HU224077B1 - Ösztrogén agonisták/antagonisták - Google Patents

Ösztrogén agonisták/antagonisták Download PDF

Info

Publication number
HU224077B1
HU224077B1 HU9600056A HUP9600056A HU224077B1 HU 224077 B1 HU224077 B1 HU 224077B1 HU 9600056 A HU9600056 A HU 9600056A HU P9600056 A HUP9600056 A HU P9600056A HU 224077 B1 HU224077 B1 HU 224077B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
phenyl
compound
ethoxy
formula
compounds
Prior art date
Application number
HU9600056A
Other languages
English (en)
Inventor
Kimberley O. Cameron
Paul A. Dasilva Jardine
Robert L. Rosati
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of HUP9600056A2 publication Critical patent/HUP9600056A2/hu
Publication of HUP9600056A3 publication Critical patent/HUP9600056A3/hu
Publication of HU224077B1 publication Critical patent/HU224077B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Abstract

A találmány tárgya (I) általános képletű vegyületek, amelyek hasznosakelhízás, emlőrák, osteoporosis, endometriosis, érrendszerimegbetegedések és prosztatabetegségek megelőzésére vagy kezelésére,ahol G jelentése (a), (b) vagy (c) képletű csoport, E és B jelentéseegymástól függetlenül CH vagy N, R4 jelentése hidrogénatom,hidroxilcsoport, fluor- vagy klóratom, ezek optikai és geometriaiizomerjei, nemtoxikus farmakológiailag elfogadható savaddíciós sói, N-oxidjai és kvaterner ammóniumsói.

