CZ285085B6 - Antagonisté / agonisté estrogenu - Google Patents

Antagonisté / agonisté estrogenu Download PDF

Info

Publication number
CZ285085B6
CZ285085B6 CZ9655A CZ5596A CZ285085B6 CZ 285085 B6 CZ285085 B6 CZ 285085B6 CZ 9655 A CZ9655 A CZ 9655A CZ 5596 A CZ5596 A CZ 5596A CZ 285085 B6 CZ285085 B6 CZ 285085B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
tetrahydroisoquinoline
phenyl
tetrahydronaphthalene
compound
Prior art date
Application number
CZ9655A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ5596A3 (en
Inventor
Kimberly O. Cameron
Paul A. Dasilva Jardine
Robert L. Rosati
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of CZ5596A3 publication Critical patent/CZ5596A3/cs
Publication of CZ285085B6 publication Critical patent/CZ285085B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Sloučeniny obecného vzorce I, kde jednotlivé obecné symboly mají specifický význam, jsou agonisty/antagonisty estrogenu a jako takové jsou užitečné při léčení a prevenci obezity, rakoviny prsu, osteoporosy, endometriosy, kardiovaskulárních chorob a choroby prostaty. Farmaceutické prostředky na jejich bázi a mezi produkty pro jejich výrobu. ŕ

