RO116275B1 - Derivaţi de tetrahidronaftalen-2-ol şi compoziţie farmaceutică - Google Patents

Derivaţi de tetrahidronaftalen-2-ol şi compoziţie farmaceutică Download PDF

Info

Publication number
RO116275B1
RO116275B1 RO96-00021A RO9600021A RO116275B1 RO 116275 B1 RO116275 B1 RO 116275B1 RO 9600021 A RO9600021 A RO 9600021A RO 116275 B1 RO116275 B1 RO 116275B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
alkyl
phenyl
independently
optionally
substituents
Prior art date
Application number
RO96-00021A
Other languages
English (en)
Inventor
Kimberly O. Cameron
Jardine Paul A. Dasilva
Robert L. Rosati
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of RO116275B1 publication Critical patent/RO116275B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Invenţia se referă la compuşi cu formula generală: în care A este CH, B, D şi E sunt CH, Y este aril sau heterocicli, folosiţi în compoziţii farmaceutice ca agonişti/antagonişti de estrogeni, pentru tratarea sau prevenirea osteoporozei, bolilor cardiovasculare, hipercolesterolemiei, bolilor prostatice sau obezităţii.

Description

RO 116275 B
Prezenta invenție se referă la derivați de tetrahidronaftalen-2-ol cu proprietăți de agoniști și antagoniști de estrogeni precum și la compoziție farmaceutică care îi conține.
Importanța estrogenilor de origine naturală și a compozițiilor sintetice care demonstrează o activitate estrogenică constă în utilizările lor medicale și terapeutice. Aplicările terapeutice tradiționale ale estrogenilor singuri sau în combinație cu alte ingrediente active includ: contracepția orală, atenuarea simptomelor menopauzei, prevenirea avortului iminent sau uzual, reducerea dismenoreei, reducerea sângerării uterine disfuncționale, ajutorul dezvoltării ovariene, tratamentul acneei, diminuarea creșterii excesive a părului corporal la femei [hirsutism], prevenirea bolilor cardiovasculare, tratamentul osteoporozei, tratamentul carcinomului de prostată și suprimarea lactației după naștere [Goodman și Gilman, The Pharmacological Basis of Terapeutica (ed. a 7-a), Macmillan Publishing Co., 1985, pp. 1421-1423], În consecință, există un interes crescut pentru găsirea unor noi compoziții sintetizate și a noi utilizări pentru compușii deja cunoscuți care sunt estrogenici, adică sunt capabili să mimeze acțiunea estrogenului în țesutul care răspunde la estrogen.
Din punctul de vedere al farmacologilor, interesați în dezvoltarea a noi medicamente utile pentru tratamentul bolilor umane și a condițiilor patologice specifice, este deosebit de important să se descopere compuși cu o funcțiune de tip estrogen, demonstrabilă, dar care să fie lipsiți de efecte secundare proliferative. Exemplificând acest ultim lucru, osteoporoza, o boală în care osul devine din ce în ce mai fragil, este mult ameliorată prin utilizarea estrogenilor pe deplin activi; totuși, din cauza riscului recunoscut al cancerului uterin la pacienții tratati cronic cu estrogeni activi, nu este avizabil clinic ca osteoporoza la femeile sănătoase să fie tratată cu estrogeni foarte activi, pe perioade prelungite. în consecință, agoniștii de estrogen sunt de interes și concentrare primară.
Osteoporoza este o boală sistemică a scheletului, caracterizată prin masă scăzută a osului și deteriorare a țesutului osos, cu o creștere consecutivă a fragilității osului și a susceptibilității la fracturi. în SUA, afecțiunea afectează mai mult de 25 milioane de persoane și provoacă mai mult de 1,3 milioane fracturi în fiecare an, incluzând anual 5OODDO fracturi de coloană, 25DDOO de șold și 24OODD de încheietură a mâinii. Cele mai grave sunt fracturile de șold, cu 5 - 20% pacienți care morîntr-un an și 5D% supraviețuitori care sunt handicapați.
Persoanele în vârstă prezintă cel mai mare risc de osteopororoză și, prin urmare, problema este că sunt predispuși ca aceasta să se accentueze odată cu îmbătrânirea populației. în toată lumea se prevede o creștere a incidenței fracturii de trei ori de-a lungul următorilor 60 ani și un studiu estimează că vor fi 4,5 milioane de fracturi de șold în toată lumea în 2050.
Femeile prezintă un risc mai mare de osteoporoză decât bărbații. Femeile suferă o acută accelerare a pierderii osoase în timpul celor 5 ani următori menopauzei. Alți factori ca re măresc riscul includ fumatul, abuzul de alcool, un stil de viață sedentar și alimentație săracă în calciu.
Estrogenul este agentul indicat în prevenirea osteoporozei sau a pierderii osoase post menopauză la femei; este singurul tratament care reduce fără echivoc fracturile. Totuși, estrogenul stimulează uterul și este asociat cu un risc crescut de cancer endometrial.
RO 116275 B
Deși se consideră că riscul cancerului endometrial este redus prin utilizarea unui progestogen asociat, există încă o problemă privitoare la posibila creștere a riscului de cancer de sân la utilizarea de estrogen.
Conform EP, Al, 0605193 estrogenul, Tn special,atunci când este adminis- 50 trat oral, scade nivelurile plasmatice de LDT și le mărește pe cele ale lipoproteinelor de densitate mare (HDL) benefice. Terapia estrogenă pe termen lung, totuși, a fost implicată într-o diversitate de boli, incluzând un risc crescut de cancer uterin și posibil de cancer de sân, determinând multe femei să evite acest tratament. Regimurile terapeutice sugerate recent, care urmăresc să micșoreze riscul de cancer, cum ar fi, 55 administrarea unor combinații de progesteron șl estrogen, provoacă totuși pacientului sângerări inacceptabile. Mai mult, combinând progesteronul cu estrogen, se pare că slăbește colesterolul din ser, scăzând efectele estrogenului. Efectele semnificative nedorite asociate terapiei cu estrogen susțin necesitatea unor terapii alternative pentru hipercolesterolemie care să aibă efectul dorit asupra LDT seric, dar să nu aibă 6o efecte nedorite.
Există nevoia existenței unui agonist îmbunătățit de estrogencare să exercite efecte selective pe țesuturi diferite din corp. Tamoxifen 1-(4-l3-dimetilaminoetoxifenil]1,2-difenilbut-1-enă, este un antiestrogen care are un efect paliativ asupra cancerului de sân, dar este raportat ca având activitate estrogenică la uter. Tamoxifenul în doză 65 de 200 și 40D mg/kg/zi reduce greutatea organelor sexuale secundare și a testiculelor la șobolanii masculi (Gill-Sharma ș.a., J. Reproduction and Fertility, (1993), 99, 395).
Recent, s-a raportat (Osteoporosis Conference Scrip. nr.
1812/13.D4.16/20, 1993, p. 29] că raloxifenul(6-hidroxi-2-[4-hidroxifenil)-3-[4-(2- 70 piperidinoetoxi]-benzoil]benzo[b]tiofen] mimează acțiunea favorabilă a estrogenului asupra osului și lipidelor dar, spre deosebire de estrogen, are efect stimulator uterin minim (Jordan V.C. ș.a., Breast Cancer Res. Trat. 10(1], 1987, pp. 31-36],
Neubauer ș.a., The Prostate, 23:245 [1995] arată că tratamentul cu raloxifen la șobolanii masculi produce o regresie a prostatei ventrale. 75
Raloxifenul și compușii înruduți sunt descriși ca materiale antiestrogenice și antiandrogenice care sunt eficiente în tratamentul anumitor cancere mamare și de prostată (US 4418068 și Charles D. Jones ș.a., J. Med. Chem., 1984, 27, 10571066],
Sunt cunoscuți, de asemenea, derivați de 2-fenil-3-aroilbenzotiofen și 2-fenil-3- 8o aroilbenzotiofen-1-oxizi care sunt utili ca agenți antifertilitate și ca supresanți ai dezvoltării tumorilor mamare [US 4133814]
Lednicer ș.a., J.Med.Chem., 12881(1969] descriu antagonist! estrogenici cu structura chimică corespunzătoare formulei:
RO 116275 B în care: R2 este fenil sau ciclopentil și R3 este hidrogen, -CH£CH£—N sau -CH2CH0HCH20H.
Bencze ș.a., J.Med.Chem., 10, 138 (1967] au preparat o serie de derivați de tetrahidronaftalină destinați pentru a realiza separarea activităților estrogenică, antifertilitate și hipocolesterolemice, Aceste structuri au formula generală:
în care: R1 este H sau 0CH3, R2 este H, OH, 0CH3, 0P0(0C2H5]a, 0CHaCHaN(CaH5]a, 0CH2C00H sau 0CH(CH3]C00H.
Sunt cunoscuți compuși care au proprietăți estrogenice și antifungice, cu formula:
P r )CH2H2n_2)
R în care: Ph este un radical 1,2-fenilen, Ar este o grupare arii carbociclică monociclică, substituită cu alchiloxi inferior, amino terțiar, în care gruparea amino terțiară este separată de oxi de cel puțin 2 atomi de carbon, R este hidrogen, un radical alifatic, / un radical arilcarbociclic, un radical arilalifatic carbociclic, un radical arii heterociclic I/ sau un radical arilalifatic heterociclic având de la 3 la 5 atomi de carbon și purtând / grupele Ar și R, săruri, N-oxizi, săruri de N-oxizi sau compuși cuaternari de amoniu a acestora precum și procedeu pentru prepararea unor astfel de compuși (US 3234090).
Brevetul US 3277106 se referă la eteri bazici, cu efecte estrogenice, hipocolesterolemice și antifertilitate și care prezintă formula:
......, R r
Ph/CjH2n_s ί.....Ar în care: Ph este un radical 1,2-fenilen, Ar este un radical arii monociclic substituit cu cel puțin o grupare aminoalchiloxi inferior în care atomul de azot este separat de
RO 116275 B atomul de oxigen prin, cel puțin doi atomi de carbon, R este un radical arii și porțiunea -[CnH2n.2]- reprezintă un alchilen inferior, formând cu Ph un ciclu de 6 sau 7 membri, 140 doi dintre atomii de carbon din acest ciclu purtând grupările Ar și R, săruri, N-oxizi, săruri de N-oxizi și compuși cuaternari de amoniu ai acestora.
Lednicer ș.a., J.Med.Chem., 10, 78 [1967] și brevetul US 3274213 se referă la compuși cu formula generală:
145
150 în care: Rq și R2 sunt aleși dintre alchil inferior și alchil inferior legați împreună pentru a forma un radical heterociclic saturat cu 5 la 7 membri în ciclu. 155
Invenția lărgește gama derivaților cu proprietăți de agoniști și antagoniști de estrogen, cu derivați de tetrahidronaftalen-2-ol, care prezintă formula generală:
160
165 în care: A este CH2, B, D și E sunt CH și 170
Y este [a] fenil substituit, eventual, cu 1...3 substituenți aleși, în mod independent dintre R4;
(b) naftil substituit, eventual, cu 1 ...3 substituenți aleși, în mod independent dintre R4;
(c) cicloalchi! C3 -C0, substituit,eventual, cu 1 ...2 substituenți aleși, în mod independent dintre R4; (d) cicloalchenil C3 -C0, substituit, eventual, cu 1...2 substituenți aleși, în 175 mod independent dintre R4; (e) un heterociclu de 5 atomi conținând până la 2 heteroatomi aleși din grupul constând din: -O-, -NRa - și -S(0)n substituit, eventual, cu 1 ...3 substituenți aleși, în mod independent dintre R4; [f] un heterociclu de 6 atomi conținând până la 2 heteroatomi aleși din grupul constând din: -0-, -NRa - și -8(0)η substituit, eventual, cu Τ...3 substituenți aleși, în mod independent dintre R4; sau [g] iso un sistem bicilic constând dintr-un hetrociclu cu 5 sau 6 atomi condensat cu un ciclu fenilic, respectivul heterociclu conținând până la 2 heteroatomi aleși din grupul constând din: -O-, -NRS NRa- și -S[0]n substituit, eventual, cu 1 ...3 substituenți aleși, în mod independent dintre R4;
RO 116275 B
Z1 este:
[a] - (CH2]p W(CH2]q (b) -0(CH2)pCR5R6
[c] -0[CH2]p W(CH2]q (d) -0CHR2CHR3 - sau (e) -SCHR2CHR3
G este (a] -NR7RS;
(b) <CH2\--\ za \cH2)n-în care: n este O, 1 sau 2, m este 1, 2 sau 3, Z2 este -NH-, -O-, -S- sau -CH2-; condensat, eventual, la atomii de carbon adiacenți cu unul sau două cicluri fenilice și substituit, eventual, în mod independent la atomul de carbon cu unul până la trei substituenți și, eventual, în mod independent la azot cu un substituent adecvat din punct de vedere chimic ales dintre R4 sau (c) o amină biciclică conținând 5 până la 12 atomi de carbon, fie cu punte,fie fuzionați și substiuită opțional cu 1-3 substituenți aleși în mod independent dintre R4, Z1 și G în combinație pot fi:
R2
I , rv:
h?
W este:
[a] -CH2-;
[b] -CH=CH-;
[c] -□-;
(d) -NR2 -;
(e) -S(O)n -;
(f) 0 II
-C- (g) -CR2(OH) (h) -C0NR2 - (0 -NR2C0-;
[j] (k) -O C -;
R este hidrogen sau alchil C-, -C6; R2 și R3 sunt în mod independent (a) hidrogen;
(b) alchil C1 - C4
R4 este:
(a) hidrogen; [b] halogen; [c] alchil Cq -C6; (d) alcoxi Cd - C4; [e] aciloxi Cn - C4;
RO 116275 B
[f] alchil[C1 - C4 Jtio; [g] alchil[Cq - C4 ]sulfinil; [h] θΙοήίΚΟη - C4 Jsulfonil; (i) hidroxialchil Cd -C4; (j) arilalchil -C4; (k) -CO2H; [I] -CN; (m) -CONHOR; (n) -S02NHR; (o) -NH2; (p] alchil(C1 - C4 Jamino; (q] dialchil(Cq - C4 )amino; (r) -NHSOaR; [s] -N02; [t] -arii sau [u] -OH;
R5 și R6 sunt în mod independent alchil C1 -C0 sau formează împreună un carbociclu 235
Qa -Cw;
R7 și R8 sunt în mod independent: (a] fenil; (b) un carbociclu C3 -C10 saturat sau nesaturat; [c] un heterociclu C3 -C10 conținând până la 2 heteroatomi aleși dintre -O-, -N- și -S-; [d] H; (e] alchil C., -C6 sau (f) formează un ciclu de 3 la 8 atomi conținând azot cu R5 sau R6; R7 și R8în formă lineară sau ciclică pot fi substituiți,eventual,cu 240 până la 3 substituenți aleși în mod independent dintre alchil C1 -C6, halogen, alcoxi, hidroxi și carboxi; un ciclu format din R7 și R8 poate fi condensat, eventual, la un ciclu fenilic; e este O, 1 sau 2; m este 1, 2 sau 3; n este O, 1 sau 2; p este □, 1, 2 sau 3; q este □, 1, 2 sau 3; precum și izomerii optici sau geometrici ai acestora; și săruri de adiție de acid, N-oxizi, esteri și săruri cuaternare de amoniu ale acestora, netoxici 245 din punct de vedere farmacologic.
Invenția constă și într-o compoziție farmaceutică care cuprinde un derivat cu formula generală I, definit mai sus, într-o cantitate eficientă terapeutic, în asociere cu un purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic.
Invenția prezintă avantaje, prin aceea că, prevede compuși noi cu proprietăți 250 farmacologice superioare care se administrează ca agoniști/antagoniști de estrogeni, pentru tratarea sau prevenirea osteoporozei, bolilor cardiovasculare, hipercolesterolemiei, bolilor prostatice sau obezității.
Compușii preferați, conform invenției, prezintă formula generală:
0CH2CH£G
HO în care: G este —N'
R4
70
R4 este H, OH, F sau CI și B și E sunt aleși în mod independent dintre CH și N.
Compușii preferați, în mod special, sunt:
cis-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol; trans-6-(4-fluorofenil]-5-[4-(2-piperidin-1-ii-etoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol;
RO 116275 B (-)-cis-6-fenil-5-[6-[2-pirolidin-1 -il-etoxi)piridin-3-il]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol; cis-6-[4-fluorofenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)fen!l]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol; cis-6-(4’ -hidroxifenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol.
în compușii cu formula I, termenii cicloalchil C1 -C3 și fluoroalchil C., -C3 includ metil, etil, propil și izopropil, substituiți cu atomi de clor sau fluor, de la un atom până la substituție integrală. Termenul cicloalchil C5 -C7 include ciclopentil, ciclohexil și cicloheptil.
Halo înseamnă clor, brom, iod și fluor. Ar [arii] include fenil și naftil substituiți, eventual, cu 1 la 3 substituenți aleși dintre R4, în mod independent.
Agoniștii de estrogeni sunt definiți aici drept compuși chimici capabili să se lege la situsul receptor de estrogeni în țesutul mamifer și mimează acțiunile estrogenuîui în unul sau mai multe țesuturi. Grupările funcționale pot necesita grupări protectoare în timpul procedeului de sinteză.
Anumiți compuși, conform invenției, vor conține atomi care pot fi într-o configurație particulară optică sau geometrică. Toți acești izomeri sunt incluși în prezenta invenție; sunt preferați izomerii exemplari levorotatori în configurația cis, precum și esterii și sărurile acestora.
Compușii, conform invenției, sunt preparați prin reacțiile ilustrate în schemele de mai jos.
Anumiți compuși, cu formula generală I, sunt preparați în mod convenabil dintrun intermediar nesaturat:
prin hidrogenate cu un catalizator de metal nobil, într-un solvent de reacție. Presiunea și temperatura nu sunt critice și hidrogenarea este realizată în mod normal în câteva ore, la temperatura camerei, la presiune de hidrogen de 20 - 80 psi (1,4 - 5,6 kgf/cm3).
Produsul hidrogenat este izolat, purificat dacă se dorește și gruparea eterică este scindată cu un catalizator acid, într-un solvent de reacție inert, la o temperatură, între O și 1QO°C, în funcție de catalizatorul acid utilizat. Acidul bromhidric la temperaturi ridicate, tribromura de bor și clorura de aluminiu, la O°C până la temperatura ambiantă au fost găsiți eficienți pentru această reacție.
Produsul, cu formula generală I, este izolat și purificat prin metode cunoscute.
Intermediarii, cu formula II, în care A este CH2 și B, D și Z sunt CH, sunt descriși în brevetul US 3274213; J. Med. Chem. 10, 78 (1967); J. Med. Chem. 10, 138 (1967) și J. Med. Chem. 12, 881 (1969). Ei pot fi preparați, de asemenea, prin procedeele descrise mai jos.
RO 116275 Β
Prepararea compușilor cu formula I, în care: e = 1, A = CH2, Z1 = 0CH2CH2, G = cicloalchilamină, B = CH este arătată în Schema 1. Compușii 1 - 2, în care D și E sunt CH sunt obținuți prin alchilarea 4-bromfenolului cu N-cloretilamina corespun- 325 zătoare utilizând carbonat de potasiu ca bază, într-un solvent polar aprotic, cum ar fi dimetilformamida, la temperaturi ridicate. 0 temperatură preferată este 1OO°C. Compușii 1-2 în care D sau E sau ambii sunt N, sunt sintetizați utilizând o reacție nucleofilică de dislocuire realizată pe dibromuri (1-1) utilizând hidroxietilcicloalchilamine în condiții de transfer de fază pentru a se obține amine (1-2) (Synthesis 77, 573 330 (1980) . După schimbul halogen metal utilizând n-butillitiu sau magneziu metalic, bromoaminele (1-2) dau reactivii de litiu sau magneziu corespunzători care sunt lăsați să reacționeze la temperatură joasă, în prezență de clorură de cesiu, preferabil [și fără clorură de cesiu reacția are loc) cu 6-metoxi-1 -tetralonă pentru a da, fie carbinoli (1-3), fie stireni [1-4] după prelucrare acidă. Tratarea, fie a carbinolilor [1-3], fie a 335 stirenilor [1-4] cu un agent de bromurare, cum ar fi, perbromură de bromură de piridiniu, rezultă bromstireni (1-5).
