków, soli N-tlenków lub czwartorzędowych związków amoniowych, a także sposoby wytwarzania takich związków.

W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 277 106 ujawniono zasadowe etery o działaniu estrogenowym, hipocholesterolemicznym i zapobiegającym płodności, o wzorze 6, w którym Ph oznacza rodnik 1,2-fenylenowy, Ar oznacza monocykliczny rodnik arylowy podstawiony co najmniej jedną grupą amino-niższo-alkiloksy Iową w której trzeciorzędowa grupa aminowa jest oddzielona od grupy oksy co najmniej dwoma atomami węgla, R oznacza rodnik arylowy, a cześć -(C_nH_2n_₂)- oznacza niższy alkilen tworzący wraz z Ph 5-7 członowy pierścień, w którym dwa pierścieniowe atomy węgla podstawione są grupami Ar i R, a także ich N-tlenki, sole N-tlenków i czwartorzędowe związki amoniowe.

183 474

W publikacji Lednicera i inni w J. Med. Chem., 10, 78 (1967) oraz w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 274 213 ujawniono związki o wzorze 7, w którym Rj i R₂ wybrane sąz grupy obejmującej grupy niższo alkilowe oraz grupy niższo-alkilowe połączone ze sobą z utworzeniem 5-7 członowego nasyconego rodnika heterocyklicznego.

Przedmiotem wynalazku są nowe związki agoniści/antagoniści estrogenu o wzorze 1, w którym

A oznacza CH₂; B i D jest wybrany spośród CH i N; E oznacza CH:

Y oznacza fenyl, ewentualnie podstawiony 1-3 podstawnikami wybranymi niezależnie spośród R⁴, gdzie R⁴ oznacza atom wodoru, chlorowiec lub OH;

Z¹ oznacza grupę etoksy;

G oznacza grupę pirolidynylową, piperydynylową lub azabicykloheptanową;

e równe jest 1 oraz ich izomery optyczne i geometryczne; a także ich nietoksyczne, farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.

Do korzystnych związków według wynalazku należą związki o wzorze 11, w którym G oznacza grupę o wzorze 12,13 lub 14; R⁴ oznacza H, OH, F lub Cl; a każdy z B i E oznacza CH lub B oznacza N, a E oznacza CH.

Do szczególnie korzystnych związków o wzorze 1 należą: cis-6-(4-fluorofenylo)-5-[4-(2-piperydyn-l-yloetoksy)fenylo]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol;

(-)-cis-6-fenylo-5-[4-(2-pirolidyn-l-yloetoksy)fenylo]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol i jego winian;

cis-6-fenylo-5-[4-(2-pirolidyn-l-yloetoksy)fenylo]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol;

cis-l-[6'-pirolidynoetoksy-3'-pirydylo]-2-fenylo-6-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen;

-[4'-pirolidynoetoksyfenylo]-2-(4*-fluorofenylo)-6-hy droksy-1,2,3,4-tetr ahy droizochinolina;

cis-6-(4'-hydroksyfenylo)-5-[4-(2-piperydyn-l-yloetoksy)-fenyIo]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol; i l-[4'-pirolidynoetoksyfenylo]-2-fenylo-6-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolina.

Związki według wynalazku są stosowane do leczenia lub zapobiegania stanowi wybranemu z grupy obejmującej nowotwór piersi, osteoporozę, endometriozę i chorobę sercowo-naczyniowąoraz hipercholesterolemię, u osobników męskich i żeńskich ssaków, oraz łagodny przerost gruczołu krokowego u osobników męskich ssaków, które polega na podawaniu ssakowi nowego związku o wzorze 1, zwłaszcza korzystnego związku o wzorze 1, opisanego powyżej, w ilości skutecznie leczącej taki stan lub zapobiegającej takiemu stanowi.

Nowe związki o wzorze 1 według wynalazku stosowane są również do leczenia lub zapobiegania otyłości u ssaków, które polega na podawaniu ssakowi nowego związku o wzorze 1, a zwłaszcza korzystnego związku o wzorze 1, opisanego powyżej, w ilości skutecznie leczącej lub zapobiegającej otyłości.

Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna do leczenia lub zapobiegania nowotworowi piersi, osteoporozie, otyłości, chorobie sercowo-naczyniowej, hipercholesterolemii, endometriozie i chorobie prostaty zawierająca jako związek aktywny skuteczną ilość nowych związków agonistów/antagonistów estrogenu o wzorze 1 oraz ich izomery optyczne i geometryczne a także ich nietoksyczne, farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.

Przedmiotem wynalazku są również związki stanowiące półprodukty do wytwarzania nowych związków agonistów/antagonistów estrogenu o wzorze 1.

Należy do ich:

l-{2-[4-(6-metoksy-3,4-dihydronaftalenylo)fenoksy]etylo}pirolidyna lub

- {2-[4-(2-bromo-6-metoksy-3,4-dihydronaftalen-1 -ylo)fenoksy]etylo}pirolidyna.

Szczegółowy opis wynalazku

Określenie atom chlorowca oznacza atom chloru, bromu, jodu lub fluoru.

183 474

Aryl (Ar) oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1-3 podstawnikami wybranymi niezależnie z R¹ określonych powyżej. DTT oznacza ditiotreitol,

DMSO oznacza dimetylosulfotlenek, a EDTA oznacza kwas etylenodiaminotetraoctowy.

W użytym znaczeniu agoniści estrogenu stanowią związki chemiczne zdolne do wiązania się z miejscami będącymi receptorami estrogenu w tkance ssaka i imitujące działanie estrogenu w jednej lub więcej tkankach.

W użytym znaczeniu antagoniści estrogenu stanowią związki chemiczne zdolne do wiązania się z miejscami będącymi receptorami estrogenu w tkance ssaka i blokujące działanie estrogenu w jednej lub więcej tkankach.

Dla specjalistów zrozumiałe jest, że pewne wymienione podstawniki mogąbyć chemicznie niezgodne z innym podstawnikiem lub z heteroatomami w związkach, tak ze należy unikać takich niezgodności w wybranych związkach według wynalazku. Ponadto pewne grupy funkcyjne mogą wymagać stosowania grup ochronnych w czasie syntezy, co może łatwo ustalić specjalista.

Specjalista łatwo ustali, że pewne związki według wynalazku zawierają atomy, które mogą być w określonej konfiguracji optycznej lub geometrycznej. Wynalazek obejmuje swym zakresem wszystkie takie izomery; jednakże korzystne są przykładowe lewoskrętne izomery w konfiguracji cis. Ponadto dla specjalisty zrozumiałe jest, że z pewnych związków według wynalazku wytworzyć można różne farmaceutycznie dopuszczalne estry i sole. Wszystkie takie estry i sole objęte są zakresem wynalazku.

W znaczeniu użytym w opisie choroba gruczołu krokowego obejmuje łagodny przerost gruczołu krokowego i nowotwór gruczołu krokowego.

Środki według wynalazku stosowane przy chorobie gruczołu krokowego, nowotworze piersi, otyłości, chorobie sercowo-naczyniowej, hipercholesterolemii i osteoporozie zawierają jako substancję czynną związek o wzorze 1 albo jego sól lub ester. Farmaceutycznie dopuszczalne sole związków o wzorze 1 stanowiąpowszecłmie stosowane nietoksyczne sole takie jak sole z kwasami organicznymi (np. z kwasami mrówkowym, octowym, trifluorooctowym, cytrynowym, maleinowym, winowym, metanosulfonowym, benzenosulfonowym lub toluenosulfonowym), z kwasami nieorganicznymi (np. z kwasem chlorowodorowym, bromowodorowym, siarkowym lub fosforowym) oraz sole z aminokwasami (np. z kwasem asparaginowym lub glutaminowym). Sole takie wytwarzać można sposobami znanymi specjalistom.

Środki według wynalazku stosowane przy chorobie gruczołu krokowego, nowotworze piersi, otyłości, chorobie sercowo-naczyniowej, hipercholesterolemii i osteoporozie podawać można zwierzętom, w tym ludziom, doustnie lub pozajelitowo, w postaci znanych preparatów takich jak kapsułki, mikrokapsułki, tabletki, granulki, proszki, kołaczyki, pigułki, czopki, zastrzyki, zawiesiny i syropy.

Środki według wynalazku stosowane przy chorobie gruczołu krokowego, nowotworze piersi, otyłości, chorobie sercowo-naczyniowej, hipercholesterolemii i osteoporozie wytwarzać można powszechnie znanymi sposobami, stosując zwykłe organiczne lub nieorganiczne dodatki takie jak wypełniacz (np. sacharozę, skrobię, mannitol, sorbitol, laktozę, glukozę, celulozę, talk, fosforan wapniowy lub węglan wapniowy), środek wiążący (np. celulozę, metylocelulozę, hydroksymetylocelulozę, polipropylopirolidon, poliwiknylipirolidon, żelatynę, gumę arabską, glikol polietylenowy, sacharozę lub skrobię), środek ułatwiający rozpad (np. skrobię, karboksymetylocelulozę, hydroksypropyloskrobie, nisko podstawioną hydroksypropylocelulozę, wodorowęglan sodowy, fosforan sodowy lub cytrynian sodowy), środek smarujący (np. stearynian magnezowy, lekki bezwodny kwas krzemowy, talk lub laurylosiarczan sodowy), środek smakowo-zapachowy (np. kwas cytrynowy, mentol, glicynę lub proszek pomarańczowy), środek konserwujący (np. benzoesan sodowy, wodorosiarczyn sodowy, metyloparaben lub propyloparaben), stabilizator (np. kwas cytrynowy, cytrynian sodowy lub kwas octowy), środek zawieszający (np. metylocelulozę, poliwinylopirolidon lub stearynian glinu), środek dyspergujący (np. hydroksypropylometylocelulozę), rozcieńczalnik (np. wodę), podłoże woskowe (np. masło kakaowe, białą wazelinę lub glikol polietylenowy). Środek farmaceutyczny może zawierać sub

183 474 stancję czynną w ilości sprawdzonej jako dawka zapewniająca pożądane działanie terapeutyczne, np. około 0,1-50 mg, w postaci dawki jednostkowej do podawania doustnego lub pozajelitowego substancję czynną podawać można ludziom 1-4 razy dziennie w postaci dawki jednostkowej 0,1 -50 mg, przy czym dawkę tą można odpowiednio zmieniać w zależności od wieku, wagi ciała i stanu zdrowia pacjenta oraz sposobu podawania. Korzystna dawka w przypadku ludzi wynosi 0,25-25 mg. Korzystnie dziennie stosuje się jedną dawkę.

