SA96160584B1 - معضدات/ مضادات اسروجين - Google Patents

معضدات/ مضادات اسروجين Download PDF

Info

Publication number
SA96160584B1
SA96160584B1 SA96160584A SA96160584A SA96160584B1 SA 96160584 B1 SA96160584 B1 SA 96160584B1 SA 96160584 A SA96160584 A SA 96160584A SA 96160584 A SA96160584 A SA 96160584A SA 96160584 B1 SA96160584 B1 SA 96160584B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
phenyl
compound
cis
ethoxy
methoxy
Prior art date
Application number
SA96160584A
Other languages
English (en)
Inventor
كيمبيرلي أو.كاميرون
بول ايه داسيلفا جاردين
روبرت ال . روساتي
Original Assignee
فايزر انك
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by فايزر انك filed Critical فايزر انك
Publication of SA96160584B1 publication Critical patent/SA96160584B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Abstract

الملخص: يتم الكشف عن مركبات من الصيغة:مفيدة في معالجة هشاشة العظام، السمنة ، سرطان الثدي ، الورم البطاني الرحمي ، أمراض الأوعية القلبية وأمراض البروستاتا. البدائل ،D ،E ، B ،A، e و Y، G، Z1 لها نفس المعنى كما تم تعريفها في المواصفة.