Description

Oblast techniky
Vynález se týká tetrahydronaftalenových a tetrahydroizochinolinových sloučenin, meziproduktů pro jejich výrobu a farmaceutických prostředků na jejich bázi. Výše uvedené sloučeniny jsou agonisty a antagonisty estrogenu.
Dosavadní stav techniky
Hodnota přírodního estrogenu a syntetických látek, vykazujících estrogenní účinnost, spočívá v jejich lékařských a terapeutických aplikacích. Tradiční výčet terapeutických aplikací samotných estrogenů nebo jejich kombinací s jinými účinnými činidly zahrnuje aplikace, jako je orální kontracepce; úleva od symptomů menopauzy; prevence hrozícího nebo habituálního potratu; úleva od dysmenorrhey; úleva od dysfunkčního děložního krvácení; pomoc při vývoji vaječníků; léčba akné; snížení nadměrného růstu chlupů u žen (hirsutismu); prevence kardiovaskulárních chorob; léčení osteoporózy; léčení karcinomu prostaty a potlačení laktace post-partum [Goodman a Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (7. vydání) Macmillan Publishing Company, 1985, str. 1421 až 1423]. V důsledku toho se stále zvyšuje zájem na nalezení nově syntetizovaných látek tohoto typu a na zjištění nových aplikací známých prokazatelně estrogenních sloučenin, tj. sloučenin, které jsou schopny napodobit působení estrogenu v estrogen-responzivní tkáni.
Z hlediska farmakologů, kteří mají zájem na vývoji nových léčiv, užitečných pro léčení humánních chorob a specifických patologických stavů, je nejdůležitější zajistit sloučeniny s určitou prokazatelnou funkcí, podobající se funkci estrogenu, ale bez proliferativních vedlejších účinků. Jako příklad tohoto hlediska je možno uvést osteoporózu, tj. chorobu, při níž dochází ke křehnutí kostí. Při této chorobě se za použití plně aktivních estrogenů dosahuje značného zlepšení, ale v důsledku známého zvýšeného rizika rakoviny dělohy u pacientů, chronicky léčených aktivními estrogeny, není z klinického hlediska radno dlouhodobě léčit osteoporózu u intaktních žen plně aktivními estrogeny. Agonisty estrogenu jsou tedy předmětem prvořadého zájmu.
Osteoporóza je systemická kosterní choroba, pro niž je charakteristická nízká hmotnost kostí a zhoršování kostní tkáně, v jejichž důsledku dochází ke zvýšení křehkosti kostí a náchylnosti ke zlomeninám. V USA tato choroba postihuje více než 25 milionů lidí a vyvolává každý rok více než 1,3 milionu zlomenin, zahrnujících 500 000 zlomenin páteře, 250 000 zlomenin kyčle a 240 000 zlomenin zápěstí. Celkové náklady na léčení těchto zlomenin v národním měřítku dosahují 10 miliard dolarů. Nejvážnější jsou zlomeniny kyčle, poněvadž 5 až 20% pacientů s těmito zlomeninami umírá a u více než 50 % přeživších přetrvává postižení.
Starší lidé jsou vystaveni největšímu riziku osteoporózy a předpokládá se, že se tento problém bude významně zvětšovat se stárnutím populace. Odhaduje se, že ve světovém měřítku dojde v průběhu následujících 60 let ke ztrojnásobení počtu zlomenin a podle jedné studie má dojít roku 2050 ve světě celkem ke 4,5 milionu zlomenin kyčle.
Ženy jsou ohroženy osteoporózou více než muži. U žen dochází k významnému urychlení ztráty kostní hmoty v průběhu pěti let po menopauze. Z jiných faktorů, zvyšujících toto riziko, je možno uvést kouření, nadměrné požívání alkoholu, sedavý životní styl a nízký příjem vápníku.
Estrogenu se používá při prevenci osteoporózy nebo při ztrátě kostní hmoty u žen po přechodu; jedná se o jediné léčení, které neomylně sníží četnost zlomenin. Estrogen však stimuluje dělohu a je spojován se zvýšeným rizikem endometriální rakoviny. Přestože se předpokládá, že riziko endometriální rakoviny je možno snížit současným podáváním progestrogenu, přetrvává obava z možného zvýšeného ohrožení rakovinou prsu při podávání estrogenu.
Black et al. oznámili v EP 0 605 193 AI, že estrogen, zejména když se podává orálně, snižuje hladinu LDL v plazmě a zvyšuje hladinu prospěšných lipoproteinů s vysokou hustotou (HDL). Dlouhodobá léčba estrogenem se však dává do souvislosti s různými poruchami, včetně zvýšeného ohrožení rakovinou dělohy a možná rakovinou prsu, což vede mnoho žen k tomu, aby se takovému léčení vyhnuly. Nedávno navržené léčebné režimy, zaměřené na snížení ohrožení rakovinou, jako je podávání kombinací progestrogenu a estrogenu, vyvolávají u pacientů nepřijatelné krvácení. Kromě toho kombinace progesteronu s estrogenem zřejmě otupuje cholesterol v séru, což snižuje účinnost estrogenu. Významné nežádoucí účinky, spojené s léčením estrogenem, podtrhují nutnost vyvinout alternativní terapie pro hypercholesterolemii, které by měly žádoucí vliv na LDL v séru, ale které by neměly nežádoucí účinky.
Existuje potřeba zajistit zlepšené agonisty estrogenu, které by měly selektivní účinky na různé tělesné tkáně. Tamoxifen, l-(4-|3-dimethylaminoethoxyfenyl)-l,2-difenylbut-l-en, je antiestrogen, který má paliativní účinek na rakovinu prsu, ale bylo oznámeno, že má estrogenní účinnost v děloze. Gill-Sharma et al., J. Reproduction and Fertility (1993) 99, 395, uvádějí, že tamoxifen v dávce 200 až 400 mg/kg/den snižuje hmotnost varlat a sekundárních sexuálních orgánů u krysích samců. Nedávno bylo oznámeno (Osteoporosis Conference, Scrip. No. 1812/13. dubna 16/20, 1993, str. 29), že raloxifen, 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofen, napodobuje příznivý účinek estrogenu na kosti a lipidy, ale na rozdíl od estrogenu má minimální stimulační účinek na uterus (Breast Cancer Res. Treat. 10(1). 1987 str. 31 až 36, Jordán, V. C. et al.)
Neubauer et al., The Prostatě 23:245 (1993) uvádí, že léčení raloxifenem kiysích samců vyvolává regresi ventrální prostaty.
Raloxifen a podobné sloučeniny jsou popsány jako antiestrogenní a antiandrogenní látky, které jsou účinné při léčení určitých rakovin mléčné žlázy a prostaty (viz US patent č. 4 418 068 a Charles D. Jones et al., J. Med. Chem. 1984, 27, 1057 až 1066).
Jones et al. v US patentu č. 4 133 814 popisují deriváty 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu a 2fenyl-3-aroylbenzothiofen-l-oxidů, které jsou užitečné jako kontracepční činidla a činidla, která také potlačují růst tumorů mléčné žlázy.
Lednicer et al., J. Med. Chem., 12, 881 (1969) popisují antagonisty estrogenu, které odpovídají obecnému vzorci ch3o
- 2 CZ 285085 B6 kde R2 představuje fenylskupinu nebo cyklopentylskupinu a R3 představuje atom vodíku, skupinu vzorce
-ch2ch£-n
nebo -CH2CHOHCH2OH.
Bencze et al. J. Med. Chem., 10, 138 (1967) vyrobili řadu tetrahydronaftalenů se záměrem oddělit estrogenní, kontracepční a hypocholesterolemickou účinnost. Tyto sloučeniny odpovídají obecnému vzorci
kde R1 představuje atom vodíku nebo methoxyskupinu; R2 představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, methoxyskupinu nebo skupinu vzorce OPO(OCH2H5)2, OCH2CH2N(C2Hí)2, OCH2COOH nebo OCH(CH3)COOH.
V US patentu č. 3 234 090 jsou popsány sloučeniny, které vykazují estrogenní a antifungální vlastnosti, které odpovídají obecnému vzorci
Rr /-b
Rh KCnH2n-2>
'-4R kde Ph představuje 1,2-fenylenový zbytek, Ar představuje monocyklickou karbocyklickou arylskupinu, která je substituována terciární amino-nižší alkyloxyskupinou, v níž je terciární aminoskupina oddělena od oxyskupiny alespoň dvěma atomy uhlíku; R představuje atom vodíku, alifatický zbytek, karbocyklický arylový zbytek, karbocyklický aralifatický zbytek, heterocyklický arylový' zbytek nebo heterocyklický aralifatický zbytek; skupina obecného vzorce -(CnH2n_2)- představuje nerozvětvený alkylenový zbytek se 3 až 5 atomy uhlíku, nesoucí skupiny Ar a R; jejich soli, N-oxidy, soli jejich N-oxidů a kvartémí amoniové sloučeniny, jakož i způsob výroby těchto sloučenin.
V US patentu č. 3 277 106 jsou popsány bázické ethery, které vykazují estrogenní, hypocholesterolemické a kontracepční účinky, které odpovídají obecnému vzorci
- 3 CZ 285085 B6
C2H2n-g kde Ph představuje 1,2-fenylenový zbytek, Ar představuje monocyklický arylový zbytek, který je substituován alespoň jednou amino-nižší alkyloxyskupinou, v níž je atom dusíku oddělen od atomu kyslíku alespoň dvěma atomy uhlíku; R představuje arylový zbytek a zbytek vzorce -(CnH2n_2)- představuje nižší alkylenskupinu, která spolu se zbytkem Ph tvoří šesti- nebo sedmičlenný kruh, jehož dva kruhové atomy uhlíku nesou skupinu Ar a R, jejich soli, N-oxidy, soli jejich N-oxidů a kvartémí amoniové sloučeniny.
Lednicer et al. v J. Med. Chem. 10, 78 (1967) a v US patentu č. 3 274 213 popisují sloučeniny vzorce
kde Rj a R2 každý nezávisle představuje vždy nižší alkylskupinu, nebo oba dohromady tvoří spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, pěti- až sedmičlenný nasycený heterocyklický zbytek.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou tetrahydronaftalenové a tetrahydroizochinolinové sloučeniny obecného vzorce I
(I) kde
B představuje skupinu CH nebo N;
Y představuje (a) fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty, nezávisle zvolenými z množiny substituentů ve významu R4;
- 4 CZ 285085 B6 (b) naftylskupinu, která je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty, nezávisle zvolenými z množiny substituentů ve významu R4;
(c) cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním až dvěma substituenty, nezávisle zvolenými z množiny substituentů ve významu R4;
(d) cykloalkenylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním až dvěma substituenty, nezávisle zvolenými z množiny substituentů ve významu R4;
(e) pětičlennou heterocyklickou skupinu, která obsahuje až dva heteroatomy, zvolené ze souboru, zahrnujícího -O-, -NR2- a -S(O)n- a která je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty, nezávisle zvolenými z množiny substituentů ve významu R4;
(f) šestičlennou heterocyklickou skupinu, která obsahuje až dva heteroatomy, zvolené ze souboru, zahrnujícího -O-, -NR2- a -S(O)n- a která je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty, nezávisle zvolenými z množiny substituentů ve významu R4; nebo (g) bicyklický kruhový systém, který je tvořen pěti- nebo šestičlenným heterocyklickým kruhem, přikondenzovaným kfenylovému kruhu, přičemž tento heterocyklický kruh obsahuje až dva heteroatomy, zvolené ze souboru, zahrnujícího -O-, -NR2- a -S(O)na je popřípadě substituován jedním až třemi substituenty, nezávisle zvolenými z množiny substituentů ve významu R4;
Z1 představuje skupinu obecného vzorce (a) -(CH2)pW(CH2)q-;
(b) -O(CH2)PCR5R6-;
(c) -O(CH2)pW(CH2)q-;
(d) -OCHR2CHR3-; nebo (e) -SCHR2CHR3-;
G představuje skupinu obecného vzorce (a) NR7R8;
(b) <CHp.\
-Z/
XCH2>n' kde n představuje číslo 0, 1 nebo 2, m představuje číslo 1, 2 nebo 3, Z2 představuje -NH-, —O—, —S— nebo -CH2-; která je popřípadě kondenzována prostřednictvím sousedních atomů uhlíku s jedním nebo dvěma fenylovými kruhy; a popřípadě nezávisle substituována na uhlíku jedním až třemi substituenty a popřípadě nezávisle substituována na dusíku substituentem, zvolenými z množiny významů R4; nebo (c) bicyklický aminový zbytek s 5 až 12 atomy uhlíku, který je buď přemostěný nebo kondenzovaný a je popřípadě substituován jedním až třemi substituenty, nezávisle zvolenými z množiny významů R4; nebo
- 5 CZ 285085 B6
Z1 a G dohromady představuj í skupinu obecného vzorce
W představuje skupinu vzorce (a) -CH2-;
(b) -CH=CH-;
(c) -O-;
(d) -NR2-;
(e) -S(O)„-;
(f) o
II
-C-;
(g) -CR2(OH)-;
(h) -CONR2-;
(i) -NR2-CO;
0)
(k) -OC-;
R představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R2 a R3 každý nezávisle představuje (a) atom vodíku, nebo (b) alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
R4 představuje (a) atom vodíku;
(b) atom halogenu;
(c) alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
(d) alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
(e) acyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
(f) alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
(g) alkylsulfmylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
(h) alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
(i) hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
(j) arylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde arylovou částí je fenylskupina nebo naftylskupina, která je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty, nezávisle zvolenými z množiny substituentů ve významu R4;
(k) -CO2H;
(l) -CN;
- 6 CZ 285085 B6 (m) -CONHOR;
(n) -SO2NHR;
(o) -NH2;
(p) alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
(q) dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí;
(r) -NHSO2R;
(s) -NO2;
(t) fenylskupinu nebo naftylskupinu, která je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty, nezávisle zvolenými z množiny substituentů ve významu R4; nebo (u) hydroxyskupinu;
R5 a R6 každý nezávisle představuje vždy alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo dohromady tvoří karbocyklický kruh se 3 až 10 atomy uhlíku;
R7 a R8 každý představuje nezávisle vždy (a) fenylskupinu;
(b) nasycený nebo nenasycený karbocyklický kruh se 3 až 10 atomy uhlíku;
(c) heterocyklický kruh se 3 až 10 atomy uhlíku, který obsahuje až dva heteroatomy, zvolené ze souboru, zahrnujícího -O-, -N- a -S-;
(d) atom vodíku;
(e) alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo (f) R7 a R8 dohromady s R5 a R6 tvoří tří- až osmičlenný kruh, který obsazuje dusík;
R7 a R8 v lineární nebo kruhové formě jsou popřípadě substituovány až třemi substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogen, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu a karboxyskupinu;
kruh, který je tvořen R7 a R8 je popřípadě kondenzován k fenylovému kruhu;
m představuje číslo 1, 2 nebo 3;
n představuje číslo 0, 1 nebo 2;
p představuje číslo 0, 1, 2 nebo 3;
q představuje číslo 0, 1, 2 nebo 3;
jejich optické a geometrické izomery, netoxické farmakologicky vhodné adiční soli s kyselinami, N-oxidy, alkylestery s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a kvartémí amoniové soli.
Přednostními sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce
kde G představuje skupinu obecného vzorce
R4 představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, atom fluoru nebo chloru, a
B představuje skupinu CH nebo atom dusíku.
Zvláště přednostní sloučeniny jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího:
cis-6-(4-fluorfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol; (-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol; cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol; cis-l-[6'-pyrrolidinoethoxy-3'-pyridyl]-2-fenyl-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen; l-(4'-pynOlidinoethoxyfenyl)-2-(4''-fluorfenyl)-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin; cis-6-(4-hydroxyfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol a l-(4'-pynOlidinoethoxyfenyl)-2-fenyl-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin.
Dalším aspektem tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, zvláště pak přednostní sloučeniny obecného vzorce I, jako léčiva pro léčení nebo prevenci chorob ze souboru, zahrnujícího rakovinu prsu, osteoporózu, endometriózu, kardiovaskulární choroby a hypercholesterolemii u savčích samců nebo samic a benigní hypertrofie prostaty a karcinomů prostaty u savčích samců.
Ještě dalším aspektem tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, zvláště pak přednostní sloučeniny obecného vzorce I, jako léčiva pro léčení nebo prevenci obezity.
Dalším předmětem vynálezu je farmaceutický prostředek pro léčení nebo prevenci chorob ze souboru, zahrnujícího rakovinu prsu, osteoporózu, obezitu, kardiovaskulární choroby, hypercholesterolemii, endometriózu a chorobu prostaty, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I a farmaceuticky vhodný nosič.
Jiným předmětem tohoto vynálezu jsou meziprodukty, užitečné pro výrobu sloučenin obecného vzorce I. Těmito meziprodukty jsou l-{2-[4-(6-methoxy-3,4-dihydronaftalen-l-yl)fenoxy]
- 8 CZ 285085 B6 ethyl jpyrrolidin a 1—{2—[4—(2-brom-6-methoxy-3,4-dihydronaftalen-l-yl)fenoxy]ethyl}pyrrolidin.
Pod označením „chloralkylskupina s 1 až 3 atomy uhlíku“ a „fluoralkylskupina s 1 až 3 atomy uhlíku“ se rozumí methylskupina, ethylskupina, propylskupina a izopropylskupina, která je substituována do libovolného požadovaného stupně atomy chloru nebo fluoru v rozmezí od jednoho atomu až do úplné substituce. Pod označením „cykloalkylskupina s 5 až 7 atomy uhlíku“ se rozumí cyklopentylskupina, cyklohexylskupina a cykloheptylskupina.
Pod označením „halogen“ se rozumí chlor, brom, jod a fluor. Pod označením „aryl“ (Ar) se rozumí fenylskupina a naftylskupina, z nichž každá je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty, nezávisle zvolenými z množiny významů symbolu R4, definovaného výše. DTT znamená dithiothreitol, DMSO znamená dimethylsulfoxid a EDTA znamená ethylendiamintetraoctovou kyselinu.
Agonisty estrogenu jsou zde definovány jako chemické sloučeniny, které jsou schopny se vázat k místům receptorů estrogenu v savčí tkáni a napodobovat působení estrogenu v jedné nebo více tkáních.
Antagonisty estrogenu jsou zde definovány jako chemické sloučeniny, které jsou schopny se vázat k místům receptorů estrogenu v savčí tkáni a blokovat účinky estrogenu v jedné nebo více tkáních.
Odborníkům v tomto oboru je zřejmé, že určité substituenty, obsažené ve výše uvedených definicích, budou vzájemně chemicky nekompatibilní nebo nekompatibilní s heteroatomy nárokovaných sloučenin. Takovým nekompatibilitám je třeba se při výběru sloučenin podle vynálezu vy hnout. Podobně určité funkční skupiny budou v průběhu syntetických postupů vyžadovat chránící skupiny, což je také zřejmě běžným odborníkům v tomto oboru.
Odborníkům v tomto oboru je také zřejmé, že určité sloučeniny podle vynálezu budou obsahovat atomy, které se mohou vyskytovat v určité konkrétní optické nebo geometrické konfiguraci. Do rozsahu vynálezu spadají všechny izomery. Přednost se dává například levotočivým izomerům s konfigurací cis. Odborníkům v tomto oboru je dále také zřejmé, že některé sloučeniny podle vynálezu je možno převádět na různé farmaceuticky vhodné estery a soli. Všechny takové estery a soli také spadají do rozsahu tohoto vynálezu.
Pod označením „choroba prostaty“ se v tomto popisu rozumí benigní hyperplasie prostaty nebo karcinom prostaty.
Léčiva pro léčbu chorob prostaty, rakoviny prsu, obezity, kardiovaskulárních chorob, hypercholesterolemie a osteoporózy podle vynálezu obsahují jako účinnou přísadu sloučeninu obecného vzorce I, její sůl nebo ester. Farmaceuticky vhodnými solemi sloučenin obecného vzorce I jsou obvykle používané soli netoxického typu, jako jsou soli s organickými kyselinami (například kyselinou mravenčí, kyselinou octovou, kyselinou trifluoroctovou, kyselinou citrónovou, kyselinou maleinovou, kyselinou vinnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou benzensulfonovou nebo kyselinou toluensulfonovou), s anorganickými kyselinami (například kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou nebo kyselinou fosforečnou) a aminokyselinami (například kyselinou asparagovou nebo kyselinou glutamovou). Tyto soli je možno připravovat způsoby, které jsou o sobě známé odborníkům v tomto oboru.
Léčiva pro léčbu chorob prostaty, rakoviny prsu, obezity, kardiovaskulárních chorob, hypercholesterolemie a osteoporózy podle vynálezu je možno podávat živočichům, včetně lidí, orálně nebo parenterálně ve formě obvyklých farmaceutických prostředků, jako jsou kapsle, mikrokapsle, tablety, granule, prášky, oplatky, pilule, čípky, injekce, suspenze a sirupy.
Léčiva pro léčbu chorob prostaty, rakoviny prsu, obezity, kardiovaskulárních chorob, hypercholesterolemie a osteoporózy podle vynálezu se mohou vyrábět způsoby, kterých se obvykle používá v tomto oboru za použití konvenčních organických a anorganických přísad, jako jsou excipienty (například sacharóza, škrob, mannitol, sorbitol, laktóza, glukóza, celulóza, mastek, fosforečnan vápenatý nebo uhličitan vápenatý), pojivá (například celulóza, methylcelulóza, hydroxymethylcelulóza, polypropylpyrrolidon, polyvinylpyrrolidon, želatina, arabská guma, polyethylenglykol, sacharóza nebo škrob), bubřidla (například škrob, karboxymethylcelulóza, hydroxypropylškrob, nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza, hydrogenuhličitan sodný, fosforečnan vápenatý nebo citran vápenatý), mazadla (například stearan hořečnatý, lehká bezvodá kyselina křemičitá, mastek nebo natriumlaurylsulfát), ochucovadla (například kyselina citrónová, mentol, glycin nebo pomerančový prášek), konzervační činidla (například benzoát sodný, hydrogensiřičitan sodný, methylparaben nebo propylparaben), stabilizátory (například kyselina citrónová, citran sodný nebo kyselina octová), suspenzní činidla (například methylcelulóza, polyvinylpyrrolidon nebo stearan hlinitý), disperzní činidla (například hydroxypropylmethylcelulóza), ředidla (například voda) a voskové základy (například kakaové máslo, bílá vazelína nebo polyethylenglykol). Množství účinné přísady ve farmaceutickém prostředku má být takové, aby se s ním dosáhlo požadovaného terapeutického účinku. Vhodné množství leží například v rozmezí od asi 0,1 do asi 50 mg, vztaženo na jednotkovou dávkovou formu, určenou jak pro orální, tak pro parenterální podávání.
Účinná přísada se humánním pacientům obvykle může podávat jednou až čtyřikrát denně v podobě jednotkové dávky o velikosti 0,1 až 50 mg. Výše uvedené dávkování se může vhodně měnit v závislosti na věku, tělesné hmotnosti a zdravotním stavu pacienta, jakož i na typu podávání. Přednostní dávka u humánních pacientů leží v rozmezí od 0,25 do 25 mg. Přednostně se podává jedna dávka za den.
Sloučeniny podle vynálezu se snadno připravují reakcemi, které jsou ilustrovány v následujících reakčních schématech.
Některé sloučeniny obecného vzorce I se účelně připravují z nenasycených meziproduktů obecného vzorce II
hydrogenací za přítomnosti katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci. Tlak a teplota nejsou kritickými parametry a hydrogenace se normálně provádí po dobu několika hodin při teplotě místnosti za tlaku vodíku v rozmezí od 137 kPa do 550 kPa.
Hydrogenovaný produkt se izoluje, popřípadě přečistí, a etherová skupina se rozštěpí působením kyselého katalyzátoru v rozpouštědle, inertním vůči reakci, při teplotě v rozmezí od 0 do 100 °C
- 10CZ 285085 B6 v závislosti na použitém kyselém katalyzátoru. Zjistilo se, že pro tuto reakci se hodí bromovodík při zvýšených teplotách, jakož i bromid boritý a chlorid hlinitý při teplotách v rozmezí od 0 °C do teploty okolí.
Produkt obecného vzorce I se může izolovat a přečistit standardními postupy.
Meziprodukty obecného vzorce II, kde B představuje skupinu vzorce CH, jsou popsány v US patentu č. 3 274 213; J. Med. Chem. 10, 78 (1967); J. Med. Chem. 10, 138 (1967) a J. Med. Chem. 12, 881 (1969). Všechny výše i dále uvedené citace jsou zde uvedeny náhradou za přenesení jejich celého obsahu do popisu tohoto vynálezu. Tyto sloučeniny lze také vyrobit postupy, popsanými dále.
Výroba sloučenin obecného vzorce I, kde Z1 = OCH2CH2, G = cykloalkylaminoskupina a B = CH, je znázorněna ve schématu 1. Ve všech vzorcích D a E představuje vždy skupinu CH a struktura „( )n“ znamená skupinu ,,(CH2)n“. Sloučeniny 1-2 je možno připravit alkylaci 4bromfenolu odpovídajícím N-chlorethylaminem za použití uhličitanu draselného jako báze v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je dimethylformamid, při zvýšených teplotách. Přednostní teplotou je 100 °C. Po výměně halogenu za kov, která se provádí působením nbutyllithia nebo kovového hořčíku, se brómované aminy (1-2) převedou na odpovídající lithiumsubstituovaná nebo magneziumsubstituovaná reakční činidla, která se podrobí reakci při nízké teplotě přednostně za přítomnosti chloridu česného (bez chloridu česného tato reakce také probíhá) s 6-methoxy-l-tetralonem. Po kyselém zpracování reakční směsi se získají buď karbinoly (1-3) nebo styreny (1-4). Reakcí karbinolů (1-3) nebo styrenů (1—4) sbromačním činidlem, jako je pyridiniumbromidperbromid, se získají brómované styreny (1-5). Bromidy (1-5) se nechají reagovat s aryl- nebo heteroaerylzinkiumkchloridy nebo aryl- nebo heteroarylboronovými kyselinami za přítomnosti katalyzátoru na bázi kovového palladia, jako je například tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0), za vzniku diarylstyrenů (1-6) [Pure & Applied Chem. 63, 419 (1991) a Bull. Chem. Soc. Jpn. 61, 3008 až 3010 (1988)]. Pro přípravu přednostních sloučenin se při této reakci použije substituovaných fenylzinkiumchloridů nebo substituovaných fenylboronových kyselin. Arylzinkumchloridy se připravují rozložením odpovídajícího lithiovaného reakčního činidla bezvodým chloridem zinečnatým. Arylboronové kyseliny, které nejsou obchodně dostupné, se připravují rozkladem odpovídajícího aryllithiovaného činidla trialkylborátem, přednostně trimethyl- nebo triizopropylborátem, po němž následuje zpracování vodnou kyselinou (Acta Chemica Scan. 47, 221 až 230 (1993)). Lithiovaný reakční činidla, která nejsou obchodně dostupná, se připravují výměnou halogenu za kov zodpovídajícího bromidu nebo jiného halogenidu působením n-butyl- nebo terc.butyllithia. Alternativně je možno lithiované reakční činidlo připravit lithiací, usnadněnou přítomností heteroatomu; tento způsob je popsán vOrganic Reactions, sv. 27, kapitola 1. Katalytickou hydrogenací sloučenin 1-6 za přítomnosti například hydroxidu palladnatého na aktivním uhlí se získají odpovídající intermediámí dihydromethoxysloučeniny, které se následně demethylují působením bromidu boritého v methylenchloridu při 0 °C nebo působením 48% bromovodíku v kyselině octové při teplotě 80 až 100 °C, za vzniku cílových struktur 1-7. Získané sloučeniny jsou racemické a racemáty lze štěpit na enantiomery vysokotlakou kapalinovou chromatografií za použití sloupce chirální stacionární fáze, jako jsou sloupce Chiralcel OD. Optické štěpení lze alternativně provést překrystalováním diastereomerických solí, vytvořených s opticky čistými kyselinami, jako je například l,l'-binaftyl-2,2'-diylhydrogenfosfát (viz příklad 8).