Clorurile de arii sau heteroarilzinc sau acizii arii sau heteroarilborici reacționează cu bromurile [1-5], în prezența unui catalizator cu paladiu metalic, cum ar fi, tetrakistrifenilfosfinpaladiu [O] pentru a da diarilstireni [1-6] [Pure & Applied Chem. 63, 340
419 [1991] și Bull. Chem. Soc. Jpn. 61, 3008-3010 [1988]].
Pentru a prepara compușii preferați în această reacție se utilizează clorurile de arilzinc sau acizii fenilborici substituiți. Clorurile de arilzinc se prepară prin stingerea reactivului de litiu corespunzător, cu clorură de zinc anhidră. Acizii arilborici, care nu sunt disponibili comercial, sunt preparați stingând reactivul arillitiu corespunzător cu 345 trialchilborat, preferabil trimetil- sau triizopropilboratul, urmată de prelucrare acidă în mediu apos [Acta Chemica Scan. 47, 221-230 [1993]). Reactivii de litiu care nu sunt accesibili comercial sunt preparați prin schimb halogen metal a bromurii sau halogenurii corespunzătoare cu n-butil sau n-butillitiu. Alternativ, reactivul de litiu este preparat prin litierea facilitată de heteroatom, descrisă în Organic reactions, voi. 27, 350 cap.1. Prin hidrogenarea catalitică a 1-6 în prezență de hidroxid de paladiu pe cărbune de exemplu, se obțin intermediarii dihidrometoxi corespunzători care sunt ulterior dimetilați, utilizând tribromură de bor la 0°C, în clorură de metilen sau acid bromhidric 48% în acid acetic, la 80 - 100°C, pentru a da structurile dorite [1-7). Acești compuși sunt racemici și pot fi rezolvați în enantiomeri cu ajutorul cromatografiei 355 lichide de presiune înaltă, utilizând o coloană cu fază staționară chirală, cum ar fi, coloane Ghiracel □□. Alternativ, rezoluția optică poate fi realizata prin recristalizarea sării diastereomerice formate cu acizi optici puri, cum ar fi, fosfat acid de 1,1 ’-binaftil2,2'-diil [vezi exemplul 8).
Compușii cis (1-7) pot fi izomerizați la compușii transîn urma tratamentului cu 360 bază (vezi exemplul 2],
Atunci când D și (sau E este azot] intermediarii (formula II) și compușii cu formula I pot fi preparați din dihalopiridinele sau pirimidinele corespunzătoare așa cum se ilustrează în Schema 1 și se descrie pe larg pentru 6-fenil-5-[6-[2-pirolidin-1 -iletoxi)piridin-3-il]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol, în exemplul 6. 3 65
Eterul metilic al compusului cu formula I, în care: e = 1, A = CHS, Z1 = □CH2CH2, G = pirolidină, D, E, B = CH, Y = Ph pot fi preparați, de asemenea, în mod convenabil, printr-o primă etapă de hidrogenate a nafoxidinei (Upjohn S. Co., 700 Portage Road, Kalamazoo, Ml 49001 ] într-un solvent inert de reacție, în prezența unui
RO 116275 B
370
375 catalizator de metal nobil. Presiunea și temperatura nu sunt critice; reacția este condusă în mod convenabil în etanol, la temperatura camerei, timp de aproximativ 20 h, la 50 psi ( 4 kgf/cm2].
A doua etapă este scindarea grupării metoxi care este realizată în mod convenabil la temperatura camerei, cu un catalizator acid, cum ar fi, tribromură de bor întrun solvent inert de reacție sau la 80 - 1OO°C, cu acid bromhidric, în acid acetic. Produsul este izolat apoi prin metode convenționale și este transformat într-o sare acidă, dacă se dorește.
SCHEMA 1
380
385
1. n-BuLi
390
395
400
1-4
405
410
415
ArZnCl sau ArB(0H)2, Pd(Ph3P)4
1-6
1-7
RO 116275 B
Compușii cu formula I, în care B este azot sunt preparați prin procedeele ilustrate în Schema 2 și 3 și în exemplele 3 - 5 și 10-12.
Sinteza compușilor cu formula I, în care B = N, este arătată în Schema 2. 420
Clorurile acide de arii (2 -1 ] la tratarea cu amine primare dau arilamidele secundare (2 - 2], care sunt reduse cu hidrură de litiu și aluminiu, în solvenți eterici, pentru a da aminele secundare (2-3). Acilarea ulterioară a (2-3) cu clorurile acide de aroil conduce la amidele terțiare 82-4], care sunt ciclizate în oxiclorură de fosfor fierbinte pentru a da săruri de dihidroizochinoliniu (2-5). Reducerea cu borohidrură de sodiu la alcoxi- 425 tetrahidroizochinoline, urmată de demetilarea cu tribromură de bor în clorură de metilen conduce la structurile dorite.
SCHEMA 2
430
Sinteza compușilor cu formula I, în care B = N este descrisă, de asemenea, mai jos în Schema 3. Aminele secundare (3-1) dau la acilarea cu cloruri de benziloxiaroil (3-2), amidele terțiare (3-3] care la ciclizare cu oxiclorură de fosfor 455 fierbinte dau săruri de dihidroizochinolină (3-4). Reducerea cu borohidrură de sodiu a (3-4] urmată de debenzilare cu acid clorhidric în soluție apoasă, conduce la izochinolinele (3-5) care.sunt alchilate cu clorurile funcționalizate în mod adecvat și demetilate cu tribromură de bor pentru a rezulta structurile dorite.
RO 116275 B
SCHEMA 3
COCI
RO
0(CHa)eCH2NHY
3-1
3-a
c6h5
Compus de formula I
Se dau următoarele exemple de preparare a compușilor conform invenției.
Exemplul *1. c/s-6-fen/î-5-f4-f2-p/ro//^ 6,7,8-tetrahidronaftalen2-il
Etapa A. cis-1-{2-[4-(6-metoxi-2-fenil~1,2,3,4-tetrahidronaftalen- 1-il)fenoxi]-etil} pirolidină
O soluție din 1,0 g (2,16 mmol) clorhidrat de 1-{2-[4-(6-metoxi-2-fenil-3,4dihidronaftalen-1 -il)-fenoxi]-etil pirolidină (clorhidrat de naftoxiden) în 20 ml etanol absolut conținând 1,0 g hidroxid de paladiu pe cărbune se hidrogenează la 50 psi (3,5 kgf/cm2], la 2O°C,timp de 19 h. Prin filtrare și evaporare se obțin 863 mg (93%) cis1-{2-[4-(6-metoxi-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]fenoxi]-etil} pirolidină.
RO 116275 B 1H-RMN (CDC!3): δ 3,5O3,80(m, 3H); 3,85(s, 3H), 4,20-4,40(m, 3H), 6,80-7,00(m, 3H); MS 428(P+ + 1],
Etapa B. La o soluție din 400 mg (0,94 mmol] de produs din Etapa A în 25 ml de clorură de metilen, la 0°C se adaugă, prin picurare, cu agitare 4,7 ml [4,7 mmol) soluție 1,0 M de tribromură de bor în clorură de metilen. După 3 h, la tempe- 510 ratura camerei, masa de reacție se toarnă peste 100 ml de soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu, cu agitare rapidă. Stratul organic se separă, se usucă peste sulfat de sodiu, se filtrează și se concentrează obținându-se 287 mg (74% randament) de substanță din titlu, ca bază liberă.
1H-RMN [CDCI3): δ 3,35(dd, 1H); 4,00[t, 2H), 4,21 (d, 1H], 6,35[ABq, 4H). 515
Sarea clorhidrat corespunzătoare se prepară tratând o soluție de bază cu exces HCI 4N în dioxan, urmată de evaporare la sec și triturare cu eter [MS: 415 P+ + 1).
Mai jos este descrisă o metodă alternativă pentru prepararea din exemplul 1.
Etapa A. 1 -{2-[4-[B-metoxi-3,4<iihidronaftalen-1 -il)fenoxi]etil}pirolidină 520
Un amestec din 138 g (560 mmol) CeCI3 anhidru și 50 ml THF se agită viguros, timp de 2 h. într-un balon separat o soluție din 100 g (370 mmol) 1-[2-[4bromfenoxi)etil]pirolidină în 1000 ml THF se răcește, la -78°C și, cu încetul, se adaugă de-a lungul a 20 min 169 ml (440 mmol) soluție 2,6 M de n-BuLi în hexani. După 15 min, soluția se adaugă la suspensia de CeCI3 răcită,la -78°C prin intermediul unei 525 canule și masa de reacție se agită, timp de 2 h, la -78°C. O soluție din 65,2 g [370 mmol) 6-metoxi-1-tetralonă în 100 ml THF la -78°C se adaugă la reactivul arilceriu prin intermediul canulei. Masa de reacție este lăsată să se încălzească cu încetul la temperatura camerei și se agită, un timp total de 16 h. Amestecul se filtrează printr-un tampon de celită. Filtratul se concentrează la vid și se adaugă 500 ml HCI 3M și 500 530 ml EtsO. După agitare, timp de 15 min, straturile se separă. Stratul apos se spală mai departe de 2 ori cu Et20. Straturile organice combinate se usucă pe MgS04, se filtrează și se concentrează pentru a da 22 g 6-metoxi-1-tetralonă. Stratul apos se alcalinizează, la pH=12, cu NaOH 5N și se adaugă 1000 ml [NH4)2C03 15% apos. Amestecul apos se extrage de 2 ori cu CH2CI2. Soluția organică se usucă pe MgSD4, 535 se filtrează și se concentrează pentru a da un ulei brun. Impuritățile se îndepărtează prin filtrare [110. ..140°C, a= 0,2 mm Hg] pentru a da 74 g [57%] produs.
1H-RMN (250 MHz, CDCI3): δ 7,27[d, J=8,7 Hz, 2H), 6,92-6,99[m, 3H), 6,78(d, J=2,6 Hz, 1H), 6,65 [dd, J=8,6, 2,6 Hz, 1H), 5,92(t, J=4,7 Hz, 1H), 4,15(t, J=6,0 Hz, 2H), 3,80[s, 3H), 2,94(1, J=6,0 Hz, 2H), 2,81 (t, J=7,6 Hz, 2H), 2,66(m, 2H), 540
2,37(m, 2H), 1,84[m, 4H).
Etapa B. 1-{2-[4-[2-brom-6-metoxi-3,4-dihidronaftalen-1-il)fenoxi]edl}pirolidină 21,22 g (60,55 mmol) perbromură de bromură de piridin se adaugă sub formă de porțiuni la o soluție din 23 g (72 mmol) 1-{2-[4-(6-metoxi-3,4-dihidronaftalen1 -il]fenoxi]etil)pirolidină în 700 ml THF. Masa de reacție se agită timp de 60 h. 545 Precipitatul se filtrează prin Celită cu ajutorul THF. Solidul aproape alb se dizolvă în CH2CI2 și MeOH și se filtrează de pe celită. Soluția organică se spală cu soluție apoasă de HCI 0,5 N urmată de soluție saturată apoasă de NaHC03. Soluția organică se usucă pe MgS04, se filtrează și se concentrează pentru a da 21,5 g [83%] solid brun. ^H-RMN [250 MHz, CDCI3): δ 7,14[d, J=8,7Hz, 2H), 6,97[d, J=8,8 Hz, 2H), 6,71(d, 550
J=2,2 Hz, 1H), 6,55(m, 2H), 4,17(t, J=6,0 Hz, 2H], 3,77[s, 3H), 2,96(m, 4H), 2,66(m, 4HJ, 1,85(m, 4H).
RO 116275 B
Etapa C. Clorhidrat de 1-{2-[4-[6-metoxi-2deni!-3,4<iihidro^ etil} pirolidină [clorhidrat de nafoxiden)
La un amestec din 19 g (44 mmol] 1-{2-[4-(2-brom-6-metoxi-3,4-dihidronaftalen-1 -il)fenoxi]etil}pirolidină, 7,0 g (57 mmol) acid fenilboric și 1,75 g (1,51 mmol) tetrakis [trifenilfosfoniu] paladiu în 300 ml THF se adaugă 13 g [123 mmol] Na2C03. Reacția se încălzește la reflux, timp de 18 h. Straturile se separă și stratul organic se spală cu H20 urmată de saramură. Soluția organică se usucă pe MgSD4, se filtrează și se concentrează pentru a da 17,96 g solid brun. Reziduul se dizolvă într-un amestec 1:1 de CH2CI2 și ACOEt [250 ml) și se adaugă 100 ml HCI 1N în Et^. După agitare, timp de 2 h, produsul este lăsat să cristalizeze din soluție și prin filtrare se colectează 11 g de material. Concentrarea soluției mumă la jumătate din volumul său dă încă 7,3 g de produs.
Etapa D. cis-1-{2-[4-metoxi-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il)fenoxi]-etil} pirolidină g [162 mmol] de clorhidrat de 1-{2-[4-(6-metoxi-2-fenil-3,4-dihidronaftalen-1il)-fenoxi]-etil pirolidină [clorhidrat de naftoxiden] se dizolvă în 10D0 ml EtOH și 300 ml MeOH. Se adaugă Pd(0H)2 pe cărbune, anhidru și amestecul se hidrogenează într-un agitator Parr, la 50°C și 50 psi [3,5 kgf/cm2], timp de 68 h. Catalizatorul se îndepărtează prin filtrare cu ajutorul celitei și solvenții se îndepărtează sub vid. Solidul alb rezultat se dizolvă în CH2CI2 și soluția se spală cu soluție apoasă saturată de NaHC03. Soluția organică se usucă peste MgS04, se filtrează și se concentrează pentru a da 62,6 g (90%) solid aproape alb.
Etapa E. cis-6-fenil-5-[4-pirolidin-1-il-etoxi]fenoxi]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol Un amestec din 12 g (28 mmol] cis-1-{2-[4-(6-metoxi-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]-fenoxi]-etil pirolidină, 75 ml acid acetic și 75 ml HBr 48% se încălzește, la 100°C, timp de 15 h. 9,6 g (69%) din sarea bromhidrat se dizolvă în CHCI3/MeOH și se agită cu soluție apoasă saturată de NaHC03. Straturile se separă și stratul apos se mai extrage cu CHCI3/MeOH. Straturile organice combinate se usucă peste MgS04, se filtrează și se concentrează pentru a da produs ca o spumă aproape albă, 1H-RMN [250 MHz, CDCI3): δ 7,04(m, 3H], 6,74[m, 2H], 6,63(d, J=8,3 Hz, 2H], 6,50(m, 3H), 6,28(d, J=8,6 Hz, 2H), 4,14[d, J=4,9 Hz, 1H], 3,94(t, J=5,3 Hz, 2H), 3,24(dd, J=12,5, 4,1 Hz, 1H], 2,95[m, 4H], 2,78[m, 4H), 2,14(m, 1H), 1,8B[m, 4H), 1,68(m, 1H).
Exemplul 2. trans-6~fenih5-[4-[2-pirolidin-1-i[etoxi]fenoxi]-5,B, 7,8-tetrahidronaftalen-2-ol
Etapa A. La o soluție din 500 mg (1,17 mmol) cis-1-{2-[4-(6-metoxi-2-fenil1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]-fenoxi]-etil pirolidină în 10 ml dimetilsulfoxid, la 105°C se adaugă cu încetul 4,7 ml (11,7 mmol] n-butillitiu 2,5 M în hexan. Masa de reacție este lăsată să se încălzescă, la 20°C și se agită, timp de 19 h. După adăugarea apei și extracției cu eter, straturile organice se combină, se usucă, peste sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează la sec pentru a da 363 mg (73%] de trans-6metoxidihidronaftalen.
Ή-RMN [250 MHz, C0CI3): δ 3,45(m, 2H), 3,B2(s, 3H], 4,06(d, 1H], 4,45(m, 2H], 6,80[d, 2H).
Etapa B. Utilizând procedura de deprotecție cu tribromură de bor descrisă în exemplul 1, etapa B, 363 mg (0,85 mmol] produs în etapa A se transformă în 240 mg (68%) compus din titlu.
RO 116275 B “Ή-RMN (CDCI3]: δ 4,02[d, 1H], 4,45(m, 2H), 7,00(d, 2H], Sarea clorhidrat co- 6oo respunzătoare se separă așa cum se descrie în etapa B a exemplului 1.
MS 414 P+ + 1.
Exemplul 3. Clorhidrat de 1-(4'-pirolidinoetoxifenil)-2-(4”-hidroxifenil]-6-hidroxi1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
Etapa A. 3-metoxifenilacet-4’-metoxianilidă 6os soluție din 20,0 g [0,120 mol) acid 3-metoxifenilacetic și 40 ml [65,3 g, 0,549 mol) clorură de tionil în 100 ml benzen se încălzește la reflux, timp de 2 h și se evaporă la sec pentru a da clorură acidă corespunzătoare (presupus 0,120 mol). Clorura acidă se suspendă în 50 ml eter și se adaugă la un amestec de 4-metoxianilină în 100 ml eter, la 0°C. După agitare, la 20°C peste noapte, suspensia se fii- 6io trează pentru a da un solid care se spală cu apă, HCI apos 5,5%, apă și eter. După uscare pe Pa05 la vid, timp de 4 h, rezultă 19,7 g (B0%) substanță din titlu ca un solid alb.
1H-RMN (CDCI3): δ 3,70(5, 2H), 3,77(s, 3H], 3,81 (s, 3H).
Etapa B. Clorhidrat de N-[4-metoxifenil]-2'-(3''-metoxifenetilamină) sis
O suspensie din 19,6 g (0,072 mol) produs din Etapa A și 6,04 g (0,159 mol) hidrură de litiu aluminiu în 130 ml eter și 75 ml dioxan se încălzește, la 35°C, timp de 48 h. Se adaugă exces de decahidrat de sulfit de sodiu și amestecul se filtrează și se spală cu HCI apos 5%. Stratul organic se usucă pe sulfat de magneziu anhidru și se concentrează pentru a da 10,84 g substanță din titlu sub formă de sare clor- 620 hidrat (51%).
1H-RMN (CDCI3): δ 3,15(m, 2H), 3,42(m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,74(s, 3H).
Etapa C. N-2-[3'-metoxifenetil]-4“-benziloxibenz-4'-metoxianilidă
La o suspensie din 4,83 g [0,164 mol] de produs din etapa B și 2,12 g (0,0164 mol) de diizopropiletilamină în 50 ml de eter se adaugă 0,013 mol de clorură 525 de 4-benziloxibenzoil (preparată din 3,00 g [0,013 mol) de acid benzoic corespunzător și 7,13 g [0,059 mol) clorură de tionil în 35 ml de benzen) în 50 ml eter, la 20°C și masa de reacție se agită peste noapte. După decantare de pe precipitat, soluția eterică se spală, cu HCI apos 5%, apă, saramură, se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se evaporă la sec pentru a da 5,58 g substanță din titlu [73%]. 630 1H-RMN (CDCI3): δ 3,00(m, 2H], 3,75(m, 9H), 4,05(m, 2H).
Etapa D. Clorură de 1-(4'-benziloxifenil]-2-[4''-metoxifenil)-6-metoxi-3,4-dihidroizochinoiiniu
O soluție din 1,04 g (2,22 mol) de produs din etapa C în 5 ml de oxiclorură de fosfor se încălzește, la 100°C, timp de 2,5 h. Masa de reacție se evaporă la sec și 635 se distribuie între acetat de etil/apă. Stratul de acetat de etil se usucă peste sulfat de magneziu anhidru și se concentrează pentru a da 1,03 g substanță din titlu ca un ulei (96%).
’H-RMN (CDCI3): δ 3,46(t, 2H], 3,80(s, 3H], 4,00(s, 3H], 4,55[t, 2H).
Etapa E. 1-(4'-benziloxifenil]-2-[4“-metoxifenil)-6-metoxi-3,4-tetrahidro-izochino- 64o lină
La 1,00 g produs din etapa D (2,07 mmol) în 10 ml de metanol se adaugă 200 mg (5,28 mmol) borohidrură de sodiu. După agitare 19 h, la 25°C, precipitatul se colectează și se usucă la vid pentru a da 611 mg [66%] substanță din titlu ca o Spumă. 645
RO 116275 δ 1H-RMN (CDCI3): δ 2,95(m, 2H), 3,50[m, 2H), 3,71 (s, 3H], 3,78(s, 3H), 5,O9[s, 1H).
Etapa F. Clorhidrat de 1-[4'-hidroxifenil]-2-(4^ ,2,3,4tetrahidro-izochinolină
O soluție din 611 mg (1,35 mmol] de produs din etapa E în 6 ml de soluție apoasă concentrată de HCI și 6 ml de dioxan se încălzește, la 90°C, timp de 5 h. Dioxanul se îndepărtează la vid și stratul apos se diluează cu apă. Compusul din titlu se izolează ca 155 mg (29%] de precipitat sare clorhidrat. 1H-RMN (CDCI3): δ 3,72(s, 3H), 3,76(s, 3H), 5,94[s, 1H).
Etapa G. 1-[4'-pirolidinoetoxifenil)-2-(4-metoxifenil)-B-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
La o suspensie din 152 g (0,382 mol) de produs din etapa F în 5 ml dioxan și 1 ml de DMF se adaugă 152,8 mg [3,82 mmol) de hidrură de sodiu 60% dispersată în ulei mineral. După agitare, la 45°C, timp de 0,5 h, cu începutul sub formă de porțiuni se adaugă 65 mg [0,382 mmol] de clorhidrat de 2-cloretilpirolidină și se agită, timp de 3 h, la 45°0. După adăugare de apă, amestecul de reacție se extrage cu acetat de etil. Stratul de acetat de etil se usucă pe sulfat de magneziu anhidru, se filtrează și se concentrează pentru a da 203 mg de produs brut care se cromatografiază pe silicagel cu cloroform / metanol (99:1) pentru a da 98 mg (45%) substanță din titlu.
1H-RMN (CDCI3): δ 2,85(m, 2H), 3,72(s, 3H), 3,79(s, 3H), 4,00[t, 2H], 5,50[s, 1H).
Etapa H. Clorhidrat de 1-(4'-pirolidinoetoxifenilJ-2-(4'’-hidroxtf^^
1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
La o soluție din 175 ml (0,164 mmol]produs din etapa G în 5 ml de clorură de metilen.la 0°C se adaugă în picături 0,82 ml (0,82 mmol) tribromură de bor 1,0 M în clorură de metilen. După agitare, la D°C, timp de 0,5 h, masa de reacție este lăsată să se desfășoare, la 0°C, timp de 2 h. Masa de reacție se toarnă peste soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu rece gheață. Supernatantul se îndepărtează prin filtrare de pe cleiul care se dizolvă în metanol, se usucă peste sulfat de magneziu, se filtrează și se evaporă la sec pentru a da 53 mg /75%] substanță din titlu ca o spumă.
1H-RMN (CDCI3): δ 4,02(m, 2H], 5,50(s, 1H], 6,5O-7,OO[m, 11H).
Clorhidratul preparat în manieră uzuală este un solid alb: MS 431 (P+ + 1).
Exemplul 4. Clorhidrat de 1-[6'-pirolidinoetoxi-3'-piridil)-2-(4'’-hidroxifenil)-6htdroxi-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
