KR100190727B1 - 에스트로겐작동제/길항제 - Google Patents

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Abstract

하기 일반식의 화합물은 비만증, 유방암, 골다공증, 자궁내막증, 심혈관 질환 및 전립선 질환을 치료 또는 예방하는데 유용하다.

Description

에스트로겐 작동제 /길항제
본 발명은 에스트로겐 작동제 및 길항제 및 이들의 약학적 용도에 관한 것이다.
천연 에스트로겐 및 에스트로겐성 활성을 나타내는 합성 조성물의 가치는 이들의 의학적 및 치료적 용도에 있다. 에스트로겐 단독 또는 다른 활성제와의 조합에서 에스트로겐의 전통적인 치료적 용도는 예를 들면 경구 피임; 패경 중상 완화; 절박 유산 또는 습관성 유산 방지; 월경 불순 완화;기능부전성 자궁 출혈 완화; 난소 발육 도움; 여드름 치료; 여성의 과도한 체모 성장(다모종) 감소; 심혈관 질환 예방; 골다공증 치료;전립선암 치료;및 산후 젖분비 억제를 들수있다[Goodman and Gilman, The Pharnacological Basis Of Therapeutics:(Seventh Edition) Macmillan publishing Company,1985, pages 1421-1423], 그에 따라, 입증가능하게 에스트로겐성인, 즉 에스트로겐 감응성 조직에서 에스트로겐의 작용을 모방할 수 있는 이미 공지된 화합물에 대한 새로 합성된 조성물 및 새로운 용도를 찾는데 관심이 증대되고 있다.
인간의 질환 및 특정 병리학적 상태를 치료하는데 유용한 신약을 계발하는데 관심을 가진 약리학자의 관점에서 보면, 몇가지 입증가능한 에스트로겐 유사 기능을 갖지만 증식성 부작용이 없는 화합물을 얻는것이 가장 중요하다. 예를 들면, 뼈가 점점 더 부러지기 쉬운 질환인 골다공증은 완전 활성 에스트로겐을 사용하여 크게 개선된다; 그러나, 활성 에스트로겐을 지속적으로 치료한 환자에서 자궁암의 위험성이 크게 증가하는 것이 인식됨에 따라, 연장된 기간동안 완전 활성 에스트로겐으로 처녀의 골다공증을 치료하는 것은 임상적으로 권할만하지 못하다. 따라서 에스트로겐 작동제가 주요 관심사로서 촛점이 되었다.
골다공증은 낯은 골 밀도와 골 조직의 퇴화후, 골 허약증이 증대되어 골절되기 쉬움을 특징으로하는 전신성 골격 질환이다. 미합중국에서, 2,500 만명이상이 이 증상으로 고생하며 매년 척추 골절 50 만명, 둔부 골절 25 만명 및 요부 골절 24 만명을 비롯하여 1,300 만명 이상의 골절 환자가 발생한다. 이로인해 미국에서는 100억불 이상이 지출되고 있다. 그중 둔부 골절이 가장 심각하여 1년내에 환자의 5 내지 20%가 사망하고 생존자의 50%이상이 무능력해진다.
중년이 골다공증에 가장 위험하며 따라서 인구의 노령화로 인해 이 문제가 상당히 증대될 것으로 예상된다, 전세계적으로 골절 사고는 앞으로 60년후에는 3배 증가할 것으로 예상되고 한 연구에 의하면 2050년에는 전세계적으로 4,500 만명이 둔부 골절을 입을것으로 추정된다.
골다공증은 여성이 남성보다 더 큰 위험성을 갖고 있다. 여성은 패경기 이후에 5년간 급격한 골 감소가 가속화된다. 골다공증의 위험을 증대시키는 기타 요인으로는 흡연, 알콜 남용, 않아있는 생환 습관 및 낯은 칼슘 흡수가 있다.
여성의 골다공증 또는 폐경기후 골 감소를 예방하고자 선택하는 제제로 에스트로겐이 있다; 이것은 골절끌점을 확실히 감소시키는 유일한 처치법이다. 그러나, 에스트로겐은 자궁을 자극하여 자궁내막 암의 위험성을 증가시키는 것과 관련이 있다. 프로게스토겐을 함께 사용하므로써 자궁내막 암의 위험성이 감소될 것으로 생각되지만, 에스트로겐의 사용으로 유방암의 위험성이 아마도 증대될것으로 여전히 우려된다.
블랙(Black)등의 유럽 특허 공개 제 0605193A1 호는 에스트로겐 특히 경구적으로 섭취할때 LDL의 혈장 함량이 감소하고 유익한 고밀도 지단백질(HDL's)의 혈장 수준이 상승한다고 보고하고 있다. 그러나, 장기간의 에스트로겐 치료는 자궁암 및 가능하게는 유방암의 위험성을 증가시킴을 비롯하여 다양한 질환과 연관되므로써 많은 여성이 이 치료를 피하는 원인이 된다. 프로게스토겐과 에스트로겐의 조합을 투여하는 것과 같이, 암 위험성을 낯추고자 최근에 제안된 치료적 양생법은 환자에게 수용할 수 없는 출혈을 야기시킨다. 더욱더, 프로게스테론과 에스트로겐의 조합은 에스트로겐의 혈청 콜레스테롤 강하 효과를 둔감하게 하는듯하다. 에스트로겐 치료와 관련된 상당히 불만즉스러운 요구는 혈청 LDL에 대해서는 원하는 효과를 가지나 원치않는 효과는 야기시키지 않는, 콜레스테롤과잉혈증에 대한 대안적인 치료법의 계발 필요성을 뒷받침한다.
체내의 상이한 조직에 대해서 선택적인 효과를 발휘하는 개선된 에스트로겐 작동제에 대한 필요성이 존재한다. 타목시펜(Tamoxifen)인 1-(4-β-디메틸아미노에톡시페닐)-1,2-디페닐-부트-1-엔은 유방암에 대해 완화 효과를 갖지만, 자궁내에서 에스트로겐 활성을 갖는것으로 보고된 항에스트로겐이다.
길-샤마(Gill-Sharma)등의 문헌[J,Reproduction and Fertility(1993) 99, 395]는 타목시펜이 200 및 400mg/kg/일에서 숫컷 래트의 고환 및 이차 성 기관의 중량을 감소시킨다고 개시하고 있다.
최근에, 랄록시펜인 6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜은 뼈 및 지질에 대한 에스트로겐의 유리한 작용을 모방하지만, 에스트로겐과 달리 최소한의 자궁 자극 효과를 갖는것으로 보고되었다(Breast Cancer Rest. TreAr 10(1), 1987 p31-36 Jordan V.c. et al.).
뉴바우어(Neubauer)등의 문헌[The ProstAre 23 : 245(1993)]은 숫컷 래트의 랄록시펜 처리가 복부 전립선의 퇴행을 유발했다고 교지한다.
랄록시펜 및 관련 화합물은 특정 유방 및 전립선암의 치료에 효과적인 항에스트로겐 및 항안트로겐성 물질로 개시되어 있다. 미합중국 특허 제 4,418,068 호 및 챨스 디.존즈(Charles D. JoDes)등의 문헌[J.Med Chem. 1984 27,1057-1066]을 참조하시오.
존즈등의 미합중국 특허 제 4,133,814 호는 유방 종양의 성장 억제 뿐 아니라 피임제로 유용한 2-페닐-3-아로일-벤조티오펜 및 2-페닐-3-아로일 벤조티오펜-1-옥사이드의 유도체를 개시 한다.
레드니지(Lednicer)둥의 문헌[J.Med Chem.. 12,881(1969)]은 하기 일반식의 에스트로겐 길항제를 개시했다:
상기식에서, R2는 페닐 또는 사이클로펜틸이고, R3는 수소,또는 -CH2CHOHCH2OH이다.
벤즈(Bencze)등은 문헌[J.Med Chem..10, 138(1967)]에서 에스트로겐 활성, 피임 활성 및 저콜레스테롤혈증 활성의 분리를 이룩할수 있는 일련의 테트라하이드로나프탈렌을 제조했다. 이들 구조는 하기일반식을 갖는다:
상기식에서, R1은 H 또는 OCH3이고, R2는 수소, OH, OCH3, OPO(OC2H5)2, OCH2CH2N(C2H5)2,OCH2COOH 또는 OCH(CH3)COOH이다.
미합중국 특허 제 3,234,090 호는 에스트로겐 및 항균 특성을 갖는 하기 일반식의 화합물, 그의 염, N-옥사이드, N-옥사이드 또는 4급 암모늄 화합물의 염 뿐아니라 상기 화합물의 제조 방법을 언급하고 있다:
상기식에서, Ph는 1,2-페닐린 라디칼이고, Ar은 3차 아미노-저급 알킬옥시로 치환된 단환식 카보사이클릭 아릴 그룹(여기서, 3차 아미노는 적어도 2개의 탄소 원자에 의해 옥시로부터 분리된다)이고, R은 수소, 지방족 라디칼, 카보사이클릭 아릴 라디칼, 카보사이클릭 아릴-지방족 라디칼, 헤테로사이클릭 아릴 라디칼 또는 헤테로사이클릭 아릴 지방족 라디칼이고, 일반식 -(CnH2n-2)의 그룹은 탄소 원자 3 내지 5개를 갖고, 그룹 Ar 및 R을 운반하는 비분지된 알킬렌 라디칼을 나타낸다·
미합중국 특허 제 3,277,106 호는 에스트로겐 효과, 저콜레스테롤혈증 효과 및 피임 효과를 갖는 하기 일반식의 염기성 에테르, 그의 염, N-옥사이드, N-옥사이드 및 4급 암모늄 화합물의 염을 언급하고 있다:
상기식에서, Ph는 1,2-페닐렌 라디칼이고, Ar은 질소 원자가 적어도 2개의 탄소 원자에 의해 산소 원자로부터 분리되는 적어도 하나의 아미노-저급 알킬옥시 그룹에 의해 치환된 단환식 아릴 라디칼이고, R은 아릴 라디칼이고, (CnH2n-2)- 부분은 Ph와 6원 또는 7원 고리를 형성하는 저급 알킬렌을 나타내고, 이들의 고리 탄소 원자층 2개는 그룹 Ar 및 R을 운반한다,
레드니서(Lednicer)등의 문헌[J. Med. Chem. 10,78(1867)] 및 미합중국 특허 제 3,274,213 호는 하기 일반식의 화합물을 언급하고 있다:
상기식에서, R1및 R2는 저급 알킬 및 함께 연결되어 5 내지 7원 포화 헤테로사이클릭 라디칼을 형성하는 저급 알킬로 구성된 군중에서 선택된다.
본 발명은 하기 일반식(I)의 화합물 및 그의 광학적 및 기하학적 이성체 및 그의 무독성 약학적으로 허용되는 산 부가염, N-옥사이드 및 4급 암모늄 염을 제공한다:
상기식에서,
A는 CH2및 NB 중에서 선택되고;
B, D 및 E는 독립적으로 CH 및 N 중에서 선택되고;
Y는 (a) 임의로 R4중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐;
(b) 임의로 R4중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 나프틸;
(c) 임의로 R4중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체로 치환된 C3-C8사이클로알킬;
(d) 임의로 R4중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체로 치환된 C3-C8사이클로알케닐;
(e) 임의로 R4중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된,-O-,-NR2- 및 -S(O)n-으로 구성된 군중에서 선택된 2개 이하의 이종원자를 함유하는 5원 헤톄로사이클;
(f) 임의로 R4중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된,-O-,-NR2- 및 -S(O)n-으로 구성된 군중에서 선택된 2개 이하의 이종원자를 함유하는 6원 헤테로사이클;
(g) 페닐 고리에 융함된 5 또는 6원 헤테로사이클 고리(이 헤테로사이클 고리는 임의로 R4중에서 독립적 으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된, -O-,-NR2- 및 -S(O)n-으로 구성된 군중에서 선택된 2개 이하의 이종원자를 함유한다)로 구성된 비사이클 고리 시스템이고;
Z1은 (a) -(CH2)pW(CH2)q-;
(b) -O(CH2)pCR5R6-;
(C) -O(CH2)pW(CH2)q-;
(d) -OCHR2CHR3-;또는
(e) -SCHR2CHR3-이고;
G는 (a) -NR7R8;
(b) 임의로 인접 탄소 원자상에서 하나 또는 2개의 페닐 고리와 융합하고, 임의로 탄소상에서 1 내지 3개의 치환제로 독립적으로 치환되고, 임의로 질소상에서 R4중에서 선택된 화합적으로 적합한 치환체로 독립적으로 치환된
(상기식에서, n은 0,1 또는 2이고, m은 1, 2 또는 3이고; Z2는 -NH-, -O-, -S-, 또는 -CH2-이다)이거나; 또는
(c) R4중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고 가교되거나 융합된,5 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 비사이클릭 아민이거나;또는 Z1및 G는 합하여일수있고;
W는 (a) -CH2-;
(b) -CH=CH-;
(c) - (O) -;
(d) -NR2-;
(e) -S(O)n-;
(g) -CR2(OH)-;
(h) -CONR2-;
(k) -C≡C-이고;
R은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R2및 R3는 독립적으로
(a) 수소;또는
(b) C1-C4알킬이고;
R4는 (a) 수소;
(b) 할로겐;
(c) C1-C6알킬;
(d) C1-C4알콕시;
(e) C1-C4아실옥시;
(f) C1-C4알킬티오;
(g) C1-C4알킬설피닐;
(i) C1-C4알킬설포닐;
(i) 하이드록시(C1-C4)알킬;
(j) 아릴(C1-C4)알킬;
(k) -CO2H;
(l) -CN;
(m) -CONHOR;
(n) -SO2NHR;
(o) -NH2;
(p) C1-C4알킬아미노;
(q) C1-C4디알킬아미노;
(r) -NHSO2R;
(s) -NO2;
(t) -아릴; 또는
(u) -OH이고;
R5및 R6은 독립적으로 C1-C8알킬이거나 또는 함께 C3-C10카보사이클릭 고리를 형성하고;
R7및 R`은 독립적으로
(a) 페닐;
(b) 포화되거나 불포화된 C3-C10카보사이클릭 고리;
(c) -O-,-N- 및 -S-중에서 선택된 2개 이하의 이종 원자를 함유하는 C3-C10헤테로사이클릭 고리;
(d) H;
(e) C1-C6알킬이거나;또는
(f) R5또는 R6와 3 내지 8원 질소 함유 고리를 형성하고;
선형 또는 고리 형태중 어느 한 형태의 R7및 R8은 임의로 C1-C6알킬, 할로겐, 알콕시, 하이드록시 및 카복시중에서 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 치환될 수 있고;
R7및 R8에 의해 형성된 고리는 임의로 페닐 고리에 융합될수 있고;
e는 0,1 또는 2 이고;
m은 1,2 또는 8 이고;
n은 0,1 또는 2 이고;
p는 0,1,2 또는 3 이고;
q는 0,1,2 또는 3 이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 하기 일반식을 갖는다,
상기식에서,
R4는 H,OH, F 또는 Cℓ이고, R 및 E는 독립적으로 CH 및 N중에서 선택된다.