cis-Sloučeniny (1-7) je možno izomerizovat na trans-sloučeniny působením báze (viz příklad 2).
Methylether sloučeniny obecného vzorce I, kde Z1 = OCH2CH2, G = pyrrolidinyl, B = CH a Y = fenyl, je také možno účelně připravovat tak, že se v prvním stupni provede hydrogenace nafoxidinu (Upjohn & Co., 700 Portage Road, Kalamazoo, MI 49 001 USA) v rozpouštědle,
-11 CZ 285085 B6 inertním vůči této reakci, za přítomnosti katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu. Teplota a tlak nejsou kritickými parametry při této reakci. Reakce se účelně provádí v ethanolu při teplotě místnosti po dobu přibližně 20 hodin za tlaku 343 kPa.
Druhý stupeň spočívá v odštěpení methoxyskupiny, což se provádí účelně při teplotě místnosti za použití kyselého katalyzátoru, jako je bromid boritý, v rozpouštědle, inertním vůči této reakci, při teplotě 80 až 100 °C působením bromovodíku a kyseliny octové. Vzniklý produkt se izoluje konvenčními metodami a popřípadě převede na sůl s kyselinou.
-12CZ 285085 B6
Schéma 1
N-<>„
- 13 CZ 285085 B6
Sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje dusík, se připravují postupy, ilustrovanými ve schématech 2 a 3 a příkladech 3 až 5a 10 až 12.Ve schématech 2 a 3 D a E představuje vždy skupina CH, A představuje vždy skupinu CH2 a struktura “( )e“ znamená skupinu „CH2“.
Syntéza sloučenin obecného vzorce I, kde B představuje dusík, je znázorněna ve schématu 2. Chloridy arylsubstituovaných kyselin (2-1) poskytnou při reakci s primárními aminy arylsubstituované sekundární amidy (2-2). Tyto sloučeniny se redukují lithiumaluminiumhydridem v etherovém rozpouštědle na sekundární aminy (2-3). Následující acylací sloučenin (2-3) aroylchloridy se získají terciární amidy (2-4), které se cyklizují v horkém oxychloridu fosforečném na dihydroizochinoliniové soli (2-5). Redukcí tetrahydroboritanem sodným se ze sloučenin (2-5) získají alkoxytetrahydroizochinoliny. Cílové struktury se získají z posledně uvedených sloučenin demethylací bromidem boritým v methylenchloridu.
Schéma 2
1) CH3
Sloučenina obecného vzorce I
2> BBr3
B = dusík
Syntéza sloučenin obecného vzorce I, kde B představuje dusík, je také popsána ve schématu 3. Sekundární aminy (3-1) se acylací benzyloxyaroylchloridy (3-2) převedou na terciární amidy (3-3), které cyklizací horkým oxichloridem fosforečným poskytnou soli dihydroizochinolinu (34). Redukcí sloučenin (3—4) tetrahydroboritanem sodným a následující debenzylací vodnou kyselinou chlorovodíkovou se získají izochinoliny (3-5), které se podrobí alkylaci vhodně funkcionalizovanými chloridy a demethylací bromidem boritým za vzniku požadovaných cílových struktur.
- 14CZ 285085 B6
Schéma 3
3-1
P(CH2)eCH2NHY
Sloučenina obecného vzorce I
Sloučeniny podle vynálezu jsou cennými agonisty estrogenu a farmaceutickými činidly nebo meziprodukty pro jejich výrobu. Ty z nich, které jsou agonisty estrogenu, jsou užitečné pro aplikace, jako je orální kontracepce, úleva od symptomů menopauzy; prevence hrozícího nebo habituálního potratu; úleva od dysmenorrhey; úleva od dysfunkčního děložního krvácení; úleva od endometriózy; pomoc při vývoji vaječníků; léčba akné; snížení nadměrného růstu chlupů 10 u žen (hirsutismu); prevence a léčení kardiovaskulárních chorob; prevence a léčení aterosklerózy; prevence a léčení osteoporózy; léčení benigní hyperplasie prostaty a karcinomu prostaty; léčení obezity a potlačení laktace post-partum. Tato činidla vykazují také prospěšný
- 15CZ 285085 B6 účinek na hladinu lipidů v plazmě a jako taková jsou užitečná při léčení a prevenci hypercholesterolemie.
Sloučeniny podle vynálezu jsou agonisty estrogenu v kostech, ale zároveň jsou také antiestrogeny v prsní tkáni a jako takové jsou užitečné při léčení a prevenci rakoviny prsu.
Potlačování a prevence endometriózy
Pro chirurgickou indukci endometriózy se použije protokolu, popsaného v Jones, Acta Endocrinol. (Kodaň) 106: 282 až 288. Použije se dospělých samic myši Charles River SpragueDawley CD® o hmotnosti 200 až 240 g. Kůží a svalstvem tělesné stěny se vede šikmý ventrální řez. Vyřízne se segment pravého rohu dělohy, myometrium se oddělí od endometria a segment se podélně rozřízne. Kousek endometria o rozměrech 5x5 mm s epithelovou výstelkou, obrácenou směrem k tělesné stěně, se přišije ve čtyřech rozích ke svalu za použití polyesterového šicího materiálu (Ethiflex, 7-0®). Kritériem životaschopnosti štěpu je akumulace tekutiny, která se podobá akumulaci, k níž v uteru dochází v důsledku stimulace estrogenem.
Tři týdny po transplantaci endometriální tkáně (+3 týdny) se zvířata laparotomizují, kaliperem se změří objem explantátu (délka x šířka x výška) v mm a zahájí se léčba. Zvířatům se po dobu 3 týdnů subkutánně podává v dávce 10 až 1 000 mg/kg/den sloučenina obecného vzorce I. Kontrolním zvířatům s endometriálními explantáty se po dobu 3 týdnů vstřikuje subkutánně kukuřičný olej v dávce 0,1 ml/den. Na konci třetího týdne léčby (+6 týdnů) se zvířata laparotomizují a stanoví se objem explantátu. 8 týdnů po ukončení léčby (+14 týdnů) se zvířata usmrtí a explantáty se znovu změří. Statistická analýza objemu explantátu se provede analýzou variance.
Účinek na hmotnost prostaty
Samcům krysy Sprague Dawley o stáří 3 měsíce se podává subkutánními injekcemi vehikulum (10% ethanol ve vodě), estradiol (30 pg/kg), testosteron (1 mg/kg) nebo sloučenina obecného vzorce I každý den po dobu celkem 14 dnů (počet zvířat ve skupině je 6). Po 14 dnech se zvířata usmrtí, vyjme se jim prostata a stanoví se čerstvá hmotnost prostaty. Vypočítá se střední hmotnost a statistická významnost (pomocí Studentova testu) (p < 0,05) vzhledem ke kontrolní skupině, ošetřované pouze vehikulem.
Sloučeniny obecného vzorce I významně (p < 0,05) snižují hmotnost prostaty ve srovnání se skupinou, ošetřovanou vehikulem. Testosteron nemá žádný účinek, zatímco estrogen v dávce 30 mg/kg významně snižuje hmotnost prostaty.
Minerální hustota kosti
Minerální hustota kosti je měřítkem minerálního obsahu kosti, na který připadá více než 80 % pevnosti kosti. Pokles minerální hustoty kosti s věkem a/nebo chorobou snižuje pevnost kostí a činí je náchylnějšími ke zlomeninám. Minerální obsah kosti se přesně měří u lidí i zvířat rentgenovou absorptiometrií při dvou energetických úrovních (DEXA) tak, že je možno kvantifikovat tak malé změny, jako je 1 %. Při současné studii bylo DEXA použito pro vyhodnocení změn minerální hustoty kosti v důsledku nedostatku extrogenu po ovariektomii (chirurgickém odstranění vaječníků) a léčbě vehikulem, estradiolem (E2), keoxifenem (raloxifenem) nebo jinými agonisty estrogenu. Účelem této studie bylo vyhodnotit schopnost sloučenin podle vynálezu zabránit poklesu minerálního obsahu v kosti v důsledku deficience estrogenu.
- 16CZ 285085 B6
Samicím krysy Sprague—Dawley o stáří 4 až 6 měsíců se provede bilaterální ovariektomie nebo fingovaná operace a nechají se zotavit z anesteze. Krysám se s.c. injekcí nebo orální sondou podávají různé dávky (například 10 až 1000 pg/kg/den) sloučeniny obecného vzorce I, celkem po dobu 28 dnů. V případě všech sloučenin se navážené množství rozpustí v 10% ethanolu ve 5 sterilním roztoku chloridu sodného. Po 28 dnech se krysy usmrtí, vyjmou se jim stehenní kosti a zbaví se svalstva. Stehenní kosti se umístí vždy do zařízení Hologic QDR100W (Hologic lne., Waltham, MA, USA) a za použití software s vysokým rozlišením od firmy Hologic se stanoví minerální hustota v distální části femuru v místě v rozmezí od 1 do 2 cm od distálního konce femuru. Minerální hustota kosti se stanoví tak, že se minerální obsah kosti dělí plochou 10 distálního femuru. Každá skupina zahrnuje nejméně 6 zvířat. U každého zvířete se zjistí střední minerální hustota a potom se za použití t-testu vypočítají statistické rozdíly (p < 0,05) mezi skupinou, v níž byla provedena ovariektomie a skupinou, v níž byla provedena fingovaná operace.
In vitro stanovení vazby k receptorům estrogenu
Provede se vazebná zkouška in vitro, při níž se zjišťuje schopnost sloučenin podle vynálezu vytěsnit [3H]-estradiol z humánního receptoru estrogenu, získaného rekombinantními metodami v kvasince, za účelem stanovení vazebné afinity sloučenin podle vynálezu k receptoru estrogenu. 20 Při tomto stanovení se použije následujících látek:
1. zkouškového pufru TD-0,3 (obsahujícího lOnM Tris o pH 7,6, 0,3M chlorid draselný a 5mM DTT o pH 7,6);
2. [3H]-estradiolu, jako radioligandu (od firmy New England Nuclear);
3. estradiolu od firmy Sigma, jako studeného ligandu a
4. rekombinantního humánního receptoru estrogenu hER.
Vyrobí se roztok zkoušené sloučeniny v TD-0,3 s přísadou 4% DMSO a 16% ethanolu. Tritiovaný estradiol se rozpustí v TD-0,3 na konečnou koncentraci pro stanovení 5nM. Také hER se zředí TD-0,3 tak, aby v každé zkušební jamce bylo přítomno 4 až 10 pg proteinu celkem. Pracuje se s mikrotitrovými miskami a ke každému inkubátu se přidá 50 pl studeného estradiolu 35 (nespecifická vazba) nebo roztoku sloučeniny, 20 pl roztoku tritiovaného estradiolu a 30 pl roztoku hER. V každé misce jsou obsaženy vždy tři replikace celkové vazebné a měnící se koncentrace sloučeniny. Misky se inkubují přes noc při 4 °C. Potom se vazebná reakce ukončí přídavkem a promícháním se 100 ml 3% hydroxylapatitu v lOmM Tris o pH 7,6. Inkubace se provádí 15 minut při 4 °C. Směsi se odstředí a pelety se 4 x promyjí vždy 1% roztokem smáčedla 40 Triton X100 v lOmM Tris o pH 7,6. Hydroxylapatitové pelety se suspendují v kapalině Ecoscint
A a za použití β-scintigrafie se stanoví radioaktivita. U všech dat se vypočítá střední hodnota počtu radioaktivních impulzů za minutu (cpm) ze tří replikací. Specifická vazba se vypočítá odečtením nespecifického počtu radioaktivních impulzů za minutu (tento počet je definován jako cpm, které zbývají po oddělení reakční směsi, obsahující rekombinantní receptor, radioligand 45 a nadbytek neznačeného ligandu) od hodnoty cpm, odpovídající celkové vazbě (tato hodnota je definována jako cpm, které zbývají po oddělení reakční směsi, obsahující pouze rekombinantní receptor a radioligand). Účinnost sloučeniny se vyjádří hodnotou IC50 (tato hodnota je definována jako koncentrace sloučeniny, které je zapotřebí pro 50% inhibici celkové specifické vazby tritiovaného estradiolu). Stanoví se specifická vazba za přítomnosti měnících se koncentrací 50 sloučeniny a vypočítá se procentický podíl specifické vazby v celkové specifické vazbě radioligandu. Data se vynesou do grafu jako inhibice sloučeninou (%) (lineární stupnice) proti koncentraci sloučeniny (logaritmická stupnice).
- 17CZ 285085 B6
Vliv na hladinu cholesterolu celkem
Vliv sloučenin podle vynálezu na hladinu celkového cholesterolu v plazmě se měří následujícím způsobem: Krevní vzorky se odeberou kardiální punkcí anestetizovaným samicím krysy Sprague Dawley o stáří 4 až 6 měsíců, které byly bilaterálně ovariektomizovány a léčeny zkoušenou sloučeninou (podávanou v dávce 10 až 1000 mg/kg/den, například subkutánně nebo orálně po dobu 28 dnů, nebo pouze vehikulem po stejnou dobu), nebo které byly fingovaně operovány. Krev se umístí do zkumavky, obsahující 30 μΐ 5% roztoku EDTA (10 μΐ EDTA/1 ml krve). Plazma se oddělí 10 min centrifugací při frekvenci otáčení 2500 min*1 při 20 °C a uchovává se až do stanovení při -20 °C. Celkový obsah cholesterolu se stanoví za použití standardní soupravy pro enzymatické stanovení od firmy Sigma Diagnostics (procedura č. 352).
Účinek na obezitu
Samicím krysy Sprague-Dawley o stáří 10 měsíců a přibližné hmotnosti 450 g se provede fingovaná operace (sham) nebo ovariektomie (OVX) a léčí se orálně vehikulem, 17aethinylestradiolem v dávce 30 pg/kg/den nebo sloučeninou obecného vzorce I v dávce 10 až 1000 mg/kg/den po dobu 8 týdnů. V každé podskupině je 6 až 7 myší. Poslední den studie se stanoví u všech krys složení těla pomocí rentgenové absorptiometrie při dvou energetických úrovních (Hologic QDR-1000/W) za použití celého rastrovacího software, který umožňuje zjistit podíl tukové hmoty a podíl netučné hmoty v tělesné hmotě.
Pokles tukové hmoty v těle ukazuje, že agonisty estrogenu obecného vzorce I jsou užitečné při prevenci a léčbě obezity.
Farmaceutickým chemikům je zřejmé, že fyziologicky účinné sloučeniny, obsahující dostupné hydroxyskupiny, se často podávají ve formě farmaceuticky vhodných esterů. Literatura, týkající se takových sloučenin, jako je estradiol, poskytuje velký počet příkladů takových esterů. Sloučeniny podle vynálezu nejsou v tomto směru žádnou výjimkou a je možno je účinně podávat v esterové formě, vzniklé na hydroxyskupinách tak, jak to odborníci v oboru farmaceutické chemie mohou očekávat. Přestože mechanismus nebyl ještě prozkoumán, předpokládá se, že estery se v těle metabolicky štěpí a že skutečným léčivem je i při podání esteru hydroxysloučenina. Jak je to již dlouho známo ve farmaceutické chemii, dobu působení sloučeniny je možno nastavit vhodnou volbou esterových skupin.
Určitým esterovým skupinám se, jakožto složkám sloučenin podle tohoto vynálezu, dává přednost. Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat esterové skupiny v různých částech, jak je to definováno výše, kde jsou tyto skupiny představovány zbytky vzorce -COOR9, kde R9 představuje alkylskupinu s 1 až 14 atomy uhlíku, chloralkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, fluoralkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylskupinu, která je popřípadě mono- nebo disubstituována alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, nitroskupinou, chlorem, fluorem nebo tri(chlor nebo fluor)methylskupinou.
Farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami sloučenin podle vynálezu je možno získat ze samotných sloučenin nebo z kterýchkoliv z jejich esterů a zahrnují farmaceuticky vhodné soli, kterých se často používá ve farmaceutické chemii. Soli mohou být například vytvořeny s anorganickými nebo organickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, sulfonové kyseliny, jako je například kyselina naftalensulfonová, kyselina methansulfonová a kyselina toluensulfonová, dále kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná, kyselina vinná, kyselina disírová, kyselina methafosforečná, kyselina jantarová, kyselina mravenčí, kyselina fialová, kyselina mléčná apod., nejvýhodněji s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou citrónovou, kyselinou benzoovou, kyselinou maleinovou, kyselinou
- 18CZ 285085 B6 octovou a kyselinou propionovou. Obvykle se dává přednost podávání sloučenin podle vynálezu ve formě adičních solí s kyselinami, tak jak je to obvyklé při podávání farmaceutických činidel, nesoucích zásadité skupiny, jako například pyrrolidinový kruh.
Sloučeniny podle vynálezu se, jak již bylo uvedeno výše, velmi často podávají ve formě adičních solí s kyselinami. Tyto soli se účelně připravují způsoby, které jsou obvyklé v organické chemii, například reakcí sloučenin podle vynálezu s vhodnými kyselinami, jako jsou kyseliny, popsané výše. Soli vznikají rychle a ve vysokých výtěžcích při nízkých teplotách a často se připravují pouze tak, že se sloučenina izoluje z vhodné kyselé promývací kapaliny, použité v závěrečném stupni syntézy. Solitvomá kyselina se rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle nebo vodně-organickém rozpouštědle, jako například alkanolu, ketonu nebo esteru. Když se na druhé straně má sloučenina podle vynálezu získat ve formě volné báze, izoluje se tato volná báze ze závěrečného stupně promývání bázickou kapalinou, tak jak je to v praxi běžné. Při přednostní přípravě hydrochloridu se postupuje tak, že se volná báze rozpustí ve vhodném rozpouštědle a vzniklý roztok se důkladně vysuší, například molekulovým sítem, před tím, než se roztokem začne probublávat plynný chlorovodík.
Dávka sloučeniny podle vynálezu, která se má podat humánnímu pacientovi, se mění v poměrně širokém rozsahu a její posouzení je v pravomoci ošetřujícího lékaře. Je třeba zdůraznit, že může být nutné přizpůsobit dávku sloučeniny, pokud se sloučenina podává ve formě soli, jako je laurát, tj. vtom případě, když má solitvomá skupina značnou molekulovou hmotnost. Obvyklé rozmezí účinné dávky sloučenin podle vynálezu je od asi 0,05 do asi 50 mg/den. Přednostní rozmezí účinné dávky leží od asi 0,25 do 25 mg/den. Často je samozřejmě praktické rozdělit denní dávku podávané sloučeniny do několika dílčích dávek, které se podávají v různých hodinách během dne. V každém daném případě však bude množství podávané sloučeniny závislé na takových faktorech, jako je rozpustnost účinné složky, použitý prostředek a cesta podávání.
Cesta podávání sloučenin podle vynálezu nemá rozhodující význam. O sloučeninách podle vynálezu je známo, že se absorbují v zažívacím traktu, a proto se účelně obvykle dává přednost jejich orálnímu podávání. Stejně účinné je však podávání perkutánní nebo podávání ve formě čípků, kdy dochází k absorpci v rektu.
Sloučeniny podle vynálezu se obvykle podávají ve formě farmaceutických prostředků, které tvoří důležité a nové aspekty tohoto vynálezu díky přítomnosti těchto sloučenin. Může se používat jakýchkoliv běžných typů prostředků, jako jsou tablety, žvýkací tablety, kapsle, roztoky, parenterální roztoky, pastilky, čípky a suspenze. Prostředky se obvykle zpracovávají na jednotkové dávky nebo účelné zlomky jednotkové dávky, tj. na jednotkové lékové formy. Takovou jednotkovou lékovou formou může být tableta, kapsle nebo vhodný objem kapaliny.
Všechny sloučeniny podle vynálezu je možno snadno zpracovávat na tablety, kapsle apod. Roztoky se přednostně vyrábějí z vodorozpustných solí, jako například hydrochloridů.
Obecně se všechny farmaceutické prostředky vyrábějí způsoby, obvyklými ve farmaceutické chemii.
Kapsle se připravují tak, že se sloučenina smíchá s vhodným ředidlem a vhodným množstvím vzniklé směsi se naplní obal kapsle. Jako vhodná ředidla je možno uvést inertní práškovité látky, jako je škrob nejrůznějších druhů, prášková celulóza, zejména krystalická a mikrokrystalická celulóza, cukry, jako je fruktóza, mannitol a sacharóza, obilninová mouka a podobné jedlé prášky.
Tablety se vyrábějí přímým lisováním, granulací za mokra nebo suchou granulací. Takové prostředky obvykle obsahují kromě účinné sloučeniny ředidla, pojivá, mazadla a bubřidla. Jako typická ředidla je například možno uvést různé typy škrobu, laktózu, mannitol, kaolin, fosforeč- 19CZ 285085 B6 nan vápenatý, síran vápenatý, anorganické soli, jako je chlorid sodný a práškovitý cukr. Také se může použít práškovitých derivátů celulózy. Jako pojiv se v tabletách může použít takových látek, jako je škrob, želatina a cukry, jako je laktóza, fruktóza, glukóza apod. Účelné jsou také přírodní a syntetické pryskyřice, jako například klovatina, algináty, methylcelulóza, polyvinyl5 pyrrolidin apod. Jako pojivá mohou také působit polyethylenglykol, ethylcelulóza a vosky.
Tabletovací hmoty musí obsahovat mazadlo, zabraňující ulpívání tablety nebo razidla v lisovadle. Mazadla se volí ze souboru kluzných pevných látek, jako je mastek, stearan hořečnatý a stearan vápenatý, kyselina stearová a hydrogenované rostlinné oleje.
Bubřidla (dezintegrační přísady) působí v tabletách jako látky, které po navlhčení tablety nabotnají a tabletu rozbijí, přičemž dojde k uvolnění účinné sloučeniny. Takové látky zahrnují škroby, jíly, celulózy, alginy a piyskyřice. Může se například použít zejména kukuřičného a bramborového škrobu, methylcelulózy, agaru, bentonitu, dřevní celulózy, práškovité přírodní 15 houby, katexových pryskyřic, kyseliny alginové, guarové gumy, citrusové vlákniny a karboxymethylcelulózy, jakož i natriumlaurylsulfátu.
Tablety se často potahují cukry, které působí jako ochucovadla a těsnicí látky, nebo filmotvomými ochrannými činidly, za účelem modifikace rozpouštěcího profilu tablety. Sloučeniny 20 podle vynálezu je také možno zpracovávat na žvýkací tablety. Při tom se, jak je to běžně zavedeno v praxi, používá velkých množství látek s příjemnou chutí, jako je mannitol.
Když se má sloučenina podle vynálezu podávat jako čípek, používá se při výrobě vhodných farmaceutických prostředků obvyklých základových hmot. Tradičním základem pro čípky je 25 kakaové máslo, které je možno modifikovat přídavkem vosků tak, aby se jeho teplota tání nepatrně zvýšila. V širokém rozsahu se k tomuto účelu používá s vodou mísitelných základů pro čípky, které obsahují zejména polyethylenglykoly o různé molekulové hmotnosti.
Účinek sloučenin podle vynálezu je možno odložit nebo prodloužit vhodnou volbou farmaceutic30 kého prostředku. Tak například je možno vyrobit pomalu se rozpouštějící pelety s obsahem sloučenin podle vynálezu, které se zavedou do tablet nebo kapslí. Tuto techniku je možno zlepšit tak, že se vyrobí pelety s několika různými rychlostmi rozpouštění a kapsle se naplní směsí takových pelet. Tablety nebo kapsle je možno potahovat filmem, který odolává rozpouštění po předem určenou dobu. I parenterální prostředky je možno modifikovat tak, aby působily delší 35 dobu, když se sloučenina rozpustí nebo suspenduje v olejovitém nebo emulgovaném vehikulu, které umožňuje pouze pomalou dispergaci v séru.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. Pro rozsah vynálezu jsou 40 určující přiložené patentové nároky.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Cis-6-fenyl-5-[4-(2—pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol
Stupeň A
Cis-l-{2-[4-(6-methoxy-2-fenyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)fenoxy]ethyl}pyrrolidin
-20CZ 285085 B6
Roztok hydrochloridu l-{2-[4-(6-methoxy-2-fenyl-3,4-dihydronaftalen-l-yl)fenoxy]ethyl}pyrrolidinu (naftoxidenhydrochlorid) (1,0 g, 2,16 mmol) ve 20 ml absolutného ethanolu s obsahem 1,0 g hydroxidu palladného na uhlíku se 19 hodin hydrogenuje za tlaku 343,5 kPa při 20 °C. Získaná směs se přefiltruje a filtrát se odpaří. Získá se 863 mg (93 %) cis-l-{2-[4-(6methoxy-2-fenyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)fenoxy]ethyl}pyrrolidinu.
*H NMR (CDClj): δ 3,50 - 3,80 (m, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,20 - 4,40 (m, 3H), 6,80 - 7,00 (m, 3H).
MS: 428 (P+ + 1).
Stupeň B
K roztoku 400 mg (0,94 mmol) produktu ze stupně A ve 25 ml methylenchloridu se při 0 °C za míchání přikape 4,7 ml (4,7 mmol) l,0M roztoku bromidu boritého v methylenchloridu. Po 3 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs nalije do 100 ml intenzivně míchaného nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se 287 mg (výtěžek 74 %) sloučeniny, uvedené v nadpisu, ve formě volné báze.
'H NMR (CDC13): δ 3,35 (dd, 1H), 4,00 (t, 2H),4,21 (d, 1H), 6,35 (ABq, 4H).
Odpovídající hydrochloridová sůl se vyrobí reakcí roztoku báze s přebytkem 4N chlorovodíku v dioxanu. Směs se odpaří do sucha a zbytek se trituruje s etherem (MS: 425 [P+ + 1].
Sloučenina, uvedená v nadpise, se vyrobí rovněž za použití alternativního postupu, popsaného níže.
Stupeň A l-{2-[4-(6-Methoxy-3,4-dihydronaftalen-l-yl)fenoxy]ethyl}-pynOlidin
Směs bezvodého chloridu čeřitého (138 g, 560 mmol) a tetrahydrofuranu (500 ml) se 2 hodiny intenzivně míchá. V oddělené nádobě se ochladí roztok l-[2-(4-bromfenoxy)ethyl]-pyrrolidinu (100 g, 370 mmol) v tetrahydrofuranu (1000 ml) na -78 °C a během 20 minut se k němu pomalu přidá roztok n-butyllithia (2,6M v hexanech, 169 ml, 440 mmol). Po 15 minutách se roztok kanylou přidá k suspenzi chloridu čeřitého, ochlazené na -78 °C, a reakční směs se míchá 2 hodiny při —78 °C. K arylceritému reakčnímu činidlu se při —78 °C kanylou přidá roztok 6methoxy-l-tetralonu (65,2 g, 370 mmol) v tetrahydrofuranu (1000 ml). Reakční směs se nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti, míchá celkem 16 hodin a poté přefiltruje přes vrstvu celitu. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá 3N kyselina chlorovodíková (500 ml) a diethylether (500 ml). Po 15-minutovém míchání se vrstvy oddělí. Vodná vrstva se dále promyje diethyletherem (2x). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a zkoncentrují, čímž se získá 6-methoxy-l-tetralon (22 g). Vodná vrstva se zalkalizuje 5N roztokem hydroxidu sodného na pH 12 a ke směsi se přidá 15% vodný roztok uhličitanu amonného (1000 ml). Vodná směs se extrahuje dichlormethanem (2x). Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a zkoncentruje na hnědý olejovitý zbytek. Nečistoty se oddestilují při teplotě 110 až 140 °C a tlaku 26,7 Pa. Získá se požadovaný produkt (74 g, 57 %).
‘HNMR (250MHz, CDC13): δ 7,27 (d, J = 8,7Hz, 2H), 6,92, - 6,99 (m, 3H), 6,78 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 2H), 5,92 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 4,15 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,94 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,37 (m, 2H), 1,84 (m, 4H).
-21 CZ 285085 B6
Stupeň B l-{2-[4-(2-Brom-6-methoxy-3,4-dihydronaftalen-l-yl)fenoxy]-ethyl}pyrrolidin