Description

١ ‏بسم الله الرحمن الرحيم‎ ‏معضدات/ مضادات إستروجين‎ ‏الوصف الكامل‎ : : ‏خلفية الإختراع‎ estrogen agonists and antagonists ‏يتعلق هذا الإختراع بمعضدات ومضادات إستروجين‎ ‏وبإستخداماتها الدوائية.‎ ‏والتركيبات المخلقة‎ naturally occurring estrogens ‏إن فائدة الإستروجينات طبيعية المنشأ‎ ‏تكمن فى إستخداماتها‎ "estrogenic ‏التى تظهر نشاطا "إستروجينيا‎ synthetic compositions ‏الطبية والعلاجية. تتضمن قائمة تقليدية للإستخدامات العلاجية للإستروجينات وحدها أو فى إتحاد‎ 6 ‏مع عوامل نشطة أخرى: منع الحمل عن طريق الحبوب بالفم؛ تخفيف حدة أعراض إنقطاع الطمث‎ ‏عند سن اليأس؛ منع السقط المتهدد أو المعتاد؛ تخفيف حدة عسر الطمث؛ تخفيف حدة النزيف‎ ‏الرحمى بسبب خلل وظيفى؛ المساعدة فى نمو المبيض؛ معالجة حب الشباب؛ تقليل النمو الزائد‎ ‏وعائى‎ AB ‏لشعر الجسم فى النساء (ظهور الشعر فى السيدات فى أماكن غير طبيعية)؛ منع مرض‎ ‏دموى؛ معالجة هشاشة العظام؛ معالجة سرطان البروستاتا؛ وتثبيط الرضاعة بعد الولادة:‎ ٠ [Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis Of Therapeutics (Seventh
Edition) Macmillan Publishing Company, 1985, pages 1421-1423]. ‏ض طبقا لذلك؛ فهناك إهتمام زائد لإيجاد تركيبات جديدة مخلقة وإستخدامات جديدة لمركبات معروفة‎ ‏أنها تكون قادرة على محاكاة تأثير‎ «aay ‏من قبل والتى تكون إستروجينية بصورة واضحة؛‎ ‏الإستروجين فى نسيج يستجيب للإستروجين.‎ ve ‏من وجهة نظر الصيادلة المهتمين بإيجاد عقاقير جديدة مفيدة لمعالجة أمراض آدمية وحالات‎
La led) ‏مرضية خاصة؛ فإن الأكثر أهمية هو إنتاج مركبات لها وظيفة تشبه الإستروجين يمكن‎ ‏ض وليس لها تأثيرإت" جانبية إنقسامية. إن ما يمثل وجهة النظر الأخيرة هذهه هشاشة العظام؛ وهو‎ ‏مرض تصبح العظام فيه هشة أكثر بصورة متزايدة؛ وهذا المرض يتحسن بدرجة كبيرة بإستخدام‎ ‏إستروجينات نشطة بصورة تامة؛ على أية حال؛ نظرا للإحتمال الزائد الملحوظ لسرطان الرحم في‎ YL ‏المرضى المعالجين بصورة مزمنة بإستروجينات نشطة؛ فلا ينصح طبيا بمعالجة هشاشة العظام فى‎ = ‏نساء سليمة مع إستروجينات نشطة لفترات طويلة. طبقا لذلك فإن معضدات الإستروجين‎ ‏موضع الأهمية والتركيز الأوليين.‎ ver
Y
‏وتدهور فى حالة النسيج‎ ALE ‏إن هشاشة العظام هو مرض هيكلى عام؛ يتميز بكتلة عظمية‎ ‏العظمى؛ مع زيادة نتيجة لذلك فى قابلية العظام للكسر وحساسيتها للكسور. فى الولايات المتحدة.؛‎ ‏مليون كسر كل عام؛ متضمنا‎ ٠,7 ‏مليون فرد وتسبب ما يزيد عن‎ YO ‏تصيب الحالة أكثر من‎ ‏كسر فى الرسغ كل‎ 7400٠0 ‏كسر فى الورك‎ 70000٠ ‏كسر فى العمود الفقرى؛‎ ‏بليون دولار. إن كسور الورك هى الأكثر خطورة؛ حيث‎ ٠١ ‏إن هذا يكلف الدولة ما يزيد عن‎ leo ‏من الأحياء معوقين.‎ 75 ٠ ‏من المرضى خلال سنة واحدة؛ ويكون أكثر من‎ IY =O ‏يموت من‎ ‏إن كبار السن هم الأكثر عرضة للإصابة بهشاشة العظام؛ ومن المتوقع لذلك أن تزداد المشكلة‎ ‏ض بدرجة ملحوظة مع تقدم السن فى السكان. لقد أعلن أن معدل حدوث الكسور فى أنحاء العالم يزداد‎ ‏أضعاف خلال الستين سنة القادمة؛ وتقدر إحدى الدراسات بأنه سوف يكون هناك 0,£ مليون‎
Yeon ‏“م كسر فى الورك فى أنحاء العالم فى عام‎ ‏إن النساء معرضات بدرجة أكبر لهشاشة العظام من الرجال. تعانى المرأة من إسراع حاد فى‎ ‏فقدان العظام أثناء السنوات الخمس التالية لسن اليأس بعد إنقطاع الطمث. تتضمن عوامل أخرى‎ ‏تزيد من إحتمال حدوث الهشاشة التدخين؛ إدمان الكحولء قلة النشاط الحركى وتناول الكالسيوم‎ ‏بكميات قليلة.‎ ‏إن الإستروجين هو العامل الأساسى فى منع هشاشة العظام أو فقدان العظام فى النساء بعد‎ Vo ‏إنقطاع الطمث عند سن اليأس؛ إنه يمثل المعالجة الوحيدة التي تقلل الكسور بصورة محددة. على‎ ‏حالء فإن الإستروجين يثير الرحم ويصاحبه إحتمال زائد لحدوث سرطان بطانة الرحم. على‎ A : ‏الرغم من أن إحتمال حدوث سرطان فى بطانة الرحم يقل بالإستخدام الممساحب لبروجسترون‎ : ‏فلازالت هناك إمكانية زائدة لحدوث سرطان الثدى مع إستخدام الإستروجين.‎ progesterone ‏يقل‎ cally ‏أن الإستروجين. بالتحديد عند تعاطيه‎ EP 060519321 ‏وآخرين فى‎ Black ‏يقرر‎ Ye ‏المفيدة. إن‎ (HDL's) ‏ويرفع مستويات البروتينات الدهنية عالية الكثافة‎ LDL ‏مستويات البلازما من‎ ‏بالإستروجين؛ على أية حال؛ متورط فى تشكيلة من الإضطرابات؛ متضمنة‎ SH) ‏العلاج طويل‎ ‏زيادة إحتمال حدوث سرطان الرحم وربما سرطان الثدى؛ مما يجعل الكثير من النساء تتفادى هذه‎ (Ola ll ‏المعالجة. إن الأنظمة العلاجية المقترحة مؤخرا؛ التى تهدف إلى تقليل إحتمال حدوث‎ ‏إعطاء إتحادات من بروجسترون وإستروجين؛ تتسبب في أن يعاني المريض من نزيف غير‎ Bla vo
AME ‏مقبول. إضافة لذلك؛ فإن إتحاد البروجسترون مع الإستروجين يبطل تأثيرات الإستروجين‎ ‏للكولسترول فى المصل. إن التأثيرات الملحوظة غير المطلوبة المصاحبة للعلاج بالإستروجين تدعم‎ ven v ‏الحاجة إلى إيجاد علاجات بديلة لإرتفاع كولسترول الدم لها التأثير المطلوب على .1121 فى المصل‎ ‏لكنها لاتسبب تأثيرات غير مرغوبة.‎ ‏هناك حاجة لمعضدات إستروجين محسنة تحدث تأثيرات إنتقائية على الأنسجة المختلفة فى‎
SB YO (J ‏أمينو إيثوكسى‎ Jie ‏ثنائى‎ -8-5(-١ tamoxifen ‏الجسم. إن تاموكسفين‎ ‏هو‎ ¢1-(4-B-dimethylaminoethoxyphenyl)-1,2-diphenyl-but-1-ene ‏فنيل- بوت-١- ين‎ © ‏مضاد للإستروجين له تأثير مخفف لسرطان الثدى؛ لكن ثبت أن له نشاط إستروجينى فى الرحم.‎ ‏عن أن‎ «(Gill-Sharma, et al, J. Reproduction and Fertillity (1993) 99, 395) ‏يكشف‎ ‏مجم/ كجم/ اليوم يقلل أوزان الخصيتين والأعضاء‎ 50٠0و‎ 7٠١ ‏عند‎ tamoxifen ‏التاموكسفين‎ ‎| ‏الجنسية الثانوية فى قوارض ذكور.‎ ‏أن‎ (Osteoporosis Conference Scrip No 1812/13 April 16/20, 1993, p. 29) ‏لقد ثبت مؤخرا‎ Ve ‏هيدروكسي-7-(؟ - هيدروكسى فنيل)-1-7[؛-(7- بيبريدينو‎ -7 craloxifene ‏رالوكسفين‎ ‏بنزو [5] ثيوقين:‎ [hon ‏إيثوكسى)‎ ‎6-hydroxy-2-(4-hydroxypheny1)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b] ‎thiophene, ‏يحاكى التأثيرات المحبدة للإستروجين على العظام والدهون لكنه؛ على العكس من الإستروجين؛ له‎ ve ‏تأثير أدنى مثير للرحم.‎ (Breast Cancer Res. Treat. 10(1). 1987 p 31-36 Jordan, V.C. et al). ٠ ‏أن معالجة قوارض ذكور مع‎ (Neubauer, et al., The Prostate 23:245 (1993) ‏يعلمنا‎ ‎: ‏تسبب تراجعا في حجم باطن البروستاتا.‎ raloxifene ‏رالوكسفين‎ ‎antiestrogen ‏ومركبات منه كمضاد للإستروجين‎ raloxifene ‏رالوكسفين‎ Guan Y. ‏التى تكون مؤثرة فى علاج سرطانات‎ antiandrogenic ‏ومواد مضادة للإندروجينية‎ 118:58 ‏الأمريكية‎ pl A AY ‏معينة. أنظر براءة‎ Sas a .(Charles D. Jones, et al., J. Med. Chem. 1984, 27, 1057-1066) 5 ‏وآخرين فى براءة الإختراع الأمريكية 4977814 مشتقات ؟- فنيل-3؟-‎ Jones ‏يصف‎ ‎-١-نيفويثوزنب ‏و 7- فنيل-7- أرويل‎ 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene ‏أرويل- بنزوثيوفين‎ vo ‏مفيدة كعوامل مضادة للخصوبة وكذلك‎ 2-phenyl-3-aroylbenzothiophene-1-oxides ‏أوكسيدات‎ ‏لكبح نمو أورام الثدى.‎
Yeu
¢ يصف ))1969( 881 ,12 ‎(Lednicer, et al., J.
Med.
Chem.,‏ مضسادات إستروجين من البناء : 03 ‎CH,0‏ ‏| حيث يكون 182 هو فنيل ‎phenyl‏ أو بنتيل دائرى ‎R3 cyclopentyl‏ هو كل ‎-CH,C He]‏
أو ‎.-CH,CHOHCH, OH‏ إن )1967( 138 ,10 ‎(Bencze, et al., J.
Med.
Chem,‏ قام بتحضير سلسلة من رباعى هيدرونفتالينات ‎tetrahydronaphthalenes‏ معدة لتحقيق فصل النشاطات الإستروجينية؛ المضادة
للخصوبة وإرتفاع الكولسترول فى الدم. تكون هذه البناءات الصيغة العامة: ‎R 2‏ 2 ‎١‏ 1 حيث يكون ‎s—a R!‏ رار ‎R2:0CH;‏ عرو قي ‎«OPO(OC,Hs), «OCH; «OH‏ ‎.OCH(CH;)COOH 4 OCH,COOH «OCH,CH,N(C,Hs),‏ تشير براءة الإختراع الأمريكية ‎7774549٠‏ إلى مركبات لها خواص إستروجينية ومضادة : للفرط من الصيغة: : ‎r‏ 1 ‎Bh X CaHan-2 ) = yy‏ ‎R Vo‏ ‎A‏ فيها يكون ‎Ph‏ هو شق ١ء؟-‏ فنيلين ‎Ar «1,2-phenylene radical‏ هو ‎ic gana‏ أريل كربونية دائرية أحادية دائرية ‎monocyclic carbocyclic aryl group‏ مستبدلة بواسطة أمينو ثالثى- الكيل أدنى- أوكسى ‎ctertiary amino-lower alkyl-oxy‏ فييا يفصسل الأمينو الثالثتى ‎tertiary amino‏ عن الأوكسى ‎oxy‏ بواسطة على الأقل ذرتين كربون ‎«carbon atoms‏ ‎RY.‏ هو هيدروجين ‎hydrogen‏ شق أليفاتى ‎«aliphatic radical‏ شق أريل كربون ‎ven‏ o ‏أريل كربونسى داقفرى‎ = Sill ‏شق‎ «carbocyclic aryl radical s_—da ‏أو‎ heterocyclic aryl radical ‏شق أريل دائرى مغاير‎ «carbocyclic aryl-aliphatic radical i sual ‏والمجموعة من‎ cheterocyclic aryl aliphatic radical ‏شق أليفاتى أريل دائرى مغاير‎ ‏له من ثلاث إلى‎ 410 alkylerie radical ‏تعنى شق الكيلين غير متفرع‎ -(C Hy, 0)- ‏أملاح وئ1؛ 17- أكسيدات‎ (Ry Ar ‏ويحمل المجموعات‎ carbon atoms ‏خمس ذرات كربون‎ © i el) ‏أو مركبات أمونيسوم‎ N-oxides ‏أكسيدات‎ -N ‏من‎ salts ‏أملاح‎ 21-55 ‏بالإضافة إلى إجراء لتحضير هذه المركبات.‎ ld ‏من‎ 011816002777 ammonium compounds ‏مع تأثيرات‎ basic ethers ‏ض تشير براءة الإختراع الأمريكية 7 إلى إثيرات قاعدية‎ ‏إستروجينية؛ رافعة لمستوى الكولسترول فى الدم ومضادة للخصوبة التى تكون من الصيغة:‎ ‏ض‎ th thd i iL... R "١ ‏هو شق أريل أحادى‎ Ar <1,2-phenylene radical ‏فنيلين‎ -7١٠١ ‏هو شق‎ Ph ‏فيها يكون‎ Al ‏مستبدل بواسطة على الأقل مجموعة أميتو- الكيل أدنى-‎ monocyclic aryl radical ‏دائرى‎ ‎nitrogen atom ‏تفصل ذرة النيتروجين‎ Led ‏واحدة التى‎ amino-lower alkyl-oxy group ‏أوكسى‎ ‏هو‎ R «carbon atoms ‏ذرتين كربون‎ JY) ‏بواسطة على‎ oxygen atom ‏عن ذرة الأوكسجين‎ ‏يشكل مع‎ lower alkylene ‏يعنى الكيلين أدنى‎ -(C Hyp o)- ‏والجزء‎ caryl radical ‏شق أريل‎ ve ring carbon atoms ‏بها ستة أو سبعة أعضاء؛ إثنين من ذرات كربون الحلقة‎ ring ‏حلقة‎ Ph 17 ‏من‎ salts ‏أملاح‎ N-oxides ‏أملاح قالهه؛ 17- أكسيدات‎ R 5 Ar ‏يحملان المجموعات‎ ‏من ذلك.‎ quaternary ammonium compounds ‏وركبات أمونيوم رباعية‎ N-oxides ‏أكسيدات‎ ‎| ‏وبراءة الإختراع الأمريكية‎ (J. Med. Chem. 10, 78 (1967)) ‏وآخرين» فى‎ Lednicer ‏يشير‎ |ّ ‏رقم 77754717 إلى مركبات من الصيغة:‎ x.
A
(3 HL SEN . ... ‏ادج‎ ‎lower alkyl ‏والكيل أدنى‎ lower alkyl ‏و22 من الصنف المتكون من الكيل أدنى‎ Ry ‏حيث ينتقى‎ heterocyclic radical ‏أعضاء لشق دائرى مغاير‎ ١ ‏لها من © إلى‎ ring ‏متصلان معا لتشكيل حلقة‎ ‏مشيع.‎ ‎Yeu
0 الوصف العام للإختراع يوفر هذا الإختراع مركبات من الصيغة: ض ‎OCH,CH,G‏ ‎ETN‏ ‎Z -‏ ‎TL‏ ‎HO Rt‏ ض حيث يكون © هو: ‎a =]‏ أو )= : ينتقى كل من ‎BE‏ على حدة من ‎Ny CH‏ م وف هو 3ل ‎¢ClyF «OH‏ وأيزومرات بصرية وهندسية ‎optical and geometric isomers‏ من ذلك؛ وأمسلاح إضافة حمض ‎addition salts‏ 2610؛ ‎-N‏ أكسيدات ‎(N-oxides‏ إسترات ‎esters‏ وأملاح أمونيوم رباعى ‎quaternary ammonium salts ٠‏ غير سامة مقبولة دوائيا من ذلك. يفضل أن يكون 3 و2 سواء ‎«CH‏ أو 3 هو 1217 و2 هو ‎«CH‏ أو 38 هو 011 و15 هو آ. إن المركبات المفضلة بصفة خاصة هى: و©-+-(؛- فلورو- فنيل)-1-0؛-(7- بيبرادين-١-‏ يل- إيثوكسى)- فنيل]-07:71:5- رباعى هيدرونفثالين-7- ول؛ : ‎Cis-6-(4-fluoro-phenyl)-5-[4-(2-piperadin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8- Vo‏ : ‎tetrahydronaphthalen-2-ol; :‏ ‎SCs)‏ فنيل-*-1[؛-(7- بيروليدين-١-‏ يل- إيثوكسى)- ‎“AYO‏ ‏رباعىهيدرونفتثالين-7- ول؛ ‎(-)-Cis-6-phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-‏ ‎tetrahydronaphthalen-2-ol; Y.‏ و©-- فنيل-*-[؟-(؟- بيروليدين-١-‏ يل- إيثوكسى)- فنيل]-407:5:5- رباعى هيدرونفثالين-7- ول؛ ٍ ‎ven‏
ٍ Y
Cis-6-phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen- 2-ol;
CET nub ‏بيريديل]-"- فتيل-1-‎ “ToS ‏بيرولودينو‎ SU Cis ‏رباعى هيدرونفثالين؛‎
Cis-1-[6"-pyrrolodinoethoxy-3'-pyridyl]-2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4- ° tetrahydronaphthalene; ‏رباعى‎ ETT) = Sg jun ‏بيروليدينو إيثوكسى فنيل)-7-(؛'- فلوروفنيل)-7-‎ TE) ‏هيدروأيزوكوينولين؛‎ ‎1-(4-Pyrrolidinoethoxyphenyl)-2-(4"-fluorophenyl)-6-hydroxy-1,2,3,4- ‎tetrahydroisoquinoline; ١ —AYeTo—[ ‏و)-76-(؛- هيدروكسى فنيل)-0-[؛-(7- بيبريدين-١- يل- إيثوكسى)-‎ ‏رباعى هيدرو- نفثالين-*- ول؛‎
Cis-6-(4-hydroxyphenyl)-5-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-ol; © ‏رباعى‎ mE Ym aS an ‏فنيل)-7- فنيل-1-‎ aS ‏بيروليدينو‎ TE) Ve ‏هيدروأيزوكوينولين.‎ ‎1 -(4"-Pyrrolidinoethoxyphenyl)-2-phenyl-6-hydroxy- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline. ‏ملح‎ cisomer ‏أو أيزومر‎ oD) ‏يوفر هذا الإختراع إستخدام مركب من الصيغة‎ AT ‏فى جانب‎ : ‏منه حسب التحديد أعلاه؛ لتصنيع عقار لعلاج أو منع‎ ester ‏أو إستر‎ N-oxide ‏أكسيد‎ -N salt ‏حالة تنتقى من سرطان ثدى. هشاشة عظام؛ تكوين مفرط لبطانة الرحم ومرض قلبى وعائى دموى‎ Ye ‏وإرتفاع كولسترول الدم فى ثدييات ذكور أو إناث وتضخم حميد فى البروستاتا وسرطانات‎ ‏البروستاتا في ديات ذكور.‎ ‏ملح‎ isomer ‏أو أيزومر‎ oT) ‏فى جانب آخر يوفر هذا الإختراع إستخدام مركب من الصيغة‎ ‏منه حسب التحديد أعلاه؛ لتصنيع عقار لعلاج أو منع‎ ester ‏أو إستر‎ N-oxide ‏أكسيد‎ -N «salt ‏السمنة فى الثدييات.‎ ve
A
‏أو أيزومر‎ (D ‏فى جانب آخر أيضا يوفر هذا الإختراع تركيبا دوائيا يشمل مركب من الصيغة‎ ‏منه حسب التحديد أعلاه ومادة حاملة‎ ester ‏أو إستر‎ N-oxide ‏أكسيد‎ -N «salt ‏ملح‎ cisomer ٍ ‏مقبولة دوائيا.‎ carrier ‏ملح غ21 17- أكسيد‎ cisomer ‏أو أيزومر‎ (I) ‏يوفر الإختراع أيضا مركبات من الصيغة‎ .medicament ‏منه حسب التحديد أعلاه للإستخدام كدواء‎ ester ‏أو إستر‎ N-oxide o ‏مفيدة فى تحضير مركبات‎ intermediate ‏فى جانب آخر؛ يوفر هذا الإختراع مركبات وسطية‎ ‏إن هذه هى:‎ JJ ‏من الصيغة‎ ‏يل) فينوكسى] إيثيل) بيروليدين؛‎ -١-نيلاثفنورديه‎ ALB EF a fan ‏-(1-7[؛-(+-‎ ‎1-{2-[4-(6-Methoxy-3,4-dihydronaphthalen-1-yl)phenoxy]ethyl} pyrrolidine, ‏ثنائى هيدرونفثالين-١- يل) فينوكسى] إيثيل)‎ — EF =u fe —T= gay 0 -7(-؛[-7(-١و‎ ٠١ ‏بيروليدين.‎ ‎1-{2-[4-(2-bromo-6-methoxy-3,4-dihydronaphthalen-1-yl)phenoxy]ethyl} ‎pyrrolidine. ‏الوصف التفصيلى للإختراع‎ ‏ميثيل سلفوكسيد‎ AB ‏يعنى‎ DMSO dithiothreitol ‏يعنى ثنائى ثيوثريتول‎ DIT ‏إن‎ vo ‏رباعى حمض أستيك‎ gad AD ‏يعنى إيثيلين‎ EDTA .dimethyl sulfoxide .ethylene diamine tetra acetic acid ‏تحدد معضدات الإستروجين هنا بأنها مركبات كيميائية قادرة على الإرتباط مع أماكن مستقبل‎ ْ ‏الإستروجين فى نسيج ثديي؛ ومحاكاة تأثيرات الإستروجين فى واحد أو أكثز من الأنسجة.‎ ‏تحدد مضادات الإستروجين هنا بأنها مركبات كيميائية قادرة على الإرتباط مع أماكن مستقبل‎ Y. ‏الإستروجين فى نسيج ثديي؛ وتثبيط تأثيرات الإستروجين فى واحد أو أكثر من الأنسجة.‎ ‏أن هناك بدائل معينة مذكورة فى هذا الإختراع سوف‎ Gi) ‏المهارة العادية فى‎ Sila ‏سيدرك‎ ‏فى‎ heteroatoms ‏تكون غير متواءمة كيميائيا مع بعضها البعض أو مع الذرات المغايرة‎ ‏المركبات؛ ولابد من تلافى عدم المواءمة هذه في إنتقاء مركبات هذا الإختراع. بالمثل فهناك‎ ‏مجموعات وظيفية معينة قد تحتاج إلى مجموعات حماية أثناء الإجراءات التخليقية وذلك يدركه‎ Yo ‏الكيميائى صاحب المهارة العادية.‎ q
إن الكيميائى صاحب المهارة العادية سوف يدرك أن هناك مركبات معينة من هذا الإختراع
سوف تحتوى على ذرات ‎atoms‏ تكون فى شكل بصرى أو هندسى محدد. إن تلك الأيزومرات
متضمنة فى الإختراع؛ تفضل أيزومرات دوارة إلى اليسار ‎ALES‏ فى الشكل ‎cis‏ بالمثل؛
سيدرك الكيميائى أنه يمكن تحضير إسترات ‎esters‏ = 5 مختلفة مقبولة دوائيا من مركبات
م معينة من هذا الإختراع. إن كل تلك الإسترات ‎esters‏ والأملاح ‎salts‏ متضمنة فى هذا الإختراع. حسب الإستخدام فى هذا الطلب؛ فإن مرض بروستاتا يعني إفراط تنسج حميد فى البروستاتا أو : سرطان بروستاتا.
إن المعالجات لأمراض بروستاتاء سرطان ثدى؛ سمنة؛ مرض قلبى وعائى دموى؛ إرتفاع
كولسترول الدم وهشاشة العظام من هذا الإختراع تشمل؛ كمقوم نشطء مركبا من الصيغة 1 أو ملح
‎salt ٠‏ إستر ‎ester‏ منه. إن الأملاح المقبولة دوائيا من مركبات الصيغة 1 هى أملاح من نوع غير
‏سام شائعة الإستخدام؛ مثل أملاح مع أحماض عضوية ‎(Sha)‏ أحماض فورميك ‎formic‏ أستيك ‎cacetic‏ ثلاثى فلوروأستيك ‎ctrifluoroacetic‏ ستريك ‎«citric‏ مالييك ‎«maleic‏ ترتريك ‎«tartaric‏ :
‏ميثان سلفونيك ‎cmethanesulfonic‏ بنزين سلفونيك ‎benzenesulfonic‏ أو تولوين سلفونيك
‏0062؟1ن4011068)؛ أحماض غير عضوية ‎Wie)‏ أحماض هيد روكلوريك ‎<hydrochloric‏
‎٠‏ هيدروبروميك ‎chydrobromic‏ كبريتيك ‎sulfuric‏ أو فوسفوريك ‎(phosphoric‏ وأحماض أمينية
‎Si)‏ أحماض أسبارتيك ‎aspartic‏ أو جلوتاميك ‎(glutamic‏ قد تحضر هذه الأملاح ‎salts‏ بالطرق
‏| المعروفة للكيميائيين أصحاب المهارة العادية.
‏إن العلاجات لأمراض بروستاتا؛ سرطان ثدى؛ سمنة؛ مرض قلبى وعائى دموىء إرتفاع كولسترول الدم وهشاشة العظام من هذا الإختراع سوف تعطى للحيوانات وللآدميين أيضا بالفم أو
‏© عن غير طريق القناة الهضمية فى الشكل التقليدى للمستحضرات؛ مثل كبسولات؛ كبسولات
‏صغيرة؛ أقراص؛ حبيبات؛ مسحوق؛ قرصات؛ حبوب؛ ‎clad‏ مستحضرات حقن؛ معلقات
‎0 << ad,
‏إن العلاجات لأمراض البروستاتاء سرطان الثدى؛ السمنة؛ مرض قلبى وعائى دموى؛ إرتفاع
‏كولسترول الدم وهشاشة العظام من هذا الإختراع يمكن تحضيرها بالطرق شائعة الإستعمال
‏© بإستخدام مواد إضافة تقليدية عضوية أو غير عضوية؛ مثل مادة مسوغة ‎Oa) excipient‏ سكروز
‎sucrose‏ نشا 8)27015؛ مانيتول ‎cmannitol‏ سور بيتول ‎«sorbitol‏ لاكتوز ‎lactose‏ جلوكوز
‎cellulose shila cglucose‏ تالك ‎ctale‏ فوسفات كالسيوم ‎calcium phosphate‏ أو كربونات
‎yeu
كالسيوم ‎«(calcium carbonate‏ مادة رابطة ‎binder‏ (مثلا؛ سليلوز ‎J fue «cellulose‏ سليلوز ‎methylcellulose‏ هيدروكسى ميثيل سليلوز ‎hydroxymethylcellulose‏ عديد بروبيل بيروليدون 00170100710770110006, عديد فينيل بروليدون ‎«polyvinylprrolidone‏ جيلاتين ‎«gelatin‏ صمغ عربى ‎(gum arabic‏ عديد ‎oly‏ جليكول ‎«polyethyleneglycol‏ سكروز ‎sucrose ©‏ أو ‎sale «(starch Lis‏ تحلل ‎disintegrator‏ (مثلاء نشا ‎estarch‏ كربوكسى ميثيل ‎ooh‏ ‎ccarboxymethylcellulose‏ هيدروكسى بروبيل ‎chydroxypropylstarch Lis‏ هيدروكسى بروبيل سليلوز أدتى مستبدل ‎lower substituted hydroxypropylcellulose‏ بيكربونات صوديوم ض ‎csodium bicarbonate‏ فوسفات كالسيوم ‎calcium phosphate‏ أو سترات كالسيوم ‎¢(calcium citrate‏ مادة مزلجة ‎lubricant‏ (مثلاء إبستيارات مغتسيوم ‎«magnesium stearate‏ ‎٠‏ حمض سيليسيك خفيف لامائى ‎clight anhydrous silicic acid‏ تالك ‎tale‏ أو سلفات لوريل صوديوم ‎«(sodium lauryl sulfate‏ عامل مكسب للنكهة ‎Je) flavoring agent‏ حمض ستريك ‎«citric acid‏ منتول ‎cmanthol‏ جليسين ‎glycine‏ أو مسحوق برتقال ‎«(orange powder‏ مادة حافظة ‎preservative‏ (مثلا؛ بنزوات صوديوم ‎sodium benzoate‏ ثنائى سلفيت صوديوم ‎«sodium bisulfite‏ بارابن ميثيل ‎methylparaben‏ بارابن بروبيل ‎«(propylparaben‏ مادة ‎stabilizer 44% |‏ (مثلاء حمض ستريك ‎ccitric acid‏ سترات صوديوم ‎sodium citrate‏ أو حمض أستيك ‎«(acetic acid‏ عامل تعليق ‎Dia)‏ ميثيل سليلوز ‎cmethyleellulose‏ عديد فينيل بيروليدون ‎polyvinylpyrrolidone‏ أو إستيارات ألومنيوم ‎o(aluminum stearate‏ عامل تشستيت ‎lia) dispersing agent‏ هيدروكسى بروبيل ميثيل سليلوز ‎(hydroxypropylmethylcellulose‏ ‘ مادة تخفيفة ‎diluent‏ )3< ماء)؛ وشمع قاعدة ‎base wax‏ (مثلاء زبدة كاكار ‎«cocoa butter‏ : © بترولاتوم أبيض ‎white petrolatum‏ أو عديد إيثيلين جليكول ‎(polyethylene glycol‏ قد تكون كمية المقوم النشط فى التركيب الطبى عند مستوى يحدث التأثير العلاجي المطلوب؛ على سبيل المثال» حوالى775٠‏ مجم إلى © مجم فى جرعة وحدة بالنسبة لكل من الإعطاء بالفم وعن غير طريق القناة الهضمية. قد يعطى المقوم النشط عادة من ‎١‏ إلى ؛ مرات فى اليوم مع جرعة وحدة من ‎١,١‏ مجم إلسى ‎١> Yo‏ مجم فى مرضى آدميين؛ لكن الجرعة أعلاه قد تختلف بصورة جيدة بالإعتماد على ‎som‏ وزن الجسم والحالة الطبية للمريض ونوع الإعطاء. إن جرعة مفضلة هى ‎١,75‏ مجم إلى 75 مجم فى مرضى آدميين. تفضل جرعة واحدة فى اليوم.
Yeu
ل تحضر مركبات هذا الإختراع بسهولة بالتفاعلات الموضحة فى البرنامج أدناه. تحضر تقليديا مركبات معينة من الصيغة 1 من مادة وسطية ‎intermediate‏ غير مشبعة: ‎OCH,CH,G‏ : ‎ETON‏ ‏~ ‎IY:‏ ‏9 بها 0 حيث يكون ‎BE‏ 6 و84 حسب التحديد لأجل الصيغة ‎(I)‏ بالهدرجة ‎hydrogenation‏ مع محفز م فلز نبيل ‎noble metal catalyst‏ فى مذيب تفاعل خامل. إن الضغط ودرجات الحرارة ليست أمور حرجة وتجرى الهدرجة طبيعيا فى ساعات قليلة عند درجات حرارة الغرفة عند ضغط من الهيدروجين ‎80-”7١ hydrogen‏ رطل على البوصة المربعة. يفصل المنتج المهدرج؛ ينقى عند الطلب؛ وتنفصل مجموعة الإثير ‎ether‏ مع محفز ‎aes‏ ‎acidic catalyst‏ فى مذيب تفاعل خامل عند درجة حرارة بين صفر*مئوية إلى ‎9٠٠٠‏ مئوية - بالإعتماد على المحفز الحمضى المستخذم. لقد إتضح أن بروميد هيدروجين ‎hydrogen bromide‏ عند درجات حرارة مرتفعة؛ ثلاثى بروميد بورون ‎boron tribromide‏ وكلوريد ألومتيوم ‎aluminum chloride‏ عند صفر*مئوية وعند درجة الحرارة المحيطة مؤثرين لهذا التفاعل. ينفصل منتج الصيغة (1) وينقى بإجراءات قياسية. توصف المواد الوسطية من الصيغة ‎(I)‏ التى فيها ‎EB‏ هما ‎CH‏ فى: ‎U.S. patent 3.274.213; J.