Związki według wynalazku łatwo wytwarza się sposobami zilustrowanymi na poniższych schematach.

Pewne związki o wzorze 1 dogodnie wytwarza się z nienasyconego półproduktu o wzorze 15 przez uwodornienie w obecności metalu szlachetnego jako katalizatora, w rozpuszczalniku oboj ętnym w warunkach reakcj i. Ciśnienie i temperatura nie odgrywaj ą decydującego znaczenia, tak że zazwyczaj reakcję prowadzi się przez kilka godzin w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem wodoru 0,14-0,54 MPa.

Produkt uwodornienia wydziela się i w razie potrzeby oczyszcza, po czym grupę eterową rozszczepia się kwaśnym katalizatorem w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, w temperaturze 0-100°C, zależnie od stosowanego kwaśnego katalizatora. Stwierdzono, że w reakcji tej można zastosować bromowodór w podwyższonych temperaturach oraz tribromek boru lub chlorek glinu w temperaturze od 0°C do temperatury otoczenia.

Produkt o wzorze 1 wydziela się i oczyszcza zwykłymi sposobami.

Półprodukty o wzorze 15, wktórymAoznaczaCH₂,aB,DiEoznaczająCH, sąujawnione w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 274 213; w J. Med. Chem., 0, 78 (1967), wJ.Med. Chem., 10,138 (1967) iwJ. Med. Chem., 12,881 (1969). Można je także otrzymać sposobami opisanymi poniżej.

Wytwarzanie związków o wzorze 1, w którym e = 1, A = CH₂, Z¹ = OCH₂CH₂, G = cykloalkiloamina a B = CH, przedstawiono na schemacie 1. Związek o wzorze 17, w którym D i E oznaczają CH, wytwarza się przez alkilowanie 4-bromofenolu odpowiednią N-chloroetyloaminą stosuj ąc węglan potasuj ako zasadę w polarny, aprotycznym rozpuszczalniku takim j ak dimetyloformamid, w podwyższonych temperaturach. Korzystnie reakcję prowadzi się w 100°C. Związki o wzorze 17, w którym D i/lub E oznacza N, wytwarza się w reakcj i podstawienia nukleofilowego dibromków o wzorze 16, stosując hydroksyetylocykloalkiloaminy w warunkach przenoszenia międzyfazowego, uzyskując bromoaminy o wzorze 17. Synthesis, 77,573 (1980). Po wymianie chlorowca na metal w reakcj i z n-butylolitem lub metalicznym magnezem z bromoamin o wzorze 16 otrzymuje się odpowiednie reagenty litowe lub magnezowe, które poddaje się reakcji w niskiej temperaturze, korzystnie w obecności chlorku cezu (bez chlorku cezu reakcja również przebiega), z 6-metoksy-l-tetralonem, otrzymując po obróbce kwasem karbinole o wzorze 18 lub styreny o wzorze 19. Działając na karbinole o wzorze 18 lub styreny o wzorze 19 środkiem bromującym takim jak bromek/nadbromian pirydyniowy, uzyskuje się bromostyreny o wzorze 20. Chlorki arylo- lub heteroarylocynku albo kwasy arylo- lub heteroaryloboronowe reagująz bromkami o wzorze 20 w obecności katalizatora palladowego takiego jak tetrkis(trifenylofosfmo)pallad(0) z wytworzeniem diarylostyrenów o wzorze 21.

[Pure & Applied Chem., 63,419 (1991), Buli. Chem. Soc. Jpn. 61,3008-300 (1988)]. W celu wytworzenia korzystnych związków w reakcji tej stosuje się chlorki podstawionego fenylocynku lub podstawione kwasy fenyloboronowe. Chlorki arylocynku wytwarza się działając na odpowiedni reagent litowy bezwodnym chlorkiem cynku. Te kwasy aryloboronowe, które nie są dostępne w handlu, wytwarza się działając na odpowiedni odczynnik arylolitowy boranem trialkilu, korzystnie boranem trimetylu lub triizopropylu, a następnie przeprowadzając obróbkę wodnym roztworem kwasu. Acta Chemica Scand. 47, 221-230 (1993). Te odczynniki litowe, które nie są dostępne w handlu, wytwarza się wymieniając chlorowiec na metal w reakcji odpowiedniego bromku lub halogenku z n-butylo- lub tert-butylolitem. Odczynnik litowy można także wytworzyć w reakcji litowania ułatwionej przez heteroatom, w sposób opisany w Organie Reactions, tom 27, rozdział 1. W katalitycznego uwodornienia, np. prowadzonego przez 1-6 godzin w obecności wodorotlenku palladu na węglu drzewnym, uzyskuje się półprodukty dihydro

183 474 metoksylowe, które następnie odmetylowuje się stosując tribromek boru w 0°C lub 48% bromowodór w kwasie octowym w temperaturze 80-100°C, otrzymując docelowe struktury o wzorze 22. Są to związki racemiczne, które można rozdzielić na enancjomery w wyniku wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej z wykorzystaniem kolumny z chiralną fazą stacjonarną takie jak kolumny Chiracel OD. Rozdział na izomery optyczne można także przeprowadzić na drodze rekrystalizacji soli diastereoizomerycznych otrzymanych z optycznie czystymi kwasami takimi jak wodorofosforan l,l'-binaftyl-2,2'-dyilu (patrz przykład VIII).

Związki cis o wzorze 22 można izomeryzować do związków trans przez obróbkę zasadą (patrz przykład Π).

Gdy D i/lub E oznacza atom azotu, półprodukty o wzorze 15 i związki o wzorze 1 wytwarzać można z odpowiednich dichlorowcopirydyn lub pirymidyn, w sposób przedstawiony na schemacie 1 oraz dokładnie opisany dla przykładu 6-fenylo-5-[6-(2-pirolidyn-l-yloetoksy)pirydyn-3-ylo)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu w przykładzie VI.

Eter metylowy związku o wzorze 1, w którym e = 1, A=CH₂, Z¹ = OCH₂CH₂, G=pirolidyna, D, E i B = H, a Y = Ph, można także dogodnie wytworzyć w pierwszym etapie uwodorniania nafoksydyny (Upjohn & Co., 700 Portage Road, Kalamazoo, MI 49001) w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, w obecności metalu szlachetnego jako katalizatora. Ciśnienie i temperatura nie odgrywają decydującego znaczenia; reakcję dogodnie przeprowadza się w etanolu, w temperaturze pokojowej, przez 20 godzin pod ciśnieniem 0,35 MPa.

Drugi etap stanowi odszczepianie grupy metoksylowej, które przeprowadza się dogodnie w temperaturze pokojowej stosując katalizator kwasowy taki jak tribromek boru w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, albo w 80-100°C stosując bromowodór w kwasie octowym. Produkt wydziela się znanymi sposobami i przekształca się w razie potrzeby w sól z kwasem.

Związki o wzorze 1, w którym B oznacza atom azotu, wytwarza się sposobami przedstawionymi na schematach 2 i 3 oraz w przykładach III-V i Χ-ΧΠ.

Syntezę związku o wzorze 1, w którym B = N, przedstawiono na schemacie 2. W wyniku działania na chlorki arylokwasów o wzorze 24 pierwszorzędowymi aminami uzyskuje się drugorzędowe aryloamidy o wzorze 25, które redukuje się wodorkiem litowo-glinowym w rozpuszczalniku eterowym otrzymując drugorzędowe aminy o wzorze 26. Przeprowadzone następnie acylowanie związków o wzorze 26 chlorkami aroilu prowadzi do amin trzeciorzędowych o wzorze 27, które cyklizuje się w gorącym tlenochlorku fosforu otrzymując sole dihydroizochinoliniowe o wzorze 28. W wyniku redukcji borowodorkiem sodowym do alkoksy-tetrahydroizochinoly, a następnie odmetylowania trobromkiem boru w chlorku metylenu uzyskuje się docelowe struktury.

Syntezę związków o wzorze 1, w którym B=N, przedstawiono również na schemacie 3. W wyniku acylowania amin drugorzędowych o wzorze 30 chlorkami benzyloksyaroilu o wzorze 31 uzyskuje się aminy trzeciorzędowe o wzorze 32, z których w wyniku cyklizacji w gorącym tlenochlorku fosforu otrzymuje się sole dihydroizochinoliny o wzorze 33. Przez redukcję borowodorkeim sodowym związków o wzorze 33, a następnie odbenzylowanie kwasem solnym uzyskuje się izochinoliny o wzorze 34, które alkiluje się odpowiednio funkcjonalizowanymi chlorkami, a następnie odmetylowuje się tribromkiem boru uzyskując pożądane struktury docelowe.

Związki według wynalazku są cennymi agonistami estrogenu, a także środkami farmaceutycznymi i półproduktami do ich wytwarzania. Te, które sąagonistami estrogenu, sąprzydatne w doustnej antykoncepcji; łagodzeniu objawów menopauzy; zapobieganiu poronieniu zagrażającemu lub nawykowemu; łagodzeniu miesiączkowania bolesnego; łagodzeniu zaburzeniowego krwawienia macicy; ułatwianiu rozwoju jajników; leczeniu trądzika; zmniejszaniu nadmiernego owłosienia ciała kobiety; zapobieganiu chorobom sercowo-naczyniowym; leczeniu i zapobieganiu miażdżycy tętnic; leczeniu osteoporozy; leczeniu łagodnego przerostu gruczołu krokowego i nowotworu gruczołu krokowego; przy otyłości; oraz do zmniejszania laktacji poporodowej. Środki takie wywierająrównież korzystny wpływ na poziomy lipidów w surowicy i jako takie są przydatne w leczeniu i zapobieganiu hipercholesterolemii.