특히 바람직한 화합물은 다음과 같다:
시스-6-(4-플루오로-페닐 )-5-[4-(2-피페리딘 -1-일 -에톡시 )-페닐] - 5,6,7,8 - 테트라하이드로 나포탈렌 - 2 - 올;
(-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피페리딘 -1-일 -에톡시 )-페닐] - 5,6,7,8 - 테트라하이드로 나프탈렌 - 2 - 올;
시스-6-페닐-5-[4-(2-피페리딘 -1-일 -에톡시 )-페닐] - 5,6,7,8 - 테트라하이드로 나포탈렌 - 2 - 올;
시스-1-[6'-피롤로디노에톡시 -3'-피리딜]-2-페닐 -6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌;
1-(4'-피롤리디노에톡시 페닐 )-2-(4-플루오로페닐 )-6-하이드록시 -1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
시스-6-(4-하이드록시페닐 )-5-[4-(2-피레리딘 -1-일 -에톡시 )-페닐]-5,67,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올;및
1-(4'-피롤리디노에톡시페닐 )-2-페닐 -6-하이드록시 -1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린.
또다른 태양으로, 본 발명은 남성 또는 여성 포유류에서 유방암, 골다공증, 자궁내막증 및 심혈관 질환 및 콜레스테롤과잉혈증 및 남성 포유류에서 악성 전립선 비대 및 전립선 암중에서 선택된 질환을 치료 또는 예방하는데 효과적인 양의 전술한 바와 같은 일반식(I)의 화합물 및 바람직하게는 일반식(I)의 바람직한 화합물을 상기 포유류에 투여함을 포함하는, 상기 포유류에서 상기 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또다른 태양으로 본 발명은 포유류의 비만증을 치료 또는 예방하는데 효과적인 양의 전술한 바와 같은 일반식(I)의 화합물 및 바람직하게는 일반식(I)의 바람직한 화합물을 상기 포유류에 투여함을 포함하는 상기 포유류에서 비만증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또다른 태양으로 본 발명은 일반식(I)의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 유방암, 골다공증, 비만증, 심혈관 질환, 콜레스테롤과잉혈증, 자궁내막증 및 전립선 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물을 제공한다.
또다른 태양으로 본 발명은 일반식(I)의 화합물을 제조하는데 유용한 중간체 화합물을 제공한다. 여기에는 1-{2-[4-(6-메톡시 -3,4-디하이드로나프탈렌-l-일)페녹시]에틸}피롤리딘 및 1-{2-[4-(2-브로모-6-메톡시-3,4-디하이드로나프탈렌-1-일)페녹시]에틸}피롤리딘이 있다.
(발명의 상세한 설명)
C1-C3클로로알킬 및 C1-C3플루오로알킬이란 용어는 한 원자내지 완전히 치환될 때까지 임의의 원하는 정도로 염소 또는 불소 원자로 치환된 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필을 포함한다. C5-C7사이클로알킬이란 용어는 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함한다.
할로란 클로로, 브로모, 요오도 및 플루오로를 의미한다. 아릴(Ar)은 상기 정의한 바와 같은 R4중에서 독립적으로 선택된 l 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐 및 나프틸을 포함한다. DTT단 디티오트레이톨을 의미한다. DMSO는 디메틸 설폭사이드를 의미한다.
EDTA란 에틸헨 디아민 테트라 아세트산을 의미한다.
에스트로겐 작동제는 본원에서 포유류 조직의 에스트로겐 수용체 부위에 결합할 수 있고 하나 이상의 조직에서 에스트로겐 작용을 모방하는 화합적 화합물로 정의한다.
에스트로겐 길항물질은 본원에서 포유류 조직의 에스트로겐 수용체 부위에 결합하여, 하나 이상의 조직에서 에스트로겐 작용을 차단할 수 있는 화학적 화합물로 정의한다.
통상의 기술을 가진자는 본 발명에 열거된 특징 치환제들이 서로 또는 화합물내 이종원자와 화학적으로 양립할 수 없고, 본 발명의 화합물을 선택할때 상기 비양립성을 피할것임을 인식할 것이다. 마찬가지로 특정 작용기는 통상의 기술을 가진 화학자들이 인식하고 있듯이 합성 과정에서 보호기를 필요로할 수 있다.
통상의 기술을 가진 화학자들은 본 발명의 특정 화합물이 특정 광학적 또는 기하학적 배위로 원자를 함유할 것임을 인식할 것이다.
모든 이성체가 본 발명에 포함되고, 시스 배위의 예시적인 실험실용 이성체가 바람직하다, 마찬가지로, 화학자들은 본 발명의 특정 화합물로부터 여러가지 약학적으로 허용되는 에스테르 및 염을 제조할 수 있음을 인식할 것이다. 상기 에스테르 및 염 모두가 본 발명에 포함된다.
본원에 사용된 바와 같이, 전립선 질환은 악성 전립선 과형성 또는 전립선 암을 의미한다.
본 발명의 전립선 질환, 유방암, 비만증, 심혈관 질환, 콜레스테롤과잉혈종 및 골다공증에 대한 치료법은 활성 성분으로 일반식(I)의 화합물 또는 그의 염 또는 에스테르를 포함한다. 일반식(I)의 약학적으로 허용되는 염은 유기산(예를 들면, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레산, 타르타르산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 또는 톨루엔설폰산), 무기산(예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 광산 또는 인산), 및 아미노산(예를 들면, 아스팔트산 또는 글루탐산)과의 염과 같이, 통상적으로 사용된 무독성 유형의 염이다, 상기 염은 통상의 기술을 가진 화학자에게 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 전립선 질환, 유방암, 비만증, 심혈관 질환, 콜레스테롤과잉혈종 및 골다공증에 대한 치료법은 인간을 비롯한 동물에게 캡슐, 미세캡슐, 정제, 과립, 분말, 트로키제, 환제, 좌제, 주사액, 현탁제 및 시럽과 같은 통상의 제제 형태를 경구 또는 비경구적으로 투여할 수 있다.
본 발명의 전립선 질환, 유방암, 비만증, 심혈관 질환, 콜레스테롤과잉혈증 및 골다공증에 대한 치료법은 부형제(예를 들면, 슈크로즈, 전분, 만니톨, 솔비톨, 락토즈, 글루코즈, 셀룰로즈, 환석, 인산 칼슘 또는 탄산 칼슘), 결합제(예를 들면 셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 하이드록시메틸셀룰로즈, 폴리프로필피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 아라비아 고무, 폴리에틸텐글리콜, 슈크로즈 또는 전분), 붕해제(예를 들면, 전분, 카복시메틸 셀룰로즈, 하이드록시 프로필 전분, 저 치환된 하이드록시프로필 셀룰로즈, 중탄산 나트륨, 인산 나트륨 또는 구연산 칼슘), 윤활제(예를 들면, 스테아르산 마그네슘, 가벼운 무수성 규산, 활석 또는 나트륨 라우릴 설페이트), 향료(예를 들면, 구연산, 멘톨, 글리신 또는 오렌지 분말), 보존제(예를 들면, 벤조산 나트륨, 중아황산 나트륨, 메틸파라벤 또는 프로필 파라벤), 안정제(예를 들면, 시트르산, 시트르산 나트륨 또는 아세트산), 현탁제(예를 들면, 메틸셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈 또는 알루미늄 스테아레이트), 분산제(예를 들면, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈), 희석제(예를 들면, 물) 및 베이스 왁스(예를 들면, 코코아 버터, 백색 와셀린 또는 폴리에틸렌 글리콜)와 같은 통상의 유기 또는 무기 첨가제를 사용하여 통상적으로 적용된 방법에 의해 제조할 수 있다. 치료 조성물에서 활성 성분의 양은 원하는 치료 효과를 발휘할 농도, 예를 들면, 경구 및 비경구 투여용 단위 용량으로 약 0.1 mg 내지 50 mg일 것이다.
활성 성분은 인간 환자에게 0.l mg 내지 50 mg의 단위 투여량으로 하루에 1회 내지 4화 투여하는 것이 통상적일 수 있지만, 상기 투여양은 환자의 연령, 체중 및 의학적 상태 및 투여 유형에 따라 적당히 변화시킬 수 있다. 바람직한 투여량은 인간 환자에서 0.25 mg 내지 25 mg이다. 하루에 1번의 투여가 바람직하다.
본 발명의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응에 의해 용이하게 제조한다.
일반식(I)의 특정 화합물은 반응 불활성 용매중에서 귀금속 촉매로 수소화시켜 하기 일반식(II)의 불포화 중간체로부티 편리하게 제조한다:
압력 및 온도는 중요하지 않으며 20 내지 80 psi의 수소 압력하의 실온에서 몇시간내에 수소화를 이룩하는 것이 통상적이다.
수소화 생성물을 단리시키고, 경우에 따라 정제시키고, 에테르 그룹을 사용된 산성 촉매에 따라 0℃ 내지 100℃의 온도에서 반응 불활성 용매중에서 산성 촉매로 분할시킨다. 승온에서는 브롬화 수소, 0℃ 내지 주위온도에서는 삼브롬화 붕소 및 염화 알루미늄이 상기 반응에 효과적인 것으로 밝혀졌다.
일반식(I)의 생성물을 표준 절차에 의해 단리시키고 정제시킨다,
A가 CH2이고, B, D 및 E가 CH인 일반식(II)의 중간체는 미합중국 특허 제 3,274,213 호; 문헌[J.Med. Chem 10, 78(1967)]; [J.Med. Chem 10, 138(1967)] 및 [J.Med. Chem 12, 88l(1969)]에 개시돠어 있으며, 이의 개시내용을 본원에 참고로 인용한다. 이들은 또한 하기에서 기술한 과정에 의해 제조할 수 있다.
e가 1이고, A가 CH2이고, Z1이 OCH2CH2이고, G가 사이클로 알킬아민이고, B가 CH인 일반식(I)의 화합물의 제조 과정을 하기 도식(1)에 도시한다. D 및 E가 CH인 화합물(1-2)는 4-브로모페놀을 승온에서 디메틸포름아미드외 같은 극성 비양자성 용매중에서 염기로 탄산 칼륨을 사용하여 상응하는 N-클로로에틸아민으로 알킬화시켜 제조한다.
바람직한 온도는 100℃이며. D 또는 E 또는 이들 둘다가 N인 화합물(1-2)는 브로모아민(1-2)을 제공하는 상 전이 조건하에서 하이드록시 에틸 사이클로알킬아민을 사용하여 디브롬화물(1-1)상에서 수행된 친핵성치환 반응을 사용하여 합성한다[Synthesis, 77 573 (1980)]. n-부틸리튬 또는 마그내슘 금속을 사용한 할로겐 금속 교환후, 브로모 아민(1-2)으로부터 상응하는 리튬 또는 마그내슘 시약을 수득하고, 이들을 저온에서 세슘 염화물의 존재하에 바람직하게는(세슘 염화물 없이 반응을 또한 진행시킨다) 6-메톡시-1-테트랄론과 함께 반응시켜 산성 후처리후 카비놀(1-3) 또는 스티렌(l-4)을 얻는다. 카비놀(1-3) 또는 스티렌(1-4)을 피리디늄 브로마이드 퍼브로마이드와 같은 브롬화제로 처리하여 브로모스티렌(1-5)을 수득한다. 아릴 또는 헤테로아릴 아연 염화물 또는 아릴 또는 헤테로아필 보론산을 테트라키스 트리페닐 포스민 팔라듐(O)과 같은 팔라듐 금속 촉매 존재하에서 브롬화물(1-5)과 반응시켜 디아릴 스티렌(1-6)을 수득한다[Pure Appied Chem,63,419, (1991) and Bull. Chem. Soc, Jpn, 61,3008-3010, (1988)], 바람직한 화합물을 제조하기위해 치환된 페닐 아연 염화물 또는 치환된 페닐보론산을 상기 반응에 사용한다. 상기 염화 아릴 아연을 상응하는 리튬 시약을 무수성 염화아연으로 급냉시켜 제조한다. 상업적으로 시판하지 않는 아릴 보론산은 상응하는 아릴 리튬 시약을 트리알킬 보레이트, 바람직하게는 트리메틸 또는 트리이소프로필, 보레이트로 급냉시킨후, 수성 산 후처리에 의해 제조한다[Acta Chemica Scan·47, 22l-230(1993)] 상업적으로 시판하지 않는 리튬 시약은 상응하는 브롬화물 또는 할로겐화물과 n-부틸 또는 t-부틸리튬을 할로겐 금속 교환하여 제조한다. 양자택일적으로, 리튬 시약을 문헌「Organic Reactions, Volume 27, Chapter 1]에 개시된 바와 같이 이종원자에 의해 촉진된 리튬화에 의해 제조한다. 챠콜상 수산화 팔라듐의 존재하에 (1-6)을 촉매적 수소화하여 예를 들면 상응하는 디하이드로 메톡시 중간체를 수득하고 후속단계로 80 내지 100℃에서 아세트산중 48% 브롬화 수소에서 또는 0℃에서 염화 메틸렌중의 삼브롬화 붕소를 사용하여 탈메틸화시켜 목적 화합물(1-7)을 수득한다. 이 화합물은 라세미 화합물이며 키라셀 OD 컬럼과 유사한 키랄 정지상를 갖는 컬럼을 사용하여 고압 액체 크로마토그라피에 의해 에난티오머로 분할할 수 있다. 양자택일적으로 광학적 분할은 1,1'-비나프틸-2,2'-디일 수소 인산염과 같은 광학적으로 순수한 산에 의해 형성된 디아스테레오머성 염을 재결정하므로씨 수행할 수 있다( 실시예 8 참조).
시스 화합물(1-7)을 염기로 처리하여 트랜스 화합물로 이성화할 수 있다(실시예 2 참조).
D 또는 E가 질소인 경우, 중간체(일반식 II) 및 일반식(I)의 화합물은 도식(I)에 도시된 바와 같이 및 실시예 6에서 6-페닐-5-[6-(2-피롤리딘 -1-일 -에톡시 )피리딘 -3-일 ]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌 -2-올에 대해 충분히 설명한 바와 같이 상응하는 디할로피리딘 또는 피리미딘으로부러 제조할 수 있다.
e가 1 이고, A가 CH2이고, Z1이 OCH2CH2이고 G가 피롤리딘이고, D, E, B가 CH이고, Y가 PH인 일반식(I)의 화합물의 메틸 에테르는 또한 귀금속 촉매 존재하에 반응 불활성 촉매충에서 나폭시딘 수소화의 제1 단계(Upjohn Co.,700 Portage Road, Kalamazoo, MI 49001)에 의해 편리하게 제조할 수 있다. 압력 및 온도는 중요하지 않고;반응은 50 psi에서 약 20 시간동안 실온에서 에탄올중에서 편리하게 수행하다,
두번깨 단계는 아세트산층의 브롬화 수소와 함께 80 내지 100℃에서 또는 반응 불활성 용매층의 삼브롬화 붕소와 같은 산성 촉매와 함께 실온에서 편리하게 이룩하는 메톡시 그룹의 분해이다. 이어서 생성물을 편리한 방법으로 단리시키고 원하는 경우 산 염으로 전환시킨다.