Utilizând procedeul descris în exemplul 3 în etapa C clorură de 4-benziloxibenzoil cu clorură de 6-clornicotinoil se obține compusul din titlu.
Etapa B. 1-(6'-pirolidinoetoxi-3'-piridil]-2-[4'‘-metoxifenil]-B-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
500 mg [1,31 mmol) produs din etapa A se suspendă în 10 ml de toluen și se tratează cu 364 mg [5,52 mmol) hidroxid de potasiu, 346 mg (1,31 mmol] 18coroană-6, și 318 mg (2,76 mmol) 1-(2-hidroxietil)pirolidină. După încălzire, la 80°C, timp de 18 h, masa de reacție se răcește, se diluează cu apă și se extrage cu acetat de etil. Extractele organice combinate se spală cu saramură, se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează la sec pentru a da 575 mg de spumă. Cromatografia pe silica gel utilizând 97,5% cloroform / metanol (9:1) și NH40H de concentrație 2,5% dă 127 mg (21 %) substanță din titlu.
RO 116275 B 1H-RMN (CDCI3): 0 2,50(m, 4H], 2,9O(m, 4H), 3,42(m, 2H), 3,72(s, 3H], 3,79(s, 3H), 4,39(t, 2H), 5,05(s, 1H).
Etapa C. Produsul din etapa B se deprotejează, conform procedeului din 695 exemplul 1, și se transformă în clorhidratîn manieră uzuală pentru a da substanța din titlu.
1H-RMN (CDCI3): δ 2,55(m, 2H), 5,45(s, 1H); MS 432 (P+ + 1).
Exemplul 5. Clorhidrat de 1-[4-azabicicloheptanoetoxifenil)-2-[4-hidroxifenil]-6hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină 7 o o
Utilizând procedeul din exemplul 3, înlocuind în etapa C acidul 4-benzoiloxi benzoic cu acid 4-(2'-azabiciclo-[2,2,1]-heptanoetoxi]benzoic, urmată de folosirea etapelor □, E și H, se obține substanța din titlu ca un solid alb.
1H-RMN (CDCIg): δ 2,95(m, 3H], 3,90(s, 1H), 4,15(t, 3H), 5,42(s, 1H); MS 457 (P+ + 1], 705
Exemplul S. [-)-cis-6-fenil-5^6-(2-pirolidin- 1-il-etoxi]piridin-3-il]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol
Etapa A. 5-brom-2-(2-pirolidin-1-il-etoxi)piridină
O soluție din 15,0 g (63,3 mmol] 2,5-dibrompiridină, 6,39 g (114 mmol] KOH pulbere, 14,58 g (126,6 mmol) 1-[2-hidroxietil)pirolidină și 300 mg (1,14 mmol) 18- 710 coroană 6 în 100 ml toluen anhidru se încălzește, la 70°C, timp de 1 h. Soluția se răcește la temperatura camerei și se adaugă apă și AcOEt. Stratul organic se spală cu apă și saramură. Soluția se usucă pe MgS04, se filtrează și se concentrează la vid. Distilarea cu cale scurtă (153°C 0,1 mm Hg) dă compusul din titlu ca un ulei incolor care se solidifică la răcire dând 14,9 g [87%]. 715 1H-RMN (CDCIg): δ 8,15(d, J=2,4 Hz, 1H), 7,65(dd, J=2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,67(d, J=8,4 Hz, 1H), 4,3B(t, J=5,B Hz, 2H), 2,84[t, J=5,8Hz, 2H), 2,62(m, 4H), 1,82(m, 4H).
Etapa B. B-metoxi-1-[6-(2-pirolidin- 1-il-etoxi)piridin-3-il]-1,2,3,4-tetrahidronafcalen-l-ol 720
La o soluție din 7,0 g (26 mmol) 5-brom-2-(2-pirolidin-1-il-etoxi]piridinăîn 50 ml THF anhidru, la -78°C se adaugă 12,4 ml (31,0 mmol) /?-BuLi 2,5 M, în hexani în picătură. După 30 min se adaugă 4,55 g (25,8 mmol) 6-metoxi-1-tetralonă în THF anhidru. După agitare, timp de 15 min, la -78OC, masa de reacție este lăsată să se încălzească la temperatura camerei. După 30 min, masa de reacție se toarnă peste 725 NaHCOg saturat apos. Stratul apos se extrage de două ori cu AcOEt. Soluțiile organice combinate se usucă pe MgS04, se filtrează și se concentrează. Cromatografia rapidă (CHCI3:MeOH, 95:5) dă 4,23 g (44% alcool ca un solid alb).
1H-RMN (CDCIg): δ 8,07[d, J=2,5 Hz, 1H), 7,49[dd, J=2,5, 8,7 Hz, 1H], 7,00(d, J=8,5 Hz, 1H], 6,73[m, 3H), 4,45[d, J=5,7 Hz, 2H), 3,79(s, 3H), 2,92[t, J=5,7 Hz, 730 2H), 2,76(m, 4H], 2,67(m, 4H), 2,11(s, 1H), 2,08(m, 3H), 1,82(m, 5H).
Etapa C. 5-(2-brom-6-metoxi-3,4-dihidronaftalen- 1-il)-2-(2-pirolidin- 1-il-etoxi] piridină
3,5 g (12,2 mmol] perbromură de bromură de piridiniu se adaugă la o soluție din 3,3 g [8,9 mmol] 6-metoxi-1-[6-[2-pirolidin-1-il-etoxi)piridin-3-il]-1,2,3,4-tetrahidro- 735 naftalen-1-ol în 50 ml CH2Cla. Masa de reacție se agită, timp de 18 h și se adaugă NaHCOg apos saturat. Stratul apos se extrage cu CHaCla și soluțiile organice combinate se spală cu apă și saramură. Soluția organică se usucă pe MgS04, se filtrează și se concentrează. Cromatografia rapidă [CHCI3:MeOH, 95:5] dă 2,65 g (70%) de bromură de vinii dorită. 740
RO 116275 Β 1H-RMN (250 MHz, CDCI3): δ 8,0(d, J=2,4 Hz, 1HL 7,41 [dd, J=2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,83(d, J=8,4 Hz, 1H), 6,B9(m, 1H], B,55(m, 2H), 4,92(t, J=5,8 Hz, 2H), 3,76[s, 3H), 2,94[m, BH), 2,64(m, 4H), 1,82[m, 4H).
Etapa D. 5-[6-metoxi-2-fenil-3,4-dihidronaftalen-1 -il]-2-[2'pimlidin-1 -il-etoxt) piridină
3,8 ml (7,0 mmol) fenillitiu 1,8 M în ciclohexan/eter se adaugă cu încetul la 14 ml (7,0 mmol) clorură de zinc 0,5 M în THF, la 0°C. După agitare, timp de 15 min se adaugă 1,0 g (2,3 mmol) 5-(2-brom-B-metoxi-3,4-dihidronaftalen-1-il)-2-(2-pirolidin1-il-etoxi)piridină în 20 ml THF urmată de 200 mg (0,173 mmol) Pd (PPh3)4. Masa de reacție se încălzește la temperatura camerei și se încălzește la reflux, timp de 4 h. Masa de reacție se toarnă peste soluție apoasă saturată de NH4CI. Stratul apos se spală de două ori cu CHCI3 și soluțiile organice combinate se spală cu apă urmată de saramură. Soluția organică se usucă pe MgS04, se filtrează și se concentrează la vid. Cromatografia rapidă (CHCI3:Me0H, 95:5) dă 680 mg (68%) compus din titlu. ^-RMN (250 MHz, CDCI3): δ 7,78(d, J=2,1 Hz, 1H], 7,27[m, 1H), 7,07[m, 5H), 6,6B(m, 4H], 4,40(t, J=5,8 Hz, 2H), 3,80(s, 3H), 2,88(m, 6H), 2,71 (m, 4H), 1,81(m, 4H).
Etapa E. cis-5-[6-metoxi-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen- 1-il]-2-[2-pirolidin- 1-iletoxijpiridină mg Pd [0H]2 20% se usucă în flamă la vid și se adaugă la o soluție din 286,4 mg (0,6714 mmol) 5-(6-metoxi-2-fenil-3,4-dihidronaftalen-1-il)-2-(2-pirolidin-1 -iletoxi]piridină în 50 ml acid acetic. Amestecul se hidrogenează într-un agitator Parr la 50 psi (3,5 kgf/cm2) și, la 50°0, timp de 16 h. Catalizatorul se îndepărtează prin filtrare cu ajutorul celitei și acidul acetic se îndepărtează la vid. 1H RMN-ul indică că reacția este incompletă și reziduul se resupune condițiilor de reacție (50 psi și 50°C], timp de încă 6 h. Catalizatorul se îndepărtează prin filtrare cu ajutorul celitei și solventul se îndepărtează la vid. Cromatografia radiată (gradient de solvent, CH2CI2 contra MeOH 10% în CHSCI2] dă 207 g (72%] material dorit.
’H-RMN (250 MHz, CDCI3): δ 7,19(m, 4H), 6,84[m, 3H], 7,07(m, 5H], 6,75(d, J=2,4 Hz, 1H), 6,68(dd, J=2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,59(dd, J=2,4, 8,4 Hz, 1H], 6,40(d, J=8,4 Hz, 1H),
4,35(t, J=5,7 Hz. 2H), 4,35(t, J=5,7 Hz, 2H], 4,21 [d, J=4,8 Hz, 1H], 3,82(s, 3H), 3,38(m, 1H), 3,06(m, 2H), 2,90[t, J=5,7 Hz, 2H], 2,B9(m, 4H), 2,11[m, 2H), 1,84[m, 4H).
Etapa F. cis-6-fenil-5-[6-[2-pirolidin-1-il-etoxi]piridin^il]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol
La o soluție din 69,6 mg (0,162 mmol) cis-5-(6-metoxi-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]-2-(2-pirolidin-1 -il-etoxi]piridină în 3 ml CH2CI2 anhidru, la 0°C se adaugă 110 mg (0,825 mmol] AICI3 urmat de 400 pl EtSH în exces. După 0,5 h, masa de reacție se încălzește la temperatura camerei și se mai adaugă încă 130 mg AICI3. După 0,5 h, se adaugă cu grijă NaHCD3 apos saturat și stratul apos se extrage de trei ori cu CH2CI2/MeOH. Straturile organice combinate se usucă pe MgS04, se filtrează și se concentrează. Cromatografia radială (gradient solvent, CH2CI2 contra MeOH 15% în CH2CI2) dă 64,6 mg (96%) material deprotejat ca un solid alb. 1H-RMN (250 MHz, CDCI3): δ 7,18(m, 3H), 6,96(d, J=2,4 Hz, 1H], 6,82(m, 2H), 6,70 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,67 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,62 (dd, J=2,4, 8,5 Hz, 1H),
RO 116275 B
6,52(dd, J=2,4, 8,4 Hz, 1H), 5,80(d, J=8,5 Hz, 1H), 4,45(m, 2H), 4,18[d, J=4,8 Hz, 1H), 3,40(m, 1H), 3,04(m, 3H), 2,75[m, 6H), 2,11[m, 1H), 1,88[m, 4H).
Cei doi enantiomeri se izolează prin cromatografie pe o coloană de 5 x 5 cm Chiracell OD utilizând etanol 5%/heptan 95% cu 0,5% dietilamină. Enantiomer 1: Rt 790 = 17,96 min, [a]d = +242 (c=1, MeOH); Enantiomer 2: Rt = 25,21 min, [a]d = -295 (c=1, MeOH],
Exemplul?. θ3-6-[4-ΑυοΓ4βηίΙ-5-[4-[2-ρίρθ^ΐη-1-ίΙ-βΐοχ!]ΐβηίΙ]-5,6.7,8-tetrahidronaftalen-2-ol
Etapa A. 795
La 1 g de 1-(4'-piperidino-etoxifenil)-2-[4-fluor-fenil)-6-metoxi-3,4-dihidro-naftalen [care poate fi obținut ca in exemplul 1, dar înlocuind acidul fenolboric în etapa C cu acid 4-fluorfenil boric] în 35 ml acid acetic se adaugă 1 g de hidroxid de paladiu 20% pe cărbune [uscat cu flamă în vid). Amestecul se hidrogenează într-un agitator Parr, la 50°C și 50 psi, timp de 4 h. Filtrarea prin ceiită și concentrarea dă 1,2 g de soo produs brut de reacție care se utilizează fără purificare suplimentară în Masa de reacție următoare.
qH-RMN [250 MHz, CDCI3): δ 1,9[m), 3,1 (m), 3,25[m), 3,8(s, 3H), 4,2[d, 1H], 4,25(bd), 6,35(d, 2H), 6,5(d, 2H), 6,65(m), 6,75(m), 6,8-6,88(m). m/z 460 [M+1].
Etapa B. □ soluție din 540 mg [1,17 mmol) cis-{1-[4'-piperidino-etoxifenil)-2-[4- 805 fluor-fenil)-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)fenoxi}etil]piperidină în CHaCls anhidru se răcește.la 0°C urmat de adăugarea a 5,8 ml soluție 1M de Bbr în CHaCla [5,88 mmol) în picătură. Masa de reacție este lăsată să se încălzească, la temperatura camerei și se agită, timp de încă 1 h. După ce se termină reacția, amestecul de reacție se răcește din nou, la 0°C și se adaugă cu grijă NaHCD3 apos. Stratul apos sio se extrage de 3 ori cu CHaCla. Stratul organic se usucă pe MgS04, se filtrează și se concentrează. Produsul brut se cromatografiază radial (solvent eter/hexan, 4:1,1% trietilamină) pentru a da produsul deprotejat. Produsul clorhidrat se formează cu soluție 1M de HCI în eter urmată de triturare cu AcOEt/THF pentru a da 126 mg de produs. 8i5 1H-RMN [250 MHz, CDCI3): δ 6,80[m, 4H), 6,63[m, 4H), 6,50(dd, 1H), B,40(d, 2H), 4,22[dd, 3H), 3,72(m, 2H), 3,48[dd, 2H], 3,0(bm, 2H], 1,83(m, 9H). m/z 446 (M+1).
Exemplul 8. (-]cis-B-fenil-5-[4-[2-pirolid!n-1-il-etoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il 820 g de compus racemic din exemplul 1 se supun separării enantiomerice pe o coloană de 5 x 5 cm Chiracell OD folosind 99,95% amestec de EtDH 5% heptan 95% și 0,05% dietilamină ca element pentru a da 1 g de enantiomer (+] care eluează rapid și 1 g de enantiomer (-] care eluează încet, ambii posedând RMN, MS și TLC identice cu ale racemicului. în mod alternativ, se poate utiliza o procedură de crista- 825 lizare utilizând acid fosforic R-binap pentru a efectua rezoluția. în 20 ml metanol și 20 ml de clorură de metilen se adaugă 7,6 g [0,0184 mol) de produs din exemplul 1 și 6,4 g [0,0184 mol) de fosfat acid de R-(-)-1,1'-binaftil-2,2'-diil. După ce soluția este completă, evaporarea solventului urmată de triturare cu eter dă 14,2 g sare racemică. Acest solid se suspendă în 500 ml dioxan și 25 ml de metanol și amestecul 83o rezultat se încălzește până ce solidul inițial se dizolvă. La ședere, timp de 1 h, se formează 6,8 g de precipitat solid care se colectează și a cărui HPLC [utilizând condițiile
RO 116275 B de mai sus] indică o puritate enantiomerică de aproximativ 93%. Acest material se suspendă în 250 ml de etanol absolut și se încălzește până ce se obține soluția, moment în care soluția este lăsată să stea, la temperatura camerei peste noapte. Cristalele colectate se spală cu etanol rece urmat de eter pentru a da 3,1 g de sare cu puritate enantiomerică 98%; se obține, de asemenea, o a doua recoltă de 588 mg. Distribuind între metanol/clorură de metilen 1:2 și hidroxid de sodiu apos 1% se obține baza liberă corespunzătoare care se transformă în sare clorhidrat [HCI în dioxan], Recristalizarea din acetonitril/clorură de metilen dă clorhidratul enantiomer preferat levorator corespunzător exemplului 1. [a]d = 330,6 [c=0,05, CHaCla]; p.t. = 26O...263°C.
Exemplul 9. cis-8-[4‘-hidroxÎfenil-5-[4-(2-piperidin-Til-etoxi]fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol
Urmând procedura descrisă pentru prepararea din exemplul 1, se obține, compusul din titlu.
^-RMN (CDCIgJ: δ 3,12(m, 1H], 3,9O[m, 2H], 4,15(d, 1H], 6,15-6,72(m, 11H); FAB MS [M+1] 430.
Exemplul 10. Clorhidrat de 1-(4'-piperidinoetoxifenil)-2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxi1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
Utilizând procedeul din exemplul 3 descris în etapa G, substituind clorhidratul de Ν-2-cloretilpirolidină cu clorhidrat Ν-2-cloretilpipridină, se obține compusul din titlu. 1H-RMN (CDCI3): δ 2,65(m, 2H], 2,75(m, 2H], 5,45(s, 1H], 6,5-7,OO(m, 11H); FAB MS [M+1] 445.
Exemplul 11. Clorhidrat de 1-[4'-piperidinoetoxifenil]-2-(4-fluorfenil]-6-hidroxi1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
Compusul din titlu se obține utilizând procedeul din exemplul 3 descris în etapa A, substituind 4-metoxianilina cu 4-fluoranilină.
^-RMN [CDCI3]: δ 2,12(m, 2H], 3,65[m, 2H], 4,45(m, 2H], 6,1O(s, 1H], 7,5(m, 2H); FAB MS [M+1] 433.
Exemplul 12. Clorhidrat de 1-[4'-pirolidinoetoxifenil]-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4tetrahidroizochinolină
Compusul din titlu se prepară utilizând procedeul din exemplul 3 descris în etapa A, substituind 4-metoxianilina cu anilină.
1H-RMN (CDCIg): δ 1,7O[m, 4H], 2,70(m, 2H], 4,00(m, 2H], 5,7O[s, 1H], 6,607,25[m, 12H]; FAB MS [M+1 ] 415.
într-un alt aspect al invenției se prezintă tratarea sau prevenirea unor afecțiuni alese dintre cancerul de sân, osteoporoza, endometriaza și boli cardiovasculare și hiper colesterolemie la mamifere, masculi sau femele și hipertofia prostatică benignă și carcinoamele prostatice la mamifere masculi, care cuprinde administrarea la mamiferul respectiv, a unei cantități dintr-un compus de formula I și preferabil un compus preferat dintre compușii cu formula I, așa cum au fost descriși mai sus și care sunt eficienți pentru tratarea sau prevenirea afecțiunii respective.
într-un alt aspect, invenția prezintă o metodă pentru tratarea sau prevenirea obezității la mamifere, care cuprinde administrarea la mamiferul respectiv a unei cantități de compus cu formula I și preferabil un compus preferat dintre compușii cu formula I, așa cum au fost descriși mai sus și care sunt eficienți pentru tratarea sau prevenirea obezității.
RO 116275 B
Se prezintă, de asemenea, o compoziție farmaceutică pentru tratarea sau prevenirea cancerului de sân, a osteoporozei, bolii cardiovasculare, hipercolesterolemiei, sso endometriozei și bolii prostatice cuprinzând un compus cu formula I și un purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic.
Așa cum se utilizează aici, boala prostatică înseamnă hiperplazai prostatică benignă sau carcinomul prostatic.
Remediile pentru bolile prostatice, cancerul de sân, boala cardiovasculară, 885 hipercolesterolemia sau osteroporoza cuprind, drept ingredient activ, un compus cu formula I sau o sare sau un ester al acestuia. Sărurile acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale compușilor cu formula I sunt săruri de tip netoxic, utilizate în mod obișnuit, cum ar fi săruri cu acizi anorganici, de exemplu, acizi formic, acetic, trifluoroacetic, citric, maleic, tartric, metansulfonic, benzensulfonic sau toluensulfonic, acizi 890 anorganici, de exemplu, acizi clorhidric, bromhidric, sulfuri sau fosforic și aminoacizi, de exemplu, acizi aspartic sau glutamic. Aceste săruri pot fi preparate prin metode cunoscute.
Remediile pentru bolile prostatice, cancerul de sân, obezitatea, boala cardiovasculară, hipercolesterolemia sau osteroporoza, pot fi administrate la animale 895 incluzând oamenii, oral sau parenteral, în formă de preparate convenționale, cum ar fi, capsule, microcapsule, tablete, granule, pulberi, comprimate, pilule, supozitoare, injecții, suspensii și siropuri.
Remediile pentru bolile prostatice, cancerul de sân, obezitatea, boala cardiovasculară, hipercolesterolemia sau osteroporoza, pot fi preprate prin metode folosite 900 în mod obișnuit, utilizînd aditivi organici sau anorganici convenționali, cum ar fi, un excipient, de exemplu, sucroză, amidon, manitol, sorbitol, lactoză, glucoză, celuloză, talc, fosfat de calciu sau carbonat de calciu, un liant, de exemplu, celuloză, metilceluloză, hidroximetilceluloză, polipropilpirolidonă, polivinilpirolidonă, gelatină, gumă arabică, polietilenglicol, sucroză sau amidon, un agent de dezintegrare, de exemplu, 905 amidon, carboximetilceluloză, hidroxipropilamidon, hidroxipropilceluloză substituită inferior, bicarbonat de sodiu, fosfat de calciu sau citrat de calciu, un lubrifiant, de exemplu, stearat de magneziu, acid silicic ușor anhidru, talc sau laurilsulfat de sodiu, un agent de aromatizare, de exemplu, acid citric, mentol, glicină sau pulbere de portocală, un conservant, de exemplu, benzoat de sodiu, bisulfit de sodiu, metilparaben sau 910 propilparaben, un stabilizator, de exemplu, acid citric, citrat de sodiu sau acid acetic, un agent de suspendare, de exemplu, metilceluloză, polivinilpirolidonă sau stearat de aluminiu, un agent de dispersare, de exemplu, hidroxipropilmetilceluloză, un diluant, de exemplu, apă și ceară de bază, de exemplu, butircacao, vaselină albă sau polietilenglicol. Cantitatea de ingredient activ în compoziția farmaceutică poate fi într-o 915 cantitate care va exercita efectul terapeutic dorit; de exemplu, circa 0,1 mg la 50 mg în unități de dozare atât pentru administrare orală cât și parenterală.
Ingredientul activ poate fi administrat în mod uzual de la o dată la 4 ori pe zi cu o unitate de dozare de 0,1 mg la 50 mg pa pacienții umani, dar dozele de mai sus pot fi variate în mod adecvat în funcție de vîrstă, greutate corporală și condiție medi- 920 cală a pacientului și tipul de administrare. O doză preferată este de 0,25 mg la 25 mg la pacienții umani. Este preferată o doză pe zi.
Compușii din această invenție sunt agoniști valoroși de estrogeni și agenți farmaceutici sau intermediari pentru aceștia.
RO 116275 B