Med.
Chem 10, 78 (1967); J.
Med.
Chem. 10, 138 (1967); Vo‏ : ‎and J.
Med.
Chem. 12, 881 (1969),‏ المندمج الكشف عنها هنا بالإشارة. من الممكن أيضا تحضيرها بالإجراءات الموصوفة أدناه. يبين البرنامج7 تخضير مركبسات الصيغة 1 حيث يكون 6 = الكيل دائرى أمين ‎eycloalkylamie‏ و3 = 011. تحضر المركبات ‎7-١‏ حيث يكون ‎FE‏ هو 01 بالكيلية ‎alkylation ٠‏ للمركب ¢— برومو فينول ‎4-bromophenol‏ مع ‎-N‏ كلورو إيثيل أمين ‎N-chloroethylamine‏ المقابل بإستخدام كربونات بوتاسيوم ‎potassium carbonate‏ كقاعدة ‎base‏ ‏فى مذيب قطبى غير بروتونى مثل ثنائى ميثيل فورماميد ‎dimethylformamide‏ عند درجات حرارة مرتفعة. إن درجة الحرارة المفضلة هى ‎"٠٠١‏ مثوية. يمكن تخليق المركبات ‎Yo)‏ ‏حيث يكون 5 هو 17 بإستخدام تفاعل إستبدال محب للنواة ‎nucleophilic‏ يجرى على ‎¥en‏
١" ‏بإستخدام هيدروكسى إيثيل الكيل دائرى أمينات‎ (V1) dibromides ‏ثنائى بروميدات‎ ‏تحت شروط تحول حالة لتوفير برومو أمينات‎ hydroxy ethyl cycloalkylamines ‏عقب إستبدال فلز هالوجين‎ (Synthesis, 77, 573 )1980(( .)؟-١(‎ bromo amines «magnesium metal ‏أو 38 مغنسيوم‎ n-bityllithium ‏بوتيل ليثيوم‎ -n ‏بإستخدام‎ halogen metal ‏العوامل الكاشفة ليثيوم أو مغتنسييوم‎ (Y=) bromo amines ‏تعطى برومو أمينات‎ ٠ ‏المقابلة والتى تترك لكى تتفاعل عند درجة حرارة منخفضسة‎ lithium or magnesium reagents ‏بدون كلوريد‎ dell ‏إجراء‎ Lad ‏يفضل (يمكن‎ cesium chloride ‏فى وجود كلوريد سيزيوم‎ ‏لتوفير إما‎ 6-methoxy-1-tetralone ‏مع 1= ميثوكسى-١- تترالون‎ (cesium chloride ‏سيزيوم‎ ‏بعد معالجة حمضية. إن معالجبة‎ )4-١( styrenes ‏أو إستيرينات‎ )”-١( carbinols ‏كاربينولات‎ ‏مع عامل برومينية‎ )4-١( styrenes ‏أو إستيرينات‎ )©-١( carbinols ‏إما كاربيتولات‎ oy. ‏توفر‎ pyridinium bromide perbromide ‏مثل بربروميد بروميد بيريدينيوم‎ brominating agent ‏تتفاعل كلوريدات أريل أو أريل مغاير زنك‎ .)2-١( bromo styrenes ‏بروموإستيرنات‎ ‏مغاير بورونيك‎ J) ‏أو أحماض أريل أو‎ aryl or heteroaryl zinc chlorides ‏فى وجود محفز‎ )9-1١( bromides ‏مع بروميدات‎ aryl or heteroaryl boronic acids (0) ‏فئنيل فوسفين بلاديوم‎ DB ‏مثل تتراكيس‎ palladium metal catalyst ‏فلز بلاديوم‎ ye diaryl styrenes lit uf ‏لينتج ثنائى أريل‎ tetrakis triphenyl phosphine palladium (0) (3-1) [Pure & Applied Chem. 63, 419, (1991) and Bull.
Chem.
Soc.
Jpn. 61, 3008-3010, : (1988)]. ‏لتحضير المركبات المفضلة تستخدم فى هذا التفاعل كلوريدات فنيل زنك مستبدلة‎ x ‏أحماض فتيل بورونيك مستبدلة‎ ff substituted phenyl zinc chlorides aryl zinc chlorides ‏تحضر كلوريدات الأريل زنك‎ substituted phenytboronic acids ‏لامائى.‎ zinc chloride ‏المقابل مع كلوريد زنك‎ lithium reagent ‏بإخماد العامل الكاشف الليثيوم‎ ‏الغير متوافرة تجارياء بإخماد عامل كاشف‎ caryl boronic acids ‏تحضر أحماض الأريل بورونيك‎ ‏يفضل ثلاثى‎ ctrialkyl borate ‏المقابل مع ثلاثى الكيل بورات‎ aryl lithium reagent ‏أريل ليثيوم‎ ve ‏وتلى ذلك معالجة بعمض‎ ctriisopropyl borate ‏أو ثلاثى أيزوبروبيل بورات‎ trimethyl ‏ميثيل‎ ‏تحضر العوامل الكاشسفة الليثيوم‎ (Acta Chemica Scan. 47, 221-120 )1993(( ‏ماثى.‎ ‎ven
ا ‎lithium reagents‏ الغير متوافرة تجاريا بإستبدال لز هالوجين ‎halogen metal‏ للبروميد ‎bromide‏ أو للهاليد ‎halide‏ المقابل مع ‎-n‏ بوتيل ‎n-butyl‏ أو +- بوتيل ليثيوم ‎Lt-butyllithium‏ بطريقة بديلة؛ يحضر العامل ‎ad‏ الليتيوم ‎lithium reagent‏ بواسطة إضافات ليثيوم تسهلها ذرة مغايرة ‎facilitated lithiations‏ 2 حسب ‎isa ll‏ م فى (1 ‎Reactions, Volume 27, Chapter‏ عتصعع:0). إن الهدرجسة الحفزريسة ‎catalytic hydrogenation‏ لمركب ‎7-١‏ فى وجود هيدروكسيد بلاديسوم على فحم نباتى ‎palladium hydroxide on charcoal :‏ على سبيل المثال؛ توفر المواد الوسطية ‎AB‏ هيدرو ميثوكسى ‎dihydro methoxy intermediates‏ المقابلة التى تزال منها الميثيلئية ‎demethylated‏ ‏بإستخدام ‎SOB‏ بروميد بورون ‎boron tribromide‏ عند صفر *مثوية فى كلوريد ميثيلين ‎methylene chloride ©.‏ أو بروميد هيدروجين ‎hydrogen bromide‏ 48 7 فى حمض أستيك ‎acetic acid‏ عند ‎٠٠١-6١‏ مئوية لتوفير البناءات المستهدفة ‎.)7-١(‏ إن هذه المركبات رايسمية ‎racemic‏ ويمكن أن تنحل إلى الإنانتيومرات ‎enantiomers‏ بتحليل كروماتوجرافى سائل ‎Je‏ الضغط بإستخدام عمود مع ‎Ala‏ نظير كيميائى ‎bli‏ ضوئيا ‎chiral‏ ثابتة مثل أعمدة ‎.Chiralcel OD‏ بطريقة بديلة ‎Sloat ld‏ البمسرى ‎optical resolution‏ يمكن ‎١‏ أن يتم بإعادة تبلور أملاح المواد الثنائية الفراغية ‎diastereomeric salts‏ المتكونة مع أحماض ثقية بصريا مثل ‎=e)‏ شائى ‎ALB MY Yds‏ يل فوسفات هيدروجين ‎1-binapthy!-2,2'-diyl hydrogen phosphate‏ ,1 (أنظر مثال ‎(A‏ ‏يمكن إجراء أيزومرية لمركبات ‎)7-١( cis‏ لتعطى مركبات ‎trans‏ عند المعالجة مع قاعدة (أنظر مثال ؟). | : ‎Y.‏ عندما يكون ‎E‏ هو نيتروجين ‎nitrogen‏ فإن المواد الوسطية ‎intermediates‏ (الصيغة ‎(II‏ ‏ومركبات الصيغة ‎(D)‏ يمكن تحضيرها من الثنائى هالو بيريدينات ‎dihalopyridines‏ المقابلة حسب التوضيح فى برثامج ‎١‏ وحسب الوصف بصورة تامة للمركب فى مثال 6: = قنيل-*-[+-(7- بيروليدين-١-‏ يل- إيثوكسى) بيريدين-؟- ‎=A ENO‏ رباعى هيدرو نفثالين-7- ول. ‎6-phenyl-5-[6-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)pyridin-3-y1]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen- | vo‏ 2-01 ‎ven‏
١ إن ميثيل إثير ‎methyl ether‏ مركب الصيغة 1 حيث يكون ‎G‏ = بيروليدين ‎(E pyrrolidine‏ ‎=R4 «CH =B‏ 11 يمكن أيضا تحضيره تقليديا بخطوة هدرجة أولى لنافوكسيدين ‎nafoxidine‏ ‎(Upjohn & Co ., 700 Portage Road, Kalamazoo, MI 49001)‏ فى مذيب تفاعل خامل فى وجود محفز فلز نبيل ‎.nobel metal catalyst‏ إن الضغط ودرجة الحرارة ليست أمور حرجة؛ © يجرى التفاعل تقليديا فى إيثانول ‎ethanol‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Ye‏ ساعة تقريبا عند
ضغط ‎٠٠‏ رطل على البوصة المربعة. : إن الخطوة الثانية هى فصل ‎de gana‏ الميثوكسى ‎methoxy group‏ ويتم ذلك تقليديا عند درجة حرارة الغرفة مع محفز حمضى ‎Jie acidic catalyst‏ ثلاثى بروميد بورون ‎boron tribromide‏ في مذيب تفاعل خامل أو عند ‎"٠٠١-6٠‏ مئوية مع بروميد هيدروجين ‎hydrogen bromide‏ فى ‎٠‏ حمض أستيك ‎-acetic acid‏ يعزل المنتج عندئذ بطرق تقليدية ويتحول إلى ملح حمض ‎acid salt‏
عند الطلب. ‎vi |‏ vo ١ ‏برنا مج‎ (ou ‏د سب‎ J ) ‏الح‎ J Cou — NN (fn - Br \ / 0 ١-١ = — E - 18-crown-6 | nBuld | ١ YoY
Y
9 < H,CO
PYR"HBrBr,
A ——————
EN On 7 ١ 3
HO, =
Br ,
CC COC
H,CO HCO” CH,0 5-1 Yay 0-1
PG(Ph.P), AB(OH); J AZnCi [Ar Hr }
So of
PG(OH), H, < ‏مستت‎ ‎HBr J ‏و88‎ 7 9 : fi NX : x 0 2
Cr - - CT 1. vr :
Caled J) dal nitrogen ‏هو نيتروجين‎ B ‏تحصضر المركبات من الصيغة 1 حيث يكون‎ 3 .17-٠١و‎ #-* ‏موضحة فى برنامج ؟ و؟ والأمثلة‎ ° يوضح تخْليوٌ , المركبات من الصيغة 1 ‎dua‏ يكون 3 - 17 فى برنامج ". عند معالجة كلوريدات حمض أريل ‎)١-7( aryl acid chlorides‏ مع أمينات أولية ‎primary amines‏ تتوفر أميدات ثانوية أريل ‎aryl secondary amides‏ (7-7)؛ التى تختزال مع هيدريد ألومنيوم ليثيوم yeu
‎lithium aluminum hydride‏ مذيبات إثيرية لتنتج أمينات ثانوية ‎secondary amines‏ (7- *). إن الأسيلية اللاحقة لمركب (7-7) مع كلوريدات حمض أرريل ‎aroyl acid chlorides‏ تؤدى إلى أميدات ثالثية ‎tertiary amides‏ (7-؛)؛ التى يتم تدويرها فى أوكسى كلوريد فوسفور ‎phosphorus oxychloride‏ سساخن لتنتج أملاح ‎AB‏ هيدرو أيزوكوينولينيوم ‎dihydro isoquinolinium salts ٠‏ (2-7). إن الإختزال مع بوروهيدريد صوديوم ‎sodium borohydride‏ إلى الكوكبى رباعى هيدرو أيزوكوينولينات ‎¢alkoxytetrahydro isoquinolines :‏ يتبع بإزالة ميثيليسة ثلاقى بروميد بورون ‎boron tribromide demethylation‏ فى كلوريد ميثيلين ‎methylene chloride‏ توفر البناءات المستهدفة. ‎١‏ برنا 7 ‎Y‏ ‎O00‏ ‏لامي ‎RO ©0600 —" po‏ ‎١-7 (CHy),G YY‏ ‎NE 0‏ ‎i | LIAIH4‏ _ الاق دراه ‎co‏ ‏2 ‎RO SHC — Ht Tene‏ ‎anger‏ 80 ف ‎vox‏ ‏و00 ‎O(CH,),G :‏ : ) ‎P |‏ مركب من الصيغة ذال ‎Hi M NaB‏ ‎SO =o Ce‏ ‎R) =‏ = ميثيل) ‎RO‏ ‎ay‏ ‏يوصف تخليق المركبات من الصيغة ‎T‏ حيث يكون 3 = ‎N‏ أدناه فى برنامج ‎LY‏ عند أسيلية 2 أمينات ثانوية ‎)١-١( secondary amines‏ مع كلوريدات بنزيل أوكسى أرويل ‎(Y-Y) benzyloxyaroyl chlorides‏ تتوفر أميدات ثالثية ‎tertiary amides‏ (7-7) التسى عند ‎١‏ تدويرها مع أوكسى كلوريد فوسفور ‎phosphorous oxychloride‏ تنتج أملاح ثتائى هيدروأيزوكوينولين ‎dihydroisoquinoline salts‏ (7”-؟). إن ‎J) a)‏ بوروهيدريد صوديوم يض
VY
‏مع حمض‎ dibenzylation ‏يتبع بإزالة بنزيلية‎ (£-F) ‏لمركب‎ sodium borohydride ‏(5-7)؛ الذى‎ isoquinolines ‏مائى يوفر أيزوكوينولينات‎ hydrochloric acid ‏هيدروكلوريك‎ ‏مناسبة وإزالة ميثيلية‎ functionalized chlorides ‏مع كلوريدات وظيفية‎ alkylated ‏يؤلكل‎ ‏لتنتج البناءات المستهدفة المطلوبة.‎ boron tribromide ‏مع ثلاثى بروميد بورون‎ 42 ‏برنامج ؟‎ o 00 ‏ل‎ ١ S
RO arcrgri—{ Ht | torr
Lon 0 0
RO “=I
Tr < 2 OCH,CqH, gr
H POC,
XN
_ NaBH, ( OCH,CgHy “ | ~
Rt HCI (¥
A ) oY
CICH,CH,G RO ‏ا‎ ‎CH,CH,G Co > Ty = 885 ‏حت‎ ١ ‏مركب من الصيغة‎ ‏)م‎ 8
RO
‏ىح‎ ‎(Jie = 8(
YA
‏إن مركبات هذا الإختراع تكون معضدات إستروجين مفيدة وعوامل دوائية أو مركبات وسطية‎ ‏منها. إن المركبات التى هى معضدات للإستروجين مفيدة لمنع الحمل عن طريق الفم؛ تخفيف حدة‎ ‏أعراض إنقطاع الطمث عند سن اليأس؛ منع السقط المتهدد أو المعتاد؛ تخفيف حدة عسر الطمث؛‎ ‏إفراط تكوين بطانة الرحم؛ المساعدة فى‎ Bam ‏تخفيف حدة نزيف رحمى بسبب خلل وظيفى؛ تخفيف‎ ‏نمو المبيض؛ معالجة حب الشباب؛ تقليل النمو الزائد لشعر الجسم فى السيدات (نمو الشسعر فى‎ 6 ‏أماكن غير طبيعية فى السيدات)؛ منع ومعالجة مرض قلبى وعائى دموى؛ منع ومعالجة تصلب‎ ‏عصيدى؛ منع ومعالجة هشاشة العظام؛ معالجة إفراط التنسج الحميد للبروستاتا وسرطان بروستاتا؛‎ ‏السمنة؛ وإيقاف الرضاعة بعد الولادة. إن هذه العوامل لها أيضا تأثير مفيد على مستويات الدهن فى‎ ‏وحسب ذلك فهى مفيدة فى علاج ومنع إرتفاع الكولسترول فى الدم.‎ La BU
Lf ‏على الرغم من أن مركبات هذا الإختراع هى معضدات إستروجين فى العظام؛ فإنلهيا‎ ٠ ‏مضادات للإستروجين فى نسيج التدى وحسب ذلك فسوف تكون مفيدة فى معالجة ومنع سرطان‎ ‏الثدى.‎ ‏السيطرة على ومنع التكوين المفرط لبطانة الرحم‎ ‏لذلك الموصسوف‎ Blas ‏إن البروتوكول الذى يسبب جراحيا تكوين مفرط لبطانة الرحم‎ ‏تستخدم قوارض إناث بالغة‎ (Jones, Acta Endoerinol (Copenh) 106:282-8) ‏بواسطة‎ ١ ‏جرام). يتم إحداث شق بطنى مائل خلال‎ 750-7٠١( Charles River Sprague-Dawley CD® ‏الجلد والعضلات فى جدار الجسم. يتم إستئصال قطعة من القرن الأيمن للرحم؛ ينتفصسل النسيج‎ ‏من‎ fale © * * ‏العضلي الرحمى عن بطانة الرحم؛ وتقطع القطعة طوليا. تتم خياطة جزء‎ © ‏بطانة الرحم؛ بحيث تكون طبقة الظهارة المبطنة مقابلة لجدار الجسد؛ عند أركانها الأربعة مع‎ ‏,ع22ة5). إن السمة المميزة للرقعة‎ 7-0%®) polyester braid ‏العضلة بإستخدام جديلة بولى إستر‎ © ‏الحيوية هى تراكم مادة مائعة مماثل لذلك الذى يحدث فى الرحم نتيجة للإثارة بالإستروجين.‎ ‏زراعة نسيج بطانة الرحم (+© أسابيع) يتم فتح بطن الحيوان؛ يقاس حجم‎ add ‏بعد ؟‎ ‏وتبدأ المعالجة.‎ (Calipers) ‏الإرتفاع) بالملليمتر مع مسامك‎ X ‏العرض‎ X ‏النسيج المزدرع (الطول‎ ‏ميكروجرام/ كجم/ اليوم بمركب من‎ ٠٠٠١ ‏إلى‎ ٠١ ‏تحقن الحيوانات تحث الجلد لمدة 9 أسابيع مع‎ ‏ملليلتر/ اليوم‎ ١,١ ‏تحقن الحيوانات الحاملة لنسيج مزدرع ببطانة الرحم تحث الجلد مع‎ J ‏الصيغة‎ ve ‏أسابيع)؛‎ TH) ‏زيت ذرة لمدة ؟ أسابيع لتخدم كأمثلة مقارنة. بعد نهاية مدة المعالجة الثلاثة أسابيع‎ ّ ١؛+( ‏أسابيع من توقف المعالجة‎ A ‏يتم فتح بطن الحيوانات ويتحدد حجم النسيج المزدرع. بعد‎
أسبوع) تقتل الحيوانات؛ يقاس حجم النسيج المزدرع مرة أخرى. يكون التحليل الإحصائى لحجسم النسيج المزدرع بتحليل التباين. لتأثير على وزن البروستانا تعطى قوارض ‎Sprague-Dawley‏ ذكور عمرهاً * شهور بالحقن تحت الجلد إما وسط حامل م (إيثانول ‎7٠١ ethanol‏ فى ماء)؛ إستراديول ‎Yo) estradiol‏ ميكروجرام/ كجم)؛ تستوسترون ‎١( testosterone‏ مجم/ كجم) أو مركب من الصيغة ‎T‏ يوميا لمدة ‎١6‏ يوم (العدد = 1[ المجموعة). بعد ‎١6‏ يوم تقتل الحيوانات؛ تزال البروستاتا ويتحدد وزن البروستاتا الرطبة. يتحدد متوسط الوزن ‎a,‏ الدلالة الإحصائية ‎p)‏ > 0 ,+( بالمقارنة مع المجموعة المعالجة بوسط حامل بإستخدام ‎.Student-t ja)‏ ‎٠‏ إن مركبات الصيغة 1 تقلل بدرجة ملحوظة ‎p)‏ > 000( وزن البروستاتا بالمقارنة مع الوسط الحامل. ليس للتستوسترون ‎testosterone‏ تأثير بينما أن الإستروجين ‎estrogen‏ عند ‎١‏ ‏ميكروجرام/ كجم يقلل وزن البروستاتا بدرجة ملحوظة. الكثافة المعدنية للعظام إن الكثافة المعدنية العظمية؛ وهى مقياس للمحتوى المعدنى للعظمة؛ هى السبب فى أكثر من ‎ne‏ 280 من متانة العظمة. إن الفقد فى الكثافة المعدنية العظمية مع السن و/أو المرض يقلل متانة العظمة ويجعلها أكثر عرضة للكسر. يقاس المحتوى المعدنى للعظمة بصورة دقيقة فى البشر والحيوانات بواسطة قياس إمتصاص أشعة ‎x‏ ثنائى ‎(DEXA)‏ بحيث يمكن إجراء تقدير كمى للتغيرات ضئيلة القدر مثل )7 لقد تم إستخدام ‎DEXA‏ لتقييم التغيرات فى الكثافة المعدنية لعظمة بسبب نقص الإستروجين ‎estrogen‏ بعد إستئصال المبايض (إزالة المبايض جراحيا) والمعالجة مع © وسط حامل؛ إستراديول ‎«(E2) estradiol‏ هيوكسفين ‎keoxifen‏ (ر الوكسفين ‎«(raloxifen‏ أو : معضدات أخرى للإستروجين 800886©0. إن الهدف من هذه الدراسات هو تقييم قدرة مركبات هذا الإختراع على ‎a‏ الفقدان العظمى بسبب نفص الإستروجين ‎estrogen‏ حسب القياس بواسطة ‎DEXA‏ ‏تخضع قوارض إناث ‎(SD)‏ عمرها ‎TE‏ شهور لإستئصال للمبايض على الجانبين أو جراحة ‎Yo‏ وهمية ويسمح لها بالإفاقة من التخدير. تعالج القوارض بالحقن تحت الجلد أو عن طريق أنبوب فمى مع جرعات مختلفة ‎٠٠٠١ ١-٠١(‏ ميكروجرام/ كجم/ اليوم؛ على سبيل المثال) من مركب من الصيغة ‎T‏ يوميا لمدة ‎YA‏ يوم. توزن كل المركبات وتذاب فى إيثانول ‎7٠١ ethanol‏ فى ‎sas‏ ‏ْ م
Yo ‏يوم تقتل القوارض وتزال عظام الفخذ ويزال عنها النسيج اللحمى. توضع‎ YA ‏ملح معقم. بعد‎ ‏وتتحسدد الكثافة‎ (Hologic, Inc. Waitham, MA) Hologic QDR1000W ‏عظمة الفخذ على‎ ‏سم إلى ؟ سم من الطرف‎ ١ ‏المعدنية للعظمة فى الجزء السفلى من عظمة الفخذ عند مكان من‎ ‏تتحدد‎ Hologic ‏السفلى لعظمة الفخذ بإستخدام برنامج سوفت وير إنحلال عالى المتوافر من‎ ‏الكثافة المعدنية للعظمة بقسمة المحتوى المعدنى للعظمة على المساحة العظمية للجزء السفلى من‎ © ‏حيوانات على الأقل. يحسب متوسط الكثافة المعدنية‎ ١ ‏عظمة الفخذ. تحتوى كل مجموعة على‎ ‏من المجموعة مستأصلة المبايض‎ (+500 > p) ‏للعظمة لكل حيوان وتتحدد الفروق الإحصائية‎ ot ‏ومجموعة الجراحة الوهمية بواسطة إختبار‎ Jala ‏المعالجة بوسط‎ ‏إختبار إرتباط مستقبل إستروجين في المعمل‎ ‏قدرة مركبات‎ uly ‏فى المعمل؛ والذى‎ estrogen ‏يستخدم إختبار إرتباط مستقبل إستروجين‎ ٠١ estrogen ‏من مستقبل إستروجين‎ [3H]-estradiol ‏الإختراع الحالى على إزاحة إستراديول-[311]‎ ‏آدمى ناتج بطرق تخليقية فى الخميرة؛ يستخدم لتحديد إنجذاب مركبات هذا الإختراع لربط‎ ‏مثبت‎ )١( ‏مستقبل الإستروجين ©680088. إن المواد المستخمة فى هذا الإختبار هى:‎ ‏نانوجزيئى جرامى؛ أس هيدروجينسى‎ ٠١ Tris ‏(يحتوى على‎ TD-0.3 ‏أس هيدروجينى الإختبارء‎ =i ‏جزيئثى جرامى و1011 © مللى‎ ١,7 potassium chloride ‏كلوريد بوتاسيوم‎ AV, ve ‏المركب الترابطى الإشسعاعى المستخدم هو‎ (Y) (YT ‏جرامى؛ أس هيدروجينى‎ ‏إن المركب الترابطى البارد‎ )7( New England Nuclear ‏من‎ [3H]-estradiol ‏إستراديول-[311]‎ ‎ٍ ‏آدمى مخلق؛‎ estrogen ‏(؛) مستقبل إستروجين‎ «Sigma ‏من‎ estradiol ‏المستخدم هو إستراديول‎
ER ethanol ‏وإيشانول‎ 7 4 DMSO ‏مع‎ TD-0.3 ‏يحضر محلول من المركب المراد إختبار فى‎ Y. ‏بحيث يكون التركيز النهائى‎ TD-0.3 ‏فى‎ tritiated estradiol ‏يذاب الإستراديول التريتيومى‎ . 3 ‏بحيث يتواجد فى كل‎ TD-0.3 ‏أيضا مع‎ hER ‏جرامى. يخفف‎ Aida ‏فى الإختبار هوا نائو‎ ‏ميكروجرام من بروتين كلى. بإستخدام أطباق عيار دقيق؛ يضاف لكل مادة‎ Vem ‏عين إختبار‎ ‏بارد (إرتباط غير خاص) أو محلول المركب؛‎ estradiol ‏ميكرولتر من إستراديول‎ © ١ ‏محضنة‎ ‏يحتسوى‎ hER ‏التريتيومى و٠" ميكرولتر من محاليل‎ estradiol ‏ميكرولتر من الإستراديول‎ 7٠ ve ‏كل طبق فى ؟ مقادير متساوية الإرتباط الكلى والتركيزات المختلفة للمركب. تحضن الأطباق‎ ‏ملليتر من‎ ٠٠١ ‏طوال الليل عند 4" مثوية. ينتهى تفاعل الإرتباط عندثذ بإضافة وخلط‎ ven
هيدروكسيلاباتيت ‎hydroxylapatite‏ 77 فى ‎٠١ tris‏ مللى جزيئى جرامى؛ أس هيدروجينى 7,7 وبالحضانة لمدة ‎١١‏ دقيقة عند ‎OF‏ مئوية. تعالج الخلطات بالطرد المركزى وتغسل الكرية ؛ مرات مع ‎Triton-X100‏ 3 فى ‎٠١ Tris‏ مللى جزيثى جرامى؛ أس هيدروجينى ‎WV‏ تعلق كريات الهيدروكسيلاباتيت ‎hydroxylapatite‏ فى ‎Ecoscint A‏ ويتحدد النشاط الإشعاعى بإستخدام 0 تصوير وميضى بيتا. يتحدد المتوسط من نقاط بيانات المقادير الثلاثة المتساوية (عدات فى الدقيقة؛ 5). يحسب الإرتباط الخاص بطرح 000055 غير الخاصة (المحددة كعدات متبقية بعد فصسل خليط تفاعل يحتوى على مستقبل مخلق؛ مركب ترابطى إشعاعى؛ وزيادة من مركب ترابطى غير معلم) من 0058م المرتبطة الكلية (المحددة كعدات متبقية بعد فصل خليط تفاعل يحتوى فقط على مستقبل مخلق؛ مركب ترابطى إشعاعى). تتحدد فعالية المركب بواسطة تقديرات ‎IC50‏ (تركيز ‎٠‏ المركب المطلوب لتثبيط ‎٠‏ 70 من الإستراديول ‎estradiol‏ التريتيومى الكلى الخاص المرتبط). يتحدد الإرتباط الخاص فى وجود تركيزات مختلفة من المركب ويحسب كنسبة ‎Jali PU A sie‏ الخاص للمركب الترابطى الإشعاعى الكلى الخاص المرتبط. ترسم البيانات بيانيا كتثبيط 7 للمركب (نظام درجى ‎(hs‏ مقابل تركيز المركب (نظام درجى لوغاريتم). التأثير علي المستويات الكلية للكولسترول > يقاس تأثير مركبات الإختراع الحالى على مستويات البلازما من الكولسترول الكلى بالطريقة التالية. تجمع عينات الدم من خلال ثقب فى القلب فى قوارض إناث ‎(S-D)‏ مخدرة عمرها ‎T=‏ ‏شهور مستأصلة المبايض على الجانبين ومعالجة مع المركب ‎٠٠٠١-١٠١(‏ ميكروجرام/ كجم/ اليوم» على سبيل المثال؛ تحت الجلد أو بالفم لمدة ‎YA‏ يوم أو مع وسط حامل لنفس المدة الزمنية)؛ أو معالجة بجراحة وهمية. يوضع الدم فى أنبوبة تحتوى على ‎Ve‏ ميكرولتر من ‎٠١( Zo EDTA‏ ْ ‎vo‏ ميكرولتر ‎١ [EDTA‏ ملليلتر من الدم). بعد الطرد المركزى عند ‎Youu‏ دورة فى الدقيقة لمدة ‎٠١‏ ‏دقائق عند ‎"٠١‏ مثوية تزال البلازما وتخزن عند = 0 ‎OY‏ مئوية حتى الإختبار. يتحدد الكوكلسترول الكلى بإستخدامالجموعة تحديد إنزيمية قياسية من ‎Sigma Diagnostics‏ (رقم الإجراء ‎(YoY‏ ‏التأثير على السمنة تجرى جراحة وهمية (خادعة) لقوارض إناث ‎Sprague-Dawley‏ عند سن ‎٠١‏ أشسهرء؛ تزن ‎vo‏ 0©؛ جرام تقريباء أو تستأاصل مبايضها ‎(OVX)‏ وتعالج بالفم مع وسط ‎١7 eden‏ » إثينيل إستراديول ‎ethynyl estradiol‏ 170 عند ‎"١‏ ميكروجرام/ كجم/ اليوم أو مركب من الصيغة 1 عند ‎Ver em)‏ ميكروجرام/ كجم/ اليوم ‎A Sad‏ أسابيع. تقسم القوارض ‎١‏ إلى ‎١‏ حيوان قارض فسى ‎Yeu‏
YY
‏كل مجموعة فرعية. فى اليوم الأخير للدراسة؛ يتحدد تركيب الجسم لكل القوارض بإستخدام أداة‎ : ‏مجهز مع برنامج سوفت وير لفحص‎ (Hologic QDR-1000/W) ‏ثائية‎ x ‏قياس إمتصاص أشعة‎ ‏الجسم كله يبين نسب كتلة الدهن فى الجسد وكتلة الجسد الخالية من الدهن.‎
I ‏من الصيغة‎ estrogen ‏إن التقليل فى كتلة دهن الجسد يشير إلى أن معضدات الإستروجين‎ ‏مفيدة فى منع وعلاج السمنة.‎ ‏سيدرك الكيميائيون الدوائيون تماما أن المركبات النشطة فسيولوجيا التى بها مجموعات‎ ‏مقبولة دواثياء إن‎ esters ‏يمكن الوصول إليها تعطى دائما فى شكل إسترات‎ hydroxy ‏هيدروكسي‎ ‏توفر عددا أكبر من الحالات لتلك‎ cestradiol ‏إستراديول‎ Jie ‏الأدبيات المتعلقة بتلك المركبات؛‎ ‏المركبات. إن مركبات هذا الإختراع ليست إستثنائية فى هذا الجانبء ويمكن إعطاتها بدرجة مؤثرة‎ ‏حسسبما يتوقع صاحب‎ chydroxy ‏متكون على مجموعات الهيدروكسى‎ cester ‏فى شكل إستر‎ ٠ ‏المهارة فى فن الكيمياء الدوائية. على الرغم من آلية ذلك لم يتم التحرى عنها بعد؛ يعتقد أن‎ ‏تنفصل أيضيا فى الجسم؛ وأن العقار الفعلى؛ الذى يعطى فى ذلك الشكلء هو‎ esters ‏الإسترات‎ ‏ذاته. من الممكن؛ كما معروف منذ أمد طويل فى الكيمياء الدوائية؛‎ hydroxy ‏مركب الهيدروكسي‎ ester ‏أن يضبط المعدل وزمن التأثير للمركب بالإختيارات الملائمة لمجموعات الإستر‎ ‏معينة كبدائل لمركبات هذا الإختراع. قد تحتوى مركبات الصيغة‎ ester ‏تفضل مجموعات إستر‎ ‏عند أقسام مختلفة حسب التحديد هنا أعلاه» حيث تكون هذه‎ ester ‏على مجموعات إستر‎ 1 ‏كلورو‎ C-C3 ‏بر©-ر0؛‎ alkyl ‏قز هر ©-, الكيل‎ .-COOR? ‏المجموعات متمثلة فى شكل‎ ‏الكيل دائشرى‎ C5-C5 ‏ب-ر؛‎ fluoroalkyl ‏ر©-:© فلوروالكيل‎ «C;-C; chloroalkyl ‏الكيل‎ ‎ٍ ‏مستبدل‎ phenyl ‏أو فنيل‎ «phenyl ‏فنيل‎ «C;-C, alkoxy ‏بتدىي؛ 6-0 الكوكسى‎ cycloalkyl ‏و0-,0؛ هيدروكسى‎ alkoxy ‏ي©-0؛ ©- الكوكسى‎ alkyl ‏أحاديا أو ثنائيا مع 0-0 الكيل‎ or. ‏أو ثلاثتى (كلورو أو فلورو) ميثيل‎ fluoro ‏فلورو‎ «chloro ‏كلورو‎ «nitro ‏نيترو‎ chydroxy tri(chloro or Huoro)methy] ‏المقبولة دوائيا من مركبات هذا الإختراع قد‎ acid addition salts ‏إن أملاح إضافة الحمض‎ ‏المقبولة دوائيا‎ salts ‏وتتضمن الأملاح‎ esters ‏تتكون من المركب ذاته؛ أو من أى من إستراته‎ ‏قد تتكون أملاح مع أحماض غير‎ JUD ‏المستخدمة غالبا فى الكيمياء الدوائية. على سبيل‎ ve ٍْ ‏حمض هيدروبروميك‎ chydrochloric acid ‏عضوية أو عضوية مثل حمض هيدروكلوريك‎ sulfonic acids ‏أحماض سلفونيك‎ chydroiodic acid ‏حمض هيدرويوديك‎ chydrobromic acid