183 474

Jakkolwiek związki według wynalazku sąagonistami estrogenu w kościach, są one także antyestrogenami w odniesieniu do tkanki piersi i jako takie mogąbyć przydatne w leczeniu i zapobieganiu nowotworowi piersi.

Zwalczanie endometriozy i zapobieganie jej

Zastosowano sposób chirurgicznego wywoływania endometriozy identyczny z opisanym przez Jonesa, Acta Endoerinol (Copenh) 106:282-8. Zastosowano dorosłe samice szczura Charles River Sprague-Dawley®. Wykonano skośne brzuszne wcięcie przez skórę i warstwę mięśniową ścianki ciała. Odcięto segment prawego rogu macicy, oddzielono mięśniówkę macicy od śluzówki macicy i segment przecięto wzdłużnie. Sekcję śluzówki macicy o wymiarach 5x5 mm, z wyściółkąnabłonkowąprzyłożonądo ścianki ciała, przyszyto na czterech rogach do mięśnia za pomocą splecionej nici poliestrowej (Ethiflex 7-0®). Jako kryterium przyjęcia się przeszczepu przyjęto nagromadzenie się płynu podobnego do tego, który występuje w macicy w wyniku pobudzania estrogenem.

W 3 tygodnie po przeszczepieniu tkanki śluzówki macicy (tydzień +3) zwierzętom otwarto jamę brzuszną, objętość wszczepu (długość x szerokość x wysokość w mm) zmierzono za pomocą cyrkla i rozpoczęto leczenie. Zwierzętom wstrzykiwano podskórnie przez 2 tygodnie 10-1000 pg/kg/dzień związku o wzorze 1. Jako kontrolne zastosowano zwierzęta z wszczepami śluzówki macicy, którym wstrzykiwano przez 3 tygodnie 0,1 ml/dzień oleju kukurydzianego. Pod koniec 3-tygodniowego okresu leczenia (tydzień +6) zwierzętom otwarto jamę brzuszną i określono objętość wszczepu. W 6 tygodni po zaprzestaniu leczenia (tydzień +14) zwierzęta uśmiercono i wszczep zmierzono ponownie. Analizę statystyczną objętości wszczepu wykonano metodą analizy wariacyjnej.

Wpływ na wagę gruczołu krokowego

3-miesięcznym samcom szczurów Sprague-Dawley podawano codziennie przez 14 dni (n = 6/grupę) przez wstrzyknięcie podskórne nośnik (10% etanol w wodzie), estradiol (30 pl/kg), testosteron (1 mg/kg) lub związek o wzorze 1. Po 14 dniach zwierzęta uśmiercono i usunięto im gruczoły krokowe, po czym wyznaczono wagi wilgotnych gruczołów. Wyliczono średnią wagę, oraz wyznaczono istotność statystyczną (p <0,05) w porównaniu z grupą, której podawano nośnik, z wykorzystaniem testu t Studenta.

Związki o wzorze 1 znacząco (P<0,05) zmniejszają wagę gruczołu krokowego w porównaniu z nośnikiem. Testosteron nie wywiera wpływu, natomiast estrogen przy dawce 30 pg/kg znacząco zmniejsza wagę gruczołu krokowego.

Mineralna gęstość kości

Mineralna gęstość kości, miara zawartości minerałów w kościach, odpowiada w ponad 80% za wytrzymałość kości. Spadek mineralnej gęstości kości z wiekiem i/lub w wyniku choroby zmniejsza wytrzymałość kości i powoduje, że stają się one bardziej podatne na złamanie. Zawartość minerałów w kości oznacza się dokładnie u zwierząt i ludzi metodą podwójnej absorpcjometrii rentgenowskiej (DEXA), tak że oznaczać można ilościowo zmiany wynoszące zaledwie 1%. Wykorzystano DEXA do oceny zmian w gęstości mineralnej kości na skutek niedoboru estrogenu spowodowanego chirurgicznym usunięciem jajników oraz podawania nośnika, estradiolu (E2), keoksyfenu (raloksyfenu) lub innych agonistów estrogenu. Celem tych badań było sprawdzenie zdolności związków według wynalazku do zapobiegania ubytkowi kości spowodowanemu niedoborem estrogenu, oznaczanemu metodą DEXA.

4-6 miesięcznym samicom szczura (S-D) wycięto obydwa jajniki lub wykonano fałszywą operację, pozwalając im następnie dojść do siebie po znieczuleniu. Szczurom podawano podskórnie lub doustnie przez wzgłębnik różne dawki (np. 10-1000 pg/kg/dzień) związku o wzorze 1 przez 28 dni. Wszystkie związki odważano i rozpuszczano w 10% etanolu w sterylnym roztworze soli fizjologicznej. Po 28 dniach zwierzęta uśmiercono, po czym wyjęto ich uda, które oczyszczono od tkanki mięsnej. Udo umieszczono w aparacie Hologic QDR1000W (Hologic Inc., Waltham, MA) i oznaczono mineralną gęstość kości w odsiębnej części kości udowej, na odcinku od 1 do 2 cm od odsiębnego końca kości udowej, z wykorzystaniem oprogramowania wysokiej rozdzielczości, dostarczonego przez Hologic. Gęstość mineralnąkości oznaczano dzieląc zawar

183 474 tość minerałów w kości przez powierzchnię odsiębnej kości udowej. Każda grupa obejmowała co najmniej 6 zwierząt. Dla każdego zwierzęcia wyznaczano średnią gęstość mineralną kości, po czym wyliczono statystycznie znaczące różnice (p < 0,05) w porównaniu z grupami szczurów, którym wycięto jajniki, lub którym wykonano fałszywą operację, a którym podawano nośnik, z wykorzystaniem testu t.

Test wiązania z receptorem estrogenu in vitro

Test wiązania z receptorem estrogenu in vitro, w którym mierzy się zdolność związków według wynalazku do wypierania [3H]-estradiolu z ludzkiego receptora estrogenu, otrzymanego metodami rekombinacyjnymi z drożdży, wykorzystano do oznaczania powinowactwa związków według wynalazku względem receptora estrogenu. W teście zastosowano następujące materiały: (1) bufor testowy, TD-0.3 (zawierający 10 mM Tris, pH 7,6, 0,3 M chlorek potasowy i 5 mM DTT, pH 7,6); (2) radioligand, [3H]-estradiol otrzymany z New England Nuclear; (3) zimny ligand stosowany w estradiolu, otrzymany z Sigma oraz (4) zrekombinowany ludzki receptor estrogenu, hER.

Przygotowano roztwór badanego związku w TD-0.3 z 4% DMSO i 16% etanolu. Trytowany estradiol rozpuszczono w TD-0.3, tak aby jego ostateczne stężenie w teście było 5 nM. hER także rozcieńczono TD-0.3, tak aby każda studzienka w teście zawierała 4-10 pg białka całkowitego. Stosując płytki microtitre do każdej studzienki wprowadzono 50 μΐ zimnego estradiolu (wiązanie niespecyficzne) lub roztworu związku, 20 μΐ irytowanego estradiolu i 30 μΐ roztworu hER. Na każdej płytce wykonywano potrójne próby pełnego wiązania i próby ze związkiem w różnych stężeniach. Płytki inkubowano przez noc w 4°C. Następnie reakcję wiązania przerywano dodając 100ml3%hydroksyapatytu w 10mMTrisopH7,6, całość mieszano i inkubowano przez 15 minut w 4°C. Mieszaniny odwirowano, po czym osady przemywano czterokrotnie 1 % Triton X-100 w 10 mM Tris o pH 7,6. Pastylki z hydroksyapatytu zawieszano w środku Ecoscint A i oznaczano radioaktywność metodą scyntygrafii β. Wyznaczano średnią dla trzech pomiarów (zliczenia/minutę, cpm). Wiązanie specyficzne wyliczano odejmując cpm niespecyficzne (określane jako zliczenia pozostające po oddzieleniu mieszaniny reakcyjnej zawierającej zrekombinowany receptor, radioligand i nadmiar nieznaczonego ligandu) od cpm przy całkowitym związaniu (określanych jako zliczenia po oddzieleniu mieszaniny reakcyjnej zawierającej tylko zrekombinowany receptor i radioligand). Skuteczność związku określano na podstawie IC50 (stężenie związku niezbędnego do inhibitowania w 50% całkowitego specyficznego wiązania irytowanego estradiolu). Oznaczano wiązanie specyficzne w obecności związku o różnych stężeniach, przedstawiając wyniki jako procent specyficznego wiązania w odniesieniu do całkowitego specyficznie związanego radioligandu. Wyniki przedstawiano na wykresie jako procent inhibitowania przez związek (skala liniowa) względem stężenia związku (skala logarytmiczna).

Wpływ na całkowity poziom cholesterolu

Wpływ związku według wynalazku na poziom we krwi całkowitego cholesterolu oznaczano w następujący sposób. Próbki krwi pobierano przez nakłucie serca znieczulonych 4-6 miesięcznych samic szczura (S-D), którym wycięto obydwa jajniki i podawano związek (np. 10-1000 pg/kg/dzień, podskórnie lub doustnie przez 28 dni, albo nośnik przez taki sam okres), albo którym wykonano fałszywą operację. Próbki umieszczano w probówce zawierającej 30 μΐ 5% EDTA (10 μΐ EDTA/1 ml krwi). Po odwirowaniu z szybkością2500 obrotów/minutę przez 10 minut w 20°C surowicę oddzielano, po czym przechowywano jąprzed pomiarem w -20°C. Całkowity cholesterol oznaczano za pomocą standardowego zestawu do oznaczeń enzymatycznych z Sigma Diagnostics (procedura nr 352).

Wpływ na otyłość

10-miesięcznym samicom szczura Sprague-Dawley o wadze około 450 g wykonano fałszywą operację (sham) lub wycięto jajniki (OVX), po czym podawano im doustnie nośnik, 17a-etynyloestradiol w dawce 30 pg/kg/dzień lub związek o wzorze 1 w dawce 10-1000 pg/kg/dzień przez 8 tygodni. W każdej podgrupie było 6-7 szczurów. Ostatniego dnia testu oznaczono skład ciała każdego szczura metodą absorpcjometrii rentgenowskiej o podwójnej energii w aparacie

183 474

Hologic QDR-1000/W wyposażonym w oprogramowanie do skaningu całego ciała, umożliwiającym wyznaczenie udziału masy tłuszczu w ciele i masy chudego składnika ciała.