Aceia care sunt agoniști de estrogen sunt utili pentru concepția orală; ușurarea sângerărilor uterine disfuncționale; un ajutor în dezvoltarea ovariana; tratamentul acneei; diminuarea creșterii excesive a părului corporal la femei (hirutism]; prevenirea și tratamentul bolii cardiovasculare; prevenirea și tratamentul aterosclerozei; prevenirea și tratamentul osteoporozei; tratamentul hiperplaziei prostatice benigne și a carcinomului prostatic; obezitate; și suprimarea lactației după naștere. Acești agenți au, de asemenea, un efect benefic asupra nivelurilor de lipide plasmatice și ca atare sunt utili pentru prevenirea și tratamentul hipercolesterolemiei.
în timp ce compușii din această invenție sunt agoniști de estrogen pentru os, ei sunt, de asemenea, antiestrogeni pentru țesutul sânului și ca atare vor fi utili pentru tratamentul și prevenirea cancerului de sân.
Protocolul pentru endometrioza indusă chirurgical este identic cu cel descris de Jones, Acta Endroericol (Copenh] 106:282-8. Se utilizează șobolani femele adulte (2OO-24O g] Charles River Sprague-Oawley CDlR1. Se face o incizie ventrală oblică prin piele și prin musculatura peretelui corpului. Se excizează un segment al trompei uterine drepte, se separă miometriul de endometru, și segmentul se taie longitudinal. 0 secțiune de 5 x 5 mm a endometrului, cu stratul epitelal alăturat peretelui corpului, este saturat în cele patru colțuri ale sale la mușchi utilizând ață de poliester (Ethiflux, 7-O[R)], Criteriul pentru o grefă viabilă este acumularea de fluid similară celei care apare în uter ca rezultat al stimulării estrogenice.
La trei săptămâni după transplantarea țesutului endometrial (+ 3 săptămâni) animalele sunt laparotomizate, volumul explantului (lungime x lățime x înălțime] în mm se măsoară cu șublere și se începe tratamentul. Animalelor li se injectează s.c. timp de 3 săptămâni 10 la 1000 pg/kg/zi un compus de Formula I. Animalele care poartă explanturi endometriale sunt injectate s.c. cu 0,1 ml/zi ulei de porumb timp de 3 săptămâni servind drept controale. La sfârșitul perioadei de 3 săptămâni de tratement (+B săptămâni] animalele se laparotomizează și se determină volumul explantului. La 8 săptămâni după încetarea tratamentului (+14 săptămâni] animalele sunt sacrificate; explantele se măsoară din nou. Analiza statistică a volumului explantului se face printro analiză de variație.
Efectul asupra greutății prostatei
Șobolanilor masculi Sprague-Dawley în vârstă de 3 luni li se administrează prin injecție subcutanată fie vehicol (etanol 10% în apă, fie estradiol (30 pg/kg), fie testosteron (1 mg/kg]] fie un compus de formula I, zilnic, timp de 14 zile (n=/grup). După 14 zile animalele sunt sacrificate, se îndepărtează prostata și se determină greutatea prostatei ude. Se determină greutatea medie și se determină seminificația statistică [P < 0,05] comparativ cu grupul tratat cu vehicol utilizând țesutul-t al lui Student.
Compușii de formula I descresc semnificativ (P < 0,05) greutatea prostatei comparativ cu vehiculul. Testosteronul nu are efect, pe când estrogenul în cantitate de 30 pg/kg reduce semnificativ greutatea prostatei.
Densitatea minerală a osului
Densitatea minerală a osului, o măsură a conținutului mineral a osului este responsabilă în mai mult de 80% de rezistența osului. Pierderea densității minerale a osului cu vârsta și/sau din cauza bolii reduce rezistența osului și îl face mai predispus la factură. Conținutul mineral al osului este măsurat cu acuratețe la oameni și animale
RO 116275 B prin absorbtiometrie duală cu raze -X [DEXA], astfel, încât pot fi măsurate cantitativ schimbări mici de până la 1%. S-a utilizat DEXA pentru a evalua schimbări ale densității minerale a osului datorată deficienței estrogenice după ovariectomie (îndepărtare chirurgicală a ovarelor] și tratament cu vehicol, estradiol [E2], Keoxifen [raloxifen] sau alți agoniști de estrogen. Scopul acestor studii este de a evalua capacitatea corn- 975 pușilor din această invenție de a preveni pierderea osoasă datorată deficienței estrogenice, așa cum se măsoară prin DEXa.
Șobolani femele (S-D] de 4...6 luni vârstă suferă ovariectomie bilaterală sau chirurgie simulată și sunt lăsați să-și revină după anestezie. Șobolanii sunt tratați prin injectare s.c. sau prin gavare orală cu diverse doze (10... 1OOO pg/kg/zi de exemplu] gso de compus de formula I, zilnic, timp de 28 zile. Toți compușii sunt cântăriți și dizolvați în etanol 10% în saramură sterilă. După 28 zile șobolanii sunt omorâți și femurul este îndepărtat și carnea este scoasă. Femurele sunt poziționate pe un dispozitiv HologicQDFIIODOW (Hologic, Inc. Waltham, MA] și se determină densitatea minerală a osului în porțiunea distală a femurului la un loc de la 1 cm la 2 cm de la capătul 98 s distal al femurului utilizând aparatură soft de rezoluție mare furnizată de Hologic. Densitatea minerală a osului este determinată divizând conținutul mineral al osului la zona osului a femurului distal. Fiecare grupă conține cel puțin 6 animale. Pentru fiecare animal se obține densitate minerală medie a osului pentru fiecare animal și se determină prin țesut-t diferențele statistice (p < 0,05] din grupa cu ovariectomie și 990 cea pseudo-operată tratate cu vehicol.
Testul in vitro de legare la receptorul de estrogen
Pentru a determina afinitatea de legare la receptorul de estrogen a compușilor din această invenție se utilizează un test de legare in vitro de legare la receptorul de estrogen, care măsoară capacitatea compușilor din prezenta invenție de a deslocui 995 [3H]-estradiolul din receptorul uman de estrogen obținut prin metode recombinante în drojdie. Materialele utilizate în această analiză sunt: (1) tampon de analiză, TD-0,31 conținând 10nM Tris, pH=7,6, D,3 M clorură de potasiu și 5 nM DTT, pH=7,6; (2] radioligandul utilizat este [3H]-estradiol obținut de la New England Nuclear; [3] ligandul rece utilizat este obținut de la Sigma; (4) receptor uman recombinant de estrogen, 1000 hER.
O soluție a compusului care este testat este preparată în TD-0,3 cu 4% DMSO și 16% etanol. Estradiolul tritiat este dizolvat în TD-0,3 astfel încât concentrația finală în analiză este de 5 nM - hER-ul este, de asemenea, diluat cu TD-0,3, astfel, încât în fiecare eprubetă de analiză se află 4...10 pg de proteină totală. Utilizând plăci de 1005 microtitrate, fiecare incubat primește 50 μΙ de estradiol rece (legare nespecifică] sau soluția de compus, 20 μΙ de estradiol titrat și 30 μΙ de soluții hER. Fiecare placă conține în triplicat legare totală și concentrații variabile de compus. Plăcile sunt incubate peste noapte, la 4°C. Masa de reacție de legare este apoi terminată prin adăugarea și amestecarea a 100 ml de hidroxiapatită 3% în 10 mM Tris, pH=7,6 și incubare, 1010 timp de 15 min, la 4°C. Amestecurile sunt centrifugate și peleta se spală de patru ori cu Triton 1% x 100 în 1 mM Tris, pH=7,6. Peletele de hidroxiapatită se suspendă în Ecoscint A și se determină radioactivitatea utilizând beta scintigrafie. Se determină media tuturor punctelor rezultatelor triplicate (impulsuri pe minut, cpm]. Legarea specifică se calculează scăzând cpm-ul nespecific [definit drept impulsuri care rămân după 1015 separarea amestecului de reacție conținând receptor recombinant, radioligand și
RO 116275 B exces de ligand nelegat) din totalul de cpm legat (definit drept impulsuri care rămân după separarea amestecului de reacție conținând receptor recombinant, radioligand). Potența compusului este determinată cu ajutorul detrminărilor de IC5D (concentrația unui compus necesară pentru a inhiba 50% din estradiolului tritial legat specific). Legarea specifică în prezența unor concentrații variabile de compus este determinată și calculată cu procent de legare specifică a radioligandului total legat specific. Datele sunt reprezentate grafic ca procent de inhibare, de către compus [gradație lineară] față de concentrația de compus [gradație 1Og).
Efectul asupra nivelurilor totale de colesterol
Efectul compușilor sin prezenta invenție asupra nivelurilor plasmatice de colesterol total se măsoară în următorul mod. Probele de sânge sunt colectate prin puncție cardiacă de la femelele anesteziate [S-D] de șobolan în vârstă de 4...6 luni care sunt ovariectomizate bilateral și tratate cu compus (10... 1DOO pg/kg/zi, de exemplu s.c. sau oral, timp de 28 de zile sau cu vehicol pe aceeași perioadă), sau sunt pseudo operate. Sângele este plasatîntr-un tub conținând 30 pl de EDTA 5% [10 μΙ EDTA/1 ml de sânge]. După centrifugare, la 2500 rot/min, timp de 10 min, la 2O°C, plasma este îndepărtată și depozitată în unități de analiză, la -2O°C. Totalul colesterolului este determinat utilizând o trusă de determinare enzimatică standard de la Sigma Diagnostics [Procedura nr. 352).
Efect asupra obezității
Femelele de șobolan Sprague-Dawley, în vârstă de 10 luni, cântărind aproximativ 450 g, sunt pseudo-operate sau ovariectomizate [OVX] și tratate oral cu vehicol, 17 a etinil estradiol la 30 pg/kg/zi sau un compus de formula I în cantitate de [10... 1000 pg/kg/zi, timp de 8 săptămâni. în fiecare subgrupă există 6...7 șobolani, în ultima zi a studiului, se determină compoziția corporală a tuturor șobolanilor utilizând absorptiometrie cu raze -X cu energie duală (Hologic QDR-1000/W] echipat cu dispozitiv soft de scanare a întregului corp care arată proprietățile de masă a grăsimii corporale și de masă a corpului slab.
descreștere a masei de grăsime corporală indică că agoniștii de estrogen de formula I sunt utili pentru prevenirea și tratarea obezității.
Se înțelege că, compușii activi din punct de vedere fiziologic care au grupări hidroxi accesibile se administrează frecvent sub formă de esteri acceptabili din punct de vedere farmaceutic. Literatura privind astfel de compuși, cum ar fi, estradiol, oferă un număr mare de astfel de esteri. Compușii din această invenție nu fac excepție din acest punct de vedere, și pot fi administrați eficient ca ester, format la grupele hidroxi, exact așa cum se va aștepta un specialist în domeniu. Deși mecanismul nu a fost încă investigat, se crede că esterii sunt scindați metabolic în corp, și că prezentul medicament, care este forma administrată, este compusul hidroxi însuși. Este posibil, după cum se știe de mult timp în farmacie, să se ajusteze viteza sau durata acțiunii compusului prin alegerile adecvate ale grupelor esterice.
Anumite grupări esterice sunt preferate drept constituenți ai acestei invenții. Compușii de formula I pot conține grupări esterice în diverse porțiuni, așa cum a fost definit mai sus, unde aceste grupări sunt reprezentate ca: -C00R9, R9 este alchil C^, cicloalchil C^g, fluoraldril C^, cicloalchil C5.7 alcoxi C1ja, fenil sau fenil mono sau disubstituit cu alchil C^, alcoxi C^, hidroxi,nitro, clor, fluor sau tri [clor sau fluor] metil.
RO 116275 B
Sărurile de adiție de acid acceptabile din punct de vedere farmaceutic a compușilor din această invenție pot fi formate din compusul însuși, sau din oricare dintre esterii săi, și includ săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic care sunt utili- 1065 zate adesea în farmaceutică. De exemplu, sărurile pot fi formate cu acizi anorganici cum ar fi acid clorhidric, acid bromhidric, acid iodhidric, acizi sulfonici încluzând agenți cum ar fi acizi naftalensulfonic, metansulfonic și toluensulfonic, acid sulfuric, acid azotic, acid fosforic, acid tartric, acid pirosulfuric, acid metanfosforic, acid succinic, acid formic, acid ftalic, acid lactic și alții asemenea, cei mai preferați fiind acid clor- 1070 hidric, acid citric, acid benzoic, acid maleic, acid acetic, și acid propionic. în mod obișnuit se preferă administrarea unui compus din această invenție sub forma unei sări de adiție de acid, deoarece este obișnuit în administrarea unor produse farmaceutice care poartă o grupare bazică cum ar fi ciclul pirolidino.
Compușii din această invenție, așa cum au fost discutați mai sus, sunt 1075 administrați adesea sub forma unei sări de adiție de acid. Sărurile sunt formate în mod convenabil, după cum este bine cunoscut în chimia organică, reacționând compusul din această invenție cu un acid potrivit, cum ar fi cei descriși mai sus. Sărurile se formează rapid aziolând pur și simplu compusul dintr-o spălare acidă adecvată, ca etapă finală a sintezei. Acidul formator al sării este dizolvat într-un solvent organic 10so adecvat, sau un solvent organic apos, cum ar fi, alcanol, cetonă sau ester. Pe de altă parte, dacă compusul din această invenție este dorit sub formă de bază liberă, este izolat dintr-o etapă finală de spălare bazică, conform practicii uzuale. 0 tehnică preferată pentru prepararea clorhidraților este să se dizolve forma de bază liberă într-un solvent adecvat și să se usuce soluția bine, cum ar fi, pe site moleculare, înainte de 1085 a barbota prin ea acid clorhidric gazos.
Doza de compus, din această invenție, care urmează a fi administrată la om este mai degrabă larg variabilă și este la liberă alegere a medicului curant. Trebuie notat că poate fi necesar să se ajusteze doza de compus atunci când este administrat sub formă de sare, cum ar fi un laurat, a cărui radical formator de sare are o greu- 1090 tate moleculară apreciabilă. Intervalul general al cantităților eficiente de administrare a compușilor este de la circa 0,05 mg/zi la circa 50 mg/zi. Un interval preferat de cantități este de la circa 0,25 mg/zi la 25 mg/zi. Desigur, adesea este practic să se administreze doza zilnică de compus în porțiuni, la ore diverse ale zilei. Totuși, în orice caz dat, cantitatea de compus administrat va depinde de factori, cum ar fi, solu- 1095 bilitatea componentei active, formularea utilizată și calea de administrare.
Calea de administrare a compușilor din această invenție nu este critică. Se știe că, compușii sunt absorbiți din tractul alimentar, și, astfel, în mod obișnuit se referă administrarea orală a compusului pentru rațiuni de conveniență. Totuși, compușii pot fi la fel de eficient administrați percuranal, sau ca supozitoare pentru adsorbția prin 1100 rect, dacă se dorește într-o situație dată.
Compușii din această invenție sunt administrați în mod uzual drept compoziții farmaceutice care sunt întruchipări noi și importante ale invenției din cauza prezenței compușilor. Toate tipurile uzuale de compoziții pot fi utilizate, incluzând tablete, tablete de mestecat, capsule, soluții, soluții parenterale, comprimate, supozitoare și suspen- 1105 sii. Compozițiile sunt formulate pentru a conține o doză zilnică, sau o fracțiune convenabilă de doză zilnică, într-o unitate de dozare, care poate fi o tabletă sau o capsulă unică sau un volum convenabil de lichid.
RO 116275 B
Oricare dintre compuși pot fi formulați cu ușurință ca tablete, capsule și altele asemenea; se preferă să se prepare soluții din săruri solubile în apă, cum ar fi sarea clorhidrat.
în general, toate compozițiile sunt preparate conform metodelor uzuale în farmaceutică.
Capsulele sunt preparate amestecând compusul cu un diluent adecvat și încărcând cantitatea potrivită de amestec în capsule. Diluanții uzuali includ substanțe pulverizate inerte, cum ar fi, amidon de multe feluri, celuloză pulbere, în special celuloză cristalină și microcristalină, zaharuri, cum ar fi, fructoză, manitol și sucroză, făini de grăunțe și pulberi similare comestibile.
Tabletele sunt preparate prin comprimare directă, prin granulare umedă, sau prin granulare uscată. Formulările lor încorporează în mod uzual diluanți, lianți, lubrifianți și dezintegratori ca și compusul. Diluanții tipici includ, de exemplu, diverse tipuri de amidonuri, lactoză, manitol, caolin, fosfat sau sulfat de calciu, săruri anorganice, cum ar fi, clorură de sodiu și zahăr pudră. De asemenea, sunt utili derivații pulverulenți de celuloză. Lianții tipici pentru tablete sunt substanțe, cum ar fi, amidon, gelatină și zaharuri, cum ar fi, lactoză, fructoză, glucoză și altele asemenea. Gumele naturale și sintetice sunt, de asemenea, convenabile, incluzând gumă de acacia, alginați, metilceluloză, polivinilpirolidină și altele asemenea. Ca lianți pot servi, de asemenea, polietilen glicolul, etilceluloza și ceruri.
Un librifiant este necesar într-o formulare de tablete pentru a preveni ca tableta și poansonul să se înțepenească în matriță. Lubrifiantul este ales dintre solide alunecoase, cum ar fi, talc, stearat ds calciu și magneziu, acid stearic și uleiuri vegetale hidrogenate.
Agenții de dezintegrare de tablete sunt substanțe care se gonflează la umezire pentru a sparge tableta și a elibera compusul. Ei includ amidonuri, argile, celuloze, alginați și gume. în particular, amidonuri de porumb și cartof, metilceluloză, agar, bentonită, celuloză de lemn, burete natural pulverizat, rășini schimbătoare de ioni, acid alginic, gumă de guar, pulpă de citrus chitru și carboximetilceluloză, de exemplu, pot fi utilizați ca și laurii sulfat de sodiu.
Tabletele sunt adesea acoperite cu zahăr ca agent de gust și obturant, sau cu agenți protectori, formatori de film pentru a modifica proprietățile de dizolvare a tabletei. Compușii pot fi formulați, de asemenea, ca tablete de mestecat, utilizând cantități mari de substanțe plăcute la gust, cum ar fi, manitol în formulare, așa cum este bine stabilit acum în domeniu.
Atunci când se dorește administrarea unui compus sub formă de supozitor, se pot utiliza bazele tipice. Untul de cacao este o bază tradițională pentru supozitor, care poate fi modificat prin adăugarea de ceruri pentru a ridica ușor punctul său de topire. De largă utilizare sunt bazele pentru supozitor cuprinzând, în particular, polietilen glicoli de diverse greutăți moleculare.
Efectul compușilor poate fi întârziat sau prelungit printr-o formulare adecvată. De exemplu, o peletă care este solubilă încet a compusului poate fi preparată și aceasta este încorporată într-o tabletă sau capsulă. Tehnica poate fi îmbunătățită realizând pelete cu viteze diferite de dizolvare și umplând capsulele cu un amestec de pelete. Tabletele sau capsulele pot fi acvoperite cu un film care rezistă la dizolvare pe o perioadă determinată de timp.

