KR20000017101A - 에스트로겐 작용물질 및 길항물질 - Google Patents

에스트로겐 작용물질 및 길항물질 Download PDF

Info

Publication number
KR20000017101A
KR20000017101A KR1019990032094A KR19990032094A KR20000017101A KR 20000017101 A KR20000017101 A KR 20000017101A KR 1019990032094 A KR1019990032094 A KR 1019990032094A KR 19990032094 A KR19990032094 A KR 19990032094A KR 20000017101 A KR20000017101 A KR 20000017101A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
phenyl
compound
bone
acid
cis
Prior art date
Application number
KR1019990032094A
Other languages
English (en)
Inventor
카메론킴벌리오키프
대실바-자딘폴앤드류
로사티로버트루이스
케후아주
Original Assignee
실버스타인 아써 에이.
화이자 프로덕츠 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 실버스타인 아써 에이., 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 filed Critical 실버스타인 아써 에이.
Publication of KR20000017101A publication Critical patent/KR20000017101A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

하기 화학식 1의 화합물은 수컷 포유동물에 있어 골 손실을 억제하는데 효과적이다:

Description

에스트로겐 작용물질 및 길항물질{Estrogen agonists/antagonists}
본 발명은 에스트로겐 작용물질 및 길항물질 및 그의 약학적 용도에 관한 것이다.
천연 에스트로겐 및 "에스트로겐적" 활성을 나타내는 합성 조성물의 가치는 그의 의학적 및 치료적 용도에 있다. 단독으로 또는 다른 활성 약제와의 혼합물로서의 에스트로겐의 치료적 용도의 전통적 목록에는 경구 피임; 갱년기 증후군의 완화; 절멸 위기의 또는 습관성 유산의 예방; 월경불순의 완화; 기능장애성 자궁 출혈의 완화; 난소 발육 보조; 좌창 치료; 여성에 있어 체모의 과도 성장(다모증)의 경감; 심혈관 질환의 예방; 골다공증의 치료; 전립선암 치료; 및 산후 젖 분비 억제가 포함된다[Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, (Seventh Edition) Macmillan Publishing Company, 1421-1423(1985)]. 따라서, 현저히 에스트로겐성인, 즉 에스트로겐 반응성 조직에서 에스트로겐의 작용을 모방할 수 있는, 새로 합성된 조성물 및 공지된 화합물에 대한 새로운 용도를 찾는데에 관심이 증가하고 있다.
인체 질환 및 특정 병리학적 증상의 치료에 유용한 새로운 약물 개발에 집중된 약리학적 관점에서, 다소 입증가능한 에스트로겐-유사 기능을 가지나 증식성 부작용이 없는 화합물을 수득하는 것이 가장 중요하다. 상기 부작용 측면을 예를 들자면, 뼈가 점점 더 약해지는 질환인 골다공증은 완전히 활성인 에스트로겐을 사용하여 크게 개선된다; 그러나, 활성 에스트로겐으로 만성적으로 치료된 환자에 있어 증가된 자궁암 위험성의 인지로 인해, 손상받지 않은 여성에 있어 지연된 기간동안 완전 활성 에스트로겐으로 골다공증을 치료하는 것은 임상적으로 적절하지 않다. 따라서, 에스트로겐 작용물질이 주 관심사 및 초점이다.
골다공증은 낮은 골 무게 및 골 조직의 퇴화, 그 결과 골 약화 및 골절에 대한 민감성의 증가를 특징으로 하는 전신적 골격 질환이다. 미국에서, 상기 질환은 2500만명 이상이 걸려 있으며, 해마다 50만명의 척추 골절, 25만명의 둔부 골절 및 24만명의 손목 골절을 포함하여 매년 130만명 이상의 골절을 야기하고 있다. 이들 골절은 국가에 100억 달러 이상을 지출시킨다. 둔부 골절이 가장 심각하여 5 내지 20%의 환자가 1년 이내에 죽음에 이르며, 생존자의 50% 이상이 무능력해진다.
노인들이 골다공증에 걸릴 위험이 가장 높으며, 따라서 인구의 고령화에 따라 문제가 심각하게 증가할 것으로 예상된다. 세계적인 골절율은 최근 60년 동안 3 배 증가된 것으로 예측되며, 한 연구는 2050년에는 세계적으로 450만의 둔부 골절이 발생할 것으로 평가하고 있다.
여성이 남성보다 골다공증에 걸릴 위험이 높다. 여성들은 폐경 이후 5년 동안에 급격한 골 손실의 가속을 경험한다. 위험성을 증가시키는 다른 요인들에는 흡연, 알콜 남용, 좌식 생활방식 및 낮은 칼슘 섭취가 포함된다.
에스트로겐은 여성에 있어서 골다공증 또는 폐경후 골 손실을 예방하는데 선택되는 약제이다; 에스트로겐은 명료하게 골절을 감소시키는 유일한 치료법이다. 그러나, 에스트로겐은 자궁을 자극하고 증가된 자궁내막암 위험성과 관련된다. 자궁내막암의 위험성은 프로게스토겐의 병용에 의해 감소될 것으로 생각되지만, 여전히 에스트로겐의 사용으로 가능한 유방암 위험성의 증가와 관련된다.
세 부류의 약제, 칼시토닌, 에스트로겐(대립되는 프로게스틴의 존재 또는 부재하에) 및 비스포스포네이트가 여성에 있어 골다공증의 예방을 위해 현재 미국에서 허용되어 있다. 칼시토닌은 폐경후 골 손실을 예방하고 진통 잇점을 제공하는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 칼시토닌의 사용은 높은 가격, 비경구적 전달 및 태키필랙시스(tachyphylaxis)에 의해 제한받는다. 비스포스포네이트는 최근에 골다공증의 치료를 위해 승인되었으며, 골절을 감소시키는데 양호한 효과를 나타내지만, 심혈관계 또는 유방암에 대해 유익한 효과를 갖지는 않는다. 임상적으로, 폐경후 여성에 있어서 에스트로겐 대체 요법이 골 교체(turnover)를 감소시키고, 척추 및 둔부 골절의 발생율을 약 50% 감소시키며, 허혈성 심장 질환의 발생을 50% 이하로 감소시키고, 갱년기 증후군을 완화시키는데 효과적이다.
둔부 골절의 1/3은 남성에서 발생한다. 그러나, 에스트로겐은 남성 노인들에 사용하기에는 적합하지 않다. 남성 골다공증에 대한 새로운 치료법이 의학적으로 매우 요구된다.
블랙(Black) 등은 EP 0605193A1에서 에스트로겐이, 특히 경구적으로 섭취시, LDL의 혈장내 수준을 저하시키고 이로운 고 밀도 지단백질(HDL)의 혈장내 수준을 상승시키는 것으로 보고하고 있다. 그러나, 장기간 에스트로겐 요법은 자궁암 및 아마도 유방암 위험성의 증가를 포함하여 다양한 질환과 관련되어 많은 여성들로 하여금 이 치료법을 기피하게 한다. 암의 위험성을 감소시키기 위한, 최근에 제안된 치료 요법, 예를 들면 프로게스토겐과 에스트로겐의 혼합물을 투여하는 것은 환자에게 허용될 수 없는 출혈을 야기시킨다. 또한, 프로게스테론과 에스트로겐의 혼합은 에스트로겐의 혈청 콜레스테롤 저하 효과를 둔감시키는 것으로 보인다. 에스트로겐 치료법과 관련된 심각한 바람직하지 않은 영향들은 혈청 LDL에 바람직한 영향을 미치나 바람직하지 않은 효과는 야기하지 않는, 콜레스테롤과잉혈증에 대한 대체 치료법을 개발할 필요를 뒷받침한다.
체내에서 상이한 조직에 선택적 효과를 나타내는 개선된 에스트로겐 작용물질에 대한 요구가 존재한다. 타목시펜, 즉 1-(4-β-디메틸아미노에톡시페닐)-1,2-디페닐-부트-1-엔은 유방암에 경감 효과를 갖는 항에스트로겐이지만, 자궁에서 에스트로겐 활성을 갖는 것으로 보고되어 있다. 길 샤마(Gill-Sharma) 등의 문헌 [J. Reproduction and Fertility, 99, 395(1993)]은 200 및 400 ㎎/㎏/일의 타목시펜이 수컷 래트에서 고환 및 2차 성 기관의 중량을 감소시키는 것으로 개시하고 있다.
최근에, 라록시펜, 즉 6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b] 티오펜이 뼈 및 지질에 대해 에스트로겐의 유리한 작용을 모방하지만, 에스트로겐과 달리 최소 자궁 자극 효과를 갖는 것으로 보고된 바 있다(Osteoporosis Conference Scrip No. 1812/12, p.29, April 16/20, 1993). 존(Jordan, V.C.) 등의 문헌 [Breast Cancer Res. Treat., 10(1), 31-36(1987)].
누보어(Neubauer) 등의 문헌 [The Prostate, 23:245(1993)]은 수컷 래트를 라록시펜으로 처리한 결과 복부 전립선의 퇴화가 야기되었음을 교지하고 있다.
라록시펜 및 관련 화합물들은 특정 유방암 및 전립선암의 치료에 효과적인 항에스트로겐 및 항안드로겐성 물질인 것으로 기술된다(미국 특허 제 4,418,068 호 및 존(Charles D. Jones) 등의 문헌 [J. Med. Chem., 27,1057-1066(1984)] 참조).
미국 특허 제 4,133,814 호에서 존스(Jones) 등은 피임제로서 뿐 아니라 유방암의 성장을 억제하는데 유용한 2-페닐-3-아로일-벤조티오펜 및 2-페닐-3-아로일벤조티오펜-1-옥사이드의 유도체를 기술하고 있다.
레드니서(Lednicer) 등의 문헌 [J. Med. Chem., 12, 881(1969)]에는 하기 식의 에스트로겐 길항물질이 기재되어 있다:
상기 식에서,
R2는 페닐 또는 사이클로펜틸이고,
R3는 H,또는 -CH2CHOHCH2OH이다.
벤쩨(Bencze) 등의 문헌 [J. Med. Chem., 10, 138(1967)]에서는 에스트로겐 활성, 피임 활성 및 저콜레스테롤혈증 활성의 분리를 달성하기 위해 고안된 일련의 테트라하이드로나프탈렌을 제조하였다. 이들 구조물은 하기 식을 갖는다:
상기 식에서,
R1은 H 또는 OCH3이고,
R3는 H, OH, OCH3, OPO)OC2H5)2, OCH2CH2N(C2H5)2, OCH2COOH 또는 OCH(CH3)COOH이다.
미국 특허 제 3,234,090 호는 에스트로겐 성질 및 항균성을 갖는 하기 식의 화합물, 이의 염, N-옥사이드, N-옥사이드의 염 또는 4급 암모늄 화합물 뿐 아니라, 상기 화합물들의 제조 절차를 언급하고 있다:
상기 식에서,
Ph는 1,2-페닐렌 라디칼이고,
Ar은 3급 아미노-저급 알킬-옥시(여기서, 3급 아미노는 2개 이상의 탄소원자에 의해 옥시로부터 분리되어 있다)로 치환된 모노사이클릭 카보사이클릭 아릴 그룹이고,
R은 수소, 지방족 라디칼, 카보사이클릭 아릴 라디칼, 카보사이클릭 아릴-지방족 라디칼, 헤테로사이클릭 아릴 라디칼 또는 헤테로사이클릭 아릴 지방족 라디칼이며,
식 -(CnH2n-2)-의 그룹은 3 내지 5개의 탄소원자를 가지며 그룹 Ar 및 R을 갖는 분지되지 않은 알킬렌 라디칼을 나타낸다.
미국 특허 제 3,277,106 호는 에스트로겐 효과, 저콜레스테롤혈증 효과 및 피임 효과를 갖는 하기 식의 염기성 에테르, 그의 염, N-옥사이드, N-옥사이드의 염 및 4급 암모늄 화합물을 언급하고 있다:
상기 식에서,
Ph는 1,2-페닐렌 라디칼이고,
Ar은 하나 이상의 아미노-저급 알킬-옥시 그룹(여기서, 질소 원자는 2개 이상의 탄소원자에 의해 산소원자로부터 분리되어 있다)으로 치환된 모노사이클릭 아릴 라디칼이고,
R은 아릴 라디칼이며,
-(CnH2n-2)- 부위는 Ph와 함께 6- 또는 7-원 고리를 형성하는 저급 알킬렌(그의 고리 탄소원자 중 2개는 그룹 Ar 및 R을 갖는다)을 나타낸다.
레드니서 등의 문헌 [J. Med. Chem., 10, 78(1967)] 및 미국 특허 제 3,274,213 호에는 하기 식의 화합물이 언급되어 있다:
상기 식에서,
R1및 R2는 저급 알킬 및 함께 연결되어 5 내지 7원 포화 헤테로사이클릭 라디칼을 형성하는 저급 알킬로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명에서는 수컷 포유동물에 있어 골 손실을 억제하는데 효과적인 에스트로겐 작용물질로서, 전립선 비대를 야기하지 않고 골 재흡수 및 골 교체를 억제하고, 골 손실을 예방하며, 골 강도를 보존하고, 혈청 콜레스테롤을 감소시키는 화합물을 제공하고자 한다.
본 발명은 하기 화학식 2의 화합물, 및 그의 광학 이성체 및 기하학 이성체; 및 그의 무독성 약학적으로 허용가능한 산 부가염, N-옥사이드 및 4급 암모늄 염을 제공한다:
상기 식에서,
A는 CH2및 NR로부터 선택되고;
B, D 및 E는 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택되며;
Y는 (a) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐; (b) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 나프틸; (c) R4로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬; (d) R4로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알케닐; (e) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된, -O-, -NR2- 및 -S(O)n-으로 이루어진 군으로부터 선택된 2개 이하의 이종 원자를 함유하는 5원 헤테로사이클; (f) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된, -O-, -NR2- 및 -S(O)n-으로 이루어진 군으로부터 선택된 2개 이하의 이종 원자를 함유하는 6원 헤테로사이클; 또는 (g) 페닐 고리에 융합된 5 또는 6원 헤테로사이클릭 고리(이는 R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된, -O-, -NR2- 및 -S(O)n-으로 이루어진 군으로부터 선택된 2개 이하의 이종 원자를 함유한다)로 이루어지는 비사이클릭 고리 시스템이고;
Z1은 (a) -(CH2)pW(CH2)q-; (b) -O(CH2)pCR5R6-; (c) -O(CH2)pW(CH2)q-; (d) -OCHR2CHR3-; 또는 (e) -SCHR2CHR3-이며;
G는 (a) -NR7R8-; (b)(여기서, n은 0, 1 또는 2이고;
m은 1, 2 또는 3이며; Z2는 인접한 탄소원자 상에서 1 또는 2개의 페닐 고리와 선택적으로 융합되고, 탄소 상에서 1 내지 3개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고, 질소 상에서 R4로부터 선택된 화학적으로 적합한 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환된, -NH-, -O-, -S- 또는 -CH2-이다); 또는 (c) 가교되거나 융합되고, R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된, 5 내지 12개의 탄소원자를 함유하는 비사이클릭 아민이거나;