Description

A találmány ösztrogénagonistákra és -antagonistákra, és gyógyászati alkalmazásukra vonatkozik.
A természetes előfordulású ösztrogének és ösztrogénhatást mutató szintetikus készítmények értéke gyógyászati és klinikai alkalmazásukban rejlik. Az ösztrogének önmagukban vagy más hatóanyagokkal kombinálva a következő gyógyászati alkalmazásnál szerepelnek tradicionálisan: orális fogamzásgátlás, menőpauza tüneteinek enyhítése, veszélyeztetett vagy szokásos abortusz megelőzése, fájdalmas menstruáció enyhítése, diszfunkcionális méhvérzés enyhítése, petefészek kifejlődésének elősegítése, szőrtüszőgyulladás kezelése, túlzott női szőrzet csökkentése (hirzutizmus), szív-ér rendszeri megbetegedések megelőzése, csontritkulás kezelése, prosztatakarcinóma kezelése, szülés utáni tejelválasztás elállítása [Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (7. kiadás), Macmillan Publishing Company, 1985, 1421-1423. oldal). Ennek megfelelően fokozott az érdeklődés olyan új szintetikus készítmények iránt és korábban ismert vegyületek új alkalmazása iránt, amelyek ösztrogénhatásúak, azaz az ösztrogén reakciójú szövet ösztrogénhatását képesek felmutatni.
Az olyan farmakológusok szempontjából, akik abban érdekeltek, hogy emberi betegségek kezelésénél és speciális patológiai állapotok kezelésénél hasznos új gyógyszereket fejlesszenek ki, igen fontos olyan vegyületek előállítása, amelyek ugyan ösztrogénszerű működést mutatnak, de nem rendelkeznek túlburjánzásos mellékhatásokkal. Ezt az utóbbi szempontot példázza az osteoporosis, amely olyan betegség, ahol a csont fokozottan törékennyé válik, és amely csökkenthető teljes aktivitású ösztrogének alkalmazásával, azonban a méhrák fokozott elismert veszélye miatt az aktív ösztrogénekkel krónikusan kezelt pácienseknél klinikailag nem tanácsos az osteoporosis kezelése érintetlen asszonyoknál teljes aktivitású ösztrogénekkel hosszabb időtartamra. Ezért az ösztrogénagonisták elsődlegesen az érdeklődés középpontjában vannak.
Az osteoporosis olyan szisztemikus vázbetegség, amely alacsony csonttömeggel, továbbá a csontszövet romlásával jellemezhető, és ennek következményeképpen nő a csont törékenysége és a törés iránti érzékenysége. Az Amerikai Egyesült Államokban ez az állapot több mint 25 millió embert sújt, évente 1,3 millió törést okoz, beleértve évente az 500 000 gerinc-, 250 000 csípő- és 240 000 csuklótörést. Ez a nemzetnek több mint 10 milliárd dollárjába kerül. A legkomolyabbak a csípőtörések, itt 5-20%-a a pácienseknek 1 éven belül meghal, és a túlélők 50%-a mozgásképtelenné válik.
Az idősebbek az osteoporosis nagyobb veszélyének vannak kitéve, és ezért a népesség elöregedésével előreláthatólag ez a probléma lényegesen megnő. A világszerte bekövetkező törések előfordulása a következő 60 év alatt előreláthatólag megháromszorozódik, és egy tanulmány úgy becsüli, hogy világszerte 2050-ben 4,5 millió csípötörés lesz. Az asszonyoknál az osteoporosis veszélye nagyobb, mint a férfiaknál. A nők a menopauza utáni 5 éven belül hirtelen gyors csontveszteséget szenvednek. A rizikót növelik még más tényezők is, mint amilyen a dohányzás, az alkoholfogyasztás, a mozgásszegény életmód és az alacsony kalciumfogyasztás.
Az ösztrogén választható csontritkulást megelőző szer vagy posztmenopauzális csontritkulást megelőző szer asszonyoknál, és ez az egyedüli kezelés, amely egyértelműen csökkenti a töréseket. Az ösztrogén azonban stimulálja a méhet, és ezért fokozott az endometriális rák veszélye. Bár ez a rizikó csökkenthető állítólag progesztogén egyidejű alkalmazásával, még mindig fennáll az aggodalom az ösztrogén alkalmazásával együtt bekövetkező lehetséges megnövelt mellrákrizikó miatt.
Black és munkatársai a 06015193A1 számú európai szabadalmi leírásban beszámolnak arról, hogy az ösztrogén, különösen ha orálisan adagolják, csökkenti az LDL-plazmaszinteket, és növeli a nagy sűrűségű iipoproteinek LDL-szintjét (HDL). A hosszan tartó ösztrogénterápia azonban számos betegséggel kapcsolatos lehet, beleértve a fokozott méhrák veszélyét, és esetleg a mellrák veszélyét, és ezért sok asszony elkerüli ezt a kezelést. A nemrégiben javasolt terápiás életrend, amellyel csökkenteni kívánják a rákveszélyt, azaz progesztogén és ösztrogén kombinációjának adagolása viszont a páciensnek elfogadhatatlan vérzést okoz. Ezenkívül, ha kombinálják a progeszteront az ösztrogénnel, úgy tűnik, hogy ez tompítja az ösztrogén koleszterinszint-csökkentő hatását. Az ösztrogénterápiával kapcsolatos jelentős nemkívánatos hatások alátámasztják annak szükségszerűségét, hogy a hiperkoleszterinémia alternatív terápiáját kifejlesszük, amely az LDL-szintre kedvező hatást gyakorol, de nem okoz nemkívánatos mellékhatást. Szükség van olyan javított ösztrogénagonistákra, melyek a testben a különböző szövetekre szelektív hatást gyakorolnak. A tamoxifen, azaz 1-(4-p-dimetil-amino-etoxi-fenil)-1,2-difenil-but-1-én antiösztrogén, amely az emlőrákra tünetileg csillapító hatást gyakorol, de ösztrogénhatásról számolnak be a méhben. Gill-Sharma és munkatársai, J. Reproduction and Fertility (1993) 99, 395, leírják, hogy a tamoxifen 200 és 400 mg/kg/nap dózisnál csökkenti a herék súlyát, és a hím patkányok másodlagos nemi szerveinek súlyát.
Nemrégiben azt jelentették (Osteoporosis Conference Scrip No. 1812/13 április, 16/20, 1993, 29. oldal), hogy a raloxifen, azaz a 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidino-etoxi)-benzoil}-benzo[b]tiofén szimulálja az ösztrogén kedvező hatását a csontokra és lipidekre, de az ösztrogéntől eltérően minimális méhstimuláló hatása van [Breast Cancer Rés. Treat. 10(1), 1987, 31-36. oldal, Jordán, V. C. és munkatársai],
Neubauer és munkatársai [The Prostate 23: 245 (1993)] szerint a hím patkányok kezelése raloxifennel a hasi prosztata visszafejlődését eredményezte.
A raloxifen és hasonló vegyületek az irodalom szerint antiösztrogén és antiandrogén anyagok, melyek hatékonyak bizonyos emlő- és prosztatarákok kezelésében [lásd 4 418 068 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás és Charles D. Jones és munkatársai, J. Med. Chem. 1984, 27, 1057-1066].
HU 224 077 Β1
Jones és munkatársai a 4 133 814 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban 2-fenil3-aroil-benzotiofén és 2-fenil-3-aroil-benzotiofén-1oxid-származékokat írnak le, melyek hasznos termékenység elleni szerek, valamint az emlőtumorok növekedését gátló szerek.
Lednicer és munkatársai [J. Med. Chem. 12, 881 (1969)] (A) képletű ösztrogénantagonistákat írnak le, ahol R2 fenil- vagy ciklopentilcsoport és R3 hidrogénatom vagy (B) képletű csoport, vagy -CH2CHOHCH2OHcsoport.
Bencze és munkatársai [J. Med. Chem. 10, 138 (1967)] előállítottak egy sorozat tetrahidronaftalint, amelynek az a célja, hogy elválassza egymástól az ösztrogén, a termékenységgátló és a hipokoleszterolémiás hatásokat. Ezek a (C) általános képletű vegyületek, ahol R1 jelentése H vagy OCH3, R2 jelentése H, OH, OCH3, OPO(OC2H5)2, OCH2CH2N(C2H5)2, och2COOH vagy OCH(CH3)COOH.
A 3 234 091 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (D) képletű ösztrogén és gombaölő tulajdonságú vegyületeket írnak le, ahol Ph jelentése 1,2-feniléncsoport, Ar jelentése monociklusos karbociklusos arilcsoport, amely tercier amino-rövid szénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált, ahol a tercier aminocsoport az oxicsoporttal legalább két szénatommal van elválasztva, R jelentése hidrogénatom, alifás csoport, karbociklusos arilcsoport, karbociklusos aril-alifás-csoport, heterociklusos alkilcsoport vagy heterociklusos aril-alifás-csoport, —(CnH2n_2)— csoport nem elágazó alkiléncsoport, amely 3-5 szénatomos, és Ar és R csoportot hordoz, valamint ezek sói, N-oxidjai, az N-oxidok sói vagy kvatemer ammóniumvegyületek, valamint a találmány kiterjed ezen vegyületek előállítására is.
A 3 277 106 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (E) általános képletű bázikus éterekre vonatkozik, amelyek ösztrogén hipokoleszterinémiás és termékenység elleni hatással rendelkeznek, ahol Ph jelentése 1,2-feniléncsoport, Ar jelentése monocikluos arilcsoport, amely legalább egy amino-rövid szénláncú alkoxicsoporttal van helyettesítve, ahol a nitrogénatom az oxigénatomtól legalább két szénatommal el van választva, R jelentése arilcsoport és a -(CnH2n. ,2)- rövid szénláncú alkiléncsoportot jelent, amely a fenilcsoporttal 6 vagy 7 tagú gyűrűt képez, amelynek két gyűrűs szénatomja Ar és R csoportot hordoz, valamint leírják ezen vegyületek sóit, N-oxidjait és az N-oxidok sóit, valamint kvatemer ammóniumvegyületeit.
Lednicer és munkatársai a J. Med. Chem. 10, 78 (1967) irodalmi helyen, és a 3 274 213 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (F) képletű vegyületeket írnak le, ahol R1 és R2 jelentése rövid szénláncú alkil- vagy olyan rövid szénláncú alkilcsoport, amely össze van kapcsolva, és 5-7 tagú telített heterociklusos csoportot képez.
A találmány (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik, ahol
G jelentése (a), (b) vagy (c) képletű csoport,
E és B jelentése egymástól függetlenül CH vagy N, és
R4 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, klór- vagy fluoratom, és ezek optikai és geometriai izomerjei, nemtoxikus, farmakológiailag elfogadható savaddíciós sói, N-oxidjai, észterei és kvatemer ammóniumsói.
Előnyösen B és E jelentése CH vagy B jelentése nitrogénatom, és E jelentése CH vagy B jelentése CH és E jelentése nitrogénatom.
Különösen előnyös vegyületek a következők: cisz-6-(4-fluor-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-ol;
(—)-cisz-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1 -i I-etoxi )fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-ol;
cisz-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-2-ol;
cisz-1-[6’-pirrolidino-etoxi-3’-piridil]-2fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalin;
1-(4’-pirrolidino-etoxi-fenil)-2-(4’-fluor-fenil)-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin;
cisz-6-(4-hidroxi-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-ol; és
-(4'-pirrolidino-etoxi-fenil)-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin.
A találmány kiterjed továbbá az (I) általános képletű vegyületek, illetve előnyös (I) általános képletű fent leírt vegyületek adagolására olyan állapotok kezelésére vagy megelőzésére, mint amilyenek az emlőrák, a csontritkulás, a méhnyálkahártya-gyulladás, szív-ér rendszeri betegségek, hiperkoleszterinémia hímnemű és nőstény emlősöknél, valamint jóindulatú prosztatanagyobbodás és prosztatakarcinómák kezelésére, illetve megelőzésére hímnemű emlősöknél. A találmány kiterjed továbbá emlősök elhízásának kezelésére vagy megelőzésére az (I) általános képletű vegyületek, illetve előnyös (I) általános képletű vegyületek adagolásával.
A találmány továbbá gyógyszerkészítményre is vonatkozik, amely gyógyszerkészítménnyel kezelhető vagy megelőzhető az emlőrák, a csontritkulás, az elhízottság, a szív-ér rendszeri betegségek, hiperkoleszterinémia, méhnyálkahártya-gyulladás és prosztatabetegségek. A gyógyszerkészítmények az (I) általános képletű vegyületből és gyógyászatilag elfogadható hordozóból állnak.
A találmány kiterjed továbbá az (I) általános képletű vegyületek előállításához szükséges intermedier vegyületekre is. Ezek: 1-{2-[4-(6-metoxi-3,4-dihidronaftalin-1 -il)-fenoxi]-etil}-pirrolidin és 1-{2-[4-(2-bróm-6-metoxi-3,4-dihidronaftalin-1-il)-fenoxi]-etil}-pirrolidin.
A DTT jelentése ditiotreit, a DMSO pedig dimetil-szulfoxid. Az EDTA jelentése etilén-diamin-tetraecetsav.
Az ösztrogénagonisták olyan kémiai vegyületek, amelyek képesek az ösztrogénreceptor-helyekhez kötődni emlősszövetekben, és egy vagy több szövetben szimulálják az ösztrogénhatást.
Az ösztrogénantagonisták olyan kémiai vegyületek, amelyek emlősszövetben képesek az ösztrogénreceptor-helyekhez kötődni, és egy vagy több szövetben ké3
HU 224 077 Β1 pesek gátolni az ösztrogénhatást. A szakember számára nyilvánvaló, hogy a találmány szerint felsorolt bizonyos szubsztituensek kémiailag inkompatíbilisak egymással vagy a vegyületekben lévő heteroatomokkal, és a szakember nyilván igyekszik elkerülni a vegyületek megválasztásánál az ilyen inkompatibilitást. Bizonyos funkciós csoportok továbbá védőcsoportokat igényelnek a szintetikus eljárás folyamán, ez a szakember számára szintén nyilvánvaló.
A szakember számára továbbá az is nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti bizonyos vegyületek tartalmaznak atomokat, amelyek bizonyos optikai vagy geometriai konfigurációjúak. Valamennyi ilyen izomer a találmányhoz tartozik, például említhetők az előnyös balra forgató izomerek a cisz-konfigurációban. A vegyész számára nyilvánvaló, hogy különböző gyógyászatilag elfogadható észtereket és sókat a találmány szerinti vegyületekből előállíthatunk, az ilyen észterek és sók is a találmányhoz tartoznak.
A bejelentésben a prosztatamegbetegedés jóindulatú prosztatanagyobbodást vagy prosztatakarcinómát jelent.
A prosztatabetegségek, az emlőrák, az elhízás, a szív-ér rendszeri betegségek, a hiperkoleszterinémia és az osteoporosis elleni gyógyszerek a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek sóját vagy észterét tartalmazzák hatóanyagként. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói a szokásos nemtoxikus típusú sók, például szerves savak sói, például hangyasav, ecetsav, trifluor-ecetsav, citromsav, maleinsav, borkősav, metánszulfonsav, benzolszulfonsav vagy toluolszulfonsav, vagy szervetlen savak sói, például sósav, hidrogén-bromid, kénsav vagy foszforsav sói és aminosavak sói, például aszparaginsav vagy glutaminsav sói. Ezeket a sókat a szakember számára ismert módon állíthatjuk elő.
A találmány szerinti prosztatabetegségek, emlőrák, elhízottság, szív-ér rendszeri betegség, hiperkoleszterinémia és osteoporosis elleni gyógyszereket adagolhatjuk az állatoknak, illetve embereknek orálisan vagy parenterálisan a szokásos készítmények formájában, például kapszula, mikrokapszula, tabletta, granulátum, por, pirula, kúp, injekció, szuszpenzió, szirup és pasztilla formájában.
A prosztatabetegségek, az emlőrák, elhízottság, szív-ér rendszeri betegségek, hiperkoleszterinémia és osteoporosis elleni találmány szerinti gyógyszereket előállíthatjuk ismert módszerekkel, szerves vagy szervetlen adalékok alkalmazásával. Ezek lehetnek például segédanyagok [például szacharóz, keményítő, mannit, szorbit, laktóz, glükóz, cellulóz, talkum, kalcium-foszfát vagy kalcium-karbonát), kötőanyag [például cellulóz, metil-cellulóz, hidroxi-metil-cellulóz, poli(propil-pirrolidin), poli(vinil-pirrolidon), zselatin, gumiarábikum, polietilénglikol, szacharóz vagy keményítő], vagy szétesést elősegítő szer (például keményítő, karboxi-metil-cellulóz, hidroxi-propil-keményítő, rövid szénláncú szubsztituált hidroxi-propil-cellulóz, nátrium-hidrogén-karbonát, kalcium-foszfát vagy kalcium-citrát), kenőanyag (például magnézium-sztearát, könnyű vízmentes kovasav, talkum vagy nátrium-lauril-szulfát), ízesítőszer (például citromsav, mentol, glicin vagy narancspor), konzerválószer (például nátrium-benzoát, nátrium-hidrogén-szulfit, metil-parabén vagy propil-parabén), stabilizálószer (például citromsav, nátrium-citrát vagy ecetsav), szuszpendálószer [például metil-cellulóz, poli(vinil-pirrolidon) vagy alumínium-sztearát], diszpergálószer (például hidroxi-propil-metil-cellulóz), hígítószer (például víz) és alapviasz (például kakaóvaj, fehér petrolátum vagy polietilénglikol). A hatóanyag mennyisége a gyógyszerkészítményben olyan szinten mozog, amely a kívánt gyógyhatást biztosítja, például egységdózisonként az orális vagy parenterális adagolásnál egyaránt 0,1-50 mg-ig terjed.
A hatóanyagot rendszerint naponta 1-4 alkalommal adagoljuk 0,1-50 mg egységdózissal humán páciensek esetében, de a fenti dózist variálhatjuk a páciens kora, testsúlya vagy egészségügyi állapota, valamint az adagolás módja függvényében. Előnyös dózis a 0,25-25 mg humán páciensek esetében. Előnyös a napi egy dózis.
A találmány szerinti vegyületeket könnyen előállíthatjuk az alábbi reakcióvázlatok szerint.
Bizonyos (I) általános képletű vegyületek előállíthatók (II) általános képletű telítetlen intermedierből hidrogénezéssel, inért oldószerben, nemesfém-katalizátorral. A reakció folyamán a nyomás és a hőmérséklet nem kritikus, és a hidrogénezést rendszerint néhány óra alatt végezzük szobahőmérsékleten, 20-80 psi hidrogénnyomásnál (azaz 13,78-27,56*106 Pa nyomáson).
A hidrogénezett terméket izoláljuk, kívánt esetben tisztítjuk, és az étercsoportot savas katalizátorral inért oldószerben lehasítjuk, 0-100 °C-ig terjedő hőmérsékleten, a használt savas katalizátor függvényében. A reakció során hatékonynak bizonyult, ha a hidrogén-bromidot magasabb hőmérsékleten, a bór-tribromidot és alumínium-kloridot 0 °C-tól szobahőmérsékletig használjuk.
Az (I) általános képletű vegyületet ismert módon izoláljuk és tisztítjuk.
A (II) általános képletű intermediereket, ahol B és E jelentése CH, megtaláljuk a 3 274 213 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és a J. Med. Chem. 10, 78 (1967); J. Med. Chem. 10, 138 (1967); és J. Med. Chem. 12, 881 (1969) irodalmi helyeken, és előállíthatók továbbá az alábbi eljárásokkal is.
Az (I) általános képletű vegyületeket, ahol G jelentése cikloalkil-amin, B jelentése CH, az 1. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. Az (1-2) vegyületeket, ahol E CH-t jelent, 4-bróm-fenol alkilezésével állíthatjuk elő a megfelelő N-klór-etil-amin alkalmazásával, kálium-karbonát mint bázis felhasználásával, poláros aprotikus oldószerben, például dimetil-formamidban, emelt hőmérsékleten. Előnyös hőmérséklet a 100 °C. Az (1-2) vegyületeket, ahol E jelentése nitrogénatom, úgy szintetizáljuk, hogy dibromidokon (1-1) nukleofil helyettesítési reakciót hajtunk végre, hidroxi-etil-cikloalkil-aminok használatával fázlstranszfer körülmények között, és így kapjuk az (1-2) bróm-aminokat [Synthesis, 77, 573 (1980)]. A halogénfém-csere után n-butil-lítium vagy
HU 224 077 Β1 magnézium fém alkalmazásával az (1-2) bróm-aminokból kapjuk a megfelelő lítium- vagy magnéziumreagenseket, melyeket alacsony hőmérsékleten cézium-klorid jelenlétében reagáltatunk, előnyösen (a reakció cézium-klorid nélkül is végbemegy) 6-metoxi-1-tetralonnal, és így kapjuk az (1-3) karbinolokat vagy az (1-4) sztirolokat savas feldolgozás után. Ha az (1-3) karbinolokat vagy az (1-4) sztirolokat brómozószerrel, például piridinium-bromid-perbromiddal kezeljük, az (1-5) bróm-sztirolokat kapjuk. Az aril- vagy heteroaril-cink-kloridok vagy aril- vagy heteroaril-bórsavak az (1-5) bromidokkal reagálnak palládium-fém katalizátor, például tetrakisz-trifenil-foszfin-palládium(O) jelenlétében, és (1-6) diaril-sztirolokat kapunk [Pure & Applied Chem. 63, 419 (1991) és Bull. Chem. Soc. Jpn. 61, 3008-3010, (1988)]. Az előnyös vegyületek előállításához a reakcióban szubsztituált fenil-cink-kloridokat vagy szubsztituált fenil-bórsavakat használunk. Az aril-cink-kloridokat úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő lítiumreagenst vízmentes cink-kloriddal befagyasztjuk. Az aril-bórsavakat, melyek nem kaphatók a kereskedelemben, úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő aril-lítium-reagenst trialkil-boráttal, előnyösen trimetil- vagy triizopropil-boráttal befagyasztjuk, majd vizes savas feldolgozás következik [Acta Chemica Scan. 47, 221-230 (1993)]. A kereskedelmi forgalomban nem hozzáférhető lítiumreagenseket a megfelelő bromid vagy halogenid n-butil- vagy t-butil-lítiummal történő halogénfém-cseréjével állítjuk elő. Egy másik módszer szerint a lítiumreagenst előállíthatjuk heteroatommal megkönnyített lítiumozással, melynek leírása megtalálható az Organic Reactions, 27. kötet, 1. fejezetében. Az (1-6) vegyület katalitikus hidrogénezéséből palládium-hidroxid/csontszén jelenlétében például a megfelelő dihidrometoxiintermediereket kapjuk, melyeket ezután bór-tribromiddal demetilezünk 0 °C hőmérsékleten metilén-kloridban vagy 48%-os hidrogén-bromidot használunk ecetsavban 80-100 °C-on, és így kapjuk az (1-7) célvegyületeket. Ezek a vegyületek racém vegyületek, és nagynyomású folyadékkromatográfiásán királis stacionárius fázisból álló, például Chiralcel OD oszlopok alkalmazásával reszolválhatók enantiomerekké. Az optikai reszolválást elvégezhetjük úgy is, hogy optikailag tiszta savakkal képezett diasztereomer sókat, például 1,1’-binaftil-2,2’-diil-hidrogén-foszfátot átkristályosítunk (8. példa).
Az (1-7) cisz-vegyületeket transz-vegyületekké izomerizálhatjuk bázissal történő kezeléssel (lásd 2. példa).
Ha E nitrogén az intermedierekben (II. képlet), az (I) általános képletű vegyületek a megfelelő dihalogén-piridinekből vagy -pirimidinekből állíthatók elő az 1. reakcióvázlat szerint, és ennek teljes leírása a 6-fenil-5-[6-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi)-piridin-3-il]-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-ol esetében megtalálható a 6. példában.
Az (I) általános képletű metil-étert, ahol G jelentése pirrolidin, Ε, B jelentése CH és R4 jelentése hidrogénatom, előállíthatjuk úgy is, hogy először a nafoxidint [Upjohn & Co., 700 Portage Road, Kalamazoo, Ml 49001] inért oldószerben nemesfém-katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A nyomás és a hőmérséklet nem döntő, a reakciót etanolban szobahőmérsékleten, körülbelül 20 óra hosszat végezhetjük 50 psi nyomáson (34,45-103 Pa).
A második lépés a metoxicsoport lehasítása, amelyet szobahőmérsékleten savas katalizátor, például bór-tribromid jelenlétében végzünk inért oldószerben, vagy 80-100 °C-on végezhetjük hidrogén-bromiddal ecetsavban. A terméket ezután ismert módon izoláljuk, és kívánt esetben savanyú sóvá alakítjuk.
A B helyén nitrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a 2. és 3. reakcióvázlat szerint, és a 3-5. és 10-12. példák szerint állítjuk elő.
A B helyén nitrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek szintézisét a 2. reakcióvázlat tartalmazza.
A (2-1) arilsav-kloridokat primer aminokkal kezelve (2-2) aril-szekunder amidokat kapunk, melyeket lítium-alumínium-hidriddel redukálunk éteres oldószerben, és így kapjuk a (2-3) szekunder aminokat. A (2-3) vegyület ezt követő acilezése aroilsav-kloriddal a (2—4) képletű tercier amidokat eredményezi, melyeket forró foszfor-oxi-kloridban ciklizálunk, és így kapjuk a (2-5) dihidroizokinoliniumsókat. Nátrium-bór-hidriddel redukáljuk alkoxi-tetrahidroizokinolinná, majd bór-tribromiddal demetilezve metilén-kloridban a célvegyületeket kapjuk.
A B helyén nitrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek szintézisét írja le a 3. reakcióvázlat is. A (3-1) szekunder aminokat benzil-oxi-aroil-kloriddal (3-2) acilezve (3-3) tercier amidokat kapunk, melyeket forró foszfor-oxi-kloriddal ciklizálunk, és így kapjuk a (3-4) dihidroizokinolinsókat. A (3—4) vegyületet nátrium-bór-hidriddel redukáljuk, majd vizes sósavval debenzilezzük, és így kapjuk a (3-5) izokinolint, melyet alkilezve a megfelelő kloridokkal és bór-tribromiddal demetilezve kapjuk a kívánt célvegyületeket.