Zmniejszenie masy tłuszczu w ciele wskazuje, że agoniści estrogenu o wzorze 1 sąprzydatni w zapobieganiu otyłości i w jej zwalczaniu.

Dla chemików farmaceutów zrozumiałe jest, że związki fizjologicznie czynne, zawierające dostępne grupy hydroksylowe, często podaje się w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych estrów. Literatura dotycząca takich związków, np. estradiolu, dostarcza wielu przykładów takich estrów. Związki według wynalazku nie stanowią w tym espekcie wyjątku i mogą być z powodzeniem podawane w postaci estru wytworzonego przy grupach hydroksylowych, zgodnie z oczekiwaniami specjalistów. Jakkolwiek mechanizm nie został dotychczas zbadany, uważa się, że estry takie zostająmetabolicznie rozszczepione w organizmie, a rzeczywisty lek, który podawany jest w taki sposób, stanowi sam związek hydroksylowy. Od dawna znane jest w chemii farmaceutycznej, że można regulować szybkość lub długotrwałość działania związku odpowiednio dobierając grupy estrowe.

Pewne grupy estrowe sąkorzystne jako elementy związków według wynalazku. Jak to podano wyżej, związki o wzorze 1 mogą tworzyć grupy estrowe w różnych miejscach, gdzie grupy te przedstawione sąjako -COOR⁹. R⁹ stanowi Cj-C]₄ alkil, Cj-C₃ chloroalkil, C_rC₃ fluoroalkil, C₅-C₇ cykloalkil, Ć_rC₄ alkoksyl, fenyl lub fenyl mono- albo dipodstawiony Cj-C₄ alkilem, C_rC₄ alkoksylem, grupą hydroksylową nitrową atomem chloru lub fluoru albo tri(chloro lub fluoro)metylem.

Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami związków według wynalazku wytwarzać można z samego związku lub z dowolnego z jego estrów, przy czym są to farmaceutycznie dopuszczalne sole powszechnie wykorzystywane w chemii farmaceutycznej. Tak np. wytwarzać można sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, takimi jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas jodowodorowy, kwasy sulfonowe obejmujące takie środki jak kwas naftalenosulfonowy, metanosulfonowy i tołuenosulfonowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy, kwas winowy, kwas pirosiarkowy, kwas metafosforowy, kwas bursztynowy, kwas mrówkowy, kwas ftalowy, kwas mlekowy itp., a najkorzystniej z kwasem chlorowodorowym, kwasem cytrynowym, kwasem benzoesowym, kwasem benzoesowym, kwasem maleinowym, kwasem octowym i kwasem propionowym. Zwykle korzystnie jest podawać związek według wynalazku w postaci soli addycyjnej z kwasem, jak to zwykle praktykowane jest przy podawaniu farmaceutyków zawierających grupy zasadowe taicie jak pierścień pirolidynowy.

Związki według wynalazku, jak to wspomniano powyżej, bardzo często podaje się w postaci soli addycyjnych z kwasami. Sole takie dogodnie wytwarza się w sposób zwykle praktykowany w chemii organicznej, przez reakcję związku według wynalazku z odpowiednim kwasem takim jak kwasy wspomniane powyżej. Sole tworzą się szybko z wysokimi wydajnościami w umiarkowanych temperaturach, a często wytwarza się je po prostu wydzielając związek z odpowiedniego kwaśnego roztworu płuczącego w ostatnim etapie syntezy. Kwas tworzący sól rozpuszcza się w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym lub w rozpuszczalniku wodno-organicznym, np. w alkanolu, ketonie lub estrze. Z drugiej strony, jeśli wymagane jest, aby związek według wynalazku był w postaci wolnej zasady, wydziela się go w ostatnim etapie reakcji z zasadowego roztworu płuczącego. Korzystny sposób wytwarzania chlorowodorków obejmuje rozpuszczenie wolnej zasady w odpowiednim rozpuszczalniku i dokładne wysuszenie roztworu, np. nad sitami molekularnymi, przed barbotowaniem przez ten roztwór gazowego chlorowodoru.

Dawka związku według wynalazku, podawana ludziom, zmienia się w szerokich granicach i zależy od decyzji nadzorującego lekarza. Należy zdawać sobie sprawę, że konieczne może być zmodyfikowanie dawki związku, gdy podaje się go w postaci soli, np. laurynianu, w przypadku której ciężar cząsteczkowy grupy tworzącej sól jest znaczący. Zazwyczaj zakres skutecznych dawek podawanych związków wynosi około 0,05-50 mg/dzień. Korzystny zakres dawek wynosi około 0,25-25 mg/dzień. Oczywiście często praktykuje się podawanie dziennej dawki

183 474 związku porcjami w różnych porach dnia. Jednakże w każdym przypadku ilość podawanego związku będzie zależeć od takich czynników j ak rozpuszczalność substancj i czynnej, skład kompozycji i sposób podawania.

Sposób podawania związków według wynalazku nie odgrywa decydującego znaczenia. Wiadomo, że związki wchłaniane są z przewodu pokarmowego, tak że z uwagi na wygodę zwykle korzystne jest podawanie związku doustnie. Jednakże związki można równie skutecznie podawać przezskómie lub jako czopki do wchłaniania przez odbyt, j eśli j est to w danym przypadku pożądane.

Związki według wynalazku zazwyczaj podaje się w postaci kompozycji farmaceutycznych stanowiących nowe i ważne rozwiązanie według wynalazku z uwagi na to, że zawierają one związki według wynalazku. Stosować można wszystkie znane rodzaje kompozycj i, w tym tabletki, tabletki do ssania, kapsułki, roztwory, roztwory do podawania pozajelitowego, kołaczyki, czopki i zawiesiny. Kompozycje przyrządza się w postaci dziennych dawek lub dogodnych częściowych dziennych dawek, w postaci dawki jednostkowej, którą może stanowić pojedyncza tabletka lub kapsułka albo dogodna objętość cieczy.

Dowolny ze związków można łatwo formułować w postaci tabletek, kapsułek itp.; korzystne jest wytwarzanie roztworów z soli rozpuszczalnych w wodzie, takich jak chlorowodorek.

Zazwyczaj kompozycje wytwarza się sposobami znanymi w farmacji.

Kapsułki wytwarza się przez zmieszanie związku z odpowiednim rozcieńczalnikiem, po czym odpowiedniąilościąmieszanki napełnia się kapsułki. Do znanych rozcieńczalników należą obojętne sproszkowane substancje takie jak różne rodzaje skrobi, sproszkowana celuloza, zwłaszcza celuloza krystaliczna i mikrokrystaliczna, cukry takie jak fruktoza, mannitol i sacharoza, mąki zbożowe i inne jadalne proszki.

Tabletki wytwarza się przez bezpośrednie sprasowanie, granulowanie na mokro lub granulowanie na sucho. W ich skład wchodzą zazwyczaj rozcieńczalniki, środki wiążące, środki smarujące i środki ułatwiające rozpad oraz związek według wynalazku. Do typowych rozcieńczalników należąnp. różne rodzaje skrobi, laktoza, mannitol, kaolin, fosforan lub siarczan wapnia, sole nieorganiczne takie jak chlorek sodowy, a także sproszkowany cukier. Przydatne są także sproszkowane pochodne celulozy. Do typowych środków wiążących w tabletkach należą substancje takie jak skrobia, żelatyna i cukry takie jak laktoza, fruktoza, glukoza itp. Stosować można także naturalne i syntetyczne żywice takie jak guma arabska, alginiany, metyloceluloza, poliwinylopirolidon itp. Jako środek wiążący może także służyć glikol polietylenowy, etyloceluloza i woski.

Środek smarujący jest niezbędny w tabletce, aby zapobiec sklejaniu się tabletki z tłokiem w formie. Środek smarujący wybiera się spośród takich poślizgowych substancji stałych jak talk, stearynian magnezowy i wapniowy, kwas stearynowy i uwodornione oleje roślinne.

Środki ułatwiające rozpad tabletki stanowią substancje, które pęcznieją po zwilżeniu, tak że powodują rozpad tabletki i uwolnienie związku. Należą do nich skrobie, glinki, celulozy, alginy i żywice. W szczególności zastosować można np. skrobię kukurydzianąi ziemniaczaną, metylocelulozę, agar, bentonit, celulozę drzewną, sproszkowaną gąbkę naturalną, kationity, kwas alginowy, żywicę guar, pulpę z owoców cytrusowych i karboksymetylocelulozę.

Tabletki często powleka się cukrem stanowiącym środek smakowy i uszczelnienie, albo błonotwórczymi środkami ochronnymi, tak aby zmodyfikować zdolność tabletki do rozpuszczania się. Związki można także formułować jako tabletki do ssania stosując w kompozycji duże substancje o przyjemnym smaku, takich jak mannitol, co jest obecnie dobrze znane.

Gdy pożądane jest podawanie związku w czopkach, zastosować można typowe podłoża. Masło kakaowe jest tradycyjnym podłożem czopków, z tym że można je zmodyfikować poprzez dodanie wosków, tak aby nieznacznie podwyższyć jego temperaturę topnienia. Powszechnie stosuje się mieszające się z wodąpodłoża czopków, zwłaszcza glikole polietylenowe o różnych ciężarach cząsteczkowych.

Działanie związków można opóźniać lub przedłużać poprzez odpowiednie formułowanie. Tak np. wykonać można wolno rozpuszczającą się pastylkę związku, którą wprowadza się do tabletki lub kapsułki. Sposób ten można zmodyfikować wykonując pastylki o kilku różnych szyb

183 474 kościach rozpuszczania i napełniając kapsułki mieszaninąpastylek. Tabletki lub kapsułki można powlekać błoną odporną na rozpuszczanie przez przewidziany okres czasu. Wykonać można nawet preparaty do podawania pozajelitowego o przedłużonym działaniu, przez rozpuszczenie lub zawieszenie związku w olejowych lub zemulgowanych nośnikach, które pozwalają jedynie na jego powolne rozpraszanie się w surowicy.