Perbromid pyridiniumbromidu (21,22 g, 60,55 mmol) se po částech přidá k roztoku l—{2—[4—(6— methoxy-3,4-dihydronaftalen-l-yl)fenoxy]ethyl}pyrrolidinu (23 g, 72 mmol) v tetrahydrofuranu (700 ml). Reakční směs se 60 hodin míchá. Vzniklá sraženina se za použití tetrahydrofuranu odfiltruje přes vrstvu celitu. Špinavě bílá pevná látka se rozpustí v dichlormethanu a methanolu a oddělí filtrací z celitu. Organický roztok se promyje 0,5N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a zkoncentruje, čímž se získá hnědá pevná látka (21,5 g, 83 %).
'HNMR (250 MHz, CDC13): δ 7,14 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,71 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,55 (m, 2H), 4,17 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,96 (m, 4H), 2,66 (m, 4H), 1,85 (m, 4H).
Stupeň C
Hydrochlorid l-{2-[4-(6-methoxy-2-fenyl-3,4-dihydronaftalen-l-yl)fenoxy]ethyl}pyrrolidinu (Nafoxiden hydrochlorid)
Ke směsi l-{2-[4-(2-brom-6-methoxy-3,4-dihydronaftalen-l-yl)fenoxy]ethyl}pyrrolidinu (19 g, 44 mmol), kyseliny fenylboronové (7,0 g, 57 mmol) a tetrakis(trifenylfosfonium)palladia (1,75 g, 1,51 mmol) v tetrahydrofuranu (300 ml) se přidá uhličitan sodný (13 g, 123 mmol) ve vodě (100 ml). Reakční směs se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje vodou a poté roztokem chloridu sodného. Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a zkoncentruje, čímž se získá 17,96 g hnědé pevné látky. Zbytek se rozpustí ve směsi (250 ml) dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1 a k roztoku se přidá IN roztok chlorovodíku v diethyletheru (100 ml). Po dvouhodinovém míchání se z roztoku nechá vykrystalovat produkt a filtrací se oddělí 11 g látky. Matečný louh se zkoncentruje na poloviční objem, čímž se získá dalších 7,3 g produktu.
Stupeň D cis-l-{2-[4-(6-Methoxy-2-fenyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)fenoxy]ethyl}pyrrolidin
Hydrochlorid l-{2-[4-(6-Methoxy-2-fenyl-3,4-dihydronaftalen-l-yl)fenoxy]ethyl}pynOlidinu (hydrochlorid Nafoxidenu) (75 g, 162 mmol) se rozpustí v 1000 ml ethanolu a 300 ml methanolu. K roztoku se přidá suchý hydroxid palladnatý na uhlíku a vzniklá směs se 58 hodin hydrogenuje v Parrově třepaném zařízení při 50 °C za tlaku 343,5 kPa. Katalyzátor se odfiltruje přes celit a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Výsledná bílá pevná látka se rozpustí v dichlormethanu a vzniklý roztok se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se špinavě bílá pevná látka (62,6 g, 90 %).
Stupeň E cis-6-Fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-6-ol
Směs cis-l-{2-[4-(6-methoxy-2-fenyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)fenoxy]ethyl}pyrrolidinu (12 g, 28 mmol), kyseliny octové (75 ml) a 48% kyseliny bromovodíkové (75 ml) se
-22CZ 285085 B6 hodin zahřívá na 100 °C. Získaný roztok se ochladí a vyloučená bílá sraženina se shromáždí filtrací. Hydrobromidová sůl (9,6 g, 69 %) se rozpustí ve směsi trichlormethanu a methanolu a organický roztok se míchá s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se dále extrahuje směsí trichlormethanu a methanolu. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a zkoncentrují. Získá se produkt ve formě špinavě bílé pěny.
*H NMR (250 MHz, CDC13): δ 7,04 (m, 3H), 6,74 (m, 2H), 6,63 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,50 (m, 3H), 6,28 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,14 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 3,94 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,24 (dd, J = 12,5,4,1 Hz, 1H), 2,95 (m, 4H), 2,78 (m, 4H), 2,14 (m, 1H), 1,88 (m, 4H), 1,68 (m, 1H).
Příklad 2
Trans-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol
Stupeň A
K. roztoku cis-l-{2-[4-(6-methoxy-2-fenyI-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)fenoxy]ethyl}pyrrolidinu (500 mg, 1,17 mmol) v 10 ml dimethylsulfoxidu se při 10 °C pomalu přidá 4,7 ml (11,7 mmol) 2,5M n-butyllithia v hexanu. Reakční směs se nechá ohřát na 20 °C a míchá 19 hodin, načež se k ní přidá voda. Vodná směs se extrahuje etherem. Organické vrstvy se spojí, vysuší síranem hořečnatým a přefiltrují. Filtrát se odpaří do sucha. Získá se 363 mg (73 %) trans-6-methoxydihydronaftalenu.
’H NMR (CDC13): δ 3,45 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,06 (d, 1H), 4,45 (m, 2H), 6,80 (d, 2H).
Stupeň B
Deprotekčním postupem, popsaným v příkladu 1, stupni B, se za použití bromidu boritého převede 363 mg (0,85 mmol) produktu ze stupně A na 240 mg (68 %) sloučeniny, uvedené v nadpisu.
’HNMR (CDC13): δ 4,02 (d, 1H), 4,45 (m, 2H), 7,00 (d, 2H). Odpovídající hydrochloridová sůl se vyrobí postupem, popsaným ve stupni B příkladu 1 (MS 414 P++l).
Příklad 3
Hydrochlorid l-(4'-pyrolidinoethoxyfenyl)-2-(4-hydroxyfenyl)-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolinu
Stupeň A
3-Methoxyfenylacet-4'-methoxyanilid
Roztok 20,0 g (0,120 mol) 3-methoxyfenyloctové kyseliny a 40 ml (65,3 g, 0,549 mol) thionylchloridu ve 100 ml benzenu se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a poté odpaří do sucha za vzniku odpovídajícího chloridu kyseliny (předpoklad 0,120 mol). Chlorid kyseliny se suspenduje v 50 ml etheru a suspenze se při 0 °C přidá ke směsi 4-methoxyanilinu ve 100 ml etheru. Vzniklá směs se míchá přes noc při 20 °C a suspenze se přefiltruje. Oddělená pevná látka se promyje vodou, 5,5% vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou a etherem a potom za vakua
-23 CZ 285085 B6 hodiny suší nad oxidem fosforečným. Získá se 19,7 g (60 %) požadované sloučeniny ve formě bílé pevné látky.
’H NMR (CDCI3): δ 3,70 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,81 (s, 3H).
Stupeň B
Hydrochlorid N-(4-methoxyfenyl)-2'-(3''-methoxyfenylethylaminu)
Suspenze 19,6 g (0,072 mol) produktu ze stupně A a 6,04 g (0,159 mol) lithiumaluminiumhydridu ve 130 ml etheru a 75 ml dioxanu se 48 hodin zahřívá na 35 °C, načež se kní přidá přebytek dekahydrátu siřičitanu sodného. Vzniklá směs se přefiltruje a filtrát se promyje 5% vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zkoncentruje. Získá se 10,84 g požadované sloučeniny ve formě hydrochloridové sol (51 %).
*H NMR (CDCI3): δ 3,15 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,74 (s, 3H).
Stupeň C
N-2-(3'-Methoxyfenylethyl)-4-benzyloxybenz-4'-methoxyanilid
K suspenzi 4,83 g (0,164 mol) produktu ze stupně B a 2,12 g (0,0164 mol) diizopropylethylaminu v 50 ml etheru se při 20 °C přidá 0,013 mol 4-benzyloxybenzoylchloridu [vyrobeného ze 3,00 g (0,013 mol) odpovídající benzoové kyseliny a 7,13 g (0,059 mol) thionylchloridu ve 35 ml benzenu] v 50 ml etheru. Reakční směs se míchá přes noc. Od sraženiny se dekantuje etherový roztok, který se promyje 5% vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a odpaří do sucha. Získá se 5,58 g požadované sloučeniny (73 %).
*H NMR (CDCI3): δ 3,00 (m, 2H), 3,75 (m, 9H), 4,05 (m, 2H).
Stupeň D l-(4'-Benzyloxyfenyl)-2-(4-methoxyfenyl)-6-methoxy-3,4-dihydroizochinoliniumchlorid
Roztok 1,04 g (2,22 mmol) produktu ze stupně C v 5 ml oxychloridu fosforitého se 2,5 hodiny zahřívá na 100 °C. Reakční směs se odpaří do sucha a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Ethylacetátová vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zkoncentruje. Získá se 1,03 g požadované sloučeniny ve formě oleje (96 %).
’H NMR (CDCI3): δ 3,46 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,55 (t, 2H).
Stupeň E l-(4'-Benzyloxyfenyl)-2-(4-methoxyfenyl)-6-methoxy—1,2,3,4-tetrahydroizochinolin
K 1,00 g produktu ze stupně D (2,07 mmol) v 10 ml methanolu se přidá 200 mg (5,28 mmol) tetrahydroboritanu sodného. Vzniklá směs se míchá 19 hodin při 25 °C. Vyloučená sraženina se shromáždí a vysuší za vakua. Získá se 611 mg (66 %) požadované sloučeniny ve formě pěny.
]H NMR (CDClj): δ 2,95 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 5,09 (s, 1H).
-24CZ 285085 B6
Stupeň F
Hydrochlorid l-(4'-hydroxyfenyl)-2-(4''-methoxyfenyl)-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolinu
Roztok 611 mg (1,35 mmol) produktu ze stupně E v 6 ml koncentrované vodné kyseliny chlorovodíkové a 6 ml dioxanu se 5 hodin zahřívá na 90 °C. Za sníženého tlaku se odstraní dioxan a vodná vrstva se zředí vodou. Izoluje se požadovaná sloučenina (155 mg, 29 %) jako vysrážená hydrochloridová sůl.
lH NMR (CDC13): δ 3,71 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 5,94 (s, 1H).
Stupeň G l-(4'-Pyrrolidinoethoxyfenyl)-2-(4-methoxyfenyl)-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin
K suspenzi 152 mg (0,382 mmol) produktu ze stupně F v 5 ml dioxanu a 1 ml dimethylformamidu se přidá 152,8 mg (3,82 mmol) 60% disperze natriumhydridu v minerálním oleji. Vzniklá směs se míchá 0,5 hodiny při 45 °C, načež se k ní po částech pomalu přidá 65 mg (0,382 mmol) hydrochloridu 2-chlorethylpyrrolidinu. Směs se míchá při 45 °C další 3 hodiny, načež se k ní přidá voda. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje a zkoncentruje. Získá se 203 mg surového produktu, který se chromatografuje na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 99 : 1 jako elučního činidla. Získá se 78 mg (45 %) požadované sloučeniny.
’H NMR (CDClj): δ 2,85 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 4,00 (t, 2H), 5,50 (s, 1H).
Stupeň H
Hydrochlorid l-(4'-pyrrolidinoethoxyfenyl)-2-(4-hydroxyfenyl)-6-hydroxy-l,2,3,4—tetrahydroizochinolinu
K. roztoku 75 mg (0,164 mmol) produktu ze stupně G v 5 ml methylenchloridu se při 0 °C po kapkách přidá 0,82 ml (0,82 mmol) l,0M bromidu boritého v methylenchloridu. Vzniklá směs se míchá 0,5 hodiny při 0, nechá dále reagovat 2 hodiny při 20 °C a nalije do ledově chladného nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Supematant se odfiltruje a oddělená pryskyřice se rozpustí v methanolu. Methanolický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a odpaří do sucha. Získá se 53 mg (75 %) sloučeniny, uvedené v nadpisu, ve formě pěny.
*H NMR (CD3OD): δ 4,02 (m, 2H), 5,50 (s, 1H), 6,50 - 7,00 (m, 11H).
Hydrochloridová sůl se vyrobí obvyklým postupem ve formě bílé pevné látky: MS 431 (P++l).
Příklad 4
Hydrochlorid l-(6'-pyrrolidinoethoxy-3'-pyridyl)-2-(4-hydroxyfenyl)-6-hydroxy-l ,2,3,4tetrahydroizochinolinu
Stupeň A l-(6'-Chlor-3'-pyridyl)-2-(4-methoxyfenyl)-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin
-25 CZ 285085 B6
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí postupem, popsaným v příkladu 3 stupni C, za použití 6-chlomikotinoylchloridu namísto 4-benzyloxybenzoylchloridu.
Stupeň B l-(6'-pyrrolidinoethoxy-3'-pyridyl)-2-(4-methoxyfenyl)-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin
Produkt ze stupně A (500 mg, 1,31 mmol) se suspenduje v 10 ml toluenu. Vzniklá suspenze se smísí se 364 mg (5,52 mmol) hydroxidu draselného, 346 mg (1,31 mmol) 18-crown-6 a 318 mg (2,76 mmol) l-(2-hydroxyethyl)pyrrolidinu. Reakční směs se zahřívá 18 hodin na 80 °C, ochladí a zředí vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a zkoncentrují do sucha. Získá se 575 mg pěny, která se chromatografuje na silikagelu za použití směsi 97,5 % směsi chloroformu a methanolu v poměru 9 : 1, a 2,5 % koncentrovaného hydroxidu amonného, jako elučního činidla. Izoluje se 127 mg (21 %) požadované látky.
’H NMR (CDCI3): δ 2,50 (m, 4H), 2,90 (m, 4H), 3,42 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 4,39 (t, 2H), 5,05 (s, 1H).
Stupeň C
Z produktu ze stupně B se odštěpí chránící skupina postupem, popsaným v příkladu 1, a vzniklý produkt se obvyklým způsobem převede na hydrochloridovou sůl, čímž se získá sloučenina, uvedená v nadpisu.
*H NMR (CDCI3): δ 2,55 (m, 2H), 5,45 (s, 1H);
MS: (P++l)432.
Příklad 5
Hydrochlorid l-(4-azabicykloheptanoethoxyfenyl}-2-(4-hydroxyfenyl)-6-hydroxy-l,2,3,4tetrahydroizochinolinu
Sloučenina, uvedená v nadpisu, se vyrobí tak, že se postupuje podle příkladu 3, přičemž se však ve stupni C použije 4-(2'-azabicyklo[2.2.1]heptanoethoxy)benzoové kyseliny namísto 4benzyloxybenzoové kyseliny a dále se pracuje způsobem, popsaným ve stupních D, E a H. Požadovaná sloučenina se získá ve formě bílé pevné látky.
’H NMR (CDCI3): δ 2,95 (m, 3H), 3,90 (s, 1H), 4,15 (t, 3H), 5,42 (s, 1H).
MS: 457 (P++l).
-26CZ 285085 B6
Příklad 6 (-)-c i s-6-Feny l-5-[6-(2-pynOl idin-1-y lethoxy)pyr idin-3-y l]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-o 1
Stupeň A
5- brom-2-(2-pynOlidin-l-ylethoxy)pyridin
Roztok 2,5-dibrompyridinu (15,0 g, 63,3 mmol), práškovitého hydroxidu draselného (6,39 g, 114 mmol), l-(2-hydroxyethyl)pyrrolidinu (14,58 g, 126,6 mmol) a 18-crown-6 (300 mg, 1,14 mmol) v suchém toluenu (100 ml) se 1 hodinu zahřívá na 70 °C, ochladí na teplotu místnosti a přidá se k němu voda a ethylacetát. Organická vrstva se promyje vodou a roztokem chloridu sodného. Vzniklý roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí přímé destilaci za sníženého tlaku (153 °C za tlaku 13,3 Pa), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bezbarvého oleje, který po ochlazení ztuhne (14,9 g, 87 %).
’HNMR (250 MHz, CDC13): δ 8,15 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,38 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,84 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,62 (m, 4H), 1,82 (m, 4H).
Stupeň B
6- Methoxy-l-[6-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)pyridin-3-yl]-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-ol
K roztoku 5-brom-2-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)pyridinu (7,0 g, 26 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (50 ml) se při -78 °C po kapkách přidá roztok n-butyllithia (2,5M v hexanech, 12,4 ml, 31,0 mmol) a po 30 minutách se přidá 6-methoxy-l-tetralon (4.55 g, 25,8 mmol) v suchém tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 15 minut při -78 °C, nechá ohřát na teplotu místnosti a po 30 minutách nalije do vodného nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (2x). Spojené organické roztoky se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a zkoncentrují. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií za použití směsi trichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5, jako elučního činidla. Získá se požadovaný alkohol (4,23 g, 44 %) ve formě bílé pevné látky.
'HNMR (250 MHz, CDC13): δ 8,07 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 2,5, 8,7 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,7 (m, 3H), 4,45 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,92 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,76 (m, 2H), 2,67 (m, 4H), 2,11 (s, 1H), 2,08 (m, 3H), 1,82 (m, 5H).
Stupeň C
5-(2-Brom-6-methoxy-3,4-dihydronaftalen-l-yl)-2-(2-pynOlidin-l-ylethoxy)pyridin
Pyridiniumbromidperbromid (3,5 g, 12,2 mmol) se přidá k roztoku 6-methoxy-l-[6-(2pyrrolidin-l-ylethoxy)-pyridin-3-yl]-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-olu (3,3 g, 8,9 mmol) v dichlormethanu (50 ml). Reakční směs se míchá 18 hodin, načež se kní přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické roztoky se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a zkoncentrují. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii za použití směsi trichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5 jako elučního činidla. Získá se požadovaný vinylbromid (2,65 g, 70 %).
-27CZ 285085 B6 ‘HNMR (250 MHz, CDC13): δ 8,0 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,69 (m, 1H), 6,55 (m, 2H), 4,92 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,94 (m, 6H), 2,64 (m, 4H), 1,82 (m, 4H).
Stupeň D
5-(6-Methoxy-2-fenyl-3,4-dihydronaftalen-1 -yl)-2-(2-pyrrolidin-l -ylethoxy)pyridin
Fenyllithium (1,8M roztok ve směsi cyklohexanu a etheru, 3,8 ml, 7,0 mmol) se při 0 °C pomalu přidá ke chloridu zinečnatému (0,5M roztok v tetrahydrofuranu, 14 ml, 7,0 mmol). Vzniklá směs se míchá 15 minut, načež se k ní přidá 5-(2-brom-6-methoxy-3,4-dihydronaftalen-l-yl)-2-(2pyrrolidin-l-ylethoxy)pyridin (1,0 g, 2,3 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (20 ml) a poté tetrakis(trifenylfosfin)palladium (200 mg, 0,173 mmol). Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti, potom 4 hodiny vaří pod zpětným chladičem a nalije do nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Vodná vrstva se promyje trichlormethanem (2x). Spojené organické roztoky se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii za použití směsi trichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5 jako elučního činidla. Získá se požadovaná sloučenina (680 mg, 68 %).
‘HNMR (250 MHz, CDC13): δ 7,78 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,07 (m, 5H), 6,68 (m, 4H), 4,40 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,88 (m, 6H), 2,71 (m, 4H), 1,81 (m, 4H).
Stupeň E ci s-5-(6-Methoxy-2-feny 1-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1 -y 1 )-2-( 2-pyrrol idin-1 ylethoxy)pyridin
Hydroxid palladnatý (20%, 77 mg) se vysuší žíháním v plameni za vakua a poté přidá k roztoku 5-(6-methoxy-2-fenyl-3,4-dihydronaftalen-l-yl)-2-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)pyridinu (286,4 mg, 0,6714 mmol) v kyselině octové (50 ml). Vzniklá směs se 16 hodin hydrogenuje v Parrově třepaném zařízení při teplotě 50 °C a tlaku 343,5 kPa. Katalyzátor se odfiltruje přes vrstvu celitu a kyselina octová se odstraní za sníženého tlaku. ‘HNMR ukáže, že reakce ještě zcela neproběhla. Zbytek se znovu podrobí reakčním podmínkám (343,5 kPa vodíku a 60 °C) dalších 6 hodin. Katalyzátor se odfiltruje přes vrstvu celitu a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Radiální chromatografií za použití gradientu 0 až 10% methanolu v dichlormethanu se získá požadovaná látka (207 mg, 72 %).
‘HNMR (250 MHz, CDC13): δ 7,19 (m, 4H), 6,84 (m, 3H), 6,75 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,35 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,21 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,38 (m, 1H), 3,06 (m, 2H), 2,90 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,69 (m, 4H), 2,11 (m, 2H), 1,84 (m, 4H).
Stupeň F cis-6-Fenyl-5-[6-(2-pynOlidin-l-ylethoxy)pyridin-3-yl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol
K roztoku cis-5-(6-methoxy-2-fenyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)-2-(2-pyrrolidin-lylethoxy)pyridinu (69,6 mg, 0,162 mmol) v suchém dichlormethanu (3 ml) se při 0 °C přidá chlorid hlinitý (110 mg, 0,825 mmol) a poté přebytek ethanthiolu (400 μΐ). Po 0,5 hodiny se reakční směs zahřeje na teplotu místnosti a přidá se k ní další chlorid hlinitý (130 mg). Po 0,5 hodiny se reakční směs zahřeje na teplotu místnosti a přidá se k ní další chlorid hlinitý (130 mg). Po 0,5 hodiny se ke směsi opatrně přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu
-28CZ 285085 B6 sodného a vodná vrstva se extrahuje směsí dichlormethanu a methanolu (3x). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a zkoncentrují. Radiální chromatografii za použití rozpouštědlového gradientu 0 až 15 % methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla se získá požadovaná látka, z níž byla odštěpena chránící skupina, (64,6 mg, 96 %) ve formě špinavě bílé pevné látky.
'HNMR (250 MHz, CDC13): 5 7,18 (m, 3H), 6,96 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,82 (m, 2H), 6,70 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 2,4, 8,5 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, H), 5,80 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,45 (m, 2H), 4,18 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,04 (m, 3H), 2,75 (m, 6H), 2,11 (m, 1H), 1,88 (m, 4H).
Chromatografii na sloupci Chiralcel OD (5 cm vnitřní průměr a 5 cm výška) za použití směsi 5 % ethanolu a 95 % heptanu s obsahem 0,05 % diethylaminu se izolují dva enantiomeiy.
Enantiomer 1: R, = 17,96 min, [a]d = +242 (c = 1, methanol).
Enantiomer 2: Rt = 25,21 min, [a]d = -295 (c = 1, methanol).
Příklad 7
Cis-6-(4-fluorfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-yIethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol
Stupeň A
K. 1 g l-[4'-piperidinoethoxyfenyl]-2-[4-fluorfenyl]-6-methoxy-3,4-dihydronaftalenu (který se vyrobí postupem, popsaným v příkladu 1, přičemž se však ve stupni C použije kyseliny 4fluorfenylboronové namísto kyseliny fenylboronové) ve 35 ml kyseliny octové se přidá hydroxid palladia na uhlíku (20%, 1 g) (vysušený žíháním v plameni za vakua). Vzniklá směs se 4 hodiny hydrogenuje v Parrově třepaném zařízení při 50 °C a 343,5 kPa, přefiltruje přes celit a zkoncentruje. Získá se 1,2 g surového reakčního produktu, kterého se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
’HNMR (250 MHz, CDC13): δ 1, 9 (m), 3,1 (m), 3,25 (m), 3,8 (s, 3H), 4,2 (d, 1H), 4,25 (bd), 6,35 (d, 2H), 6,5 (d, 2H), 6,65 (m), 6,75 (m), 6,8 - 6,88 (m), m/z 46% (M+l).
Stupeň B
Roztok cis-l-[4'-piperidinoethoxyfenyl]-2-[4-fluorfenyl]-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl]-fenoxy}ethyl)piperidinu (540 mg, 1,17 mmol) v bezvodém dichlormethanu se ochladí na 0 °C, načež se kněmu po kapkách přidá bromid boritý (5,8 ml IM roztoku v dichlormethanu, 5,88 mmol). Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá další hodinu. Po dokončení reakce se reakční směs ochladí opět na 0 °C a opatrně se k ní přidá vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (3x). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a zkoncentruje. Surový produkt se podrobí radiální chromatografii za použití směsi etheru a hexanu v poměru 4:1 s obsahem 1 % triethylaminu. Získá se produkt, z něhož byla odstraněna chránící skupina. Hydrochloridová sůl produktu se připraví tak, že se produkt nechá reagovat s IM roztokem chlorovodíku v etheru a poté se vzniklý produkt trituruje se směsí ethylacetátu a tetrahydrofuranu. Získá se 126 mg produktu.
’H NMR (250 MHz, CDC13): δ 6,80 (m, 4H), 6,63 (m, 4H), 6,50 (dd, 1H), 6,40 (d, 2H), 4,22 (dd, 3H), 3,72 (m, 2H), 3,48 (dd, 2H), 3,0 (bm, 2H), 1,83 (m, 9H), m/z 466 (M+l).
-29CZ 285085 B6
Příklad 8 (-)-cis-6-Fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol
Racemická sloučenina z příkladu 1 (3 g) se na sloupci Chiralcel OD (5 cm x 5 cm) za použití směsi 99,95 % (5 % ethanolu/95 % heptanu)/0,05 % diethylaminu jako elučního činidla rozdělí na enantiomery. Získá se 1 g rychleji se eluujícího (+)-enantiomeru a 1 g pomaleji se eluujícího (-)-enantiomeru. Obě dvě tyto látky vykazují stejné spektrum NMR a MS a chovají se stejně při chromatografií na tenké vrstvě, jako racemát. Alternativně se může štěpení provést krystalizačním postupem za použití R-(-)-l,r-binaftyl-2,2'-diylhydrogenfosfátu (R-binap fosforečné kyseliny).
Ke 20 ml methanolu a 20 ml methylenchloridu se přidá 7,6 g (0,0184 mol) produktu z příkladu 1 a 6,4 g (0,0184 mol) R-(-)-l,l'-binaftyl-2,2'-diylhydrogenfosfátu. Když je rozpouštění ukončeno, odpaří se ze vzniklého roztoku rozpouštědlo a zbytek se trituruje s etherem. Získá se 14,2 g racemické soli. Tato pevná látka se suspenduje v 500 ml dioxanu a 25 ml methanolu. Vytvořená směs se zahřívá, dokud se výchozí pevná látka nerozpustí. Směs se nechá stát 1 hodinu, přičemž se vyloučí bílá sraženina (6,8 g), která se shromáždí a podrobí vysokotlaké kapalinové chromatografií (za výše uvedených podmínek), která ukáže, že byl získán produkt o 73% čistotě. Tento produkt se suspenduje ve 250 ml absolutního ethanolu a ethanolická směs se zahřívá, dokud nevznikne roztok. Vzniklý roztok se nechá přes noc stát při teplotě místnosti. Shromážděné krystaly se promyjí chladným ethanolem a poté etherem. Získá se 3,1 g soli o 98% enantiomerické čistotě. Jako druhá frakce se získá dalších 588 mg soli. Produkt se rozdělí mezi směs methanol a methylenchlorid v poměru 1:2a působením 1 % vodného hydroxidu sodného se získá odpovídající volná báze, která se (působením chlorovodíku v dioxanu) převede na hydrochloridovou sůl. Překrystalováním ze směsi acetonitrilu a methylenchloridu se vyrobí přednostní levotočivý enantiomer hydrochloridu sloučeniny z příkladu 1;
[cíd - 330,6 (c = 0,05, CH2C12]; o teplotě tání 260 až 263 °C.
Příklad 9
Cis-6-(4'-hydroxyfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2ol
Sloučenina, uvedená v nadpisu, se vyrobí postupy, popsanými v příkladu 1.
‘HNMR (CDCb): δ 3,12 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 4,25 (d, 1H), 6,15-6,72 (m, 11H), FAB MS (M+1)430.
Příklad 10
Hydrochlorid l-(4'-piperidinoethoxyfenyl)-2-(4-hydroxyfenyl)-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolinu
Sloučenina, uvedená v nadpisu, se vyrobí postupem, popsaným v příkladu 3 stupni G, za použití hydrochloridu N-2-chlorethylpiperidinu namísto hydrochloridu N-2-chlorethylpyrrolidinu.
‘HNMR (CDCI3): δ 2,65 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 5,45 (s, 1), 6,50-7,00 (m, 11H), FAB MS (M+1)445.
CZ 285085 B6
Příklad 11
Hydrochlorid izochinolinu l-(4'-pyrrolidinoethoxyfenyl)-2-(4-fluorfenyl)-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-
Sloučenina, uvedená v nadpisu, se vyrobí postupem, popsaným v příkladu 3 stupni A, za použití 4-fluoranilinu namísto 4-methoxyanilinu.
*HNMR (CDC13): 5 2,12 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 4,45 (s, 2H), 6,10 (s, 1H), 7,5 (m, 2H), FAB MS (M+1)433.
Příklad 12
Hydrochlorid linu l-(4'-pynOlidinoethoxyfenyl)-2-fenyl-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroizochino-
Sloučenina, uvedená v nadpisu, se vyrobí postupem, popsaným v příkladu 3 stupni A, za použití anilinu namísto 4-methoxyanilinu.
‘HNMR (CDC13): δ 1,70 (m, 4H), 2,70 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 5,70 (s, 1H), 6,60-7,25 (m, 12H), FAB MS (M+l)415.
Některé reprezentativní sloučeniny podle vynálezu, tj. sloučeniny z příkladu 1, 2, 4 a 9 byly podrobeny zkoušce in vitro stanovení vazby k receptorům estrogenu, popsané výše. Byly získány výsledky, uvedené v následující tabulce:
Příklad č. IC50 (nM)
1 2 4 9 11,1 9,75 12,0 8,27

