ES2266169T3 - Metabolitos agonistas/antagonistas de estrogeno. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto seleccionado entre el grupo constituido por (Ver fórmula) y estereoisómeros, tautómeros, regioisómeros e isómeros configuracionales del mismo; y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Description
Metabolitos agonistas/antagonistas de
estrógeno.
Esta invención se refiere a compuestos que son
metabolitos de mamífero de
(-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol.
Los compuestos de la invención son útiles como patrones en ensayos
analíticos y como agentes terapéuticos.
Farmacológicamente, el
(-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol
(PPTN) es un agonista/antagonista de estrógeno que se describe en la
patente de EE.UU. nº 5.552.412. Un "agonista/antagonista de
estrógeno" es un compuesto que afecta a algunos de los mismos
receptores que el estrógeno, pero no necesariamente a todos, y en
algunos casos antagoniza o bloquea al estrógeno. Se conoce también
como un "modulador de receptor de estrógeno selectivo" (SERM).
Los agonistas/antagonistas de estrógeno pueden denominarse también
antiestrógenos, aunque tienen cierta actividad estrogénica en
algunos receptores de estrógeno. Los agonistas/antagonistas de
estrógeno no son por lo tanto lo que se denomina habitualmente
"antiestrógenos puros". Los antiestrógenos que pueden actuar
también como agonistas se denominan antiestrógenos de tipo I. Los
antiestrógenos de tipo I activan el receptor de estrógeno uniéndose
fuertemente en el núcleo durante un tiempo prolongado, pero con una
reposición del receptor dañada (Clark, et al.,
Steroids 1973, 22:707; Capony, et al., Mol. Cell
Endocrinol., 1975, 3:233).
Los compuestos de la presente invención son
metabolitos del PPTN y se cree que poseen actividades farmacológicas
significativas similares o idénticas a las poseídas por el compuesto
original, el PPTN.
La Figura 1 es un radiocromatograma de HPLC
representativo de metabolitos urinarios de PPTN en ratones después
de administración oral. La escala del eje vertical es radiactividad
en cuentas por minuto (cpm). La escala del eje horizontal es tiempo
de retención en minutos.
La Figura 2 es un radiocromatograma de HPLC
representativo de metabolitos fecales de PPTN en ratones después de
administración oral. La escala del eje vertical es radiactividad en
cuentas por minuto (cpm). La escala del eje horizontal es tiempo de
retención en minutos.
La Figura 3 es un radiocromatograma de HPLC
representativo de metabolitos en circulación de PPTN en ratones
después de administración oral. La escala del eje vertical es
radiactividad en cuentas por minuto (cpm). La escala del eje
horizontal es tiempo de retención en minutos.
La Figura 4 es el patrón de fragmentación y los
datos espectrales de masa para el metabolito XI de PPTN. La escala
del eje vertical es la abundancia relativa. La escala del eje
horizontal es la relación masa a carga, m/z.
La Figura 5 es el patrón de fragmentación y los
datos espectrales de masa para el metabolito XII de PPTN. La escala
del eje vertical es la abundancia relativa. La escala del eje
horizontal es la relación masa a carga, m/z.
La Figura 6 es el patrón de fragmentación y los
datos espectrales de masa para el metabolito XXI de PPTN. La escala
del eje vertical es la abundancia relativa. La escala del eje
horizontal es la relación masa a carga, m/z.
La Figura 7 es el patrón de fragmentación y los
datos espectrales de masa para el metabolito XIV de PPTN. La escala
del eje vertical es la abundancia relativa. La escala del eje
horizontal es la relación masa a carga, m/z.
La Figura 8 es el patrón de fragmentación y los
datos espectrales de masa para el metabolito VI de PPTN. La escala
del eje vertical es la abundancia relativa. La escala del eje
horizontal es la relación masa a carga, m/z.
La Figura 9 es el patrón de fragmentación y los
datos espectrales de masa para el metabolito II de PPTN. La escala
del eje vertical es la abundancia relativa. La escala del eje
horizontal es la relación masa a carga, m/z.
La Figura 10 es el patrón de fragmentación y los
datos espectrales de masa para el metabolito XVI de PPTN. La escala
del eje vertical es la abundancia relativa. La escala del eje
horizontal es la relación masa a carga, m/z.
La Figura 11 es el patrón de fragmentación y los
datos espectrales de masa para el metabolito X de PPTN. La escala
del eje vertical es la abundancia relativa. La escala del eje
horizontal es la relación masa a carga, m/z.