Poniższe przykłady ilustrują wynalazek nie ograniczając jego istoty określonej w zastrzeżeniach.

Przykład I. Wytwarzaniecis-6-fenylo-5-[4-(2-pirolidyn-l-yloetoksy)fenylo]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu

Etap A. Wytwarzanie cis-l-{2-[4-(6-metoksy-2-fenylo-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-ylo)fenoksy]etylo}pirolidyny. Roztwór chlorowodorku l-{2-[4-(6-metoksy-2-fenylo-3,4-dihydronaftalen-l-ylo)fenoksy]etylo}pirolidyny (chlorowodorku nafoksydenu) (1,0 g, 2,16 mmola) w 20 ml absolutnego etanolu zawierający 1,0 g wodorotlenku palladu na węglu uwodorniano pod ciśnieniem 0,35 MPa w 20°C przez 19 godzin. Po przesączeniu i odparowaniu otrzymano 863 mg (93%) cis-1 - {2-[4-(6-metoksy-2-fenylo-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l -ylo)fenoksy]etylo}pirolidyny:

‘H-NMRiCDCls): 83,50-3,80 (m, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,20-4,40 (m, 3H), 6,80-7,00 (m, 3H); MS 428 (P⁺+l).

Etap B. Do roztworu 400 mg (0,94 mmola) produktu z etapu A w 25 ml chlorku metylenu w 0°C wkroplono z mieszaniem 4,7 ml (4,7 mmola) l,0M roztworu tribromku boru w chlorku metylenu. Po 3 godzinach w temperaturze pokojowej mieszaninę wylano do 100 ml intensywnie mieszanego nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym, przesączono i zatężono uzyskując 287 mg (74%) tytułowej substancji w postaci wolnej zasady.

‘H-NMR (CDC1₃): 83,35 (dd, 1H), 4,00 (t, 2H), 4,21 (d, 1H), 6,35 (ABq, 4H). Odpowiedni chlorowodorek otrzymano działając na roztwór zasady nadmiarem 4N HC1 w dioksanie, odparowując roztwór do sucha i ucierając pozostałość z eterem (MS: 415 [P⁺ +1].

Inny sposób wytwarzania związku z przykładu I przedstawiono poniżej.

Etap A. Wytwarzanie l-{2-[4-(6-metoksy-3,4-dihydronaftalen-l-ylo)fenoksy]etylo}pirolidyny

Mieszaninę bezwodnego CeCl₃ (138 g, 560 mmoli) i THF (500 ml) mieszano intensywnie przez 2 godziny. W oddzielnej kolbie roztwór l-[2-(4-bromofenoksy)etylo]pirolidyny (100 g, 370 mmoli) w THF (1000 ml) schłodzono do -78°C i powoli dodano do niego w ciągu 20 minut n-BuLi (2,6 M w heksanach, 169 ml, 440 mmoli). Po 15 minutach roztwór dodano do zawiesiny CeCl₃ schłodzonej do -78°C za pomocą cewnika i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w -78°C. Do odczynnika arylocerowego dodano za pomocą cewnika roztwór 6-metoksy-ltetralonu (65,2 g, 370 mmoli) w THF (1000 ml) w -78°C. Mieszaninę pozostawiono do powolnego ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano łącznie przez 16 godzin. Mieszaninę przesączono przez wkład z celitu. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym dodano 3N HC1 (500 ml) i Et₂O (500 ml). Po mieszaniu przez 15 minut warstwy rozdzielono. Warstwę wodną przemyto Et₂O (2x). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad MgSO₄, przesączono i zatężono uzyskując 6-metoksy-l-tetralon (22 g). Warstwę wodną zalkalizowano dopH 12 za pomocą 5N NaOH i dodano 1 % wodny roztwór (NH₄)₂CO₃( 100 ml). Wodnąmieszaninę wyekstrahowano CH₂C1₂ (2x). Roztwór organiczny wysuszono nad MgSO₄, przesączono i zatężono uzyskując brunatny olej. Zanieczyszczenia oddestylowano (110-140°C, około 0,2 mm Hg) otrzymując produkt (74 g, 57%).

'H-NMR (250 MHz, CDC1₃): 8 7,27 (d, J - 8,7 Hz, 2H), 6,92-6,99 (m, 3H), 6,78 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 5,92 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 4,15 (t, J - 6,0 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,94 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,81 (t, J=7,6 Hz, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,37 (m, 2H), 1,84 (m, 4H).

Etap B. Wytwarzanie 1-{2-(4-(2-bromo-6-metoksy-3,4-dihydronaftalen-l-ylo)fenoksy]etylo}pirolidyny

Bromek/nadbromianpirydyniowy (21,22 g, 60,55 mmola) dodano porcjami do roztworu l-{2-[4-(6-metoksy-3,4-dihydronaftalen-l-ylo)fenoksy]etylo}pirolidyny (23 g, 72 mmo

183 474 le) w THF (700 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 60 godzin. Wytrącony osad odsączono na wkładzie z celitu, stosując do przemywania THF. Białawą substancję stałą rozpuszczono w CH₂C1₂ i MeOH, po czym przesączono przez celit. Roztwór organiczny przemyto 0,5N kwasem solnym, a następnie nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego. Roztwór organiczny wysuszono nad MgSO₄, przesączono i zatężono uzyskując brunatny olej (21,5 g, 83%).

'H-NMR (250 MHz, CDC1₃): δ 7,14 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,71 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 6,55 (m, 2H), 4,17 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,96 (m, 4H), 2,66 (m, 4H), 1,85 (m,4H).

Etap C. Wytwarzanie chlorowodorku l-{2-[4-(6-metoksy-2-fenylo-3,4-dihydronaftalenl-ylo)fenoksy]etylo}pirolidyny (chlorowodorku nafoksydenu)

Do mieszaniny 1 - {2-(4-(2-bromo-6-metoksy-3,4-dihydronaftalen-l -ylo)fenoksy]etylo}pirolidyny (19 g, 44 mmole), kwasu fenyloboronowego (7,0 g, 57 mmoli) i tetrakis(trifenylofosfino)palladu(O) (1,75 g, 1,51 mmola) w THF (300 ml) dodano Na₂CO₃ (13 g, 123 mmole) w wodzie (100 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 18 godzin. Warstwy rozdzielono i warstwę organiczną przemyto wodą, a następnie solanką. Roztwór organiczny wysuszono nad MgSO₄, przesączono i zatężono uzyskując 17,96 g brunatnej substancji stałej. Pozostałość rozpuszczono w mieszaninie 1:1 CH₂C1₂ i EtOAc (250 ml), po czym dodano IN HC1 w Et₂O (100 ml). Po mieszaniu przez 2 godziny, gdy produkt wykrystalizował z roztworu, odsączono go. W wyniku zatężenia ługu macierzystego do połowy objętości otrzymano dodatkowo 7,3 g produktu.

Etap D. Wytwarzanie cis-l-{2-[4-(6-metoksy-2-fenylo-l,2,3,4-dihydronaftalenn-l-ylo)fenoksy ] ety lo} pirolidyny

Chlorowodorek 1 - {2-[4-(6-metoksy-2-fenylo-3,4-dihydronaftalen-l -ylo)fenoksy]etylo} pirolidyny (chlorowodorku nafoksydenu (75 g, 162 mmole) rozpuszczono w 1000 ml EtOH i 300 ml MeOH. Dodano suchy Pd(OH)₂ na węglu i mieszaninę uwodorniano w wytrząsarce Parra w 50°C pod ciśnieniem 0,35 MPa przez 68 godzin. Katalizator odsączono na celicie, a rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną substancję stałą rozpuszczono w CH₂C1₂ i roztwór przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego. Roztwór organiczny wysuszono nad MgSO₄, przesączono i zatężono uzyskując białawą substancję stałą (62,6 g, 90%).

Etap D. Wytwarzanie cis-6-fenylo-5-[4-(2-pirolidyn-l-yloetoksy)fenylo]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu

Mieszaninę cis-1 -{2-[4-(6-metoksy-2-fenylo-1,2,3,4-dihydronaftalen-1 -ylo)fenoksy]etylo}pirolidyny (12 g, 28 mmoli), kwasu octowego (75 ml) i 48% HBr (75 ml) ogrzewano w 100°C przez 15 godzin. Roztwór schłodzono i wytrącony biały osad odsączono. Bromowodorek (9,6 g, 68%) rozpuszczono w CHCl₃/MeOH i mieszano z nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego. Warstwy rozdzielono i warstwę wodną dokładniej wyekstrahowano mieszaniną CHCl₃/MeOH. Połączenie warstwy organiczne wysuszono nad MgSO₄, przesączono i zatężono uzyskując produkt w postaci białawej pianki.

¹ H-NMR (250 MHz, CDC1₃): δ 7,04 (m, 3H), 6,74 (m, 2H), 6,63 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,50 (m, 3H), 6,28 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,14 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 3,94 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,24 (dd, J = 12,5,4,1 Hz, 1H), 2,95 (m, 4H), 2,78 (m, 4H), 2,14 (m, 1H), 1,88 (m, 4H), 1,68 (m, 1H).

Przykład Π. Wytwarzanie trans-6-fenylo-5-[4-(2-pirolidyn-l-yloetoksy)fenylo] -5,6,7,8 -tetrahydronaftalen-2-olu

Etap A. Do roztworu cis-l-{2-[4-(6-metoksy-2-fenylo-l,2,3,4-dihydronaftalen-l-ylo)fenoksy]etylo}pirolidyny (500 mg, 1,17 mmola) w 10 ml dimetylosulfotlenku w 10°C powoli dodano 4,7 ml (11,7 mmola) 2,5M n-butylolitu w heksanie. Mieszaninę reakcyjnąpozostawiono do ogrzania się do 20°C i mieszano przez 19 godzin. Po dodaniu wody i ekstrakcji eterem warstwy organiczne połączono, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono do sucha uzyskując 363 mg (73%) trans-6-metoksydihydronaftalenu.