Yen yy ‏ميثان سلفونيك‎ cnaphthalenesulfonic ‏مثل أحماض نفثالين سلفونيك‎ Jal gall ‏متضمنة تلك‎ ‏حمض‎ sulfuric acid ‏حمض كبريتيك‎ toluenesulfonic ‏وتولوين سلفونيك‎ methanesulfonic : ‏حمض‎ tartaric acid ‏ترتريك‎ (aes phosphoric acid ‏حمض فوسفوريك‎ nitric acid ‏نيتريك‎ ‏حمض سكسينيك‎ cmetaphosphoric acid ‏حمض متافوسفوريك‎ cpyrosulfuric acid ‏بيروكبريتيك‎ ‏حمض لاكتيك‎ phthalic acid ‏حمض فتاليك‎ «formic acid ‏حمض فورميك‎ succinic 3616 © asa chydrochloric acid ‏وماأشبه؛ الأكثر تفضيلا مع حمض هيدروكلوريك‎ lactic acid ‏حمض أستيكِ‎ maleic acid ‏حمض مالييك‎ benzoic acid ‏حمض بنزويك‎ citric acid ‏ستريك‎ ‏يفضل عادة إعطاء مركب من هذا الإختراع‎ propionic acid ‏وحمض بروبيونيك‎ acetic acid ‏كما هو مألوف فى إعطاء المواد الدوائية الى‎ cacid addition salt ‏فى شكل ملح إضافة حمض‎ .pyrrolidino ring ‏قاعدية مثل حلقة البيروليدينو‎ do gana ‏تحمل‎ ٠ ‏إن مركبات هذا الإختراع؛ حسب الشرح أعلاه؛ تعطى غالبا فى شكل أملاح إضافة حمض ض‎ ‏تقليدياء كما هو معتاد فى الكيمياء العضوية؛ بتقاعل‎ salts ‏تتكون الأملاح‎ acid addition salts ‏مركب من هذا الإختراع مع حمض مناسب؛ حسب الوصف أعسلاه. تتكون الأملاح بسرعة‎ ‏بإنتاجيات كبيرة عند درجات حرارة متوسطة. وتحضر غالبا فقط بعزل المركب من الغسيل‎ ‏فى مذيب عضوى‎ salt ‏الحمضي المناسب كخطوة نهائية فى التخليق. يذاب الحمض المكون للملح‎ vo ‏على صعيد‎ Lester ‏أو إستر‎ ketone ‏ملائم؛ أو مذيب عضوى مائىء مثل الكانول 001دءا1ه؛ كيتون‎ ‏5:66؛ فإنه يعزل عن‎ base ‏إذا كان مركب هذا الإختراع مطلوبا فى شكل القاعدة الحرة‎ «A 0 ‏خطوة غسيل قاعدى نهائية؛ طبقا للممارسة المعتادة. إن تقنية مفضلة لتحضير هيدروكلوريدات‎ 1 ‏هى إذابة القاعدة الحرة فى مذيب مناسب وتجفيف المحلول بعناية؛ مقلا فوق‎ hydrochlorides ‏خلال المحلول.‎ hydrogen chloride gas ‏متاخل جزيئية؛ قبل ضخ غاز كلوريد هيدروجين‎ > © ‏متباينة بدرجة كبيرة وتخضع لتقدير الطبيب‎ cad ‏إن جرعة مركب هذا الإختراع المعطاة‎ ‏المعالج. لابد أذ نذكر بأنه قد يكون من الضرورى ضبط جرعة المركب عند الإعطاء فى شكل‎ ‏منها له وزن جزيثى ملائم. إن‎ salt ‏ملح الع مثل لوريات 181176818 ويكون الجزء المشكل للملح‎ ‏النطاق العام لمعدلات الإعطاء المؤثرة للمركبات يكون من حوالى 06 إلى حوالسى +0 مجم/‎ ‏مجم/ اليوم. بالطبع؛ فمن المفيد عمليا‎ YO ‏إلى‎ ١.75 ‏اليوم. يكون نطاق معدل مفضل من حوالى‎ vo ‏غالبا إعطاء الجرعة اليومية للمركب على أجزاء؛ عند ساعات عديدة من اليوم. على أية حال» فى‎
Yer
Y¢ ‏محددة؛ فإن كمية المركب المعطاة سوف تعتمد على تلك العوامل مثل قابلية ذوبان المكون‎ Ala ‏أى‎ ‏النشط؛ المستحضر المستخدم وطريقة الإعطاء.‎ ‏إن طريقة إعطاء مركبات هذا الإختراع ليست حرجة. من المعروف أن هذه المركبات يتم‎ ‏إمتصاصها من القناة الهضمية؛ ولذلك يفضل عادة إعطاء المركب بالفم بسبب الملاءمة. على أية‎ ‏حالء فإن المركبات يمكن إعطائها بدرجة مؤثرة بصورة مساوية عبر الجلد؛ أو كتحاميل‎ ٠ ‏للإمتصاص بواسطة المستقيم؛ عند الطلب فى حالة خاصة.‎ ‏تعطى مركبات هذا الإختراع عادة كتركيبات دوائية وهى تطبيقات هامة وجديدة للإختراع نظرا‎ ‏لوجود المركبات. قد تستخدم كل أنواع التركيبات المعتادة» متضمنة أقراصء كبسولات؛ محاليل؛‎ ‏محاليل للإعطاء عن غير طريق القناة الهضمية؛ قرصات؛ تحاميل ومعلقات. تصاغ التركيبات‎ ‏محتوية على جرعة يومية؛ أو جزء مألوف من جرعة يومية؛ فى وحدة جرعة؛ قد تكون عبارة عن‎ ٠ ‏قرص وحيد أو كبسولة وحيدة أو حجم مألوف من سائل.‎ ‏قد يصاغ أى من المركبات بسهولة فى شكل أقراص؛ كبسولات وماأشبه؛ من المفضل أن‎ .hydrochloride salt ‏للذوبان فى الماء؛ مثل ملح الهيدروكلوريد‎ ALE ‏تحضر محاليل من أملاح‎ ‏تحضر كل التركيبات طبقا لطرق مألوفة فى الكيمياء الدوائية.‎ dale ‏بصفة‎ ‏مناسبة وتعباً الكمية المقلى من‎ diluent ‏تحضر الكبسولات بخلط المركب مع مادة تخفيف‎ vo ‏من‎ starch ‏الخليط فى كبسولات. تتضمن مواد التخفيف المعتادة مواد مسحوقة خاملة مثل نشسا‎ ‏خاصة السليلوز المتبلور والمتبل»-ور‎ powdered cellulose ‏أنواع كثيرة مختلفة؛ سليلوز مسحوق‎ ١ fructose ‏فركتوز‎ Jie sugars ‏سكريات‎ «crystalline and microcrystalline cellulose ‏الدقيق‎ ‏دقيق الحبوب النباتية ومساحيق مشابهة صالحة للتداول.‎ sucrose ‏وسكروز‎ mannitol ‏مانيتول‎ ‎© ‏بتحبيب مبلل؛ أو بتحبيب جاف. تضمن مستحضراتها عادة‎ «lal ‏تحضر الأقراص بالكبس‎ Ye ‏ومواد تحنل‎ lubricants ‏مواد مزلجة‎ «binders ‏مواد رابطة‎ «diluents ‏مواد تخقيسف‎ ‏الأنواع‎ JEAN ‏بالإضافة إلى المركب. تتضمن مواد تخفيف نموذجية؛ على سبيل‎ 18116205 ‏فوسفات أو‎ kaolin ‏كوولين‎ «mannitol ‏مانيتول‎ <lactose ‏لاكتوز‎ starch Wall ‏المختلفة من‎ ‏غير عضوية مثل كلوريد صوديوم‎ salts ‏أملاح‎ calcium phosphate or sulfate ‏سلفات كالسيوم‎ ‏المسحوقة مفيدة أيضا. إن‎ cellulose ‏وسكر مسحوق. إن مشتقات السليلوز‎ sodium chloride ve sugars ‏وسكريات‎ gelatin ‏جيلاتين‎ starch ‏نشا‎ Jie ‏المواد الرابطة للقرص النموذجية هى مواد‎ ‏وماأشضبه. إن الأصماغ الطبيعية‎ glucose ‏جلوكوز‎ fructose ‏فركتوز‎ clactose ‏لاكتوز‎ Jia ren
Yo ‏ميثيل سليلوز‎ calginates ‏ألجيناتات‎ cacacia ‏وتتضمن أكاشيا‎ lad ‏والمخلقة مناسبة‎ ‏وماأشبه. إن البولسى إيثيلين‎ polyvinylpyrrolidine ‏عديد فينيل بيروليدين‎ «methylcellulose ‏يمكن أيضا‎ waxes ‏ومواد الشمع‎ ethylcellulose ‏الإيثيل سليلوز‎ polyethylene glycol ‏جليكول‎ ‎: ‏أن تخدم كمواد رابطة.‎ ‏إن المادة المزلجة ضرورية فى مستحضر القرص لمنع تلاصق القرص والأدوات الضاغطة‎ ‏إستيارات‎ stale ‏مع قرص التشكيل. يتم إختيار المادة المزلجة من مواد صلبة زلقة مثل التالك‎ stearic acid ‏حمض إستياريك‎ 01280651070 and calcium stearate ‏المغنسيوم والكالسيوم‎ ‏وزيوت نباتية مهدرجة.‎ ‏إن المواد المحللة للقرص هى مواد تنتفخ عند التبلل وتسبب تحلل القرص وإطلاق المركب.‎
‎٠١ .‏ إنها تتضمن مواد نشا 5ع52:011؛ مواط طفلية ‎clays‏ سسليلوزات ‎celluloses‏ ألجينات ‎algins‏ ‏وأصماغ ‎gums‏ بتحديد أكثرء فقد تستخدم مواد نشا 3 3 وبطاطس ‎«corn and potato starches‏ ميثيل سليلوز ‎«methylcellulose‏ أجار ‎cagar‏ بنتونيت 060100118 سسليلوز الخقشب ‎cwood cellulose‏ أسفنج طبيعى مسحوق ‎powdered natural sponge‏ راتينجات إستبدال كاتيون : ‎ccation-exchange resins‏ حمض ألجنيك 40 عنصتواة» صمغ جوار ‎cguar gum‏ لب الليمون
‎pulp ٠٠‏ فتن وكربوكسى ميثيل سليلوز ‎ccarboxymethylcellulose‏ على سبيل المثال؛ بالإضافة إلى سلفات لوريل صوديوم ‎.sodium lauryl sulfate‏
‏تكون الأقراص مغلفة غالبا مع سكر كنكهة ومادة تغليف؛ أو مع عوامل حماية تشكل غشاء لتعديل خصائص ذوبان القرص. قد تصاغ المركبات ‎Lind‏ كأقراص يمكن مضغهاء بإستخدام : كميات كبيرة من مواد لذيذة الطعم مثل مانيتول ‎mannitol‏ فى المستحضر؛ كما هو مقرر الآن : © بصورة راسخة فى الفن. ض عندما يطلب إعطاء مركب فى شكل تحاميل؛ فقد تستخدم القواعد النموذجية. إن زبدة الكاكاو هى قاعدة تحاميلٌ تقليدية؛ والتى قد تكون معدلة بإضافة مواد شمع لزيادة درجة إنصهارها بدرجة بسيطة. تشمل قواعد تحاميل قابلسة للإمستزاج بالماء؛ بالتحديد؛ بولى إيثيلين جليكولات ‎polyethylene glycols‏ لها أوزان جزيئية مختلفة ولها إستخدام على نطاق واسع.
‎Yo‏ إن تأثير المركبات قد يكون متأخرا أو ممتدا بواسطة مستحضر جيد. على سبيل المثقال؛ فقد
‏تحضر كرية من المركب قابلة للذوبان ببطء وتدمج فى قرص أو كبسولة. قد تتحسن التقنية بتصنيع ‎١‏ كريات لها معدلات ذوبان عديدة مختلفة وتعبئة الكبسولات مع خليط الكريات. قد تكون الأقراص أو ‎ven‏
الكبسولات مغلفة مع غشاء يقاوم الذوبان لمدة زمنية محددة. يمكن أيضا أن تحضر المستحضرات للإستخدام عن غير طريق القناة الهضمية فى شكل ممتد زمن التأثيرء بإذابة أو تعليق المركب فى أوساط حاملة زيتية أو مستحلبة تسمح له بالتشتت فى المصل ببطء فقط. إن الأمثلة التالية سوف تخدم فى توضيح؛ لكن ليس تحديد؛ الإختراع المحدد بواسطة عناصر م٠‏ الحماية. الأمثلة مثال ‎١‏ ‏و->- فنيل-5-[؛-(7- بيروليدين-١-‏ يل إيثوكسي) فنيل]-407:75- رباعي هيدرونفثالين- ‎Cis-6-phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-5.6.7.8-tetrahydronaphthalen- ١‏ ‎2-0l‏ ‎—T)—¢]=Y} = cis‏ ميثوكسي-7- فنيل-507071- رباعى هيدرونفثالين-١-‏ يل) فينوكسي] إيثيل) بيروليدين- ‎cis-1-{2-[4-(6-Methoxy-2-phenyl-1,2.3 (A-tetrahydronaphthalen-1 -yDphenoxy] vo‏ ‎ethyl}pyrrolidine.‏ ‏يهدرج عند ضغط ‎5٠‏ رطل على البوصة المربعة عند ‎97١‏ مئوية ‎sad‏ 19 ساعة محلول من ١-(7-[؟-(6-‏ ميثوكسى-7- فنيل-7؛؟- ثنائى هيدرونفثالين-١-‏ يل) فينوكسي] إثيل) 0 بيروليدين هيدروكلوريد (هيدروكلوريد نافوكسيدين) ‎١(‏ جم؛ ‎YO‏ مللى جزئ جرامى) فى ‎٠١‏ ‎xe‏ ملليلتر إيثانول مطلق يحتوى على ‎١‏ جرام هيدروكسيد بلاديوم على كربون. يوفر الترشيح والتبخير ‎ATT‏ مجم )£97( من ‎EY) is‏ )= ميثوكسى- ؟- فنيل-4070701- رباعى هيدرونفثالين الا يل) ‎[ons sid‏ إيثيل) بيروليدين: ‎(CDCl,): & 3.50-3.80(m,3H), 3.85(s,3H), 4.20-4.40(m,3H), 6.80-7.00 |‏ 117-7115 ‎(m,3H); MS 428 (P*+1).‏
(2) ‏خطوة‎ Yeo ‏ملليلتر‎ Yo ‏إلى محلول من 500 مجم )188+ مللى جزئ جرامى) من الناتج من خطوة )1( فى‎ ‏مللى جزئ‎ £,Y) ‏كلوريد ميثيلين عند صفر*مئوية يضاف؛ بالتنقيط مع التقليب؛ 7,؛ ملليلتر‎
YY
‏جزيئى جرامى من ثلاثى بروميد بورون فى كلوريد ميثيلين. بعد * ساعات‎ ١ ‏جرامى) من محلول‎ ‏ملليلتر من بيكربونات صوديوم مائى مشبع تحت‎ ٠٠١ ‏عند درجة حرارة الغرفة؛ يصب التفاعل فى‎
YAY ‏تقليب سريع. تفصل الطبقة العضوية؛ تجفف على سلفات صوديوم؛ ترشح؛ وتركز لتوفير‎ ‏من مادة العنوان كقاعدة حرة. ا‎ (AVE ‏مجم (إنتاجية‎
IH-NMR (CDCLy): 5 3.35(dd, 1H), 4.00(t,2H), 4.21(d, 1H), 6.35(ABq,4H). 0 ‏يحضر ملح الهيدروكلوريد المقابل بمعالجة محلول من القاعدة مع زيادة من 1101 ؛ عيسارى فى‎ ([PH+1] £10 :348( ‏ثنائى أوكسان؛ ويلى ذلك التبخير حتى الجفاف والسحق مع إثير‎ .١ ‏توصف أدناه طريقة بديلة مفيدة لتحضير المثال‎ )( ‏خطوة‎ ‏ثنائي هيدرونفثالين-١- يل) فينوكسي] إيثيل) بيروليدين:‎ ~V~ nS dine -(-ءا-؟(-١‎ ٠ 1-{2-[4-(6-Methoxy-3.4-dihydronaphthalen-1-yl)phenoxylethyl} pyrrolidine: ‏مللى جزئ جرامى)‎ 0٠0 (aa VTA) ‏لامائى‎ CeCly ‏يقلب بشدة لمدة ساعتين خليط من‎ -:(-3[-١ ‏ملليلتر). فى دورق منفصل؛ يبرد إلى -78* مثوية محلول من‎ 0 +) THF ٠٠٠١( THE ‏فسى‎ (elon ‏جم 770 مللى جزئ‎ ٠٠١( ‏برومو فينوكسى) إيثيل] بيروليدين‎ 119 ‏جزيئيى جرامى فى هكسانات؛‎ 7,1( n-Buli ‏دقيقة‎ Ye ‏ملليلتر) ويضاف ببطء خلال‎ ve ‏المبرد‎ CeCly ‏يضاف المحلول إلى ملاط‎ A882 10 ‏مللى جزئ جرامى). بعد‎ 4460 alll ٠ ‏مئوية. يضاف محلول من‎ OYA ‏مئوية بواسطة كانيولا ويقلب التفاعل لمدة ساعتين عند‎ OVA ‏عند‎ ‏ملليلتر) عند‎ ٠٠٠١( THF ‏مللى جزئ جرامى) فى‎ 77٠0 ‏جم؛‎ 10,Y) ‏تترالون‎ -١-يسكوثيم‎ = ‏هلا مئوية إلى العامل الكاشف أريل سريوم بواسطة كانيولا. يترك التفاعل ليدفاً ببطء إلى درجة‎ ‏ساعة. يرشح الخليط خلال لبادة سليت ©06114. تركز المادة‎ ١١ ‏حرارة الغرفة ويقلب إجماليا لمدة‎ vs ‏عيارى )+04 ملليلتر) و80 )044 ملليلتر). بعد التقليب لمدة‎ ¥ HCL ‏المرشحة بالشفط ويضاف‎ ‏(مرتين). تجفف الطبقات‎ BO ‏الطبقات . تغسل الطبقة المائية إضافيا مع‎ Goal ‏دقيقة؛‎ ٠ ‏جم).‎ YY) ‏العضوية المتحدة (سلفات مغنسيوم)؛ ترشح؛ وتركز لتوفير 7- ميثوكسى-١- تترالون‎ ‏عيارى ويضاف و00و(ي053)‎ © NaOH ‏مع‎ VY ‏تصبح الطبقة المائية قاعدية إلى أس هيدروجينى‎ ‏ملليلتر). يستخلص الخليط المائى مع 1201© (مرتين). يجفف المحلول‎ ٠٠٠١( 7215 ‏مائى‎ vo -١٠١١( ‏العضوى (سلفات مغنسيوم)؛ يرشح ويركز لتوفير زيت بلون بنى. تزال الشوائب بالتقطير‎ .)72517 ‏جم‎ VE) ‏ملليمتر زثبقى) لينتج المنتج‎ ١.7 ‏مئوية عند ضغط‎ 96
TA
'H NMR (250MHz,CDCly): 5 7.27(d,J=8.7Hz,2H), 6.92-6.99(m,3H), 6.78(d,J= 2.6Hz, 1H), 6.65(dd,J=8.6,2.6Hz, 1H), 5.92(t,]=4.7Hz, 1H), 4.15(t,J=6.0Hz,2H), 3.80(s,3H), 2.94(t,]=6.0Hz,2H), 2.81(t,J=7.6Hz,2H), 2.66(m,2H), 2.37(m,2H), 1.84(m,4H). ‏خطوة (ب)‎ ٠ ‏برومو-ا- ميثوكسي-7؟- ثنائي هيدرونفثالين-١- يل) فينوكسي] إيثيل)‎ -”7(-؛[-7(-١‎ 1-{2-[4-(2-Bromo-6-methoxy-3.4-dihydronaphthalen-1-yl)phenoxylethyl} pyrrolidine: ‏مللى جزئ جرامى) إلى‎ 0,96 can 71,77( ‏يضاف على أجزاء بربروميد بروميد بيريدينيوم‎ ١ ‏محلول من ١-(7-[؟-(6- ميثوكسى-؛؛- ثنائى هيدرونفثالين-١- يل) فينوكسي] إيثيل)‎ +١ ‏ملليلتر). يقلب التفاعل لمدة‎ Veo) THF ‏مللى جزئ جرامى) فى‎ YY can YF) ‏بيروليدين‎ ‏للصفرة‎ AL ‏تذاب المادة الصلبة البيضاء‎ THF ‏ساعة؛ يرشح الراسب خلال لبادة سليت بمساعدة‎ ّ +, ‏وميثانول وتفصل بالترشيح من السليت. يغسل المحلول العضوى مع 1701 مائى‎ CHCl, ‏فى‎ ‏مشبع. يجفف المحلول العضوى (سلفات مغنسيوم)؛ يرشح؛ ويركز‎ (NaHCO; ‏عيارى ثم مع‎ 10
FAY ‏جمء‎ Y1,0) ‏لتوفير مادة صلبة بلون بتي‎ 111 NMR ‏:(وا2501/2,00)‎ 6 7.14(d,J=8.7Hz,2H), 6.97(d,J=8.8Hz,2H), 6.71 (d,J=2.2Hz,1H), 6.55(m,2H), 4.17(t,J=6.0Hz,2H), 3.77(s,3H), 2.96(m,4H), 2.66 © (mH), 1.85(m,4H). (=) ‏خطوة‎ v. ‏ميثوكسي-7- فنيل-7؛؟- ثنائى هيدرونفثالين-١- يل) فينوكسي] إيثيل)‎ =1)=£]=Y) ‏بيروليدين 3053850 (هيدروكلوريد نافوكسيدين):‎ 1-{2-[4-(6-Methoxy-2-phenyl-3.4-dihydronaphthalen-1-yh)phenoxylethyl} pyrrolidine hydrochloride (Nafoxidene hydrochloride): ‏إلى خليط من ١-(1-7[؛-(7- برومو-ة- ميثوكسى-7؟- ثنائى هيدرونفثالين-١- يل)‎ Ye
OF an V) ‏فينوكسى] إيثيل) بيروليدين )19 جم؛ ££ مللى جزئ جرامى)؛ فنيل حمض بورونيك‎ ‏مللى جزئ جرامى)؛ وتتراكيس (ثلاثى فنيل فوسفونيوم) بلاديوم (1,75 جم؛ 1,01 مللى جزئ‎
Yen
‎(ool >‏ فى ‎We +) THF‏ ملليلتر) يضاف ‎VY) NayCO;3‏ جمء؛ ‎١77‏ مللى جزئ جرامى) فى ماء ‎٠٠١(‏ ملليلتر). يسخن التفاعل مع إعادة تكثيف البخار لمدة ‎VA‏ ساعة. تفصل الطبقات وتغسل الطبقة العضوية مع ماء ثم مع محلول ملحى. يجفف المحلول العضوى (سلفات مغنسيوم)؛ يرشح؛ ويركز لينتج 17,57 جم من مادة صلبة ‎Osh‏ بنى. يذاب ‎AU)‏ فى خليط ‎١:١‏ من ‎CHCl,‏ ‎Yoo) EtOAcy ©‏ ملليلتر) ويضاف ‎١ HCI‏ عيارى فى ‎٠٠١( BO‏ ملليلتر). بعد التقليب لمدة ساعتين؛ يترك المنتج لكى يتبلور من محلول ويجمع بالترشيح ‎١١‏ جم من المادة. إن تركيز السائل
‏الأصلى إلى نصف حجمه يوفر “,ا جم إضافية من المنتج. ‎—1)—£]-Y}—V cis‏ ميثوكسي-7- فنيل-٠6776؛-‏ رباعي هيدرونفثالين-١-‏ يل) فينوكسي]
‎{dad ٠‏ بيروليدين: ‎cis-1-{2-[4-(6-Methoxvy-2-phenyl-1.2.3.4-tetrahydronaphthalen-1-yl)phenoxy]‏ ‎ethyl}pyrrolidine:‏
‏يذاب ‎->(-4[1-7(-١‏ ميثوكسى-7- ‎EW =a‏ — ثنائى هيدرونفثالين-١-‏ يل) فينوكسى]
‎{JA‏ بيروليدين هيدروكلوريد (هيدروكلوريد نافوكسيدين) ‎١١7 can VO)‏ مللى جزئ جرامى) فى
‎is ‏جاف على كربون‎ PA(OH), ‏ملليلتر إيثانول و٠٠" ملليلتر ميثانول. يضاف‎ ٠٠٠١ ae
‏الخليط على هزاز بار عند ‎٠‏ ©" مثوية وضغط ‎5٠‏ رطل على البوصة المربعة لمدة ‎TA‏ ساعة.
‏يزال المحفز بالترشيح بمساعدة سليت وتزال المذيبات بالشفط. تذاب المادة الصلبة البيضاء اللسون
‏الناتجة فى ‎CHCl‏ ويغسل المحلول مع ‎NaHCO;‏ مائى مشبع. ‎in‏ المحلول العضوى (سلفات مغنسيوم)؛ يرشح ويركز لتنتج مادة صلبة بلون أبيض مائل إلى الصفرة ‎VR)‏ جم 190). ْ
‏© خطوة (ه)
‎cis‏ = فنيل-*-[؛ -(7- بيروليدين-١-‏ يل إيثوكسي) ‎AY Teo‏ رباعي هيدرونفثالين-
‎cis-6-Phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-vlethoxy)phenyl]-5.6.7.8-tetrahvdronaphthalene-
‎2-ol:
‎Yo‏ يسخن عند ‎9٠٠١‏ مئوية لمدة ‎١١‏ ساعة خليط من ‎=£]-Y 1-1 cis‏ )= ميثوكسى-؟- فنيل-
‎£6TeYO)‏ = رباعى هيدرونفثالين-١-‏ يل) فينوكسى] ايثيل) بيروليدين ‎YA com VT)‏ مللى جبزئ
‏جرامى)؛ حمض أستيك ‎Vo)‏ ملليلتر)؛ ‎YO) 748 HBr‏ ملليلتر). يبرد المحلول ويجمع الراسب
Ye ‏الأبيض اللون الناتج بالترشيح. يذاب ملح الهيدروبروميد )4.7 جم؛ 179( فى و[0110/ ميثانول‎ [CHCl ‏مائى مشبع. تفصل الطبقات وتستخلص الطبقة المائية إضافيا مع‎ NaHCO; ‏ويقلب مع‎ ‏ميثانول. تجفف الطبقات العضوية المتحدة (سلفات مغنسيوم)؛ ترشح؛ وتركز لينتج المنتج كرغوة‎ ‏بلون أبيض مائل إلى الصفرة.‎ 1H NMR (250MHz,CDCly): 5 7.04(m,3H), 6.74(m,2H), 6.63(d,J=8.3Hz,2H), 1 6.50(m,3H), 6.28(d,J=8.6Hz,2H), 4.14(d,J=4.9Hz,1H), 3.94(1,]=5.3Hz,2H), 3.24(dd,J=12.5,4.1Hz, 1H), 2.95(m,4H), 2.78(m,4H), 2.14(m, 1H), 1.88(m,4H), 1.68(m, 1H).
Yon
Slay “AY Tod ‏فنيل-1-0[؛-(7- بيروليدين-١- يل- إيثوكسي)‎ Trans. ‏هيدرونفثالين-؟- ول‎
Trans-6-phenyl-6-[4-(2-pvrrolidin-1-yl-ethoxy)phenyl]-5,6,7.8- tetrahydronaphthalen-2-ol )( ‏خطوة‎ ‏رباعى هيدرونفثالين-‎ mE) = ‏ب إلى محلول من وزي-١-(7-[؛-(>- ميثوكسى-7-‎ ‏ملليلتر ثنائى‎ ٠١ ‏مللى جزئ جرامى) فى‎ ٠١٠١7 ‏يل) فينوكسى] إيثيل) بيروليدين )00 مجم؛‎ -١ 2 ‏مللى جزئ جرامى) من‎ ١١,7( ‏مئوية يضاف ببطء 7,؛ ملليلتر‎ "٠١ ‏ميثيل سلفوكسيد عند‎ ‏؟” مئوية ويقلب لمدة‎ ٠ ‏إلى‎ lay ‏بوتيل ليثيوم #,7 جزيئى جرامى فى هكسان. يترك التفاعل لكى‎ i ‏ساعة. بعد إضافة ماء والإستخلاص مع إثير؛ تتحد الطبقات العضوية؛ تجفف على سلفات‎ 14 : ‏ميثوكسى شائى‎ trans ‏من‎ (AVY) ‏مغنسيوم؛ ترشح وتركز إلى الجفاف لينتج 777 مجم‎ © ‏هيدرونفثالين. ا‎
IH NMR (CDCly): 5 3.45(m,2H), 3.82(s,3H), 4.06(d, 1H), 4.45(m,250).6.80(d,2H). (2) ‏خطوة‎ ‏خطوة (ب)؛‎ ١ ‏بإستخدام إجراء إزالة حماية الثلاثى بروميد بورون الموصوف فى المثال‎ ‏من‎ (ATA) ‏مجم (85,١؛ مللى جزئ جرامى) من الناتج من خطوة (أ) إلى 760 مجم‎ YAY ‏يتحول‎ vo ‏مركب العنوان.‎
IH NMR (CDCly): 8 4.02(d, 1H), 4.45(m,2H), 7.00(d,2H). ¥en ‏لت‎ vy £16 MS) ١ ‏يحضر ملح الهيدروكلوريد المقابل حسب الوصف فى خطوة (ب) من المثال‎ (Pr+1 ¥ ‏مثال‎ ‎CY ma ‏بيروليدينو إيثوكسي فنيل)-7-(؟"- هيدروكسي فنيل)-1-‎ =) ‏رباعي هيدروأيزوكوينولين هيدروكلوريد‎ oo 1-(4'-Pyrrolidinoethoxyphenyl)-2-(4"-hvdroxyphenyD-6-hydroxy-1,2.3.4- tetrahydroisoquinoline hydrochloride )( ‏خطوة‎ ‏ميثوكسى فنيل أسيت-؛'- ميثوكسي أنيليد.‎ -*# 2-Methoxyphenylacet-4'-methoxyanilide. ٠١ ‏جزئ جرامى) من‎ + VY 0) ‏جم‎ ٠١ ‏يسخن مع إعادة تكثيف البخار لمدة ساعتين محلول من‎ ّ ‏جزئ جرامى) من كلوريد‎ ١,954 aa 16,3( ‏ميثوكسى فنيل حمض أستيك و٠ ؟ ملليلتر‎ =F ‏ملليلتر من بنزين ويتبخر إلى الجفاف ليتوفر كلوريد الحمض المقابل (يفترض‎ ٠٠١ ‏ثيونيل فى‎ “ft ‏ملليلتر إثير ويضاف إلى خليسط من‎ 9٠ ‏,؛ جزئ جرامى). يملط كلوريد الحمض فى‎ ٠ ‏مثورية طوال‎ "7١ ‏ملليلتر من إثير عند صفر”مثوية. بعد التقليب عند‎ ٠٠١ ‏_ميثوكسى أنيلين فى‎ ‏وإشير. إن‎ cela 79,8 ‏تغسل مع ماء؛ 1101 مائى‎ Al) ‏الليل؛ يرشح الملاط ليتوفر مادة صلبة‎ ‏جم (750) من مادة العنوان كمادة‎ ١,7 ‏التجفيق اللاحق فوق و10 بالشفط لمدة ؛ ساعات ينتج‎ ‏صلبة بلون أبيض.‎ -- 1 (CDCly): 8 3.70(s,2H), 3.77(s,3H), 3.81(s,3H). (2) ‏خطوة‎ ov. ‏ميثتوكسي فنثيل أمين) هيدروكلوريد:‎ IT) IY —( ‏7-(؛- ميثوكسي‎
N-(4-MethoxyphenyD)-2'-(3'-methoxyphenethylamine)hydrochloride: > ‏ا‎ ‏جزئ جرامى) من المنتج‎ 0 YY) ‏ساعة ملاط من 19,7 جم‎ 54 Sa ‏يسخن عند ©؟* مئوية‎ ‏ملليلتر من‎ ١٠١ ‏من خطوة (أ) و4 6,0 جم (1949؛ جزئ جرامى) من هيدريد ألومنيوم ليثيوم فى‎ ‏ملليلتر من ثنائى أوكسان. يضاف زيادة من ديكا هيدرات سلفيت صوديوم ويرشح الخليط‎ YO 4 ‏إثير‎ ve ‏تجفف الطبقة العضوية فوق سلفات مغنسيوم لامائى وتركز ليتتج‎ To ‏ويغسل مع 1101 مائى‎ .)751( HCI ‏جم من مادة العنوان كملح‎ ٠84 vy 111 NMR (CDCl): 3.15(m,2H), 3.42(m,2H), 3.71(s,3H), 3.74(s,3H). (==) ‏خطوة‎ ‏ميثوكسي فنثيل)-؛"- بنزيل أوكسي بنز-؛"- ميثوكسي أنيليد:‎ —T)-Y-N
N-2-(3'-Methoxyphenethyl \-4"-benzyloxybenz-4"-methoxyanilide : ‏جزئ جرامي) من المنتج من خطوة (ب) و7١,7 جم‎ 00) TE) ‏جم‎ EAT ‏إلى ملاط من‎ ° ٠,007 ‏ملليلتر من إثير يضاف‎ ٠ ‏جزئ جرامى) من ثنائى أيزوبروبيل إيثيل أمين في‎ 000 VTE) ‏جزئ جرامى)‎ IY) ‏جزئ جرامى من 4- بنزيل أوكسى- بنزويل كلوريد [محضر من جم‎ ٍ ‏ملليلتر‎ Yo ‏جم )10009 جزئ جرامى) من كلوريد ثيونيل فى‎ ١,17 ‏من حمض البنزويك المقابل و‎ ‏مئوية ويقلب التفاعل طوال الليل. بعد الصفق‎ "٠ ‏ملليلتر من إثير عند‎ ٠ ‏من بنزين] فى‎ ‏محلول ملحسىء‎ cola 75 ‏مائى‎ HCI ‏من المادة المترسبة؛ يغسل محلول الإثير مع‎ decantation ٠ .)7977( ‏يجفف فوق سلفات مغنسيوم؛ يرشح ويتبخر إلى الجفاف لينتج 9,58 جم من مادة العنوان‎