Claims (7)

RO 116275 B Chiar și preparatele parenterale pot fi făcute cu acțiune îndelungată, dizolvând sau 1155 suspendând compusul în ulei sau purtători emulsionabili care permit dispersarea sa numai cu încetul în ser. Revendicări 1160
1. Derivați de tetrahidronaftalen-2-ol, caracterizați prin aceea că prezintă formula generală I:
1165
1170 în care: A este CH2> B, D și E sunt CH și
Y este (a) fenil substituit, eventual, cu 1...3 substituenți aleși, în mod independent 1175 dintre R4; (b] naftil substituit, eventual, cu 1...3 substituenți aleși, în mod independent dintre R4;(c) cicloalchil C3 -CB, substituit,eventual,cu 1...2 substituenți aleși, în mod independent dintre R4; (d) cicloalchenil C3 -CB, substituit, eventual, cu 1...2 substituenți aleși, în mod independent dintre R4; (e) un heterociclu de 5 atomi conținând până la 2 heteroatomi aleși din grupul constând din: -O-, -NR2 - și -S(O]n -, substituit, iiso eventual, cu 1...3 substituenți aleși, în mod independent dintre R4; [f] un heterociclu de 6 atomi conținând până la 2 heteroatomi aleși din grupul constând din: -NR2 și-S(O]n-, substituit, eventual, cu 1...3 substituenți aleși, în mod independent dintre R4; sau [g] un sistem bicilic constând dintr-un hetrociclu cu 5 sau 6 atomi condensat cu un ciclu fenilic, respectivul heterociclu conținând până la 2 heteroatomi aleși din iiss grupul constând din: -O-, -NR2 -,NR2- și -S(D)n substituit, eventual, cu 1...3 substituenți aleși, în mod independent dintre R4;
Z1 este:
(a) -[CH2]p W(CH2)q (b) -0(CH2)pCR5RB 1190 (c) -O[CHs]p W(CHs)q -;
[d] -0CHR3CHR3 - sau (e) -SCHR2CHR3
G este (a) -NR7Ra;
1195 (b) /CH2)b\
-ZZ \cH2)n/
RO 116275 B
1200 în care: n este □, 1 sau 2, m este 1, 2 sau 3, Za este -NH-, -O-, -S- sau -CH2-; condensat, eventual, la atomii de carbon adiacenți cu unul sau două cicluri fenilice și substituit, eventual, în mod independent la atomul de carbon cu unul până la trei substituenți și, eventual, în mod independent la azot cu un substituent adecvat din punct de vedere chimic ales dintre R4 sau
1205 (c) o amină biciclică conținând 5 până la 12 atomi de carbon, fie cu punte, fie condensați și substituită eventual cu 1-3 substituenți aleși în mod independent dintre R4,
Z1 și G în combinație pot fi:
1210 R2
I —N
-0CH2—( ()n
1215
W este (a) -CH2-;
[b] -CH=CH-;
(c)
1220 (d) -NR8 -;
[c] -S(O)n (f) O ;
- C - (g) -CR2(0H)-;
1225 [h] -C0NR2 -;
(i) -NR8C0-;
lj)
12 30 [k] O C-;
R este hidrogen sau alchil C1 -CB; Ra și R3 sunt în mod independent
[a) hidrogen;
(b) alchil C1 - C4
R4 este
1235 (a) hidrogen; (b) halogen; (c) alchil ΟΊ -C6; (d) alcoxi - C4; (e) aciloxi - C4;
(f) alchil(C1 - C4 ]tio; [g] alchil(C1 - C4 Jsulfinil; [h] alchil(C1 - C4 )sulfonil; (i) hidroxialchil C1 -C4; (j) arilalchil C, -C4; (k] -C02H; [I] -CN; (m] -C0NH0R; (n) -SOaNHR; (o) -ΝΗΞ; [p] alchii[C1 - C4 ]amino; [q] dialchil(C1 - C4 ]amino; (r] -NHS02R; (s) -N02; [t] -arii sau [u] -OH;
124 0 R5 și RB sunt în mod independent alchil C1 -Ce sau formează împreună un carbociclu ^3 'C10;
R7 și R8 sunt în mod independent: [a] fenil; [b] un carbociclu C3 -C10 saturat sau nesaturat; [c] un heterociclu C3 -C10 conținând până la 2 heteroatomi aleși dintre -0-, -Nși -S-; (d) H; [e] alchil C., -C6 sau (f) formează un ciclu de 3 la 8 atomi conținând azot 1245 cu R5 sau R6; R7 și R8în formă lineară sau ciclică pot fi substituiți,eventual, cu până
RO 116275 B la 3 substituenți aleși în mod independent dintre alchil -CB, halogen, alcoxi, hidroxi și carboxi;, un ciclu format din R7 și Rs poate fi condensat, eventual, la un ciclu fenilic; e este □, 1 sau 2; m este 1, 2 sau 3; n este O, 1 sau 2; p este O, 1, 2 sau 3; q este O, 1, 2 sau 3; precum și izomerii optici sau geometrici ai acestora; și săruri de adiție de acid, N-oxizi, esteri și săruri cuaternare de amoniu ale acestora, netoxici din punct 1250 de vedere farmacologic.
2. Derivați, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că prezintă formula:
în care: G și R4 au semnificațiile sus-menționate.
3. Derivați, conform revendicării 2, caracterizați prin aceea că, G este:
1265
4. Derivați, conform revendicării 3, caracterizați prin aceea că, R4 este H, 1270 OH, F sau DL
5. Derivați, conform revendicării 4, caracterizați prin aceea că, B și E sunt CH.
6. Derivați,conform revendicărilor 1...5, caracterizați prin aceea că, includ: cis-6-fenil-5-[4-(2-pirolidin-1-il-etoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol; 1275 trans-6-fenil-5-[4-[2-pirolidin-1-il-etoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol; (-]-cis-6-fenil-5-[6-(2-pirolidin-1-il-etoxi)piridin-3-il]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol; cis-6-(4-fluorofenil]-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol; [-]-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirolidin-1-il-etoxi]fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol;
cis-6-(4'-hidroxifenil]-5-[4-[2-piperidin-1-il-etoxi]fenin-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-o!. 1230
7. Compoziție farmaceutică, caracterizată prin aceea că, cuprinde un derivat cu formula I, definit în revendicarea 1, într-o cantitate eficientă terapeutic, în asociere cu un purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic și se administrează ca agoniști/antagoniști de estrogeni, pentru tratarea sau prevenirea osteoporozei, bolilor cardiovasculare, hipercolesterolemiei, bolilor prostatice sau obezității. 1285
Președintele comisiei de examinare: chim. Gruia Amelia
Examinator: ing. Marin Elena dltura )
Editare și tehnoredactare computerizată - OSIM Tipărit la: Oficiul de Stat pentru Invenții și Mărci
RO 116275 B în care: n este O, 1 sau 2, m este 1, 2 sau 3, Z2 este -NH-, -O-, -S- sau -CH2-; condensat,eventual, la atomii de carbon adiacenți cu unul sau două cicluri fenilice și substituit, eventual, în mod independent la atomul de carbon cu unul până la trei substituenți și, eventual, în mod independent la azot cu un substituent adecvat din punct de vedere chimic ales dintre R4 sau (c) o amină biciclică conținând 5 până la 12 atomi de carbon, fie cu punte, fie condensați și substituită eventual cu 1-3 substituenți aleși în mod independent dintre R4,
Z1 și G în combinație pot fi:
W este (a) -CHa-;
[b] -CH=CH-;
(c) -O-;
(d) -NR2 -;
(e] -S(O)n -;
[f] o ;
II
- c-
[g] -CR2[0H)-;
[h] -C0NR2 -;
(i) -NR2C0-;
(j)
VERSIUNE CORECTATĂ - CORRECTED VERSION Semnalat în: / Reffered to in: BOPi 4/2001 (k) -O C -;
R este hidrogen sau alchil Cq -C6; R2 și R3 suntjn mod independent (a) hidrogen;
[b] alchil C1 - C4
R4 este (a] hidrogen; (b) halogen; (c) alchil C1 -CB; (d) alcoxi Οή - C4; (e) aciloxi C1 - C4; (f) alchil(C1 - C4 ]tio; [g] alchil[Cn - C4 Jsulfinil; (h) alchil(C1 - C4 )sulfonil; (i) hidroxialchil Cq -C4; (j) arilalchil Cq -C4; (k) -C02H; (I] -CN; (m) -CONHOR; (n) -S02NHR; (o) -NH2; (p) alchil[C1 - C4 )amino; (q) dialchili^ - C4 )amino; [r] -NHS02R; (s) -N02; (t) -arii sau [u] -OH;
R5 și R6 sunt în mod independent alchil C-, -CB sau formează împreună un carbociclu ^3 '^1O>
R7 și Rs sunt în mod independent: (a) fenil; (b) un carbociclu C3 -C10 saturat sau nesaturat; (c) un heterociclu C3 -C10 conținând până la 2 heteroatomi aleși dintre -O-, -Nși -S-; [d] H; [e] alchil Ct -CB sau [f] formează un ciclu de 3 la 8 atomi conținând azot cu R5 sau R6; R7 și R8 în formă lineară sau ciclică pot fi substituiți,eventual, cu până
RO96-00021A 1995-01-09 1996-01-08 Derivaţi de tetrahidronaftalen-2-ol şi compoziţie farmaceutică RO116275B1 (ro)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/369,954 US5552412A (en) 1995-01-09 1995-01-09 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO116275B1 true RO116275B1 (ro) 2000-12-29