'H-NMR(CDCl₃):d3,45 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,06 (d, 1H), 4,45 (m, 2H), 6,80 (d, 2H).

183 474

Etap B. Stosując odblokowanie tribromkiem boru opisane w przykładzie I, etap B, 363 mg (0,85 mmola) produktu z etapu A przekształcono w 240 mg (68%) tytułowego związku.

Ή-NMR (CDC1₃): δ 4,02 (d, 1H), 4,45 (m, 2H), 7,00 (d, 2H). Odpowiedni chlorowodorek otrzymano w sposób opisany w etapie B przykładu I (MS 414 P⁺ + 1).

Przykład IU. Wytwarzanie chlorowodorku 1 -(4^/-pirolidynoetoksyfenylo)-2-(4ⁱ’-hydroksyfenylo)-6-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny

Etap A. Wytwarzanie 3-metoksyfenyloacet-4'-metoksyanilidu

Roztwór 20,0 g (0,120 mola) kwasu 3-metoksyfenylooctowego i 40 ml (65,3 g, 0,549 mola) chlorku tionylu w 100 ml benzenu ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny, po czym odparowano do sucha otrzymując odpowiedni chlorek kwasowy (przyjęto 0,120 mola). Chlorek kwasowy zawieszono w 50 ml eteru i dodano do mieszaniny 4-metoksyaniliny w 100 ml eteru w 0°C. Po mieszaniu przez noc w 20°C zawiesinę przesączono otrzymując substancję stałą którąprzemyto wodą 5,5% kwasem solnym i eterem. Po suszeniu nad P₂O₅ pod zmniejszonym ciśnieniem przez 4 godziny uzyskano 19,7 g (60%) tytułowej substancji w postaci białej substancji stałej.

^łH-NMR (CDC1₃): δ 3,70 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,81 (s, 3H).

Etap B. Wytwarzanie chlorowodorku N-(4-metoksyfenylo)-2'-(3*-metoksyfenyloaminy)

Zawiesinę 19,6 g (0,072 mola) produktu z etapu A i 6,04 g (0,159 mmola) wodorku litowoglinowego w 130 ml eteru i 75 ml dioksanu ogrzewano w 35°C przez 48 godzin. Dodano nadmiar dekahydratu siarczynu sodowego, po czym mieszanie przesączono i przemyto 5% kwasem solnym. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym i zatężono uzyskując 10,84 g tytułowej substancji w postaci chlorowodorku (51%).

Ή-NMR (CDC1₃): δ 3,15 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,74 (s, 3H).

Etap C. Wytwarzanie N-2-(3'-metoksyfenyloetylo)-4-benzyloksybenz-4-metoksyanilidu

Do zawiesiny 4,83 g (0,164 mola) produktu z etapu B i 2,12 g (0,0164 mola) diizopropyloetyloaminy w 50 ml eteru dodano 0,013 mola chlorku 4-benzyloksybenzoilu [otrzymanego z 3,00 g (0,013 mola) odpowiedniego kwasu benzoesowego i 7,13 g (0,059 mola) chlorku tionylu w 35 ml benzenu] w 50 ml eteru w 20°C i mieszaninę reakcyjnąmieszano przez noc. Po zdekantowaniu znad osadu roztwór eterowy przemyto 5% kwasem solnym, wodą i solanką wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono i odparowano do sucha otrzymując 5,58 g tytułowej substancji (73%).

‘H-NMR (CDC1₃): δ 3,00 (m, 2H), 3,75 (m, 9H), 4,05 (m, 2H).

Etap D. Wytwarzanie chlorku l-(4'-benzyloksyfenylo)-2-(4‘’-metoksyfenylo)-6-metoksy-3,4-dihy droizochinolinio wego

Roztwór 1,04 g (2,22 mmola) produktu z etapu C w 5 ml tlenochlorku fosforu ogrzewano w 100°C przez 2,5 godziny. Mieszaninę odparowano do sucha, po czym wymieszano z octanem etylu i wodą. Warstwę octanu etylu wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym i zatężono uzyskując 1,03 g tytułowej substancji w postaci oleju (96%).

Ή-NMR (CDC1₃): δ 3,46 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,55 (t, 2H).

Etap E. Wytwarzanie l-(4^/-benzyloksyfenylo)-2-(4-metoksyfenylo)-6-metoksy-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny

Do 1,00 g produktu z etapu D (2,07 mmola) w 10 ml metanolu dodano 200 mg (5,58 mmola) borowodorku sodowego. Po mieszaniu przez 19 godzin w 25°C wytracony osad oddzielono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 611 mg (66%) tytułowej substancji w postaci pianki.

Ή-NMR (CDC1₃): δ 2,95 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 5,09 (s, 1H).

Etap F. Wytwarzanie chlorowodorku l-(4^<’-hydroksyfenylo)-2-(4'-metoksyfenylo)-6-metoksy-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny

Roztwór 611 mg (1,35 mmola) produktu z etapu E w 6 ml stężonego kwasu solnego i 6 ml dioksanu ogrzewano w 90°C przez 5 godzin. Dioksan usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a warstwę wodną rozcieńczono wodą. Tytułowy związek wydzielono (155 mg, 29%) jako wytrącony chlorowodorek.

183 474

Ή-NMR (CDC1₃); δ 3,72 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 5,94 (s, 1H).

Etap G. Wytwarzanie l-(4'-pirolidynoetoksyfenylo)-2-(4*-metoksyfenylo)-6-metoksy-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny

Do zawiesiny 152 mg (0,382 mmola) produktu z etapu F w 5 ml dioksanu i 1 ml DMF dodano 152,8 mg (3,82 mmola) 60% dyspersji wodorku sodowego w oleju mineralnym. Po mieszaniu w 45°C przez 0,5 godziny powoli dodano porcjami 65 mg (0,382 mmola) chlorowodorku 2-chloroetylopirolidyny i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w 45°C. Po dodaniu -wody mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę octanu etylu wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono uzyskując 203 mg surowego produktu, który oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym stosując chloroform/metanol (99:1). Otrzymano 78 mg (45%) tytułowej substancji.

Ή-NMR (CDC1₃): δ 2,85 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 4,00 (t, 2H), 5,50 (s, 1H).

Etap H. Wytwarzanie chlorowodorku l-(4-pirolidynotoksyenylo)-2-(4*-hydroksyfenylo)-6-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydroizachinoliny

Do roztworu 75 mg (0,164 mmola) produktu z etapu G w 5 ml chlorku metylenu w 0°C wkroplono 0,82 ml (0,82 mmola) 1,0M tribromku boru w chlorku metylenu. Po mieszaniu w 0°C przez 0,5 godziny reakcję kontynuowano w 20°C przez 2,5 godziny. Mieszaninę wylano do schłodzonego w lodzie nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego. Ciecz znad osadu odsączono od żywicy, którą rozpuszczono w metanolu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono i odparowano do sucha uzyskując 53 mg (75%) tytułowej substancji w postaci pianki.

Ή-NMR (CD₃OD): δ4,02 (m, 2H), 5,50 (s, 1H), 6,50-7,00 (m, 11H). Chlorowodorek wytworzony w zwykły sposób stanowiła biała substancja stała; MS 431 (P⁺ + 1).

Przykład IV. Wytwarzanie chlorowodorku l-(6'-pirolidynoetoksy-3'-pirydylo)-2-(4'-hydroksyfenylo)-6-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny

Etap A. Wytwarzanie l-(6'-chloro-3'-pirydylo)-2-(4*-metoksyfenylo)-6-metoksy -1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny

Sposobem opisanym w przykładzie III, etap C, stosując chlorek 6-chloronikotynoilu zamiast chlorku 4-benzyloksybenzoilu, otrzymano tytułowy związek.

Etap B. Wytwarzanie l-(6'-pirolidynoetoksy-3'-pirydylo)-2-(4'-metoksyfenylo)-6-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny

Produkt z etapu A (500 mg, 1,31 mmola) zawieszono w 10 ml toluenu i dodano do niego 364 mg (5,52 mmola) wodorotlenku potasowego, 346 mg (1,31 mmola) eteru koronowego 18-6 i 318 mg (2,76 mmola) l-(2-hydroksyetylo)pirolidyny. Po ogrzewaniu w 80°C przez 18 godzin mieszaninę schłodzono, rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono uzyskując 575 mg pianki. W wyniku chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem mieszaniny 97,5% chloroform/metanol (9:1) i 2,5% stężonego NH₄OH uzyskano 127 mg (21%) tytułowej substancji.

Ή-NMR (CDC1₃): δ 2,50 (m, 4H), 2,90 (m, 4H), 3,42 (m, 2H), 3,72 (m, 3H), 3,79 (s, 3H), 4,39 (t, 2H), 5,05 (s, 1H).

Etap C. Produkt z etapu B odblokowano sposobem opisanym w przykładzie I i przekształcono w zwykły sposób w chlorowodorek otrzymując tytułową substancję.

Ή-NMR (CDC1₃): δ 2,55 (m, 2H), 5,45 (s, 1H). MS (P⁺ + 1) 432.

Przykład V. Wytwarzanie chlorowodorku l-(4-azabicykloheptanoetoksyfenylo)-2-(4'-hydroksyfenylo)-6-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny

Sposobem opisanym w przykładzie ΙΠ, stosując w etapie C kwas 4-(2'-azabicyklo[2.2.1]heptanoetoksy)benzoesowy zamiast kwasu 4-benzyloksybenzoesowego, a następnie przeprowadzając etapy D, E i H, otrzymano tytułową substancję wpostaci białej substancji stałej.

Ή-NMR (CDC1₃):Ó2,95 (m, 3H), 3,90 (s, 1H),4,15 (t, 3H), 5,42 (s, 1H). MS 457 (P⁺+1).