A találmány szerinti vegyületek értékes ösztrogénagonisták és gyógyszerkészítmények, vagy ezek intermedierjei. Az ösztrogénagonisták orális fogamzásgátlásra használhatók, továbbá használhatók a menopauza tüneteinek enyhítésére, a veszélyeztetett vagy szokásos abortusz megelőzésére, a fájdalmas menstruáció enyhítésére, a diszfunkcionális méhvérzés csökkentésére, az endometriosis csökkentésére, a petefészek-fejlődés elősegítésére, a szőrtüszőgyulladás kezelésére, nőknél a túlzott szőrzet csökkentésére (hirzutizmus), szív-ér rendszeri megbetegedések megelőzésére és kezelésére, atherosclerosis kezelésére, osteoporosis kezelésére és megelőzésére, jóindulatú prosztataszövet-szaporodás kezelésére és prosztatakarcinóma kezelésére, valamint elhízás kezelésére, szülés utáni tejelválasztás megszüntetésére. Ezek a szerek jótékony hatással vannak a plazma lipidszintjére is, és mint ilyenek, hiperkoleszterinémia kezelésére és megelőzésére is használhatók.
Míg a találmány szerinti vegyületek a csontban ösztrogénagonisták, antiösztrogének is egyben az emlősszövetben, és mint ilyenek, emlőrák kezelésére és megelőzésére is használhatók.
HU 224 077 Β1
Endometriosis, azaz méhnyálkahártya-gyulladás megelőzése és kezelése
A sebészetileg előidézett endometriosis leírása ugyanaz, mint amit leír Jones az Acta Endoerinol (Koppenhága) 106:282-8 irodalmi helyen. 200-240 g súlyú felnőtt Charles Rivers Sprague-Dawley CDR nőstény patkányokat használunk. A bőrön és a testfal izomzatán keresztül egy ferde hasi metszést végzünk. Kimetsszük a jobb méhkürt szegmensét, a myometriumot elválasztjuk az endometriumtól, és a szegmenst hosszanti irányban vágjuk. Az endometrium 5*5 mm-es metszetét és a testfalhoz helyezett felhámbélést a négy sarkánál az izomhoz varrjuk, poliészterzsinór (Ethiflex 7-Or) alkalmazásával. Az életképes beültetés kritériuma az olyan folyadék felhalmozódása, amely hasonlít a méhben előforduló folyadékhoz az ösztrogénstimulálás eredményeképpen.
Három héttel az endometriális szövet transzplantációja után (+3 hét) az állatokat hasmetszésnek tesszük ki, és az eltávolított szövet térfogatát (hossz*szélesség*magasság) mm-ben mérjük kaliberkörzővel, és a kezelést elkezdjük. Az állatokat szubkután befecskendezzük 3 hétig 10-1000 pg/kg/nap (I) általános képletű vegyülettel. Az endometriális eltávolított szövetet hordozó állatokat szubkután beoltjuk 0,1 ml/nap kukoricaolajjal három héten keresztül, és ezek az állatok szolgálnak kontroliképpen. A 3 hetes kezelési periódus végén (+6 hét) az állatok hasát felmetsszük, és az eltávolított szövet térfogatát meghatározzuk. A kezelés abbahagyása után 8 héttel (+14 hét) az állatokat leöljük, az eltávolított szövetet ismét lemérjük, és ennek a térfogatát statisztikailag analizáljuk szórásnégyzet-analízissel.
Hatás a prosztata súlyára
Három hónapos hímnemű Sprague-DawIey-patkányoknak szubkután injekcióval adagolunk vagy oldószert (10% etanolt vízben), vagy 30 pg/kg ösztradiolt, 1 mg/kg tesztoszteront, vagy naponta 14 napig egy (I) általános képletű vegyületet n=6 csoportonként. 14 nap múlva leöljük az állatokat, a prosztatát eltávolítjuk, és a nedves prosztatasúlyt meghatározzuk. Az átlagos súlyt meghatározzuk, és a statisztikai szignifikanciát (p<0,05) a tiszta oldószerrel kezelt csoporttal összevetve határozzuk meg a Student-féle t-teszttel.
Az (I) általános képletű vegyületek szignifikánsan, azaz (p<0,05) csökkentik a prosztata súlyát az oldószerhez hasonlítva. A tesztoszteronnak nincs hatása, míg az ösztrogén 30 pg/kg dózisban szignifikánsan csökkenti a prosztata súlyát.
Csont-ásványisűrűség
A csont ásványtartalmának mértéke, azaz a csont-ásványisűrűség több mint 80%-a a csont erősségének. A csont-ásványisűrűség vesztesége a korral és/vagy betegséggel csökkenti a csont erősségét, és jobban kiteszi a törésnek. A csont-ásványitartalom pontosan mérhető emberekben és állatokban duális röntgenabszorpciometriával (DEXA) oly módon, hogy olyan kis változások, mint 1% is mérhető. A DEXA-t használtuk a csont ásványi sűrűségének változásai kiértékelésére, melyek annak következtében lépnek fel, hogy csökken az ösztrogén a petefészek-eltávolítás következményeképpen, és oldószerrel, ösztradiollal (E2), keoxifennel (raloxifen) vagy más ösztrogénagonistával történő kezelést alkalmazunk. Ezen tanulmányok célja a találmány szerinti vegyületek azon képességének kiértékelése, hogy mily mértékben képesek megelőzni az ösztrogénhiány következtében fellépő DEXA-val mért csontveszteséget.
4-6 hónapos nőstény S-D-patkányokon bilateláris petefészek-eltávolítást vagy látszatműtétet hajtunk végre, és hagyjuk az állatokat az anesztéziából magukhoz térni. A patkányokat szubkután injekcióval vagy különböző dózisban orális szondával kezeljük 10 000 pg/kg/nap dózisban, például az (I) általános képletű vegyületet naponta 28 napig adagoljuk. Valamennyi vegyületet lemérjük, feloldjuk 10% etanolt tartalmazó steril fiziológiás sóoldatban. 28 nap múlva leöljük a patkányokat, eltávolítjuk a combcsontot és a húst. A combcsontot egy Hologic QDR1000W (Hologic, Inc. Waltham, MA) készülékre helyezzük, és a csont ásványi sűrűségét a combcsont disztális részében határozzuk meg, 1-2 cm-re a combcsont disztális végétől, nagy felbontású szoftver alkalmazásával (Hologic). A csont-ásványisűrüséget úgy határozzuk meg, hogy a csont ásványtartalmát elosztjuk a disztális combcsont csontterületével. Mindegyik csoport legalább hat állatból áll, a csont-ásványisűrűség átlagát minden állatra megkapjuk, és t-teszttel meghatározzuk az oldószerrel kezelt petefészek-eltávolítás és a színlelt operált csoport közötti statisztikai különbséget (p < 0,05).
In vitro ösztrogénreceptor-megkötési kísérlet
In vitro ösztrogénreceptor-megkötési kísérletet végzünk, amellyel a találmány szerinti vegyületek azon képességét mérjük, hogy a rekombináns módszerrel élesztőből kapott humán ösztrogénreceptorból származó [3H]-ösztradiolt ki tudják-e szorítani. Ezt a módszert alkalmazzuk a találmány szerinti vegyületek ösztrogénreceptor-megkötési affinitásának meghatározására. A kísérletben a következő anyagokat használjuk: (1) kísérleti puffer, TD-0,3 (10 nmol Trisz, pH 7,6, 0,3 mól kálium-klorid, 5 mmol DTT, pH=7,6); (2) a használt radioligandum [3H]-ösztradiol, amelyet a New England Nuclearból kapunk; (3) a használt hideg ligandum Sigmától kapott ösztradiol; (4) rekombináns humán ösztrogénreceptor, hER.
A tesztvegyület oldatát TD-0,3-ban készítjük el 4% dimetil-szulfoxiddal és 16% etanollal. A tríciumozott ösztradiolt feloldjuk TD-0,3-ban úgy, hogy az oldat végső koncentrációja 5 nM. A hER-t is hígítjuk TD-0,3-mal úgy, hogy minden kísérleti üregben 4-10 pg összprotein van. Mikrotiterlemezeket használunk, és minden inkubátumhoz hozzáadunk 50 pl hideg ösztradiolt (nemspecifikus kötés) vagy a vegyület oldatát, 20 pl tríciumozott ösztradiolt és 30 pl hER-oldatot. Az egyes lemezek háromszoros összkötést és a vegyület változó koncentrációit tartalmazzák. A lemezeket egész éjjel inkubáljuk 4 °C-on, ezután a kötődési reakciót befejezzük úgy, hogy hozzáadunk és belekeverünk 100 ml 3%-os hidroxil-apatitot 10 mmol triszben, a pH értéke 7,6, és az inkubálást 15 percig
HU 224 077 Β1 °C-on végezzük. Az elegyeket centrifugáljuk, és a pelletet négyszer mossuk 1% Triton-X100-zal 10 mmol trisz-ben, pH=7,6. A hidroxil-apatit-pelleteket Ecoscint A-ban szuszpendáljuk, és a radioaktivitást béta-szcintiográfiával becsüljük meg. Az összes hármas adatpont átlagát (percenkénti számlálás, cpm) meghatározzuk. A fajlagos kötődést úgy számítjuk ki, hogy a nem fajlagos cpm-et kivonjuk (a rekombináns receptort, a radioligandumot és a nem jelzett ligandum feleslegét tartalmazó reakcióelegy elválasztása után visszamaradó számlálás) az összes megkötött cpm-ből (a csak rekombináns receptort és radioligandumot tartalmazó reakcióelegy elválasztását követően visszamaradó számlálás). A vegyület potenciálját IC50-meghatározás segítségével határozzuk meg (a vegyület azon koncentrációja, amely ahhoz szükséges, hogy 50%-ban gátolja az összes fajlagos megkötött tríciumtartalmú ösztradiolt. A különböző koncentrációjú vegyület jelenlétében a fajlagos kötődést meghatározzuk, és az összes fajlagos megkötött radioligandum fajlagos kötődésének százalékaként számítjuk ki. Az adatokat függvényként ábrázoljuk, a lineáris skálán a vegyület százalékos gátlását, és a függőleges skálán logaritmusskálaként a vegyület koncentrációját ábrázoljuk.
Az összkoleszterinszintre gyakorolt hatás
A találmány szerinti vegyületek hatása az össz-koleszterínplazma szintjére a következő módon mérhető. Vérmintákat gyűjtünk érzéstelenített 4-6 hónapos nőstény (S-D) patkányokból szívpunkcióval, az állatokat bilaterálisán megfosztjuk petefészküktől, és 10 000 pg/kg/nap vegyülettel kezeljük szubkután vagy orálisan 28 napig, vagy ugyanilyen időtartamig oldószerrel, vagy pedig látszatoperációnak vetjük alá. A vért 30 μΙ 5% EDTA-t tartalmazó kémcsőbe helyezzük (10 μΙ EDTA/1 ml vér). 2500 rpm mellett 10 percig 20 °C hőmérsékleten centrifugáljuk, majd a plazmát eltávolítjuk, és -20 °C-on tároljuk egységkísérletben. Az összkoleszterint standard enzimmeghatározó kit segítségével vizsgáljuk (Sigma Diagnostics, Procedure No. 352).
Elhízásra gyakorolt hatás hónapos Sprague-Dawley nőstény patkányokat, melyek körülbelül 450 g-osak, látszatoperációnak vetünk alá, vagy eltávolítjuk a petefészküket (OVX), és orálisan kezeljük oldószerrel, 17a-etinil-ösztradiollal, 30 pg/kg/nap dózisban, vagy egy (I) általános képletű vegyülettel 8 hétig kezeljük 10 000 pg/kg/nap dózisban. Minden alcsoportban 6-7 patkány van. A tanulmány utolsó napján az összes patkány testkomponenseit duális energiás röntgenabszorpciometriával határozzuk meg (Hologic QDR-1000/W), amely teljes testet letapintó szoftverrel van felszerelve, és amely megmutatja a test zsírtömegét és soványhús-tömegét.
A zsírtömegben mutatkozó csökkenés azt mutatja, hogy az (I) képletű ösztrogénagonisták sikeresen alkalmazhatók elhízás megelőzésére és kezelésére.
A gyógyszervegyészek könnyen felismerik, hogy az olyan fiziológiailag aktív vegyületek, amelyek hozzáférhető hidroxilcsoportot tartalmaznak, gyakran adagolhatok gyógyászatilag elfogadható észterek formájában.
Az ilyen vegyületekre vonatkozó, például ösztradiolra vonatkozó irodalom számos ilyen észtert említ. A találmány szerinti vegyületek sem kivételek ebben a vonatkozásban, és hatékonyan adagolhatok a hidroxicsoportokkal képezett észter formájában úgy, ahogy azt gyógyszervegyész elvárná. Míg a mechanizmust még nem vizsgálták, feltételezik, hogy az észterek a testben metabolikusan lehasadnak, és a valóságos gyógyszer, amelynek formájában a vegyületet adagolják, maga a hidroxivegyület. Lehetséges, mint ahogy már régóta ismeretes a gyógyszerkémiában, hogy a vegyület hatásidőtartamát és sebességét az észtercsoportok megfelelő megválasztásával lehet beállítani.
Bizonyos észtercsoportok előnyösek a találmány szerinti vegyületek komponenseként. Az (I) általános képletű vegyületek különböző arányban tartalmazhatják az észtercsoportokat, melyek definíciója fent megtalálható, ahol ezek a csoportok -COOR9-ként szerepelnek. R9 jelentése 1-14 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos klór-alkil-, 1-3 szénatomos fluor-alkil-,
5-7 szénatomos cikloalkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenilcsoport vagy olyan fenilcsoport, amely mono- vagy diszubsztituálva van 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal, hidroxil-, nitrocsoporttal, klór- vagy fluoratommal, vagy triklór- vagy trifluor-metil-csoporttal.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit képezhetjük a vegyületből vagy bármelyik észteréből, és idetartoznak a gyógyászatban gyakran használatos gyógyászatilag elfogadható sók. így például képezhetünk sókat szervetlen vagy szerves savakból, például sósavból, hidrogén-bromidból, hidrogén-jodidból, szulfonsavakból, ideértve a naftalinszulfonsavat, a metánszulfonsavat és toluolszulfonsavat, kénsavból, salétromsavból, foszforsavból, borkősavból, pirokénsavból, metafoszforsavból, borostyánkősavból, hangyasavból, ftálsavból, tejsavból, legelőnyösebb a sósavsó, a citromsavsó, a benzoesavsó, a maleinsavsó, az ecetsavsó és a propionsavsó. Rendszerint a találmány szerinti vegyületet előnyösen savaddíciós só formájában adagoljuk, ahogy az a bázikus csoportot, például pirrolidinogyűrűt tartalmazó gyógyszerek adagolásánál szokásos.
A találmány szerinti vegyületeket gyakran savaddíciós sók formájában adagoljuk. A sókat a szerves kémiában szokásos módon úgy alakítjuk ki, hogy a találmány szerinti vegyületet megfelelő fent leírt savval reagáltatjuk. A sók gyorsan képződnek jó termeléssel, mérsékelt hőmérsékleten, és gyakran a szintézis utolsó lépéseként csak a megfelelő savas mosófolyadékból kell izolálni. A sóképző savat feloldjuk a megfelelő szerves oldószerben vagy vizes szerves oldószerben, például alkanolban, ketonban vagy észterben. Ha azonban a találmány szerinti vegyületre szabad bázis formájában van szükség, akkor ezt egy bázikus végső mosólépésből izoláljuk a szokásos gyakorlat szerint. A hidrokloridok előállításának előnyös módszere a szabad bázis megfelelő oldószerben történő feloldása, majd az oldat alapos szárítása molekulaszita felett, mielőtt az elegyen sósavgázt buborékoltatunk keresztül.
HU 224 077 Β1
Az embernél történő adagolás szokásos dózisa széleskörűen változtatható, és az orvos ítéletétől függ. Meg kell jegyezni, hogy szükséges lehet a dózis változtatása, hogyha só formájában adagoljuk, például laureátsó formájában, amely olyan só, amely elég nagy molekulasúlyú. A hatékony adagolási határok 0,05 mg/naptól 50 mg/napig változnak. Előnyös adagolási tartomány a 0,25 mg/naptól a 25 mg/napig terjed. Természetesen gyakran előnyös lehet több részletben adagolni a napi dózist a nap különböző órájában. Bármilyen konkrét esetben az adagolt vegyület mennyisége olyan tényezők függvénye, mint amilyen a hatóanyag oldékonysága, a használt kiszerelési forma és az adagolási mód.
A találmány szerinti vegyületek adagolási módja nem kritikus, a vegyületek jól felszívódnak a táplálkozási csatornából, és így előnyös, hogyha a vegyületeket kényelmi szempontból orálisan adagoljuk. Ugyanúgy adagolhatok hatásosan perkután módon, vagy kívánt esetben végbélen keresztül felszívódó kúp formájában.
A találmány szerinti vegyületet rendszerint gyógyszerkészítményként adagoljuk, melyek fontosak és a találmány tárgyát képezik. Valamennyi szokásos típusú készítmény használható, ideértve a tablettát, rágható tablettát, kapszulát, oldatot, parenterális oldatot, pasztillát, kúpot és szuszpenziót. A készítményeket úgy szereljük ki, hogy a napi dózist vagy a napi dózis egy megfelelő töredékét dózisegység formájában tartalmazzák, mely lehet egy egyszerű tabletta, kapszula vagy folyadék bizonyos térfogata.
A vegyületek bármelyike könnyen kiszerelhető tabletta, kapszula formájában, előnyös, hogyha vízoldékony sókból készítünk oldatot, például sósavsóból.
Általában valamennyi készítmény a gyógyszerkémiában szokásos módon állítható elő.
A kapszulákat úgy állítjuk elő, hogy a vegyületet megfelelő hígítószerrel keverjük, és a megfelelő mennyiségű elegyet kapszulába töltjük. A szokásos hígítószerhez tartozik az inért porított anyag, például többféle keményítő, porított cellulóz, különösen kristályos és mikrokristályos cellulóz, cukor, például fruktóz, mannit, szacharóz, szemcsés liszt és hasonló ehető porok.
A tablettákat úgy állítjuk elő, hogy közvetlenül préseljük, vagy nedves granulálással vagy száraz granulálással állítjuk elő. A készítmények rendszerint tartalmaznak hígítószert, kötőanyagot, kenőanyagot és szétesést elősegítő szert, valamint a vegyületet. Hígítóként használhatunk például különböző keményítőket, laktózt, mannitot, kaolint, kalcium-foszfátot vagy -szulfátot, szervetlen sókat, például nátrium-kloridot és porított cukrot. A porított cellulózszármazékok is hasznosak. Tipikus tabletta-kötőanyagok az olyan anyagok, mint amilyen a keményítő, zselatin, cukrok, például laktóz, fruktóz, glükóz stb. A természetes és szintetikus gumik is használhatók, ilyenek a gumiarábikum, alginátok, metil-cellulóz, poli(vinil-pirrolidin) stb. Kötőanyagként használhatunk még polietilénglikolt, etil-cellulózt és viaszokat.
Egy kenőanyag szükséges egy tablettakészítménynél, hogy megelőzze, hogy a tabletta és a lyukasztó ne ragadjanak bele a festékbe. A kenőanyagot olyan csúszást elősegítő szilárd anyagok közül választjuk, mint amilyen a talkum, magnézium és kalcium-sztearát, sztearinsav és hidrogénezett növényi olajok.
A tablettaszétesést elősegítő szerek olyan anyagok, melyek nedvesedésre jól dagadnak, és így feltörik a tablettát, és felszabadul a vegyület. Idetartoznak a keményítők, agyagok, cellulóz, alginok és gumik. Közelebbről használható kukorica- és burgonyakeményítő, metil-cellulóz, agar, bentonit, facellulóz, porított természetes szivacs, kationcserélő gyanták, alginsav, vörös ibiszgumi, citruspép és karboxi-metil-cellulóz, valamint nátrium-lauril-szulfátot is használhatunk.
A tablettákat gyakran cukorral mint ízesítővel és tömítőanyaggal vonjuk be, vagy filmképző védőszerrel bevonva módosítjuk a tabletta oldékonysági tulajdonságait. A vegyületek kiszerelhetők rágható tabletták formájában is, ha nagy mennyiségű kellemes ízű anyagokat, például mannitot használunk a készítményben, ahogy ez az irodalomból jól ismert.
Ha a vegyületet kúp formájában kívánjuk adagolni, akkor tipikus alapanyagokat használhatunk, mint amilyen a kakaóvaj, melyet viaszok hozzáadásával módosítva enyhén emelhetjük a kúp olvadáspontját. A vízoldékony kúpalapanyag különösen különböző molekulasúlyú polietilénglikolokat tartalmazhat, melyek alkalmazása széles körű.
A találmány szerinti vegyületek hatását lehet késleltetni vagy meghosszabbítani megfelelő kiszerelés révén. így például a lassan oldódó pelletet előállíthatjuk és beépíthetjük tablettába vagy kapszulába. A módszer javítható úgy, hogy különböző oldékonyságú pelleteket állítunk elő, és a kapszulákat ezzel a pelleteleggyel töltjük meg. A tablettákat vagy kapszulákat filmmel vonhatjuk be, amely előre megállapítható ideig ellenáll az oldódásnak. Még a parenterális készítmények is előállíthatok hosszan tartó formában, ha a vegyületet olajos vagy emulgeált közegben oldjuk fel vagy szuszpendáljuk, amely csak lassú diszpergálást tesz lehetővé a szérumban.
A további példákkal a találmány további részleteit illusztráljuk.
1. példa
Cisz-6-fenil-5-[4-( 2-pirrolidin-1 -il-etoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-ol
A) lépés
Cisz-1 -{2-[4-( 6-metoxi-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-1 -il)-fenoxi]-etil}-pirrolidin 1 g, 2,16 mmol 1-{2-[4-(6-metoxi-2-fenil-3,4-dihidronaftalin-1 -iI)-fenoxi]-etil}-pirrolidin-hidroklorid (nafoxidén-hidroklorid) 20 ml 1,0 g palládium-hidroxid/csontszén katalizátort tartalmazó etanollal készített oldatát 34,45* 103 Pa (50 Psi) nyomáson hidrogénezzük 20 °C hőmérsékleten 19 óra hosszat. Szűrés és bepárlás után 863 mg (93%) cisz-{2-[4-(6-metoxi-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-1 -il)-fenoxi]-etil}-pirrolidint kapunk.
HU 224 077 Β1 1H-NMR (CDCI3): 0=3,50-3,80 (m, 3H); 3,85 (s, 3H),
4,20-4,40 (m, 3H), 6,80-7,00 (m, 3H);
MS 428 (P++1).
B) lépés
400 mg, 0,94 mmol A) lépés szerinti termék 25 ml metilén-kloriddal készített oldatához 0 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük keverés közben 4,7 ml, 4,7 mmol 1 mólos bór-tribromid metilén-kloriddal készített oldatát. 3 óra múlva szobahőmérsékleten az elegyet 100 ml, gyorsan kevert telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk. 287 mg, 74% cím szerinti anyagot kapunk szabad bázis formájában.
1H-NMR (CDCI3): δ=3,35 (dd, 1H), 4,00 (t, 2H), 4,20 (d, 1H), 6,35 (ABq, 4H).
A megfelelő hidrokloridsót úgy állítjuk elő, hogy a bázis oldatát 4 n sósav dioxános feleslegével kezeljük, majd szárazra pároljuk és éterrel eldörzsöljük. MS=415 [P++1j.
Az alábbiakban az 1. példa szerinti vegyület előállításának alternatív módszerét írjuk le.
A) lépés
-{2-[4-( 6-Metoxi-3,4-dihidronaftalen-1 -il)-fenoxi]etil}-pirrolidin
138 g, 560 mmol vízmentes CeCI3 és 500 ml tetrahidrofurán elegyét intenzíven keverjük 2 óra hosszat. Külön lombikban 100 g, 370 mmol 1-[2-(4-bróm-fenoxi)-etil]-pirrolidin 1000 ml tetrahidrofúránnal készített oldatát lehűtjük -78 °C-ra, és lassan 20 perc alatt hozzáadunk 169 ml, 440 mmol n-butil-lítiumot 2,6 mólos hexános oldat formájában. 15 perc múlva az oldatot hozzáadjuk a -78 °C-ra lehűtött CeCI3-szuszpenzióhoz egy kanülön keresztül, és az elegyet 2 óra hosszat -78 °C-on keverjük. Az aril-cérium-reagenshez egy kanülön keresztül -78 °C-on hozzáadunk 65,2 g, 370 mmol 6-metoxi-1-tetralont 1000 ml tetrahidrofuránban oldva. A reakcióelegyet hagyjuk lassan szobahőmérsékletre melegedni, és összesen 16 óra hosszat keverjük. Celite betéten keresztül leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, és hozzáadunk 500 ml 3 n sósavat és 500 ml dietil-étert. 15 percig keverjük, a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist dietil-éterrel kétszer tovább mossuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk. 22 g 6-metoxi-1-tetralont kapunk. A vizes fázist 5 n nátrium-hidroxiddal és 15%-os vizes ammónium-karbonáttal, összesen 1000 ml-rel pH=12-re lúgosítjuk. A vizes elegyet kétszer extraháljuk diklór-metánnal, majd a szerves oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk. Barna színű olajat kapunk. A szennyeződéseket 110-140 °C-on, 0,2 Hgmm-nél ledesztilláljuk. 74 g, 57% terméket kapunk.
1H-NMR (250 MHz, CDCI3): 8=7,27 (d, J=8,7 Hz, 2H),
6,92-6,99 (m, 3H), 6,78 (d, J=2,6 Hz, 1H), 6,65 (dd,
J=8,6, 2,6 Hz, 1H), 5,92 (t, J=4,7 Hz, 1H), 4,15 (t,
J=6,0 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,94 (t, J=6,0 Hz, 2H),
2,81 (t, J=7,6 Hz, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,37 (m, 2H),
1,84 (m, 4H).
B) lépés
1-{2-[4-(2-Bróm-6-metoxi-3,4-dihidronaftalin-1 -il)-fenoxi]-etil}-pirrolidin
21,22 g, 60,5 mmol piridinium-bromid-perbromidot részletekben hozzáadunk 23 g, 72 mmol 1-{2-[4(6-metoxi-3,4-dihidronaftalin-1-il)-fenoxi]-etil}-pirrolidin 700 ml tetrahidrofúránnal készített oldatához. Az elegyet 60 óra hosszat keverjük, a csapadékot Celite betéten keresztül leszűrjük tetrahidrofurán segítségével. A fehéres színű szilárd anyagot feloldjuk diklór-metánban és metanolban, és a Celite-et kiszűrjük. A szerves oldatot 0,5 n vizes sósavval, majd vizes telített nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, a szerves oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk. 21,5 g, 83% barna szilárd anyagot kapunk.
1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ=7,14 (d, J=8,7 Hz, 2H),
6,97 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,71 (d, J=2,2 Hz, 1H), 6,55 (m, 2H), 4,17 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,96 (m, 4H), 2,66 (m, 4H), 1,85 (m, 4H).
C) lépés
1-{2-[4-( 6-Metoxi-2-fenil-3,4-dihidronaftalin-1-il)-fenoxi]-etil}-plrrolidin-hidroklorid (nafoxidén-hidroklorid) g, 44 mmol 1-{2-[4-(2-bróm-6-metoxi-3,4-dihidronaftalin-1 -il)-fenoxi]-etil}-pirrolidin, 7 g, 57 mmol fenil-bórsav és 1,75 g, 1,61 mmol tetrakisz(trifenil-foszfóniumj-palládium 300 ml tetrahidrofúránnal készített elegyéhez hozzáadunk 13 g, 123 mmol nátrium-karbonátot 100 ml vízben. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 18 óra hosszat melegítjük, a fázisokat elválasztjuk, és a szerves fázist vízzel, majd telített konyhasóoldattal mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk. 17,96 g barna szilárd anyagot kapunk. A maradékot feloldjuk diklór-metán és etil-acetát 250 ml 1:1 arányú elegyében, és hozzáadunk 100 ml 1 n dietil-éterben oldott sósavat. 2 óra hosszat keverjük, majd a terméket az oldatból kristályosítjuk, és 11 g anyagot leszűrünk. Az anyalúg bepárlásával fél térfogatra további
7,3 g terméket kapunk.
D) lépés