Claims (27)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Tetrahydronaftalenové a tetrahydroizochinolinové sloučeniny obecného vzorce I (I), kde
    B představuje skupinu CH nebo N;
    Y představuje (a) fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty, nezávisle zvolenými z množiny substituentů ve významu R4;
    (b) naftylskupinu, která je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty, nezávisle zvolenými z množiny substituentů ve významu R4;
    (c) cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním až dvěma substituenty, nezávisle zvolenými z množiny substituentů ve významu R4;
    (d) cykloalkenylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním až dvěma substituenty, nezávisle zvolenými z množiny substituentů ve významu R4;
    (e) pětičlennou heterocyklickou skupinu, která obsahuje až dva heteroatomy, zvolené ze souboru, zahrnujícího -O-, -NR2- a -S(O)n- a která je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty, nezávisle zvolenými z množiny substituentů ve významu R4;
    (f) šestičlennou heterocyklickou skupinu, která obsahuje až dva heteroatomy, zvolené ze souboru, zahrnujícího -O-, -NR2- a -S(O)n- a která je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty, nezávisle zvolenými z množiny substituentů ve významu R4; nebo (g) bicyklický kruhový systém, který je tvořen pěti- nebo šestičlenným heterocyklickým kruhem, přikondenzovaným kfenylovému kruhu, přičemž tento heterocyklický kruh obsahuje až dva heteroatomy, zvolené ze souboru, zahrnujícího -O-, -NR2- a -S(O)na je popřípadě substituován jedním až třemi substituenty, nezávisle zvolenými z množiny substituentů ve významu R4;
    -32CZ 285085 B6
    Z1 představuje skupinu obecného vzorce (a) -(CH2)pW(CH2)q-;
    (b) -O(CH2)PCR5R6-;
    (c) -O(CH2)pW(CH2)q-;
    (d) -OCHR2CHR3-; nebo (e) -SCHR2CHR3-;
    G představuje skupinu obecného vzorce (a) NR7R8;
    (b) (CH2>
    kde n představuje číslo 0, 1 nebo 2, m představuje číslo 1, 2 nebo 3, Z2 představuje -NH-, -O-, -S- nebo -CH2-; která je popřípadě kondenzována prostřednictvím sousedních atomů uhlíku sjedním nebo dvěma fenylovými kruhy; a popřípadě nezávisle substituována na uhlíku jedním až třemi substituenty a popřípadě nezávisle substituována na dusíku substituentem, zvoleným z množiny významů R4; nebo (c) bicyklický aminový zbytek s 5 až 12 atomy uhlíku, který je buď přemostěný nebo kondenzovaný a je popřípadě substituován jedním až třemi substituenty, nezávisle zvolenými z množiny významů R4; nebo
    Z1 a G dohromady představují skupinu obecného vzorce
    -OCH
    W představuje skupinu vzorce (a) -CH2-;
    (b) -CH=CH_;
    (c) -O-;
    (d) -NR2-;
    (e) -S(O)n-;
    (f) O
    II
    -C-;
    (g) -CR2(OH);
    (h) -CONR2-;
    (i) -NR2CO-;
    -33CZ 285085 B6 (j) (k) _c=C-;
    R představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
    R2 a R3 nezávisle představuje (a) atom vodíku, nebo (b) alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
    R4 představuje (a) atom vodíku;
    (b) atom halogenu;
    (c) alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
    (d) alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
    (e) acyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
    (f) alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
    (g) alkylsulfinylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
    (h) alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
    (i) hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
    (j) arylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde arylovou částí je fenylskupina nebo naftylskupina, která je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty, nezávisle zvolenými z množiny substituentů ve významu R4;
    (k) -CO2H;
    (l) -CN;
    (m) -CONHOR;
    (n) -SO2NHR;
    (o) -NH2;
    (p) alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
    (q) dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí;
    (r) -NHSO2R;
    (s) -NO2;
    (t) fenylskupinu nebo naftylskupinu, která je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty, nezávisle zvolenými z množiny substituentů ve významu R4; nebo (u) hydroxyskupinu;
    R5 a R6 nezávisle představuje vždy alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, nebo dohromady tvoří karbocyklický kruh se 3 až 10 atomy uhlíku;
    R7 a R8 představuje nezávisle vždy (a) fenylskupinu;
    (b) nasycený nebo nenasycený karbocyklický kruh se 3 až 10 atomy uhlíku;
    (c) heterocyklický kruh se 3 až 10 atomy uhlíku, který obsahuje až dva heteroatomy, zvolené ze souboru, zahrnujícího -O-, -N- a -S-;
    (d) atom vodíku;
    (e) alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo (f) R7 a R8 dohromady s R5 nebo R6 tvoří tří— až osmičlenný kruh, který obsahuje dusík;
    -34CZ 285085 B6
    R7 a R8 v lineární nebo kruhové formě jsou popřípadě substituovány až třemi substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogen, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu a karboxyskupinu;
    kruh, který je tvořen R7 a R8, je popřípadě kondenzován k fenylovému kruhu;
    m představuje číslo 1, 2 nebo 3;
    n představuje číslo 0, 1 nebo 2;
    p představuje číslo 0, 1, 2 nebo 3;
    q představuje číslo 0, 1, 2 nebo 3;
    jejich optické a geometrické izomery, netoxické farmakologicky vhodné adiční soli s kyselinami, N-oxidy, alkylestery s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a kvartemí amoniové soli.
  2. 2. Tetrahydronaftalenové a tetrahydroizochinolinové sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce kde G, B a R4 mají v nároku 1 uvedený význam.
    sloučeniny podle nároku 2, ke G
  3. 3. Tetrahydronaftalenové a tetrahydroizochinolinové
  4. 4. Tetrahydronaftalenové a tetrahydroizochinolinové sloučeniny podle nároku 3, kde R4 představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, atom fluoru nebo chloru.
  5. 5. Tetrahydronaftalenové sloučeniny podle nároku 4, kde B představuje skupinu CH.
  6. 6. Tetrahydroizochinolinové sloučeniny podle nároku 4, kde B představuje atom dusíku.
    -35CZ 285085 B6
  7. 7. Tetrahydronaftalenová sloučenina podle nároku 1, kterou je cis-6-(4-fluorfenyl)-5-[4-(2piperidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol.
  8. 8. Tetrahydronaftalenová sloučenina podle nároku 1, kterou je (-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol.
  9. 9. Tetrahydronaftalenová sloučenina podle nároku 1, kterou je cis-6-fenyl-5-[4-(2pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-oI.
  10. 10. Tetrahydronaftalenová sloučenina podle nároku 1, kterou je cis-l-[6'-pyrrolidinoethoxy3'-pyridyl]-2-fenyl-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen.
  11. 11. Tetrahydroizochinolinová sloučenina podle nároku 1, kterou je l-(4'-pyrrolidinoethoxyfenyl)-2-(4-fluorfenyl)-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin.
  12. 12. Tetrahydronaftalenová sloučenina podle nároku 1, kterou je cis-6-(4-hydroxyfenyl)-5-[4(2-piperidin-l -ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol.
  13. 13. Tetrahydroizochinolinová sloučenina podle nároku 1, kterou je l-(4'-pyrrolidinoethoxyfenyl)-2-fenyl-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin.
  14. 14. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo prevenci osteoporózy, vyznačující se tím, že obsahuje tetrahydronaftalenovou nebo tetrahydroizochinolinovou sloučeninu podle nároku 1 a farmaceuticky vhodný nosič.
  15. 15. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo prevenci kardiovaskulárních chorob nebo hypercholesterolemie, vyznačující se tím, že obsahuje tetrahydronaftalenovou nebo tetrahydroizochinolinovou sloučeninu podle nároku 1 a farmaceuticky vhodný nosič.
  16. 16. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo prevenci choroby prostaty, vyznačující se tím, že obsahuje tetrahydronaftalenovou nebo tetrahydroizochinolinovou sloučeninu podle nároku 1 a farmaceuticky vhodný nosič.
  17. 17. Farmaceutický prostředek pro snižování hladiny cholesterolu v séru, vyznačující se tím, že obsahuje tetrahydronaftalenovou nebo tetrahydroizochinolinovou sloučeninu podle nároku 1 a farmaceuticky vhodný nosič.
  18. 18. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo prevenci obezity, vyznačující se tím, že obsahuje tetrahydronaftalenovou nebo tetrahydroizochinolinovou sloučeninu pole nároku 1 a farmaceuticky vhodný nosič.
  19. 19. Tetrahydronaftalenové a tetrahydroizochinolinové sloučeniny podle nároku 1 jako léčiva pro léčení nebo prevenci osteoporózy u savců.
  20. 20. Tetrahydronaftalenové a tetrahydroizochinolinové sloučeniny podle nároku 1 jako léčiva pro léčení nebo prevenci kardiovaskulárních chorob nebo hyperlipidemie u savců.
  21. 21. Tetrahydronaftalenové a tetrahydroizochinolinové sloučeniny podle nároku 1 jako léčiva pro léčení nebo prevenci choroby prostaty u savců.
  22. 22. Tetrahydronaftalenové a tetrahydroizochinolinové sloučeniny podle nároku 1 jako léčiva pro snižování hladiny cholesterolu v séru savců.
    -36CZ 285085 B6
  23. 23. Tetrahydronaftalenové a tetrahydroizochinolinové sloučeniny podle nároku 1 jako léčiva pro léčení nebo prevenci obezity u savců.
  24. 24. Tetrahydronaftalenové a tetrahydroizochinolinové sloučeniny podle nároku 1 jako léčiva pro léčení nebo prevenci rakoviny prsu u savců.
  25. 25. Tetrahydronaftalenové a tetrahydroizochinolinové sloučeniny podle nároku 1 jako léčiva pro léčení nebo prevenci endometriózy u savců.
  26. 26. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo prevenci rakoviny prsu, vyznačující se tím, že obsahuje tetrahydronaftalenovou nebo tetrahydroizochinolinovou sloučeninu podle nároku 1 a farmaceuticky vhodný nosič.
  27. 27. Cyklická sloučenina, zvolená ze souboru, zahrnujícího
    1—{2-[4-(6-methoxy-3,4-dihydronaftalen-l-yl)fenoxy]ethyl}pyrrolidin a
    1 -{2-[4-(2-brom-6-methoxy-3,4-dihydronaftalen-1 -y l)fenoxy] ethyl} pyrrol idin, jako meziprodukt pro výrobu tetrahydronaftalenových nebo tetrahydroizochinolinových sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1.
CZ9655A 1995-01-09 1996-01-08 Antagonisté / agonisté estrogenu CZ285085B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/369,954 US5552412A (en) 1995-01-09 1995-01-09 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ5596A3 CZ5596A3 (en) 1996-10-16
CZ285085B6 true CZ285085B6 (cs) 1999-05-12