Z1및 G는 함께일 수 있으며;
W는 (a) -CH2-; (b) -CH=CH-; (c) -O-; (d) -NR2-; (e) -S(O)n-; (f); (g) -CR2(OH)-; (h) -CONR2-; (i) -NR2CO-; (j); 또는 (k) -C??C-
이고;
R은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R2및 R3는 독립적으로 (a) 수소; 또는 (b) C1-C4알킬이며;
R4는 (a) 수소; (b) 할로겐; (c) C1-C6알킬; (d) C1-C4알콕시; (e) C1-C4아실옥시; (f) C1-C4알킬티오; (g) C1-C4알킬설피닐; (h) C1-C4알킬설포닐; (i) 하이드록시(C1-C4)알킬; (j) 아릴(C1-C4)알킬; (k) -CO2H; (l) -CN; (m) -CONHOR; (n) -SO2NHR; (o) -NH2; (p) C1-C4알킬아미노; (q) C1-C4디알킬아미노; (r) -NHSO2R; (s) -NO2; (t) -아릴; 또는 (u) -OH이고;
R5및 R6은 독립적으로 C1-C8알킬이거나 또는 함께 C3-C10카보사이클릭 고리를 형성하고;
R7및 R8은 독립적으로 (a) 페닐; (b) 포화 또는 불포화 C3-C10카보사이클릭 고리; (c) -O-, -N- 및 -S-로부터 선택된 2개 이하의 이종 원자를 함유하는 C3-C10헤테로사이클릭 고리; (d) H; (e) C1-C6알킬이거나; 또는 (f) R5또는 R6과 함께 3 내지 8원 질소 함유 고리를 형성하며;
선형 또는 고리 형태의 R7및 R8은 C1-C6알킬, 할로겐, 알콕시, 하이드록시 및 카복시로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
R7및 R8에 의해 형성된 고리는 선택적으로 페닐 고리에 융합될 수 있고;
e는 0, 1 또는 2이고;
m은 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1 또는 2이며;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
q는 0, 1, 2 또는 3이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 하기 화학식 1의 화합물이다:
화학식 1
상기 식에서,
G는또는이고;
R4는 H, OH, F 또는 Cl이고;
B 및 E는 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택된다.
특히 바람직한 화합물은 다음과 같다:
시스-6-(4-플루오로-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올;
(-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올;
시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올;
시스-1-[6'-피롤로디노에톡시-3'-피리딜]-2-페닐-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌;
1-(4'-피롤리디노에톡시페닐)-2-(4"-플루오로페닐)-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
시스-6-(4-하이드록시페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올; 및
1-(4'-피롤리디놀에톡시페닐)-2-페닐-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린.
본 발명은 하기 치료를 필요로 하는 수컷 동물에게 효과량의 하기 화학식 1의 화합물을 투여함을 포함하는, 수컷 포유동물에 있어서 전립선 비대를 야기하지 않고 골 재흡수 및 골 교체를 억제하고, 골 손실을 예방하며, 골 강도를 보존하고, 혈청 콜레스테롤을 감소시키는 방법을 제공한다:
화학식 1
상기 식에서,
G는또는이고;
B 및 E는 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택되며;
R4는 H, OH, F 또는 Cl이다.
본 발명은 또한 하기 치료를 필요로 하는 수컷 동물에게 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 효과량을 투여함을 포함하는, 수컷 포유동물에 있어서 전립선 비대를 야기하지 않고 골 재흡수 및 골 교체를 억제하고, 골 손실을 예방하며, 골 강도를 보존하고, 혈청 콜레스테롤을 감소시키는 방법을 제공한다:
시스-6-(4-플루오로-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올;
시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올;
시스-1-[6'-피롤로디노에톡시-3'-피리딜]-2-페닐-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌;
1-(4'-피롤리디노에톡시페닐)-2-(4"-플루오로페닐)-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
시스-6-(4'-하이드록시페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올; 및
1-(4'-피롤리디놀에톡시페닐)-2-페닐-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린.
본 발명은 또한 하기 치료를 필요로 하는 수컷 동물에게 효과량의 화합물, (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올을 투여함을 포함하는, 수컷 포유동물에 있어서 전립선 비대를 야기하지 않고 골 재흡수 및 골 교체를 억제하고, 골 손실을 예방하며, 골 강도를 보존하고, 혈청 콜레스테롤을 감소시키는 방법을 제공한다.
다른 태양으로, 본 발명은 수컷 또는 암컷 포유동물에게 화학식 2의 화합물 및 바람직하게는 전술한 바와 같은 화학식 2 화합물의 바람직한 화합물을 하기 증상들을 치료 또는 예방하는데 효과적인 양으로 투여함을 포함하는, 수컷 또는 암컷 포유동물에서 유방암, 골다공증, 자궁내막암 및 심혈관 질환으로부터 선택된 증상 및 콜레스테롤과잉혈증을 치료 또는 예방하고, 수컷 포유동물에서 양성 전립선 비대 및 전립선암을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
다른 태양으로, 본 발명은 포유동물에게 화학식 2의 화합물 및 바람직하게는 전술한 바와 같은 화학식 2의 바람직한 화합물을 비만을 치료 또는 예방하는데 효과적인 양으로 투여함을 포함하는, 포유동물에 있어서 비만을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 태양으로, 본 발명은 화학식 2의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 유방암, 골다공증, 비만, 심혈관 질환, 콜레스테롤과잉혈증, 자궁내막암 및 전립선 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 수컷 골다공증의 모델인 성숙한 수컷 ORX 래트에서 전립선 비대를 야기하지 않고 골 재흡수 및 골 교체를 억제하고, 골 손실을 예방하고, 골 강도를 보존하며, 혈청 콜레스테롤을 감소시키는 에스트로겐 작용물질을 제공한다.
또 다른 태양으로, 본 발명은 화학식 2의 화합물을 제조하는데 유용한 중간체 화합물을 제공한다. 상기 중간체 화합물은 1-{2-[4-(6-메톡시-3,4-디하이드로나프탈렌-1-일)페녹시]에틸}피롤리딘 및 1-{2-[4-(2-브로모-6-메톡시-3,4-디하이드로나프탈렌-1-일)페녹시]에틸}피롤리딘이다.
용어 C1-C3클로로알킬 및 C1-C3플루오로알킬에는 1개 원자 내지 완전 치환까지 임의의 바람직한 정도로 염소 또는 플루오르 원자로 치환된 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필이 포함된다. 용어 C5-C7사이클로알킬에는 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸이 포함된다.
할로는 클로로, 브로모, 요오도 및 플루오로를 의미한다. 아릴(Ar)에는 상기 정의한 바와 같은 R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐 및 나프틸이 포함된다. DTT는 디티오트레이톨을 의미한다. DMSO는 디메틸 설폭사이드를 의미한다. EDTA는 에틸렌 디아민 테르라아세트산을 의미한다.
본원에서 에스트로겐 작용물질은 포유동물 조직 내에서 에스트로겐 수용체 부위에 결합하고, 하나 이상의 조직에서 에스트로겐의 작용을 모방할 수 있는 화학적 화합물로서 정의된다.
본원에서 에스트로겐 길항물질은 포유동물 조직 내에서 에스트로겐 수용체 부위에 결합하고, 하나 이상의 조직에서 에스트로겐의 작용을 차단할 수 있는 화학적 화합물로서 정의된다.
통상의 기술을 가진 자라면 본 발명에서 열거된 특정 치환기들이 서로와 또는 화합물 중의 이종 원자와 화학적으로 비상용성이며, 본 발명의 화합물을 선택하는데 이러한 비상용성은 기피될 것임을 인지할 것이다. 마찬가지로, 특정 작용 그룹은 통상의 기술을 가진 화학자가 인지하는 합성 절차동안 보호 그룹을 필요로 할 수도 있다.
통상의 기술을 가진 화학자라면 본 발명의 특정 화합물이 특정의 광학적 또는 기하학적 배위로 존재할 수도 있는 원자를 함유함을 인지할 것이다. 상기 모든 이성체들은 본 발명에 포함되며; 전형적으로 시스 배위의 좌선(levoratatory) 이성체가 바람직하다. 마찬가지로, 화학자라면 다양한 약학적으로 허용가능한 에스테르 및 염을 본 발명의 특정 화합물로부터 제조할 수도 있음을 인지할 것이다. 상기 에스테르 및 염은 모두 본 발명에 포함된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 전립선 질환은 양성 전립선 비대 또는 전립선암을 의미한다.
본 발명의 전립선 질환, 유방암, 비만, 심혈관 질환, 콜레스테롤과잉혈증 및 골다공증에 대한 치료약은 활성 성분으로서 화학식 2의 화합물 또는 그의 염 또는 에스테르를 포함한다. 화학식 2의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 통상적으로 사용되는 무독성 유형의 염, 예를 들면, 유기산(예: 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레산, 타르타르산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 또는 톨루엔설폰산), 무기산(예: 염산, 브롬화수소산, 황산 또는 인산), 및 아미노산(예: 아스파트산 또는 글루탐산)과의 염이다. 이들 염은 통상의 기술을 가진 화학자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 전립선 질환, 유방암, 비만, 심혈관 질환, 콜레스테롤과잉혈증 및 골다공증에 대한 치료약은 인간을 포함한 동물에게 통상적인 제제의 형태, 예를 들면, 캡슐, 미소캡슐, 정제, 그래뉼, 분말, 트로키제, 환제, 좌약, 주사액, 현탁액 및 시럽의 형태로 경구 또는 비경구 투여될 수 있다.
본 발명의 전립선 질환, 유방암, 비만, 심혈관 질환, 콜레스테롤과잉혈증 및 골다공증에 대한 치료약은 활성 화합물에 불활성이고 피부에 독성이 없으며 피부를 통해 혈류 중으로 전신 흡수용 약제의 전달을 가능하게 하는 담체 및 활성 화합물을 함유하는 경피용 패치를 사용하여 경피적으로 투여될 수도 있다. 담체는 크림 및 연고, 페이스트, 겔 및 폐색 장치와 같은 여러 형태를 취할 수 있다. 크림 및 연고는 수중 유적형 또는 유중 수적형의 점성 액체 또는 반고형 유화액일 수 있다. 활성 성분을 함유하는 석유 또는 친수성 석유 중에 분산된 흡수성 분말로 이루어진 페이스트도 또한 적합할 수 있다. 담체와 함께 또는 담체 없이 활성 성분을 함유하는 저장기, 또는 활성 성분을 함유하는 매트릭스를 취하려하는 반투과성 막과 같은 다양한 폐색 장치를 사용하여 활성 성분을 혈류 중으로 방출할 수 있다. 다른 폐색 장치들도 문헌에 공지되어 있다.
본 발명의 전립선 질환, 유방암, 비만, 심혈관 질환, 콜레스테롤과잉혈증 및 골다공증에 대한 치료약은 다음과 같은 통상적인 유기 또는 무기 첨가제를 사용하여 통상적으로 사용되는 방법에 의해 제조할 수 있다: 부형제(예: 슈크로즈, 전분, 만니톨, 솔비톨, 락토즈, 글루코즈, 셀룰로즈, 활석, 인산칼슘 또는 탄산칼슘), 결합제(예: 셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 하이드록시메틸셀룰로즈, 폴리프로필피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 아라비아 고무, 폴리에틸렌글리콜, 슈크로즈 또는 전분), 붕해제(예: 전분, 카복시메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필전분, 저급 치환된 하이드록시프로필셀룰로즈, 중탄산나트륨, 인산칼슘 또는 칼슘 시트레이트), 윤활제(예: 마그네슘 스테아레이트, 약간 무수성 실릭산, 활석 또는 나트륨 라우릴 설페이트), 풍미제(예: 시트르산, 멘톨, 글라이신 또는 오렌지 분말), 보존제(예: 나트륨 벤조에이트, 나트륨 비설파이트, 메틸파라벤 또는 프로필파라벤), 안정화제(예: 시트르산, 나트륨 시트레이트 또는 아세트산), 현탁제(예: 메틸셀룰로즈, 플로비닐피롤리돈 또는 알루미늄 스테아레이트), 분산제(예: 하이드록시프로필메틸셀룰로즈), 희석제(예: 물), 및 베이스 왁스(예: 코코아 버터, 백색 와셀린 또는 폴리에틸렌 글리콜). 의학 조성물 중의 활성 성분의 양은 목적하는 치료 효과를 실행하는 수준, 예를 들면, 경구 및 비경구 투여 둘 다에 대해 단위 용량 당 약 0.1 내지 50 ㎎일 수 있다.
활성 성분은 통상적으로 인간 환자에 있어서 0.1 내지 50 ㎎의 단위 용량으로 하루에 1회 내지 4회 투여될 수 있지만, 상기 투여량은 환자의 연령, 체중 및 의학적 상태 및 투여 유형에 따라 적절하게 변화될 수 있다. 바람직한 용량은 인간 환자에 있어 약 0.25 내지 25 ㎎이다. 하루에 1회 투약이 바람직하다.
본 발명의 화합물은 하기 반응식에 예시된 반응들에 의해 쉽게 제조된다.
화학식 2의 특정 화합물은 반응 불활성 용매로부터 귀금속 촉매를 이용한 수소화에 의해 하기 화학식 3의 불포화 중간체로부터 편리하게 제조된다. 압력 및 온도는 중요하지 않으며, 수소화는 통상적으로 20 내지 80 psi의 수소압하에 약 70 ℃에서 수시간 안에 달성된다.