Cisz-1 -{2-[4-(6-metoxi-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-1-il)-fenoxi]-etil}-pirrolidin g, 162 mmol 1-{2-[4-(6-metoxi-2-fenil-3,4-dihidronaftalin-1 -il)-fenoxi]-etil}-pirrolidin-hidrokloridot (nafoxidén-hidrokloridot) feloldunk 1000 ml etil-alkoholban és 300 ml metil-alkoholban. Hozzáadunk száraz palládium-hidroxidot csontszénen, és az elegyet Parr rázókészüléken 50 °C hőmérsékleten hidrogénezzük 68 óra hosszat 34,45*103 Pa (50 psi) nyomáson. A katalizátort Celite segítségével leszűrjük, az oldószereket vákuumban eltávolítjuk. A kapott fehér szilárd anyagot feloldjuk diklór-metánban, és az oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. 62,6 g, 90% fehéres színű szilárd anyagot kapunk.
HU 224 077 Β1
E) lépés
Cisz-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-1 -ol g, 28 mmol cisz-1-{2-[4-(6-metoxi-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-1 -il)-fenoxij-etil}-pirrolidin, 75 ml ecetsav és 75 ml 48%-os hidrogén-bromid elegyét 100 °C-on melegítjük 15 óra hosszat. Az oldatot lehűtjük, a kapott fehér csapadékot leszűrjük. 9,6 g, 69% hidrobromidsót feloldunk kloroform és metanol elegyében, és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal keverjük. A fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist tovább extraháljuk a kloroform/metanol eleggyel. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. Fehéres színű hab formájában kapjuk a terméket.
1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ=7,04 (m, 3H>, 6,74 (m,
2H), 6,63 (d, J=8,3 Hz, 2H), 6,50 (m, 3H), 6,28 (d,
J=8,6 Hz, 2H), 4,14 (d, J=4,9 Hz, 1H), 3,94 (t,
J=5,3 Hz, 2H), 3,24 (dd, J=12,5, 4,1 Hz, 1H), 2,95 (m, 4H), 2,78 (m, 4H), 2,14 (m, 1H), 1,88 (m, 1H).
2. példa
Transz-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-ol
A) lépés
500 mg, 1,17 mmol cisz-1-{2-[4-(6-metoxi-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-1 -il)-fenoxi]-etil}-pirrolidin 10 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatához 10 °C hőmérsékleten lassan hozzáadunk 4,7 ml, 11,7 mmol
2,5 mólos n-butil-lítiumot hexánban oldva. A reakcióelegyet hagyjuk 20 °C-ra melegedni és 19 óra hosszat keverjük. Víz hozzáadása és éteres extrahálás után a szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, szárazra pároljuk. 363 mg, 73% transz-6-metoxi-dihidronaftalint kapunk.
1H-NMR (CDCI3): δ=3,45 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,06 (d, 1H), 4,45 (m, 2H), 6,80 (d, 2H).
B) lépés
Az 1. példa B) lépése szerinti védőcsoport-eltávolítási eljárást alkalmazzuk bór-tribromiddal, és így 363 mg, 0,85 mmol A) lépés szerinti terméket átalakítunk 240 mg (68%) cím szerinti vegyületté.
1 H-NMR (CDCI3): 5=4,02 (d, 1H), 4,45 (m, 2H), 7,00 (d, 2H).
A megfelelő hidrokloridsót az 1. példa B) lépésében leírt módon állítjuk elő.
MS414P++1.
3. példa
1-(4’-Pirrolidin-etoxi-fenil)-2-(4”-hidroxi-fenil)-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-hidroklorid
A) lépés
3-Metoxi-fenil-acet-4'-metoxi-anilid g, 0,12 mól 3-metoxi-fenil-ecetsav és 40 ml,
65,3 g, 0,549 mól tionil-klorid 100 ml benzollal készített oldatát visszafolyató hűtő alatt melegítjük 2 óra hosszat és szárazra pároljuk. A megfelelő 0,12 mól savkloridot kapjuk. A savkloridot 50 ml éterben szuszpendáljuk, és hozzáadjuk 4-metoxi-anilin 100 ml éterrel készített elegyéhez 0 °C hőmérsékleten. 20 °C-on egész éjjel keverjük, a szuszpenziót leszűrjük, a kapott szilárd anyagot vízzel, 5,5%-os vizes sósavval, majd vízzel és éterrel mossuk. Ezt követően foszfor-pentoxid felett vákuumban 4 óra hosszat szárítjuk. 19,7 g, 60% cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
1 H-NMR (CDCI3): 8=3,70 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,81 (s,
3H).
B) lépés
N-(4-Metoxi-fenil)-2’-(3’-metoxi-fenetil-amin)-hidroklorid
19,6 g, 0,072 mól A) lépés szerinti termék és 6,04 g, 0,159 mól lítium-alumínium-hidrid 130 ml éterrel és 75 ml dioxánnal készített szuszpenzióját 35 °C hőmérsékleten 48 órát melegítjük. Hozzáadunk nátrium-szulfit-dekahidrát-felesleget, és az elegyet leszűrjük, majd 5%-os vizes sósavval mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szárazra pároljuk. 10,84 g, cím szerinti vegyületet kapunk hidrokloridsó formájában 51 %-os termeléssel.
1H-NMR (CDCI3): δ=3,15 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,74 (s, 3H).
C) lépés
N-2-(3’-Metoxi-fenetil)-4”-benzil-oxibenz-4 -metoxi-anilid
4,83 g, 0,164 mól B) lépés szerinti termék és 2,12 g, 0,0164 mól diizopropil-etil-amin 50 ml éterrel készített szuszpenziójához hozzáadunk 0,013 mól 4benzil-oxi-benzoil-kloridot (amelyet 3 g, 0,013 mól megfelelő benzoesavból és 7,13 g, 0,059 mól tionil-kloridból 35 ml benzolban állítottunk elő), 50 ml éterben oldva, 20 °C hőmérsékleten, és a reakcióelegyet egész éjjel keverjük. A csapadékról történő dekantálás után az éteres oldatot 5%-os vizes sósavval, majd telített konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és szárazra pároljuk. 5,58 g cím szerinti anyagot kapunk 73%-os termeléssel.
1H-NMR (CDCI3): 5=3,00 (m, 2H), 3,75 (m, 9H), 4,05 (m, 2H).
D) lépés
1- (4'-Benzil-oxi-fenil)-2-(4”-metoxi-fenil)-6-metoxi-3,4-dihidroizokinolinium-klorid
1,04 g, 2,22 mól C) lépés szerinti termék 5 ml foszfor-oxi-kloriddal készített oldatát 100 °C-on 2,5 óra hosszat melegítjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, és etil-acetát és víz között kirázzuk. Az etil-acetátos fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szárazra pároljuk. 1,93 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában 96%-os termeléssel.
1H-NMR (CDCI3): 5=3,46 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,00 (s,
3H), 4,55 (t, 2H).
E) lépés
2- (4’-Benzil-oxi-fenil)-2-(4”-metoxi-fenil)-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroizoklnolin g, 2,07 mmol D) lépés szerinti vegyület 10 ml metanollal készített elegyéhez hozzáadunk 200 mg, 5,28 mmol nátrium-bór-hidridet. 19 órát keverjük 25 °C-on, majd a csapadékot izoláljuk és vákuumban szárítjuk. 611 mg, 66% cím szerinti vegyületet kapunk hab formájában.
HU 224 077 Β1 1H-NMR (CDCI3): δ=2,95 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 5,09 (s, 1H).
F) lépés
1-(4'-Hidroxi-fenH)-2-(4-metoxi-fenil)-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-hidroklorid
611 mg, 1,35 mmol E) lépés szerinti vegyület 6 ml koncentrált vizes sósavval és 6 ml dioxánnal készített oldatát 90 °C-on 5 óra hosszat melegítjük. A dioxánt vákuumban eltávolítjuk, és a vizes fázist vízzel hígítjuk. A cím szerinti vegyületet izolálva 155 mg, 29% kicsapódott hidrokloridsót kapunk.
1H-NMR (CDCI3): δ=3,72 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 5,94 (s,
1H).
G) lépés
1-(4’-Pirrolidin-etoxi-fenil)-2-(4”-metoxi-fenil)-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin
152 mg, 0,382 mmol F) lépés szerinti termék 5 ml dioxánnal és 1 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához hozzáadunk 152,8 mg, 3,82 mmol 60%-os nátrium-hidrid ásványolajos diszperziót. 45 °C-on fél óra hosszat keverjük, majd lassan részletekben hozzáadunk 65 mg, 0,382 mmol 2-klór-etil-pirrolidin-hidrokloridot, és 3 óra hosszat 45 °C-on keverjük. Víz hozzáadása után a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. 203 mg nyersterméket kapunk, melyet szilikagélen kromatografálunk kloroform és metanol 99:1 arányú elegyével eluálva. 78 mg, 45% cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDCI3): δ=2,85 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 4,00 (t, 2H), 5,50 (s, 1H).
H) lépés
1-(4’-Pirrolidin-etoxi-fenil)-2-(4-hidroxi-fenil)-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-hidroklorid 75 mg, 0,164 mmol G) lépés szerinti termék 5 ml metilén-kloriddal készített oldatához 0 °C-on hozzácsepegtetünk 0,82 ml, 0,82 mmol 1 mólos bór-tribromidot metilén-kloridban. 0 °C-on fél óra hosszat keverjük, majd az elegyet hagyjuk 20 °C-ra melegedni 2 óra hosszat, és ezután az elegyet jéghideg telített vizes nátrium-hidrogén-karbonátba öntjük. A felülúszót leszűrjük a gumiszerű anyagról, melyet feloldunk metanolban, és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés és szárazra párlás után 53 mg (75%) cím szerinti vegyületet kapunk hab formájában.
1H-NMR (CD3OD): δ=4,02 (m, 2H), 5,50 (s, 1H),
6,50-7,00 (m, 11H).
A szokott módon fehér szilárd anyag formájában kapjuk a hidrokloridsót.
MS 431 (P++1).
4. példa
1-(6'-Pirrolidino-etoxi-3’-pirídil)-2-(4-hidroxi-fenil)-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-hidroklorid A) lépés
1-(6’-Klór-3’-piridil)-2-(4”-metoxi-fenil)-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin A 3. példa C) lépésében leírt módszert használjuk,
6-klór-nikotinoil-kloridot használunk 4-benzil-oxi-benzoil-klorid helyett, és a cím szerinti vegyületet kapjuk.
B) lépés
-(6’-Pirrolidino-etoxi-3’-piridil)-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin
500 mg, 1,31 mmol A) lépés szerinti terméket szuszpendálunk 10 ml toluolban, és 364 mg, 5,52 mmol kálium-hidroxiddal, 346 mg, 1,31 mmol 18-korona-6-tal és 318 mg, 2,76 mmol 1-(2-hidroxi-etil)-pirrolidinnel kezeljük. 80 °C-on 18 óra hosszat melegítjük, majd a reakcióelegyet lehűtjük, vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat telített konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és szárazra pároljuk. 575 mg habot kapunk. Szilikagélen kromatografáljuk, 97,5% kloroform és metanol 9:1 arányú elegyével és 2,5%-os koncentrált ammónium-hidroxiddal eluáljuk. 127 mg, 21% cím szerinti anyagot kapunk.
1H-NMR (CDCI3): δ=2,50 (m, 4H), 2,90 (m, 4H), 3,42 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 4,39 (t, 2H), 5,05 (S, 1H).
C) lépés
A B) lépés szerinti termék védőcsoportját az 1. példa szerint eltávolítjuk, és a szokásos módon a hidrokloridsóvá alakítjuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk. 1H-NMR (CDCI3): δ=2,55 (m, 2H), 5,45 (s, 1H); MS(P++1)432.
5. példa
1-(4-Aza-biciklo-heptano-etoxi-fenil)-2-(4-hidroxi-fenil)-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-hidroklorid
A 3. példa szerint járunk el, de a C) lépésben 4(2’-aza-biciklo[2.2.1]heptán-etoxi)-benzoesavat használunk 4-benzil-oxi-benzoesav helyett, majd a D), E) és H) lépéseket alkalmazzuk. A cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában kapjuk.
1H-NMR (CDCI3): δ=2,95 (m, 3H), 3,90 (s, 1H), 4,15 (t,
3H), 5,42 (s, 1H);
MS 457 (P++1).
6. példa (-)-Cisz-6-fenil-5-[6-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-piridin-3-il]-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-ol A) lépés
5-Bróm-2-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-piridin g, 63,3 mmol 2-dibróm-piridint, 6,39 g, 114 mmol porított kálium-hidroxidot, 14,58 g, 126,6 mmol 1-(2-hidroxi-etil)-pirrolidint és 300 mg, 1,14 mmol 18-korona-6-ot 100 ml vízmentes toluolban 70 °C-on melegítünk 1 óra hosszat. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, és vizet és etil-acetátot adunk hozzá. A szerves fázist vízzel és telített konyhasóoldattal mossuk, az oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. Molekuláris desztillálással 153 °C-on és 0,1 Hgmm nyomáson kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen olaj formájában, amely hűtés hatására megszilárdul. 14,9 g, 87% terméket kapunk. 1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ=8,15 (d, J=2,4 Hz, 1H),
7,65 (dd, J=2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,67 (d, J=8,4 Hz, 1H),
4,38 (t, J=5,8 Hz, 2H), 2,84 (t, J=5,8 Hz, 2H), 2,62 (m, 4H), 1,82 (m, 4H).
HU 224 077 Β1
B) lépés
6-Metoxi-1-[6-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi)-piridin-3il]-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-1 -ol
7,0 g, 26 mmol 5-bróm-2-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi)-piridin 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához -78 °C-on hozzácsepegtetünk n-butil-lítiumot
2,5 mólos hexános oldat formájában (12,4 ml, 31,0 mmol). 30 perc múlva 4,55 g, 25,8 mmol 6-metoxi-1 -tetralont adunk hozzá vízmentes tetrahidrofuránban, majd 15 percig keverjük -78 °C-on, és az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. 30 perc múlva a reakcióelegyet vizes telített nátrium-hidrogén-karbonátba öntjük. A vizes fázist kétszer extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített szerves oldatokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk. Gyorskromatografáljuk, kloroform.metanol 95:5 arányú elegyével eluálva 4,23 g, 44% alkoholt kapunk fehér szilárd anyag formájában. 1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ=8,07 (d, J=2,5 Hz, 1H),
7,49 (dd, J=2,5, 8,7 Hz, 1H), 7,00 (d, J=8,5 Hz, 1H),
6,73 (m, 3H), 4,45 (t, J=5,7 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H),
2,92 (t, J=5,7 Hz, 2H), 2,76 (m, 2H), 2,67 (m, 4H),
2,11 (s, 1H), 2,08 (m, 3H), 1,82 (m, 5H).
C) lépés
5-(2-Bróm-6-metoxi-3,4-dihidronaftalin-1-il)-2(2-pirrolidin-1 -il-etoxi)-piridin
3,5 g, 12,2 mmol piridinium-bromid-perbromidot hozzáadunk 3,3 g, 8,9 mmol 6-metoxi-1-[6-(2-pirrolidin-1-iletoxi)-piridin-3-il]-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-1-ol 50 ml diklór-metánnal készített oldatához. A reakcióelegyet 18 óra hosszat keverjük, és hozzáadunk vizes telített nátrium-hidrogén-karbonátot. A vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk, és az egyesített szerves oldatot vízzel és telített konyhasóoldattal mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk. Gyorskromatografálással, kloroform és metanol 95:5 arányú elegyével eluálva kapjuk a kívánt vinil-bromidot 2,65 g mennyiségben, 70%-os termeléssel. 1H-NMR (250 MHz, CDCI3): ó=8,0 (d, J=2,4 Hz, 1H),
7,41 (dd, J=2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,83 (d, J=8,4 Hz, 1H),
6,69 (m, 1H), 6,55 (m, 2H), 4,92 (t, J=5,8 Hz, 2H),
3,76 (s, 3H), 2,94 (m, 6H), 2,64 (m, 4H), 1,82 (m,
4H).
D) lépés
5-(6-Metoxi-2-fenil-3,4-dihídronafta/in-1-i/)-2-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi)-piridin
3,8 ml, 7,0 mmol 1,8 mólos ciklohexán és éter elegyével készített fenil-lítiumot lassan hozzáadunk 0,5 mól, 14 ml, 7,0 mmol tetrahidrofuránnal készített cink-kloridhoz 0 ’C-on. 15 percig keverjük, majd hozzáadunk 1 g,
2,3 mmol 5-(2-bróm-6-metoxi-3,4-dihidronaftalin-1 -il)-2-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-piridint 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban, majd hozzáadunk 200 mg, 0,173 mmol Pd(PPh3)4-t, és a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, majd visszafolyató hűtő alatt 4 óra hosszat forraljuk. A reakcióelegyet telített vizes ammónium-klorid-oldatba öntjük, és a vizes fázist kétszer mossuk kloroformmal, majd az egyesített szerves oldatokat vízzel, majd telített konyhasóoldattal mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. Kloroform és metanol
95:5 arányú elegyével eluálva gyorskromatográfiásan kapunk 680 mg cím szerinti vegyületet 68%-os termeléssel.
1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ=7,78 (d, J=2,1 Hz, 1H),
7,27 (m, 1H), 7,07 (m, 5H), 6,68 (m, 4H), 4,40 (t, J=5,8 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,88 (m, 6H), 2,71 (m, 4H), 1,81 (m, 4H).
E) lépés
Cisz-5-(6-metoxi-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-1-il)-2-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-plridin mg, 20%-os palládium-hidroxidot vákuumban lángszárításnak teszünk ki, és hozzáadjuk 286,4 mg, 0,6714 mmol 5-(6-metoxi-2-fenil-3,4-dihidronaftalin-1-il)-2-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-piridin 50 ml ecetsavval készített oldatához. Az elegyet Parr-féle rázókészüléken hidrogénezzük 34,45* 103 Pa, azaz 50 psi nyomáson 50 °C-on 16 óra hosszat. A katalizátort Celite segítségével leszűrjük, és az ecetsavat vákuumban eltávolítjuk. Az 1 H-NMR szerint a reakció nem volt teljes, és a maradékot ezért újra 6 óra hosszat kitesszük a 60 °C-os és 50 psi nyomáskörülményeknek. A katalizátort Celite-en keresztül leszűrjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Radiális kromatográfiásan (oldószer gradiens: diklór-metán - 10%-os metanol diklór-metánban) kapjuk a kívánt anyagot 207 mg mennyiségben 72%-os termeléssel. 1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ=7,19 (m, 4H), 6,84 (m,
3H), 6,75 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,68 (dd, J=2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,59 (dd, J=2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,40 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,35 (t, J=5,7 Hz, 2H), 4,21 (d, J=4,8 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,38 (m, 1H), 3,06 (m, 2H), 2,90 (t, J=5,7 Hz, 2H), 2,69 (m, 4H), 2,11 (m, 2H), 1,84 (m, 4H).
E) lépés
Cisz-6-fenil-5-[6-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-pirídin-3ÍIJ-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-ol
69,6 mg cisz-5-(6-metoxi-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-1 -il)-2-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi)-piridin 3 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatához 0 °C-on hozzáadunk 110 mg, 0,825 mmol alumínium-kloridot, majd 400 μΙ EtSH-t feleslegben. 0,5 óra múlva a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és hozzáadunk még 130 mg alumínium-trikloridot, fél óra múlva vizes telített nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá óvatosan, és a vizes fázist háromszor extraháljuk diklór-metán és metanol elegyével. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk. Radiális kromatográfiásan (oldószer gradiens: diklór-metán - 15% metanol diklór-metánban) kapjuk a
64,6 g, 96% védőcsoportmentes anyagot fehéres színű szilárd anyag formájában.
1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ=7,18 (m, 3H), 6,96 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,82 (m, 2H), 6,70 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,67 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,62 (dd, J=2,4, 8,5 Hz, 1H), 6,52 (dd, J=2,4, 8,4 Hz, 1H), 5,80 (d, J=8,5 Hz, 1H), 4,45 (m, 2H), 4,18 (d, J=4,8 Hz, H), 3,04 (m, 3H) 2,75 (m, 6H), 2,11 (m, 1H), 1,88 (m, 4H).
A két enantiomert kromatográfiásan izoláljuk egy cm*5 cm Chiracel OD oszlopon 5% etanol/95% heptán és 0,05% dietil-amin alkalmazásával. Enantiomer 1: Rt=17,96, [a]d=+242 (c=1, metanol); Enantiomer 2: Rt=25,21, [a]d=-295 (c=1, metanol).
HU 224 077 Β1
7. példa
Cisz-6-(4-fluor-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1 -il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-ol
A) lépés g 1-(4’-piperidino-etoxi-fenil)-2-(4”-fluor-fenil)6-metoxi-3,4-dihidronaftalint [melyet az 1. példa szerint állíthatunk elő úgy, hogy a C) lépés szerinti fenil-bórsav helyett 4-fluor-fenil-bórsavat használunk], 35 ml ecetsavval készített elegyét hozzáadjuk 1 g 20%-os palládium-hidroxid/csontszén katalizátorhoz, melyet vákuumban lángon szárítottunk. Az elegyet Parr-féle rázókészüléken hidrogénezzük 50 °C-on és 34,45* 103 Pa (50 psi) nyomáson 4 óra hosszat. Celite-en keresztül leszűrjük, bepároljuk. 1,2 g nyers reakcióterméket kapunk, melyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben.
1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ=1,9 (m), 3,1 (m), 3,25 (m), 3,8 (s, 3H), 4,2 (d, 1H), 4,25 (széles d), 6,35 (d,
2H), 6,5 (d, 2H), 6,65 (m), 6,75 (m), 6,8-6,88 (m). m/z 460 (M+1).
B) lépés
540 mg, 1,17 mmol cisz-1-(4'-piperidino-etoxifenil)-2-(4”-fluor-fenil)-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-1-il-fenoxi-etil-piperidin vízmentes diklór-metánnal készített oldatát lehűtjük 0 °C-ra, majd hozzáadunk 5,8 ml, 5,88 mmol bór-tribromidot 1 mólos diklór-metános oldat formájában cseppenként. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és még 1 órát keverjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet ismét visszahűtjük 0 °C-ra, és óvatosan hozzáadunk vizes nátrium-hidrogén-karbonátot. A vizes fázist háromszor extraháljuk diklór-metánnal, a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk. A nyersterméket radiálisán kromatografáljuk, oldószerként éter és hexán 4:1 arányú elegyét és 1 %-os trietil-amint használunk, így kapjuk a védőcsoportmentes terméket. A hidrokloridsót 1 mólos sósav és éter oldatával képezzük, majd etil-acetáttal és tetrahidrofuránnal eldörzsölve 126 mg terméket kapunk.
1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ=6,80 (m, 4H), 6,63 (m,
4H), 6,50 (d, 2H), 4,22 (dd, 3H), 3,72 (m, 2H), 3,48 (dd, 2H), 3,0 (széles m, 2H), 1,83 (m, 9H). m/z 446 (M+1).
8. példa (-)-Clsz-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-ol 3 g 1. példa szerinti racém vegyületet enantiomerszétválasztásnak vetünk alá, 5 cm*5 cm-es Chiralcell OD oszlopon és 99,95% (5% etanol/95% heptán) és 0,05% dietil-amin alkalmazásával kapunk 1 g gyorsan eluáló (+)-enantiomert és 1 g lassan eluáló (-)-enantiomert, melyeknek NMR, MS és vékonyréteg-kromatográfiás viselkedése ugyanolyan, mint a racemáté. Egy másik módszer szerint kristályosítást hajtunk végre R-binap-foszforsav alkalmazásával, és így hajtjuk végre a reszolválást. 20 ml metanolba és 20 ml metilén-kloridba hozzáadunk 7,6 g, 0,0184 mól 1. példa szerinti terméket és 6,4 g, 0,0184 mól R-(—)-1,1’-binaftil-2,2’-diil-hidrogén-foszfátot. Az oldódás befejeződése után az oldószert lepároljuk, majd éterrel eldörzsölve 14,2 g racém sót kapunk. Ezt a szilárd anyagot szuszpendáljuk 500 ml dioxánban és 25 ml metanolban, és a kapott elegyet addig melegítjük, amíg a kiindulási szilárd anyag fel nem oldódik. 1 óra állás után 6,8 g fehér csapadék keletkezik, melyet izolálunk, és a fenti körülmények között HPLC segítségével azt találjuk, hogy a termék körülbelül 73%-os enantiomertiszta. Ezt az anyagot szuszpendáljuk 250 ml abszolút etanolban, és addig melegítjük, amíg az oldatot meg nem kapjuk, és ekkor az oldatot hagyjuk szobahőmérsékleten egész éjjel állni. Az izolált kristályokat hideg etanollal, majd éterrel mosva 3,1 g, 98%-os enantiomertiszta sót kapunk, és még egy 588 mg-os második termelést is kapunk. Metanol és metilén-klorid 1:2 arányú elegye és 1 %-os vizes nátrium-hidroxid révén kirázva a megfelelő szabad bázist kapjuk, amelyet sósavval dioxánban hidrokloridsóvá alakítunk. Acetonitril és metilén-klorid elegyéből átkristályosítva kapjuk a balra forgató előnyös 1. példa szerinti enantiomer hidrokloridot. [a]D=330,6 (c=0,05, CH2CI2); olvadáspont: 260-263 °C.
9. példa
Cisz-6-(4’-hidroxi-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-ol
Az 1. példa szerint eljárva kapjuk a cím szerinti vegyületet.
1H-NMR (CDCI3): δ=3,12 (m, 1H), 3,90 (m, 2H), 4,15 (d, 1H), 6,15-6,72 (m, 11H);
FAB-MS (M+1) 430.
10. példa
-(4’-Plperidino-etoxi-fenil)-2-(4-hidroxi-fenil)-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-hidroklorid A 3. példa G) lépése szerint eljárva Ν-2-klóretil-piperidin-hidrokloridot használva Ν-2-klór-etil-pirrolidin-hidroklorid helyett a cím szerinti vegyületet kapjuk. 1H-NMR (CDCI3): δ=2,65 (m, 2H), 2,75 (m 2H), 5,45 (s, 1), 6,50-7,00 (m, 11H);
FAB-MS (M+1) 445.
11. példa
1-(4’-Pirrolidino-etoxi-fenil)-2-(4’’-fluor-fenil)-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet a 3. példa A) lépése szerint kapjuk, ha 4-fluor-anilint használunk 4-metoxi-anilin helyett.
1H-NMR (CDCI3): δ=2,12 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 4,45 (m,2H), 6,10 (s, 1H), 7,5 (m, 2H);
FAB-MS (M+1) 433.
12. példa
1-(4 ’-Pirrolidino-etoxi-fenil)-2fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet a 3. példa A) lépése szerint kapjuk, anilint használva 4-metoxi-anilin helyett. 1H-NMR (CDCI3): δ=1,70 (m, 4H), 2,70 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 5,70 (s, 1H), 6,60-7,25 (m, 12H);
FAB-MS (M+1) 415.
HU 224 077 Β1