La Figura 12 es el patrón de fragmentación y los
datos espectrales de masa para el metabolito XVII de PPTN. La escala
del eje vertical es la abundancia relativa. La escala del eje
horizontal es la relación masa a carga, m/z.
\newpage
La Figura 13 es el patrón de fragmentación y los
datos espectrales de masa para el metabolito IV de PPTN. La escala
del eje vertical es la abundancia relativa. La escala del eje
horizontal es la relación masa a carga, m/z.
La Figura 14 es el patrón de fragmentación y los
datos espectrales de masa para el metabolito XV de PPTN. La escala
del eje vertical es la abundancia relativa. La escala del eje
horizontal es la relación masa a carga, m/z.
La Figura 15 es el patrón de fragmentación y los
datos espectrales de masa para el metabolito V de PPTN. La escala
del eje vertical es la abundancia relativa. La escala del eje
horizontal es la relación masa a carga, m/z.
La Figura 16 es el patrón de fragmentación y los
datos espectrales de masa para el metabolito XIII de PPTN. La escala
del eje vertical es la abundancia relativa. La escala del eje
horizontal es la relación masa a carga, m/z.
La Figura 17 es el patrón de fragmentación y los
datos espectrales de masa para el metabolito IX de PPTN. La escala
del eje vertical es la abundancia relativa. La escala del eje
horizontal es la relación masa a carga, m/z.
La Figura 18 es el patrón de fragmentación y los
datos espectrales de masa para el metabolito VIII de PPTN. La escala
del eje vertical es la abundancia relativa. La escala del eje
horizontal es la relación masa a carga, m/z.
Esta invención se refiere a compuestos que son
metabolitos de mamífero del agonista/antagonista de estrógeno
PPTN.
La invención también se refiere a composiciones
farmacéuticas que comprenden un metabolito de PPTN o un isómero
óptico o geométrico de éste, o una sal, N-óxido, éster, sal de
amonio cuaternario de éste y un portador, vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable.
La invención también se refiere al uso de un
compuesto proporcionado por la invención para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de ciertas enfermedades. Los
metabolitos de PPTN proporcionados por la invención son eficaces en
la reducción sustancial de la propensión concomitante a efectos
adversos asociados a la administración de estrógenos.
Un kit proporcionado por la invención, para uso
por un consumidor para tratar la enfermedad. El estuche comprende a)
un metabolito de mamífero de PPTN, y opcionalmente, b) instrucciones
que describen un procedimiento de uso del metabolito de PPTN para
tratar la enfermedad. Las instrucciones pueden indicar también que
el estuche es para tratamiento de la enfermedad reduciendo
sustancialmente la propensión concomitante a efectos adversos
asociados a la administración de estrógenos.
Los kits proporcionado por la invención son
también útiles para uso como patrones analíticos en la medida de
metabolitos de PPTN o de sales, N-óxidos, ésteres y sales de amonio
cuaternario farmacéuticamente aceptables de éstos. Los estuches
comprenden una forma sustancialmente pura de un metabolito de PPTN y
un envase para contener el metabolito.
La invención proporciona un compuesto de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
y estereoisómeros, tautómeros,
regioisómeros e isómeros configuracionales del mismo; y las sales
farmacéuticamente aceptables del
mismo.
La invención también proporciona el uso de un
compuesto seleccionado entre el grupo constituido por:
y estereoisómeros, tautómeros,
regioisómeros e isómeros configuracionales del mismo; y las sales
farmacéuticamente aceptables del mismo; para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de osteoporosis, cáncer de mama,
hiperlipidemia, aterosclerosis, enfermedad de Alzheimer, cataratas,
pérdida de libido, disfunción sexual masculina, cáncer de colon,
verrugas dérmicas, enfermedad autoinmune, alopecia, acné, enfermedad
cardiovascular, cataratas, diabetes, endometriosis, disfunción
sexual femenina, hiperglucemia, obesidad, trastorno obsesivo
compulsivo, síndrome premenstrual, carcinoma prostático, hiperplasia
prostática benigna, hipertensión pulmonar, daño por reperfusión,
artritis reumatoide, osteoartritis, seborrea, ginecomastia senil,
deficiencia de testosterona, síndrome de Turner, fibrosis uterina,
vaginitis atrófica, incontinencia, cáncer de útero, hirsutismo,
bulimia, anorexia, deseo sexual hipoactivo, trastorno de la
excitación sexual, dispareunia, vaginismo, prolapso, infecciones del
tracto urinario, apoplejía, infarto de miocardio, insuficiencia
renal aguda o crónica, enfermedad oclusiva arterial periférica,
fenómeno de Raynaud, cánceres de ovario, hígado y páncreas, así como
de cáncer desmoide, glioma, y carcinoma de células renales, o para
promover la curación de heridas, incremento de la frecuencia de
orgasmos, o la reducción del pH
vaginal.
vaginal.