B가 질소인 일반식(I)의 화합물을 도식(2) 및 (3) 및 실시예 3 내지 5 및 10 내지 12에 개시된 절차에 의해 제조한다,
B가 N인 일반식(I)의 화합물의 합성은 하기 도식(2)에 도시한다. 일급 아민으로 처리시 아릴 산 염화물(2-1)은 아릴 2급 아미드(2-2)를 제공하고, 이를 에테르성 용매중에서 수소화 리튬 알루미늄으로 환원시켜 이급 아민(2-3)을 수득한다. 후속단계로 아로일 산 염화물로(2-3)을 아실화하여 3급 아미드(2-4)을 제공하고, 이를 고온 옥시염화 인 중에서 환화시켜 디하이드로 이소퀴놀리늄 염(2-5)을 수득한다. 수소화 붕소 나트륨으로 알콕시테트라하이드로 이소퀴놀린으로 환원시킨후, 염화 메틸레중에서 삼브롬화 붕소에 의해 탈메틸화하여 목적 구조식을 갖는 일반식(I)의 화합물을 얻는다.
B가 N인 일반식(I)의 화합물의 합성은 하기 도식(3)에 도시한다. 2급 아민(3-1)을 염화 벤질옥시아로일(3-2)로 아실화지켜 3급 아미드(3-3)를 수득하고, 이를 고온 옥시염화 인으로 환화시 디하이드로 이소퀴놀린 염(3-4)을 얻는다. (3-4)을 수소화붕소 나트륨에 의해 환원시킨후 수성 염산으로 탈벤질화하여 이소퀴놀린(3-5)을 얻고, 이를 적절히 작용화된 염화물로 알킬화하고 삼브롬화 붕소로 탈메틸화하여 원하는 목적 구조를 얻는다.
본 발명의 화합물은 가치있는 에스트로겐 작동제 및 약제 또는 그에대한 중간체이다. 에스트로겐 작동제인 본 발명의 화합물은 경구피임; 폐경증상 완화; 절박 유산 또는 습관성 유산 방지; 월경 분순 완화; 기능부전성 자궁 출혈완화 ,자궁내막증 완화; 난소 발육 도움; 여드름 치료; 여성의 과도한 체모 성장(마모증) 감소;심혈관 질환 예방 및 치료; 동맥경화증 예방 및 치료; 골다공증 예방 및 치료;악성 전립선 과형성 및 전립선 암 비대 치료;및 산후 젖분비 억제에 유용하다, 상기 제제는 또한 혈장 지질 수준에 대해 유익한 효과를 가지며 예를 들면 콜레스테롤과잉혈증을 치료 및 예방하는데 유용하다.
본 발명의 화합물은 뼈에서 에스트로겐 작동제이지만,이들은 또한, 유방 조직에서는 항에스트로겐 제이며, 예를들면 유방 암의 치료및 예방에 유용할 것이다.
자궁내막증의 억제 및 예방
자궁내막증을 외과적으로 유도하는 프로토콜은 존즈(Jones)의 문헌[Acta Endoerinol (Copenh) 106:282-8]에 개시된 것과 유사하다· 성숙한 챨스 리버 스프라그-다울리종(Charles River Spragus-Dawley)CDR암컷 레트(200 내지 240g)를 사용한다. 피부 및 체벽의 근조직을 통해 비스듬히 복부 절제를 수행한다. 우측 자궁뿔의 단편을 절제하고, 자궁근을 자궁 내막으로부티 분리하고 종방향으로 단편을 절단한다. 체벽에 덧붙은 상피 내층과 함께 자궁내막 5 x 5mm 단면을 폴리에스테 끈(Ethiflex, 7-0R)을 사용하여 4개의 모서리에서 근육에 봉합한다.
생육성 이식조직의 기준은 에스트로겐을 자극한 다는 것과 유사한 유체의 축적이다.
자궁내막 조직을 이식한지 3 주후(+3주), 동물들을 개복수술하고, 외식편의 부피 ( x 길이 x 높이)캘리퍼로 mm로 측정하고, 처치를 시작한다, 동물에게 일반식(I)의 화합물을 10 내지 1000 μg/kg/일로 3주간 피하 주사한다. 자궁외식편을 갖는 동물에게 대조물로 작용하는 옥수수 기름을 하루에 0.1 ml로 3 주간 피하 주사한다. 3주 처리 기간 말기에(+6 주), 동물을 개복수술하여 외식편의 부피를 측정한다.
처치를 종결한지 8주후에(+14 주), 동물을 죽인다.
다시 외식편을 측정한다. 외식편 용량의 통계적 분석은 분산 분석에 의한다,
전립선 중량에 대한 효과
3 개월된 숫컷 스프라그-다울리종 래트에 베히클(수중 10%에탄올), 에스트라디올(30 μg/kg), 테스토스테론(l mg/kg) 또는 일반식(I)의 화합물을 매일 14일 동안 피하 주사하므로씨 투여한다(n=그룹당 6마리). 14일 후, 동물을 죽이고, 전립선을 떼어내어 습윤 전립선 총량을 측정한다, 평균 중량을 측정하고, 통계적 유의 수준(p0.05)을 스튜던트 t-시험(Student's t-Lest)을 사용하여 베히클 처리 그룹과 비교하여 측정한다,
일반식(I)의 화합물은 베히클에 비해 전립선의 중량을 상당히(P0.05) 감소시킨다. 테스토스테론은 효과가 없지만, 에스트로겐은 30μg/kg에서 전립선 중량을 상당히 감소시킨다,
뼈 무기질 밀도
뼈의 무기질 함량의 척도인 뼈 무기질 밀도는 뼈의 광도의 80% 이상을 책임진다. 연령 및/ 또는 질병에 따른 뼈 무기질 밀도의 손실은 뼈의 강도를 감소시켜 더욱 골절되기 쉽게 만든다. 뼈 무기질 함량은 이중 x 선 흡수량측정법(DEXA)에 의해 1% 정도 적은 변화도 정량할 수 있으므로 인간 및 등물에서 정확히 측정된다. 본원에서는 난소절제술(난소의 외과적 제거) 및 베히클, 에스트라디올(E2), 케옥시펜(랄록시펜), 또는 기타 에스트로겐 작동제 처리후 에스트로겐 결핍에 의해 뼈 무기질 밀도의 변화를 평가하는데 DEXA를 사용했다, 본 연구의 목적은 DEXA로 측정시 에스트로겐 결핍성 뼈 손실을 방지하는 본 발명의 화합물의 능력을 평가하는 것이다.
4 내지 6 개월된 암컷(S-D) 레트를 양측 난소절제하거나 또는 모의 수술을 하고 마취에서 회복시켰다. 레트에 일반식(I)의 화합물을 매일 28일 동안 여러 용량(예를 들면,10-1000 μg/kg/일)으로 피하주사 또는 경구 가베지에 의해 처리한다. 모든 화합물의 중량을 측정하고, 멸균 식염수중 10% 에탄올에 용해시킨다. 28 일후, 레트를 죽이고, 대퇴골을 제거하고, 살을 발라낸다. 대퇴골을 홀로직(Hologic) QDR1000W(Hologic,Inc. Waltham, MA)상에 놓고, 홀로직사에서 공급한 고해상도 소프트웨어를 사용하여 대퇴골의 원위 발단에서 1 cm 내지 2cm 떨어진 부위의 대퇴골 원위 부위에서 뼈 무기질 밀도를 측정한다.
뼈 무기질 함량을 원위 대퇴골의 뼈 면적으로 나누어 뼈 무기질 밀도를 측정한다. 각각의 그룹은 적어도 6 마리의 동물을 갖는다. 평균 뼈 무기질 밀도를 각각의 동물에 대해 얻고, 베히클 처리 난소절제술 및 모의 수술 그룹으로부러 통계적 차이(p0.05)를 t 시험으로 측정했다.
시험관내 에스트로겐 수용체 결합 분석
본 발명의 화합물의 에스트로겐 수용체 결합 친화성을 측정하는데 시험관내 에스트로겐 수용체 결합 분석(호모에서 재조합 방법에 의해 수득한 인간 에스트로겐 수용체로부터 [3H]에스트라디올 치환하는 본 발명의 화합물의 능력을 측정한다)을 사용한다.
본 분석에 사용된 물질은 (1) 분석 완충액, TD-0.3(10 nM 트리스, pH 7.6,0.03 M 염화 칼륨 및 5 mM DTT. DH 7.6 함유); (2) 사용된 방사능리간트는 뉴잉글랜드 뉴클리어에서 수득한 [3H]에스트라디올이고; (3) 사용된 차가운 리간드는 시그마(Sigma)에서 수득한 에스트라디올이고;(4) 재조합 인간 에스트로겐수용체, hER이다.
시험한 화합물의 용액은 4% DMSO 및 16% 에탄올을 갖는 TD-0.3중에서 제조한다.
분석물의 최종 농도가 5 nM이도륵 삼중수소화 에스트라디올을 TD-0.3에 용해시켰다. 또한 총 단백질 4 내지 10μg이 각각의 분석물 웰에 있도록 hER을 TD-0.3으로 희석한다. 미세역가판을 사용하여, 각각의 배양물은 차가운 에스트라디올 또는 화합물 용액 50μ, 삼중수소화 에스트라디올 20μ및 hER 용액 30μ을 수용했다,
각각의 판은 3번의 전체 결합 및 다양한 농도의 화합물을 함유한다, 판들을 4℃에서 하룻밤 배양했다. 이어서 결합 반응을 10 mM 트리스, pH 7.6중의 3% 하이드록실아파타이트 100 mL을 가하여 혼합한후 4℃에서 15분간 배양하므로써 중지지킨다. 혼합물을 원심분리하고 폘릿을 10 mM 트리스, DH 7.6 중의 1% 트리톤-X100으로 4회세척했다. 하이드록실아파타이트 폘릿을 에코신트 A(EcosciIlL A)에 현탁시키고, 방사능을 베타 섬광계수법을 사용하여 분석한다. 모든 3중 데이타 지점(분당 카운트, Cpm's)의 평균을 측정한다. 총 결합된 Cpm's(유일한 재조합 수용체인 방사능리간드 만을 함유하는 반응 혼합물을 분리한후 남아있는 카운트로 정의함)에서 비특이성 cpm's(재조합 수용체, 방사능리간드 및 과잉의 비포지된 리간드를 함유하는 반응 혼합물을 분리한후 남아있는 카운트로 정의함)를 감하여 특이적 결합을 계산한다.
화합물 효능은 IC50 측정치(결합된 전체 특이적 삼중수소화 에스트라디올의 50%를 억제하는데 필요한 화합물의 농도)의 평균으로 측정한다.
변화하는 화합물 농도 존재하에서 특이적 결합을 측정하고 결합된 전체 특정 방사능의 특이적 결합율로 계산한다. 데이타는 화합물에 의한 억제율(선상 등급) 내 화합물 농도(로그 등급)로 도면으로 만든다.
총 콜레스테롤 수준에 대한 효과
전체 콜레스테롤의 혈장 수준에 대한 본 발명의 화합물의 효과는 하기 방식으로 측정한다. 혈액 샘플을 양측의 난소를 절제하여 화함물을 처치하거나(예를 들면 28 일간 피하내로 또는 경구적으로 10-1000 μg/kg/일, 또는 동일한 기간동안 베히클로 처치) 또는 모의 수술한 4 내지 6개월된, 마취한 암컷(S-D) 레트로부터 심장 천공에 의해 수거한다. 혈액을 5% EDTA(10 ㎕ EDTA/형액 1 mL) 30 ㎕을 함유하는 관에 넣였다. 20℃에서 10 분간 2500 rpm으로 원심분리한후, 혈장을 꺼내어 분석할때까지 -20℃의 단위 분석물에서 저장한다. 총 콜레스테롤을 시그마 디아그노스틱스(Sigma Diagnostic s)(Procedure No.352)로 부터의 표준 효소적 측정 키트를 사용하여 분석한다.
비만증에 대한 효과
체중 약 450 g의 10 개월된 스프라그-다울러종 암컷 래트를 모의 수술하거나(sham) 또는 난소절제(OVX)하여 베히클, 30 μg/kg/일의 17α 에티닐 에스트라디올 또는 10-1000 μg/kg/일의 일반식(I)의 화합물을 8 주간 경구적으로 처치한다. 각각의 서브 그룹에는 6 내지 7마리의 래트가 있다. 실험의 마지막날, 체 지방 질량과 지방이 없는 체 질량의 비율을 나타내는, 총 신체 스캔 소포트웨어가 장착된 이중 에너지 x 선 흡수법(Hologic QDR-1000/W)을 사용하여 모든 레트의 신체 조성을 측정한다.
체 지방 질량의 감소는 일반식(I)의 에스트로겐 작동제가 비만증을 예방 및 치료하는데 유융함을 암시한다.
약학 화학자들은 접근할 수 있는 하이드록시 그룹을 갖는 생리학적 활성 화합물은 종종 약학적으로 허용되는 에스테르 형태로 투여한다고 쉽게 인식할 것이다. 상기 화합물, 예를 들면 에스트라디올과 같은 화합물에 관한 문헌은 상기 에스테르의 예를 다수 제공한다. 본 발명의 화합물도 이와 관련하여 예외는 없으며, 바로 약학 화학에서 숙련된 자들이 예상할 수 있듯이 하이드록시 그룹에서 형성된, 에스테르로 투여하는 것이 효과적일 수 있다. 기전은 아직 조사되지 않았지만, 에스테르가 체내에서 대사적으로 분해되어 투여되는 실제 약물은 하이드록시 화합물 그자체로 생각된다. 약학 화학에서 오랫동안 공지되어 있듯이, 에스테르 그룹을 적절히 선택하므로써 화합물의 작용 속도 또는 기간을 조절하는것이 가능하다.
본 발명의 화합물의 구성성분으로 특정 에스테르 그룹이 바람직하다. 일반식(I)의 화합물은 상기에서 정의한 바와 같이 여러 부위에서 에스테르 그룹을 함유할 수 있으며, 거기에서 상기 그룹을 -COOR9로 표시한다, R9는 C1-C14알킬, C1-C3클로로알킬, Cl-C3플루오로알킬, C5-C7사이클로알킬, Cl-C4알콕시, 페닐이거나 또는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시. 하이드록시, 니트로, 클로로, 플루오로 또는 트리(클로로 또는 플루오로)메틸로 일치환 또는 이치환된 페닐이다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 산 부가염은 화합물 그자체에서 또는 그의 에스테르중 어느 한 에스테르에서 형성할 수 있고 종종 약학 화학에서 사용되는 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
예를 들면, 염은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 나프탈렌설폰산, 메탄설폰산 및 톨루엔설폰산과 같은 제제를 포함하는 설폰산, 광산, 질산,인산,타르타르산,피로황산,메타인산,숙신산,포름산, 프탈산,락트산 등, 가장 바람직하게는 염산, 시트르산, 벤조산, 발레산, 아세트산 및 프로피온산과 같은 무기산 또는 유기산에 의해 염을 형성할 수 있다.