수소화된 생성물을 단리하고, 경우에 따라 정제한 다음, 사용된 산 촉매에 따라 0 내지 100 ℃의 온도에서 반응 불활성 용매 중에서 산성 촉매를 이용하여 에테르 그룹을 분리한다. 브롬화 수소는 승온에서, 삼브롬화 붕소 및 알루미늄 클로라이드는 0 ℃ 내지 주위 온도에서 상기 반응에 효과적인 것으로 밝혀졌다.
생성물인 화학식 2의 화합물은 표준 절차에 의해 단리 및 정제한다.
A가 CH2이고, B, D 및 E가 CH인 화학식 3의 중간체는 미국 특허 제 3,274,213 호; 문헌 [J. Med. Chem., 10, 78(1967);J. Med. Chem., 10, 138(1967); andJ. Med. Chem., 12, 881(1969)]에 기재되어 있으며, 이들의 개시 내용은 모두 본원에 참고로 인용된다. 이들은 또한 하기에 기술하는 절차에 의해 제조될 수 있다.
e가 1이고, A가 CH2이며, Z1이 OCH2CH2이고, G가 사이클로알킬아민이며, B가 CH인 화학식 2의 화합물의 제조법이 반응식 1에 도시되어 있다. D 및 E가 CH인 화합물(1-2)는 승온에서 디메틸포름아미드와 같은 극성 비양자성 용매 중에서 염기로서 탄산칼륨을 사용하여 상응하는 N-클로로에틸아민으로 4-브로모페놀을 알킬화시켜 제조된다. 바람직한 온도는 100 ℃이다. D 또는 E 또는 이들 둘 다가 N인 화합물(1-2)는 상 전이 조건하에 하이드록시 에틸 사이클로알킬아민을 사용하여 디브로마이드(1-1) 상에서 수행되어 브로모 아민(1-2)을 수득하는 친핵성 치환 반응을 이용하여 합성된다[Synthesis, 77, 573(1980)]. n-부틸리튬 또는 마그네슘 금속을 사용한 할로겐 금속 교환 후, 브로모 아민(1-2)은 상응하는 리튬 또는 마그네슘 시약을 생성하며, 이것을 저온에서 바람직하게는 세슘 클로라이드의 존재하에(세슘 클로라이드 없이도 반응은 진행됨) 6-메톡시-1-테트랄론과 반응시켜 산 처리 후 카비놀(1-3) 또는 스티렌(1-4)을 수득한다. 카비놀(1-3) 또는 스티렌(1-4)을 피리디늄 브로마이드 퍼브로마이드와 같은 브롬화제로 처리하여 브로모 스티렌(1-5)을 수득한다. 아릴 또는 헤테로아릴 아연 클로라이드, 또는 아릴 또는 헤테로아릴 붕산을 테트라키스 트리페닐 포스핀 팔라듐(0)과 같은 팔라듐 금속 촉매의 존재하에 브로마이드(1-5)와 반응시켜 디아릴 스티렌(1-6)을 수득한다[Pure ＆ Applied Chem., 63, 419(1991); andBull. Chem. Soc. Jpn., 61, 3008-3010(1988)]. 바람직한 화합물을 제조하기 위해, 치환된 페닐 아연 클로라이드 또는 치환된 페닐붕산을 상기 반응에 사용한다. 아릴 아연 클로라이드는 상응하는 리튬 시약을 무수 아연 클로라이드로 급냉시켜 제조한다. 상업적으로 시판하지 않는 아릴 붕산은 상응하는 아릴 리튬 시약을 트리알킬 보레이트, 바람직하게는 트리메틸 또는 트리이소프로필 보레이트로 급냉시킨 후 수성 산 처리에 의해 제조한다[Acta Chemica Scan., 47, 221-230(1993)]. 상업적으로 시판하지 않는 리튬 시약은 상응하는 브로마이드 또는 할라이드를 n-부틸 또는 t-부틸리튬으로 할로겐 금속 교환시켜 제조한다. 다르게는, 리튬 시약은 문헌 [Organic Recations, Vol. 27, Chap. 1]에 기술된 바와 같이 이종 원자 촉진된 리튬화에 의해 제조한다. 예를 들어 목탄 상의 팔라듐 하이드록사이드의 존재하에 화합물(1-6)을 접촉 수소화시키면 상응하는 디하이드로 메톡시 중간체가 수득되고, 이것을 0 ℃에서 메틸렌 클로라이드 중의 삼브롬화 붕소를 사용하거나 또는 80 내지 100 ℃에서 아세트산 중의 48% 브롬화수소를 사용하여 연속하여 탈메틸화시켜 목적하는 구조물(1-7)을 수득한다. 이들 화합물은 라세미체이며 키랄셀(Chiralcel) OD 컬럼과 같은 키랄 정지상을 갖는 컬럼을 사용하는 고압 액체 크로마토그래피에 의해 거울상이성체로 분해될 수 있다. 또는, 광학 분해는 1,1'-비나프틸-2,2'-디일 수소 포스페이트와 같은 광학적으로 순수한 산에 의해 생성된 부분입체이성체 염의 재결정화에 의해 수행될 수 있다(실시예 8 참조).
시스 화합물(1-7)은 염기를 이용한 처리에 의해 트랜스 화합물로 이성화될 수 있다(실시예 2 참조).
D 및/또는 E가 질소인 경우, 중간체(화학식 3) 및 화학식 2의 화합물은 반응식 1에 예시되고 실시예 6에서 6-페닐-5-[6-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)피리딘-3-일]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올에 대해 상세히 기술한 바와 같이 상응하는 디할로피리딘 또는 피리미딘으로부터 제조할 수 있다.
e가 1이고, A가 CH2이며, Z1이 OCH2CH2이고, G가 피롤리딘이며, D, E 및 B가 CH이고, Y가 Ph인 화학식 2 화합물의 메틸 에테르는 또한 귀금속 촉매의 존재하에 반응 불활성 용매 중에서 나폭시딘(업존 앤드 캄파니(Upjohn ＆ Co.), 미시간 49001 칼라마쭈 포르티지 로드 700 소재)의 수소화의 제 1 단계에 의해 편리하게 제조할 수 있다. 압력 및 온도는 중요하지 않으며; 반응은 50 psi에서 약 50 ℃에서 약 20 시간 동안 에탄올 중에서 편리하게 수행된다.
제 2 단계는 메톡시 그룹의 분리인데 이는 실온에서 반응 불활성 용매 중에서 삼브롬화 붕소와 같은 산 촉매를 이용하거나 또는 80 내지 100 ℃에서 아세트산 중의 브롬화수소를 이용하여 편리하게 수행된다. 이어서, 생성물을 통상적인 방법으로 단리하고 경우에 따라 산 염으로 전환시킨다.
B가 질소인 화학식 2의 화합물은 반응식 2 및 3 및 실시예 3 내지 5 및 10 내지 12에 예시된 절차에 의해 제조한다.
B가 N인 화학식 2 화합물의 합성이 반응식 2에 도시되어 있다. 아릴 산 클로라이드(2-1)를 1급 아민으로 처리하면 아릴 2급 아미드(2-2)가 수득되고, 이것을 에테르성 용매 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원시켜 2급 아민(2-3)을 수득한다. 연속하여 아로일 산 클로라이드로 화합물(2-3)을 아실화시키면 3급 아미드(2-4)가 생성되고, 이것을 뜨거운 옥시염화인 중에서 고리화시켜 디하이드로 이소퀴놀리늄 염(2-5)을 수득한다. 나트륨 보로하이드라이드를 이용하여 알콕시테트라하이드로 이소퀴놀린으로 환원시킨 후 메틸렌 클로라이드 중에서 삼브롬화 붕소로 탈메틸화시켜 목적하는 구조물을 수득한다.
B가 N인 화학식 2 화합물의 합성이 또한 하기 반응식 3에 기술되어 있다. 2급 아민(3-1)을 벤질옥시아로일 클로라이드(3-2)로 아실화시키면 3급 아미드(3-3)가 수득되고, 이것을 뜨거운 옥시염화인을 이용해 고리화시키면 디하이드로 이소퀴놀린 염(3-4)이 수득된다. 화합물(3-4)를 나트륨 보로하이드라이드로 환원시킨 다음 수성 염산으로 탈벤질화시켜 이소퀴놀린(3-5)을 수득하고, 이것을 적절히 작용화된 클로라이드로 알킬화시키고 삼브롬화 붕소로 탈메틸화시켜 목적하는 구조물을 수득한다.
본 발명의 화합물은 유용한 에스트로겐 작용물질 및 그의 약학적 제제 또는 중간체이다. 에스트로겐 작용물질인 화합물들은 경구 피임; 갱년기 증후군의 완화; 절멸 위기의 또는 습관성 유산의 예방; 월경불순의 완화; 기능장애성 자궁 출혈의 완화; 자궁내막암의 완화; 난소 발육 보조; 좌창 치료; 여성에 있어 체모의 과도 성장(다모증)의 경감; 심혈관 질환의 예방 및 치료; 동맥경화증의 예방 및 치료; 골다공증의 예방 및 치료; 양성 전립선 비대 및 전립선암 비대의 치료; 및 산후 젖 분비 억제에 유용하다. 이들 약제는 또한 혈장내 지질 농도에 유리한 효과를 가지며 따라서 콜레스테롤과잉혈증을 치료 및 예방하는데에도 유용하다.
본 발명의 화합물은 뼈에서는 에스트로겐 작용물질인 반면, 유방 조직에서는 또한 항에스트로겐이므로 유방암의 치료 및 예방에도 유용하다.
자궁내막암의 억제 및 예방
자궁내막암을 외과적으로 유도하기 위한 프로토콜은 문헌 [Jones,Acta Endocrinol (Copenh), 106, 282-288]에 기술된 것과 동일하다. 성숙한 찰스 리버 스프래그-돌리(Charles River Sprague-Dawley) CD??암컷 래트(200 내지 240 g)를 사용한다. 체벽의 피부 및 근육조직을 거쳐 복부를 비스듬히 절개한다. 우측 자궁 각질 단편을 절제하고, 자궁근육을 자궁내막으로부터 분리한 다음, 단편을 세로로 절단한다. 체벽에 나란히 놓인 상피 내층을 갖는 자궁내막 5x5 ㎜ 구획을 그의 네 모퉁이에서 근육에 폴리에스테르 끈(에티플렉스(Ethiflex), 7-0??)을 사용하여 봉합한다. 생존가능한 이식조직의 기준은 에스트로겐 자극의 결과로서 자궁내에 발생하는 것과 유사한 유체의 축적이다.
자궁내막 조직을 이식한지 3주 후에(+3주) 동물을 개복하고, 외식편(explant)의 부피(길이x폭x높이)를 캘리퍼를 사용하여 mm로 측정하고, 처리를 시작한다. 동물에 3주동안 10 내지 1000 ㎍/㎏/일의 화학식 2 화합물을 피하 주사한다. 자궁내막 외식편을 갖는 동물에 대조용으로 작용하는 옥수수유 0.1 ㎖/일을 3주 동안 피하 주사한다. 3주의 처리 기간의 끝에(+6주), 동물을 개복하고 외식편의 부피를 측정한다. 처리를 중지한 지 8주 후에(+14주) 동물을 죽이고; 외식편을 다시 측정한다. 외식편 부피의 통계학적 분석은 분산의 분석에 의한다.
전립선 중량에 대한 영향
3개월된 수컷 스프래그-돌리 래트에 비히클(수중 10% 에탄올), 에스트라디올(30 ㎍/㎏), 테스토스테론(1 ㎎/㎏) 또는 화학식 2의 화합물을 14일동안 매일 피하 주사에 의해 투여한다(n=6/그룹). 14일 후에, 동물들을 죽이고, 전립선을 절제한 다음, 젖은 전립선 중량을 측정한다. 평균 중량을 측정하고, 통계적 검정율(p〈0.05)을 Student's-시험을 이용하여 비히클-처리 그룹과 비교하여 결정한다.
화학식 2의 화합물은 비히클에 비해 전립선 중량을 상당히(P〈0.05) 감소시킨다. 테스토스테론은 아무 효과도 갖지 않는 반면, 30 ㎍/㎏의 에스트로겐은 전립선 중량을 상당히 감소시킨다.
여성 골 무기질 밀도
골 무기질 함량의 척도인 골 무기질 밀도는 골 강도의 80% 이상을 좌우한다. 연령 및/또는 질환에 따른 골 무기질 밀도의 손실은 골 강도를 감소시키고 더욱 골절되기 쉽게 만든다. 골 무기질 함량은 인간 및 동물에서 이중 x-선 흡도계(DEXA)에 의해 1% 정도의 작은 변화까지 정량화될 수 있도록 정확하게 측정된다. 본 발명자들은 DEXA를 사용하여 난소절제(난소의 외과적 제거) 후 에스트로겐 결핍 및 비히클, 에스트라디올(E2), 케옥시펜(라록시펜) 또는 다른 에스트로겐 작용물질로의 처리로 인한 골 무기질 밀도의 변화를 평가하였다. 상기 연구의 목적은 DEXA에 의해 측정할 때 에스트로겐 결핍성 골 손실을 예방하는 본 발명 화합물의 능력을 평가하는 것이다.
4 내지 6 개월된 암컷(S-D) 래트를 양측 난소절제 또는 모의 수술을 행하고 마취로부터 회복시킨다. 래트를 피하 주사 또는 경구 위관영양에 의해 다양한 용량(예를 들면, 10 내지 1000 ㎍/㎏/일)의 화학식 2 화합물로 28일 동안 매일 처리한다. 모든 화합물은 계량하고 멸균 식염수 중의 10% 에탄올에 용해시킨다. 28일 후에, 래트를 죽이고 대퇴골을 절제한 후 살을 제거한다. 대퇴골을 Hologic QDR1000W(메사추세츠 월담 소재의 홀로직, 인코포레이티드(Hologic, Inc.)) 위에 놓고, 홀로직 인코포레이티드에서 공급받은 고분해 소프트웨어를 이용하여 대퇴골의 말단으로부터 1 ㎝로부터 2 ㎝까지의 부위의 대퇴골 말단부에서 골 무기질 밀도를 측정한다. 골 무기질 밀도는 골 무기질 함량을 말단 대퇴골의 골 면적으로 나눔으로써 결정된다. 각 그룹은 6 마리 이상의 동물을 포함한다. 각각의 동물에 대해 평균 골 무기질 밀도를 얻은 다음, t 시험에 의해 비히클-처리된 난소절제 및 모의-수술 그룹으로부터 통계 차이(p〈0.05)를 측정하였다.
남성 골다공증
남성 골다공증에 대한 새로운 치료법이 의학적으로 매우 요구된다. 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)가 난소절제된(OVX) 암컷 래트 및 폐경후 여성에서 골 손실을 예방할 수 있는 것으로 입증되었다. 그러나, 남성 골다공증의 모델인 성숙한 고환절제된(ORX) 래트에서의 그의 효과는 알려진 바가 없다. (-)시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올은, 성숙한 ORX 래트에서 전체 혈청 콜레스테롤 및 전립선 중량 및 조직에 대한 유리한 효과와 함께 약 1 ㎍/㎏/일의 경구 ED50으로 OVX 래트에서 골 손실을 예방하는 매우 유력한 조직 선택적 에스트로겐 수용체 조절제이다.
50 마리의 10 개월된 스프래그-돌리 수컷 래트를 모의-수술(n=10)하거나 ORX(n=40)하였다. 10 마리의 래트를 기본 대조군으로서 제 0일에 검시하였다. ORX 래트를 비히클(수중 10% 에탄올) 또는 (-)시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올로 60일 동안 1, 10 또는 100 ㎍/㎏/일의 양으로 처리(매일 복강내)하였다. 각각의 소그룹당 10 마리 래트가 포함된다. 검시하기 13 일전 및 3 일전에 모든 래트에게 10 ㎎/㎏의 칼세인(미저리 세인트 루이스 소재의 시그마 케미칼 캄파니(Sigma Chemical Co.))을 피하 주사하였다.
(1) 총 혈청 콜레스테롤: 고성능 콜레스테롤 비색 분석법(인디애나 인디애나폴리스 소재의 베링커 만하임 바이오케미칼스(Boehringer Mannheim Biochemicals))을 이용하여 총 혈청 콜레스테롤을 측정하였다.
(2) 전립선 중량: 전립선 중량은 검시 직후에 측정하였다.
(3) 대퇴골 골 무기질 측정: 검시할 때 각각의 래트에서 우측 대퇴골을 제거하여 "국부 고 분해 스캔(Regional High Resolution Scan)" 소프트웨어(메사추세츠 월담 소재의 홀로직 인코포레이티드)가 장착된 2중 에너지 x-선 흡도계(DEXA, QDR 1000/W, 메사추세츠 월담 소재의 홀로직 인코포레이티드)를 이용하여 스캐닝한다. 스캔 장 크기는 5.08 x 1.902 ㎝, 분해능은 0.0254 x 0.0127 ㎝이고, 스캔 속도는 7.25 ㎜/초이다. 대퇴골 스캐닝 영상을 분석하고, 전체 대퇴골(WF), 말단 대퇴골 골간단(DFM), 대퇴골 골간(FS)의 골 면적, 골 무기질 함량(BMC) 및 골 무기질 밀도(BMD)를 케(H.Z. Ke) 등의 문헌 [Droloxifene, a New Estrogen Antagonist/ Agonist, Prevents Bone Loss in Ovariectomiezd Rats,ENDOCRINOLOGY, 136, 2435-2441(1995)]에 기술된 방법에 따라 측정하였다.