A menos que se indique lo contrario, se aplican
las siguientes definiciones:
"Tratamiento" como se utiliza en la
presente descripción incluye tratamiento preventivo (por ejemplo
profiláctico) y paliativo, y "tratar" como se utiliza en la
presente descripción representa el acto de proporcionar tratamiento
preventivo y/o paliativo.
Un "sujeto" es un animal, incluyendo la
especie humana, que es tratable con los compuestos, composiciones,
procedimientos y estuches de la presente invención. El término
"sujeto" o "sujetos" se pretende que represente tanto el
género masculino como el femenino, a menos que se indique
específicamente un género. Los sujetos preferidos son mujeres
post-menopáusicas.
"Efectos adversos asociados a estrógeno"
incluyen ablandamiento del pecho, cáncer de mama, hinchazón, dolor
de cabeza, aumento de la coagulación sanguínea y del flujo menstrual
en mujeres. La terapia de estrógenos sin oposición aumenta el riesgo
de carcinoma endometrial. Las mujeres con terapia de estrógenos a
largo plazo pueden tener un aumento del riesgo que no revierte con
progestágeno concurrente (N. Engl. J. Med. 1995, 332:1589).
En los hombres, los efectos adversos del estrógeno incluyen un
aumento de la coagulación sanguínea, ginecomastia, feminización y
reducción de la libido.
El término "mujeres
post-menopáusicas" se define para incluir no sólo
a mujeres de edad avanzada que hayan pasado por la meopausia, sino
también a mujeres que hayan sido histerectomizadas o por alguna
razón tengan suprimida la producción de estrógeno, tales como
aquellas que han experimentado una administración de
corticosteroides a largo plazo, sufren el síndrome de Cushion o
tienen disgénesis gonádica.
"Cáncer de mama" se define como una
proliferación maligna de líneas de células epiteliales de los
conductos o lóbulos del pecho.
"Ácido glucurónico" es el sustituyente que
se transfiere a un metabolito o que se transfiere a un compuesto
original para formar un metabolito en la reacción de conjugación de
glucuronidación de la fase II. El ácido glucurónico reacciona con un
resto ácido o alcohol o fenol del metabolito o compuesto original
para formar un "glucurónido". El sustituyente glucurónido se
abrevia en las fórmulas en la presente descripción adjunta como
"Glu" o "Glucuró-nido".
"Ácido sulfúrico" es el sustituyente que se
transfiere a un metabolito o que se transfiere a un compuesto
original para formar un metabolito en la reacción de conjugación de
sulfatación de la fase II. El ácido sulfúrico reacciona con un resto
alcohol o fenol del metabolito o del compuesto original para formar
el "sulfato".
La "coadministración" de una combinación de
un metabolito de PPTN y un compuesto adicional o compuestos
adicionales significa que estos componentes pueden administrarse
conjuntamente como una composición o como parte de la misma forma de
dosificación unitaria. La "coadministración" incluye también la
administración de un metabolito de PPTN y de un compuesto adicional
o compuestos adicionales separadamente, pero como parte del mismo
programa o régimen terapéutico de tratamiento. Los componentes no
tienen necesariamente que administrarse esencialmente al mismo
tiempo, aunque si se desea puede hacerse. Así, la
"coadministración" incluye, por ejemplo, la administración de
un metabolito de PPTN y de un compuesto adicional en dosificaciones
o formas de dosificación separadas, pero al mismo tiempo. La
"coadministración" incluye también la administración separada
en diferentes momentos y en cualquier orden. Por ejemplo, cuando sea
apropiado, un paciente puede tomar uno o más componentes de
tratamiento por la mañana y uno o más del otro (de los demás)
componente(s) por la noche.
El químico conocedor medio de la técnica
reconocerá que ciertos compuestos de esta invención contendrán uno o
más átomos que pueden estar en una configuración estereoquímica,
tautomérica o geométrica particular, dando lugar a estereoisómeros,
tautómeros, regioisómeros e isómeros configuracionales. Todos dichos
isómeros y mezclas de éstos están incluidos en esta invención.
También están incluidos los hidratos y solvatos de los compuestos de
esta
invención.
invención.