Claims (10)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyületek, ahol
    G jelentése (a), (b) vagy (c) képletű csoport,
    E és B jelentése egymástól függetlenül CH vagy N, 5 R4 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, fluor- vagy klóratom, és optikai és geometriai izomerjei, nemtoxikus, farmakológiailag elfogadható savaddíciós sói, N-oxidjai, észterei és kvaterner ammóniumsói. 10
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol B és E jelentése CH.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol B jelentése nitrogénatom és E jelentése CH.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol B jelenté- 15 se CH és E jelentése nitrogénatom.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely cisz-6-(4-fluor-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-ol, (-)-cisz-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-iI-etoxi)- 20 fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-ol, cisz-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-ol vagy hidrobromidsója, cisz-1-[6'-pirrolidino-etoxi-3’-piridil]-2fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalin, 25
    1-(4’-pirrolidino-etoxi-fenil)-2-(4’-fluor-fenil)-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, cisz-6-(4’-hidroxi-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-ol vagy 1-(4’-pirrolidino-etoxi-fenil)-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tet- 30 rahidroizokinolin.
  6. 6. Gyógyászati készítmény, amely az előző igénypontok bármelyike szerinti vegyületből és gyógyászatilag elfogadható hordozóból áll.
  7. 7. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület vagy izomerje, sója, N-oxidja vagy észtere gyógyszerként történő alkalmazásra.
  8. 8. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület vagy izomerje, sója, N-oxidja vagy észtere alkalmazása szív-ér rendszeri betegségek, hiperkoleszterinémia, prosztatabetegség, elhízás, csontritkulás, hiperlipidémia, emlőrák vagy endometriosis kezelésére, vagy a vérben levő koleszterinszint csökkentésére alkalmas gyógyszer előállítására.
  9. 9. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület vagy izomerje, sója, N-oxidja vagy észtere alkalmazása orális fogamzásgátlásra, menopauza tüneteinek csökkentésére, habituális vagy fenyegető abortusz megelőzésére, fájdalmas menstruáció csökkentésére, működési zavarból eredő méhvérzés csökkentésére, méhnyálkahártya-gyulladás enyhítésére, petefészek fejlődésének elősegítésére, akne kezelésére, a nők testszőrzete túlzott növekedésének csökkentésére (hirzutizmus) vagy szülés utáni tejelválasztás leállítására alkalmas gyógyszer előállítására.
  10. 10. 1-{2-[4-(6-Metoxi-3,4-dihidronaftalin-1-il)-fenoxi]-etil}-pirrolidin vagy 1-{2-[4-(2-bróm-6-metoxi-3,4-dihidronaftalin-1-il)-fenoxi]-etil}-pirrolidin.
HU9600056A 1995-01-09 1996-01-09 Ösztrogén agonisták/antagonisták HU224077B1 (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/369,954 US5552412A (en) 1995-01-09 1995-01-09 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP9600056A2 HUP9600056A2 (hu) 1998-12-28
HUP9600056A3 HUP9600056A3 (en) 2000-04-28
HU224077B1 true HU224077B1 (hu) 2005-05-30