Family

ID=23457628

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO96-00021A RO116275B1 (ro) 1995-01-09 1996-01-08 Derivaţi de tetrahidronaftalen-2-ol şi compoziţie farmaceutică

Country Status (46)

Country Link
US (8) US5552412A (ro)
EP (3) EP1151998A1 (ro)
JP (1) JP2972347B2 (ro)
KR (1) KR100190727B1 (ro)
CN (1) CN1059902C (ro)
AP (1) AP592A (ro)
AR (1) AR003917A1 (ro)
AT (1) ATE214382T1 (ro)
AU (1) AU700982B2 (ro)
BG (1) BG62256B1 (ro)
BR (1) BR9600079A (ro)
CA (1) CA2209925C (ro)
CO (1) CO4600740A1 (ro)
CZ (1) CZ285085B6 (ro)
DE (2) DE122009000047I1 (ro)
DK (1) DK0802910T3 (ro)
EG (1) EG23913A (ro)
ES (1) ES2172579T3 (ro)
FI (1) FI116525B (ro)
HR (1) HRP960010B1 (ro)
HU (1) HU224077B1 (ro)
IL (4) IL116643A (ro)
IS (1) IS1916B (ro)
LU (1) LU91599I2 (ro)
LV (1) LV11460B (ro)
MA (1) MA23768A1 (ro)
MY (1) MY115784A (ro)
NL (1) NL300405I2 (ro)
NO (2) NO305435B1 (ro)
NZ (1) NZ280792A (ro)
OA (1) OA10254A (ro)
PE (1) PE46597A1 (ro)
PL (1) PL183474B1 (ro)
PT (1) PT802910E (ro)
RO (1) RO116275B1 (ro)
RS (1) RS49531B (ro)
RU (1) RU2130454C1 (ro)
SA (1) SA96160584B1 (ro)
SG (1) SG47377A1 (ro)
SI (1) SI9600004A (ro)
SK (1) SK281992B6 (ro)
TR (1) TR199600001A2 (ro)
TW (1) TW313567B (ro)
UA (1) UA46710C2 (ro)
WO (1) WO1996021656A1 (ro)
ZA (1) ZA9695B (ro)