(4) 3번 요추 몸체(LV3) 조직형태측정: 검시할 때 LV3를 떼어내고, 근육이 없도록 절개한 다음, 70% 에탄올에 고정시키고, 구배 농도의 에탄올에서 탈수시키고, 아세톤 중에서 탈지시킨 다음, 메틸 메타크릴레이트에 침지시켰다(뉴욕 로체스터 소재의 이스트만 오가닉 케미칼스(Eastman Organic Chemicals)). 4 ㎛ 및 10 ㎛ 두께의 LV3의 세로 부분을 레이처트-정 폴리컷 S 마이크로톰(Reichert-Jung Polycut S microtome)을 이용하여 절단하였다. 각각의 래트로부터 하나의 4 ㎛ 부분 및 하나의 10 ㎛ 부분을 취해 망상조직 골 조직형태측정에 사용한다. 4 ㎛ 부분은 변형된 매슨의 3색 염색(Masson's Trichrome stain)을 이용해 염색한 반면, 10 ㎛ 부분은 염색하지 않은 채 유지하였다.
바이오퀀트(Bioquant) OS/2 조직형태측정 시스템(테네시 내쉬빌 소재의 알앤엠 바이오메트릭스, 인코포레이티드(R＆M biometrics, Inc.))을 이용하여 성장판-골단 접합부에 대해 1.2 내지 3.6 ㎜ 떨어진 기부 경골 골간단의 제 2 해면질의 정적 및 동적 조직형태측정을 하였다. 처음 1.2 ㎜의 경골 골간단 영역은 제 2 해면질에 대한 측정을 제한하기 위해 생략할 필요가 있다. 4 ㎛ 부분을 이용하여 골 부피, 골 구조 및 골 재흡수와 관련된 지수를 측정하는 반면, 10 ㎛ 부분을 이용하여 골 형성 및 골 교체와 관련된 지수를 측정한다.
(A) 결체조직섬유주 골 부피 및 구조와 관련된 측정 및 계산:
1. 총 골간단 면적(TV, ㎜2): 성장판-골단 접합부에서 1.2 내지 3.6 ㎜ 떨어진 골간단 면적.
2. 결체조직섬유주 골 면적(BV, ㎜2): TV 내의 결체조직섬유주의 총 면적.
3. 결체조직섬유주 골 둘레(BS, ㎜); 결체조직섬유주의 총 둘레의 길이.
4. 결체조직섬유주 골 부피(BV/TV, %): BV/TV x 100.
5. 결체조직섬유주 골 숫자(TBN, #/㎜):1.199/2 x BS/TV.
6.결체조직섬유주 골 두께(TBT, ㎛): (2000/1.199) x (BV/BS).
7. 결체조직섬유주 골 분리(TBS, ㎛): (2000 x 1.199) x (TV - BV).
(B) 골 재흡수와 관련된 측정 및 계산:
1. 파골세포 수(OCN, #): 총 골간단 영역 내의 파골세포의 총 수.
2. 파골세포 둘레(OCP, ㎜): 파골세포에 의해 덮여진 결체조직섬유주 둘레의 길이.
3. 파골세포 수/㎜(OCN/㎜, #/㎜): OCN/BS.
4. % 파골세포 둘레(%OCP, %): OCP/BS x 100.
(C) 골 형성 및 골 교체와 관련된 측정 및 계산:
1. 단일-칼세인 표지화된 둘레(SLS, ㎜): 하나의 칼세인 표지로 표지화된 결체조직섬유주 둘레의 총 길이.
2. 2중-칼세인 표지화된 둘레(DLS, ㎜): 2개의 칼세인 표지로 표지화된 결체조직섬유주 둘레의 총 길이.
3. 상호-표지화된 너비(ILW, ㎛): 2개 칼세인 표지 사이의 평균 거리.
4. % 무기질화 둘레(PMS, %): (SLS/2 + DLS)/BS x 100.
5. 무기질 부가율(MAR, ㎛/일): ILW/표지 간격.
6. 골 형성율/표면 재구성(BFR/BS, ㎛2/d/㎛): (SLS/2 + DLS) x MAR/BS.
7. 골 교체율(BTR, %/y): (SLS/2 + DLS) x MAR/BV x 100.
(5) 5번 요추 몸체의 압착 시험(도 1b): 물질 시험 시스템(Material Testing System: Model 810, 미네소타 미네아폴리스 소재의 MTS 시스템즈 코포레이션)을 이용하여, 5번 요추 몸체(LV5) 상에 기계적 시험을 수행하였다. 각각의 시험으로부터 하중 대치 곡선을 수득하였다. 모세킬드(Mosekilde) 등에 의해 기술된 바와 같이, 압착 시험을 이용하여 LV5의 기계적 성질을 측정하였다[Mosekilde, L., Danielsen, C.C., Gasser, J., The effect on vertebral bone mass and strength of long term treatment with antiresorptive agents, human PTH(1-38), and combination therapy, assessed in aged ovariectomized rats.,Endocrinol, 134, 2126-2134(1994)]. LV5(2개의 골단 말단, 후배부 경절 아치 및 뾰족한 돌기가 제거된)를 2.5 kN 하중 셀(MTS 모델 661, 14A-03)을 사용하여 0.1 ㎜/초의 대치 속도로 압착하는데 실패하였다. 최대 하중 및 강성은 하중-대치 곡선으로부터 계산하였다.
기본 대조군과 비교했을 때, 모의 대조군에서 DFBMD(-9%), 결체조직섬유주 골 부피(TBV, -13%)에서 연령과 관련된 감소를 나타내었다. ORX는 기본 대조군과 비교시, 총 혈청 콜레스테롤(+31%), 골 재흡수 표면(+48%) 및 활성화 빈도(골 교체, +103%)의 상당한 증가 및 말단 대퇴골 골 무기질 밀도(DFBMD, -14%), TBV(-23%), 최대 하중(-17%)의 상당한 감소를 유도하였다. (-)시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올은 모의 대조군 및 ORX 대조군 둘 다와 비교시, 체중 및 총 혈청 콜레스테롤을 용량-의존적으로 감소시켰다. ORX 대조군과 비교하여, 10 또는 100 ㎍/㎏/일의 (-)시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올은 골 재흡수 및 골 교체를 상당히 감소시키고, DFBMD, TBV 및 최대 하중에서의 연령과 관련된 감소 및 ORX-유도된 감소를 완전히 방지하였다. 10 및 100 ㎍/㎏/일의 (-)시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올은 ORX 래트에서 총 혈청 콜레스테롤을 46% 및 68% 만큼 상당히 감소시킨 반면, ORX 대조군과 비교시 전립선 중량 및 조직학적 파라미터에서는 어떠한 영향도 나타나지 않았다.
LV5의 최대 하중(N) 활성화 빈도(#/년)
기본 대조군 362 ± 24 1.67 ± 0.21
모의 대조군 340 ± 33 1.26 ± 0.27
ORX 302 ± 15* 2.56 ± 0.35*
1 ㎎ 337 ± 36 2.67 ± 0.34*
10 ㎍ 393 ± 27# 2.06 ± 0.28
100 ㎍ 393 ± 25# 0.93 ± 0.08#
*: p〈0.05 대 모의 대조군; #: p〈0.05 대 ORX
상기 데이터는 (-)시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제가 남성 골다공증의 모델인 성숙한 ORX 래트에서 전립선 비대를 야기하지 않고 골 재흡수 및 골 교체를 억제하고, 골 손실을 예방하며, 골 강도를 보존하고, 혈청 콜레스테롤을 감소시킴을 보여주었다.
시험관내 에스트로겐 수용체 결합 분석
효모에서 재조합 방법에 의해 수득된 인간 에스트로겐 수용체로부터 [3H]-에스트라디올을 치환시키는 본 발명 화합물의 능력을 측정하는 시험관내 에스트로겐 수용체 결합 분석을 이용하여 본 발명 화합물의 에스트로겐 수용체 결합 친화도를 측정하였다. 상기 분석에 사용된 물질은 다음과 같다: (1) 분석 완충액, TD-0.3(10 nM 트리스(pH 7.6), 0.3 M 염화칼륨 및 5 mM DTT(pH 7.6) 함유); (2) 사용된 방사성 리간드는 뉴 잉글랜드 뉴클리어(New England Nuclear)에서 수득한 [3H]-에스트라디올이다; (3) 사용된 냉 리간드는 시그마(Sigma)에서 수득한 에스트라디올이다; (4) 재조합 인간 에스트로겐 수용체, hER.
시험할 화합물의 용액을 4% DMSO 및 16% 에탄올을 이용하여 TD-0.3 중에서 제조한다. 삼중수소화된 에스트라디올을 분석에서 최종 농도가 5 nM이 되도록 TD-0.3에 용해시킨다. hER을 또한 각각의 분석 웰에 4 내지 10 ㎍의 총 단백질이 존재하도록 TD-0.3으로 희석한다. 미세적정 플레이트를 사용하여, 각각의 배양에 50 ㎕의 냉 에스트라디올(비특이적 결합) 또는 화합물 용액, 20 ㎕의 삼중수소화된 에스트라디올 및 30 ㎕의 hER 용액을 수용하였다. 각각의 플레이트는 전체 결합 및 변화하는 농도의 화합물을 3개 1조로 함유한다. 플레이트를 4 ℃에서 밤새 배양한다. 이어서, 10 mM 트리스(pH 7.6) 중의 3% 하이드록실아파타이트 100 ㎖를 가하고 혼합한 다음 4 ℃에서 15분간 배양하여 결합 반응을 종결시킨다. 혼합물을 원심분리하고 펠릿을 10 mM 트리스(pH 7.6) 중의 1% 트리톤-X100으로 4회 세척한다. 하이드록실아파타이트 펠릿을 에코신트 A(Ecoscint A)에 현탁시키고, 베타 섬광계수법을 이용하여 방사능을 측정한다. 모든 3개 1조의 데이터 점수의 평균(분당 총 수, cpm's)을 측정한다. 총 결합 cpm's(재조합 수용체, 방사성 리간드만을 함유하는 반응 혼합물의 분리 후에 남아 있는 총 수로서 정의함)으로부터 비특이적 cpm's(재조합 수용체, 방사성 리간드 및 과잉의 비표지된 리간드를 함유하는 반응 혼합물의 분리 후에 남아 있는 총 수로서 정의함)을 감하여 특이적 결합을 계산한다. 화합물 효능은 IC50측정(결합된 전체 특이적 삼중수소화된 에스트라디올의 50%를 억제하는데 필요한 화합물의 농도)에 의해 결정한다. 변화하는 농도의 화합물의 존재하에서의 특이적 결합을 측정하고 결합된 총 특이적 방사성 리간드의 특이적 결합%로서 계산한다. 데이터를 화합물에 의한 억제율%(선형 눈금) 대 화합물 농도(대수 눈금)로서 플롯팅한다.
총 콜레스테롤 수준에 대한 효과
총 콜레스테롤의 혈장내 수준에 대한 본 발명 화합물의 효과를 다음 방법으로 측정한다. 양측 난소가 절제되고 화합물로 처리(예를 들면, 28 일간 10 내지 1000 ㎍/㎏/일의 양으로 피하 또는 경구 투여되거나 또는 동일한 시간동안 비히클로 처리)되거나 모의 수술받은 4 내지 6 개월된 마취된 암컷 (S-D) 래트로부터 심장 천공을 통해 혈액 샘플을 수집한다. 혈액을 30 ㎕의 5% EDTA를 함유하는 튜브에 넣는다(10 ㎕ EDTA/1 ㎖ 혈액). 20 ℃에서 2500 rpm으로 10 분간 원심분리한 후 혈장을 꺼내어 분석할 때까지 -20 ℃에서 보관한다. 총 콜레스테롤은 시그마 다이어그노스틱스(Sigma Diagnostics, 공정 352번)의 표준 효소 측정법을 이용하여 분석한다.
비만에 대한 효과
약 450 g으로 계량된 10개월된 스프래그-돌리 암컷 래트를 모의-수술하거나(모의) 또는 난소절제하고(OVX), 비히클, 30 ㎍/㎏/일의 17α에티닐 에스트라디올 또는 10 내지 1000 ㎍/㎏/일의 화학식 2 화합물로 8 주동안 경구 처리한다. 각각의 소그룹에는 6 내지 7 마리의 래트가 포함된다. 연구 마지막 날에, 체지방 무게 및 체지방이 적은 부분의 무게의 비율을 나타내는 전체 신체 스캔 소프트웨어가 장착된 이중 에너지 x-선 흡도계(Hologic QDR-1000/W)를 이용하여 모든 래트의 체 조성을 측정한다.
체지방 무게의 감소는 화학식 2의 에스트로겐 작용물질이 비만을 예방하고 치료하는데 유용함을 말해준다.
약학자라면 수득하기 쉬운 하이드록시 그룹을 갖는 생리학적 활성 화합물이 흔히 약학적으로 허용가능한 에스테르의 형태로 투여됨을 인지할 것이다. 에스트라디올과 같은 상기 화합물에 관한 문헌에는 매우 많은 상기 에스테르의 예가 제공되어 있다. 본 발명의 화합물은 이러한 면에서 예외가 아니며, 약학 화학에서 숙련된 자가 예상하듯이 하이드록시 그룹 상에 형성된 에스테르로서 효과적으로 투여될 수 있다. 기작은 아직 연구되지 않았지만, 에스테르는 체내에서 대사적으로 분리되고 상기 형태가 투여되는 실질적인 약물은 그의 하이드록시 화합물인 것으로 사료된다. 약학 화학에서 오랫동안 알려져 왔듯이, 에스테르 그룹의 적절한 선택에 의해 화합물의 작용 속도 또는 작용 기간을 조정하는 것이 가능하다.
본 발명 화합물의 구성성분으로 특정 에스테르 그룹이 바람직하다. 화학식 2의 화합물은 상기에서 정의한 바와 같이 다양한 부위에 에스테르 그룹을 함유할 수 있는데, 여기서 이들 그룹은 -COOR9으로 나타낸다. R9은 C1-C14알킬, C1-C3클로로알킬, C1-C3플루오로알킬, C5-C7사이클로알킬, C1-C4알콕시, 페닐, 또는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 하이드록시, 니트로, 클로로, 플루오로 또는 트리(클로로 또는 플루오로)메틸로 모노- 또는 디치환된 페닐이다.
본 발명 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가염은 화합물 그 자체 또는 그의 임의의 에스테르의 형태일 수 있으며, 약학 화학에서 종종 사용되는 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 예를 들면, 염은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 나프탈렌설폰산, 메탄설폰산 및 톨루엔설폰산과 같은 약제를 포함한 설폰산, 황산, 질산, 인산, 타르타르산, 피로황산, 메타인산, 숙신산, 포름산, 프탈산, 락트산 등과 같은 무기 또는 유기산에 의해 형성될 수 있으며, 염산, 시트르산, 벤조산, 말레산, 아세트산 및 프로피온산이 가장 바람직하다. 통상적으로, 피롤리디노 고리와 같은 염기성 그룹을 갖는 약학물의 투여에서 통상적이듯이, 산 부가염 형태의 본 발명 화합물을 투여하는 것이 바람직하다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 매우 흔히 산 부가염의 형태로 투여된다. 염은, 유기 화학에서 통상적이듯이, 본 발명의 화합물을 전술한 바와 같은 적합한 산과 반응시킴으로써 편리하게 생성된다. 염은 보통의 온도에서 고수율로 신속히 생성되며, 종종 합성의 최종 단계로서 적당한 산성 세척으로부터 화합물을 단리하는 것만으로도 제조된다. 염-생성 산은 적절한 유기 용매 또는 수성 유기 용매, 예를 들어 알칸올, 케톤 또는 에스테르에 용해시킨다. 다른 한편으로, 본 발명의 화합물이 유리 염기 형태인 것이 바람직하다면, 본 발명의 화합물을 통상적인 관행에 따라서 최종 염기성 세척 단계로부터 단리한다. 하이드로클로라이드를 제조하는 바람직한 기법은 유리 염기를 적당한 용매에 용해시키고 용액을 분자체 상에서와 같이 완전히 건조시킨 다음, 그를 통해 염화수소 기체를 버블링시키는 것이다.