Family

ID=23457628

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ9655A CZ285085B6 (cs) 1995-01-09 1996-01-08 Antagonisté / agonisté estrogenu

Country Status (46)

Country Link
US (8) US5552412A (cs)
EP (3) EP1151998A1 (cs)
JP (1) JP2972347B2 (cs)
KR (1) KR100190727B1 (cs)
CN (1) CN1059902C (cs)
AP (1) AP592A (cs)
AR (1) AR003917A1 (cs)
AT (1) ATE214382T1 (cs)
AU (1) AU700982B2 (cs)
BG (1) BG62256B1 (cs)
BR (1) BR9600079A (cs)
CA (1) CA2209925C (cs)
CO (1) CO4600740A1 (cs)
CZ (1) CZ285085B6 (cs)
DE (2) DE122009000047I1 (cs)
DK (1) DK0802910T3 (cs)
EG (1) EG23913A (cs)
ES (1) ES2172579T3 (cs)
FI (1) FI116525B (cs)
HR (1) HRP960010B1 (cs)
HU (1) HU224077B1 (cs)
IL (4) IL116643A (cs)
IS (1) IS1916B (cs)
LU (1) LU91599I2 (cs)
LV (1) LV11460B (cs)
MA (1) MA23768A1 (cs)
MY (1) MY115784A (cs)
NL (1) NL300405I2 (cs)
NO (2) NO305435B1 (cs)
NZ (1) NZ280792A (cs)
OA (1) OA10254A (cs)
PE (1) PE46597A1 (cs)
PL (1) PL183474B1 (cs)
PT (1) PT802910E (cs)
RO (1) RO116275B1 (cs)
RS (1) RS49531B (cs)
RU (1) RU2130454C1 (cs)
SA (1) SA96160584B1 (cs)
SG (1) SG47377A1 (cs)
SI (1) SI9600004A (cs)
SK (1) SK281992B6 (cs)
TR (1) TR199600001A2 (cs)
TW (1) TW313567B (cs)
UA (1) UA46710C2 (cs)
WO (1) WO1996021656A1 (cs)
ZA (1) ZA9695B (cs)