Family

ID=23457628

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9600056A HU224077B1 (hu) 1995-01-09 1996-01-09 Ösztrogén agonisták/antagonisták

Country Status (46)

Country Link
US (8) US5552412A (hu)
EP (3) EP1411049A1 (hu)
JP (1) JP2972347B2 (hu)
KR (1) KR100190727B1 (hu)
CN (1) CN1059902C (hu)
AP (1) AP592A (hu)
AR (1) AR003917A1 (hu)
AT (1) ATE214382T1 (hu)
AU (1) AU700982B2 (hu)
BG (1) BG62256B1 (hu)
BR (1) BR9600079A (hu)
CA (1) CA2209925C (hu)
CO (1) CO4600740A1 (hu)
CZ (1) CZ285085B6 (hu)
DE (2) DE122009000047I1 (hu)
DK (1) DK0802910T3 (hu)
EG (1) EG23913A (hu)
ES (1) ES2172579T3 (hu)
FI (1) FI116525B (hu)
HR (1) HRP960010B1 (hu)
HU (1) HU224077B1 (hu)
IL (4) IL130761A (hu)
IS (1) IS1916B (hu)
LU (1) LU91599I2 (hu)
LV (1) LV11460B (hu)
MA (1) MA23768A1 (hu)
MY (1) MY115784A (hu)
NL (1) NL300405I2 (hu)
NO (2) NO305435B1 (hu)
NZ (1) NZ280792A (hu)
OA (1) OA10254A (hu)
PE (1) PE46597A1 (hu)
PL (1) PL183474B1 (hu)
PT (1) PT802910E (hu)
RO (1) RO116275B1 (hu)
RS (1) RS49531B (hu)
RU (1) RU2130454C1 (hu)
SA (1) SA96160584B1 (hu)
SG (1) SG47377A1 (hu)
SI (1) SI9600004A (hu)
SK (1) SK281992B6 (hu)
TR (1) TR199600001A2 (hu)
TW (1) TW313567B (hu)
UA (1) UA46710C2 (hu)
WO (1) WO1996021656A1 (hu)
ZA (1) ZA9695B (hu)