La invención objeto incluye también compuestos
marcados isotópicamente, que son idénticos a aquellos mostrados en
las fórmulas I-XXV, entre otros compuestos
comprendidos por la invención, excepto por el hecho de que uno o más
átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o
número másico diferente de la masa atómica o número másico
encontrado habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos
que pueden incorporarse en compuestos de la invención incluyen
isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre,
flúor y cloro, tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C,
^{15}N, ^{18}O, ^{17}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F
y ^{36}Cl, respectivamente. Los compuestos de la presente
invención, los profármacos de éstos y las sales farmacéuticamente
aceptables de los citados compuestos o de los citados profármacos
que contienen los isótopos anteriormente indicados y/o otros
isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención.
Ciertos compuestos isotópicamente marcados de la presente invención,
por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos
tales como ^{3}H y ^{14}C, son útiles en ensayos de distribución
de fármaco y/o tejido sustrato. Los isótopos tritiados, es decir
^{3}H, y de carbono 14, es decir ^{14}C, son particularmente
preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además,
la sustitución por isótopos más pesados, tales como el deuterio, es
decir ^{2}H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que
dan como resultado una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo un
aumento de la semivida in vivo o una reducción de los
requisitos de dosificación y, por ello, pueden ser preferibles en
algunas circunstancias. Los compuestos isotópicamente marcados de
fórmulas I-XXV de esta invención y los profármacos
de éstos pueden prepararse generalmente llevando a cabo los
procedimientos ilustrados a continuación o aquellos conocidos en la
técnica. El PPTN-^{14}C puede prepararse mediante
los procedimientos reseñados e ilustrados en la patente de EE.UU. nº
5.552.412 mediante la sustitución de un reactivo no marcado
isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente
fácilmente
disponible.
disponible.
Los metabolitos de PPTN, en su forma
sustancialmente pura o en mezclas de composición conocida, pueden
utilizarse como patrones analíticos para estudios de metabolismo
in vitro o in vivo o como intermedios para la síntesis
química o bioquímica de nuevas entidades químicas. Los metabolitos
pueden aislarse en forma de sólidos o en soluciones.
Los compuestos de la presente invención se cree
que son útiles para el tratamiento de enfermedades. Los ejemplos de
enfermedades o afecciones para las que los compuestos pueden ser
eficaces incluyen: osteoporosis, cáncer de mama, hiperlipidemia,
aterosclerosis, enfermedad de Alzheimer, cataratas, pérdida de
libido, disfunción sexual masculina, cáncer de colon, verrugas
dérmicas, enfermedad autoinmune, alopecia, acné, enfermedad
cardiovascular, cataratas, diabetes, endometriosis, disfunción
sexual femenina, hiperglucemia, obesidad, trastorno obsesivo
compulsivo, síndrome premenstrual, carcinoma prostático, hiperplasia
prostática benigna, hipertensión pulmonar, daño por reperfusión,
artritis reumatoide, osteoartritis, seborrea, ginecomastia senil,
deficiencia de testosterona y afecciones sensibles a la elevación de
testosterona, síndrome de Turner, fibrosis uterina, vaginitis
atrófica, incontinencia, cáncer de útero, hirsutismo, bulimia,
anorexia, deseo sexual hipoactivo, trastorno de la excitación
sexual, dispareunia, vaginismo y la potenciación de la curación de
heridas. Los compuestos pueden ser eficaces también en el aumento de
la frecuencia del orgasmo, el tratamiento del prolapso, la reducción
del pH vaginal, el tratamiento de infecciones del tracto urinario,
el tratamiento o prevención de apoplejía, infarto de miocardio,
insuficiencia renal aguda o crónica, enfermedad oclusiva arterial
periférica y fenómeno de Raynaud, y en el tratamiento de cánceres de
ovario, hígado y páncreas, así como de cáncer desmoide, glioma y
carcinoma de células renales. Los procedimientos para tratar una o
más de las enfermedades o afecciones anteriores comprenden la
administración de una cantidad eficaz de un metabolito de PPTN.
Puede administrarse un metabolito de la
invención a un sujeto directamente, tal como en un comprimido, o
puede administrarse el metabolito mediante la producción en el
cuerpo del sujeto a través del metabolismo. Por ejemplo, un
metabolito de la presente invención puede administrarse eficazmente
a un sujeto para tratar una enfermedad o afección mediante la
administración al sujeto de una cantidad de PPTN, formándose el
metabolito deseado después de dicha administración en el cuerpo del
sujeto a través del metabolismo. Además, la vía de administración y
la dosificación del PPTN pueden variar, según se desee, para obtener
las concentraciones in vivo y las tasas de producción de un
metabolito deseadas.