피롤리디노 고리와 같은 염기성 그룹을 갖는 약제를 투여하는데 통상적인 바와 같이, 본 발명의 화합물을 산 부가염 형태로 투여하는 것이 통상적으로 바람직하다.
상기에서 언급한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 산 부가염 형태로 종종 투여한다. 상기 염은 유기 화화에 통상적이듯이, 본 발명의 화합물을 적당한 산, 예를 들면 전술한 바와 같은 산과 반응시켜 제조하는 것이 편리하다. 염들은 적당한 온도에지 고수율로 급속히 형성되며 종종 합성의 최종 단계로 적당한 산성 세척에 의해 화합물을 단순히 단리하여 제조한다. 염 형성 산은 적절한 유기 용매 또는 알칸올, 케톤 또는 에스테르와 같은 수성 유기 용매층에 용해시킨다. 다른 한편, 본 발명의 화합물이 유리 염기 형태인 것이 바람직하다면, 통상의 관행에 따라 염기성 최종 세척 단계로부터 단리한다. 하이드로클로라이드를 제조하는데 바람직한 기법은 적당한 용매중에서 유리 염기를 용해시키고 염화 수소 가스를 여기에 불어넣기 전에 분자체 위에서 건조시키는 것과 같이 용액을 충분히 건조시키는 것이다.
인간에게 투여할 수 있는 본 발명의 화합물의 투여량은 다소 광범위하게 변할 수 있으며 주치의의 판단에 맡긴다. 라우레이트와 같은 염 형태로 투여할때(그의 염 형성 잔기는 적절한 분자량을 갖는다), 화합물의 투여량을 조정하는 것이 필수적일 수 있음에 주목해야 한다.
효율적인 화합물 투여율의 일반적인 범위는 약 0.05 mg/일 내지 약 50mg/일이다, 바람직한 투여율 범위는 약 0,25 mg/일 내지 25 mg/일이다. 물론, 화합물의 일일 투여량을 부분씩 하루에 여러 시간으로 나누어 투여하는 것이 종종 관행이다. 그러나, 임의의 경우, 투여할 화합물의 양은 활성 성분의 용해도, 사용된 제형 및 투여 경로와 같은 요인에 따라 변할것이다.
본 발명의 화합물의 투여 경로는 중요하지 않다. 화합물은 소화관에서 흡수되는 것으로 공지되어 있으며, 그에 따라 편리함에 의해 화합물을 경구적으로 투여하는 것이 통상적으로 바람직하다, 그러나, 화함물을 경피적으로, 또는 주어진 경우에 바람직한 경우 직장에서 흡수하기 위한 좌제로 동일하게 효과적으로 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 통상적으로 화합물의 존재에 의해 본 발명의 중요하고도 신규한 태양인 약학 조성물로 투여한다. 정제, 씹을수 있는 정제, 캡슐, 액제, 비경구 액제, 트로키제, 좌제 및 현탁제를 포함하는 통상적인 유형의 조성물 모두를 사용할 수 있다. 조성물을 투여 단위에 일일 투여량을 포함하도록 배합하거나, 또는 투여 단위에 일일 투여양을 편리하게 나눈 부분을 포함하도륵 배합할 수 있으며, 이들은 단일 정제 또는 캡슐 또는 편리한 용량의 액체일 수 있다.
임의의 화합물을 정제, 캡슐등으로 용이하게 배합할 수 있으며, 하이드로클로라이드 염과 같은 수용성 염으로부터 용액을 제조하는 것이 바람직하다.
일반적으로, 모든 조성물은 약학 화학에 통상적인 방법에 따라 제조한다.
캡슐은 화합물을 적절한 희석제외 혼합하고 적절한 양의 혼합물을 캡슐에 충진시키므로씨 제조한다. 통상의 희석제란 많은 상이한 종류의 전분, 분말화된 셀룰로즈, 특히 결정성 및 미세결정성 셀룰로즈, 프럭토즈, 만니톨 및 슈크로즈와 같은 당, 곡류 가루 및 유사한 식용 분말과 같은 불활성의 분말화된 물질을 포함한다.
정제는 직접 압축, 습윤 과립화, 또는 건조 과립화에 의해 제조한다. 이들의 배합물은 통상적으로 화합물 분 아니라 희석제, 결합제, 윤활제 및 붕해제를 포함한다. 전형적인 희석제를 예를 들면 다양한 유형의 전분, 락토즈, 만니톨, 카올린, 인산 칼슘 또는 광산염, 염화 나트륨및 분말화된 당과 같은 무기산 염을 포함한다. 분말화된 샐룰로즈 유도체가 또한 유용하다. 전분, 젤라틴 및 당, 예를 들면 락토즈, 프럭토즈, 글루코즈와 같은 물질이 대표적인 정제 결합제이다. 아카시아, 알키네이트 메틸셀룰로즈, 폴리비닐피롤리딘등을 비롯한 천연 및 합성 검도 또한 편리하다. 폴리에틸렌 글리콜, 에틸셀룰로즈 및 왁스도 또한 결합제로 작용할 수 있다.
정제 와 펀치가 다이에 점착하는 것을 방지하기 위해 정제 배합물에 윤활제가 필수적이다. 윤활제는 활석, 스톄아르산 마그네슘 및 칼슘, 스테아르산 및 수소화 식물성 유와 같은 활제 고형물로부터 선택한다.
정제 붕해제는 습윤시 팽윤하여 정제를 파괴하고 화합물을 이형시키는 물질이다. 여기에는 전분, 점토, 셀룰로즈, 알킨 및 검이 포함된다, 더옥 특히, 예를 들면 나트륨 라우릴 설페이트 뿐 아니라 옥수수 및 감자 전분, 메틸셀룰로즈, 한천, 벤토나이트, 목재 셀룰로즈, 분말화된 천연 스폰지, 양이온 교환 수지, 알킨산, 구아 검, 시트러스 펄프 및 카복시메틸셀룰로즈를 사용할 수 있다.
정제는 종종 향료 및 밀봉제로서 당으로 코팅시키거나, 또는 정제의 용해 특성을 변형시키기 위해 필름 형성 보호제로 코팅시킨다.
화합물은 또한 현재 당 분야에 잘 정립된 바와 같이 제형에 만니톨과 같은 향미 물질을 다량 사용하므로씨 씹을수 있는 정제로 제형화할 수 있다.
화합물을 좌제로 투여하는 것이 바람직할 것이지만, 대표적인 염기를 사용할 수 있다. 코코아 버터가 통상의 좌제 염기이며, 여기에 왁스를 가하므로써 변형시켜 그의 융점을 다소 상숭시킬 수 있다. 특히 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 수 혼화성 좌제 염기는 다양한 용도를 갖는다,
본 발명의 효과는 적절한 제형에 의해 지연되거나 연장될 수 있다. 예를 들면, 화합물의 서서히 용해되는 펠릿을 제조하여 정제 또는 캡슐에 혼입시킬 수 있다. 여러 상이한 용해 속도의 폘릿을 제조하고 캡슐에 폘릿의 혼합물을 충진시키므로씨 기법을 개선시킬 수 있다. 정제 또는 캡슐을 예정된 기간 동안 용해를 막는 필름으로 코팅할 수 있다. 비경구적 제제 조차도 혈청내에서 단지 서서히 분산되도륵 허용하는 오일성 또는 유화된 베히클에 화합물을 용해 또는 현탁시키므로써 장기간 지속적인 제제를 제조할 수 있다.
하기 실시예는 청구 범위에 의해 정의된 본 발명을 예시하는데 도움을 주지만 이를 제한하지는 않는다.
(실시예)
(실시예 1)
시스-6-페닐-5-[4-(2-피페리딘 -1-일 -에톡시 )-페닐] - 5,6,7,8 - 테트라하이드로 나프탈렌 - 2 - 올
(단계 A)
시스-1-[2-[4-(6-메톡시-2-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)페녹시]에틸}피롤리딘. 탄소상 수산화 팔라듐 1.0 g을 함유하는 무수에탄올20mL중의1-{2-[4-(6-메톡시-2-페닐-3,4-디하이드로나프탈렌-1-일)페녹시]에틸}피롤리딘 하이드로클로라이드(나폭시덴 하이드로클로라이드)(1.0 g, 2, 16 밀리몰)의 용액을 19 시간동안 20℃에서 50 psi하에 수소화시켰다. 여과 및 증발시켜 시스-1-{2-[4-(6-메톡시 -2-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일 )페녹시 ]에틸 }피롤리딘 863 mg(93%)을 얻었다:1H-NMR(CDCl3): ∂3.50-3.80(m,3H), 3.85(s, 3H), 4.20-4.40(m,3H), 6.80-7.00(m,3H);MS 428(P++l).
단계B
0℃에서 염화 메틸렌 25 ml중의 단계 A로부터의 생성물 400mg(0,94 밀리몰)의 용액에 교반하면서 염화 메틸렌층 삼브롬화 붕소 1.0M 용액 4.7 ml(4.7 밀리몰)을 적가했다, 실온에서 3 시간후, 반응물을 급격히 교반하면서 포화 수성 중탄산 나트륨 100 ml에 부었다. 유기 층을 분리하고 광산 나트륨상에서 건조하고 여과 및 농축하여 표제 물질 287 mg(74% 수율)을 유리 염기로 얻었다.
염기 용액을 디옥산중 과량의 4N HCl로 처리한후, 증발 건조시키고 에테르 연마하여 상응하는 하이드로클로라이드 염(MS:415[P++1])을 제조했다.
실시예 1의 제조에 유용한 다른 방법을 하기에 개시한다.
(단계 A)
1-{2-[4-(6-메톡시-3,4-디하이드로나프탈렌-1-일)페녹시]에틸} 피롤리딘 : 무수성 CeCl3(138 g,560 밀리몰) 및 THF(500 mL)의 혼합물을 2시간동안 격렬히 교반시켰다. 별도의 플라스크에서, THF1000 mL)중의 1-[2-(4-브로모페녹시 )에틸]피롤리딘(100 g,370 밀리몰) 용액을 -78℃로 냉각시키고 n-BuLi(헥산중 2.6 M,169 mL, 440 밀리몰)를 20 분간 서서히 가했다. 15 분후, 용액을 -78℃에서 냉각시킨 CeCl3슬러러에 캐뉼라를 통해 침가하고 반응물을 -78℃에서 2 시간동안 교반했다.. -78℃에서 THF(1000 mL)중의 6-메톡시-1-테트랄론(65.2 g, 370 밀리몰)의 용액을 캐뉼라를 통해 아릴세륨 시약에 가했다. 반응물을 실온으로 서서히 가온시키고 총 16 시간동안 교반시켰다, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다, 여액을 진공중에서 농축시키고 3N HCl(500 mL) 및 Et2O(500 mL)를 가했다. 15분간 교반한후, 층들을 분리시켰다.
수성 층을 Et2O로 2회 더 세척했다. 유기 층을 합하여 건조시키고(MgSO4), 여과시키고 농축시켜 6-메톡시 -1-테트랄론(22 g)을 얻었다. 수성 층을 5 N NaOH로 pH 12로 염기화하고 15% 수성(NH4)2CO3(1000 mL)을 가했다. 수성 혼합물을 CH2Cl2(2x)로 추출했다.
유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켜 갈색 오일을 얻었다. 분순물을 증류하여(110-140℃ @0.2 mmHg) 생성물을 얻었다(74g,57%).
(단계B)
1-{2-[4-(2-브로모-6-메톡시-디하이드로나프탈렌-l-일)페녹시]에틸}피롤리딘 : 피리디늄 브로마이드 퍼브로마이드(21.22 g,60.55 밀리몰)을 THF(700 mL)중의 1-{2-[4-(6-메톡시-3,4-디하이드로나프탈텐-1-일)페녹시]에틸}피롤리딘(23 g,72 밀리몰)의 용액에 부분씩 가했다. 반응물을 60 시간동안 교반했다. 침전물을 THF의 도옴으로 셸라이트 패드를 통해 여과시켰다. 화색을 띤 백색 고형물을 CH2Cl2및 MeOH에 용해시키고 셀라이트로부터 여과시켰다. 유기 용액을 0.5 N 수성 HCl로 세척한 후 포화 NaHCO3(수성)으로 세척했다. 유기 용액을 건조(MgSO4), 여과 및 농축시켜 갈색 고형물(21.5 g,83%)을 얻었다.
(단계C)
1-{2-[4-(6-메톡시-3,4-디하이드로나프탈렌-1-일)페녹시]에틸}피롤리딘 하이드로클로라이드(니폭시덴 하이드로 틀로라이드):
THF(300mL)중의1-{2-[4-(2-브로모-6-메톡시3,4-디하이드로나프탈렌-l-일)페녹시]에틸}피롤리딘(19 g,44 밀리몰), 페닐보론산(7.0 g,57 밀리몰) 및 테트라키스(트리패닐포스포늄)팔라듐(1,75 g,1.51 밀리몰)에 H2O(100mL)중의 Na2CO3(13 g, 123 밀리몰)을 가했다. 반응물을 환류 온도에서 18 시간동안 가열했다. 층들을 분리시키고 유기 층을 H2○로 세척한 후염수로 세척했다. 유기 용액을 건조(MgSO4)시키고, 여과시키고 농축하여 갈색 고형물 17.96 g을 얻었다, 잔사를 CH2Cl2및 EtOAc의 1:1 혼합물(250 mL)중에 용해시키고 Et2O(100 mL)중의 1N HCl을 가했다. 2 시간동안 교반시킨후, 생성물을 용액으로부티 결정화시키고 물질 1l g을 여과시켜 수집했다.
모액의 부피를 그의 절반으로 농축하여 생성물을 수가로 7.3 g 얻었다.
(단계D)
시스-1-[2-[4-(6-메톡시-2-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)페녹시]에틸}피롤리딘 : 1-[2-[4-(6-메톡시-2-페닐-3,4,-디하이드로나프탈렌-l-일)페녹시]에틸}피롤리딘 하이드로클로라이드(나폭시덴 하이드로로라이드)(75 g,162 밀리몰)을 EtOH 1000 mL 및 MeOH 300 mL에 용해시켰다, 건조한 탄소상 Pd(OH)2를 가하고 혼합물을 50℃ 및 50 psi에서 68 시간동안 파르 진탕기에서 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트에의해 여과시키고 용매를 진공중에서 제거했다. 생성된 흰색 고형물을 CH2CH2에 용해시키고 용액을 포화 NaHCO3(수성)로 세척했다. 유기 용액을 건조(MgSO4), 여과 및 농축시켜 흰색을 띤 백색 고형물(62,6 g, 90%)을 수득했다,
(단계E)
시스-6-페닐-5-[4-(2-피페리딘 -1-일 -에톡시 )-페닐] - 5,6,7,8 - 테트라하이드로 나포탈렌 - 2 - 올: 시스-1-{2-[4-(6-메톡시-2-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)페녹시]에틸}피롤리딘(12g,28밀리몰), 아세트산(75mL), 및 48% HBr(75 mL)의 혼합물을 100℃에서 15 시간동안 가열했다. 용액을 냉각시키고 생성된 흰색 침전물을 여과시켜 수집했다. 브롬화수소산 염(9.6 g,69%)을 CHCl3/MeOH에 용해시키고 포화 NaHCO3(수성)와 함께 교반했다. 층들을 분리하고 수성 층을 CHCl3/MeOH로 더 추출했다. 유기 층을 합하여 건조(MgSO4), 여과 및 농축시켜 생성물을 회색을 띤 백색 발포체로 수득했다.