Families Citing this family (178)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6974796B1 (en) 1999-08-17 2005-12-13 Girsh Leonard S Therapeutic compositions for treatment of a damaged tissue
US5552412A (en) * 1995-01-09 1996-09-03 Pfizer Inc 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis
UA51676C2 (uk) * 1995-11-02 2002-12-16 Пфайзер Інк. (-)цис-6(s)-феніл-5(r)[4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл]-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ол d-тартрат, спосіб його одержання, спосіб лікування захворювань, що піддаються лікуванню агоністами естрогену, та фармацевтична композиція
IL120265A0 (en) * 1996-02-28 1997-06-10 Pfizer Combination therapy to treat osteoporosis - polyphosphonates or progestins and estrogen agonists
TW442286B (en) * 1996-02-28 2001-06-23 Pfizer New therapeutic uses of estrogen agonists
IL120266A (en) * 1996-02-28 2005-05-17 Pfizer Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions
HN1996000101A (es) * 1996-02-28 1997-06-26 Inc Pfizer Terapia combinada para la osteoporosis
CA2206752A1 (en) * 1996-07-02 1998-01-02 George Joseph Cullinan Benzothiophene compounds, intermediates, processes, and methods of use
ID19392A (id) 1996-08-29 1998-07-09 Lilly Co Eli Senyawa naftil dan bahan pertengahan serta komposisi dan metode penggunaan
CA2215856A1 (en) * 1996-09-26 1998-03-26 Eli Lilly And Company Dihydrobenzofluorene compounds, intermediates, compositions, and methods
CA2215647A1 (en) * 1996-10-24 1998-04-24 Eli Lilly And Company Naphthyl compounds, compositions, and methods
US6034102A (en) * 1996-11-15 2000-03-07 Pfizer Inc Atherosclerosis treatment
AU7467398A (en) * 1997-04-25 1998-11-24 Eli Lilly And Company Indene compounds having activity as serms
HUP0003187A3 (en) * 1997-04-30 2002-04-29 Lilly Co Eli Substituted benzothiophenes and process for preparing them
WO1998048792A1 (en) * 1997-04-30 1998-11-05 Eli Lilly And Company A REGIOSELECTIVE ALKYLATION PROCESS FOR PREPARING SUBSTITUTED BENZO[b]THIOPHENES
CA2236254A1 (en) * 1997-04-30 1998-10-30 David Warren Hoard Process for preparing benzo¬b|thiophenes
JP2001523253A (ja) * 1997-04-30 2001-11-20 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ベンゾ［ｂ］チオフェン類の製造のための中間体および方法
CA2287920A1 (en) * 1997-04-30 1998-11-05 Eli Lilly And Company Intermediates and a process for preparing benzo¬b|thiophenes
CA2231013A1 (en) * 1997-04-30 1998-10-30 Eli Lilly And Company Process for preparing benzoic acid derivative intermediates and benzothiophene pharmaceuticals
AU8683398A (en) 1997-08-07 1999-03-01 Eli Lilly And Company 1-{4-(substituted alkoxy)benzyl}naphthalene compounds having estrogen inhibitoryactivity
US6107346A (en) * 1997-08-11 2000-08-22 Eli Lilly And Company Methods for treating hyperlipidemia
US5908859A (en) * 1997-08-11 1999-06-01 Eli Lilly And Company Benzothiophenes for inhibiting hyperlipidemia
US6080773A (en) * 1997-10-14 2000-06-27 Akzo Nobel, N.V. Benzylamine derivatives which are useful in treating psychiatric disorders
US20020037885A1 (en) * 1999-07-22 2002-03-28 Dijcks Fredericus Antonius Therapeutic compounds
WO1999032447A2 (en) * 1997-12-11 1999-07-01 American Home Products Corporation 2,4,6-trisubstituted pyridines with estrogenic activity and methods for the solid phase synthesis thereof
US6384058B1 (en) 1997-12-11 2002-05-07 American Home Products Corporation 2,4,6-trisubstituted pryridines with estrogenic activity and methods for the solid phase synthesis thereof
FR2778404B1 (fr) * 1998-05-06 2000-06-30 Hoechst Marion Roussel Inc Derives du dihydro ou tetrahydronaphtalene, et les compositions pharmaceutiques les renfermant
PA8471201A1 (es) * 1998-06-16 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Combinaciones terapeuticas que comprenden un modulador del receptor de estrogenos selectivo y hormona paratiroidea
ES2220005T3 (es) 1998-06-16 2004-12-01 Pfizer Products Inc. Combinaciones terapeuticas que comprenden un modulador selectivo del receptor de estrogeno y prostaglandina e2.
DE19833786A1 (de) * 1998-07-18 2000-01-20 Schering Ag Benzocycloheptene, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
EP1004306A3 (en) * 1998-08-06 2000-06-07 Pfizer Products Inc. Estrogen agonists/antagonists
US6503917B1 (en) 1998-12-10 2003-01-07 Wyeth, Five Giralda Farms 2,4,6-trisubstituted pyridines with estrogenic activity and methods for the solid phase synthesis thereof
US6331562B1 (en) 1998-12-30 2001-12-18 Signal Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulation of estrogen receptors
US6291456B1 (en) 1998-12-30 2001-09-18 Signal Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulation of estrogen receptors
CA2367895A1 (en) 1999-03-17 2000-09-21 Signal Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulation of estrogen receptors
US6593322B1 (en) * 1999-03-17 2003-07-15 Signal Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulation of estrogen receptors
US6355648B1 (en) 1999-05-04 2002-03-12 American Home Products Corporation Thio-oxindole derivatives
US6509334B1 (en) 1999-05-04 2003-01-21 American Home Products Corporation Cyclocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators
US6391907B1 (en) * 1999-05-04 2002-05-21 American Home Products Corporation Indoline derivatives
YU26700A (sh) * 1999-05-24 2002-06-19 Pfizer Products Inc. Postupak za cis-1-(2-(4-(6-metoksi-2-fenil-1,2,3,4- tetrahidronaftalen-1-il)fenoksi)etil)pirolidin
CN1390126B (zh) * 1999-07-06 2012-06-13 恩多研究公司 选择性雌激素受体调节剂在制备用于治疗或降低肥胖症发展危险性的药物中的用途
EP1086692A3 (en) * 1999-07-28 2003-07-09 Pfizer Products Inc. Estrogen agonists and antagonists for multiple indications
US7790678B1 (en) * 1999-08-17 2010-09-07 Immunopath Profile, Inc. Composition with anti-inflammatory, protein synthesizing, enzyme deficiency activating genetic therapy and anti-cancer activity and methods of use
US20070037777A1 (en) * 2005-08-12 2007-02-15 Immunopath Profile, Inc. Lipid-containing compositions and methods of using them
US6436977B1 (en) 1999-09-29 2002-08-20 Pfizer Inc. Dosing regimens for lasofoxifene
US6566081B1 (en) 1999-10-06 2003-05-20 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods of identifying a compound which modulates the non-transcriptional non-map-kinase induced effects of steroid hormones
EP1113007A1 (en) 1999-12-24 2001-07-04 Pfizer Inc. Tetrahydroisoquinoline compounds as estrogen agonists/antagonists
CO5271697A1 (es) 2000-01-12 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Composiciones y procedimientos para el tratamiento de afecciones que responden a un aumento de testosterona
CO5271709A1 (es) * 2000-01-12 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Composiciones y procedimientos para el y tratamiento de afecciones que responden a estrogenos
CO5271696A1 (es) * 2000-01-12 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Procedimiento para reducir la morbilidad y el riesgo de mortalidad
CO5251465A1 (es) 2000-01-26 2003-02-28 Pfizer Prod Inc Composiciones y procedimientos para tratar la osteoporosis y reducir el colesterol
AU2001240985B2 (en) * 2000-04-07 2005-08-04 Pfizer Products Inc. Estrogen agonist/antagonist metabolites
US20020013327A1 (en) * 2000-04-18 2002-01-31 Lee Andrew G. Compositions and methods for treating female sexual dysfunction
ATE346159T1 (de) * 2000-05-08 2006-12-15 Pfizer Prod Inc Enzymatische spaltung von selektiven modulatoren des östrogenrezeptors
PT1229909E (pt) * 2000-06-01 2004-04-30 Watson Pharmaceiticals Inc Entrega transdermica de lasofoxifeno
AR029538A1 (es) 2000-07-06 2003-07-02 Wyeth Corp Composiciones farmaceuticas de agentes estrogenicos
EP1192945A3 (en) * 2000-09-21 2004-03-03 Pfizer Products Inc. Use of an estrogen agonist/antagonist for treating osteoarthritis
JP2002117407A (ja) * 2000-10-10 2002-04-19 Satake Corp 動画像検索方法及びその装置
IL145838A (en) * 2000-10-16 2008-11-03 Pfizer Prod Inc Use of an estrogen agonist / antagonist to produce a drug for the treatment of vaginitis
TWI303990B (en) 2000-10-17 2008-12-11 Pfizer Prod Inc New use of estrogen agonists/antagonists for improving vascular health
EP1210951B1 (en) * 2000-11-30 2005-02-02 Pfizer Products Inc. Composition containing estrogen agonists/antagonists and testosterone for treating a decline in the level of the hormone testosterone
AU2002222853A1 (en) * 2000-12-07 2002-06-18 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds
AU2002235348A1 (en) * 2001-01-17 2002-07-30 Praecis Pharmaceuticals Inc. Methods for treating hormone associated conditions using a combination of lhrh antagonists and specific estrogen receptor modulators
AU781168B2 (en) * 2001-01-26 2005-05-12 Pfizer Products Inc. Method of treating certain cancers using an estrogen agonist/antagonist
US6599921B2 (en) 2001-02-22 2003-07-29 Nanodesign, Inc. Non-steroidal estrogen receptor ligands
AU2756602A (en) * 2001-04-25 2002-10-31 Pfizer Products Inc. Methods and kits for treating depression or preventing deterioration of cognitive function
US20020182646A1 (en) * 2001-04-30 2002-12-05 Ke Huazhu Methods and products for identifying modulators of P2X7 receptor activity, and their use in the treatment of skeletal disorders
NZ528886A (en) * 2001-05-01 2005-04-29 Pfizer Prod Inc A dry process for manufacturing a low dose pharmaceutical composition having uniform drug distribution and potency
US7425565B2 (en) * 2002-05-09 2008-09-16 Cedars-Sinai Medical Center Use of benzothiopenes to treat and prevent prostate cancer
TWI224101B (en) 2001-06-20 2004-11-21 Wyeth Corp Substituted naphthyl indole derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1)
JP4399253B2 (ja) 2001-06-20 2010-01-13 ワイス プラスミノゲンアクチベーターインヒビター−１（ｐａｉ−１）のインヒビターとしての、置換されたインドール酸誘導体
US7183410B2 (en) * 2001-08-02 2007-02-27 Bidachem S.P.A. Stable polymorph of flibanserin
US20030060475A1 (en) * 2001-08-10 2003-03-27 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Method of using flibanserin for neuroprotection
EP1312363A1 (en) * 2001-09-28 2003-05-21 Pfizer Products Inc. Methods of treatment and kits comprising a growth hormone secretagogue
WO2003055856A2 (en) 2001-10-17 2003-07-10 Bristol-Myers Squibb Company BICYCLIC LACTAM DERIVATIVES AS INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEINASES AND/OR TNF-α CONVERTING ENZYME (TACE)
US10675280B2 (en) 2001-10-20 2020-06-09 Sprout Pharmaceuticals, Inc. Treating sexual desire disorders with flibanserin
UA78974C2 (en) * 2001-10-20 2007-05-10 Boehringer Ingelheim Pharma Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire
US20070197664A1 (en) * 2001-11-29 2007-08-23 Steiner Mitchell S Prevention and treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis
US20040096510A1 (en) * 2001-11-29 2004-05-20 Steiner Mitchell S. Prevention and treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis
US20040213841A1 (en) * 2001-11-29 2004-10-28 Steiner Mitchell S Methods for treating hot flashes and gynecomastia
US20040214898A1 (en) * 2001-11-29 2004-10-28 Steiner Mitchell S. Methods for treating hot flashes
US20080249183A1 (en) * 2001-11-29 2008-10-09 Steiner Mitchell S Treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis
US20050080143A1 (en) * 2001-11-29 2005-04-14 Steiner Mitchell S. Treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis
US7524866B2 (en) * 2001-11-29 2009-04-28 Gtx, Inc. Prevention and treatment of androgen—deprivation induced osteoporosis
US20060269611A1 (en) * 2001-11-29 2006-11-30 Steiner Mitchell S Prevention and treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis
US7342884B2 (en) * 2002-03-13 2008-03-11 Harmonic, Inc. Method and apparatus for one directional communications in bidirectional communications channel
DK1487790T3 (da) * 2002-03-28 2010-05-10 Pfizer Prod Inc Renset lasofoxifen og fremgangsmåde til opensning af racemisk lasofoxifen ved omkrystallisering
US20040048877A1 (en) * 2002-05-22 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions containing flibanserin
US6608212B1 (en) * 2002-06-04 2003-08-19 Pfizer, Inc. Process for preparing vinylaromatic compounds
PA8576201A1 (es) * 2002-07-10 2004-05-26 Pfizer Prod Inc Composicion farmaceutica que tiene una distribucion y potencia uniforme de farmaco
CA2490580C (en) 2002-07-22 2012-12-11 Eli Lilly And Company Selective estrogen receptor modulators containing a naphthalene group
US9315539B2 (en) * 2002-10-01 2016-04-19 Yale University 11 beta-short chain substituted estradiol analogs and their use in the treatment of menopausal symptoms and estrogen sensitive cancer
US7259182B2 (en) 2002-12-10 2007-08-21 Wyeth Aryl, aryloxy, and aklyloxy substituted 1H-indol-3-yl glyoxylic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
US7323462B2 (en) 2002-12-10 2008-01-29 Pfizer Inc. Morpholine dopamine agonists
ATE430731T1 (de) 2002-12-10 2009-05-15 Wyeth Corp Substituierte indoloxoacetylaminoessigsäurederivate als inhibitoren des plasminogenaktivatorinhibitors-1 (pai-1)
UA80453C2 (en) 2002-12-10 2007-09-25 Derivatives of substituted dyhydropyranoindol-3,4-dion as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
BR0316583A (pt) 2002-12-10 2005-10-04 Wyeth Corp Derivados de ácido acético 3-alquil e 3-arilalquil 1h-indol-1-il substituìdo como inibidores do inibidor-1 do ativador do plasminogênio (pai-1)
ATE331709T1 (de) 2002-12-10 2006-07-15 Wyeth Corp Substituierte 3-carbonyl-1-yl essigsäure derivate als plasminogen aktivator inhibitor(pai-1) inhibitoren
AU2003292625B2 (en) 2002-12-26 2008-07-24 Eisai R & D Management Co., Ltd. Selective estrogen receptor modulators
US7332525B2 (en) 2003-01-17 2008-02-19 Castle Erik P Method of treatment of prostate cancer and composition for treatment thereof
JP2006516276A (ja) * 2003-01-22 2006-06-29 ファイザー・プロダクツ・インク エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストを使用して、関節痛を治療または睡眠を改善する方法
MXPA05011299A (es) * 2003-04-30 2006-01-24 Debiopharm Sa Metodos y composiciones utilizando la hormona liberadora de la hormona gonadotropina.
US20040248989A1 (en) 2003-06-05 2004-12-09 Risto Santti Method for the treatment or prevention of lower urinary tract symptoms
EP1667692A1 (en) * 2003-09-19 2006-06-14 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and an estrogen agonist/antagonist
US7163954B2 (en) 2003-09-25 2007-01-16 Wyeth Substituted naphthyl benzothiophene acids
US7332521B2 (en) 2003-09-25 2008-02-19 Wyeth Substituted indoles
US7582773B2 (en) 2003-09-25 2009-09-01 Wyeth Substituted phenyl indoles
US7534894B2 (en) 2003-09-25 2009-05-19 Wyeth Biphenyloxy-acids
US7141592B2 (en) 2003-09-25 2006-11-28 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7268159B2 (en) 2003-09-25 2007-09-11 Wyeth Substituted indoles
US7351726B2 (en) 2003-09-25 2008-04-01 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7446201B2 (en) 2003-09-25 2008-11-04 Wyeth Substituted heteroaryl benzofuran acids
US7420083B2 (en) 2003-09-25 2008-09-02 Wyeth Substituted aryloximes
US7442805B2 (en) 2003-09-25 2008-10-28 Wyeth Substituted sulfonamide-indoles
US7342039B2 (en) 2003-09-25 2008-03-11 Wyeth Substituted indole oximes
US7265148B2 (en) 2003-09-25 2007-09-04 Wyeth Substituted pyrrole-indoles
US7411083B2 (en) 2003-09-25 2008-08-12 Wyeth Substituted acetic acid derivatives
MXPA06006810A (es) * 2003-12-17 2006-08-23 Pfizer Prod Inc Tratamiento de afecciones que se presentan con un nivel bajo de masa osea por terapia de combinacion continua con agonistas selectivos del receptor de prostaglandina ep4 y un estrogeno.
US20070111988A1 (en) * 2004-01-22 2007-05-17 Eli Lilly And Company Selective estrogen receptor modulators
US20080227814A1 (en) * 2004-01-29 2008-09-18 Jeffrey Alan Dodge Selective Estrogen Receptor Modulators
US7649002B2 (en) 2004-02-04 2010-01-19 Pfizer Inc (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists
US20050203086A1 (en) * 2004-03-04 2005-09-15 Pfizer Inc. Methods of treatment using an EP2 selective receptor agonist
MXPA06011686A (es) 2004-04-08 2006-12-14 Wyeth Corp Ascorbato de bazedoxifeno como modulador del receptor de estrogeno selectivo.
US20050239798A1 (en) * 2004-04-22 2005-10-27 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Method for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders
US7444197B2 (en) * 2004-05-06 2008-10-28 Smp Logic Systems Llc Methods, systems, and software program for validation and monitoring of pharmaceutical manufacturing processes
US7799273B2 (en) 2004-05-06 2010-09-21 Smp Logic Systems Llc Manufacturing execution system for validation, quality and risk assessment and monitoring of pharmaceutical manufacturing processes
MXPA06015170A (es) * 2004-06-21 2007-08-21 Pharmacia & Upjohn Co Llc Procedimiento para aumentar la cantidad de hueso.
WO2006023242A1 (en) * 2004-08-17 2006-03-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Benzoxazepine derivatives as selective estrogen receptor modulators
EP1781641A1 (en) 2004-08-23 2007-05-09 Wyeth Pyrrolo-naphthyl acids as pai-1 inhibitors
MX2007002178A (es) 2004-08-23 2007-04-02 Wyeth Corp Acidos de oxazolo-naftilo como moduladores del inhibidor del activador de plasminogeno tipo 1 (pai-1) util en el tratamiento de trombosis y enfermedades cardiovasculares.
EP1794138A2 (en) 2004-08-23 2007-06-13 Wyeth Thiazolo-naphthyl acids as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1
CA2590533C (en) * 2004-11-23 2010-09-07 Warner-Lambert Company Llc 7-(2h-pyrazol-3-yl)-3,5-dihydroxy-heptanoic acid derivatives as hmg co-a reductase inhibitors for the treatment of lipidemia
US7323483B2 (en) 2005-01-27 2008-01-29 Wyeth Processes and compounds for the preparation of substituted naphthylindole derivatives
EP1937251A2 (en) * 2005-04-25 2008-07-02 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions and methods comprising a combination of a selective estrogen receptor modulator and an aromatase inhibitor
DE602006017217D1 (de) * 2005-06-22 2010-11-11 Pfizer Prod Inc Stereoselektives hydrierverfahren zur herstellung von cis-6-phenyl-5-ä4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenylü-2-methoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-hydrochlorid
CA2617546C (en) 2005-08-03 2014-07-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of flibanserin in the treatment of obesity
WO2007022321A2 (en) 2005-08-17 2007-02-22 Wyeth Substituted indoles and use thereof
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
EP1945214A1 (en) 2005-10-29 2008-07-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Benzimidazolone derivatives for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders
US20070105869A1 (en) * 2005-11-08 2007-05-10 Stephane Pollentier Use of flibanserin for the treatment of pre-menopausal sexual desire disorders
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
JP5212931B2 (ja) 2006-01-26 2013-06-19 学校法人東京理科大学 ラソフォキシフェン及びその類縁体の製造方法
EP2021006B1 (en) * 2006-05-09 2015-08-12 Sprout Pharmaceuticals, Inc. Use of flibanserin for the treatment of post-menopausal sexual desire disorders
JP2009541443A (ja) 2006-06-30 2009-11-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 尿失禁及び関連疾患の治療のためのフリバンセリン
WO2008006838A1 (en) * 2006-07-14 2008-01-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of flibanserin for the treatment of sexual disorders in females
CA2660476C (en) 2006-08-14 2015-11-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Formulations of flibanserin and method for manufacturing the same
CL2007002214A1 (es) 2006-08-14 2008-03-07 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica en la forma de comprimido, donde al menos la longitud del comprimido en el estado anterior de la aplicacion es al menos 7/12 del diametro pilorico del paciente y despues de ingerirlo en estado alimentado, la longitud del comp
JP5220746B2 (ja) * 2006-08-25 2013-06-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 制御放出システム及びその製造方法
ES2382009T3 (es) 2006-12-01 2012-06-04 Bristol-Myers Squibb Company Derivados de N-((3-bencil)-2,2-(bis-fenil-)-propan-1-amina como inhibidores de CETP para el tratamiento de aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares
WO2008090742A1 (ja) * 2007-01-23 2008-07-31 National University Corporation Hokkaido University 眼疾患モデル用非ヒト動物
CZ2007373A3 (cs) * 2007-05-29 2008-12-10 Zentiva, A. S Zpusob prípravy lasofoxifenu
US20090062374A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched lasofoxifene
CL2008002693A1 (es) * 2007-09-12 2009-10-16 Boehringer Ingelheim Int Uso de flibanserina para el tratamiento de sintomas vasomotores seleccionados de sofocos, sudores nocturnos, cambios de estado de animo e irritabilidad
NZ591955A (en) 2007-10-16 2011-10-28 Repros Therapeutics Inc Trans-clomiphene for diabetes mellitus type 2
WO2009155481A1 (en) * 2008-06-20 2009-12-23 Gtx, Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US8937188B2 (en) 2009-04-29 2015-01-20 Glenmark Generics Ltd. Process for the preparation of lasofoxifene tartrate
WO2011159769A2 (en) 2010-06-17 2011-12-22 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Indane estrogen receptor modulators and uses thereof
DE102010030538A1 (de) 2010-06-25 2011-12-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
CN102311406A (zh) * 2010-06-29 2012-01-11 武汉启瑞药业有限公司 拉索昔芬中间体的制备方法
CN102464629A (zh) * 2010-11-12 2012-05-23 上海医药工业研究院 1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-3,4-二氢萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷的制备方法
EP2524908A1 (en) 2011-05-20 2012-11-21 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for the preparation of alfa-substituted ketones and their application in synthesis of pharmaceutically active compounds
DE102011087987A1 (de) 2011-12-08 2013-06-13 Bayer Intellectual Property Gmbh 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
CN102643178A (zh) * 2012-02-08 2012-08-22 浙江华海药业股份有限公司 一种酒石酸拉索昔芬及其中间体的制备方法
ES2681023T3 (es) 2012-02-29 2018-09-11 Repros Therapeutics Inc. Terapia de combinación para tratar el déficit de andrógenos
CN103113323B (zh) * 2013-02-05 2015-11-11 南京华威医药科技开发有限公司 酒石酸拉索昔芬中间体的制备方法
WO2015092634A1 (en) * 2013-12-16 2015-06-25 Novartis Ag 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline compounds and compositions as selective estrogen receptor antagonists and degraders
US9421264B2 (en) 2014-03-28 2016-08-23 Duke University Method of treating cancer using selective estrogen receptor modulators
SI3122426T1 (sl) 2014-03-28 2023-04-28 Duke University Zdravljenje raka dojk z uporabo selektivnih modulatorjev estrogenskih receptorjev
HUE056199T2 (hu) * 2015-05-29 2022-01-28 Eisai R&D Man Co Ltd Tetraszubsztituált alkénvegyületek és alkalmazásuk
CN108349952A (zh) * 2015-11-09 2018-07-31 豪夫迈·罗氏有限公司 四氢萘雌激素受体调节剂及其用途
EP3373967B9 (en) 2015-11-10 2023-10-04 Paracrine Therapeutics AB Treatment of er-negative breast cancer with an pdgf-cc inhibitor and an anti estrogen
JP7241542B2 (ja) * 2016-04-08 2023-03-17 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト テトラヒドロイソキノリン エストロゲン受容体モジュレーター及びその使用
KR102623130B1 (ko) 2016-10-11 2024-01-10 듀크 유니버시티 Er+ 유방암의 라소폭시펜 치료
KR102425785B1 (ko) 2016-11-28 2022-07-28 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 인다졸 유도체의 염 및 이의 결정
RU2020130837A (ru) 2018-02-21 2022-03-21 ЭйАй ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. Комбинационная терапия апилимодом и глутаматергическими агентами
WO2019199891A1 (en) 2018-04-10 2019-10-17 Duke University Lasofoxifene treatment of breast cancer
CN109317203B (zh) * 2018-12-03 2019-09-03 毕云丽 一种治疗绝经后妇女骨质疏松症用药物中间体的制备方法
GB202116903D0 (en) 2021-11-18 2022-01-05 Sermonix Pharmaceuticals Inc Lasofoxifene treatment of aromatase-resistant er+ cancer