인간에게 투여될 본 발명 화합물의 용량은 다소 광범위하게 변화될 수 있으며 주치의의 판단에 따른다. 라우레이트와 같은 염의 형태로 투여될 경우, 염 생성 잔기가 감지할만한 분자량을 갖는 화합물의 용량을 조절할 필요가 있을 수도 있음을 주지해야 한다. 화합물의 효과적인 투여율의 일반적 범위는 약 0.05 내지 약 50 ㎎/일이다. 바람직한 투여율 범위는 약 0.25 내지 25 ㎎/일이다. 물론, 종종 화합물의 일일 용량을 하루 중 여러 시간에 조금씩 투여하는 것이 관행이다. 그러나, 임의의 해당 경우에, 투여되는 화합물의 양은 활성 성분의 용해도, 사용되는 제형 및 투여 경로와 같은 요인들에 따라 달라질 것이다.
본 발명 화합물의 투여 경로는 중요하지 않다. 화합물은 소화관으로부터 흡수되는 것으로 알려져 있으므로, 통상적으로 편리하게 화합물을 경구 투여하는 것이 바람직하다. 그러나, 화합물은 해당 경우에 바람직하다면 경피적으로, 또는 직장에 의한 흡수를 위해 좌약으로서도 똑같이 효과적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 통상적으로 화합물의 존재로 인해 본 발명의 중요하고 신규한 태양인 약학 조성물로서 투여된다. 정제, 츄잉정, 캡슐, 용액, 비경구 용액, 트로키제, 좌약 및 현탁액을 포함하여 통상적인 유형의 조성물을 모두 사용할 수 있다. 조성물은 일일 용량 또는 일일 용량의 편리한 분획을, 단일 정제 또는 캡슐 또는 편리한 부피의 액체일 수도 있는 투여 단위로 함유하도록 제형화된다.
임의의 화합물을 정제, 캡슐 등으로 용이하게 제형화할 수 있으며; 하이드로클로라이드염과 같은 수용성 염으로부터 용액을 제조하는 것이 바람직하다.
일반적으로, 모든 조성물은 약학 화학에 통상적인 방법에 따라 제조한다.
캡슐은 화합물을 적당한 희석제와 혼합하고 적절한 양의 혼합물을 캡슐에 충전시켜 제조한다. 통상적인 희석제로는 불활성 분말 물질, 예를 들면, 많은 상이한 종류의 전분, 분말 셀룰로즈, 특히 결정질 및 미정질 셀룰로즈, 프럭토즈, 만니톨 및 슈크로즈와 같은 당, 곡물 가루 및 유사한 식용 분말이 포함된다.
정제는 직접 압축, 습식 그래뉼화 또는 건식 그래뉼화에 의해 제조한다. 이의 제형은 통상적으로 화합물 뿐 아니라 희석제, 결합제, 윤활제 및 붕해제를 함유한다. 전형적인 희석제로는, 예를 들면, 다양한 유형의 전분, 락토즈, 만니톨, 카올린, 인산칼슘 또는 설페이트, 나트륨 클로라이드와 같은 무기 염 및 분말 당이 포함된다. 분말 셀룰로즈 유도체도 또한 유용하다. 전형적인 정제 결합제는 전분, 젤라틴 및 당, 예를 들면, 락토즈, 프럭토즈, 글루코즈 등과 같은 물질이다. 아카시아, 알기네이트, 메틸셀룰로즈, 폴리비닐피롤리딘 등을 포함하여 천연 및 합성 고무도 또한 편리하다. 폴리에틸렌 글리콜, 에틸셀룰로즈 및 왁스도 또한 결합제로서 작용할 수 있다.
윤활제는 정제 및 펀치가 금형에 들러붙는 것을 방지하기 위해 정제 제형화에 필수적이다. 윤활제는 활석, 마그네슘 및 칼슘 스테아레이트, 스테아르산 및 수소화된 식물성유와 같은 미끄러운 고체 중에서 선택된다.
정제 붕해제는 습윤시 팽창되어 정제를 파괴하고 화합물을 방출시키는 물질이다. 이들로는 전분, 점토, 셀룰로즈, 알긴 및 고무가 포함된다. 보다 특히는, 예를 들면, 옥수수 및 감자 전분, 메틸셀룰로즈, 아가, 벤토나이트, 목재 셀룰로즈, 분말 천연 스폰지, 양이온-교환 수지, 알긴산, 구아고무, 밀감나무 펄프 및 카복시메틸셀룰로즈 뿐 아니라 나트륨 라우릴 설페이트를 사용할 수 있다.
정제는 종종 정제의 용해성을 개선하기 위해 향료 및 밀폐제로서 당으로 코팅되거나 또는 막-형성 보호제로 코팅된다. 화합물은 또한 당해분야에 현재 잘 확립된 바와 같이, 다량의 상쾌한-맛이 나는 물질, 예를 들어 만니톨을 제형에 사용함으로써 츄잉정으로 제형화될 수 있다.
화합물을 좌약으로 투여하는 것이 바람직한 경우, 전형적인 베이스를 사용할 수 있다. 코코아 버터는 전통적인 좌약 베이스로서, 이것은 왁스를 첨가하여 그의 융점을 약간 상승시키도록 개질될 수도 있다. 특히, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 수-혼화성 좌약 베이스가 널리 사용된다.
화합물의 효과는 적절한 제형에 의해 지연되거나 촉진될 수 있다. 예를 들면, 서서히 용해되는 화합물 펠릿을 제조하여 정제 또는 캡슐에 혼입시킬 수 있다. 기술은 여러 상이한 용해 속도의 펠릿을 제조하고 캡슐을 펠릿 혼합물로 충전함으로써 개선될 수 있다. 정제 또는 캡슐은 예상한 시간 동안 용해를 억제하기 위해 막으로 코팅될 수도 있다. 심지어 혈청 중에 단지 서서히 분산되도록 하는 유성 또는 유화된 비히클에 화합물을 용해 또는 현탁시킴으로써 비경구용 제제가 오래-작용하게 만들 수도 있다.
하기 실시예는 청구범위에 의해 정의되는 바와 같은 본 발명을 예시하기 위한 것이며 본 발명을 제한하지 않는다.
실시예
실시예 1
시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2올
단계 A
시스-1-{2-[4-(6-메톡시-2-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)페녹시]에틸}피롤리딘:
탄소상 팔라듐 하이드록사이드 1.0 g을 함유하는 무수 에탄올 20 ㎖ 중의 1-{2-[4-(6-메톡시-2-페닐-3,4-디하이드로나프탈렌-1-일)페녹시]에틸}피롤리딘 하이드로클로라이드(나폭시덴 하이드로클로라이드)(1.0 g, 2.16 밀리몰)의 용액을 20 ℃에서 50 psi에서 19 시간동안 수소화시켰다. 여과 및 증발에 의해 863 ㎎(93%)의 시스-1-{2-[4-(6-메톡시-2-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)페녹시]에틸}피롤리딘을 수득하였다.1H-NMR(CDCl3): δ 3.50-3.80(m, 3H), 3.85(s, 3H), 4.40-4.40(m, 3H), 6.80-7.00(m, 3H); MS 428(P++1).
단계 B
0 ℃에서 메틸렌 클로라이드 25 ㎖ 중의 단계 A의 생성물 400 ㎎(0.94 밀리몰)의 용액에 메틸렌 클로라이드 중의 삼브롬화붕소의 1.0 M 용액 4.7 ㎖(4.7 밀리몰)를 교반하에 적가하였다. 실온에서 3 시간 후에, 반응물을 신속히 교반하는 포화 수성 중탄산나트륨 100 ㎖에 부었다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과 및 농축하여 287 ㎎(74% 수율)의 표제 물질을 유리 염기로서 수득하였다.1H-NMR(CDCl3): δ 3.35(dd, 1H), 4.00(t, 2H), 4.21(d, 1H), 6.35(ABq, 4H). 염기 용액을 과량의 디옥산 중 4N HCl로 처리한 다음 증발 건조 및 에테르 연화시켜 상응하는 하이드로클로라이드 염을 제조하였다(MS: 415[P++1]).
실시예 1의 제법에 유용한 다른 방법을 하기에 기술한다.
단계 A
1-{2-[4-(6-메톡시-3,4-디하이드로나프탈렌-1-일)페녹시]에틸}피롤리딘:
무수 CeCl3(138 g, 560 밀리몰) 및 THF(500 ㎖)의 혼합물을 2 시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 별도의 플라스크에서, THF(1000 ㎖) 중의 1-[2-(4-브로모페녹시)에틸]피롤리딘(100 g, 370 밀리몰)의 용액을 -78 ℃로 냉각시키고, n-BuLi(헥산 중의 2.6 M, 169 ㎖, 440 밀리몰)를 20 분동안 서서히 가하였다. 15 분 후에, -78 ℃로 냉각시킨 CeCl3슬러리에 캐뉼러를 통해 용액을 가하고, 반응물을 -78 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. -78 ℃에서 THF(1000 ㎖) 중의 6-메톡시-1-테트랄론(65.2 g, 370 밀리몰)의 용액을 캐뉼러를 통해 아실세슘 시약에 가하였다. 반응물을 실온으로 서서히 가온시키고 총 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 진공하에 농축시키고 3N HCl(500 ㎖) 및 Et2O(500 ㎖)를 가하였다. 15 분간 교반한 후에, 층을 분리하였다. 수성 층을 Et2O(2 회)로 더 세척하였다. 유기 층을 합하여 건조시키고(MgSO4) 여과시키고 농축시켜 6-메톡시-1-테트랄론(22 g)을 수득하였다. 수성 층을 5N NaOH를 사용하여 pH 12로 염기화시키고 15% 수성 (NH4)2CO3(1000 ㎖)를 가하였다. 수성 혼합물을 CH2Cl2(2 회)로 추출하였다. 유기 용액을 건조시키고(MgSO4) 여과하고 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 불순물을 증류시켜(110 내지 140 ℃, @ 0.2 mmHg) 생성물(74 g, 57%)을 수득하였다.1H NMR(250 MHz, CDCl3): δ 7.27(d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.92-6.99(m, 3H), 6.78(d, J= 2.6 Hz, 1H), 6.65(dd, J= 8.6, 2.6 Hz, 1H), 5.92(t, J= 4.7 Hz, 1H), 4.15(t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.80(s, 3H), 2.94(t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.81(t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.66(m, 2H), 2.37(m, 2H), 1.84(m, 4H).
단계 B
1-{2-[4-(2-브로모-6-메톡시-3,4-디하이드로나프탈렌-1-일)페녹시]에틸}피롤리딘:
피리디늄 브로마이드 퍼브로마이드(21.22 g, 60.55 밀리몰)를 THF(700 ㎖) 중의 1-{2-[4-(6-메톡시-3,4-디하이드로나프탈렌-1-일)페녹시]에틸}피롤리딘(23 g, 72 밀리몰)의 용액에 조금씩 가하였다. 반응물을 60 시간 동안 교반하였다. 침전물을 THF를 사용하여 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 흐린 백색 고체를 CH2Cl2및 MeOH에 용해시키고 셀라이트를 통해 여과시켰다. 유기 용액을 0.5 N 수성 HCl에 이어 포화 NaHCO3(수성)로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고(MgSO4) 여과하고 농축시켜 갈색 오일(21.5 g, 83%)을 수득하였다.1H NMR(250 MHz, CDCl3): δ 7.14(d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.97(d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.71(d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.55(m, 2H), 4.17(t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.77(s, 3H), 2.96(m, 4H), 2.66(m, 4H), 1.85(m, 4H).
단계 C
1-{2-[4-(6-메톡시-2-페닐-3,4-디하이드로나프탈렌-1-일)페녹시]에틸}피롤리딘 하이드로클로라이드(나폭시덴 하이드로클로라이드):
THF(300 ㎖) 중의 1-{2-[4-(2-브로모-6-메톡시-3,4-디하이드로나프탈렌-1-일)페녹시]에틸}피롤리딘(19 g, 44 밀리몰), 페닐붕산(7.0 g, 57 밀리몰) 및 테트라키스(트리페닐포스피늄)팔라듐(1.75 g, 1.51 밀리몰)의 혼합물에 H2O(100 ㎖) 중의 Na2CO3(13 g, 123 밀리몰)를 가하였다. 반응물을 18 시간동안 가열 환류시켰다. 층을 분리하고 유기 층을 H2O에 이어 염수로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고(MgSO4) 여과시키고 농축시켜 17.96 g의 갈색 고체를 수득하였다. 잔류물을 CH2Cl2와 EtOAc의 1:1 혼합물에 용해시키고 Et2O(100 ㎖) 중의 1N HCl을 가하였다. 2 시간동안 교반한 후에, 생성물을 용액으로부터 결정화시키고, 11 g의 물질을 여과에 의해 수거하였다. 모액의 농도를 그 부피의 반으로 농축시켜 7.3 g의 생성물을 추가로 수득하였다.
단계 D
시스-1-{2-[4-(6-메톡시-2-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)페녹시]에틸}피롤리딘:
1-{2-[4-(6-메톡시-2-페닐-3,4-디하이드로나프탈렌-1-일)페녹시]에틸}피롤리딘 하이드로클로라이드(나폭시덴 하이드로클로라이드)(75 g, 162 밀리몰)을 1000 ㎖의 EtOH 및 300 ㎖의 MeOH에 용해시켰다. 탄소 상 무수 Pd(OH)2를 가하고 혼합물을 50 ℃ 및 50 psi에서 68 시간동안 파르(Parr) 진탕기 상에서 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트를 사용하여 여과시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 생성된 백색 고체를 CH2Cl2에 용해시키고 용액을 포화 NaHCO3(수성)로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고(MgSO4) 여과시키고 농축시켜 흐린 백색 고체(62.6 g, 90%)를 수득하였다.
단계 E
시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올:
시스-1-{2-[4-(6-메톡시-2-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)페녹시]에틸}피롤리딘(12 g, 28 밀리몰), 아세트산(75 ㎖) 및 48% HBr(75 ㎖)의 혼합물을 100 ℃에서 15 시간동안 가열하였다. 용액을 냉각시키고 생성된 백색 침전물을 여과에 의해 수거하였다. 하이드로브로마이드 염(9.6 g, 69%)을 CHCl3/MeOH에 용해시키고 포화 NaHCO3(수성)과 함께 교반하였다. 층을 분리하고 수성 층을 CHCl3/MeOH로 더 추출하였다. 유기 층을 합하여 건조시키고(MgSO4) 여과시키고 농축하여 생성물을 흐린 백색 포움으로 수득하였다.1H NMR(250 MHz, CDCl3): δ 7.04(m, 3H), 6.74(m, 2H), 6.63(d, J= 8.3 Hz, 2H), 6.50(m, 3H), 6.28(d, J= 8.6 Hz, 2H), 4.14(d, J= 4.9 Hz, 1H), 3.94(t, J= 5.3 Hz, 2H), 3.24(dd, J= 12.5, 4.1 Hz, 1H), 2.95(m, 4H), 2.78(m, 4H), 2.14(m, 1H), 1.88(m, 4H), 1.68(m, 1H).
실시예 2
트랜스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올