(실시예 2)
트랜스-6-페닐-5-[4-2(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올
(단계A)
10℃에서 디메틸 설폭사이트 10 ml중의 시스-1-{2-[4-(6-메톡시 -2-페닐 -1,2.3,4-테트라하이드로나프탈렌 -1-일 )패녹시 ]에틸 }피롤리딘(500 mg,1.17 밀리몰) 용액에 헥산중 2.5 M n-부틸 리튬 4.7ml(11.7 밀리몰을 서서히 가했다. 반응물을 20℃로 가온시키고 19 시간동안 교반했다. 물을 가하고 에테르로 추출한후, 유기층을 합하고 황산 마그내슘상에서 건조시키고, 여과 및 농축 건조시켜 트랜스-6-메톡시디하이드로나프탈렌363 mg(73%)을 수득했다.
(단계B)
(실시예)
1의 단계 B에 개시된 삼브롬화 붕소 탈보호 절차를 사용하여, 단계 A의 생성물 363 mg(0.85 밀리몰)을 표제화합물 240mg(68%)으로 전환시켰다.
상응하는 하이드로클로라이드 염을 실시예1의 단계 B에 개시된 바와 같이 제조했다(MS 414 P++l).
(실시예 3)
1-(4'-피롤리디노에톡시페닐)-2-(4하이드록시페닐)-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드
(단계A)
3-메톡시페닐아세트-4'메톡시아닐라이드:벤젠 100 ml중의 3-메톡시페닐아세트산 20.0 g(0.120 몰) 및 염화 티오닐 40 ml(65.3 g, 0.549 몰)의 용액을 2 시간동안 환류 가열하고 증발 건조시켜 산 염화물을 얻였다(추정치 0.120 물). 산 염화물을 에테르 50ml중에서 교반시키고 0℃에서, 에테르 100 ml중의 4-메톡시아닐린의 혼합물에 가했다.
20℃에서 하룻밤 교반한후, 슬러리를 여과시켜 고형물을 얻었다.
이를 물,55% 수성 HCl, 물 및 에테르로 세척했다. 후속단계로 진공중에서 P2O5상에서 4시간동안 건조시켜 표제 물질 19.7 g(60%)을 백색 고형물로 수득했다.
(단계B)
N-(4-메톡시페닐)-2'-(3메톡시 펜에틸아민)하이드로클로라이드: 에테르 130 ml 및 디옥산 75 ml중의 단계 A의 생성물 19.6g(0.072 물) 및 수소화 리튬 알루미늄 6.04 g(0.159 몰)의 슬러러를 35℃에서 48 시간동안 가열했다, 과잉의 아황산 나트륨 10수화물을 가하고 혼합물을 여과시키고 5% 수성 HCl로 세척했다, 유기 층을 무수 황산 마그내슘상에서 건조시키고 농축시켜 표제 물질 10.84 g을 HCl 염(51%)으로서 수득했다.
(단계C)
N-2-(3'메톡시펜에틸)-4벤질옥시벤즈-4'메톡시아닐아이드: 에테르 50 ml중의 단계 B의 생성물 4.83 g(0.164 몰) 및 디이소프로필에틸아민 2.12 g(0.0164 몰)의 술러리에 20℃에서 에테르 50 ml중의 4-벤질옥시벤조일 염화물[벤젠 35 ml중에서 상응하는 벤조산 3.00g(0.013 몰) 및 염화 티오닐 7.13 g(0.059 몰)으로부러 제조] 0.013 몰을 가했다. 침전물로부티 경사분리한후, 에테르 용액을 5% 수성 HCl, 물,염수로 세척하고, 광산 마그네슘상에서 건조하고 여과 및 증발 건조시켜 표제 물질 5.58 g(73%)을 수득했다.
(단계D)
1-(4'-벤질옥시페닐)-2-(4-메톡시페닐)-6-메톡시-3,4-디하이드로이소퀴노릴늄 염화물: 옥시염화 인 5ml중의 단계 C의 생성물 1.04g(2.22 밀리몰)용액을 100℃에서 2.5 시간동안 가열했다. 반응물을 증발 건조시키고, 에틸 아세톄이트/물사이에 분배시켰다. 에틸 아세테이트층을 무수 광산 마그네슘상에서 건조시키고 농축시켜 표제 물질 1.03(96%)을 오일로 수득했다.
(단계E)
1-(4'-벤질옥시페닐)-2-(4-메톡시페닐)-6-메톡시-1,23,4-테트라하이드로이소퀴노놀린 : 메탄올 10 ml중의 단계 D(2,07 밀리몰)의 생성몰 l.00 g에 수소화붕소 나트륨 200 mg(5.28 밀리몰)을 가했다. 25℃에서 19 시간동안 교반시킨후, 침전물을 수집하고 진공중에서 건조시켜 표제 물질 61l mg(66%)을 발포체로 수득했다.
(단계F)
1-(4'-벤질옥시페닐)-2-(4-메톡시페닐)-6-메톡시-1,23,4-테트라하이드로이소퀴노놀린 하이드로클로라이드 : 농축 수성 HCl 6 ml 및 디옥산 6 ml중의 단계 E의 생성물 611 mg(1.35 밀리몰)의 용액을 5시간동안 90℃에서 가열했다. 디옥산을 진공중에서 제거하고 수성 층을 물로 희석했다.
표제 화합물을 침전된 하이드로클로라이드 염으로 단리했다.
(155 mg, 29%),
(단계G)
1-(4'-피롤리디노에톡시페닐)-2-(4-메톡시페닐)-6-메톡시-1,23,4-테트라하이드로이소퀴노놀린 : 디옥산 5 ml 및 DMF l ml중의 단계 F의 생성물 152 mg(0.382 밀리몰)의 슬러리에 60% 수소화 나트륨 광유 분산액 152.8 mg(3.82 밀리몰)을 가했다. 45℃에서 0.5 시간동안 교반한후,2-클로로에틸피롤리딘 하이드로클로라이트 65 mg(0.382 밀리 몰)을 부분씩 서서히 가하고 45℃에서 3 시간동안 교반했다. 물을 첨가한후, 반응물을 에틸 아세테이트로 추출했다, 에틸 아세데이트 층을 무수황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 조 생성물 203 mg을 수득햇다.
이를 실리카겔상에서 클로로포름/메탄올(99:l)로 크로마토그라피 하 여 표제 물질 78 mg(45% )을 수득 했다.
(단계H)
1-(4'-피롤리디노에톡시페닐)-2-(4-하이드록시페닐)-6-하이드록시-1,23,4-테트라하이드로이소퀴노놀린 하이드로클로라이드 : 0℃에서 염화 메틸렌 5 ml중의 단계 G의 생성물 75 mg(0.164 밀리몰)의 용액에 염화 메틸렌중 1.0 M 삼브롬화 붕소 0.82 ml(0.82 밀리몰)을 적가했다.
0℃에서 0.5 시간동안 교반한후, 반응물을 20℃에서 2 시간동안 가공했다. 반응물을 얼음처럼 차가운 포화 수성 중탄산 나트륨에 부었다. 상등액을 겉으로부터 여과시키고 이를 메탄올에 용해시키고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과 및 증발 건조시켜 표제 물질 53 mg(75%)을 발포체로 수득했다.
6.50-7.00(m,11H). 통상의 방식으로 제조된 하이드로클로라이트 염은 흰색 고형물이었다:MS431(P++1).
(실시예 4)
1-(6'-피롤리디노에톡시-3'피리딜)-2-(4-하이드록시페닐)-6-하이드록시-1,23,4-테트라하이드로이소퀴노놀린 하이드로클로라이드
(단계A)
1-(6'-클로로-3'-피리딜)-2-(4-메톡시페닐)-6-메톡시-1,23,4-테트라하이드로이소퀴노놀린 : 실시예 3의 단계 C에 개시된 과정을 수행하지만,4-벤질옥시벤조일 염화물 대신에 6-클로로니코티노일 염화물을 사용하여 표제 화합물을 수득했다,
(단계B)
1-(6'-피롤리디노에톡시-3'-피리딜)-2-(4-메톡시페닐)-6-메톡시-1,23,4-테트라하이드로이소퀴노놀린 하이드로클로라이드 : 단계 A의 생성물(500mg, 1.31 밀리몰)을 톨루엔 10ml에서 슬러리로 만들고 수산화 칼륨 364 mg(5.52 밀리몰),18-크라운-6 346 mg(1.31 밀리몰) 및 1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘 318 mg(2.76 밀리몰)으로 처리했다. 80℃에서 18 시간동안 가열한후, 반응물을 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 추출물을 합하여 염수로 세척하고, 황산 마그내슘상에서 견조시키고, 여과시키고 농축 건조시켜 발포체 575 mg을 수득됐다. 97.5 %클로로포름/메탄올(9:1) 및 2.5% 농축 NH4OH를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 표제 물질 127 mg(21%)을 수득했다:
(단계C)
단계 B의 생성물을 실시예 1의 절차에 따라 탈보호시키고 통상의 방식으로 하이드로클로라이트 염으로 전환시켜 표제 물질을 수득했다.
(실시예 5)
1-(4'-아자비사이클로헵타노에톡시페닐)-2-(4-하이드록시페닐)-6-하이드록시-1,23,4-테트라하이드로이소퀴노놀린 하이드로클로라이드: 실시예 3의 절차를 사용하여, 단계 C에서 4-벤질옥시 벤조산 대신에 4-(2'-아자비사이클로[2.2.1]헵타노에톡시)벤조산을 사용하고, 단계 D, E 및 H의 과정을 적용하여 표제 물질을 백색 고형물로 수득했다.
(실시예 6)
(-)-시스-6페닐-5-[6-(2-피롤리딘-1-일에톡시)피리딘-3-일]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올
(단계A)
5-브로모-2-(2-피롤리딘-1-일에톡시)피리딘:
건조한 톨루엔(100mL)중의 2,5-디브로모피리딘(15.0 g,63.3 밀리몰), 분말화된 KOH(6.39 g,114 밀리몰),1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(14.58 g,126.6밀리몰) 및 18-크라운-6(300 mg,1.14 밀리몰)의 용액을 1 시간동안 70℃에서 가열했다. 용액을 실온으로 냉각하고 물 및 EtOAc를 가했다.
유기 층을 물 및 염수로 세척했다. 용액을 건조(MgSO4)시키고, 여과시키고 진공상에서 농축했다. 짧은 경로의 증류(153℃@0.l mmHg)에 의해 표제 화합물을 무색 오일로 수득하고 이것은 냉각시 고화되었다(14.9g, 87% ).
(단계B)
6-메톡시-1-[6-(2-피롤리딘-1-일에톡시)피리딘-3-일]-1,2,3,4-테프라하이드로나프탈렌-1-올 : 78℃에서 건조한 THF(50 mL)중의 5-브로모-2-(2-피롤리딘-1-일에톡시)피리딘(7.0 g,26 밀리몰)의 용액에 n-BuLi(헥산중 2.5 M,12.4 mL,31.0밀리몰)을 적가했다, 30 본후,건조한 THF중의 6-메톡지-1-테트랄론(4.55 g,25.8 밀리몰)을 가했다. -78℃에서 15 분간 교반한후, 반응물을 실온으로 가온했다. 30 분후, 반응물을 수성 NaHCO3(포화)에 부었다. 수성 층을 EtOAc(2x)으로 추출했다.
유기 용액을 합하여 건조(MgSO4)시키고, 여과시키고 농축했다.
플래쉬 크로마토그라피(CHCl3:MeOH,95:5)에 의해 알콜(4.23 g,44%)을 백색 고형물로 제공했다.
(단계C)
5-(2-브로로-6-메톡시-3,4-디하이드로나프탈렌-1-일)-2(2-피롤리딘-1일에톡시)피리딘: 피리디늄 브로마이드 퍼브로마이드(3.5 g, 12.2 밀리몰)을 CH2Cl2(50 mL)중의 6-메톡시-1-[6-(2-피롤리딘-1-일에톡시)피리딘-S-일]-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-올(3.S g,8.9 밀리몰) 용액에 가했다. 반응물을 18 시간동안 교반하고 수성 NaHCO3(포화)를 가했다, 수성 층을 CH2Cl2로 추출하고 유기 용액을 합하여 물 및 염수로 세척했다.
유기 용액을 건조(MgSO4)시키고 여과 및 농축했다.
플레쉬 크로마토그라피(CHCl3:MeOH,95:5)에 의해 원하는 비닐 브로마이드(2,65 g,70%)를 수득했다.
(단계D)
5-(6-메톡시-2-페닐-3,4-디하이트로나프탈렌 -1- 일 ) - 2 -(2 - 피롤리딘-1-일에톡시)피리딘. 페닐리튬(사이클로헥산/에테르중의 1.8 M,3.8mL,7.0 밀리몰)을 0℃에서 염화 아연(THF중의 0.5M,14 mL,7.0 밀리몰)을 서서히 가했다. 15 분간 교반한후, 건조한 THF(20 mL)중의5-(2-브로모-6-메톡시 -3,4-디하이드로나프탈렌-1-일 )-2-(2-피롤리딘 -1-일에톡시)피리딘(1.0 g,2.3 밀리몰)을 가한후 Pd(PPh3)4(200 mg,0.173밀리몰)을 가했다, 반응물을 실온으로 가온시키고, 4 시간동안 환류 가열했다. 반응물을 수성 NH4Cl 용액(포화 용액)에 부었다. 수성 층을 CHCl3(2x)으로 세척하고 유기 용액을 합하여 물로 세척한후 염수로 세척했다. 유기 용액을 견조(MgSO4)시키고, 여과시키고 진공상에서 농축했다. 플레쉬 크로마토그라피(CHCl3:MeOH,95:5)에 의해 표제 화합물(680mg,68%)을 얻었다.
(단계E)
-시스-5-(6-메톡시-2-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-2-(2-피롤리딘-1-일에톡시)피리딘: Pd(OH)2(20%,77 mg)을 진공하에서 화염 건조시키고 아세트산(50 mL)중의 5-(6-메톡시 -2-페닐-3,4-디하이드로나프탈렌 -1-일 )-2-(2-피롤리딘 -1-일에톡시 )피리딘(286,4 mg 0.67144 밀리몰) 용액에 가했다. 혼합물을 50 psi 및 50℃에서 16 시간동안 파르 진탕기상에서 수소화시켰다.