Families Citing this family (178)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6974796B1 (en) 1999-08-17 2005-12-13 Girsh Leonard S Therapeutic compositions for treatment of a damaged tissue
US5552412A (en) * 1995-01-09 1996-09-03 Pfizer Inc 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis
UA51676C2 (uk) * 1995-11-02 2002-12-16 Пфайзер Інк. (-)цис-6(s)-феніл-5(r)[4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл]-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ол d-тартрат, спосіб його одержання, спосіб лікування захворювань, що піддаються лікуванню агоністами естрогену, та фармацевтична композиція
IL120265A0 (en) * 1996-02-28 1997-06-10 Pfizer Combination therapy to treat osteoporosis - polyphosphonates or progestins and estrogen agonists
TW442286B (en) * 1996-02-28 2001-06-23 Pfizer New therapeutic uses of estrogen agonists
IL120266A (en) * 1996-02-28 2005-05-17 Pfizer Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions
HN1996000101A (es) * 1996-02-28 1997-06-26 Inc Pfizer Terapia combinada para la osteoporosis
CA2206752A1 (en) * 1996-07-02 1998-01-02 George Joseph Cullinan Benzothiophene compounds, intermediates, processes, and methods of use
ID19392A (id) 1996-08-29 1998-07-09 Lilly Co Eli Senyawa naftil dan bahan pertengahan serta komposisi dan metode penggunaan
CA2215856A1 (en) * 1996-09-26 1998-03-26 Eli Lilly And Company Dihydrobenzofluorene compounds, intermediates, compositions, and methods
CA2215647A1 (en) * 1996-10-24 1998-04-24 Eli Lilly And Company Naphthyl compounds, compositions, and methods
US6034102A (en) * 1996-11-15 2000-03-07 Pfizer Inc Atherosclerosis treatment
AU7467398A (en) * 1997-04-25 1998-11-24 Eli Lilly And Company Indene compounds having activity as serms
HUP0003187A3 (en) * 1997-04-30 2002-04-29 Lilly Co Eli Substituted benzothiophenes and process for preparing them
WO1998048792A1 (en) * 1997-04-30 1998-11-05 Eli Lilly And Company A REGIOSELECTIVE ALKYLATION PROCESS FOR PREPARING SUBSTITUTED BENZO[b]THIOPHENES
CA2236254A1 (en) * 1997-04-30 1998-10-30 David Warren Hoard Process for preparing benzo¬b|thiophenes
JP2001523253A (ja) * 1997-04-30 2001-11-20 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ベンゾ［ｂ］チオフェン類の製造のための中間体および方法
CA2287920A1 (en) * 1997-04-30 1998-11-05 Eli Lilly And Company Intermediates and a process for preparing benzo¬b|thiophenes
CA2231013A1 (en) * 1997-04-30 1998-10-30 Eli Lilly And Company Process for preparing benzoic acid derivative intermediates and benzothiophene pharmaceuticals
AU8683398A (en) 1997-08-07 1999-03-01 Eli Lilly And Company 1-{4-(substituted alkoxy)benzyl}naphthalene compounds having estrogen inhibitoryactivity
US6107346A (en) * 1997-08-11 2000-08-22 Eli Lilly And Company Methods for treating hyperlipidemia
US5908859A (en) * 1997-08-11 1999-06-01 Eli Lilly And Company Benzothiophenes for inhibiting hyperlipidemia
US6080773A (en) * 1997-10-14 2000-06-27 Akzo Nobel, N.V. Benzylamine derivatives which are useful in treating psychiatric disorders
US20020037885A1 (en) * 1999-07-22 2002-03-28 Dijcks Fredericus Antonius Therapeutic compounds
WO1999032447A2 (en) * 1997-12-11 1999-07-01 American Home Products Corporation 2,4,6-trisubstituted pyridines with estrogenic activity and methods for the solid phase synthesis thereof
US6384058B1 (en) 1997-12-11 2002-05-07 American Home Products Corporation 2,4,6-trisubstituted pryridines with estrogenic activity and methods for the solid phase synthesis thereof
FR2778404B1 (fr) * 1998-05-06 2000-06-30 Hoechst Marion Roussel Inc Derives du dihydro ou tetrahydronaphtalene, et les compositions pharmaceutiques les renfermant
PA8471201A1 (es) * 1998-06-16 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Combinaciones terapeuticas que comprenden un modulador del receptor de estrogenos selectivo y hormona paratiroidea
ES2220005T3 (es) 1998-06-16 2004-12-01 Pfizer Products Inc. Combinaciones terapeuticas que comprenden un modulador selectivo del receptor de estrogeno y prostaglandina e2.
DE19833786A1 (de) * 1998-07-18 2000-01-20 Schering Ag Benzocycloheptene, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
EP1004306A3 (en) * 1998-08-06 2000-06-07 Pfizer Products Inc. Estrogen agonists/antagonists
US6503917B1 (en) 1998-12-10 2003-01-07 Wyeth, Five Giralda Farms 2,4,6-trisubstituted pyridines with estrogenic activity and methods for the solid phase synthesis thereof
US6331562B1 (en) 1998-12-30 2001-12-18 Signal Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulation of estrogen receptors
US6291456B1 (en) 1998-12-30 2001-09-18 Signal Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulation of estrogen receptors
CA2367895A1 (en) 1999-03-17 2000-09-21 Signal Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulation of estrogen receptors
US6593322B1 (en) * 1999-03-17 2003-07-15 Signal Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulation of estrogen receptors
US6355648B1 (en) 1999-05-04 2002-03-12 American Home Products Corporation Thio-oxindole derivatives
US6509334B1 (en) 1999-05-04 2003-01-21 American Home Products Corporation Cyclocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators
US6391907B1 (en) * 1999-05-04 2002-05-21 American Home Products Corporation Indoline derivatives
YU26700A (sh) * 1999-05-24 2002-06-19 Pfizer Products Inc. Postupak za cis-1-(2-(4-(6-metoksi-2-fenil-1,2,3,4- tetrahidronaftalen-1-il)fenoksi)etil)pirolidin
CN1390126B (zh) * 1999-07-06 2012-06-13 恩多研究公司 选择性雌激素受体调节剂在制备用于治疗或降低肥胖症发展危险性的药物中的用途
EP1086692A3 (en) * 1999-07-28 2003-07-09 Pfizer Products Inc. Estrogen agonists and antagonists for multiple indications
US7790678B1 (en) * 1999-08-17 2010-09-07 Immunopath Profile, Inc. Composition with anti-inflammatory, protein synthesizing, enzyme deficiency activating genetic therapy and anti-cancer activity and methods of use
US20070037777A1 (en) * 2005-08-12 2007-02-15 Immunopath Profile, Inc. Lipid-containing compositions and methods of using them
US6436977B1 (en) 1999-09-29 2002-08-20 Pfizer Inc. Dosing regimens for lasofoxifene
US6566081B1 (en) 1999-10-06 2003-05-20 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods of identifying a compound which modulates the non-transcriptional non-map-kinase induced effects of steroid hormones
EP1113007A1 (en) 1999-12-24 2001-07-04 Pfizer Inc. Tetrahydroisoquinoline compounds as estrogen agonists/antagonists
CO5271697A1 (es) 2000-01-12 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Composiciones y procedimientos para el tratamiento de afecciones que responden a un aumento de testosterona
CO5271709A1 (es) * 2000-01-12 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Composiciones y procedimientos para el y tratamiento de afecciones que responden a estrogenos
CO5271696A1 (es) * 2000-01-12 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Procedimiento para reducir la morbilidad y el riesgo de mortalidad
CO5251465A1 (es) 2000-01-26 2003-02-28 Pfizer Prod Inc Composiciones y procedimientos para tratar la osteoporosis y reducir el colesterol
AU2001240985B2 (en) * 2000-04-07 2005-08-04 Pfizer Products Inc. Estrogen agonist/antagonist metabolites
US20020013327A1 (en) * 2000-04-18 2002-01-31 Lee Andrew G. Compositions and methods for treating female sexual dysfunction
ATE346159T1 (de) * 2000-05-08 2006-12-15 Pfizer Prod Inc Enzymatische spaltung von selektiven modulatoren des östrogenrezeptors
PT1229909E (pt) * 2000-06-01 2004-04-30 Watson Pharmaceiticals Inc Entrega transdermica de lasofoxifeno
AR029538A1 (es) 2000-07-06 2003-07-02 Wyeth Corp Composiciones farmaceuticas de agentes estrogenicos
EP1192945A3 (en) * 2000-09-21 2004-03-03 Pfizer Products Inc. Use of an estrogen agonist/antagonist for treating osteoarthritis
JP2002117407A (ja) * 2000-10-10 2002-04-19 Satake Corp 動画像検索方法及びその装置
IL145838A (en) * 2000-10-16 2008-11-03 Pfizer Prod Inc Use of an estrogen agonist / antagonist to produce a drug for the treatment of vaginitis
TWI303990B (en) 2000-10-17 2008-12-11 Pfizer Prod Inc New use of estrogen agonists/antagonists for improving vascular health
EP1210951B1 (en) * 2000-11-30 2005-02-02 Pfizer Products Inc. Composition containing estrogen agonists/antagonists and testosterone for treating a decline in the level of the hormone testosterone
AU2002222853A1 (en) * 2000-12-07 2002-06-18 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds
AU2002235348A1 (en) * 2001-01-17 2002-07-30 Praecis Pharmaceuticals Inc. Methods for treating hormone associated conditions using a combination of lhrh antagonists and specific estrogen receptor modulators
AU781168B2 (en) * 2001-01-26 2005-05-12 Pfizer Products Inc. Method of treating certain cancers using an estrogen agonist/antagonist
US6599921B2 (en) 2001-02-22 2003-07-29 Nanodesign, Inc. Non-steroidal estrogen receptor ligands
AU2756602A (en) * 2001-04-25 2002-10-31 Pfizer Products Inc. Methods and kits for treating depression or preventing deterioration of cognitive function
US20020182646A1 (en) * 2001-04-30 2002-12-05 Ke Huazhu Methods and products for identifying modulators of P2X7 receptor activity, and their use in the treatment of skeletal disorders
NZ528886A (en) * 2001-05-01 2005-04-29 Pfizer Prod Inc A dry process for manufacturing a low dose pharmaceutical composition having uniform drug distribution and potency
US7425565B2 (en) * 2002-05-09 2008-09-16 Cedars-Sinai Medical Center Use of benzothiopenes to treat and prevent prostate cancer
TWI224101B (en) 2001-06-20 2004-11-21 Wyeth Corp Substituted naphthyl indole derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1)
JP4399253B2 (ja) 2001-06-20 2010-01-13 ワイス プラスミノゲンアクチベーターインヒビター−１（ｐａｉ−１）のインヒビターとしての、置換されたインドール酸誘導体
US7183410B2 (en) * 2001-08-02 2007-02-27 Bidachem S.P.A. Stable polymorph of flibanserin
US20030060475A1 (en) * 2001-08-10 2003-03-27 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Method of using flibanserin for neuroprotection
EP1312363A1 (en) * 2001-09-28 2003-05-21 Pfizer Products Inc. Methods of treatment and kits comprising a growth hormone secretagogue
WO2003055856A2 (en) 2001-10-17 2003-07-10 Bristol-Myers Squibb Company BICYCLIC LACTAM DERIVATIVES AS INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEINASES AND/OR TNF-α CONVERTING ENZYME (TACE)
US10675280B2 (en) 2001-10-20 2020-06-09 Sprout Pharmaceuticals, Inc. Treating sexual desire disorders with flibanserin
UA78974C2 (en) * 2001-10-20 2007-05-10 Boehringer Ingelheim Pharma Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire
US20070197664A1 (en) * 2001-11-29 2007-08-23 Steiner Mitchell S Prevention and treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis
US20040096510A1 (en) * 2001-11-29 2004-05-20 Steiner Mitchell S. Prevention and treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis
US20040213841A1 (en) * 2001-11-29 2004-10-28 Steiner Mitchell S Methods for treating hot flashes and gynecomastia
US20040214898A1 (en) * 2001-11-29 2004-10-28 Steiner Mitchell S. Methods for treating hot flashes
US20080249183A1 (en) * 2001-11-29 2008-10-09 Steiner Mitchell S Treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis
US20050080143A1 (en) * 2001-11-29 2005-04-14 Steiner Mitchell S. Treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis
US7524866B2 (en) * 2001-11-29 2009-04-28 Gtx, Inc. Prevention and treatment of androgen—deprivation induced osteoporosis
US20060269611A1 (en) * 2001-11-29 2006-11-30 Steiner Mitchell S Prevention and treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis
US7342884B2 (en) * 2002-03-13 2008-03-11 Harmonic, Inc. Method and apparatus for one directional communications in bidirectional communications channel
DK1487790T3 (da) * 2002-03-28 2010-05-10 Pfizer Prod Inc Renset lasofoxifen og fremgangsmåde til opensning af racemisk lasofoxifen ved omkrystallisering
US20040048877A1 (en) * 2002-05-22 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions containing flibanserin
US6608212B1 (en) * 2002-06-04 2003-08-19 Pfizer, Inc. Process for preparing vinylaromatic compounds
PA8576201A1 (es) * 2002-07-10 2004-05-26 Pfizer Prod Inc Composicion farmaceutica que tiene una distribucion y potencia uniforme de farmaco
CA2490580C (en) 2002-07-22 2012-12-11 Eli Lilly And Company Selective estrogen receptor modulators containing a naphthalene group
US9315539B2 (en) * 2002-10-01 2016-04-19 Yale University 11 beta-short chain substituted estradiol analogs and their use in the treatment of menopausal symptoms and estrogen sensitive cancer
US7259182B2 (en) 2002-12-10 2007-08-21 Wyeth Aryl, aryloxy, and aklyloxy substituted 1H-indol-3-yl glyoxylic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
US7323462B2 (en) 2002-12-10 2008-01-29 Pfizer Inc. Morpholine dopamine agonists
ATE430731T1 (de) 2002-12-10 2009-05-15 Wyeth Corp Substituierte indoloxoacetylaminoessigsäurederivate als inhibitoren des plasminogenaktivatorinhibitors-1 (pai-1)
UA80453C2 (en) 2002-12-10 2007-09-25 Derivatives of substituted dyhydropyranoindol-3,4-dion as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
BR0316583A (pt) 2002-12-10 2005-10-04 Wyeth Corp Derivados de ácido acético 3-alquil e 3-arilalquil 1h-indol-1-il substituìdo como inibidores do inibidor-1 do ativador do plasminogênio (pai-1)
ATE331709T1 (de) 2002-12-10 2006-07-15 Wyeth Corp Substituierte 3-carbonyl-1-yl essigsäure derivate als plasminogen aktivator inhibitor(pai-1) inhibitoren
AU2003292625B2 (en) 2002-12-26 2008-07-24 Eisai R & D Management Co., Ltd. Selective estrogen receptor modulators
US7332525B2 (en) 2003-01-17 2008-02-19 Castle Erik P Method of treatment of prostate cancer and composition for treatment thereof
JP2006516276A (ja) * 2003-01-22 2006-06-29 ファイザー・プロダクツ・インク エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストを使用して、関節痛を治療または睡眠を改善する方法
MXPA05011299A (es) * 2003-04-30 2006-01-24 Debiopharm Sa Metodos y composiciones utilizando la hormona liberadora de la hormona gonadotropina.
US20040248989A1 (en) 2003-06-05 2004-12-09 Risto Santti Method for the treatment or prevention of lower urinary tract symptoms
EP1667692A1 (en) * 2003-09-19 2006-06-14 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and an estrogen agonist/antagonist
US7163954B2 (en) 2003-09-25 2007-01-16 Wyeth Substituted naphthyl benzothiophene acids
US7332521B2 (en) 2003-09-25 2008-02-19 Wyeth Substituted indoles
US7582773B2 (en) 2003-09-25 2009-09-01 Wyeth Substituted phenyl indoles
US7534894B2 (en) 2003-09-25 2009-05-19 Wyeth Biphenyloxy-acids
US7141592B2 (en) 2003-09-25 2006-11-28 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7268159B2 (en) 2003-09-25 2007-09-11 Wyeth Substituted indoles
US7351726B2 (en) 2003-09-25 2008-04-01 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7446201B2 (en) 2003-09-25 2008-11-04 Wyeth Substituted heteroaryl benzofuran acids
US7420083B2 (en) 2003-09-25 2008-09-02 Wyeth Substituted aryloximes
US7442805B2 (en) 2003-09-25 2008-10-28 Wyeth Substituted sulfonamide-indoles
US7342039B2 (en) 2003-09-25 2008-03-11 Wyeth Substituted indole oximes
US7265148B2 (en) 2003-09-25 2007-09-04 Wyeth Substituted pyrrole-indoles
US7411083B2 (en) 2003-09-25 2008-08-12 Wyeth Substituted acetic acid derivatives
MXPA06006810A (es) * 2003-12-17 2006-08-23 Pfizer Prod Inc Tratamiento de afecciones que se presentan con un nivel bajo de masa osea por terapia de combinacion continua con agonistas selectivos del receptor de prostaglandina ep4 y un estrogeno.
US20070111988A1 (en) * 2004-01-22 2007-05-17 Eli Lilly And Company Selective estrogen receptor modulators
US20080227814A1 (en) * 2004-01-29 2008-09-18 Jeffrey Alan Dodge Selective Estrogen Receptor Modulators
US7649002B2 (en) 2004-02-04 2010-01-19 Pfizer Inc (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists
US20050203086A1 (en) * 2004-03-04 2005-09-15 Pfizer Inc. Methods of treatment using an EP2 selective receptor agonist
MXPA06011686A (es) 2004-04-08 2006-12-14 Wyeth Corp Ascorbato de bazedoxifeno como modulador del receptor de estrogeno selectivo.
US20050239798A1 (en) * 2004-04-22 2005-10-27 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Method for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders
US7444197B2 (en) * 2004-05-06 2008-10-28 Smp Logic Systems Llc Methods, systems, and software program for validation and monitoring of pharmaceutical manufacturing processes
US7799273B2 (en) 2004-05-06 2010-09-21 Smp Logic Systems Llc Manufacturing execution system for validation, quality and risk assessment and monitoring of pharmaceutical manufacturing processes
MXPA06015170A (es) * 2004-06-21 2007-08-21 Pharmacia & Upjohn Co Llc Procedimiento para aumentar la cantidad de hueso.
WO2006023242A1 (en) * 2004-08-17 2006-03-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Benzoxazepine derivatives as selective estrogen receptor modulators
EP1781641A1 (en) 2004-08-23 2007-05-09 Wyeth Pyrrolo-naphthyl acids as pai-1 inhibitors
MX2007002178A (es) 2004-08-23 2007-04-02 Wyeth Corp Acidos de oxazolo-naftilo como moduladores del inhibidor del activador de plasminogeno tipo 1 (pai-1) util en el tratamiento de trombosis y enfermedades cardiovasculares.
EP1794138A2 (en) 2004-08-23 2007-06-13 Wyeth Thiazolo-naphthyl acids as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1
CA2590533C (en) * 2004-11-23 2010-09-07 Warner-Lambert Company Llc 7-(2h-pyrazol-3-yl)-3,5-dihydroxy-heptanoic acid derivatives as hmg co-a reductase inhibitors for the treatment of lipidemia
US7323483B2 (en) 2005-01-27 2008-01-29 Wyeth Processes and compounds for the preparation of substituted naphthylindole derivatives
EP1937251A2 (en) * 2005-04-25 2008-07-02 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions and methods comprising a combination of a selective estrogen receptor modulator and an aromatase inhibitor
DE602006017217D1 (de) * 2005-06-22 2010-11-11 Pfizer Prod Inc Stereoselektives hydrierverfahren zur herstellung von cis-6-phenyl-5-ä4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenylü-2-methoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-hydrochlorid
CA2617546C (en) 2005-08-03 2014-07-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of flibanserin in the treatment of obesity
WO2007022321A2 (en) 2005-08-17 2007-02-22 Wyeth Substituted indoles and use thereof
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
EP1945214A1 (en) 2005-10-29 2008-07-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Benzimidazolone derivatives for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders
US20070105869A1 (en) * 2005-11-08 2007-05-10 Stephane Pollentier Use of flibanserin for the treatment of pre-menopausal sexual desire disorders
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
JP5212931B2 (ja) 2006-01-26 2013-06-19 学校法人東京理科大学 ラソフォキシフェン及びその類縁体の製造方法
EP2021006B1 (en) * 2006-05-09 2015-08-12 Sprout Pharmaceuticals, Inc. Use of flibanserin for the treatment of post-menopausal sexual desire disorders
JP2009541443A (ja) 2006-06-30 2009-11-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 尿失禁及び関連疾患の治療のためのフリバンセリン
WO2008006838A1 (en) * 2006-07-14 2008-01-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of flibanserin for the treatment of sexual disorders in females
CA2660476C (en) 2006-08-14 2015-11-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Formulations of flibanserin and method for manufacturing the same
CL2007002214A1 (es) 2006-08-14 2008-03-07 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica en la forma de comprimido, donde al menos la longitud del comprimido en el estado anterior de la aplicacion es al menos 7/12 del diametro pilorico del paciente y despues de ingerirlo en estado alimentado, la longitud del comp
JP5220746B2 (ja) * 2006-08-25 2013-06-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 制御放出システム及びその製造方法
ES2382009T3 (es) 2006-12-01 2012-06-04 Bristol-Myers Squibb Company Derivados de N-((3-bencil)-2,2-(bis-fenil-)-propan-1-amina como inhibidores de CETP para el tratamiento de aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares
WO2008090742A1 (ja) * 2007-01-23 2008-07-31 National University Corporation Hokkaido University 眼疾患モデル用非ヒト動物
CZ2007373A3 (cs) * 2007-05-29 2008-12-10 Zentiva, A. S Zpusob prípravy lasofoxifenu
US20090062374A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched lasofoxifene
CL2008002693A1 (es) * 2007-09-12 2009-10-16 Boehringer Ingelheim Int Uso de flibanserina para el tratamiento de sintomas vasomotores seleccionados de sofocos, sudores nocturnos, cambios de estado de animo e irritabilidad
NZ591955A (en) 2007-10-16 2011-10-28 Repros Therapeutics Inc Trans-clomiphene for diabetes mellitus type 2
WO2009155481A1 (en) * 2008-06-20 2009-12-23 Gtx, Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US8937188B2 (en) 2009-04-29 2015-01-20 Glenmark Generics Ltd. Process for the preparation of lasofoxifene tartrate
WO2011159769A2 (en) 2010-06-17 2011-12-22 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Indane estrogen receptor modulators and uses thereof
DE102010030538A1 (de) 2010-06-25 2011-12-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
CN102311406A (zh) * 2010-06-29 2012-01-11 武汉启瑞药业有限公司 拉索昔芬中间体的制备方法
CN102464629A (zh) * 2010-11-12 2012-05-23 上海医药工业研究院 1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-3,4-二氢萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷的制备方法
EP2524908A1 (en) 2011-05-20 2012-11-21 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for the preparation of alfa-substituted ketones and their application in synthesis of pharmaceutically active compounds
DE102011087987A1 (de) 2011-12-08 2013-06-13 Bayer Intellectual Property Gmbh 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
CN102643178A (zh) * 2012-02-08 2012-08-22 浙江华海药业股份有限公司 一种酒石酸拉索昔芬及其中间体的制备方法
ES2681023T3 (es) 2012-02-29 2018-09-11 Repros Therapeutics Inc. Terapia de combinación para tratar el déficit de andrógenos
CN103113323B (zh) * 2013-02-05 2015-11-11 南京华威医药科技开发有限公司 酒石酸拉索昔芬中间体的制备方法
WO2015092634A1 (en) * 2013-12-16 2015-06-25 Novartis Ag 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline compounds and compositions as selective estrogen receptor antagonists and degraders
US9421264B2 (en) 2014-03-28 2016-08-23 Duke University Method of treating cancer using selective estrogen receptor modulators
SI3122426T1 (sl) 2014-03-28 2023-04-28 Duke University Zdravljenje raka dojk z uporabo selektivnih modulatorjev estrogenskih receptorjev
HUE056199T2 (hu) * 2015-05-29 2022-01-28 Eisai R&D Man Co Ltd Tetraszubsztituált alkénvegyületek és alkalmazásuk
CN108349952A (zh) * 2015-11-09 2018-07-31 豪夫迈·罗氏有限公司 四氢萘雌激素受体调节剂及其用途
EP3373967B9 (en) 2015-11-10 2023-10-04 Paracrine Therapeutics AB Treatment of er-negative breast cancer with an pdgf-cc inhibitor and an anti estrogen
JP7241542B2 (ja) * 2016-04-08 2023-03-17 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト テトラヒドロイソキノリン エストロゲン受容体モジュレーター及びその使用
KR102623130B1 (ko) 2016-10-11 2024-01-10 듀크 유니버시티 Er+ 유방암의 라소폭시펜 치료
KR102425785B1 (ko) 2016-11-28 2022-07-28 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 인다졸 유도체의 염 및 이의 결정
RU2020130837A (ru) 2018-02-21 2022-03-21 ЭйАй ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. Комбинационная терапия апилимодом и глутаматергическими агентами
WO2019199891A1 (en) 2018-04-10 2019-10-17 Duke University Lasofoxifene treatment of breast cancer
CN109317203B (zh) * 2018-12-03 2019-09-03 毕云丽 一种治疗绝经后妇女骨质疏松症用药物中间体的制备方法
GB202116903D0 (en) 2021-11-18 2022-01-05 Sermonix Pharmaceuticals Inc Lasofoxifene treatment of aromatase-resistant er+ cancer