TH NMR (CDCl): 6 3.00(m,2H), 3.75(m,9H), 4.05(m,2H). ‏فنيل)-7- ميثوكسي-؛؟- ثنائي‎ Se ‏بنزيل أوكسى فنيل)-7-(؛"-‎ 16) ‏هيدروأيزوكوينولينيوم كلوريد:‎ ١ 1-(4'-Benzyloxyphenyl)-2-(4"-methoxyphenyl)-6-methoxy-3.4-dihydro isoquinolinium chloride: ‏مللى جزئ جرامى)‎ YY) ‏جم‎ ٠١4 ‏مثوية لمدة ساعتين ونصف محلول من‎ "٠٠١ ‏يسخن عند‎ ْ lial ‏من المنتج من خطوة (ج) فى 0 ملليلتر من أوكسى كلوريد فوسفور. يتبخر التفاعل إلى‎ ‏ويقسم بين أسيتات إيثيل/ ماء. تجفف طبقة أسيتات الإيثيل فوق سلفات مغنسيوم لامائى وتركز لينتج‎ © (77) ‏جم من مادة العنوان كزيت‎ ٠7
TH NMR (CDCl): 8 3.46(t,2H), 3.80(s,3H), 4.00(s,3H), 4.55(t2H). > ‏خطوة (ه)‎ ‏رباعي‎ EVO = fae ‏بنزيل أوكسي فنيل)-7-(؟"- ميثوكسي فنيل)-7-‎ -'؟(-١‎ ‏هيدروأيزوكوينولين:‎ ve 1-(4'-Benzyloxyphenyl)-2-(4"-methoxyphenyl)-6-methoxy-1,2,3.4- tetrahydroisoquinoline:
Yeu vy ‏ملليلتر ميثانول يضاف‎ ٠١ ‏مللى جزئ جرامى) فى‎ Ya Y) (3) ‏جم من المنتج من خطوة‎ ١ ‏إلى‎ ‏ساعة عند‎ ١ ‏مللى جزئ جرامى) من بوروهيدريد صوديوم. بعد التقليب لمدة‎ OTA) ‏مجم‎ ٠ ‏مجم )£11( من مادة العنوان‎ 79١ ‏مئوية؛ تجمع المادة المترسبة وتجفف بالشفط لينتج‎ OY 0 ‏كرغوة.‎ ‎IH NMR ‏:(ي00)‎ 2.95(m,2H), 3.50(m,2H), 3.71(s,3H), 3.78(s,3H), 5.09(s, 1H). ٠ ‏خطوة (و)‎ ‏رباعى‎ -؛07:7:٠-يسكوثيم‎ (Ji nS gine ‏هيدروكسي فنيل)-7-(4"-‎ (0-١ ‏هيدرو أيزوكوينولين هيدروكلوريد:‎ 1-(4'-Hydroxyphenyl)-2-(4"-methoxyphenyl)-6-methoxy-1,2.3.4- tetrahydroisoquinoline hydrochloride: Va ‏مجم )1,70 مللى جزئ جرامى) من‎ 1١١ ‏يسخن عند 90 مئوية لمدة © ساعات محلول من‎ ‏ملليلتر من 1101 مائى مركز و١ ملليلتر من ثنائى أوكسان. يزال‎ ١ ‏المنتج من خطوة (ه) فى‎ )7745 ‏الثنائى أوكسان بالشفط وتخفف الطبقة المائية مع ماء. يعزل مركب العنوان )100 مجم‎ ‏كملح هيدروكلوريد مترسب.‎
IH NMR (CDCl): 8 3.72(s,3H), 3.76(s,3H), 5.94(s, 1H). vo ‏خطوة (ز)‎ ‏رباعىي‎ = EY = aS fe ‏بيروليدينو إيثوكسي فنيل)-7-(؛"- ميثوكسي فنيل)-7-‎ -'؛(-١‎ ‏هيدرو أيزوكوينولين:‎ ًٍ 1-(4-Pyrrolidinoethoxyphenyl)-2-(4"-methoxyphenyD-6-methoxy-1,2,3.4- tetrahydroisoquinoline: Y. ‏مللى جزئ جرامى) من المنتج من خطوة )5( فى © ملليلتر‎ TAY) ‏مجم‎ VOY ‏إلى ملاط من‎ ‏مجم (7,87 مللى جزئ جرامى) من‎ ١57,8 ‏يضاف‎ DMF ‏ملليلتر من‎ ١ ‏من ثنائى أوكسان و‎ ‏يضاف‎ dela ‏تشتيت زيت معدنى هيدريد صوديوم 72760. بعد التقليب عند 5؛* مئوية لمدة نصف‎ ‏مجم (787,؛ مللى جزئ جرامى) من = كلوروإيثيل- بيروليدين‎ To ‏ببطء على دفعات‎ ‏هيدروكلوريد ويقلب لمدة ؟ ساعات عند 46" مئوية. بعد إضافة ماء؛ يستخلص التفاعل مع أسيتات‎ ve ‏فوق سلفات مغنسيوم لامائى؛ ترشح؛ وتركز لينتج 07 مجم من‎ JAY) ‏إيثيل. تجفف طبقة أسيتات‎ ven
Ye ‏المنتج الخام الذى يتحلل كروماتوجرافيا على هلام سليكا مع كلوروفورم/ ميثانول )1:09( ليتوفر‎ ‏مجم (©4 7) من مادة العنوان.‎ VA 1H NMR (CDCl): ‏ة‎ 3 72(s,3H), 3.79(s,3H), 4.00(t,2H), 5.50(s,1H). ‏هيدروكسي-07:7:1:؛-‎ (J ‏بيروليدينوإيثتوكسي فنيل)-7-(؛”- هيدروكسي‎ ”ء(-١‎ ٠ ‏رباعي هيدروأيزوكوينولين هيدروكلوريد:‎ 1-(4'-Pyrrolidinoethoxyphenyl)-2-(4"-hydroxyphenyl)-6-hydroxy-1.2.3.4- tetrahydroisoquinoline hydrochloride: ‏مللى جزئ جرامى) من المنتج من خطوة (ز) فى * ملليلتر‎ VTE) ‏مجم‎ VO ‏إلى محلول من‎ ‏مللى جزئ جرامى) من‎ ١,87( ‏ملليلتر‎ + AY ‏.من كلوريد ميثيلين عند صفر”مئوية يضاف بالتتقيط‎ ٠ ‏جزيثي جرامى فى كلوريد ميثيلين. بعد التقليب عند صفر "مئوية لمدة‎ ١ ‏ثلاثى بروميد بورون‎ ‏مئوية لمدة ساعتين. يصب التفاعل فى بيكربونات‎ OF + ‏يترك التفاعل ليستمر عند‎ dele ‏نصف‎ ‏مشبع مبرد بالثلج. تزال بالترشيح المادة الطافية من الصمغ الذى يذاب فى ميثانول؛‎ (le ‏صوديوم‎ ‏مجم (7175) من مادة العخنوان‎ OF ‏يجفف فوق سلفات مغنسيوم» يرشح ويتبخر إلى الجفاف لينتج‎ ٍ ‏كرغوة.‎ ‎IH NMR (CD;0DCDCly): 5 4.02(m,2H), 5.50(s, 1H), 6.50-7.00(m, 1 1H). (PH) 47١ MS ‏صلبة بلون أبيض:‎ sale ‏ا كان ملح الهيدروكلوريد المحضر بطريقة مألوفة‎ £ Je
See ‏بيروليدينوإيثوكسي-"- بيريديل)-؟-(؟"- هيدروكسي فنيل)-1-‎ =) ‏رباعي هيدروأيزوكوينولين هيدروكلوريد‎ —E YY x. 1-(6'-Pyrrolidinoethoxy-3'-pyridyl)-2-(4"-hydroxyphenyl )-6-hydroxy: -1,2.3.4- tetrahydroisoquinoline hydrochloride > ‏خطوة () ض‎ ‏رباعي‎ ETT N= aS fa ‏كلورو-"- بيريديل)-؟-(4"- ميثوكسي فنيل)-7-‎ "ل١‎ ‏هيدرو أيزوكوينولين:‎ ve 1-(6'-Chloro-3'-pyridyl)-2-(4"-methoxyphenyl)-6-methoxy-1.2.3.4- tetrahydroisoquinoline:
Yo ‏بإستخدام الإجراء الموصوف لأجل مثال ¥ خطوة (ج)؛ بإستبدال 7- كلورو نيكوتينوريل‎ ‏كلوريد مكان ؛- بنزيل أوكسى بنزويل كلوريد. نحصل على مركب العنوان.‎ : ‏خطوة (ب)‎
EY — aS fe (Jd ‏بيروليدينوإيثوكسي-7- بيريديل)-7-( ؟*- ميثوكسى‎ =") ‏رباعى هيدروأيزوكوينولين:‎ oo 1-(6'-Pyrrolidinoethoxy-3'-pyridyl)-2-(4"-methoxyphenyl)-6-methoxy-1,2,3.4- tetrahydroisoginoline: ‏ملليلتر من تولوين‎ ٠١ ‏مللى جزئ جرامى) فى‎ 1,7١ ama 00) (1) ‏يملط المنتج من خطوة‎
VP) ‏مجم‎ VET ‏مجم )0,07 مللى جزئ جرامى) من هيدروكسيد بوتاسيوم؛‎ VE ‏ويعالج مع‎ -؟(-١ ‏مجم (7,77 مللى جزئ جرامى) من‎ 7١86و‎ 18-crown-6 ‏مللى جزئ جرامى) من‎ ٠ ‏يخفف مع‎ (Jeli ‏ساعة؛ يبرد‎ VA ‏هيدروكسى إيثيل) بيروليدين. بعد التسخين عند 980 مثئوية لمدة‎ tale ‏ماء؛ ويستخلص مع أسيتات إيثيل. تغسل المواد المستخلصة العضوية المتحدة مع محلول‎ ‏مجم من رغوة. إن التحليل‎ OVO ‏تجفف فوق سلفات مغنسيوم؛ ترشح؛ وتركز إلى الجفاف ليتوفر‎ ‏مركز‎ NH,OH. 5 (1:9) ‏الكروماتوجرافى على هلام سليكا بإستخدام 797,5 كلوروفورم/ ميثانول‎ ‏من مادة العنوان.‎ (ZY) ‏مجم‎ ١١7 ‏ينتج‎ 27,0 ١
IH NMR (CDCl): 8 2.50(m,4H), 2.90(m,4H), 3.42(m,2H), 3.72(s,3H), 3.79(s,3H), 4.39(t,2H), 5.05(s, 1H). (=) ‏خطوة‎ ‎ْ ‏ويتحول إلى ملح الهيدروكلوريد‎ ١ ‏تزال حماية المنتج من خطوة (ب) طبقا للإجراء من مثال‎ : ‏بطريقة مألوفة لتوفر مادة العنوان.‎ ©
HNMR (CDCl): 5 2.55(m,2H), 5.45(s,1H); MS (P*+1) 432. = ~ Co ‏أزا بيسيكلوا"-؟-١] هبت-7- يل) إيثوكسى] فنيل)-7-(؟"- هيدروكسي فنيل-‎ -+(-7[-ء(-١‎ ‎ely -؛07:7:٠ا-يسكورديه -١‏ هيدروأيزوكوينولين هيدروكلوريد ‎1-{4-[2-(2-Azabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)ethoxy]phenyl}-2-(4"-hydroxyphenyl- Yo‏ ‎6-hydroxy-1,2.3.4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride‏ ‎¥en
بإستخدام إجراءات المثال ‎F‏ بإستبدال فى خطوة (جب)) 7[1-4-(؟- أزابيسيكلو[7-؟-١]‏ هبت-7- يل) إيثوكسى] حمض بنزويك مكان ؛- بنزيل أوكسى حمض بنزويك؛ متبوعا بإستعمال خطوات (د)؛ (ه) و(ح)؛ نحصل على مادة العنوان كمادة صلبة بلون أبيض. ‎IH NMR (CDCl): 8 2.95(m,3H), 3.90(s, 1H), 4.15(t,3H), 5.42(s, 1H); MS 457 |‏ ‎(PH+1). :‏ مثال 1 ‎cise) |‏ فنيل-©-[7-(7- بيروليدين-١-‏ يل إيثوكسي) بيريدين-“- ‎AYO‏ رباعي هيدرونفتالين-؟"- ول ‎(-)-cis-6-Phenyl-5-[6-(2-pyrrolidin-1-ylethoxv)pyridin-3-yi]-5,6,7.8-‏ ‎tetrahydronaphthalen-2-ol Ve‏ خطوة )1( ‎-٠‏ برومو-7-(7- بيروليدين-١-‏ يل ‎ER‏ ‎5-Bromo-2-(2-pyrrolidin-1-viethoxy)pyridine:‏ ‏يسخن إلى ‎"7١٠‏ مثوية ‎tad‏ ساعة واحدة محلول من ‎OY‏ ثنائى برومو بيريدين )10 ‎cam‏ ‎٠‏ 19,97 مللى جزئ جرامى)؛ ‎KOH‏ مسحوق )1,78 جم؛ ‎١١4‏ مللسى جزئ جرامى) ١-(؟-‏ هيدروكسى ‎(JB)‏ بيروليدين )04,€ ‎V‏ جم ‎١77.3‏ مللى جسزئ جرامى) 5 ‎Yo) 18-crown-6‏ مجم؛ ‎١,٠6‏ مللى جزئ جرامى) فى تولوين جاف ‎٠٠١(‏ ملليلتر). يبرد المحلول إلى درجة حرارة الغرفة ويضاف ماء و50/6. تغسل الطبقة العضوية مع ماء ومحلول ملحى. يجفف المحلول (سلفات مغنسيوم)؛ يرشح ويركز بالشفط. إن تقطير حمام لمدة قصيرة ‎"٠*7(‏ مئوية عند ضغط © ‎2١ ©‏ ملليمتر زثبقى) يوفر مركب العنوان كزيت عديم اللون الذى يتصلب مع التبريد (14,9 جسم : ‎(LAY‏ : ‎IH NMR (250 MHz,CDCLy): § 8.15(d,J=2.4Hz, 1H), 7.65(ddJ=2.4,8 3Hz, 1H),‏ ‎6.67(d,J=8.4Hz, 1H), 4.38(t,J=5.8Hz,2H), 2.84(t,J=5.8Hz,2H), 2.62(m,4H), 1.82‏ ‎(m,4H).‏ ‎vo‏ خطوة (ب) = ميثوكسى-1-[7-(7- بيروليدين-١-‏ يل إيثوكسي) بيريدين-7- يل]-070701؛- رباعي هيدرونفثالين-١-‏ ول: ‎ven‏
و ‎6-Methoxy-1-[6-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)pyridin-3-vl]-1.2.3.4-‏ ‎tetrahydronaphthalen-1-ol:‏ ‏إلى محلول من 70 برومو-7-(؟- بيروليدين-١-‏ يل إيثوكسى) بيريدين ‎V)‏ جم؛ 77 مللى جزئ جرامى) فى ‎THF‏ جاف )+0 ملليلتر) عند ‎OVA-‏ مثوية يضاف ‎mi 1,0) n-BuLi‏ م جرامى فى هكسانات؛ ‎١7,4‏ ملليلتر؛ ‎TY‏ مللى جزئ ‎(als‏ بالتنقيط. بعد ‎Ve‏ دقيقة؛. يضاف +7- ميثوكسى-١-‏ تترالون )00,£ جم؛ ‎TOM‏ مللى جزئ جرامى) فى ‎THF‏ جاف. بعد التقليب لمدة ‎٠ :‏ دقيقة عند ‎OVA‏ مثوية؛ يترك التفاعل لكى ‎lay‏ إلى درجة حرارة الغرفة. بعد ‎(AE Te‏ يصب التفاعل فى ‎NaHCO;‏ مائى مشبع. تستخلص الطبقة المائية مع 20/562 (مرتين). تجفف المحاليل العضوية المتحدة (سلفات مغنسيوم)؛ ترشح وتركز. إن تحليل كروماتوجرافى وميضسى (واعتن: © ميثانول؛ء 0:90( يوفر الكحول ‎£,YY)‏ جم؛ 44 7) كمادة صلبة بلون أبيض. ‎IH NMR (250 MHz,CDCl,): 5 8.07(d,J=2.5Hz,1H), 7.49(dd,J=2.5,8.7Hz,1H), 7.00‏ ‎(d,J=8.5Hz,1H), 6.73(m,3H), 4.45(t,J=5.7Hz,2H), 3.79(s,3H), 2.92(t,J=5.7Hz,2H),‏ ‎2.76(m,2H), 2.67(m,4H), 2.11(s,1H), 2.08(m,3H), 1.82(m,5H).‏ خطوة (جب) ‎ve‏ ©-(*- برومو->- ميثوكسى-7»؟- ثنائي هيدرونفثالين-١-‏ يل)-7-(7- بيروليدين-١-‏ يل إيثوكسي) بيريدين: ‎5-(2-Bromo-6-methoxy-3.4-dihydronaphthalen-1-y1)-2-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)‏ ‎pyridine:‏ ‏يضاف بربروميد بروميد بيريدينيوم ‎V0)‏ جم؛ ‎١,7‏ مللى جزئ جرامى) إلى محلول من ‎CN‏ ‏© . ميثوكسى-1-[76-(؟- بيروليدين-١-‏ يل ‎Ya (SA‏ يل]-07:0701؛- رباعى هيدرونفتثالين-١-‏ ول ‎TY)‏ جم؛ 4.5 مللى جزئ جرامى) فى 11:01 )04 ملليلتر). يقلب التفاعل ‎TA sad‏ ساعة ويضاف ‎NaHCO;‏ مائى مشبع. تستخلص الطبقة المائية مع ‎CH,Cly‏ ‏ويغسل المحلول العضوى المتحد مع ماء ومحلول ملحى. يجفف المحلول العضوى (سلفات مغنسيوم)؛ يرشح ويركز. إن تحليل كروماتوجرافى وميضى (و01101: ‎«Jue‏ 0:90( يوفر ‎ve‏ البروميد فينيل المطلوب (15,؟ ‎.)77٠0 can‏
YA
TH NMR (250 MHz,CDCl;): 6 8.0(d,J=2.4Hz,1H), 7.41(dd,J=2.4,8.4Hz,1H), 6.83 (d,J=8.4Hz,1H), 6.69(m, 1H), 6.55(m,2H), 4.92(t,J=5.8Hz,2H), 3.76(s,3H), 2.94 (m,6H), 2.64(m,4H), 1.82(m,4H). ‏م ©-(>- ميثوكسي-7- فنيل-7؛- ثنائي هيدرونفثالين-١- يل)-7-(؟- بيروليدين-١- يل‎ ‏إيثوكسى) بيريدين.‎ 5-(6-Methoxy-2-phenyl-3.4-dihydronaphthalen-1-y1)-2-(2-pyrrolidin-1- ; ylethoxy)pyridine. ‏مللى‎ ١ ‏ملليلتر؛‎ FA ‏جزيئى جرامى فى هكسان دائرى/ إثيرء‎ 1A) ‏يضاف ببطء فنيل ليثيوم‎ ‏ملليلترء 7 مللى جزئ‎ ٠6 (THF ‏جزئ جرامى) إلى كلوريد زنك )0 جزيئى جرامى فى‎ ve ‏ميثوكسى-‎ TA ayn -7(-© ‏دقيقة؛ يضاف‎ ١6 ‏جرامى) عند صفرمئوية. بعد التقليب لمدة‎
TY ‏جم‎ ١( ‏ثنائى هيدرونفثالين-١- يل)-7-(7- بيروليدين-١- يل إيثوكسى) بيريدين‎ — £0 ‏مللى‎ IVY ‏مجم‎ Yoo) Pd(PPhy), ‏ملليلتر) يليه‎ ٠٠١( Gila THF ‏مللى جزئ جرامى) فى‎ ‏التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ويسخن مع إعادة تكثيف البخار لمدة ؛‎ ly ‏جزئ جرامى).‎
CHCl ‏ساعات. يصب التفاعل فى محلول 1113401 مائى (مشبع). تغسل الطبقة المائية مع‎ vo ‏(مرتين) وتغسل المحاليل العضوية المتحدة مع ماء ثم مع محلول ملحى. يجفف المحلول العضوى‎ ‏(سلفات مغنسيوم)؛ يرشح؛ ويركز بالشفط. إن تحليل كروماتوجرافى وميضى (و01101: ميثانول»‎ (FA ‏مجم؛‎ TAY) ‏يوفر مركب العنوان‎ (0:90 i IH NMR (250 MHz,CDCL,): & 7.78(d,J=2.1Hz, 1H), 7.27(m, 1H), 7.07(m, 5H), 6.68 (m,4H), 4.40(t,J=5.8Hz,2H), 3.80(s,3H), 2.88(m,6H), 2.71(m,4H), 1.81(m,4H). Ye ‏يل)-7-(7- بيروليدين-‎ -١-نيلاثفنورديهىعابر‎ — EVV) — ud -" ‏ملأوكسى-‎ —1)—o—cis ‏يل إيثوكسي) بيريدين:‎ -١ cis-5-(6-Methoxy-2-phenyl-1.2.3.4-tetrahydronaphthalen-1-y1)-2-(2-pyrrolidin- 1-ylethoxy)pyridine: Yo -+(-٠ ‏مجم) ويضاف إلى محلول من‎ VY ‏(270؛‎ PA(OH), ‏يجفف بلهب تحت شفط‎ ‏ميثوكسى-؟- فنيل-7؟- ثنائى هيدرونفثالين-١- يل)-7-(7- بيروليدين-١- يل إيثوكسى)‎ ven
بيريدين ‎YATE)‏ مجم ‎١7714‏ مللى جزئ جرامى) فى حمض أستيك ‎ov)‏ ملليلتر). ‎zoe‏ ‏الخليط على هزاز ‎Parr‏ عند ضغط 04 رطل على البوصة المربعة وعند ‎٠‏ ©" مثوية لمدة ‎١١‏ ‏ساعة. يزال المحفز بالترشيح بمساعدة سليت ويزال حمض الأستيك بالشفط. تدل بيانات 120208 على أن التفاعل غير مكتمل ويعاد خضوع ألباقى لشروط التفاعل إضغط ‎or‏ رطل © على البوصة المربعة و١٠"‏ مثوية) لمدة 7 ساعات إضافية. يزال المحفز بالترشيح خلال سليت ويزال المذيب بالشفط. إن تحليل كروماتوجرافى شعاعى (تدرج مذيب» ‎CHCl‏ إلى ميثانول ‎7٠١‏ ‏!ٍ فى و[01320) يوفر المادة المطلوبة ‎Yo V)‏ مجم» 7977). ‎IH NMR (250 MHz,CDCl,): 5 7.19(m,4H), 6.84(m,3H), 6.75(d,J=2.4Hz,1H), 6.68‏ ‎(dd,J=2.4,8.4Hz,1H), 6.59(dd,J=2.4,8.4Hz,1H), 6.40(d,J=8.4Hz,1H), 4.35(1,]=5.7‏ ‎Hz,2H), 4.21(d,J=4.8Hz,1H), 3.82(s,3H), 3.38(m, 1H), 3.06(m,2H), 2.90(t,J=5.7Hz, 1.‏ ‎2H), 2.69(m,4H), 2.11(m,2H), 1.84(m,4H).‏ خطوة )5( ‎cis‏ فنيل-0-[-(؟- بيروليدين-١-‏ يل إيتوكسي) بيريدين-7”- ‎AY ody‏ رباعي هيدرونفثالين-7- ول: ‎cis-6-Phenyl-5-[6-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)pyridin-3-yl]-5.6.7.8- vo‏ ‎tetrahydronaphthalen-2-ol:‏ ‏ْ إلى محلول من وزه-*-(7- ميثوكسى-؟- = ‎ETE)‏ — رباعى هيدرونفثالين-١-‏ يل)- 7-(7- بيروليدين-١-‏ يل إيثوكسى) بيريدين )19,71 مجم؛ ‎VY‏ مللى جسزئ جرامى) فى 5520© جاف ‎(bl T)‏ عند صفر"مئوية يضاف ‎1٠١( AIC‏ مجم 81# ‎Cla alle‏ © جرامى) ‎ai‏ زيادة من 85511 )£00 ميكرولتر). بعد نصف ‎cele‏ يدفاً التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ويضاف و101خ إضافى )174 مجم). بعد نصف ‎dela‏ يضاف بحرص ‎NaHCO;‏ مائى (مشبع) وتستخاض الطبقة المائية مع و01320[1/ ميثانول (© مرات). تجفف الطبقات العضوية المتحدة (سلفات مغنسيوم)؛ ترشح؛ وتركز. إن تحليل كروماتوجرافى شسعاعى (تدرج مذيب؛ 032012 إلى ميثانول ‎71١‏ فى ‎(CHCl,‏ يوفر المادة مزالة الحماية ‎come T£,1)‏ 797) كمادة © صلبة بلون أبيض مائل إلى الصفرة. ‎IH NMR (250 MHz,CDCly): § 7.18(m,3H), 6.96(d,J=2.4Hz,1H), 6.82(m,2H), 6.70‏ ‎(d,J=2.4Hz,1H), 6.67(d,J=8.4Hz,1H), 6.62(dd,J=2.4,8.5Hz,1H), 6.52(dd,J=2.4,‏ ‎ven‏
‎8.4Hz,1H), 5.80(d,J=8.5Hz,1H), 4.45(m,2H), 4.18(d,J=4.8Hz,1H), 3.40(m,1H),‏ ‎3.04(m,3H), 2.75(m,6H), 2.11(m,1H), 1.88(m,4H).‏ يعزل الإنانتيومران بتحليل كروماتوجرافى على عمود ‎Chiralcel OD‏ قطر داخلى © سم ‎X‏ © سم بإستخدام إيثانول ‎Jo‏ هبثان 7920 مع ثنائى إيثيل ‎ud‏ 5 . إنانتيومر ‎١7,57 - 1 :١‏ دقيقة ‎(MeOH ١ =c) _YéV+ =[a];‏ إنانتيومر 7: ‎70,7١ =R,‏ دقيقة ‎=c) Yio— =[a]y‏ } ‎(MeOH‏ ‏مثال ل و©-+>-(4- فلورو- فنيل)-*0-[؟-(7- بيبريدين-١-‏ بل- إيثوكسي)- فنيل]-47.75- رباعى هيدرونفثالين-7"- ول ‎Cis-6-(4-fluoro-phenyl)-5-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5.6.7.8- Ve‏ ‎tetrahydronaphthalen-2-ol‏ ‏يضاف ‎١‏ جم من ١-[؛”-‏ بيبريدينو إيثوكسى فنيل]-7-[؛"- فلورو فنيل]-- ميثوكسى- ‎EY‏ - ثنائي هيدرونفثالين (الذى يمكن تحضيره كما فى المثال ‎١‏ لكن بإستبدال حمض فنيل ‎١‏ بورونيك المضاف فى الخطوة (ج) مع حمض ؛- فلوروفنيل بورونيك) فى ‎Yo‏ ملليلتر حمسض أستيك إلى هيدروكسيد بلاديوم على كربون (770 ‎(ENR ١‏ (مجفف بلهب بالشفط). يهدرج الخليط 0 على هزاز ‎Parr‏ عند ‎"٠‏ مئوية وضغط +0 رطل على البوصة المربعة لمدة ؛ ساعات. يعطلى الترشيح خلال سليت والتركيز ‎١,7‏ جم من ناتج تفاعل خام الذى يستخدم فى الخطوة التالية بدون تنقية إضافية. ْ ‎Y.‏ 5 ,(117,ة)4.2 ‎TH NMR (250 MHz,CDCl,): 6 1.9(m), 3.1(m), 3.25(m), 3.8(s,3H),‏ ‎(bd), 6.35(d,2H), 6.5(d,2H), 6.65(m), 6.75(m), 6.8-6.88(m). m/z 460 (M+1).‏ خطوة (ب) + يبرد إلى صفر"مئوية محلول من 8»-1-[؛- بيبريدينوإيثوكسى فنيل]-7-[؟"- فلورو فنيل]- = ميثوكسى-0707071؟- رباعى هيدرو نفثالين-١-‏ يل] فينوكسى)- إيثيل)- بيبريدين )1 0% ‎Yo‏ مجمء؛ ‎٠,١7‏ مللى جزئ جرامى) فى 011201 لامائى ويلى ذلك إضافة ‎0,A] BBry‏ ملليلترء (محلول ‎١‏ جزيئى جرامى فى ‎0AM (CH Cl‏ مللى جزئ جرامي] بالتنقيط. يترك التفاعل لكى ‎ly‏ إلى درجة حرارة الغرفة ويقلب لمدة ساعة أخرى. بعد إكتمال التفاعل؛ يبرد التفاعل مرة ‎ven‏
١ ‏مائي. تستخلص الطبقة المائية مع و1820‎ NaHCO; ‏أخرى إلى صفر"مئوية ويضاف بحرص‎ ‏مرات). تجفف الطبقة العضوية على سلفات مغنسيوم»؛ ترشح وتركز. ينقى المنتج الخام بتحليل‎ ©( ‏لتوفير المنتتج مزال‎ (ZY ‏إثير/ هكسان. ثلاثى إيثيل أمين‎ ٠:4 ‏كروماتوجرافى شعاعى (المذيب:‎ ‏جزيئى جرامي يليه سحق مع‎ ١ ‏شير‎ [HC ‏مع محلول‎ HCL ‏الحماية. يتكون منتج ملح‎ ‏مجم من المنتج.‎ ١77 ‏لتوفير‎ 20/206 ٠
IH NMR (250 MHz,CDCly): 5 6.80(m,4H), 6.63(m,4H), 6.50(dd, 1H), 6.40(d,2H), 4.22(dd,3H), 3.72(m,2H), 3.48(dd,2H), 3.0(bm,2H), 1.83(m,9H). m/z 446 (M+1).
A ‏مثال‎ ‏يل- إيثوكسي) فنيل]-407:65- رباعي‎ -١-نيديلوريب‎ =) E]-0 Jud —1-Cis(-) ‏هيدرونفثالين-"- ول‎ ٠ (-)-Cis-6-phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)phenyl}-5.6,7.8- tetrahydronaphthalen-2-ol
Chiralcell OD ‏لفصل إنانتيومرى على عمود‎ (aa 7) ١ ‏يخضع المركب الرايسمي من المثال‎ ‏هبتان 7450)/ ثنائى إيثيل أمين 70,069 كمادة‎ [To ‏سم بإستخدام 799,90 (إيثانول‎ © X ‏سم‎ © ‏جم من إنانتيومر (+) سريع الإنفصال و١ جم من إنانتيومر (-) بطئ الإنفصال؛‎ ١ ‏فاصلة لتوفير‎ vo ‏و11.0 متماتل مثل الرايسمات. بطريقة بديلة؛ يمكن إستخدام‎ MS (NMR ‏ولكل منهما سلوك‎ ٠١و ‏ملليلتر ميثانول‎ Yoo ‏ذلك الإنحلال. فى‎ Sf ‏بيناب‎ R ‏إجراء تبلور يستخدم حمض فوسفوريك‎ |ّ ‏جم‎ TEs) ‏ملليلتر كلوريد ميثيلين يضاف 7,6 جم (01786© جزئ جرامى) من ناتج المثال‎ ًٍْ ‏ثنائى يل فوسفات هيدروجين.‎ YY JB ‏ثنائى‎ NOR) ‏جزئ جرامى) من‎ 00 VAS) ‏جم من ملح رايسمى.‎ VEY ‏بعد إكتمال المحلول» فإن تبخير المذيب متبوعا بالسحق مع إثير يوفر‎ ys ‏ميثانول ويسخن الخليط الناتج حتى‎ SL Yo 5 ‏ثنائى أوكسان‎ ALL ٠٠٠0 ‏تتملط المادة الصلبة فى‎
VA) ‏تذوب المادة الصثابة الأولية. عند تركها لمدة ساعة واحدة؛ تشكل مادة مترسبة بلون أبيض‎ ‏(بإستخدام الشروط أعلاه) إلى نقاء إنانتيومرى تقريبا‎ HPLC ‏ض جم) التى تجمع والتى يشير تحليل‎ ‏ملليلتر من إيثانول مطلق ويسخن حتى ينجز المحلول؛ عندها يترك‎ Yoo ‏تملط هذه المادة فى‎ .77 ‏المحلول ليستقر عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تغسل البلورات المتجمعة مع إيثانول بارد‎ vo ‏نحصل أيضا على المحصول الثانى من‎ 9A ‏جم من ملح نقى إنانتيومريا‎ 7.١ ‏يتبع بإثير ليتوفر‎ ‏ميثانول/ كلوريد ميثيلين و71 هيدروكسيد صوديوم مائى يوفر‎ 7:١ ‏مجم. إن التقسيم بين‎ 4
Yeu
£y ‏أوكسان). إن إعادة‎ A ‏القاعدة الحرة المقابلة التى تتحول إلى ملح الهيدروكلوريد (1101 فى‎ ‏التبلور من أسيتونيتريل/ كلوريد ميثيلين توفر هيدروكلوريد إنانتيومر المفضل الأيسر الدوران‎ “YT ‏و0520[1)؛ نقطة الإنصهار‎ 8.06 =) YV, 7 [a]p ١١ ‏مقابل للمثال‎ levorotary : ‏مئوية.‎ 97 3 ‏مثال‎ ه٠‎ ‏5--(؛- هيدروكسي فنيل)-1-5؛-(7- بيبريدين-١- يل إيثوكسي) فنيل]-4:7:76:5-‎ ٍ ‏هيدرونفثالين-؟"- ول‎ ely ‏إٍْ‎ ‎Cis-6-(4'-hydroxyphenvyl)-5-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl}-5.6,7.8- ‎tetrahydronaphthalen-2-ol. : ‏نحصل على مركب العنوان.‎ ١ ‏بإتباع الإجراءات الموصوفة لأجل تحضير المثال‎ ve
IH NMR (CDCl): § 3.12(m,1H); 3.90(m,2H); 4.15(d,1H); 6.15-6.72(m,11H); FAB ‏ض‎ MS (M+1) 430. ٠١ ‏مثل‎ ‏رباعي‎ TET = Sg pa ‏بيبريدينوإيثوكسي فنيل)-7-(؛"- هيدروكسي فنيل)-”-‎ TE) ‏هيدروأيزوكوينولين هيدروكلوريد‎ 1-(4'-Piperidinoethoxyphenyl)-2-(4"-hydroxyphenyl)-6-hydroxy-1.2.3.4- tetrahydroisoquinoline hydrochloride.
Opt ‏الموصوف فى خطوة (ز)؛ بإستبدال 7-11- كلورو إيثيل‎ ¥ JU ‏بإستخدام إجراء‎ ْ : ‏كلورو إيثيل بيروليدين هيدروكلوريد. نحصل على مركب العنوان.‎ YN ‏هيدروكلوريد مكان‎
IH NMR (CDCl): 8 2.65(m,2H); 2.75(m,2H); 5.45(s,1); 6.50-7.00(m, 11H); FAB Y.
MS (M+1) 445. . _
CN ‏مثل بد‎
Sly TET Ye mS yun ‏بيروليدينو إيثوكسي فنيل)-7-(4"- فلورو فنيل)-7-‎ TE) ‏وأيزوكوينولين هيدروكلوريد‎ pun 1-(4'-Pyrrolidinoethoxypheny!)-2-(4"-fluorophenyl)-6-hydroxy-1,2,3.4- Yo tetrahydroisoquinoline hydrochloride.
iy ‏بإستبدال ؛-‎ of) ‏نحصل على مركب العنوان بإستخدام إجراء المثال 7 الموصوف فى خطوة‎ ‏فلوروأنيلين مكان ؛- ميثوكسى أنيلين.‎
IH NMR (CDCly): ‏ةق‎ 2: 3.65(m,2H); 4.45(m,2H); 6.10(s,1H); 7.5(m,2H);
FAB MS (M+1) 433. ١ ‏مثل‎ ٠ ‏رباعي‎ mE YO mS pa ‏بيروليدينو إيتوكسي فنيل)-7- فنيل->-‎ TE) ‏هيدرو أيزوكوينولين هيدروكلوريد‎ ً 1-(4'-Pyrrolidinoethoxypheny!)-2-phenyl-6-hydroxy-1.2.3.4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride. ‏بإستبدال أنيلين‎ of) ‏يحضر مركب العنوان بإستخدام إجراء المثال ؟ الموصوف فى خطوة‎ ve ‏مكان 4- ميثوكسى أنيلين.‎
IH NMR (CDCl): 6 1.70(m,4H); 2.70(m,2H); 4.00(m,2H); 5.70(s,1H); 6.60-7.25 (m, 12H); FAB MS (M1) 415. . ‏ض‎ 0 >
Yen