촉매를 셀라이트에 의해 여과시키고 그 아세트산을 진공중에서 제거했다.1H NMR에 의하면 반응이 불완전하다고 나타냈으며 잔류물을 반응 조건(50 psi 및 60℃)에 6 시간더 다시 적용시켰다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과시켜 제거하고 용매를 진공중에서 제거했다. 원형 크로마토그라피(CH2Cl2에서 CH2Cl2층 10% MeOH로의 용매 구배)에 의해 원하는 물질(207 mg,72%)을 수득했다.
(단계F)
시스-6-페닐-5-[6-(2-피롤리딘-1-일에톡시)피리딘-3-일]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올: 0℃에서 건조한 CH2Cl2(3mL)중의 시스-5-(6-메톡지-2-페닐-1,2,3,4-테트라하이 트로나프탈렌-일)-2-(2-피롤리딘 -1-일 에톡시)피리딘(69.6 mg,0.162 밀리몰)용액에 AlCl3(110 mg,0.825 밀리몰)을 가한후 과잉양의 ETSH(400㎕)을 가했다.
0.5 시간후에, 반응물을 실온으로 가온시키고 추가량의 AlC13(130 mg)을 가했다. 0.5 시간후, 수성 NaHCO3(포화)을 주의해서 가하고 수성 층을 CH2Cl2/MeOH(3x)으로 주출했다, 유기 층을 합하여 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고 농축시켰다.
원형 크로마토그라피(CH2Cl2에서 CH2Cl2중의 15% MeOH로의 용매 구배)에 의해 탈보호된 물질(64.6 mg,96%)을 회색을 띤 백색 고형물로 수득했다.
2개의 에난티오머를 0.05% 디에틸아민과 함께 5% 에탄올/95% 헵탄을 사용하여 내경 5 cm x 5 cm의 키라셀 OD 컬럼상에서 크로마토그라피하므로써 단리시켰다. 에난티오머 1:Rt=17.96 분,[α]d+242(c=1, MeOH); 에난티오머 2:Rt=25.21 분,[α]d-295(c=1, MeOH);
(실시예 7)
시스-6-(4-플루오로-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올:
(단계A)
35 ml의 아세트산중의 1-[4'-피패리디노 에톡시 페닐]-2-[4-플루오로 페닐]-6-메톡시-3,4-디하이드로나프탈렌(실시예 1에서와 같이 수행하나, 단계 C에서 4-플루오로페닐보론산 대신에 페닐보론산을 사용하여 제조한다) 1g을 탄소상 수산화 팔라듐(20%,1g)을 가했다(진공층에서 화염 건조).혼합물을 50 psi 및 50℃에서 4 시간동안 파르 진탕기에서 수소화했다, 셀라이트를 통해 여과 및 농축시켜 조 반응 생성물 1.2g을 수득하고 이를 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용했다.
(단계B)
무수 CH2C1중의 시스-1-[4'-피페리디노에톡시 페닐]-2-[4-플루오로 페닐]-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로 나포달엔-1-일]패녹시}-에틸)-피페리딘(540 mg,1.17 밀리몰) 용액을 0℃로 냉각시킨후, BBr3[5.8 mL(CH2Cl2중의 1M 용액),5.88 밀리몰]을 적가했다. 반응물을 실온으로 가온시키고 1시간더 교반했다. 반응이 완료된후, 반응물을 0℃로 다시 냉각시키고 수성 NaHCO3를 주의해서 가했다. 수성 층을 CH2Cl2(3x)으로 추출했다. 유기 층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다, 조 생성물을 원형 크로마토그라피(용매 4:1의 에테르/헥산, 1% 트리에틸아민)하여 탈보호된 생성물을 얻었다. HCl 염 생성물 1MHCl/에테르 용액으로 처리한후 ETOAc/THF로 연마하여 126 mg을 수득했다.
(실시예 8)
(-)시스-6페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올 : 실시예 1의 라세미 화합물(3 g)을 성분으로 99.95%(5% EtOH/95% 헵탄)/0.05%디에틸아민을 사용하여 5 cm x 5 cm 키라셸OD컬럼상에서 에난티오머 분리하여 급속히 용출하는 (+) 에난티오머1g및 서서히 용출하는 (-) 에난티오머 1g을 얻었다. 이들 모두 라세메이트로서, 동일한 NMR, MS 및 TLC를 보유한다. 양자택일적으로,R-비냅인산을 사용한 결정화 절차에 의해 분해를 이룩할 수 있다. 메탄올 및 염화 메틸렌20 ml에 실시예 1의 생성물 7,6g(0.0184몰) 및 R--(-)-1,1'-비나프틸-2,2'-디일 수소 인산염 6.4 g(0.0184 몰)을 가했다.
반응이 완료된후, 용매를 증발시키고 에테르로 연마하여 라세미 염 14.2g을 수득했다. 상기 고형물을 디옥산 500 ml 및 메탄올 25 ml에서 슬러리화하고 생성된 혼합물을 초기 고형물이 용해될 때까지 가열했다. 1시간동안 정지시킬때, 흰색 침전물(6.8 g)이 형성되었다. 이를 수거하여 HPLC(상기의 조건을 사용)를 수행하면 약 73% 에난티오머적으로 순수하다고 나타난다. 이 물질을 무수 에탄올 250 ml에서 슬러리화하고 용액을 얻을때까지 가열했다. 이때 용액을 실온에서 하룻밤 정치시켰다.
수거된 결정을 차가운 에탄올로 세척한후 에테르로 세척하여 98% 에난디오머적으로 순수한 염 3.l g을 얻었고 두번째 수확물 588 mg을 또한 얻었다. 메탄올/염화 메틸렌 1:2 및 1% 수성 수산화 나트륨사이에 분배하여 상응하는 유리 염기를 얻고 이를 하이드로클로라이드 염(디옥산충중 HCl)으로 전환시켰다. 아세토니트릴/염화메틸렌으로부터 재결정화하여 실시예 1에 상응하는 실험실용으로 바람직한 에난티오머 하이드로클로마이드를 얻었다. [αD-330.6(c=0,05, CH2Cl2];융점 260-263℃.
(실시예 9)
시스-6-(4'-하이드록시페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시 )-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌 -2-올 : 실시예 1의 제조 과정에 개시된 절차에 따라 표제 화합물을 수득했다.
1H NMR(CDCL3): δ 3.12(m, 1H(; 3,90(m, 2H); 4.14(d, 1H);6.15-6.72(m, 11H); FAB MS(M+1)430
(실시예 10)
1-(4'-피페리디노에톡시페닐)-2-(4-하이드로시페닐 )-6-하이드록시 -1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드 : 실시예 3에 개시된 절차에 따르나 단계 G에서 N-2-클로로에닐피롤리딘 하이드로클로라이드 대신에 N-2-클로로에틸피페리딘 하이드로클로라이트를 사용하여 표제 화합물을 수득했다.
( 실시예 11)
1-(4'-피롤리디노에톡시페닐)-2-(4-플루오로페닐 )-6-하이드록시 -1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드: 실시예 3에 개시된 절차에 따르나, 단계 A에서 4-메톡시아닐린 대신에 4-플루오로아닐린을 사용하여 표제 화합물을 수득했다.
(실시예 12)
실시예 3에 개시된 절차에 따르나, 단계 A에서 4-메톡시아닐린 대신에 아닐린을 사용하여 표제 화합물을 사용하여 표제 화합물을 제조했다.

Claims (15)

  1. 하기 일반식(I)의 화합을 및 그의 광학적 및 기하학적 이성체 및 그의 무독성의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, N-옥사이드, 에스테르 및 4급 압모늄 염:
    상기식에서,
    A는 CH2및 NR 중에서 선택되고; B, D 및 E는 독립적으로 CH 및 N 중에서 선택되고; Y는 (a) 임의로 R4중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환제로 치환된 페닐;
    (b) 임의로 R4중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 나프틸;
    (c) 임의로 R4중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된,C3-C8사이클로알킬;
    (d) 임의로 R4중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된, C3-C8사이클로알케닐;
    (e) 임의로 R4중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된,-O-,-NR2- 및 -S(O)n-으로 구성된 군중에서 선택된 2개 이하의 이종원자를 함유하는 5원 헤데로사이클;
    (f) 임의로 R4중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된,-O-,-NR2- 및 -S(O)n-으로 구성된 군중에서 선택된 2개 이하의 이종원자를 함유하는 6원 헤데로사이클;
    (g) 페닐 고리에 융합된 5 또는 6원 헤테로사이클 고리(이 헤테로사이클 고리는 임의로 R4중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된,-O-,-NR2- 및 -S(O)n-으로 구성된 군중에서 선택된 2개 이하의 이종원자를 함유한다)로 구성된 비사이클 고리 시스템이고;
    z1은 (a) -(CH2)pW(CH2)q-;
    (b) -O(CH2)pCR5R6-;
    (C) -O(CH2)pW(CH2)q-;
    (d) -OCHR2CHR3-;또는
    (e) -SCHR2CHR3-이고;
    G는 (a) -NR7R8;
    (b) 임의로 인접 탄소 원자상에서 하나 또는 2개의 페닐 고리와 융합하고, 임의로 탄소상에서 1 내지 3개의 치환제로 독립적으로 치환되고, 임의로 질소상에서 R4중에서 선택된 화합적으로 적합한 치환체로 독립적으로 치환된
    (상기식에서, n은 0,1 또는 2이고, m은 1, 2 또는 3이고; Z2는 -NH-, -O-, -S-, 또는 -CH2-이다)이거나; 또는
    (c) R4중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고 가교되거나 융합된,5 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 비사이클릭 아민이거나;또는 Z1및 G는 합하여
    일수있고;
    W는 (a) -CH2-;
    (b) -CH=CH-;
    (c) - (:) -;
    (d) -NR2-;
    (e) -S(O)n-;
    (g) -CR2(OH)-;
    (h) -CONR2-;
    (k) -C≡C-이고;
    R은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
    R2및 R3는 독립적으로
    (a) 수소;또는
    (b) C1-C4알킬이고;
    R4는 (a) 수소;
    (b) 할로겐;
    (c) C1-C6알킬;
    (d) C1-C4알콕시;
    (e) C1-C4아실옥시;
    (f) C1-C4알킬티오;
    (g) C1-C4알킬설피닐;
    (i) C1-C4알킬설포닐;
    (i) 하이드록시(C1-C4)알킬;
    (j) 아릴(C1-C4)알킬;
    (k) -CO2H;
    (l) -CN;
    (m) -CONHOR;
    (n) -SO2NHR;
    (o) -NH2;
    (p) C1-C4알킬아미노;
    (q) C1-C4디알킬아미노;
    (r) -NHSO2R;
    (s) -NO2;
    (t) -아릴; 또는
    (u) -OH이고;
    R5및 R6은 독립적으로 C1-C8알킬이거나 또는 함께 C3-C10카보사이클릭 고리를 형성하고;
    R7및 R8은 독립적으로
    (a) 페닐;
    (b) 포화되거나 불포화된 C3-C10카보사이클릭 고리;
    (c) -O-,-N- 및 -S-중에서 선택된 2개 이하의 이중 원자를 함유하는 C3-C10헤테로사이클릭 고리;
    (d) H;
    (e) C1-C6알킬이거나;또는
    (f) R5또는 R6와 3 내지 8원 질소 함유 고리를 형성하고;
    선형 또는 고리 형태중 어느 한 형태의 R7및 R8은 임의로 C1-C6알킬, 할로겐, 알콕시} 하이드록시 및 카복시중에서 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 치환될 수 있고;
    R7및 R8에 의해 형성된 고리는 임의로 페닐 고리에 융합될수 있고;
    e는 0,1 또는 2 이고;
    m은 1,2 또는 8 이고;
    H은 0,1 또는 2 이고;
    D는 0,1,2 또는 3 이고;
    q는 0,1,2 또는 3 이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 하기 일반식을 갖는 화합물:
    상기식에서, B, E, C 및 R4는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  3. 제 2 항에 있어서
    ,
    화합물.
  4. 제 3 항에 있어서, R4가 H,OH, F 또는 Cl 인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서, B 및 E가 CH인 화합물.
  6. 제 4 항에 있어서, B가 N이고, E가 CH인 화합물.
  7. 제 4 항에 있어서, B가 CH이고, E가 N인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, 시스-6-(4-풀루오로-페닐 )-5-[4-(2-피페리딘-1-일 -에톡시 )-페닐 ]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌 -2-올인 화합물,
  9. 제 1 항에 있어서, (-)-시스-6-페닐 -5-[4-(2-피롤리딘 -l-일 -에톡시 )-페닐 ]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌 -2-올인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서, 시스-6-페닐 -5-[4-(2-피롤리딘 -l-일 -에톡시 )-페닐 ]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌 -2-올인 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서, 시스-1-[6'-피롤로디노에톡지 -3'-피리딜]-2-페닐 -6-하이드록-
    시 -1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌 인 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서, 1-(4'-피올리디노에톡시페닐)-2-(4-룰루오로페닐 )-6-하이드록시 -1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린인 화합물,
  13. 제 1 항에 있어서, 시스-6-(4'-하이드록시페닐)-5-[4-(2-피레리딘 -1-일 -에톡시 )-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올인 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서, 1-(4'-피를리디노에톡시페닐)-2-페닐 -6-하이드록시 -1,2,3,4-데트라하이드로이소퀴놀린인 화합물.
  15. 일반식(I)의 화합물을 제조하는데 사용하기 적합한 1-{2-[4-(6-메톡시 -3,4-디하이드로나프탈렌-1-일 )페녹시 ]에틸}피롤리딘, 또는 1-{2-[4-(2-브로모-6-메톡시-3,4-디하이드로나프탈렌-1-일)페녹시]에틸}피롤리딘인 중간체 화합물.