단계 A
10 ㎖의 디메틸 설폭사이드 중의 시스-1-{2-[4-(6-메톡시-2-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)페녹시]에틸}피롤리딘(500 ㎎, 1.17 밀리몰)의 용액에 헥산 중의 2.5 M n-부틸 4.7 ㎖(11.7 밀리몰)을 10 ℃에서 서서히 가하였다. 반응물을 20 ℃로 가온시키고 19 시간동안 교반하였다. 물을 가하고 에테르로 추출한 후에, 유기 층을 합하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축 건고시켜 363 ㎎(73%)의 트랜스-6-메톡시디하이드로나프탈렌을 수득하였다.1H-NMR(CDCl3): δ 3.45(m, 2H), 3.82(s, 3H), 4.06(d, 1H), 4.45(m, 2H), 6.80(d, 2H).
단계 B
실시예 1, 단계 B에 기술된 삼브롬화 붕소 탈보호 절차를 이용하여, 단계 A의 생성물 363 ㎎(0.85 밀리몰)을 240 ㎎(68%)의 표제 화합물로 전환시켰다.1H-NMR(CDCl3): δ 4.02(d, 1H), 4.45(m, 2H), 7.00(d, 2H). 실시예 1의 단계 B에 기술된 바와 같이 상응하는 하이드로클로라이드 염을 제조하였다(MS 414[P++1]).
실시예 3
1-(4'-피롤리디노에톡시페닐)-2-(4"-하이드록시페닐)-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드
단계 A
3-메톡시페닐아세트-4'-메톡시아닐라이드:
100 ㎖ 벤젠 중의 3-메톡시페닐아세트산 20.0 g(0.120 몰)과 티오닐 클로라이드 40 ㎖(65.3 g, 0.549 몰)의 용액을 2 시간동안 가열 환류시키고 증발 건조시켜 상응하는 산 클로라이드(약 0.120 몰)를 수득하였다. 산 클로라이드를 50 ㎖의 에테르에 슬러리화시키고, 0 ℃에서 에테르 100 ㎖ 중의 4-메톡시아닐린의 혼합물에 가하였다. 20 ℃에서 밤새 교반한 후에, 슬러리를 여과시켜 고체를 수득하고, 이것을 물, 5.5% 수성 HCl, 물 및 에테르로 세척하였다. 계속하여 진공하에 P2O5상에서 4 시간동안 건조시켜 19.7 g(60%)의 표제 물질을 백색 고체로서 수득하였다.1H-NMR(CDCl3): δ 3.70(s, 2H), 3.77(s, 3H), 3.81(s, 3H).
단계 B
N-(4-메톡시페닐)-2'-(3"-메톡시 펜에틸아민)하이드로클로라이드:
130 ㎖의 에테르 및 75 ㎖의 디옥산 중의 단계 A의 생성물 19.6 g(0.072 몰) 및 리튬 알루미늄 하이드라이드 6.04 g(0.159 몰)의 슬러리를 35 ℃에서 48 시간 동안 가열하였다. 과량의 황산나트륨 데카하이드레이트를 가하고 혼합물을 여과시키고 5% 수성 HCl로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 10.84 g의 표제 물질을 HCl 염으로서 수득하였다(51%).1H-NMR(CDCl3): δ 3.15(m, 2H), 3.42(m, 2H), 3.71(s, 3H), 3.74(s, 3H).
단계 C
N-2-(3'-메톡시펜에틸)-4"-벤질옥시벤즈-4"-메톡시아닐라이드:
50 ㎖ 에테르 중의 단계 B의 생성물 4.83 g(0.164 몰)과 디이소프로필에틸아민 2.12 g(0.0164 몰)의 슬러리에 50 ㎖ 에테르 중의 4-벤질옥시벤조일 클로라이드[벤젠 35 ㎖ 중의 상응하는 벤조산 3.00 g(0.013 몰) 및 티오닐 클로라이드 7.13 g(0.059 몰)로부터 제조됨] 0.013 몰을 20 ℃에서 가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 침전물로부터 따른 후, 에테르 용액을 5% 수성 HCl, 물, 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 증발 건조시켜 5.89 g의 표제 물질(73%)을 수득하였다.1H-NMR (CDCl3): δ 3.00(m, 2H), 3.75(m, 9H), 4.05(m, 2H).
단계 D
1-(4'-벤질옥시페닐)-2-(4"-메톡시페닐)-6-메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀리늄 클로라이드:
5 ㎖의 옥시염화인 중의 단계 C의 생성물 1.04 g(2.22 밀리몰)의 용액을 100 ℃에서 2.5 시간 동안 가열하였다. 반응물을 증발 건조시키고 에틸 아세테이트/물에 분배시켰다. 에틸 아세테이트 층을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 1.03 g의 표제 물질을 오일로서 수득하였다(96%).1H-NMR(CDCl3): δ 3.46(t, 2H), 3.80(s, 3H), 4.00(s, 3H), 4.55(t, 2H).
단계 E
1-(4'-벤질옥시페닐)-2-(4"-메톡시페닐)-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린:
10 ㎖의 메탄올 중의 단계 D의 생성물 1.00 g(2.07 밀리몰)을 200 ㎎(5.28 밀리몰)의 나트륨 보로하이드라이드에 가하였다. 25 ℃에서 19 시간동안 교반한 후, 침전물을 수거하고 진공하에 건조시켜 611 ㎎(66%)의 표제 물질을 포움으로 수득하였다.1H-NMR(CDCl3): δ 2.95(m, 2H), 3.50(m, 2H), 3.71(s, 3H), 3.78(s, 3H), 5.09(s, 1H).
단계 F
1-(4'-하이드록시페닐)-2-(4"-메톡시페닐)-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드:
6 ㎖의 진한 수성 HCl 및 6 ㎖의 디옥산 중의 단계 E의 생성물 611 ㎎(1.35 밀리몰)의 용액을 90 ℃에서 5 시간동안 가열하였다. 디옥산을 진공하에 제거하고 수성 층을 물로 희석하였다. 표제 화합물을 침전된 하이드로클로라이드 염으로서 단리하였다(155 ㎎, 29%).1H-NMR(CDCl3): δ 3.72(s, 3H), 3.76(s, 3H), 5.94(s, 1H).
단계 G
1-(4'-피롤리디노에톡시페닐)-2-(4"-메톡시페닐)-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린:
5 ㎖의 디옥산 및 1 ㎖의 DMF 중의 단계 F의 생성물 152 ㎎(0.382 밀리몰)의 슬러리에 60% 나트륨 하이드라이드 광유 분산액 152.8 ㎎(3.82 밀리몰)을 가하였다. 45 ℃에서 0.5 시간동안 교반한 후, 65 ㎎(0.382 밀리몰)의 2-클로로에틸피롤리딘 하이드로클로라이드를 조금씩 서서히 가하고 45 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 물을 가한 후, 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 여과시키고 농축시켜 203 ㎎의 조 생성물을 수득하고, 이것을 실리카겔 상에서 클로로포름/메탄올(99:1)을 이용하여 크로마토그래피하여 78 ㎎(45%)의 표제 물질을 수득하였다.1H-NMR(CDCl3): δ 2.85(m, 2H), 3.72(s, 3H), 3.79(s, 3H), 4.00(t, 2H), 5.50(s, 1H).
단계 H
1-(4'-피롤리디노에톡시페닐)-2-(4"-하이드록시페닐)-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드:
0 ℃에서 5 ㎖의 메틸렌 클로라이드 중의 단계 G의 생성물 75 ㎎(0.164 밀리몰)의 용액에 메틸렌 클로라이드 중의 1.0 M 삼브롬화 붕소 0.82 ㎖(0.82 밀리몰)을 적가하였다. 0 ℃에서 0.5 시간동안 교반한 후, 반응을 20 ℃에서 2 시간동안 진행시켰다. 반응물을 얼음 냉각된 포화 수성 중탄산 나트륨 중에 부었다. 상등액을 고무로부터 여과시키고, 메탄올에 용해시킨 다음 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 증발 건조시켜 53 ㎎(75%)의 표제 물질을 포움으로서 수득하였다.1H-NMR(CDCl3): δ 4.02(m, 2H), 5.50(s, 1H), 6.50-7.00(m, 11H). 통상적인 방식으로 제조된 하이드로클로라이드 염은 백색 고체였다: MS 431(P++1).
실시예 4
1-(6'-피롤리디노에톡시-3'-피리딜)-2-(4"-하이드록시페닐)-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드
단계 A
1-(6'-클로로-3'-피리딜)-2-(4"-메톡시페닐)-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린:
4-벤질옥시벤조일을 6-클로로니코티노일 클로라이드로 대체하여 실시예 3, 단계 C에 기술된 절차를 이용하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B
1-(6'-피롤리디노에톡시-3'-피리딜)-2-(4"-메톡시페닐)-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린:
단계 A의 생성물(500 ㎎, 1.31 밀리몰)을 10 ㎖의 톨루엔에 슬러리화시키고, 364 ㎎(5.52 밀리몰)의 수산화칼륨, 346 ㎎(1.31 밀리몰)의 18-크라운-6, 및 318 ㎎(2.76 밀리몰)의 1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘으로 처리하였다. 80 ℃에서 18 시간동안 교반한 후, 반응물을 냉각시키고 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 염수로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 여과시키고 농축 건고시켜 575 ㎎의 포움을 수득하였다. 97.5% 클로로포름/메탄올(9:1) 및 2.5% 진한 NH4OH를 이용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 127 ㎎(21%)의 표제 물질을 수득하였다.1H-NMR(CDCl3): δ 2.50(m, 4H), 2.90(m, 4H), 3.42(m, 2H), 3.72(s, 3H), 3.79(s, 3H), 4.39(t, 2H), 5.05(s, 1H).
단계 C
실시예 1의 절차에 따라 단계 B의 생성물을 탈보호시키고 통상적인 방법으로 하이드로클로라이드 염을 전환시켜 표제 물질을 수득하였다.1H-NMR(CDCl3): δ 2.55(m, 2H), 5.45(s, 1H); MS(P++1) 432.
실시예 5
1-(4-아자비사이클로헵타노에톡시페닐)-2-(4"-하이드록시페닐)-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드
실시예 3, 단계 C에서 4-벤질옥시 벤조산을 4-(2'-아자비사이클로[2.2.1]헵타노에톡시)벤조산으로 대체한 다음, 단계 D, E 및 H의 절차를 이용하여 표제 물질을 백색 고체로서 수득하였다.1H-NMR(CDCl3): δ 2.95(m, 3H), 3.90(s, 1H), 4.15(t, 3H), 5.42(s, 1H); MS 457(P++1).
실시예 6
(-)-시스-6-페닐-5-[6-(2-피롤리딘-1-일에톡시)피리딘-3-일]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올
단계 A
5-브로모-2-(2-피롤리딘-1-일에톡시)피리딘:
무수 톨루엔(100 ㎖) 중의 2,5-디브로모피리딘(15.0 g, 63.3 밀리몰), 분말 KOH(6.39 g, 114 밀리몰), 1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(14.58 g, 126.6 밀리몰) 및 18-크라운-6(300 ㎎, 1.14 밀리몰)의 용액을 70 ℃에서 1 시간동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 물 및 EtOAc를 가하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 용액을 건조시키고(MgSO4) 여과시키고 진공하에 농축시켰다. 단거리 증류(153 ℃ @ 0.1 mmHg)에 의해 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하고, 이것을 냉각시켜 고형화하였다(14.9 g, 87%).1H NMR(250 MHz, CDCl3): δ 8.15(d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.65(dd, J= 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.67(d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.38(t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.84(t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.62(m, 4H), 1.82(m, 4H).
단계 B
6-메톡시-1-[6-(2-피롤리딘-1-일에톡시)피리딘-3-일]-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-올:
-78 ℃에서 무수 THF(50 ㎖) 중의 5-브로모-2-(2-피롤리딘-1-일에톡시)피리딘(7.0 g, 26 밀리몰)의 용액에 n-BuLi(헥산 중의 2.5 M, 12.4 ㎖, 31.0 밀리몰)을 적가하였다. 30 분 후에, 무수 THF 중의 6-메톡시-1-테트랄론(4.55 g, 25.8 밀리몰)을 가하였다. -78 ℃에서 15 분간 교반한 후, 반응물을 실온으로 가온시켰다. 30 분 후에, 반응물을 수성 NaHCO3(포화)에 부었다. 수성 층을 EtOAc(2회)로 추출하였다. 유기 용액을 합하여 건조시키고(MgSO4) 여과시키고 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(CHCl3: MeOH, 95:5)하여 알콜(4.23 g, 44%)을 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR(250 MHz, CDCl3): δ 8.07(d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.49(dd, J= 2.5, 8.7 Hz, 1H), 7.00(d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.73(m, 3H), 4.45(t, J= 5.7 Hz, 2H), 3.79(s, 3H), 2.92(t, J= 5.7 Hz, 2H), 2.76(m, 2H), 2.67(m, 4H), 2.11(s, 1H), 2.08(m, 3H), 1.82(m, 5H).
단계 C
5-(2-브로모-6-메톡시-3,4-디하이드로나프탈렌-1-일)-2-(2-피롤리딘-1-일에톡시)피리딘:
피리디늄 브로마이드 퍼브로마이드(3.5 g, 12.2 밀리몰)을 CH2Cl2(50 ㎖) 중의 6-메톡시-1-[6-(2-피롤리딘-1-일에톡시)피리딘-3-일]-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-올(3.3 g, 8.9 밀리몰)의 용액에 가하였다. 반응물을 18 시간 동안 교반하고 수성 NaHCO3(포화)를 가하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하고 유기 용액을 합하여 물 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고(MgSO4) 여과하고 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(CHCl3: MeOH, 95:5)하여 목적하는 비닐 브로마이드(2.65 g, 70%)를 수득하였다.1H NMR(250 MHz, CDCl3): δ 8.0(d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.41(dd, J= 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.83(d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.69(m, 1H), 4.92(t, J= 5.8 Hz, 2H), 3.76(s, 3H), 2.94(m, 6H), 2.64(m, 4H), 1.82(m, 4H).
단계 D
5-(6-메톡시-2-페닐-3,4-디하이드로나프탈렌-1-일)-2-(2-피롤리딘-1-일에톡시)피리딘:
페닐리튬(사이클로헥산/에테르 중의 1.8M, 3.8 ㎖, 7.0 밀리몰)을 0 ℃에서 아연 클로라이드(THF 중의 0.5 M, 14 ㎖, 7.0 밀리몰)에 서서히 가하였다. 15 분간 교반한 후, 무수 THF(20 ㎖) 중의 5-(2-브로모-6-메톡시-3,4-디하이드로나프탈렌-1-일)-2-(2-피롤리딘-1-일에톡시)피리딘(1.0 g, 2.3 밀리몰)을 가한 다음 Pd(PPh3)4(200 ㎎, 0.173 밀리몰)을 가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고 4 시간동안 가열 환류시켰다. 반응물을 수성 NH4Cl 용액(포화)에 부었다. 수성 층을 CHCl3(2회)로 세척하고 유기 용액을 합하여 물 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고(MgSO4) 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(CHCl3: MeOH, 95:5)하여 표제 화합물(680 ㎎, 68%)을 수득하였다.1H NMR(250 MHz, CDCl3): δ 7.78(d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.27(m, 1H), 7.07(m, 5H), 6.68(m, 1H), 4.40(t, J= 5.8 Hz, 2H), 3.80(s, 3H), 2.88(m, 6H), 2.71(m, 4H), 1.81(m, 4H).
단계 E
시스-5-(6-메톡시-2-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-2-(2-피롤리딘-1-일에톡시)피리딘:
Pd(OH)2(20%, 77 ㎎)를 진공하에 불꽃 건조시키고 아세트산(50 ㎖) 중의 5-(6-메톡시-2-페닐-3,4-디하이드로나프탈렌-1-일)-2-(2-피롤리딘-1-일에톡시)피리딘(286.4 ㎎, 0.6714 밀리몰)의 용액에 가하였다. 혼합물을 50 psi 및 50 ℃에서 파르 진탕기 상에서 16 시간동안 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트를 이용해 여과시키고 아세트산을 진공하에 제거하였다.1H NMR은 반응이 불완전함을 나타내었으며, 잔류물을 6 시간동안 추가로 반응 조건(50 psi 및 60 ℃)에 재적용하였다. 촉매를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하고 용매를 진공하에 제거하였다. 광선 크로마토그래피(용매 구배, CH2Cl2내지 CH2Cl2중의 10% MeOH)하여 목적 물질(207 ㎎, 72%)을 수득하였다.1H NMR(250 MHz, CDCl3): δ 7.19(m, 4H), 6.84(m, 3H), 6.75(d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.68(dd, J= 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.59(dd, J= 2.4, 8.4 Hz, 1H), 4.35(t, J= 5.7 Hz, 2H), 4.21(d, J= 4.8 Hz, 1H), 3.82(s, 3H), 3.38(m, 1H), 3.06(m, 2H), 2.90(t, J= 5.7 Hz, 2H), 2.69(m, 4H), 2.11(m, 2H), 1.84(m, 4H).
단계 F
시스-6-페닐-5-[6-(2-피롤리딘-1-일에톡시)피리딘-3-일]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올:
0 ℃에서 무수 CH2Cl2(3 ㎖) 중의 시스-5-(6-메톡시-2-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-2-(2-피롤리딘-1-일에톡시)피리딘(69.6 ㎎, 0.162 밀리몰)의 용액에 AlCl3(110 ㎎, 0.825 밀리몰)을 가한 다음 과량의 EtSH(400 ㎕)를 가하였다. 0.5 시간 후에, 반응물을 실온으로 가온시키고, 추가의 AlCl3(130 ㎎)를 가하였다. 0.5 시간 후에, 수성 NaHCO3(포화)를 조심스럽게 가하고 수성 층을 CHCl2/MeOH(3회)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 건조시키고(MgSO4) 여과시키고 농축하였다. 광선 크로마토그래피(용매 구배, CH2Cl2내지 CH2Cl2중의 15% MeOH)하여 탈보호된 물질(64.6 ㎎, 96%)을 회색 고체로서 수득하였다.1H NMR(250 MHz, CDCl3): δ 7.18(m, 3H), 6.96(d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.82(m, 2H), 6.70(d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.67(d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.62(dd, J= 2.4, 8.5 Hz, 1H), 6.52 (dd, J= 2.4, 8.4 Hz, 1H), 5.80(d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.45(m, 2H), 4.18(d, J= 4.8 Hz, 1H), 3.40(m, 1H), 3.04(m, 3H), 2.75(m, 6H), 2.11(m, 1H), 1.88(m, 4H). 0.05% 디에틸아민과 함께 5% 에탄올/95% 헵탄을 사용하는 5 ㎝ 직경 x 5 ㎝ 키라셀(Chiracel) OD 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 2개의 거울상이성체를 단리하였다. 거울상이성체 1: Rt= 17.96 분, [α]d= +242(c= 1, MeOH); 거울상이성체 2: Rt= 25.21 분, [α]d= -295(c= 1, MeOH).
실시예 7
시스-6-(4-플루오로-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올
단계 A
35 ㎖ 아세트산 중의 1-[4'-피페리디노 에톡시 페닐]-2-[4"-플루오로페닐]-6-메톡시-3,4-디하이드로나프탈렌(실시예 1 단계 C에서 페닐붕산을 4-플루오로페닐붕산으로 대체시키는 것을 제외하고 실시예 1에서와 같이 제조할 수 있음) 1 g에 탄소상 팔라듐 하이드록사이드(20%, 1g)를 가하였다(진공하에 불꽃 건조함). 혼합물을 50 ℃ 및 50 psi에서 4 시간동안 파르 진탕기 상에서 수소화시켰다. 셀라이트를 통해 여과시키고 농축하여 1.2 g의 조 반응생성물을 수득하고, 이것을 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.1H NMR(250 MHz, CDCl3): δ 1.9(m), 3.1(m), 3.25(m), 3.8(s, 3H), 4.2(d, 1H), 4.25(bd), 6.35(d, 2H), 6.5(d, 2H), 6.75(m), 6.8-6.88(m). m/z 460(M+1).
단계 B
무수 CH2Cl2중의 시스-1-[4-피페리디노에톡시 페닐]-2-[4"-플루오로 페닐]-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로 나프탈렌-1-일]페녹시}-에틸)-피페리딘(540 ㎎, 1.17 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각시킨 후 BBr3[CH2Cl2중의 1 M 용액 5.8 ㎖, 5.88 밀리몰)를 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고 1 시간동안 더 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응물을 다시 0 ℃로 냉각시킨 다음 수성 NaHCO3를 조심스럽게 가하였다. 수성 층을 CH2Cl2(3회)로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 농축하였다. 고 생성물을 광선 크로마토그래피(용매 4:1 에테르/헥산, 1% 트리에틸아민)하여 탈보호된 생성물을 수득하였다. 1 M HCl/에테르 용액을 이용하여 HCl 염 생성물을 생성시킨 후 EtOAc/THF로 연화시켜 126 ㎎의 생성물을 수득하였다.1H NMR(250 MHz, CDCl3): δ 6.80(m, 4H), 6.63(m, 4H), 6.50(dd, 1H), 6.40(d, 2H), 4.22(dd, 3H), 3.72(m, 2H), 3.48(dd, 2H), 3.0(bm, 2H), 1.83(m, 9H). m/z 446(M+1).
실시예 8
(-)시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올
실시예 1의 라세미 화합물(3 g)을 요소로서 99.95%(5% EtOH/95% 헵탄)/0.05% 디에틸아민을 사용하는 5 ㎝ x 5 ㎝ 키랄셀 OD 컬럼 상에서 거울상이성체 분리를 수행하여 1 g의 빨리 용출되는(+) 거울상이성체 및 1 g의 느리게(-) 용출되는 거울상이성체를 수득하였는데, 이들은 둘 다 라세미체와 동일한 NMR, MS 및 TLC 양태를 나타내었다. 다른 방법으로는, R-비나프 인산을 사용하는 결정화 공정을 이용하여 분해를 수행할 수 있다. 20 ㎖의 메탄올 및 20 ㎖의 메틸렌 클로라이드에 7.6 g(0.0184 몰)의 실시예 1의 생성물 및 6.4 g(0.0184 몰)의 R-(-)-1,1'-비나프틸-2,2'-디일 수소 포스페이트를 가하였다. 용액이 완료된 후, 용매를 증발시킨 다음 에테르로 연화시켜 14.2 g의 라세미 염을 수득하였다. 상기 고체를 500 ㎖의 디옥산 및 25 ㎖의 메탄올에 슬러리화시키고 생성된 혼합물을 처음 고체가 용해될 때까지 가열하였다. 1 시간동안 방치하면, 백색 침전물(6.8 g)이 생성되는데 이를 수거하였으며 HPLC(상기 조건 이용)는 약 73% 거울상이성체적으로 순수함을 나타내었다. 상기 물질을 250 ㎖의 무수 에탄올에 슬러리화시키고 용액이 달성될 때까지 가열하고, 용액이 되면 용액을 실온에서 밤새 방치하였다. 결정을 수거하여 냉 에탄올로 세척한 후 에테르로 세척하여 3.1 g의 98% 거울상이성체적으로 순수한 염을 수득하였다; 588 ㎎의 두 번째 수확물을 또한 수득하였다. 1:2 메탄올/메틸렌 클로라이드 및 1% 수성 수산화나트륨에 분배시켜 상응하는 유리 염기를 수득하고, 이것을 하이드로클로라이드 염(디옥산 중의 HCl)으로 전환시켰다. 아세토니트릴/메틸렌 클로라이드로부터 재결정화시켜 실시예 1에 상응하는 좌선적으로 바람직한 거울상이성체 하이드로클로라이드를 수득하였다. [αD= -330.6(c= 0.05, CH2Cl2]; 융점 260 내지 263 ℃.
실시예 9
시스-6-(4'-하이드록시페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일에톡시)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올
실시예 1의 제법에 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.1H NMR(CDCl3): δ 3.12(m, 1H), 3.90(m, 2H), 4.15(d, 1H), 6.15-6.72(m, 11H); FAB MS (M+1) 430.
실시예 10
1-(4'-피페리디노에톡시페닐)-2-(4"-하이드록시페닐)-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드
실시예 3, 단계 G에서 N-3-클로로에틸피롤리딘 하이드로클로라이드를 N-2-클로로에틸피페리딘 하이드로클로라이드로 대체시켜 실시예 3의 절차를 이용하여 표제 화합물을 수득하였다.1H NMR(CDCl3): δ 2.65(m, 2H), 2.75(m, 2H), 5.45(s, 1H), 6.50-7.00(m, 11H); FAB MS (M+1) 445.
실시예 11
1-(4'-피롤리디노에톡시페닐)-2-(4"-플루오로페닐)-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드
실시예 3, 단계 A에서 4-메톡시아닐린을 4-플루오로아닐린으로 대체시켜 실시예 3의 절차를 이용하여 표제 화합물을 수득하였다.1H NMR(CDCl3): δ 2.12(m, 2H), 3.65(m, 2H), 4.45(m, 2H), 6.10(s, 1H), 7.5(m, 2H); FAB MS (M+1) 433.
실시예 12
1-(4'-피롤리디노에톡시페닐)-2-페닐-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드
실시예 3, 단계 A에서 4-메톡시아닐린을 아닐린으로 대체시켜 실시예 3의 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다.1H NMR(CDCl3): δ 1.70(m, 4H), 2.70(m, 2H), 4.00(m, 2H), 5.70(s, 1H), 6.60-7.25(m, 12H); FAB MS (M+1) 415.
본 발명의 화합물은 수컷 포유동물에 있어 골 손실을 억제하는데 효과적인 에스트로겐 작용물질로서, 본 발명의 화합물을 수컷 포유동물에 투여함으로써 수컷 포유동물에 있어서 전립선 비대를 야기하지 않고 골 재흡수 및 골 교체를 억제하고, 골 손실을 예방하며, 골 강도를 보존하고, 혈청 콜레스테롤을 감소시킬 수 있다.