Families Citing this family (177)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6974796B1 (en) 1999-08-17 2005-12-13 Girsh Leonard S Therapeutic compositions for treatment of a damaged tissue
US5552412A (en) * 1995-01-09 1996-09-03 Pfizer Inc 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis
UA51676C2 (uk) * 1995-11-02 2002-12-16 Пфайзер Інк. (-)цис-6(s)-феніл-5(r)[4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл]-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ол d-тартрат, спосіб його одержання, спосіб лікування захворювань, що піддаються лікуванню агоністами естрогену, та фармацевтична композиція
TW442286B (en) * 1996-02-28 2001-06-23 Pfizer New therapeutic uses of estrogen agonists
IL120265A0 (en) * 1996-02-28 1997-06-10 Pfizer Combination therapy to treat osteoporosis - polyphosphonates or progestins and estrogen agonists
HN1996000101A (es) * 1996-02-28 1997-06-26 Inc Pfizer Terapia combinada para la osteoporosis
IL120266A (en) 1996-02-28 2005-05-17 Pfizer Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions
CA2206752A1 (en) * 1996-07-02 1998-01-02 George Joseph Cullinan Benzothiophene compounds, intermediates, processes, and methods of use
ID19392A (id) * 1996-08-29 1998-07-09 Lilly Co Eli Senyawa naftil dan bahan pertengahan serta komposisi dan metode penggunaan
CA2215856A1 (en) * 1996-09-26 1998-03-26 Eli Lilly And Company Dihydrobenzofluorene compounds, intermediates, compositions, and methods
CA2215647A1 (en) * 1996-10-24 1998-04-24 Eli Lilly And Company Naphthyl compounds, compositions, and methods
US6034102A (en) * 1996-11-15 2000-03-07 Pfizer Inc Atherosclerosis treatment
CA2287244A1 (en) * 1997-04-25 1998-11-05 Henry Uhlman Bryant Indene compounds having activity as serms
KR20010020378A (ko) * 1997-04-30 2001-03-15 피터 지. 스트링거 벤조티오펜의 제조 방법
CA2231013A1 (en) * 1997-04-30 1998-10-30 Eli Lilly And Company Process for preparing benzoic acid derivative intermediates and benzothiophene pharmaceuticals
JP2001524114A (ja) * 1997-04-30 2001-11-27 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ベンゾ［ｂ］チオフェン類の製造における中間体および方法
WO1998048793A1 (en) * 1997-04-30 1998-11-05 Eli Lilly And Company INTERMEDIATES AND PROCESSES FOR PREPARING BENZO[b]THIOPHENES
CA2236254A1 (en) * 1997-04-30 1998-10-30 David Warren Hoard Process for preparing benzo¬b|thiophenes
KR20010020379A (ko) * 1997-04-30 2001-03-15 피터 지. 스트링거 치환된 벤조[ｂ]티오펜을 제조하기 위한 레지오선택적 알킬화 방법
EP0895989B1 (en) 1997-08-07 2005-05-18 Eli Lilly And Company 1-[4-(Substituted alkoxy)benzyl] naphthalene compounds having estrogen inhibitory activity
US5908859A (en) * 1997-08-11 1999-06-01 Eli Lilly And Company Benzothiophenes for inhibiting hyperlipidemia
US6107346A (en) * 1997-08-11 2000-08-22 Eli Lilly And Company Methods for treating hyperlipidemia
US6080773A (en) * 1997-10-14 2000-06-27 Akzo Nobel, N.V. Benzylamine derivatives which are useful in treating psychiatric disorders
US20020037885A1 (en) * 1999-07-22 2002-03-28 Dijcks Fredericus Antonius Therapeutic compounds
AU3352899A (en) * 1997-12-11 1999-07-12 American Home Products Corporation 2,4,6-trisubstituted pyridines with estrogenic activity and methods for the solid phase synthesis thereof
US6384060B1 (en) 1997-12-11 2002-05-07 American Home Products Corporation 2,4,6-trisbstituted pyridines with estrogenic activity and methods for the solid phase synthesis thereof
FR2778404B1 (fr) * 1998-05-06 2000-06-30 Hoechst Marion Roussel Inc Derives du dihydro ou tetrahydronaphtalene, et les compositions pharmaceutiques les renfermant
ES2220005T3 (es) 1998-06-16 2004-12-01 Pfizer Products Inc. Combinaciones terapeuticas que comprenden un modulador selectivo del receptor de estrogeno y prostaglandina e2.
PA8471201A1 (es) * 1998-06-16 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Combinaciones terapeuticas que comprenden un modulador del receptor de estrogenos selectivo y hormona paratiroidea
DE19833786A1 (de) * 1998-07-18 2000-01-20 Schering Ag Benzocycloheptene, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
EP1004306A3 (en) * 1998-08-06 2000-06-07 Pfizer Products Inc. Estrogen agonists/antagonists
US6503917B1 (en) 1998-12-10 2003-01-07 Wyeth, Five Giralda Farms 2,4,6-trisubstituted pyridines with estrogenic activity and methods for the solid phase synthesis thereof
US6331562B1 (en) 1998-12-30 2001-12-18 Signal Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulation of estrogen receptors
US6291456B1 (en) 1998-12-30 2001-09-18 Signal Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulation of estrogen receptors
AU766648B2 (en) * 1999-03-17 2003-10-23 Axys Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulation of estrogen receptors
US6593322B1 (en) 1999-03-17 2003-07-15 Signal Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulation of estrogen receptors
US6391907B1 (en) * 1999-05-04 2002-05-21 American Home Products Corporation Indoline derivatives
US6509334B1 (en) 1999-05-04 2003-01-21 American Home Products Corporation Cyclocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators
US6355648B1 (en) * 1999-05-04 2002-03-12 American Home Products Corporation Thio-oxindole derivatives
YU26700A (sh) * 1999-05-24 2002-06-19 Pfizer Products Inc. Postupak za cis-1-(2-(4-(6-metoksi-2-fenil-1,2,3,4- tetrahidronaftalen-1-il)fenoksi)etil)pirolidin
TR200502284T2 (tr) * 1999-07-06 2005-08-22 Endorecherche, Inc. Kilo alımını tedavi ve/veya önleme metotları
EP1086692A3 (en) * 1999-07-28 2003-07-09 Pfizer Products Inc. Estrogen agonists and antagonists for multiple indications
US20070037777A1 (en) * 2005-08-12 2007-02-15 Immunopath Profile, Inc. Lipid-containing compositions and methods of using them
US7790678B1 (en) 1999-08-17 2010-09-07 Immunopath Profile, Inc. Composition with anti-inflammatory, protein synthesizing, enzyme deficiency activating genetic therapy and anti-cancer activity and methods of use
US6436977B1 (en) * 1999-09-29 2002-08-20 Pfizer Inc. Dosing regimens for lasofoxifene
WO2001024826A2 (en) * 1999-10-06 2001-04-12 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Inrease of enos activity through activation of the pi3-kinase/akt pathway by estrogens
EP1113007A1 (en) * 1999-12-24 2001-07-04 Pfizer Inc. Tetrahydroisoquinoline compounds as estrogen agonists/antagonists
CO5271709A1 (es) 2000-01-12 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Composiciones y procedimientos para el y tratamiento de afecciones que responden a estrogenos
CO5271697A1 (es) 2000-01-12 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Composiciones y procedimientos para el tratamiento de afecciones que responden a un aumento de testosterona
CO5271696A1 (es) * 2000-01-12 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Procedimiento para reducir la morbilidad y el riesgo de mortalidad
CO5251465A1 (es) * 2000-01-26 2003-02-28 Pfizer Prod Inc Composiciones y procedimientos para tratar la osteoporosis y reducir el colesterol
ATE333450T1 (de) * 2000-04-07 2006-08-15 Pfizer Prod Inc Metabolite von estrogen-agonisten/-antagonisten
US20020013327A1 (en) * 2000-04-18 2002-01-31 Lee Andrew G. Compositions and methods for treating female sexual dysfunction
DE60124616T2 (de) * 2000-05-08 2007-09-13 Pfizer Products Inc., Groton Enzymatische Spaltung von selektiven Modulatoren des Östrogenrezeptors
KR100795870B1 (ko) * 2000-06-01 2008-01-21 왓슨 파머수티컬즈, 인코포레이티드 라소폭시펜의 경피적 송달
AR029538A1 (es) 2000-07-06 2003-07-02 Wyeth Corp Composiciones farmaceuticas de agentes estrogenicos
EP1192945A3 (en) * 2000-09-21 2004-03-03 Pfizer Products Inc. Use of an estrogen agonist/antagonist for treating osteoarthritis
JP2002117407A (ja) * 2000-10-10 2002-04-19 Satake Corp 動画像検索方法及びその装置
IL145838A (en) * 2000-10-16 2008-11-03 Pfizer Prod Inc Use of an estrogen agonist / antagonist to produce a drug for the treatment of vaginitis
TWI303990B (en) 2000-10-17 2008-12-11 Pfizer Prod Inc New use of estrogen agonists/antagonists for improving vascular health
ES2233570T3 (es) * 2000-11-30 2005-06-16 Pfizer Products Inc. Composicion que contiene agonistas/antagosnistas de estrogenos y testosterona para tratar un descenso en el nivel de la hormona testosterona.
US7256201B2 (en) 2000-12-07 2007-08-14 Astrazeneca Ab Selective estrogen receptor-β ligands
WO2002056903A2 (en) * 2001-01-17 2002-07-25 Praecis Pharmaceuticals Inc. Methods for treating hormone associated conditions using a combination of lhrh antagonists and specific estrogen receptor modulators
AU781168B2 (en) 2001-01-26 2005-05-12 Pfizer Products Inc. Method of treating certain cancers using an estrogen agonist/antagonist
US6599921B2 (en) 2001-02-22 2003-07-29 Nanodesign, Inc. Non-steroidal estrogen receptor ligands
AU2756602A (en) * 2001-04-25 2002-10-31 Pfizer Products Inc. Methods and kits for treating depression or preventing deterioration of cognitive function
US20020182646A1 (en) * 2001-04-30 2002-12-05 Ke Huazhu Methods and products for identifying modulators of P2X7 receptor activity, and their use in the treatment of skeletal disorders
AP2003002900A0 (en) * 2001-05-01 2003-12-31 Pfizer Prod Inc Method for manufacturing a low dose pharmaceutical composition
US7425565B2 (en) * 2002-05-09 2008-09-16 Cedars-Sinai Medical Center Use of benzothiopenes to treat and prevent prostate cancer
TWI224101B (en) 2001-06-20 2004-11-21 Wyeth Corp Substituted naphthyl indole derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1)
DK1397130T3 (da) 2001-06-20 2007-11-12 Wyeth Corp Substituerede indolsyrederivater som inhibitorer af plasminogenaktivatorinhibitor-1 (PAI-1)
US7183410B2 (en) * 2001-08-02 2007-02-27 Bidachem S.P.A. Stable polymorph of flibanserin
US20030060475A1 (en) * 2001-08-10 2003-03-27 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Method of using flibanserin for neuroprotection
EP1312363A1 (en) * 2001-09-28 2003-05-21 Pfizer Products Inc. Methods of treatment and kits comprising a growth hormone secretagogue
US6884806B2 (en) 2001-10-17 2005-04-26 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic lactam derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or TNF-α converting enzyme (TACE)
UA78974C2 (en) 2001-10-20 2007-05-10 Boehringer Ingelheim Pharma Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire
US10675280B2 (en) 2001-10-20 2020-06-09 Sprout Pharmaceuticals, Inc. Treating sexual desire disorders with flibanserin
US20040214898A1 (en) * 2001-11-29 2004-10-28 Steiner Mitchell S. Methods for treating hot flashes
US20040096510A1 (en) * 2001-11-29 2004-05-20 Steiner Mitchell S. Prevention and treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis
US20080249183A1 (en) * 2001-11-29 2008-10-09 Steiner Mitchell S Treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis
US20070197664A1 (en) * 2001-11-29 2007-08-23 Steiner Mitchell S Prevention and treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis
US20060269611A1 (en) * 2001-11-29 2006-11-30 Steiner Mitchell S Prevention and treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis
US20050080143A1 (en) * 2001-11-29 2005-04-14 Steiner Mitchell S. Treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis
US20040213841A1 (en) * 2001-11-29 2004-10-28 Steiner Mitchell S Methods for treating hot flashes and gynecomastia
US7524866B2 (en) * 2001-11-29 2009-04-28 Gtx, Inc. Prevention and treatment of androgen—deprivation induced osteoporosis
US7342884B2 (en) * 2002-03-13 2008-03-11 Harmonic, Inc. Method and apparatus for one directional communications in bidirectional communications channel
RU2278861C2 (ru) * 2002-03-28 2006-06-27 Пфайзер Продактс Инк. Очищенный лазофоксифен и способ очистки рацемического лазофоксифена рекристаллизацией
US20040048877A1 (en) * 2002-05-22 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions containing flibanserin
US6608212B1 (en) * 2002-06-04 2003-08-19 Pfizer, Inc. Process for preparing vinylaromatic compounds
PA8576201A1 (es) * 2002-07-10 2004-05-26 Pfizer Prod Inc Composicion farmaceutica que tiene una distribucion y potencia uniforme de farmaco
JP4656939B2 (ja) 2002-07-22 2011-03-23 イーライ リリー アンド カンパニー フェニルスルホニル基を含む選択的エストロゲン受容体モジュレーター
US9315539B2 (en) * 2002-10-01 2016-04-19 Yale University 11 beta-short chain substituted estradiol analogs and their use in the treatment of menopausal symptoms and estrogen sensitive cancer
UA80453C2 (en) 2002-12-10 2007-09-25 Derivatives of substituted dyhydropyranoindol-3,4-dion as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
WO2004052854A2 (en) 2002-12-10 2004-06-24 Wyeth Aryl, aryloxy, and alkyloxy substituted 1h-indol-3-yl glyoxylic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
CA2509170A1 (en) 2002-12-10 2004-06-24 Wyeth Substituted 3-alkyl and 3-arylalkyl 1h-indol-1-yl acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
DK1569900T3 (da) 2002-12-10 2006-10-23 Wyeth Corp Substituerede 3-carbonyl-1-yl-eddikesyrederivater som inhibitorer af plasminogenaktivator-inhibitor-1 (PAI-1)
US7323462B2 (en) 2002-12-10 2008-01-29 Pfizer Inc. Morpholine dopamine agonists
AU2003296323A1 (en) 2002-12-10 2004-06-30 Wyeth Substituted indole oxo-acetyl amino acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
EP1577288B1 (en) 2002-12-26 2014-07-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Selective estrogen receptor modulators
US7332525B2 (en) 2003-01-17 2008-02-19 Castle Erik P Method of treatment of prostate cancer and composition for treatment thereof
JP2006516276A (ja) * 2003-01-22 2006-06-29 ファイザー・プロダクツ・インク エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストを使用して、関節痛を治療または睡眠を改善する方法
US20070042040A1 (en) * 2003-04-30 2007-02-22 Herve Porchet Methods and compositions using gonadotropin hormone releasing hormone
US20040248989A1 (en) 2003-06-05 2004-12-09 Risto Santti Method for the treatment or prevention of lower urinary tract symptoms
RU2331425C2 (ru) * 2003-09-19 2008-08-20 Висконсин Эламнай Рисерч Фаундейшн (ВАРФ) Фармацевтические композиции и способы, включающие комбинации производных 2-алкилиден-19-нор-витамина d и агониста/антагониста эстрогенов
US7442805B2 (en) 2003-09-25 2008-10-28 Wyeth Substituted sulfonamide-indoles
US7268159B2 (en) 2003-09-25 2007-09-11 Wyeth Substituted indoles
US7265148B2 (en) 2003-09-25 2007-09-04 Wyeth Substituted pyrrole-indoles
US7582773B2 (en) 2003-09-25 2009-09-01 Wyeth Substituted phenyl indoles
US7342039B2 (en) 2003-09-25 2008-03-11 Wyeth Substituted indole oximes
US7411083B2 (en) 2003-09-25 2008-08-12 Wyeth Substituted acetic acid derivatives
US7446201B2 (en) 2003-09-25 2008-11-04 Wyeth Substituted heteroaryl benzofuran acids
US7332521B2 (en) 2003-09-25 2008-02-19 Wyeth Substituted indoles
US7141592B2 (en) 2003-09-25 2006-11-28 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7163954B2 (en) 2003-09-25 2007-01-16 Wyeth Substituted naphthyl benzothiophene acids
US7351726B2 (en) 2003-09-25 2008-04-01 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7534894B2 (en) 2003-09-25 2009-05-19 Wyeth Biphenyloxy-acids
US7420083B2 (en) 2003-09-25 2008-09-02 Wyeth Substituted aryloximes
BRPI0417621A (pt) * 2003-12-17 2007-04-10 Pfizer Prod Inc terapia de combinação contìnua com agonistas seletivos do receptor ep4 de prostaglandina e um estrogênio para o tratamento de estados que se apresentem com baixa massa óssea
WO2005073205A1 (en) * 2004-01-22 2005-08-11 Eli Lilly And Company Selective estrogen receptor modulators
US20080227814A1 (en) * 2004-01-29 2008-09-18 Jeffrey Alan Dodge Selective Estrogen Receptor Modulators
US7649002B2 (en) 2004-02-04 2010-01-19 Pfizer Inc (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists
US20050203086A1 (en) * 2004-03-04 2005-09-15 Pfizer Inc. Methods of treatment using an EP2 selective receptor agonist
EP1732888A1 (en) 2004-04-08 2006-12-20 Wyeth Bazedoxifene ascorbate as selective estrogen receptor modulator
US20050239798A1 (en) * 2004-04-22 2005-10-27 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Method for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders
US7799273B2 (en) 2004-05-06 2010-09-21 Smp Logic Systems Llc Manufacturing execution system for validation, quality and risk assessment and monitoring of pharmaceutical manufacturing processes
US7444197B2 (en) 2004-05-06 2008-10-28 Smp Logic Systems Llc Methods, systems, and software program for validation and monitoring of pharmaceutical manufacturing processes
JP2008503561A (ja) * 2004-06-21 2008-02-07 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 骨芽細胞機能を刺激するためのｐｙｋ２阻害薬
CA2576747A1 (en) * 2004-08-17 2006-03-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Benzoxazepine derivatives as selective estrogen receptor modulators
AU2005277138A1 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Wyeth Holdings Corporation Oxazolo-naphthyl acids as plaminogen activator inhibtor type-1 (PAI-1) modulators useful in the treatment of thrombosis and cardiovascular diseases
AU2005277137A1 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Wyeth Pyrrolo-naphthyl acids as PAI-1 inhibitors
AU2005277139A1 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Wyeth Thiazolo-naphthyl acids as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1
ES2328384T3 (es) * 2004-11-23 2009-11-12 Warner-Lambert Company Llc Derivados del acido 7-(2h-pirazol-3-il)-3,5-dihidroxi-heptanoico como inhibidores de hmg co-a reductasa para el tratamiento de la lipidemia.
RU2007121255A (ru) 2005-01-27 2009-03-10 Вайет (Us) Способы и соединения для получения замещенных производных нафтилиндола
WO2006114702A2 (en) * 2005-04-25 2006-11-02 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions and methods comprising a combination of a selective estrogen receptor modulator and an aromatase inhibitor
EP1899310B1 (en) 2005-06-22 2010-09-29 Pfizer Products Inc. Stereoselective hydrogenation process for preparing cis-6-phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-2-methoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene hydrochloride
ES2646326T3 (es) 2005-08-03 2017-12-13 Sprout Pharmaceuticals, Inc. Uso de flibanserina en el tratamiento de la obesidad
BRPI0614340A2 (pt) 2005-08-17 2011-04-12 Wyeth Corp indóis substituìdos e métodos de seu uso
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
JP2009513604A (ja) 2005-10-29 2009-04-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 月経前障害及び他の女性の性的障害治療用のベンゾイミダゾロン誘導体
US20070105869A1 (en) * 2005-11-08 2007-05-10 Stephane Pollentier Use of flibanserin for the treatment of pre-menopausal sexual desire disorders
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
JP5212931B2 (ja) 2006-01-26 2013-06-19 学校法人東京理科大学 ラソフォキシフェン及びその類縁体の製造方法
WO2007128802A2 (en) * 2006-05-09 2007-11-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of flibanserin for the treatment of post-menopausal sexual desire disorders
WO2008000760A1 (en) 2006-06-30 2008-01-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Flibanserin for the treatment of urinary incontinence and related diseases
US20090318469A1 (en) * 2006-07-14 2009-12-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of Flibanserin for the Treatment of Sexual Disorders in Females
MX2009001551A (es) 2006-08-14 2009-02-20 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones de flibanserina y metodo para fabricarlas.
CL2007002214A1 (es) 2006-08-14 2008-03-07 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica en la forma de comprimido, donde al menos la longitud del comprimido en el estado anterior de la aplicacion es al menos 7/12 del diametro pilorico del paciente y despues de ingerirlo en estado alimentado, la longitud del comp
EA200900270A1 (ru) * 2006-08-25 2009-08-28 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Системы регулируемого высвобождения и способ их приготовления
ES2382009T3 (es) 2006-12-01 2012-06-04 Bristol-Myers Squibb Company Derivados de N-((3-bencil)-2,2-(bis-fenil-)-propan-1-amina como inhibidores de CETP para el tratamiento de aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares
JP5087011B2 (ja) * 2007-01-23 2012-11-28 馨 井上 眼疾患モデル用非ヒト動物
CZ2007373A3 (cs) * 2007-05-29 2008-12-10 Zentiva, A. S Zpusob prípravy lasofoxifenu
US20090062374A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched lasofoxifene
CL2008002693A1 (es) * 2007-09-12 2009-10-16 Boehringer Ingelheim Int Uso de flibanserina para el tratamiento de sintomas vasomotores seleccionados de sofocos, sudores nocturnos, cambios de estado de animo e irritabilidad
BRPI0818637A2 (pt) 2007-10-16 2015-04-07 Repros Therapeutics Inc Métodos de tratamento de sintoma da síndrome metabólica, de glicose em jejum prejudicada, da síndrome metabólica e de redução de níveis de glicose em, jejum em sujeito com hipogonadismo hipogonadotrófico secundário ou idiopático
US8003689B2 (en) * 2008-06-20 2011-08-23 Gtx, Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
EP2424839A4 (en) 2009-04-29 2012-10-17 Glenmark Generics Ltd PROCESS FOR THE PREPARATION OF LASOFOXIFEN TARTRATE
US8853423B2 (en) 2010-06-17 2014-10-07 Seragon Pharmaceuticals, Inc. Indane estrogen receptor modulators and uses thereof
DE102010030538A1 (de) 2010-06-25 2011-12-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
CN102311406A (zh) * 2010-06-29 2012-01-11 武汉启瑞药业有限公司 拉索昔芬中间体的制备方法
CN102464629A (zh) * 2010-11-12 2012-05-23 上海医药工业研究院 1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-3,4-二氢萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷的制备方法
EP2524908A1 (en) 2011-05-20 2012-11-21 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for the preparation of alfa-substituted ketones and their application in synthesis of pharmaceutically active compounds
DE102011087987A1 (de) 2011-12-08 2013-06-13 Bayer Intellectual Property Gmbh 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
CN102643178A (zh) * 2012-02-08 2012-08-22 浙江华海药业股份有限公司 一种酒石酸拉索昔芬及其中间体的制备方法
EP2819676B1 (en) 2012-02-29 2018-05-30 Repros Therapeutics Inc. Combination therapy for treating androgen deficiency
CN103113323B (zh) * 2013-02-05 2015-11-11 南京华威医药科技开发有限公司 酒石酸拉索昔芬中间体的制备方法
WO2015092634A1 (en) * 2013-12-16 2015-06-25 Novartis Ag 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline compounds and compositions as selective estrogen receptor antagonists and degraders
DK3122426T3 (da) 2014-03-28 2023-04-03 Univ Duke Behandling af brystcancer ved anvendelse af selektive østrogenreceptormodulatorer
US9421264B2 (en) 2014-03-28 2016-08-23 Duke University Method of treating cancer using selective estrogen receptor modulators
DK3302471T3 (da) * 2015-05-29 2021-11-15 Eisai R&D Man Co Ltd Tetrasubstituerede alkenforbindelser og deres anvendelse
JP6920295B2 (ja) * 2015-11-09 2021-08-18 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト テトラヒドロナフタレンエストロゲン受容体モジュレーター及びその使用
AU2016352592B2 (en) 2015-11-10 2023-04-27 Paracrine Therapeutics Ab Treatment of ER-negative breast cancer with an PDGF-CC inhibitor and an anti estrogen
CN109219604B (zh) * 2016-04-08 2021-09-24 豪夫迈·罗氏有限公司 四氢异喹啉雌激素受体调节剂及其用途
NZ752443A (en) 2016-10-11 2022-11-25 Univ Duke Lasofoxifene treatment of er+ breast cancer
JP6346368B1 (ja) 2016-11-28 2018-06-20 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 インダゾール誘導体の塩及びその結晶
CN111801098A (zh) 2018-02-21 2020-10-20 人工智能治疗公司 使用阿匹莫德和谷氨酸能剂的组合疗法
CN112261937B (zh) 2018-04-10 2023-11-14 杜克大学 乳腺癌的拉索昔芬治疗
CN109317203B (zh) * 2018-12-03 2019-09-03 毕云丽 一种治疗绝经后妇女骨质疏松症用药物中间体的制备方法