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3274213A (en) * 1961-09-05 1966-09-20 Upjohn Co Alkoxy-substituted 2-phenyl-1-(tertiary-aminoalkoxy)phenyl-3, 4-dihydronaphthalenes
US3396169A (en) * 1966-10-26 1968-08-06 Upjohn Co Substituted 2-phenyl-1-(tertiary-aminoalkoxy) phenyl-3, 4-dihydronaphthalenes
US3234090A (en) * 1962-09-10 1966-02-08 Ciba Geigy Corp Pharmaceutical compositions comprising saturated basic ethers
US3227730A (en) * 1963-05-01 1966-01-04 Union Carbide Corp Stabilization of lactones
US3862232A (en) * 1963-07-03 1975-01-21 Upjohn Co 1-(p-hydroxyphenyl)-2-phenyl-6-(2-diethylaminoethoxy)-3,4-dihydronaphthalene and the salts thereof
US3293263A (en) * 1963-12-09 1966-12-20 Upjohn Co Diphenylbenzocycloalkenes
US3522319A (en) * 1964-01-23 1970-07-28 Ciba Geigy Corp Phenol substituted tetrahydronaphthalenes useful as estrogenics
US3320271A (en) * 1964-06-01 1967-05-16 Upjohn Co 1, 2-diphenyl-3, 4-dihydronaphthalenes and 2, 3-diphenylindenes
US3483293A (en) * 1967-12-15 1969-12-09 Upjohn Co Method for controlling birds and rodents
US3567737A (en) * 1968-01-02 1971-03-02 Upjohn Co Derivatives of (2-cycloalkyl-1-phenyl-3,4-dihydronaphthalenes and) 2 - cycloalkyl - 1 - phenyl - 1,2,3,4 - tetrahydro-naphthalenes
US3875242A (en) 1968-01-02 1975-04-01 Upjohn Co Compounds and process for preparing the same
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4358593A (en) * 1981-04-03 1982-11-09 Eli Lilly And Company Process for preparing 3-(4-aminoethoxybenzoyl)benzo[b]thiophenes
US4380635A (en) * 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
DE4117512A1 (de) * 1991-05-25 1992-11-26 Schering Ag 2-phenylbenzo(b)furane und -thiophene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
JP3157882B2 (ja) * 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体
TW383306B (en) * 1992-12-22 2000-03-01 Lilly Co Eli New use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in lowering serum cholesterol
US5482949A (en) * 1993-03-19 1996-01-09 Eli Lilly And Company Sulfonate derivatives of 3-aroylbenzo[b]thiophenes
US6756388B1 (en) * 1993-10-12 2004-06-29 Pfizer Inc. Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists
US5484798A (en) * 1994-09-20 1996-01-16 Eli Lilly And Company Benzothiopene compounds, compositions, and method of inhibiting restenosis
US5552412A (en) * 1995-01-09 1996-09-03 Pfizer Inc 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis
US5510357A (en) * 1995-02-28 1996-04-23 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds as anti-estrogenic agents
US5532382A (en) * 1995-03-13 1996-07-02 Eli Lilly And Company Benzothiophenes substituted at the 3-carbonyl
US5567828A (en) * 1995-06-07 1996-10-22 Eli Lilly And Company Compounds and compositions with nitrogen-containing non-basic side
HN1996000101A (es) * 1996-02-28 1997-06-26 Inc Pfizer Terapia combinada para la osteoporosis
UA59384C2 (uk) * 1996-12-20 2003-09-15 Пфайзер, Інк. Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі
US6124314A (en) * 1997-10-10 2000-09-26 Pfizer Inc. Osteoporosis compounds
AU781168B2 (en) * 2001-01-26 2005-05-12 Pfizer Products Inc. Method of treating certain cancers using an estrogen agonist/antagonist
CA2448235A1 (en) * 2001-07-31 2003-02-13 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions, kits and methods comprising combinations of estrogen agonists/antagonists, estrogens and progestins
DE102012218742A1 (de) 2012-10-15 2014-04-17 Deere & Company Nachdrescheinrichtung für einen Mähdrescher

Also Published As

Publication number Publication date
DE69525857D1 (de) 2002-04-18
US6204286B1 (en) 2001-03-20
KR100190727B1 (ko) 1999-06-01
TR199600001A2 (tr) 1996-08-21
PE46597A1 (es) 1997-11-25
NO2009018I2 (no) 2010-06-28
CA2209925C (en) 2000-08-01
SK281992B6 (sk) 2001-09-11
EP1151998A1 (en) 2001-11-07
CZ5596A3 (en) 1996-10-16
ES2172579T3 (es) 2002-10-01
FI972903A (fi) 1997-07-08
SA96160584B1 (ar) 2005-06-12
WO1996021656A1 (en) 1996-07-18
USRE39558E1 (en) 2007-04-10
CN1136562A (zh) 1996-11-27
ATE214382T1 (de) 2002-03-15
NO960081L (no) 1996-07-10
CZ285085B6 (cs) 1999-05-12
AP9500774A0 (en) 1996-01-31
US20010025051A1 (en) 2001-09-27
CO4600740A1 (es) 1998-05-08
PT802910E (pt) 2002-07-31
EP0802910B1 (en) 2002-03-13
CN1059902C (zh) 2000-12-27
EP0802910A1 (en) 1997-10-29
HUP9600056A3 (en) 2000-04-28
JPH10503215A (ja) 1998-03-24
US20100317712A1 (en) 2010-12-16
DK0802910T3 (da) 2002-05-21
IS4316A (is) 1996-07-10
US6153622A (en) 2000-11-28
US5552412A (en) 1996-09-03
RU2130454C1 (ru) 1999-05-20
NL300405I1 (nl) 2009-11-02
NO960081D0 (no) 1996-01-08
US20020132816A1 (en) 2002-09-19
PL183474B1 (pl) 2002-06-28
OA10254A (en) 1997-09-19
HRP960010A2 (en) 1997-12-31
US6441193B1 (en) 2002-08-27
DE122009000047I1 (de) 2009-11-05
NL300405I2 (nl) 2010-03-01
IL139235A0 (en) 2001-11-25
BG62256B1 (bg) 1999-06-30
BG100278A (bg) 1996-05-31
NO305435B1 (no) 1999-05-31
YU596A (sh) 1998-12-23
AU700982B2 (en) 1999-01-14
LV11460B (en) 1996-12-20
SG47377A1 (en) 1998-04-17
BR9600079A (pt) 1998-01-27
CA2209925A1 (en) 1996-07-18
AU4091696A (en) 1996-07-18
SI9600004A (en) 1996-10-31
HU224077B1 (hu) 2005-05-30
IL116643A0 (en) 1996-05-14
JP2972347B2 (ja) 1999-11-08
HUP9600056A2 (hu) 1998-12-28
HRP960010B1 (en) 2002-06-30
MA23768A1 (fr) 1996-10-01
NO2009018I1 (no) 2009-09-07
MY115784A (en) 2003-09-30
ZA9695B (en) 1997-07-08
IL130761A (en) 2000-12-06
UA46710C2 (uk) 2002-06-17
DE69525857T2 (de) 2002-11-28
SK164895A3 (en) 1997-05-07
AP592A (en) 1997-05-05
FI116525B (fi) 2005-12-15
RS49531B (sr) 2006-12-15
LU91599I2 (fr) 2009-10-19
KR960029323A (ko) 1996-08-17
TW313567B (ro) 1997-08-21
LV11460A (lv) 1996-08-20
IS1916B (is) 2004-02-19
IL116643A (en) 2000-08-13
FI972903A0 (fi) 1997-07-08
NZ280792A (en) 1997-11-24
IL130761A0 (en) 2001-01-28
MX9705145A (es) 1997-10-31
AR003917A1 (es) 1998-09-30
EP1411049A1 (en) 2004-04-21
EG23913A (en) 2007-12-30
PL312182A1 (en) 1996-07-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO116275B1 (ro) Derivaţi de tetrahidronaftalen-2-ol şi compoziţie farmaceutică
US5948809A (en) (-) cis-6(S)-phenyl-5(R) 4-(2-pyrrolidin-1-yl ethoxy) phenyl!-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ol-D-tartrate
CZ105696A3 (en) Benzophenones and the like compounds as estrogen antagonists
KR20000017101A (ko) 에스트로겐 작용물질 및 길항물질
MXPA97005145A (en) Agonists / stroke antagonists
MXPA98003544A (en) D-tartrate (-) - cis-6 (s) -fenil-5 (r) - [4- (2-pyrrolidin-1-iletoxy) phenyl] -5,6,7,8-tetrahydronatalen-2