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3274213A (en) * 1961-09-05 1966-09-20 Upjohn Co Alkoxy-substituted 2-phenyl-1-(tertiary-aminoalkoxy)phenyl-3, 4-dihydronaphthalenes
US3396169A (en) * 1966-10-26 1968-08-06 Upjohn Co Substituted 2-phenyl-1-(tertiary-aminoalkoxy) phenyl-3, 4-dihydronaphthalenes
US3234090A (en) * 1962-09-10 1966-02-08 Ciba Geigy Corp Pharmaceutical compositions comprising saturated basic ethers
US3227730A (en) * 1963-05-01 1966-01-04 Union Carbide Corp Stabilization of lactones
US3862232A (en) * 1963-07-03 1975-01-21 Upjohn Co 1-(p-hydroxyphenyl)-2-phenyl-6-(2-diethylaminoethoxy)-3,4-dihydronaphthalene and the salts thereof
US3293263A (en) * 1963-12-09 1966-12-20 Upjohn Co Diphenylbenzocycloalkenes
US3522319A (en) * 1964-01-23 1970-07-28 Ciba Geigy Corp Phenol substituted tetrahydronaphthalenes useful as estrogenics
US3320271A (en) * 1964-06-01 1967-05-16 Upjohn Co 1, 2-diphenyl-3, 4-dihydronaphthalenes and 2, 3-diphenylindenes
US3483293A (en) * 1967-12-15 1969-12-09 Upjohn Co Method for controlling birds and rodents
US3567737A (en) * 1968-01-02 1971-03-02 Upjohn Co Derivatives of (2-cycloalkyl-1-phenyl-3,4-dihydronaphthalenes and) 2 - cycloalkyl - 1 - phenyl - 1,2,3,4 - tetrahydro-naphthalenes
US3875242A (en) 1968-01-02 1975-04-01 Upjohn Co Compounds and process for preparing the same
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4358593A (en) * 1981-04-03 1982-11-09 Eli Lilly And Company Process for preparing 3-(4-aminoethoxybenzoyl)benzo[b]thiophenes
US4380635A (en) * 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
DE4117512A1 (de) * 1991-05-25 1992-11-26 Schering Ag 2-phenylbenzo(b)furane und -thiophene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
JP3157882B2 (ja) * 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体
TW383306B (en) * 1992-12-22 2000-03-01 Lilly Co Eli New use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in lowering serum cholesterol
US5482949A (en) * 1993-03-19 1996-01-09 Eli Lilly And Company Sulfonate derivatives of 3-aroylbenzo[b]thiophenes
US6756388B1 (en) * 1993-10-12 2004-06-29 Pfizer Inc. Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists
US5484798A (en) * 1994-09-20 1996-01-16 Eli Lilly And Company Benzothiopene compounds, compositions, and method of inhibiting restenosis
US5552412A (en) * 1995-01-09 1996-09-03 Pfizer Inc 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis
US5510357A (en) * 1995-02-28 1996-04-23 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds as anti-estrogenic agents
US5532382A (en) * 1995-03-13 1996-07-02 Eli Lilly And Company Benzothiophenes substituted at the 3-carbonyl
US5567828A (en) * 1995-06-07 1996-10-22 Eli Lilly And Company Compounds and compositions with nitrogen-containing non-basic side
HN1996000101A (es) * 1996-02-28 1997-06-26 Inc Pfizer Terapia combinada para la osteoporosis
UA59384C2 (uk) * 1996-12-20 2003-09-15 Пфайзер, Інк. Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі
US6124314A (en) * 1997-10-10 2000-09-26 Pfizer Inc. Osteoporosis compounds
AU781168B2 (en) * 2001-01-26 2005-05-12 Pfizer Products Inc. Method of treating certain cancers using an estrogen agonist/antagonist
CA2448235A1 (en) * 2001-07-31 2003-02-13 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions, kits and methods comprising combinations of estrogen agonists/antagonists, estrogens and progestins
DE102012218742A1 (de) 2012-10-15 2014-04-17 Deere & Company Nachdrescheinrichtung für einen Mähdrescher

Also Published As

Publication number Publication date
DE69525857D1 (de) 2002-04-18
US6204286B1 (en) 2001-03-20
KR100190727B1 (ko) 1999-06-01
TR199600001A2 (tr) 1996-08-21
PE46597A1 (es) 1997-11-25
NO2009018I2 (no) 2010-06-28
CA2209925C (en) 2000-08-01
SK281992B6 (sk) 2001-09-11
EP1151998A1 (en) 2001-11-07
CZ5596A3 (en) 1996-10-16
ES2172579T3 (es) 2002-10-01
FI972903A (fi) 1997-07-08
SA96160584B1 (ar) 2005-06-12
RO116275B1 (ro) 2000-12-29
WO1996021656A1 (en) 1996-07-18
USRE39558E1 (en) 2007-04-10
CN1136562A (zh) 1996-11-27
ATE214382T1 (de) 2002-03-15
NO960081L (no) 1996-07-10
AP9500774A0 (en) 1996-01-31
US20010025051A1 (en) 2001-09-27
CO4600740A1 (es) 1998-05-08
PT802910E (pt) 2002-07-31
EP0802910B1 (en) 2002-03-13
CN1059902C (zh) 2000-12-27
EP0802910A1 (en) 1997-10-29
HUP9600056A3 (en) 2000-04-28
JPH10503215A (ja) 1998-03-24
US20100317712A1 (en) 2010-12-16
DK0802910T3 (da) 2002-05-21
IS4316A (is) 1996-07-10
US6153622A (en) 2000-11-28
US5552412A (en) 1996-09-03
RU2130454C1 (ru) 1999-05-20
NL300405I1 (nl) 2009-11-02
NO960081D0 (no) 1996-01-08
US20020132816A1 (en) 2002-09-19
PL183474B1 (pl) 2002-06-28
OA10254A (en) 1997-09-19
HRP960010A2 (en) 1997-12-31
US6441193B1 (en) 2002-08-27
DE122009000047I1 (de) 2009-11-05
NL300405I2 (nl) 2010-03-01
IL139235A0 (en) 2001-11-25
BG62256B1 (bg) 1999-06-30
BG100278A (bg) 1996-05-31
NO305435B1 (no) 1999-05-31
YU596A (sh) 1998-12-23
AU700982B2 (en) 1999-01-14
LV11460B (en) 1996-12-20
SG47377A1 (en) 1998-04-17
BR9600079A (pt) 1998-01-27
CA2209925A1 (en) 1996-07-18
AU4091696A (en) 1996-07-18
SI9600004A (en) 1996-10-31
HU224077B1 (hu) 2005-05-30
IL116643A0 (en) 1996-05-14
JP2972347B2 (ja) 1999-11-08
HUP9600056A2 (hu) 1998-12-28
HRP960010B1 (en) 2002-06-30
MA23768A1 (fr) 1996-10-01
NO2009018I1 (no) 2009-09-07
MY115784A (en) 2003-09-30
ZA9695B (en) 1997-07-08
IL130761A (en) 2000-12-06
UA46710C2 (uk) 2002-06-17
DE69525857T2 (de) 2002-11-28
SK164895A3 (en) 1997-05-07
AP592A (en) 1997-05-05
FI116525B (fi) 2005-12-15
RS49531B (sr) 2006-12-15
LU91599I2 (fr) 2009-10-19
KR960029323A (ko) 1996-08-17
TW313567B (cs) 1997-08-21
LV11460A (lv) 1996-08-20
IS1916B (is) 2004-02-19
IL116643A (en) 2000-08-13
FI972903A0 (fi) 1997-07-08
NZ280792A (en) 1997-11-24
IL130761A0 (en) 2001-01-28
MX9705145A (es) 1997-10-31
AR003917A1 (es) 1998-09-30
EP1411049A1 (en) 2004-04-21
EG23913A (en) 2007-12-30
PL312182A1 (en) 1996-07-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ285085B6 (cs) Antagonisté / agonisté estrogenu
SK54298A3 (en) (-)-cis-6(s)-phenyl-5(r)[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]- -5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ol d-tartrate
AU4341099A (en) Estrogen agonists/antagonists
MXPA97005145A (en) Agonists / stroke antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20130108