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3274213A (en) * 1961-09-05 1966-09-20 Upjohn Co Alkoxy-substituted 2-phenyl-1-(tertiary-aminoalkoxy)phenyl-3, 4-dihydronaphthalenes
US3396169A (en) * 1966-10-26 1968-08-06 Upjohn Co Substituted 2-phenyl-1-(tertiary-aminoalkoxy) phenyl-3, 4-dihydronaphthalenes
US3234090A (en) * 1962-09-10 1966-02-08 Ciba Geigy Corp Pharmaceutical compositions comprising saturated basic ethers
US3227730A (en) * 1963-05-01 1966-01-04 Union Carbide Corp Stabilization of lactones
US3862232A (en) * 1963-07-03 1975-01-21 Upjohn Co 1-(p-hydroxyphenyl)-2-phenyl-6-(2-diethylaminoethoxy)-3,4-dihydronaphthalene and the salts thereof
US3293263A (en) * 1963-12-09 1966-12-20 Upjohn Co Diphenylbenzocycloalkenes
US3522319A (en) * 1964-01-23 1970-07-28 Ciba Geigy Corp Phenol substituted tetrahydronaphthalenes useful as estrogenics
US3320271A (en) * 1964-06-01 1967-05-16 Upjohn Co 1, 2-diphenyl-3, 4-dihydronaphthalenes and 2, 3-diphenylindenes
US3483293A (en) * 1967-12-15 1969-12-09 Upjohn Co Method for controlling birds and rodents
US3875242A (en) 1968-01-02 1975-04-01 Upjohn Co Compounds and process for preparing the same
US3567737A (en) * 1968-01-02 1971-03-02 Upjohn Co Derivatives of (2-cycloalkyl-1-phenyl-3,4-dihydronaphthalenes and) 2 - cycloalkyl - 1 - phenyl - 1,2,3,4 - tetrahydro-naphthalenes
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4380635A (en) * 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US4358593A (en) * 1981-04-03 1982-11-09 Eli Lilly And Company Process for preparing 3-(4-aminoethoxybenzoyl)benzo[b]thiophenes
DE4117512A1 (de) * 1991-05-25 1992-11-26 Schering Ag 2-phenylbenzo(b)furane und -thiophene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
JP3157882B2 (ja) * 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体
TW383306B (en) * 1992-12-22 2000-03-01 Lilly Co Eli New use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in lowering serum cholesterol
US5482949A (en) * 1993-03-19 1996-01-09 Eli Lilly And Company Sulfonate derivatives of 3-aroylbenzo[b]thiophenes
US6756388B1 (en) * 1993-10-12 2004-06-29 Pfizer Inc. Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists
US5484798A (en) * 1994-09-20 1996-01-16 Eli Lilly And Company Benzothiopene compounds, compositions, and method of inhibiting restenosis
US5552412A (en) * 1995-01-09 1996-09-03 Pfizer Inc 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis
US5510357A (en) * 1995-02-28 1996-04-23 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds as anti-estrogenic agents
US5532382A (en) * 1995-03-13 1996-07-02 Eli Lilly And Company Benzothiophenes substituted at the 3-carbonyl
US5567828A (en) * 1995-06-07 1996-10-22 Eli Lilly And Company Compounds and compositions with nitrogen-containing non-basic side
HN1996000101A (es) * 1996-02-28 1997-06-26 Inc Pfizer Terapia combinada para la osteoporosis
UA59384C2 (uk) * 1996-12-20 2003-09-15 Пфайзер, Інк. Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі
US6124314A (en) * 1997-10-10 2000-09-26 Pfizer Inc. Osteoporosis compounds
AU781168B2 (en) * 2001-01-26 2005-05-12 Pfizer Products Inc. Method of treating certain cancers using an estrogen agonist/antagonist
CN1599606A (zh) * 2001-07-31 2005-03-23 辉瑞产品公司 包含雌激素激动剂/拮抗剂、雌激素与孕激素组合的药物组合物、试剂盒和方法
DE102012218742A1 (de) 2012-10-15 2014-04-17 Deere & Company Nachdrescheinrichtung für einen Mähdrescher

Also Published As

Publication number Publication date
ZA9695B (en) 1997-07-08
CZ285085B6 (cs) 1999-05-12
US6204286B1 (en) 2001-03-20
DE69525857D1 (de) 2002-04-18
IL116643A0 (en) 1996-05-14
LV11460A (lv) 1996-08-20
BG62256B1 (bg) 1999-06-30
EP1151998A1 (en) 2001-11-07
MX9705145A (es) 1997-10-31
IL116643A (en) 2000-08-13
IL130761A (en) 2000-12-06
ES2172579T3 (es) 2002-10-01
NO305435B1 (no) 1999-05-31
YU596A (sh) 1998-12-23
HRP960010B1 (en) 2002-06-30
CA2209925C (en) 2000-08-01
IS4316A (is) 1996-07-10
MA23768A1 (fr) 1996-10-01
TW313567B (hu) 1997-08-21
AP592A (en) 1997-05-05
US5552412A (en) 1996-09-03
US6441193B1 (en) 2002-08-27
LV11460B (en) 1996-12-20
EP0802910A1 (en) 1997-10-29
CN1136562A (zh) 1996-11-27
SK164895A3 (en) 1997-05-07
PL312182A1 (en) 1996-07-22
AU700982B2 (en) 1999-01-14
DE69525857T2 (de) 2002-11-28
SI9600004A (en) 1996-10-31
UA46710C2 (uk) 2002-06-17
AR003917A1 (es) 1998-09-30
IL139235A0 (en) 2001-11-25
SA96160584B1 (ar) 2005-06-12
SK281992B6 (sk) 2001-09-11
OA10254A (en) 1997-09-19
CZ5596A3 (en) 1996-10-16
LU91599I2 (fr) 2009-10-19
RO116275B1 (ro) 2000-12-29
SG47377A1 (en) 1998-04-17
RU2130454C1 (ru) 1999-05-20
NO2009018I2 (no) 2010-06-28
EP1411049A1 (en) 2004-04-21
AP9500774A0 (en) 1996-01-31
FI972903A (fi) 1997-07-08
EG23913A (en) 2007-12-30
IL130761A0 (en) 2001-01-28
CN1059902C (zh) 2000-12-27
EP0802910B1 (en) 2002-03-13
NZ280792A (en) 1997-11-24
BG100278A (bg) 1996-05-31
KR960029323A (ko) 1996-08-17
CO4600740A1 (es) 1998-05-08
CA2209925A1 (en) 1996-07-18
FI972903A0 (fi) 1997-07-08
US20020132816A1 (en) 2002-09-19
PE46597A1 (es) 1997-11-25
US20010025051A1 (en) 2001-09-27
JP2972347B2 (ja) 1999-11-08
NO960081L (no) 1996-07-10
HUP9600056A3 (en) 2000-04-28
HUP9600056A2 (hu) 1998-12-28
NL300405I1 (nl) 2009-11-02
MY115784A (en) 2003-09-30
JPH10503215A (ja) 1998-03-24
WO1996021656A1 (en) 1996-07-18
DK0802910T3 (da) 2002-05-21
USRE39558E1 (en) 2007-04-10
PL183474B1 (pl) 2002-06-28
US20100317712A1 (en) 2010-12-16
NO960081D0 (no) 1996-01-08
RS49531B (sr) 2006-12-15
HRP960010A2 (en) 1997-12-31
ATE214382T1 (de) 2002-03-15
NL300405I2 (nl) 2010-03-01
NO2009018I1 (no) 2009-09-07
DE122009000047I1 (de) 2009-11-05
FI116525B (fi) 2005-12-15
PT802910E (pt) 2002-07-31
AU4091696A (en) 1996-07-18
BR9600079A (pt) 1998-01-27
IS1916B (is) 2004-02-19
KR100190727B1 (ko) 1999-06-01
US6153622A (en) 2000-11-28
TR199600001A2 (tr) 1996-08-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU224077B1 (hu) Ösztrogén agonisták/antagonisták
US5948809A (en) (-) cis-6(S)-phenyl-5(R) 4-(2-pyrrolidin-1-yl ethoxy) phenyl!-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ol-D-tartrate
CZ105696A3 (en) Benzophenones and the like compounds as estrogen antagonists
AU4341099A (en) Estrogen agonists/antagonists
MXPA97005145A (en) Agonists / stroke antagonists
EP0950053B1 (fr) Nouveaux derives de benzoylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20050401

AA1S Information on application for a supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: LASOFOXIFENE AND IT'S OPTIONALLY NON-TOXIC PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE ACID ADDITION SALT, N-OXIDE ; REG. NO/DATE: EU/1/08/500/001-004 20090224

Spc suppl protection certif: S0900015

Filing date: 20090824

Expiry date: 20160109

FG4S Grant of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: LASOFOXIFENE AND IT'S OPTIONALLY NON-TOXIC PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE ACID ADDITION SALT, N-OXIDE ; REG. NO/DATE: EU/1/08/500/001-004 20090224

Spc suppl protection certif: S0900015

Filing date: 20090824

Expiry date: 20160109

Extension date: 20210109