Claims (1)

  1. 23 ٍ عناصر الحماية ‎-١ ١‏ مركب ‎compound‏ من الصيغة: : ‎OCHCHG‏ اا ات ّّ الخ ع ْ" ‎i‏ “م ‎A‏ ; ا ا -" ‎A Ae |‏ ‎CL .‏ اللي“ ‎Ho”‏ ‏: 1 حيث يكون © هو:
    0.00 0 ينتقى كل من ‎BSE‏ على حدة من ‎‘Ny CH‏ ‎R%; 1‏ مر تل ‎F «OH‏ 5 1؛ لا وأيزومرات بصرية وهندسية ‎(a optical and geometric isomers‏ ذلك؛ وأملاح إضافة ‎A‏ حمض ‎acid addition salts‏ ومقبولة دوائياء ‎esters N-oxides‏ وأملاح أمونيوم رباعى ‎quaternary ammonium salts 9‏ من ذلك. ‎١‏ ؟- مركب ‎compound‏ من عنصر الحماية ‎١‏ حيث: ‎Y ;‏ 38 هما 017. ‎١‏ 7- مركب ‎compound‏ من عنصر الحماية ‎١‏ حيث: ‎Y‏ 8 هو ‎3¢N‏ 1 و نهو ‎.CH‏ ‎0١‏ 4- مركب ‎compound‏ من عنصر الحماية ‎١‏ حيث: ‎JCH »B Y‏ © ‎E v‏ هو ‎N‏ ‎٠‏ #- المركب ‎compound‏ من عنصر الحماية ‎١‏ الذى يكون: ‎Cis-6-(4-fluoro-phenyl)-5- [4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8- Y‏ ‎tetrahydronaphthalen-2-ol; 1‏ ‎¥en‏
    (-)-Cis-6-phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8- ¢ tetrahydronaphthalen-2-o0l; ٠ Cis-6-phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen- 1 3 2-01 or its hydrobromide salt; Vv Cis-1-[6'-pyrrolidinoethoxy-3'-pyridyl]-2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4- A tetrahydronaphthalene; 1-(4'-Pyrrolidinoethoxyphenyl)-2-(4"-fluorophenyl)-6-hydroxy-1,2,3,4- ٠ tetrahydroisoquinoline; ‏د‎ Cis-6-(4'-hydroxyphenyl)-5-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro- 1Y naphthalen-2-0l; ٠" أو ٠٠ح ‎1-(4'-Pyrrolidinoethoxyphenyl)-2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline.‏ ‎١‏ “>- تركيبة دوائية ‎pharmaceutical composition‏ تشتمل على مركب ‎compound‏ كما تحدد فى ‎Y‏ أى واحد من عناصر الحماية السابقة ومادة حاملة ‎carrier‏ مقبولة دوائيا. ‎٠‏ 7- مركب ‎compound‏ من الصيغة ‎«(I)‏ أو أيزومر ‎cisomer‏ ملح ‎N-oxide salt‏ أو ‎ester‏ منه
    ‎.medicament ‏إلى © للإستخدام كدواء‎ ١ ‏كما تحدد فى أى من عناصر الحماية‎ Y ‎=A ١ ;‏ إستخدام مركب ‎compound‏ من الصيغة ‎«(I)‏ أو أيزومر ‎cisomer‏ ملح ‎N-oxide ssalt‏ أو ‏إستر ‎ester‏ منه كما تحدد فى أى من عناصر الحماية ‎١‏ إلى © لتصنيع دواء لعلاج أو منع ‏1 مرض ‎Hey BF‏ دموى ‎gli) cardiovascular disease‏ كولسترول الدم ‎a <hypercholesterolemia ¢‏ البروستاتا ‎«prostatic disease‏ السمنة ‎«obesity‏ ‏° هشاشة عظام ‎chyperlipidemia od cas gli) <OSteroporosis‏ أو سرطان_الثدى ‎breast cancer 1‏ أو تكوين مفرط ‎lad‏ الرحم ‎endometriosis‏ أو لخفض مستويات
    ‎.serum cholesterol ‏كولسترول المصل‎ v ‎0١‏ 4- إستخدام مركب ‎compound‏ من الصيغة (0؛ أو أيزومر ‎«isomer‏ ملح ‎N-oxide «salt‏ أو ‎aie ester Y‏ كما تحدد في أي من عناصر الحماية ‎١‏ إلى © لتصنيع دواء لمنع الحمل عن طريق ‎v‏ الحبوب بالفم ‎coral contraception‏ تخفيف حدة أعراض انقطاع الطمث ‎menopause‏ عند ‏سن اليأس؛ منع السقط المتهدد أو المعتاد ‎sthreatened or habitual abortion‏ تخفيف حدة ‎Yeu
    ° عسر الطمث ‎«dysmenorrhea‏ تخفيف حدة_النزيف ‎JA uw eal‏ وظيفى ‎¢dysfunctional uterine bleeding 1‏ تخفيف تكوين مفرط لبطانة الرحم ‎«endometriosis‏ ‏ل المساعدة فى نمو المبيض ‎tovarian development‏ معالجة حب الشباب ‎cacne‏ تقليل النمو ‎١‏ الزائد لشعر الجسم فى النساء (ظهور الشعر فى التشيدات فى أماكن غير طبيعية) ؛ أو تثبيط الرضاعة بعد الولادة . : ‎1-{2-[4-(6-Methoxy-3,4-dihydronaphthalen-1-yl)phenoxy]ethyl} pyrrolidine, -٠١‏ ‎Y‏ أو ‎1-{2-[4-(2-bromo-6-methoxy-3,4-dihydronaphthalen-1-yl)phenoxylethyl}‏ ‎pyrrolidine. ¢‏ 0 - . ‎Yen‏
SA96160584A 1995-01-09 1996-02-07 معضدات/ مضادات اسروجين SA96160584B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/369,954 US5552412A (en) 1995-01-09 1995-01-09 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA96160584B1 true SA96160584B1 (ar) 2005-06-12