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Families Citing this family (178)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6974796B1 (en) 1999-08-17 2005-12-13 Girsh Leonard S Therapeutic compositions for treatment of a damaged tissue
US5552412A (en) * 1995-01-09 1996-09-03 Pfizer Inc 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis
UA51676C2 (uk) * 1995-11-02 2002-12-16 Пфайзер Інк. (-)цис-6(s)-феніл-5(r)[4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл]-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ол d-тартрат, спосіб його одержання, спосіб лікування захворювань, що піддаються лікуванню агоністами естрогену, та фармацевтична композиція
HN1996000101A (es) 1996-02-28 1997-06-26 Inc Pfizer Terapia combinada para la osteoporosis
IL120265A0 (en) * 1996-02-28 1997-06-10 Pfizer Combination therapy to treat osteoporosis - polyphosphonates or progestins and estrogen agonists
IL120266A (en) * 1996-02-28 2005-05-17 Pfizer Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions
TW442286B (en) * 1996-02-28 2001-06-23 Pfizer New therapeutic uses of estrogen agonists
CA2206752A1 (en) * 1996-07-02 1998-01-02 George Joseph Cullinan Benzothiophene compounds, intermediates, processes, and methods of use
ID19392A (id) * 1996-08-29 1998-07-09 Lilly Co Eli Senyawa naftil dan bahan pertengahan serta komposisi dan metode penggunaan
CA2215856A1 (en) * 1996-09-26 1998-03-26 Eli Lilly And Company Dihydrobenzofluorene compounds, intermediates, compositions, and methods
CA2215647A1 (en) * 1996-10-24 1998-04-24 Eli Lilly And Company Naphthyl compounds, compositions, and methods
US6034102A (en) * 1996-11-15 2000-03-07 Pfizer Inc Atherosclerosis treatment
WO1998048806A1 (en) * 1997-04-25 1998-11-05 Eli Lilly And Company Indene compounds having activity as serms
WO1998049156A1 (en) * 1997-04-30 1998-11-05 Eli Lilly And Company Processes for preparing benzothiophenes
CA2231013A1 (en) * 1997-04-30 1998-10-30 Eli Lilly And Company Process for preparing benzoic acid derivative intermediates and benzothiophene pharmaceuticals
CA2236254A1 (en) * 1997-04-30 1998-10-30 David Warren Hoard Process for preparing benzo¬b|thiophenes
AU7165398A (en) * 1997-04-30 1998-11-24 Eli Lilly And Company A regioselective alkylation process for preparing substituted benzo{b}thiophenes
KR20010020380A (ko) * 1997-04-30 2001-03-15 피터 지. 스트링거 벤조[ｂ]티오펜의 제조 방법 및 중간체
CA2287922A1 (en) * 1997-04-30 1998-11-05 Eli Lilly And Company Intermediates and processes for preparing benzo[b]thiophenes
EP0895989B1 (en) 1997-08-07 2005-05-18 Eli Lilly And Company 1-[4-(Substituted alkoxy)benzyl] naphthalene compounds having estrogen inhibitory activity
US6107346A (en) * 1997-08-11 2000-08-22 Eli Lilly And Company Methods for treating hyperlipidemia
US5908859A (en) * 1997-08-11 1999-06-01 Eli Lilly And Company Benzothiophenes for inhibiting hyperlipidemia
US6080773A (en) * 1997-10-14 2000-06-27 Akzo Nobel, N.V. Benzylamine derivatives which are useful in treating psychiatric disorders
US20020037885A1 (en) * 1999-07-22 2002-03-28 Dijcks Fredericus Antonius Therapeutic compounds
US6384058B1 (en) 1997-12-11 2002-05-07 American Home Products Corporation 2,4,6-trisubstituted pryridines with estrogenic activity and methods for the solid phase synthesis thereof
AU3352899A (en) * 1997-12-11 1999-07-12 American Home Products Corporation 2,4,6-trisubstituted pyridines with estrogenic activity and methods for the solid phase synthesis thereof
FR2778404B1 (fr) * 1998-05-06 2000-06-30 Hoechst Marion Roussel Inc Derives du dihydro ou tetrahydronaphtalene, et les compositions pharmaceutiques les renfermant
EP0966968B1 (en) 1998-06-16 2004-05-06 Pfizer Products Inc. Therapeutic combinations comprising a selective estrogen receptor modulator and prostaglandin E2
PA8471201A1 (es) * 1998-06-16 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Combinaciones terapeuticas que comprenden un modulador del receptor de estrogenos selectivo y hormona paratiroidea
DE19833786A1 (de) 1998-07-18 2000-01-20 Schering Ag Benzocycloheptene, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
EP1004306A3 (en) * 1998-08-06 2000-06-07 Pfizer Products Inc. Estrogen agonists/antagonists
US6503917B1 (en) 1998-12-10 2003-01-07 Wyeth, Five Giralda Farms 2,4,6-trisubstituted pyridines with estrogenic activity and methods for the solid phase synthesis thereof
US6291456B1 (en) 1998-12-30 2001-09-18 Signal Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulation of estrogen receptors
US6331562B1 (en) 1998-12-30 2001-12-18 Signal Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulation of estrogen receptors
WO2000055137A1 (en) 1999-03-17 2000-09-21 Signal Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulation of estrogen receptors
US6593322B1 (en) 1999-03-17 2003-07-15 Signal Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulation of estrogen receptors
US6391907B1 (en) * 1999-05-04 2002-05-21 American Home Products Corporation Indoline derivatives
US6355648B1 (en) * 1999-05-04 2002-03-12 American Home Products Corporation Thio-oxindole derivatives
US6509334B1 (en) * 1999-05-04 2003-01-21 American Home Products Corporation Cyclocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators
YU26700A (sh) * 1999-05-24 2002-06-19 Pfizer Products Inc. Postupak za cis-1-(2-(4-(6-metoksi-2-fenil-1,2,3,4- tetrahidronaftalen-1-il)fenoksi)etil)pirolidin
TR200502284T2 (tr) * 1999-07-06 2005-08-22 Endorecherche, Inc. Kilo alımını tedavi ve/veya önleme metotları
EP1086692A3 (en) * 1999-07-28 2003-07-09 Pfizer Products Inc. Estrogen agonists and antagonists for multiple indications
US7790678B1 (en) 1999-08-17 2010-09-07 Immunopath Profile, Inc. Composition with anti-inflammatory, protein synthesizing, enzyme deficiency activating genetic therapy and anti-cancer activity and methods of use
US20070037777A1 (en) * 2005-08-12 2007-02-15 Immunopath Profile, Inc. Lipid-containing compositions and methods of using them
US6436977B1 (en) * 1999-09-29 2002-08-20 Pfizer Inc. Dosing regimens for lasofoxifene
WO2001024826A2 (en) * 1999-10-06 2001-04-12 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Inrease of enos activity through activation of the pi3-kinase/akt pathway by estrogens
EP1113007A1 (en) * 1999-12-24 2001-07-04 Pfizer Inc. Tetrahydroisoquinoline compounds as estrogen agonists/antagonists
CO5271709A1 (es) * 2000-01-12 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Composiciones y procedimientos para el y tratamiento de afecciones que responden a estrogenos
CO5271697A1 (es) 2000-01-12 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Composiciones y procedimientos para el tratamiento de afecciones que responden a un aumento de testosterona
CO5271696A1 (es) * 2000-01-12 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Procedimiento para reducir la morbilidad y el riesgo de mortalidad
CO5251465A1 (es) * 2000-01-26 2003-02-28 Pfizer Prod Inc Composiciones y procedimientos para tratar la osteoporosis y reducir el colesterol
AP2002002641A0 (en) 2000-04-07 2002-12-31 Pfizer Prod Inc Estrogen agonist metabolites.
US20020013327A1 (en) * 2000-04-18 2002-01-31 Lee Andrew G. Compositions and methods for treating female sexual dysfunction
ES2274854T3 (es) * 2000-05-08 2007-06-01 Pfizer Products Inc. Resolucion enzimatica de moduladores selectivos del receptor de estrogeno.
CA2380769A1 (en) * 2000-06-01 2001-12-06 Watson Pharmaceuticals, Inc. Transdermal delivery of lasofoxifene
AR029538A1 (es) 2000-07-06 2003-07-02 Wyeth Corp Composiciones farmaceuticas de agentes estrogenicos
EP1192945A3 (en) * 2000-09-21 2004-03-03 Pfizer Products Inc. Use of an estrogen agonist/antagonist for treating osteoarthritis
JP2002117407A (ja) * 2000-10-10 2002-04-19 Satake Corp 動画像検索方法及びその装置
IL145838A (en) * 2000-10-16 2008-11-03 Pfizer Prod Inc Use of an estrogen agonist / antagonist to produce a drug for the treatment of vaginitis
TWI303990B (en) 2000-10-17 2008-12-11 Pfizer Prod Inc New use of estrogen agonists/antagonists for improving vascular health
PT1210951E (pt) * 2000-11-30 2005-04-29 Pfizer Prod Inc Composicao que contem agonistas/antagonistas de estrogeneo e testosterona para tartamento de um declinio do nivel da hormona testosterona
EP1341765A1 (en) 2000-12-07 2003-09-10 AstraZeneca AB Therapeutic compounds
WO2002056903A2 (en) * 2001-01-17 2002-07-25 Praecis Pharmaceuticals Inc. Methods for treating hormone associated conditions using a combination of lhrh antagonists and specific estrogen receptor modulators
AU781168B2 (en) * 2001-01-26 2005-05-12 Pfizer Products Inc. Method of treating certain cancers using an estrogen agonist/antagonist
US6599921B2 (en) 2001-02-22 2003-07-29 Nanodesign, Inc. Non-steroidal estrogen receptor ligands
AU2756602A (en) * 2001-04-25 2002-10-31 Pfizer Products Inc. Methods and kits for treating depression or preventing deterioration of cognitive function
US20020182646A1 (en) * 2001-04-30 2002-12-05 Ke Huazhu Methods and products for identifying modulators of P2X7 receptor activity, and their use in the treatment of skeletal disorders
JP2004531537A (ja) * 2001-05-01 2004-10-14 ファイザー・プロダクツ・インク 一様な薬剤分布と効力を有する低用量製薬組成物の製造方法
US7425565B2 (en) * 2002-05-09 2008-09-16 Cedars-Sinai Medical Center Use of benzothiopenes to treat and prevent prostate cancer
ATE367812T1 (de) 2001-06-20 2007-08-15 Wyeth Corp Substituierte indolsäurederivate als inhibitoren von plasminogen-aktivator-inhibitor-1 (pai-1)
TWI224101B (en) 2001-06-20 2004-11-21 Wyeth Corp Substituted naphthyl indole derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1)
US7183410B2 (en) * 2001-08-02 2007-02-27 Bidachem S.P.A. Stable polymorph of flibanserin
US20030060475A1 (en) * 2001-08-10 2003-03-27 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Method of using flibanserin for neuroprotection
EP1312363A1 (en) * 2001-09-28 2003-05-21 Pfizer Products Inc. Methods of treatment and kits comprising a growth hormone secretagogue
US6884806B2 (en) 2001-10-17 2005-04-26 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic lactam derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or TNF-α converting enzyme (TACE)
UA78974C2 (en) * 2001-10-20 2007-05-10 Boehringer Ingelheim Pharma Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire
US10675280B2 (en) 2001-10-20 2020-06-09 Sprout Pharmaceuticals, Inc. Treating sexual desire disorders with flibanserin
US20050080143A1 (en) * 2001-11-29 2005-04-14 Steiner Mitchell S. Treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis
US20040213841A1 (en) * 2001-11-29 2004-10-28 Steiner Mitchell S Methods for treating hot flashes and gynecomastia
US7524866B2 (en) * 2001-11-29 2009-04-28 Gtx, Inc. Prevention and treatment of androgen—deprivation induced osteoporosis
US20040096510A1 (en) * 2001-11-29 2004-05-20 Steiner Mitchell S. Prevention and treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis
US20060269611A1 (en) * 2001-11-29 2006-11-30 Steiner Mitchell S Prevention and treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis
US20040214898A1 (en) * 2001-11-29 2004-10-28 Steiner Mitchell S. Methods for treating hot flashes
US20070197664A1 (en) * 2001-11-29 2007-08-23 Steiner Mitchell S Prevention and treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis
US20080249183A1 (en) * 2001-11-29 2008-10-09 Steiner Mitchell S Treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis
US7342884B2 (en) * 2002-03-13 2008-03-11 Harmonic, Inc. Method and apparatus for one directional communications in bidirectional communications channel
MXPA04009259A (es) * 2002-03-28 2005-01-25 Pfizer Prod Inc Lasofoxifeno racemico purificado y d-tartrato de lasofoxifeno purificado y un metodo para la purificacion efectiva del lasofoxifeno racemico.
US20040048877A1 (en) * 2002-05-22 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions containing flibanserin
US6608212B1 (en) * 2002-06-04 2003-08-19 Pfizer, Inc. Process for preparing vinylaromatic compounds
PA8576201A1 (es) * 2002-07-10 2004-05-26 Pfizer Prod Inc Composicion farmaceutica que tiene una distribucion y potencia uniforme de farmaco
AU2003253129B2 (en) 2002-07-22 2008-12-11 Eli Lilly And Company Selective estrogen receptor modulators containing a phenylsulfonyl group
US9315539B2 (en) * 2002-10-01 2016-04-19 Yale University 11 beta-short chain substituted estradiol analogs and their use in the treatment of menopausal symptoms and estrogen sensitive cancer
ES2268480T3 (es) 2002-12-10 2007-03-16 Wyeth Derivados del acido 3-alquilo- y 3-arilalquilo-1h-indol-1-il-acetico sustituidos como inhibidores del inhibidor del activador del plasminogeno-1 (pai-1).
JP2006510673A (ja) 2002-12-10 2006-03-30 ワイス プラスミノゲンアクティベータインヒビター１（ｐａｉ−１）のインヒビターとしての、アリール、アリールオキシ、および、アルキルオキシ置換１ｈ−インドール−３−イルグリオキシル酸誘導体
WO2004052855A2 (en) 2002-12-10 2004-06-24 Wyeth Substituted 3-carbonyl-1h-indol-1-yl acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
UA80453C2 (en) 2002-12-10 2007-09-25 Derivatives of substituted dyhydropyranoindol-3,4-dion as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
US7323462B2 (en) 2002-12-10 2008-01-29 Pfizer Inc. Morpholine dopamine agonists
CN1726191A (zh) 2002-12-10 2006-01-25 惠氏公司 用作纤溶酶原激活物抑制剂－1(pai－1)的抑制剂的取代的吲哚氧代－乙酰氨基乙酸衍生物
JP4500689B2 (ja) * 2002-12-26 2010-07-14 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 選択的エストロゲン受容体モジュレーター
US7332525B2 (en) 2003-01-17 2008-02-19 Castle Erik P Method of treatment of prostate cancer and composition for treatment thereof
JP2006516276A (ja) * 2003-01-22 2006-06-29 ファイザー・プロダクツ・インク エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストを使用して、関節痛を治療または睡眠を改善する方法
CA2523830A1 (en) * 2003-04-30 2004-11-11 Debiopharm S.A. Methods and compositions using gonadotropin hormone releasing hormone
US20040248989A1 (en) 2003-06-05 2004-12-09 Risto Santti Method for the treatment or prevention of lower urinary tract symptoms
MXPA06003122A (es) * 2003-09-19 2006-05-31 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas y procedimientos que comprenden combinaciones de derivados de 2-alquiliden-19-nor-vitamina d y un agonista/antagonista de estrogenos.
US7141592B2 (en) 2003-09-25 2006-11-28 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7411083B2 (en) 2003-09-25 2008-08-12 Wyeth Substituted acetic acid derivatives
US7582773B2 (en) 2003-09-25 2009-09-01 Wyeth Substituted phenyl indoles
US7534894B2 (en) 2003-09-25 2009-05-19 Wyeth Biphenyloxy-acids
US7265148B2 (en) 2003-09-25 2007-09-04 Wyeth Substituted pyrrole-indoles
US7420083B2 (en) 2003-09-25 2008-09-02 Wyeth Substituted aryloximes
US7163954B2 (en) 2003-09-25 2007-01-16 Wyeth Substituted naphthyl benzothiophene acids
US7446201B2 (en) 2003-09-25 2008-11-04 Wyeth Substituted heteroaryl benzofuran acids
US7342039B2 (en) 2003-09-25 2008-03-11 Wyeth Substituted indole oximes
US7442805B2 (en) 2003-09-25 2008-10-28 Wyeth Substituted sulfonamide-indoles
US7268159B2 (en) 2003-09-25 2007-09-11 Wyeth Substituted indoles
US7351726B2 (en) 2003-09-25 2008-04-01 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7332521B2 (en) 2003-09-25 2008-02-19 Wyeth Substituted indoles
EP1696893A1 (en) * 2003-12-17 2006-09-06 Pfizer Products Incorporated Continuous combination therapy with selective prostaglandin ep4, receptor agonists and an estrogen for the treatment of conditions that present with low bone mass.