Przykład VI. Wytwarzanie(-)-cis-6-fenylo-5-[6-(2-pirolidyn-l-yloetoksy)pirydyn-3-ylo]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu

183 474

Etap A. Wytwarzanie 5-bromo-2-(2-pirolidyn-l-yloetoksy)pirydyny

Roztwór 2,5-dibromopirydyny (15,0 g, 63,3 mmola), sproszkowanego KOH (6,39 g, 114 mmoli), l-(2-hydroksyetylo)-pirolidyny (14,58 g, 126,6 mmola) i eteru koronowego 18-6 (300 mg, 1,14 mmola) w suchym toluenie (100 ml) ogrzewano w 70°C przez 1 godzinę. Roztwór schłodzono do temperatury pokojowej, po czym dodano wodę i EtOAc. Warstwę organiczną przemyto wodą i solanką. Roztwór wysuszono nad MgSO₄, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku destylacji na krótkiej drodze (153°C, około 0,1 mm Hg) otrzymano tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju, który przy chłodzeniu zestalił się (14,9 g, 87%).

'H-NMR (250 MHz, CDC1₃): δ 8,15 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 2,4,8,4 Hz, 1H), 6,67 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 4,38 (t, J=5,8 Hz, 2H), 2,84(t, J=5,8 Hz, 2H), 2,62 (m, 4H), 1,82 (m, 4H).

Etap B. Wytwarzanie 6-metoksy-l-[6-(2-pirolidyn-l-yloetoksy)pirydyn3-ylo]-l,2,3,4-t etrahydronaftalen-2-olu

Do roztworu 5-bromo-2-(2-pirolidyn-l-yloetoksy)-pirydyny (7,0 g, 26 mmoli) w suchym THF (50 ml) w -78°C wkroplono nBuLi (2,5M w heksanach, 12,4 ml, 31,0 mmola). Po 30 minutach dodano 6-metoksy-l-tetralon (4,55 g, 25,8 mmola) w suchym THF. Po mieszaniu przez 15 minut w -78°C mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokoj owej. Po 30 minutach mieszaninę wylano do nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego. Warstwę wodną wyekstrahowano EtOAc (2x). Połączone roztwory organiczne wysuszono nad MgSO₄, przesączono i zatężono. W wyniku chromatografii rzutowej (CHCl₃:MeOH 95:5) uzyskano alkohol (4,23 g, 44%) w postaci białej substancji stałej.

‘H-NMR (250 MHz, CDC1₃): δ 8,07 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 2,5,8,7 Hz, 1H), 7,00 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,73 (m, 3H), 4,45 (t, J=5,7 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,92 (t, J=5,7 Hz, 2H), 2,76 (m, 2H), 2,67 (m, 4H), 2,11 (s, 1H), 2,08 (m, 3H), 1,82 (m, 5H).

Etap C. Wytwarzanie 5-(2-bromo-6-metoksy-3,4-dihydronaftalen-l-ylo)-2-(2-pirolidyn1 -yloetoksy)pirydyny

Bromek/nadbromian pirydyniowy (3,5 g, 12,2 mmola) dodano do roztworu 6-metoksy-l-[6-(2-pirolidyn-l-yloetoksy)pirydyn-3-ylo]-l,2,3,4-tetrahydronaflalen-2-olu (3,3 g, 8,9 mmola) w CH₂C1₂ (50 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 18 godzin, po czym dodano nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodowego. Warstwę wodną wyekstrahowano CH₂C1₂, po czym połączone roztwory organiczne przemyto wodą i solanką. Roztwór organiczny wysuszono nad MgSO₄, przesączono i zatężono. W wyniku chromatografii rzutowej (CHCl₃:MeOH 95:5) uzyskano pożądany bromek winylu (2,65 g, 70%).

Ή-NMR (250 MHz, CDC1₃): δ8,0 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,41 (dd, J=2,4,8,4 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,69 (m, 1H), 6,55 (m, 2H), 4,92 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,94 (m, 6H), 2,64 (m, 4H), 1,82 (m, 4H).

Etap D. Wytwarzanie 5-(6-metoksy-2-fenylo-3,4-dihydronaftalen-l-ylo)-2-(2-pirolidyn1 -yloetoksy)pirydyny

Fenylolit (1,8M w mieszaninie cykloheksan/eter, 3,8 ml, 7,0 mmola) dodano powoli do chlorku cynku (0,5M w THF, 14 ml, 7,0 mmola) w 0°C. Po mieszaniu przez 15 minut dodano 5 -(2-bromo-6-metoksy-3,4-dihydrona-ftalen-1 -ylo)-2-(2-pirolidyn-1 -yloetoksy)pirydynę (1,0 g, 2,3 mmola) w suchym THF (20 ml), a następnie Pd(PPh₃)₄ (200 mg, 0,173 mmola). Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Mieszaninę wylano do nasyconego wodnego roztworu NH₄C1. Warstwę wodnąprzemyto CH₂C1₂ (2x), po czym połączone roztwory organiczne przemyto wodąi solanką. Roztwór organiczny wysuszono nad MgSO₄, przesączono i zatężono. W wyniku chromatografii rzutowej (CHC1₃ :MeOH 95:5) uzyskano tytułowy związek (680 mg, 68%).

‘H-NMR (250 MHz, CDC1₃): δ 7,78 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,07 (m, 5H), 6,68 (m, 4H), 4,40 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,88 (m, 6H), 2,71 (m, 4H), 1,81 (m, 4H).

Etap F. Wytwarzanie cis-5-(6-metoksy-2-fenylo-l,2,3,4-tetrahydronaftalenl-ylo)-2-(2 - pirolidyn-1 -y loetoksy)piry dyny

Pd(OH)₂ (20%, 77 mg) wysuszono w płomieniu pod zmniej szonym ciśnieniem i dodano do roztworu 5-(6-metoksy-2-fenylo-3,4-dihydrona-ftalen-l-ylo)-2-(2-pirolidyn-l-yloetoksy)piry

183 474 dyny (286,4 mg, 0,6714 mmola) w kwasie octowym (50 ml). Mieszaninę uwodorniano w wytrząsarce Parra pod ciśnieniem 0,35 MPa w 50°C przez 16 godzin. Katalizator odsączono na celicie, a kwas octowy usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem.

NMR wykazał, że reakcja nie przebiegała do końca, tak że pozostałość ponownie poddano reakcji (0,35 MPa, 60°C) przez 6 godzin. Katalizator odsączono na celicie, a rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku chromatografii promieniowej (gradient rozpuszczalników, CH₂C1₂ do 10% MeOH w CH₂C1₂) uzyskano pożądany materiał (207 mg, 72%).

Ή-NMR (250 MHz, CDC1₃): 57,19 (m, 4H), 6,84 (m, 3H), 6,75 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 2,4,8,4 Hz, 1H), 6,59 (dd, J=2,4,8,4 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,52 (t, J = 5,7 Hz, 2H),4,21 (d, J=4,8Hz, 1H), 3,82 (s,3H), 3,38 (m, 1H), 3,06 (m,2H), 2,90 (t, J=5,7 Hz, 2H), 2,69 (m, 4H), 2,11 (m, 2H), 1,84 (m, 4H).

Etap E Wytwarzanie cis-6-fenylo-5-[6-(2-pirolidyn-l-yloetoksy)piiydyn-3-ylo]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu

Do roztworu cis-5-(6-metoksy-2-fenylo-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1 -ylo)-2-(2-pirolidynl-yloetoksy)pirydyny (69,6 mg, 0,162 mmola) w suchym CH₂C1₂ (3 ml) w 0°C dodano A1C1₃ (110 mg, 0,825 mmola), a następnie nadmiar EtSH (400 μΐ). Po 0,5 godzinie mieszaninę reakcyjna ogrzano do temperatury pokojowej i dodano kolejną porcję A1C1₃ (130 mg). Po 0,5 godzinie ostrożnie dodano nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodowego i warstwę wodną wyekstrahowano mieszaniną CH₂Cl₂/MeOH (3x). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad MgSO₄, przesączono i zatężono. W wyniku chromatografii promieniowej (gradient rozpuszczalników, CH₂C1₂ do 15% MeOH w CH₂CI₂) uzyskano odblokowany materiał (64,6 mg, 96%) w postaci białawej substancji stałej.

Ή-NMR (250 MHz, CDC1₃): 57,18 (m, 3H), 6,96 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,82 (m, 2H), 6,70 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 2,4,8,5 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 5,80 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,45 (m, 1H), 1,88 (m, 4H). Dwa enancjomery rozdzielono chromatograficznie w kolumnie Chiracel OD o wymiarach 5 cm (średnica wewnętrzna) x 5 cm, stosując mieszaninę 5% etanolu/95% heptanu z 0,05% dietyloaminy. Enancjomer 1: R_t = 17,96 minuty, [a]_d=+242(c = 1, MeOH); Enancjomer 2 :R_t=25,21 minuty, [a]_d=-295 (c= l,MeOH).

Przykład VII. Wytwarzaniecis-6-(4-fluorofenylo)-5-[4-(2-piperydyn-l-yloetoksy)fenylo)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu

Etap A. Do 1 g l-[4'-pipeiydynoetoksyfenylo]-2-[4'-fluorofenylo]-6-metoksy-3,4-dihydronaftalenu (który można otrzymać jak w przykładzie I, ale stosując w etapie C kwas 4-fluorofenyloboronowy zamiast kwasu fenyloboronowego) w 35 ml kwasu octowego dodano wodorotlenek palladu na węglu (20%, 1 g) (wysuszony w płomieniu pod zmniej szonym ciśnieniem). Mieszaninę uwodorniano w wytrząsarce Parra w 50°C pod ciśnieniem 0,35 MPa przez 4 godziny. Po przesączeniu przez celit i zatężeniu uzyskano 1,2 g surowego produktu reakcji, który zastosowano bez dalszego oczyszczania w następnym etapie.

Ή-NMR (250 MHz, CDC1₃): δ 1,9 (m), 3,1 (m), 3,25 (m), 3,8 (s, 3H), 4,2 (d, 1H), 4,25 (bd), 6,35 (d, 2H), 6,5 (d, 2H), 6,65 (m), 6,8-6,88 (m). m/z 460 (M+l).