Family

ID=23457628

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA96160584A SA96160584B1 (ar) 1995-01-09 1996-02-07 معضدات/ مضادات اسروجين

Country Status (46)

Country Link
US (8) US5552412A (ar)
EP (3) EP1411049A1 (ar)
JP (1) JP2972347B2 (ar)
KR (1) KR100190727B1 (ar)
CN (1) CN1059902C (ar)
AP (1) AP592A (ar)
AR (1) AR003917A1 (ar)
AT (1) ATE214382T1 (ar)
AU (1) AU700982B2 (ar)
BG (1) BG62256B1 (ar)
BR (1) BR9600079A (ar)
CA (1) CA2209925C (ar)
CO (1) CO4600740A1 (ar)
CZ (1) CZ285085B6 (ar)
DE (2) DE122009000047I1 (ar)
DK (1) DK0802910T3 (ar)
EG (1) EG23913A (ar)
ES (1) ES2172579T3 (ar)
FI (1) FI116525B (ar)
HR (1) HRP960010B1 (ar)
HU (1) HU224077B1 (ar)
IL (4) IL130761A (ar)
IS (1) IS1916B (ar)
LU (1) LU91599I2 (ar)
LV (1) LV11460B (ar)
MA (1) MA23768A1 (ar)
MY (1) MY115784A (ar)
NL (1) NL300405I2 (ar)
NO (2) NO305435B1 (ar)
NZ (1) NZ280792A (ar)
OA (1) OA10254A (ar)
PE (1) PE46597A1 (ar)
PL (1) PL183474B1 (ar)
PT (1) PT802910E (ar)
RO (1) RO116275B1 (ar)
RS (1) RS49531B (ar)
RU (1) RU2130454C1 (ar)
SA (1) SA96160584B1 (ar)
SG (1) SG47377A1 (ar)
SI (1) SI9600004A (ar)
SK (1) SK281992B6 (ar)
TR (1) TR199600001A2 (ar)
TW (1) TW313567B (ar)
UA (1) UA46710C2 (ar)
WO (1) WO1996021656A1 (ar)
ZA (1) ZA9695B (ar)