Claims (3)

  1. 효과량의 하기 화학식 1의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 수컷 포유동물에 있어서 전립선 비대를 야기하지 않으면서 골 재흡수 및 골 교체(turnover)를 억제하고, 골 손실을 예방하며, 골 강도를 보존하고, 혈청 콜레스테롤을 감소시키기 위한 약학 조성물:
    화학식 1
    상기 식에서,
    G는또는이고;
    E 및 B는 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택되고;
    R4는 H, OH, F 또는 Cl이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    화학식 1의 화합물이
    시스-6-(4-플루오로-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올;
    시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올;
    시스-1-[6'-피롤로디노에톡시-3'-피리딜]-2-페닐-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌;
    1-(4'-피롤리디노에톡시페닐)-2-(4"-플루오로페닐)-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
    시스-6-(4'-하이드록시페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올; 및
    1-(4'-피롤리디놀에톡시페닐)-2-페닐-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    화학식 1의 화합물이 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올인 약학 조성물.
KR1019990032094A 1998-08-06 1999-08-05 에스트로겐 작용물질 및 길항물질 KR20000017101A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9552298P 1998-08-06 1998-08-06
US60/095,522 1998-08-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20000017101A true KR20000017101A (ko) 2000-03-25

Family

ID=22252388

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019990032094A KR20000017101A (ko) 1998-08-06 1999-08-05 에스트로겐 작용물질 및 길항물질

Country Status (10)

Country Link
EP (1) EP1004306A3 (ko)
JP (1) JP2000080038A (ko)
KR (1) KR20000017101A (ko)
AR (1) AR021747A1 (ko)
AU (1) AU4341099A (ko)
CA (1) CA2279747A1 (ko)
HU (1) HUP9902674A2 (ko)
IL (1) IL131274A0 (ko)
PE (1) PE20001003A1 (ko)
ZA (1) ZA995029B (ko)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6436977B1 (en) * 1999-09-29 2002-08-20 Pfizer Inc. Dosing regimens for lasofoxifene
AU781168B2 (en) * 2001-01-26 2005-05-12 Pfizer Products Inc. Method of treating certain cancers using an estrogen agonist/antagonist
AU2002356928B2 (en) * 2001-11-29 2008-04-17 Gtx Inc. Prevention and treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis
US7524866B2 (en) 2001-11-29 2009-04-28 Gtx, Inc. Prevention and treatment of androgen—deprivation induced osteoporosis
US20040248989A1 (en) 2003-06-05 2004-12-09 Risto Santti Method for the treatment or prevention of lower urinary tract symptoms

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5691353A (en) * 1995-03-10 1997-11-25 Eli Lilly And Company Method of inhibiting aortal smooth muscle cell proliferation using naphthyl compounds
JPH1025263A (ja) * 1996-02-13 1998-01-27 Sankyo Co Ltd フラバノン及びそのカルバ誘導体
JPH10130212A (ja) * 1996-10-24 1998-05-19 Eli Lilly & Co ナフチル化合物、組成物およびその製法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5552412A (en) * 1995-01-09 1996-09-03 Pfizer Inc 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis
IL120265A0 (en) * 1996-02-28 1997-06-10 Pfizer Combination therapy to treat osteoporosis - polyphosphonates or progestins and estrogen agonists
IL120266A (en) * 1996-02-28 2005-05-17 Pfizer Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions
HN1996000101A (es) * 1996-02-28 1997-06-26 Inc Pfizer Terapia combinada para la osteoporosis
EP0950417A3 (en) * 1998-02-23 2000-02-23 Pfizer Products Inc. Treatment of skeletal disorders
EP1085867A1 (en) * 1998-06-16 2001-03-28 Pfizer Products Inc. Therapeutic combinations of (selective) estrogen receptor modulators (serm) and growth hormone secretagogues (ghs) for treating musculoskeletal frailty

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5691353A (en) * 1995-03-10 1997-11-25 Eli Lilly And Company Method of inhibiting aortal smooth muscle cell proliferation using naphthyl compounds
JPH1025263A (ja) * 1996-02-13 1998-01-27 Sankyo Co Ltd フラバノン及びそのカルバ誘導体
JPH10130212A (ja) * 1996-10-24 1998-05-19 Eli Lilly & Co ナフチル化合物、組成物およびその製法

Also Published As

Publication number Publication date
IL131274A0 (en) 2001-01-28
JP2000080038A (ja) 2000-03-21
EP1004306A2 (en) 2000-05-31
AU4341099A (en) 2000-03-02
PE20001003A1 (es) 2000-10-11
EP1004306A3 (en) 2000-06-07
HUP9902674A2 (en) 2001-03-28
HU9902674D0 (en) 1999-10-28
ZA995029B (en) 2001-02-05
CA2279747A1 (en) 2000-02-06
AR021747A1 (es) 2002-08-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6153622A (en) Estrogen agonists/antagonists
ES2305003T3 (es) Uso de antagonistas de estrogenos y agonistas de estrogenos en condiciones patologicas de inhibicion.
EP0883404B1 (en) Combination therapy for osteoporosis
RU2162465C2 (ru) D-тартрат(-)цис-6(s)-фенил-5(r)-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8 -тетрагидронафталин-2-ола, способ его получения, способ предотвращения состояний, поддающихся воздействию агонистов эстрогена, фармацевтическая композиция
KR20000017101A (ko) 에스트로겐 작용물질 및 길항물질
MXPA97005145A (en) Agonists / stroke antagonists
MXPA98003544A (en) D-tartrate (-) - cis-6 (s) -fenil-5 (r) - [4- (2-pyrrolidin-1-iletoxy) phenyl] -5,6,7,8-tetrahydronatalen-2

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application