Etap B. Roztwór l-[4^/-piperydynoetoksyfenylo]-2-[4'^?-fluorofenylo]-6-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-ylo]fenoksy}etylo)piperydyny (540 mg, 1,17 mmola) w bezwodnym CH₂C1₂ schłodzono do 0°C, po czym wkroplono BBr₃ [5,8 ml (IM roztwór w CH₂CI₂), 5,58 mmola]. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano przez kolejną godzinę. Po dojściu reakcji do końca mieszaninę schłodzono ponownie do 0°C i ostrożnie dodano wodny roztwór wodorowęglanu sodowego. Warstwę wodną wyekstrahowano CH₂C1₂ (3x). Warstwę organiczną wysuszono nad MgSO₄, przesączono i zatężono. Surowy produkt oczyszczony metodą chromatografii promieniowej (rozpuszczalnik 4/1 eter/heksan, l%trietyloaminy) otrzymując odblokowany produkt. Chlorowodorek wytworzono stosując 1M roztwór HC1 w eterze, uzyskując po ucieraniu z mieszaniną EtOAc/THF 126 mg produktu.

Ή-NMR (250 MHz, CDCI₃): δ6,80 (m, 4H), 6,63 (m, 4H), 6,50 (dd, 1H), 6,40 (d, 2H), 4,22 (dd, 3H), 3,72 (m, 2H), 3,48 (dd, 2H), 3,0 (bm, 2H), 1,83 (m, 9H). m/z 446 (M+l).

183 474

Przykład VIII. Wytwarzanie (-)-cis-6-fenylo-5-[4-(2-pirolidyn-l-yloetoksy)fenylo)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu

Racemiczny związek z przykładu I (3 g) rozdzielono na enancjomery w kolumnie Chiracell OD 5 cm x 5 cm stosując układ 99,5% (5% EtOH)95% heptanu)/0,05% dietyloaminy jako eluent, otrzymując 1 g szybciej eluującego się enancjomeru (+) i 1 g wolniej eluującego się enancjomeru (-), przy czym obydwa wykazywały identyczne NMR, MS i TLC, podobnie jak racemat. Do rozdzielania można również wykorzystać krystalizację z wykorzystaniem kwasu R-binap-fosforowego. Do 20 ml metanolu i 20 ml chlorku metylenu dodano 7,6 g (0,0184 mola) produktu z przykładu I i 6,4 g (0,0184 mola) wodorofbsfbranuR-(-)l,r-binaftylo-2,2'-diylu. Po całkowitym rozpuszczeniu, odparowaniu rozpuszczalnika i ucieraniu z eterem otrzymano 14,2 g racemicznej soli. Sól tą zawieszono w 500 ml dioksanu i 25 ml metanolu, po czym uzyskaną mieszaninę ogrzano aż do rozpuszczania się substancji stałej. Po odstawieniu na 1 godzinę wytrącił się biały osad, który oddzielono i którego HPLC (w warunkach takich jak powyżej) wykazywał czystość enancjomerycznąokoło 73%. Materiał ten zawieszono w 250 ml absolutnego etanolu i ogrzewano aż do uzyskania roztworu, po czym roztwór odstawiono na noc w temperaturze pokojowej. Zebrane kryształy przemyto zimnym etanolem, a następnie eterem uzyskując 3,1 g soli o czystości enancjomerycznej 98%; uzyskano również drugi rzut w ilości 588 mg. Po wymieszaniu z mieszaniną 1:2 metanol/chlorek metylenu i 1% wodnym roztworem wodorotlenku sodowego otrzymano odpowiednią wolną zasadę, którą przekształcono w chlorowodorek (HC1 w dioksanie). W wyniku rekrystalizacji z mieszaniny acetonitryl/chlorek metylenu uzyskano lewoskrętny, korzystny enancjomer chlorowodorku związku z przykładu I. [a]_D -330,6 (c = 0,05, CH₂C1₂]; temperatura topnienia 260-263°C.

Przykład IX. Wytwarzanie cis-6-(4'-hydroksyfenylo)-5-[4-(2-pirolidyn-l-yloetoksy)fenylo)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu

Postępując zgodnie z procedurąpodanąprzy wytwarzaniu związku z przykładu I, otrzymano tytułowy związek.

^-NMRtCDC^óS^tm, 1H), 3,90 (m,2H), 4,15 (d, 1H), 6,15-6,72 (m, 11H).FABMS (M+l) 430.

Przykład X. Wytwarzanie chlorowodorku 1 -(4'-piperydynoetoksyfenylo)-2-(4‘’-hydroksyfenylo)-6-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny

Postępując zgodnie z procedurą z przykładu III i stosując w etapie G chlorowodorek Ν-2-chloroetylopiperydyny zamiast chlorowodorku Ν-2-chloroetylopirolidyny, otrzymano tytułowy związek.

Ή-NMR (CDCl₃):ó2,65 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 5,46 (s, 1H), 6,50-7,00 (m, 11H). FAB MS (M+l) 445.

Przykład XI. Wytwarzanie chlorowodorku l-(4^,-pirolidynoetoksyfenylo)-2-(4'-fluorofenylo)-6-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny

Tytułowy związek otrzymano w sposób opisany w przykładzie III, stosując w etapie A 4-fluoroanilinę zamiast 4-metoksyaniliny.

Ή-NMR (CDC1₃): δ 2,12 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 4,45 (m, 2H), 6,10 (s, 1H), 7,5 (m, 2H). FAB MS (M+l) 433.

Przykład XII. Wytwarzanie chlorowodorku 1 -(4'-pirolidynoetoksyfenylo)-2-fenylo-6-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny

Tytułowy związek otrzymano w sposób opisany w przykładzie ΠΙ, stosując w etapie A anilinę zamiast 4-metoksyaniliny.

Ή-NMR (CDC1₃): δ 1,70 (m, 4H), 2,70 (m, 2H), 4,00 (m, 2H)5,70 (s, 1H), 6,60-7,25 (m, 12H). FAB MS (M+l) 415.

183 474

183 474

183 474

Wzór 12

Wzór 14

Wzór 15

183 474

Schemat 1cd

183 474

Schemat 1cd

ArZnCI lub ArB(0H)_2i Pd (Ph₃P)₄

Wzór 21

Wzór 22

Schemat 1

183 474

183 474

Wzór 28

Wzór 1

Schemat 2

183 474

-A(CH2)eCH2NHY + Wzór 30 R°O.A(CH2).C Wzór 32

COCI ίΧ^Ε 0 ch2c6h5 Wzór 31 r 0 H2NĆ-pE Y D^oCH^Hs POCI 3 7

Schemat 3 cd.

183 474

Schemat 3cd.

Wzór 35 _Λ

Schemat 3

Wzór 1

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (15)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Nowe związki agoniści/antagoniści estrogenu o wzorze 1, w którym

   A oznacza CH₂; B i D jest wybrany spośród CH i N; E oznacza CH;

   Y oznacza fenyl, ewentualnie podstawiony 1-3 podstawnikami wybranymi niezależnie spośród R⁴, gdzie R⁴ oznacza atom wodoru, chlorowiec lub OH;

   Z¹ oznacza grupę etoksy;

   G oznacza grupę pirolidynylową piperydynylową lub azabicykloheptanową e równe jest 1 oraz ich izomery optyczne i geometryczne; a także ich nietoksyczne, farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.
2. 2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym,że korzystnie jest związkiem o wzorze 11.
3. 3. Związek według zastrz. 2, znamienny tym, że G oznacza grupę o wzorze 12,13 lub 14.
4. 4. Związek według zastrz. 2, znamienny tym, że R⁴ oznacza H, OH, F lub Cl.
5. 5. Związek według zastrz. 2, znamienny tym, że B i E oznaczają CH.
6. 6. Związek według zastrz. 2, znamienny tym, że B oznacza N, a E oznacza CH.
7. 7. Związek według zastrz. 1, który stanowi cis-6-(4-fluorofenylo)-5-[4-(2-piperydynl-yloetoksy)fenylo]-5,6,7,8-tetrahydronafialen-2-ol.
8. 8. Związek według zastrz. 1, który stanowi (-)-cis-6-fenylo-5-[4-(2-pirolidyn-l-yloetoksy)fenylo]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol.
9. 9. Związek według zastrz. 1, który stanowi cis-6-fenylo-5-[4-(2-pirolidyn-l-yloetoksy)fenylo]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol.
10. 10. Związek według zastrz. 1, który stanowi cis-l-[6'-pirolidynoetoksy-3'-pirydylo]-2-fenylo-6-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen.
11. 11. Związek według zastrz. 1, który stanowi l-[4'-pirolidynoetoksyfenylo]-2-(4-fluorofenylo)-6-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolina.
12. 12. Związek według zastrz. 1, który stanowi cis-6-(4-hydroksyfenylo)-5-[4-(2-piperydyn-1 -yloetoksy)-fenylo]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol.
13. 13. Związek według zastrz. 1, który stanowi 1 -[4'-pirolidynoetoksyfenylo]-2-fenylo-6-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina.
14. 14. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia lub zapobiegania osteoporozie, chorobie sercowo-naczyniowej, hipercholesterolemii, chorobie gruczołu krokowego, nowotworowi piersi, otyłości, do leczenia endometriozy, do obniżania poziomów cholesterolu w surowicy zawierająca związek aktywny, znamienna tym, że zawiera jako związek aktywny skuteczną ilość nowych związków agonistów/antagonistów estrogenu o wzorze 1, w którym

    A oznacza CH₂; B i D jest wybrany spośród CH i N; E oznacza CH;

    Y oznacza fenyl, ewentualnie podstawiony 1-3 podstawnikami wybranymi niezależnie spośród R⁴ gdzie R⁴ oznacza atom wodoru, chlorowiec lub OH;

    Z¹ oznacza grupę etoksy;

    G oznacza grupę pirolidynylową, piperydynylową lub azabicykloheptanową;

    e równe jest 1 oraz ich izomery optyczne i geometryczne a także ich nietoksyczne, farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
15. 15. Półprodukt, którym jest: l-{2-[4-(6-metoksy-3,4-dihydronaftalenylo)fenoksy]etylojpirolidynalub l-{2-[4-(2-bromo-6-metoksy-3,4-dihydronaftalen-l-ylo)fenoksy]pirolidyna.

    * * *

    183 474