Families Citing this family (177)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6974796B1 (en) 1999-08-17 2005-12-13 Girsh Leonard S Therapeutic compositions for treatment of a damaged tissue
US5552412A (en) * 1995-01-09 1996-09-03 Pfizer Inc 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis
UA51676C2 (uk) * 1995-11-02 2002-12-16 Пфайзер Інк. (-)цис-6(s)-феніл-5(r)[4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл]-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ол d-тартрат, спосіб його одержання, спосіб лікування захворювань, що піддаються лікуванню агоністами естрогену, та фармацевтична композиція
TW442286B (en) * 1996-02-28 2001-06-23 Pfizer New therapeutic uses of estrogen agonists
IL120265A0 (en) * 1996-02-28 1997-06-10 Pfizer Combination therapy to treat osteoporosis - polyphosphonates or progestins and estrogen agonists
HN1996000101A (es) * 1996-02-28 1997-06-26 Inc Pfizer Terapia combinada para la osteoporosis
IL120266A (en) 1996-02-28 2005-05-17 Pfizer Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions
CA2206752A1 (en) * 1996-07-02 1998-01-02 George Joseph Cullinan Benzothiophene compounds, intermediates, processes, and methods of use
ID19392A (id) * 1996-08-29 1998-07-09 Lilly Co Eli Senyawa naftil dan bahan pertengahan serta komposisi dan metode penggunaan
CA2215856A1 (en) * 1996-09-26 1998-03-26 Eli Lilly And Company Dihydrobenzofluorene compounds, intermediates, compositions, and methods
CA2215647A1 (en) * 1996-10-24 1998-04-24 Eli Lilly And Company Naphthyl compounds, compositions, and methods
US6034102A (en) * 1996-11-15 2000-03-07 Pfizer Inc Atherosclerosis treatment
CA2287244A1 (en) * 1997-04-25 1998-11-05 Henry Uhlman Bryant Indene compounds having activity as serms
KR20010020378A (ko) * 1997-04-30 2001-03-15 피터 지. 스트링거 벤조티오펜의 제조 방법
CA2231013A1 (en) * 1997-04-30 1998-10-30 Eli Lilly And Company Process for preparing benzoic acid derivative intermediates and benzothiophene pharmaceuticals
JP2001524114A (ja) * 1997-04-30 2001-11-27 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ベンゾ［ｂ］チオフェン類の製造における中間体および方法
WO1998048793A1 (en) * 1997-04-30 1998-11-05 Eli Lilly And Company INTERMEDIATES AND PROCESSES FOR PREPARING BENZO[b]THIOPHENES
CA2236254A1 (en) * 1997-04-30 1998-10-30 David Warren Hoard Process for preparing benzo¬b|thiophenes
KR20010020379A (ko) * 1997-04-30 2001-03-15 피터 지. 스트링거 치환된 벤조[ｂ]티오펜을 제조하기 위한 레지오선택적 알킬화 방법
EP0895989B1 (en) 1997-08-07 2005-05-18 Eli Lilly And Company 1-[4-(Substituted alkoxy)benzyl] naphthalene compounds having estrogen inhibitory activity
US5908859A (en) * 1997-08-11 1999-06-01 Eli Lilly And Company Benzothiophenes for inhibiting hyperlipidemia
US6107346A (en) * 1997-08-11 2000-08-22 Eli Lilly And Company Methods for treating hyperlipidemia
US6080773A (en) * 1997-10-14 2000-06-27 Akzo Nobel, N.V. Benzylamine derivatives which are useful in treating psychiatric disorders
US20020037885A1 (en) * 1999-07-22 2002-03-28 Dijcks Fredericus Antonius Therapeutic compounds
AU3352899A (en) * 1997-12-11 1999-07-12 American Home Products Corporation 2,4,6-trisubstituted pyridines with estrogenic activity and methods for the solid phase synthesis thereof
US6384060B1 (en) 1997-12-11 2002-05-07 American Home Products Corporation 2,4,6-trisbstituted pyridines with estrogenic activity and methods for the solid phase synthesis thereof
FR2778404B1 (fr) * 1998-05-06 2000-06-30 Hoechst Marion Roussel Inc Derives du dihydro ou tetrahydronaphtalene, et les compositions pharmaceutiques les renfermant
ES2220005T3 (es) 1998-06-16 2004-12-01 Pfizer Products Inc. Combinaciones terapeuticas que comprenden un modulador selectivo del receptor de estrogeno y prostaglandina e2.
PA8471201A1 (es) * 1998-06-16 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Combinaciones terapeuticas que comprenden un modulador del receptor de estrogenos selectivo y hormona paratiroidea
DE19833786A1 (de) * 1998-07-18 2000-01-20 Schering Ag Benzocycloheptene, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
EP1004306A3 (en) * 1998-08-06 2000-06-07 Pfizer Products Inc. Estrogen agonists/antagonists
US6503917B1 (en) 1998-12-10 2003-01-07 Wyeth, Five Giralda Farms 2,4,6-trisubstituted pyridines with estrogenic activity and methods for the solid phase synthesis thereof
US6331562B1 (en) 1998-12-30 2001-12-18 Signal Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulation of estrogen receptors
US6291456B1 (en) 1998-12-30 2001-09-18 Signal Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulation of estrogen receptors
AU766648B2 (en) * 1999-03-17 2003-10-23 Axys Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulation of estrogen receptors
US6593322B1 (en) 1999-03-17 2003-07-15 Signal Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulation of estrogen receptors
US6391907B1 (en) * 1999-05-04 2002-05-21 American Home Products Corporation Indoline derivatives
US6509334B1 (en) 1999-05-04 2003-01-21 American Home Products Corporation Cyclocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators
US6355648B1 (en) * 1999-05-04 2002-03-12 American Home Products Corporation Thio-oxindole derivatives
YU26700A (sh) * 1999-05-24 2002-06-19 Pfizer Products Inc. Postupak za cis-1-(2-(4-(6-metoksi-2-fenil-1,2,3,4- tetrahidronaftalen-1-il)fenoksi)etil)pirolidin
TR200502284T2 (tr) * 1999-07-06 2005-08-22 Endorecherche, Inc. Kilo alımını tedavi ve/veya önleme metotları
EP1086692A3 (en) * 1999-07-28 2003-07-09 Pfizer Products Inc. Estrogen agonists and antagonists for multiple indications
US20070037777A1 (en) * 2005-08-12 2007-02-15 Immunopath Profile, Inc. Lipid-containing compositions and methods of using them
US7790678B1 (en) 1999-08-17 2010-09-07 Immunopath Profile, Inc. Composition with anti-inflammatory, protein synthesizing, enzyme deficiency activating genetic therapy and anti-cancer activity and methods of use
US6436977B1 (en) * 1999-09-29 2002-08-20 Pfizer Inc. Dosing regimens for lasofoxifene
WO2001024826A2 (en) * 1999-10-06 2001-04-12 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Inrease of enos activity through activation of the pi3-kinase/akt pathway by estrogens
EP1113007A1 (en) * 1999-12-24 2001-07-04 Pfizer Inc. Tetrahydroisoquinoline compounds as estrogen agonists/antagonists
CO5271709A1 (es) 2000-01-12 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Composiciones y procedimientos para el y tratamiento de afecciones que responden a estrogenos
CO5271697A1 (es) 2000-01-12 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Composiciones y procedimientos para el tratamiento de afecciones que responden a un aumento de testosterona
CO5271696A1 (es) * 2000-01-12 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Procedimiento para reducir la morbilidad y el riesgo de mortalidad
CO5251465A1 (es) * 2000-01-26 2003-02-28 Pfizer Prod Inc Composiciones y procedimientos para tratar la osteoporosis y reducir el colesterol
ATE333450T1 (de) * 2000-04-07 2006-08-15 Pfizer Prod Inc Metabolite von estrogen-agonisten/-antagonisten
US20020013327A1 (en) * 2000-04-18 2002-01-31 Lee Andrew G. Compositions and methods for treating female sexual dysfunction
DE60124616T2 (de) * 2000-05-08 2007-09-13 Pfizer Products Inc., Groton Enzymatische Spaltung von selektiven Modulatoren des Östrogenrezeptors
KR100795870B1 (ko) * 2000-06-01 2008-01-21 왓슨 파머수티컬즈, 인코포레이티드 라소폭시펜의 경피적 송달
AR029538A1 (es) 2000-07-06 2003-07-02 Wyeth Corp Composiciones farmaceuticas de agentes estrogenicos
EP1192945A3 (en) * 2000-09-21 2004-03-03 Pfizer Products Inc. Use of an estrogen agonist/antagonist for treating osteoarthritis
JP2002117407A (ja) * 2000-10-10 2002-04-19 Satake Corp 動画像検索方法及びその装置
IL145838A (en) * 2000-10-16 2008-11-03 Pfizer Prod Inc Use of an estrogen agonist / antagonist to produce a drug for the treatment of vaginitis
TWI303990B (en) 2000-10-17 2008-12-11 Pfizer Prod Inc New use of estrogen agonists/antagonists for improving vascular health
ES2233570T3 (es) * 2000-11-30 2005-06-16 Pfizer Products Inc. Composicion que contiene agonistas/antagosnistas de estrogenos y testosterona para tratar un descenso en el nivel de la hormona testosterona.
US7256201B2 (en) 2000-12-07 2007-08-14 Astrazeneca Ab Selective estrogen receptor-β ligands
WO2002056903A2 (en) * 2001-01-17 2002-07-25 Praecis Pharmaceuticals Inc. Methods for treating hormone associated conditions using a combination of lhrh antagonists and specific estrogen receptor modulators
AU781168B2 (en) 2001-01-26 2005-05-12 Pfizer Products Inc. Method of treating certain cancers using an estrogen agonist/antagonist
US6599921B2 (en) 2001-02-22 2003-07-29 Nanodesign, Inc. Non-steroidal estrogen receptor ligands
AU2756602A (en) * 2001-04-25 2002-10-31 Pfizer Products Inc. Methods and kits for treating depression or preventing deterioration of cognitive function
US20020182646A1 (en) * 2001-04-30 2002-12-05 Ke Huazhu Methods and products for identifying modulators of P2X7 receptor activity, and their use in the treatment of skeletal disorders
AP2003002900A0 (en) * 2001-05-01 2003-12-31 Pfizer Prod Inc Method for manufacturing a low dose pharmaceutical composition
US7425565B2 (en) * 2002-05-09 2008-09-16 Cedars-Sinai Medical Center Use of benzothiopenes to treat and prevent prostate cancer
TWI224101B (en) 2001-06-20 2004-11-21 Wyeth Corp Substituted naphthyl indole derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1)
DK1397130T3 (da) 2001-06-20 2007-11-12 Wyeth Corp Substituerede indolsyrederivater som inhibitorer af plasminogenaktivatorinhibitor-1 (PAI-1)
US7183410B2 (en) * 2001-08-02 2007-02-27 Bidachem S.P.A. Stable polymorph of flibanserin
US20030060475A1 (en) * 2001-08-10 2003-03-27 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Method of using flibanserin for neuroprotection
EP1312363A1 (en) * 2001-09-28 2003-05-21 Pfizer Products Inc. Methods of treatment and kits comprising a growth hormone secretagogue
US6884806B2 (en) 2001-10-17 2005-04-26 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic lactam derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or TNF-α converting enzyme (TACE)
UA78974C2 (en) 2001-10-20 2007-05-10 Boehringer Ingelheim Pharma Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire
US10675280B2 (en) 2001-10-20 2020-06-09 Sprout Pharmaceuticals, Inc. Treating sexual desire disorders with flibanserin
US20040214898A1 (en) * 2001-11-29 2004-10-28 Steiner Mitchell S. Methods for treating hot flashes
US20040096510A1 (en) * 2001-11-29 2004-05-20 Steiner Mitchell S. Prevention and treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis
US20080249183A1 (en) * 2001-11-29 2008-10-09 Steiner Mitchell S Treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis
US20070197664A1 (en) * 2001-11-29 2007-08-23 Steiner Mitchell S Prevention and treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis
US20060269611A1 (en) * 2001-11-29 2006-11-30 Steiner Mitchell S Prevention and treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis
US20050080143A1 (en) * 2001-11-29 2005-04-14 Steiner Mitchell S. Treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis
US20040213841A1 (en) * 2001-11-29 2004-10-28 Steiner Mitchell S Methods for treating hot flashes and gynecomastia
US7524866B2 (en) * 2001-11-29 2009-04-28 Gtx, Inc. Prevention and treatment of androgen—deprivation induced osteoporosis
US7342884B2 (en) * 2002-03-13 2008-03-11 Harmonic, Inc. Method and apparatus for one directional communications in bidirectional communications channel
RU2278861C2 (ru) * 2002-03-28 2006-06-27 Пфайзер Продактс Инк. Очищенный лазофоксифен и способ очистки рацемического лазофоксифена рекристаллизацией
US20040048877A1 (en) * 2002-05-22 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions containing flibanserin
US6608212B1 (en) * 2002-06-04 2003-08-19 Pfizer, Inc. Process for preparing vinylaromatic compounds
PA8576201A1 (es) * 2002-07-10 2004-05-26 Pfizer Prod Inc Composicion farmaceutica que tiene una distribucion y potencia uniforme de farmaco
JP4656939B2 (ja) 2002-07-22 2011-03-23 イーライ リリー アンド カンパニー フェニルスルホニル基を含む選択的エストロゲン受容体モジュレーター
US9315539B2 (en) * 2002-10-01 2016-04-19 Yale University 11 beta-short chain substituted estradiol analogs and their use in the treatment of menopausal symptoms and estrogen sensitive cancer
UA80453C2 (en) 2002-12-10 2007-09-25 Derivatives of substituted dyhydropyranoindol-3,4-dion as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
WO2004052854A2 (en) 2002-12-10 2004-06-24 Wyeth Aryl, aryloxy, and alkyloxy substituted 1h-indol-3-yl glyoxylic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
CA2509170A1 (en) 2002-12-10 2004-06-24 Wyeth Substituted 3-alkyl and 3-arylalkyl 1h-indol-1-yl acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
DK1569900T3 (da) 2002-12-10 2006-10-23 Wyeth Corp Substituerede 3-carbonyl-1-yl-eddikesyrederivater som inhibitorer af plasminogenaktivator-inhibitor-1 (PAI-1)
US7323462B2 (en) 2002-12-10 2008-01-29 Pfizer Inc. Morpholine dopamine agonists
AU2003296323A1 (en) 2002-12-10 2004-06-30 Wyeth Substituted indole oxo-acetyl amino acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
EP1577288B1 (en) 2002-12-26 2014-07-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Selective estrogen receptor modulators
US7332525B2 (en) 2003-01-17 2008-02-19 Castle Erik P Method of treatment of prostate cancer and composition for treatment thereof
JP2006516276A (ja) * 2003-01-22 2006-06-29 ファイザー・プロダクツ・インク エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストを使用して、関節痛を治療または睡眠を改善する方法
US20070042040A1 (en) * 2003-04-30 2007-02-22 Herve Porchet Methods and compositions using gonadotropin hormone releasing hormone
US20040248989A1 (en) 2003-06-05 2004-12-09 Risto Santti Method for the treatment or prevention of lower urinary tract symptoms
RU2331425C2 (ru) * 2003-09-19 2008-08-20 Висконсин Эламнай Рисерч Фаундейшн (ВАРФ) Фармацевтические композиции и способы, включающие комбинации производных 2-алкилиден-19-нор-витамина d и агониста/антагониста эстрогенов
US7442805B2 (en) 2003-09-25 2008-10-28 Wyeth Substituted sulfonamide-indoles
US7268159B2 (en) 2003-09-25 2007-09-11 Wyeth Substituted indoles
US7265148B2 (en) 2003-09-25 2007-09-04 Wyeth Substituted pyrrole-indoles
US7582773B2 (en) 2003-09-25 2009-09-01 Wyeth Substituted phenyl indoles
US7342039B2 (en) 2003-09-25 2008-03-11 Wyeth Substituted indole oximes
US7411083B2 (en) 2003-09-25 2008-08-12 Wyeth Substituted acetic acid derivatives
US7446201B2 (en) 2003-09-25 2008-11-04 Wyeth Substituted heteroaryl benzofuran acids
US7332521B2 (en) 2003-09-25 2008-02-19 Wyeth Substituted indoles
US7141592B2 (en) 2003-09-25 2006-11-28 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7163954B2 (en) 2003-09-25 2007-01-16 Wyeth Substituted naphthyl benzothiophene acids
US7351726B2 (en) 2003-09-25 2008-04-01 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7534894B2 (en) 2003-09-25 2009-05-19 Wyeth Biphenyloxy-acids
US7420083B2 (en) 2003-09-25 2008-09-02 Wyeth Substituted aryloximes
BRPI0417621A (pt) * 2003-12-17 2007-04-10 Pfizer Prod Inc terapia de combinação contìnua com agonistas seletivos do receptor ep4 de prostaglandina e um estrogênio para o tratamento de estados que se apresentem com baixa massa óssea
WO2005073205A1 (en) * 2004-01-22 2005-08-11 Eli Lilly And Company Selective estrogen receptor modulators
US20080227814A1 (en) * 2004-01-29 2008-09-18 Jeffrey Alan Dodge Selective Estrogen Receptor Modulators
US7649002B2 (en) 2004-02-04 2010-01-19 Pfizer Inc (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists
US20050203086A1 (en) * 2004-03-04 2005-09-15 Pfizer Inc. Methods of treatment using an EP2 selective receptor agonist
EP1732888A1 (en) 2004-04-08 2006-12-20 Wyeth Bazedoxifene ascorbate as selective estrogen receptor modulator
US20050239798A1 (en) * 2004-04-22 2005-10-27 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Method for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders
US7799273B2 (en) 2004-05-06 2010-09-21 Smp Logic Systems Llc Manufacturing execution system for validation, quality and risk assessment and monitoring of pharmaceutical manufacturing processes
US7444197B2 (en) 2004-05-06 2008-10-28 Smp Logic Systems Llc Methods, systems, and software program for validation and monitoring of pharmaceutical manufacturing processes
JP2008503561A (ja) * 2004-06-21 2008-02-07 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 骨芽細胞機能を刺激するためのｐｙｋ２阻害薬
CA2576747A1 (en) * 2004-08-17 2006-03-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Benzoxazepine derivatives as selective estrogen receptor modulators
AU2005277138A1 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Wyeth Holdings Corporation Oxazolo-naphthyl acids as plaminogen activator inhibtor type-1 (PAI-1) modulators useful in the treatment of thrombosis and cardiovascular diseases
AU2005277137A1 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Wyeth Pyrrolo-naphthyl acids as PAI-1 inhibitors
AU2005277139A1 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Wyeth Thiazolo-naphthyl acids as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1
ES2328384T3 (es) * 2004-11-23 2009-11-12 Warner-Lambert Company Llc Derivados del acido 7-(2h-pirazol-3-il)-3,5-dihidroxi-heptanoico como inhibidores de hmg co-a reductasa para el tratamiento de la lipidemia.
RU2007121255A (ru) 2005-01-27 2009-03-10 Вайет (Us) Способы и соединения для получения замещенных производных нафтилиндола
WO2006114702A2 (en) * 2005-04-25 2006-11-02 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions and methods comprising a combination of a selective estrogen receptor modulator and an aromatase inhibitor
EP1899310B1 (en) 2005-06-22 2010-09-29 Pfizer Products Inc. Stereoselective hydrogenation process for preparing cis-6-phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-2-methoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene hydrochloride
ES2646326T3 (es) 2005-08-03 2017-12-13 Sprout Pharmaceuticals, Inc. Uso de flibanserina en el tratamiento de la obesidad
BRPI0614340A2 (pt) 2005-08-17 2011-04-12 Wyeth Corp indóis substituìdos e métodos de seu uso
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
JP2009513604A (ja) 2005-10-29 2009-04-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 月経前障害及び他の女性の性的障害治療用のベンゾイミダゾロン誘導体
US20070105869A1 (en) * 2005-11-08 2007-05-10 Stephane Pollentier Use of flibanserin for the treatment of pre-menopausal sexual desire disorders
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
JP5212931B2 (ja) 2006-01-26 2013-06-19 学校法人東京理科大学 ラソフォキシフェン及びその類縁体の製造方法
WO2007128802A2 (en) * 2006-05-09 2007-11-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of flibanserin for the treatment of post-menopausal sexual desire disorders
WO2008000760A1 (en) 2006-06-30 2008-01-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Flibanserin for the treatment of urinary incontinence and related diseases
US20090318469A1 (en) * 2006-07-14 2009-12-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of Flibanserin for the Treatment of Sexual Disorders in Females
MX2009001551A (es) 2006-08-14 2009-02-20 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones de flibanserina y metodo para fabricarlas.
CL2007002214A1 (es) 2006-08-14 2008-03-07 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica en la forma de comprimido, donde al menos la longitud del comprimido en el estado anterior de la aplicacion es al menos 7/12 del diametro pilorico del paciente y despues de ingerirlo en estado alimentado, la longitud del comp
EA200900270A1 (ru) * 2006-08-25 2009-08-28 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Системы регулируемого высвобождения и способ их приготовления
ES2382009T3 (es) 2006-12-01 2012-06-04 Bristol-Myers Squibb Company Derivados de N-((3-bencil)-2,2-(bis-fenil-)-propan-1-amina como inhibidores de CETP para el tratamiento de aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares
JP5087011B2 (ja) * 2007-01-23 2012-11-28 馨 井上 眼疾患モデル用非ヒト動物
CZ2007373A3 (cs) * 2007-05-29 2008-12-10 Zentiva, A. S Zpusob prípravy lasofoxifenu
US20090062374A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched lasofoxifene
CL2008002693A1 (es) * 2007-09-12 2009-10-16 Boehringer Ingelheim Int Uso de flibanserina para el tratamiento de sintomas vasomotores seleccionados de sofocos, sudores nocturnos, cambios de estado de animo e irritabilidad
BRPI0818637A2 (pt) 2007-10-16 2015-04-07 Repros Therapeutics Inc Métodos de tratamento de sintoma da síndrome metabólica, de glicose em jejum prejudicada, da síndrome metabólica e de redução de níveis de glicose em, jejum em sujeito com hipogonadismo hipogonadotrófico secundário ou idiopático
US8003689B2 (en) * 2008-06-20 2011-08-23 Gtx, Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
EP2424839A4 (en) 2009-04-29 2012-10-17 Glenmark Generics Ltd PROCESS FOR THE PREPARATION OF LASOFOXIFEN TARTRATE
US8853423B2 (en) 2010-06-17 2014-10-07 Seragon Pharmaceuticals, Inc. Indane estrogen receptor modulators and uses thereof
DE102010030538A1 (de) 2010-06-25 2011-12-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
CN102311406A (zh) * 2010-06-29 2012-01-11 武汉启瑞药业有限公司 拉索昔芬中间体的制备方法
CN102464629A (zh) * 2010-11-12 2012-05-23 上海医药工业研究院 1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-3,4-二氢萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷的制备方法
EP2524908A1 (en) 2011-05-20 2012-11-21 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for the preparation of alfa-substituted ketones and their application in synthesis of pharmaceutically active compounds
DE102011087987A1 (de) 2011-12-08 2013-06-13 Bayer Intellectual Property Gmbh 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
CN102643178A (zh) * 2012-02-08 2012-08-22 浙江华海药业股份有限公司 一种酒石酸拉索昔芬及其中间体的制备方法
EP2819676B1 (en) 2012-02-29 2018-05-30 Repros Therapeutics Inc. Combination therapy for treating androgen deficiency
CN103113323B (zh) * 2013-02-05 2015-11-11 南京华威医药科技开发有限公司 酒石酸拉索昔芬中间体的制备方法
WO2015092634A1 (en) * 2013-12-16 2015-06-25 Novartis Ag 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline compounds and compositions as selective estrogen receptor antagonists and degraders
DK3122426T3 (da) 2014-03-28 2023-04-03 Univ Duke Behandling af brystcancer ved anvendelse af selektive østrogenreceptormodulatorer
US9421264B2 (en) 2014-03-28 2016-08-23 Duke University Method of treating cancer using selective estrogen receptor modulators
DK3302471T3 (da) * 2015-05-29 2021-11-15 Eisai R&D Man Co Ltd Tetrasubstituerede alkenforbindelser og deres anvendelse
JP6920295B2 (ja) * 2015-11-09 2021-08-18 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト テトラヒドロナフタレンエストロゲン受容体モジュレーター及びその使用
AU2016352592B2 (en) 2015-11-10 2023-04-27 Paracrine Therapeutics Ab Treatment of ER-negative breast cancer with an PDGF-CC inhibitor and an anti estrogen
CN109219604B (zh) * 2016-04-08 2021-09-24 豪夫迈·罗氏有限公司 四氢异喹啉雌激素受体调节剂及其用途
NZ752443A (en) 2016-10-11 2022-11-25 Univ Duke Lasofoxifene treatment of er+ breast cancer
JP6346368B1 (ja) 2016-11-28 2018-06-20 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 インダゾール誘導体の塩及びその結晶
CN111801098A (zh) 2018-02-21 2020-10-20 人工智能治疗公司 使用阿匹莫德和谷氨酸能剂的组合疗法
CN112261937B (zh) 2018-04-10 2023-11-14 杜克大学 乳腺癌的拉索昔芬治疗
CN109317203B (zh) * 2018-12-03 2019-09-03 毕云丽 一种治疗绝经后妇女骨质疏松症用药物中间体的制备方法

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3274213A (en) * 1961-09-05 1966-09-20 Upjohn Co Alkoxy-substituted 2-phenyl-1-(tertiary-aminoalkoxy)phenyl-3, 4-dihydronaphthalenes
US3396169A (en) * 1966-10-26 1968-08-06 Upjohn Co Substituted 2-phenyl-1-(tertiary-aminoalkoxy) phenyl-3, 4-dihydronaphthalenes
US3234090A (en) * 1962-09-10 1966-02-08 Ciba Geigy Corp Pharmaceutical compositions comprising saturated basic ethers
US3227730A (en) * 1963-05-01 1966-01-04 Union Carbide Corp Stabilization of lactones
US3862232A (en) * 1963-07-03 1975-01-21 Upjohn Co 1-(p-hydroxyphenyl)-2-phenyl-6-(2-diethylaminoethoxy)-3,4-dihydronaphthalene and the salts thereof
US3293263A (en) * 1963-12-09 1966-12-20 Upjohn Co Diphenylbenzocycloalkenes
US3522319A (en) * 1964-01-23 1970-07-28 Ciba Geigy Corp Phenol substituted tetrahydronaphthalenes useful as estrogenics
US3320271A (en) * 1964-06-01 1967-05-16 Upjohn Co 1, 2-diphenyl-3, 4-dihydronaphthalenes and 2, 3-diphenylindenes
US3483293A (en) * 1967-12-15 1969-12-09 Upjohn Co Method for controlling birds and rodents
US3875242A (en) 1968-01-02 1975-04-01 Upjohn Co Compounds and process for preparing the same
US3567737A (en) * 1968-01-02 1971-03-02 Upjohn Co Derivatives of (2-cycloalkyl-1-phenyl-3,4-dihydronaphthalenes and) 2 - cycloalkyl - 1 - phenyl - 1,2,3,4 - tetrahydro-naphthalenes
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4380635A (en) * 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US4358593A (en) * 1981-04-03 1982-11-09 Eli Lilly And Company Process for preparing 3-(4-aminoethoxybenzoyl)benzo[b]thiophenes
DE4117512A1 (de) * 1991-05-25 1992-11-26 Schering Ag 2-phenylbenzo(b)furane und -thiophene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
JP3157882B2 (ja) * 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体
TW383306B (en) * 1992-12-22 2000-03-01 Lilly Co Eli New use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in lowering serum cholesterol
US5482949A (en) * 1993-03-19 1996-01-09 Eli Lilly And Company Sulfonate derivatives of 3-aroylbenzo[b]thiophenes
US6756388B1 (en) * 1993-10-12 2004-06-29 Pfizer Inc. Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists
US5484798A (en) * 1994-09-20 1996-01-16 Eli Lilly And Company Benzothiopene compounds, compositions, and method of inhibiting restenosis
US5552412A (en) * 1995-01-09 1996-09-03 Pfizer Inc 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis
US5510357A (en) * 1995-02-28 1996-04-23 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds as anti-estrogenic agents
US5532382A (en) * 1995-03-13 1996-07-02 Eli Lilly And Company Benzothiophenes substituted at the 3-carbonyl
US5567828A (en) * 1995-06-07 1996-10-22 Eli Lilly And Company Compounds and compositions with nitrogen-containing non-basic side
HN1996000101A (es) * 1996-02-28 1997-06-26 Inc Pfizer Terapia combinada para la osteoporosis
UA59384C2 (uk) * 1996-12-20 2003-09-15 Пфайзер, Інк. Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі
US6124314A (en) * 1997-10-10 2000-09-26 Pfizer Inc. Osteoporosis compounds
AU781168B2 (en) * 2001-01-26 2005-05-12 Pfizer Products Inc. Method of treating certain cancers using an estrogen agonist/antagonist
CN1599606A (zh) * 2001-07-31 2005-03-23 辉瑞产品公司 包含雌激素激动剂/拮抗剂、雌激素与孕激素组合的药物组合物、试剂盒和方法
DE102012218742A1 (de) 2012-10-15 2014-04-17 Deere & Company Nachdrescheinrichtung für einen Mähdrescher

Also Published As

Publication number Publication date
ZA9695B (en) 1997-07-08
CZ285085B6 (cs) 1999-05-12
US6204286B1 (en) 2001-03-20
DE69525857D1 (de) 2002-04-18
IL116643A0 (en) 1996-05-14
LV11460A (lv) 1996-08-20
HU224077B1 (hu) 2005-05-30
BG62256B1 (bg) 1999-06-30
EP1151998A1 (en) 2001-11-07
MX9705145A (es) 1997-10-31
IL116643A (en) 2000-08-13
IL130761A (en) 2000-12-06
ES2172579T3 (es) 2002-10-01
NO305435B1 (no) 1999-05-31
YU596A (sh) 1998-12-23
HRP960010B1 (en) 2002-06-30
CA2209925C (en) 2000-08-01
IS4316A (is) 1996-07-10
MA23768A1 (fr) 1996-10-01
TW313567B (ar) 1997-08-21
AP592A (en) 1997-05-05
US5552412A (en) 1996-09-03
US6441193B1 (en) 2002-08-27
LV11460B (en) 1996-12-20
EP0802910A1 (en) 1997-10-29
CN1136562A (zh) 1996-11-27
SK164895A3 (en) 1997-05-07
PL312182A1 (en) 1996-07-22
AU700982B2 (en) 1999-01-14
DE69525857T2 (de) 2002-11-28
SI9600004A (en) 1996-10-31
UA46710C2 (uk) 2002-06-17
AR003917A1 (es) 1998-09-30
IL139235A0 (en) 2001-11-25
SK281992B6 (sk) 2001-09-11
OA10254A (en) 1997-09-19
CZ5596A3 (en) 1996-10-16
LU91599I2 (fr) 2009-10-19
RO116275B1 (ro) 2000-12-29
SG47377A1 (en) 1998-04-17
RU2130454C1 (ru) 1999-05-20
NO2009018I2 (no) 2010-06-28
EP1411049A1 (en) 2004-04-21
AP9500774A0 (en) 1996-01-31
FI972903A (fi) 1997-07-08
EG23913A (en) 2007-12-30
IL130761A0 (en) 2001-01-28
CN1059902C (zh) 2000-12-27
EP0802910B1 (en) 2002-03-13
NZ280792A (en) 1997-11-24
BG100278A (bg) 1996-05-31
KR960029323A (ko) 1996-08-17
CO4600740A1 (es) 1998-05-08
CA2209925A1 (en) 1996-07-18
FI972903A0 (fi) 1997-07-08
US20020132816A1 (en) 2002-09-19
PE46597A1 (es) 1997-11-25
US20010025051A1 (en) 2001-09-27
JP2972347B2 (ja) 1999-11-08
NO960081L (no) 1996-07-10
HUP9600056A3 (en) 2000-04-28
HUP9600056A2 (hu) 1998-12-28
NL300405I1 (nl) 2009-11-02
MY115784A (en) 2003-09-30
JPH10503215A (ja) 1998-03-24
WO1996021656A1 (en) 1996-07-18
DK0802910T3 (da) 2002-05-21
USRE39558E1 (en) 2007-04-10
PL183474B1 (pl) 2002-06-28
US20100317712A1 (en) 2010-12-16
NO960081D0 (no) 1996-01-08
RS49531B (sr) 2006-12-15
HRP960010A2 (en) 1997-12-31
ATE214382T1 (de) 2002-03-15
NL300405I2 (nl) 2010-03-01
NO2009018I1 (no) 2009-09-07
DE122009000047I1 (de) 2009-11-05
FI116525B (fi) 2005-12-15
PT802910E (pt) 2002-07-31
AU4091696A (en) 1996-07-18
BR9600079A (pt) 1998-01-27
IS1916B (is) 2004-02-19
KR100190727B1 (ko) 1999-06-01
US6153622A (en) 2000-11-28
TR199600001A2 (tr) 1996-08-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA96160584B1 (ar) معضدات/ مضادات اسروجين
ES2305003T3 (es) Uso de antagonistas de estrogenos y agonistas de estrogenos en condiciones patologicas de inhibicion.
JP3088020B2 (ja) （−）シス−６（ｓ）−フェニル−５（ｒ）−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール−ｄ−酒石酸塩
JPH07503459A (ja) 酢酸誘導体
CA2279747A1 (en) Estrogen agonists/antagonists
JPH10507760A (ja) ブラジキニンが関連する状態の阻止方法
MXPA97005145A (en) Agonists / stroke antagonists