WO2005073205A1 (en) * 2004-01-22 2005-08-11 Eli Lilly And Company Selective estrogen receptor modulators
EP1713770A1 (en) * 2004-01-29 2006-10-25 Eli Lilly And Company Selective estrogen receptor modulators
US7649002B2 (en) 2004-02-04 2010-01-19 Pfizer Inc (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists
US20050203086A1 (en) * 2004-03-04 2005-09-15 Pfizer Inc. Methods of treatment using an EP2 selective receptor agonist
AU2005233128A1 (en) 2004-04-08 2005-10-27 Wyeth Bazedoxifene ascorbate as selective estrogen receptor modulator
US20050239798A1 (en) * 2004-04-22 2005-10-27 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Method for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders
US7444197B2 (en) 2004-05-06 2008-10-28 Smp Logic Systems Llc Methods, systems, and software program for validation and monitoring of pharmaceutical manufacturing processes
US7799273B2 (en) 2004-05-06 2010-09-21 Smp Logic Systems Llc Manufacturing execution system for validation, quality and risk assessment and monitoring of pharmaceutical manufacturing processes
MXPA06015170A (es) * 2004-06-21 2007-08-21 Pharmacia & Upjohn Co Llc Procedimiento para aumentar la cantidad de hueso.
CA2576747A1 (en) * 2004-08-17 2006-03-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Benzoxazepine derivatives as selective estrogen receptor modulators
KR20070055563A (ko) 2004-08-23 2007-05-30 와이어쓰 혈전증 및 심혈관 질병의 치료에 유용한 플라스미노겐활성화제 억제제 타입-1(ｐａｉ-1)의 조절제로서의옥사졸로-나프틸 산
WO2006023864A1 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Wyeth Pyrrolo-naphthyl acids as pai-1 inhibitors
RU2007106869A (ru) 2004-08-23 2008-09-27 Вайет (Us) Тиазол-нафтиловые кислоты как ингибиторы ингибитора активации плазминогена-1
AU2005308575A1 (en) * 2004-11-23 2006-06-01 Warner-Lambert Company Llc 7-(2h-pyrazol-3-yl)-3, 5-dihyroxy-heptanoic acid derivatives as HMG Co-A reductase inhibitors for the treatment of lipidemia
RU2007121255A (ru) 2005-01-27 2009-03-10 Вайет (Us) Способы и соединения для получения замещенных производных нафтилиндола
WO2006114702A2 (en) * 2005-04-25 2006-11-02 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions and methods comprising a combination of a selective estrogen receptor modulator and an aromatase inhibitor
DE602006017217D1 (de) 2005-06-22 2010-11-11 Pfizer Prod Inc Stereoselektives hydrierverfahren zur herstellung von cis-6-phenyl-5-ä4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenylü-2-methoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-hydrochlorid
ES2646326T3 (es) * 2005-08-03 2017-12-13 Sprout Pharmaceuticals, Inc. Uso de flibanserina en el tratamiento de la obesidad
BRPI0614340A2 (pt) 2005-08-17 2011-04-12 Wyeth Corp indóis substituìdos e métodos de seu uso
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
CA2626134C (en) 2005-10-29 2013-12-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzimidazolone derivatives for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders
US20070105869A1 (en) * 2005-11-08 2007-05-10 Stephane Pollentier Use of flibanserin for the treatment of pre-menopausal sexual desire disorders
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
JP5212931B2 (ja) * 2006-01-26 2013-06-19 学校法人東京理科大学 ラソフォキシフェン及びその類縁体の製造方法
JP2009536176A (ja) * 2006-05-09 2009-10-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 閉経後の性的欲求障害の治療のためのフリバンセリンの使用
DE602007004615D1 (de) 2006-06-30 2010-03-18 Boehringer Ingelheim Pharma Flibanserin zur behandlung von harninkontinenz und assoziierten erkrankungen
WO2008006838A1 (en) * 2006-07-14 2008-01-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of flibanserin for the treatment of sexual disorders in females
AR062320A1 (es) 2006-08-14 2008-10-29 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones de flibanserina y metodo para fabricarlas
CL2007002214A1 (es) 2006-08-14 2008-03-07 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica en la forma de comprimido, donde al menos la longitud del comprimido en el estado anterior de la aplicacion es al menos 7/12 del diametro pilorico del paciente y despues de ingerirlo en estado alimentado, la longitud del comp
EA200900270A1 (ru) * 2006-08-25 2009-08-28 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Системы регулируемого высвобождения и способ их приготовления
US8404896B2 (en) 2006-12-01 2013-03-26 Bristol-Myers Squibb Company N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1-amine derivatives as CETP inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases
JP5087011B2 (ja) * 2007-01-23 2012-11-28 馨 井上 眼疾患モデル用非ヒト動物
CZ2007373A3 (cs) * 2007-05-29 2008-12-10 Zentiva, A. S Zpusob prípravy lasofoxifenu
US20090062374A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched lasofoxifene
CL2008002693A1 (es) 2007-09-12 2009-10-16 Boehringer Ingelheim Int Uso de flibanserina para el tratamiento de sintomas vasomotores seleccionados de sofocos, sudores nocturnos, cambios de estado de animo e irritabilidad
CA2702710C (en) 2007-10-16 2013-05-07 Repros Therapeutics, Inc. Trans-clomiphene for metabolic syndrome
WO2009155481A1 (en) * 2008-06-20 2009-12-23 Gtx, Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US8937188B2 (en) 2009-04-29 2015-01-20 Glenmark Generics Ltd. Process for the preparation of lasofoxifene tartrate
WO2011159769A2 (en) 2010-06-17 2011-12-22 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Indane estrogen receptor modulators and uses thereof
DE102010030538A1 (de) 2010-06-25 2011-12-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
CN102311406A (zh) * 2010-06-29 2012-01-11 武汉启瑞药业有限公司 拉索昔芬中间体的制备方法
CN102464629A (zh) * 2010-11-12 2012-05-23 上海医药工业研究院 1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-3,4-二氢萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷的制备方法
EP2524908A1 (en) 2011-05-20 2012-11-21 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for the preparation of alfa-substituted ketones and their application in synthesis of pharmaceutically active compounds
DE102011087987A1 (de) 2011-12-08 2013-06-13 Bayer Intellectual Property Gmbh 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
CN102643178A (zh) * 2012-02-08 2012-08-22 浙江华海药业股份有限公司 一种酒石酸拉索昔芬及其中间体的制备方法
CA2865234A1 (en) 2012-02-29 2013-09-06 Repros Therapeutics Inc. Combination therapy for treating androgen deficiency
CN103113323B (zh) * 2013-02-05 2015-11-11 南京华威医药科技开发有限公司 酒石酸拉索昔芬中间体的制备方法
WO2015092634A1 (en) * 2013-12-16 2015-06-25 Novartis Ag 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline compounds and compositions as selective estrogen receptor antagonists and degraders
DK3122426T3 (da) 2014-03-28 2023-04-03 Univ Duke Behandling af brystcancer ved anvendelse af selektive østrogenreceptormodulatorer
US9421264B2 (en) 2014-03-28 2016-08-23 Duke University Method of treating cancer using selective estrogen receptor modulators
TWI704137B (zh) * 2015-05-29 2020-09-11 日商衛材R&D企管股份有限公司 四取代烯化合物及其等之用途
JP6920295B2 (ja) * 2015-11-09 2021-08-18 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト テトラヒドロナフタレンエストロゲン受容体モジュレーター及びその使用
AU2016352592B2 (en) 2015-11-10 2023-04-27 Paracrine Therapeutics Ab Treatment of ER-negative breast cancer with an PDGF-CC inhibitor and an anti estrogen
WO2017174757A1 (en) * 2016-04-08 2017-10-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetrahydroisoquinoline estrogen receptor modulators and uses thereof
SG10201913951YA (en) 2016-10-11 2020-03-30 Univ Duke Lasofoxifene treatment of er+ breast cancer
JP6346368B1 (ja) 2016-11-28 2018-06-20 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 インダゾール誘導体の塩及びその結晶
RU2020130837A (ru) 2018-02-21 2022-03-21 ЭйАй ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. Комбинационная терапия апилимодом и глутаматергическими агентами
EP3773524A4 (en) 2018-04-10 2021-12-22 Duke University TREATMENT OF BREAST CANCER WITH LASOFOXIFEN
CN109317203B (zh) * 2018-12-03 2019-09-03 毕云丽 一种治疗绝经后妇女骨质疏松症用药物中间体的制备方法
GB202116903D0 (en) 2021-11-18 2022-01-05 Sermonix Pharmaceuticals Inc Lasofoxifene treatment of aromatase-resistant er+ cancer

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3274213A (en) * 1961-09-05 1966-09-20 Upjohn Co Alkoxy-substituted 2-phenyl-1-(tertiary-aminoalkoxy)phenyl-3, 4-dihydronaphthalenes
US3396169A (en) * 1966-10-26 1968-08-06 Upjohn Co Substituted 2-phenyl-1-(tertiary-aminoalkoxy) phenyl-3, 4-dihydronaphthalenes
US3234090A (en) * 1962-09-10 1966-02-08 Ciba Geigy Corp Pharmaceutical compositions comprising saturated basic ethers
US3227730A (en) * 1963-05-01 1966-01-04 Union Carbide Corp Stabilization of lactones
US3862232A (en) * 1963-07-03 1975-01-21 Upjohn Co 1-(p-hydroxyphenyl)-2-phenyl-6-(2-diethylaminoethoxy)-3,4-dihydronaphthalene and the salts thereof
US3293263A (en) * 1963-12-09 1966-12-20 Upjohn Co Diphenylbenzocycloalkenes
US3522319A (en) * 1964-01-23 1970-07-28 Ciba Geigy Corp Phenol substituted tetrahydronaphthalenes useful as estrogenics
US3320271A (en) * 1964-06-01 1967-05-16 Upjohn Co 1, 2-diphenyl-3, 4-dihydronaphthalenes and 2, 3-diphenylindenes
US3483293A (en) * 1967-12-15 1969-12-09 Upjohn Co Method for controlling birds and rodents
US3567737A (en) * 1968-01-02 1971-03-02 Upjohn Co Derivatives of (2-cycloalkyl-1-phenyl-3,4-dihydronaphthalenes and) 2 - cycloalkyl - 1 - phenyl - 1,2,3,4 - tetrahydro-naphthalenes
US3875242A (en) 1968-01-02 1975-04-01 Upjohn Co Compounds and process for preparing the same
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US4380635A (en) * 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
US4358593A (en) * 1981-04-03 1982-11-09 Eli Lilly And Company Process for preparing 3-(4-aminoethoxybenzoyl)benzo[b]thiophenes
DE4117512A1 (de) * 1991-05-25 1992-11-26 Schering Ag 2-phenylbenzo(b)furane und -thiophene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
JP3157882B2 (ja) * 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体
TW383306B (en) * 1992-12-22 2000-03-01 Lilly Co Eli New use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in lowering serum cholesterol
US5482949A (en) * 1993-03-19 1996-01-09 Eli Lilly And Company Sulfonate derivatives of 3-aroylbenzo[b]thiophenes
US6756388B1 (en) * 1993-10-12 2004-06-29 Pfizer Inc. Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists
US6399634B1 (en) * 1994-09-20 2002-06-04 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, compositions, and methods
US5552412A (en) * 1995-01-09 1996-09-03 Pfizer Inc 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis
US5510357A (en) * 1995-02-28 1996-04-23 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds as anti-estrogenic agents
US5532382A (en) * 1995-03-13 1996-07-02 Eli Lilly And Company Benzothiophenes substituted at the 3-carbonyl
US5567828A (en) * 1995-06-07 1996-10-22 Eli Lilly And Company Compounds and compositions with nitrogen-containing non-basic side
HN1996000101A (es) * 1996-02-28 1997-06-26 Inc Pfizer Terapia combinada para la osteoporosis
UA59384C2 (uk) * 1996-12-20 2003-09-15 Пфайзер, Інк. Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі
US6124314A (en) * 1997-10-10 2000-09-26 Pfizer Inc. Osteoporosis compounds
AU781168B2 (en) * 2001-01-26 2005-05-12 Pfizer Products Inc. Method of treating certain cancers using an estrogen agonist/antagonist
CN1599606A (zh) * 2001-07-31 2005-03-23 辉瑞产品公司 包含雌激素激动剂/拮抗剂、雌激素与孕激素组合的药物组合物、试剂盒和方法
DE102012218742A1 (de) 2012-10-15 2014-04-17 Deere & Company Nachdrescheinrichtung für einen Mähdrescher

Also Published As

Publication number Publication date
ES2172579T3 (es) 2002-10-01
LV11460B (en) 1996-12-20
RU2130454C1 (ru) 1999-05-20
US6153622A (en) 2000-11-28
DE122009000047I1 (de) 2009-11-05
NL300405I1 (nl) 2009-11-02
EG23913A (en) 2007-12-30
CZ5596A3 (en) 1996-10-16
WO1996021656A1 (en) 1996-07-18
NO960081D0 (no) 1996-01-08
NL300405I2 (nl) 2010-03-01
BG62256B1 (bg) 1999-06-30
AR003917A1 (es) 1998-09-30
NO2009018I1 (no) 2009-09-07
BG100278A (bg) 1996-05-31
CZ285085B6 (cs) 1999-05-12
EP1151998A1 (en) 2001-11-07
IS1916B (is) 2004-02-19
EP0802910A1 (en) 1997-10-29
SK164895A3 (en) 1997-05-07
FI972903A0 (fi) 1997-07-08
HUP9600056A2 (hu) 1998-12-28
AU4091696A (en) 1996-07-18
IL116643A (en) 2000-08-13
US20020132816A1 (en) 2002-09-19
JP2972347B2 (ja) 1999-11-08
UA46710C2 (uk) 2002-06-17
CA2209925A1 (en) 1996-07-18
HRP960010B1 (en) 2002-06-30
NZ280792A (en) 1997-11-24
SK281992B6 (sk) 2001-09-11
PT802910E (pt) 2002-07-31
USRE39558E1 (en) 2007-04-10
SG47377A1 (en) 1998-04-17
CN1059902C (zh) 2000-12-27
DE69525857D1 (de) 2002-04-18
ATE214382T1 (de) 2002-03-15
CN1136562A (zh) 1996-11-27
RO116275B1 (ro) 2000-12-29
IL130761A (en) 2000-12-06
HRP960010A2 (en) 1997-12-31
NO960081L (no) 1996-07-10
HU224077B1 (hu) 2005-05-30
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