Cuando se utilizan para el tratamiento de una o
más de las afecciones anteriores, los metabolitos de PPTN pueden
utilizarse (o bien coadministrados separadamente o bien en la misma
composición farmacéutica) en combinación con PPTN y estatinas, tales
como simvastatina, descrita en el documento US 4.444.784;
pravastatina, descrita en el documento US 4.346.227; cerivastatina,
descrita en el documento US 5.502.199; mevastatina, descrita en el
documento US 3.983.140; velostatina, descrita en los documentos US
4.448.784 y US 4.450.171; fluvastatina, descrita en el documento US
4.739.073; compactina, descrita en el documento US 4.804.770;
lovastatina, descrita en el documento US 4.231.938; dalvastatina,
descrita en la publicación de solicitud de patente europea Nº 738510
A2; fluindostatina, descrita en la publicación de solicitud de
patente europea Nº 363934 A1; atorvastatina, descrita en la patente
de EE.UU. nº 4.681.893; atorvastatina de calcio, descrita en la
patente de EE.UU. nº 5.273.995; dihidrocompactina, descrita en el
documento US 4.450.171; ZD-4522, descrita en la
patente de EE.UU. Nº 5.260.440; bervastatina, descrita en la patente
de EE.UU. Nº 5.082.859; y NK-104, descrita en la
patente de EE.UU. Nº 5.102.888. Los metabolitos de PPTN pueden
utilizarse también en combinación con compuestos biofosfonato tales
como ácido alendrónico, alendronato, cimadronato, ácido clodrónico,
clodronato, ácido
1-hidroxi-3-(1-pirrolidinil)propiliden-1,1-bisfosfónico,
ácido etidrónico, ibandronato, neridronato, olpadronato,
pamidronato, piridronato, risedronato, tiludronato y zolendronato.
Además, los metabolitos de PPTN pueden utilizarse en combinación con
elevadores del nivel de 3',5'-monofosfato de
guanosina cíclico, tales como el sildenafilo (sal citrato de
1-[[3-(6,7-dihidro-1-metil-7-oxo-3-propil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-4-etoxifenil]sulfonil]-4-metilpiperazina).
Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de esta invención pueden formarse a
partir del compuesto mismo o de cualquiera de sus ésteres, e
incluyen las sales farmacéuticamente aceptables que se utilizan a
menudo en química farmacéutica. Por ejemplo, las sales pueden estar
formadas con ácidos inorgánicos u orgánicos tales como ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácidos sulfónicos
incluyendo agentes tales como ácidos naftalenosulfónico,
metanosulfónico y toluenosulfónico, ácido sulfúrico, ácido nítrico,
ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido pirosulfúrico, ácido
metafosfórico, ácido succínico, ácido fórmico, ácido ftálico, ácido
láctico y similares, lo más preferido con ácido clorhídrico, ácido
cítrico, ácido benzoico, ácido maleico, ácido acético y ácido
propiónico.
Los compuestos de esta invención, como se
discutió anteriormente, pueden administrarse en forma de sales
farmacéuticamente aceptables. Las sales se forman convenientemente,
como es habitual en química orgánica, mediante la reacción de un
compuesto de esta invención, cuando es básico, con un ácido
adecuado, tal como se ha descrito anteriormente. Las sales se forman
rápidamente con altos rendimientos a temperaturas moderadas, y se
prepararan a menudo mediante el simple aislamiento del compuesto a
partir de un baño ácido adecuado como etapa final de la síntesis. El
ácido formador de sal se disuelve en un disolvente orgánico
apropiado, o disolvente orgánico acuoso, tal como un alcanol, una
cetona o un éster. Por otro lado, si se desea un compuesto de esta
invención en forma de base libre, se aísla a partir de una etapa de
baño final, según la práctica habitual. Una técnica preferida para
preparar clorhidratos es disolver la base libre en un disolvente
adecuado y secar la solución completamente, como con tamices
moleculares, antes de burbujear cloruro de hidrógeno gaseoso a
través de ella.
Cuando se utiliza como medicamento, la dosis de
un compuesto de esta invención a administrar a un humano es
ampliamente variable y está sujeta al juicio del médico a cargo.
Debe observarse que puede ser necesario ajustar la dosis de un
compuesto cuando se administra en forma de una sal, tal como un
laureato, cuyo resto formador de sal tiene un peso molecular
apreciable. El intervalo general de tasas de administración eficaces
de los compuestos es de aproximadamente 0,001 mg/día a
aproximadamente 200 mg/día. Un intervalo preferido es de
aproximadamente 0,01 mg/día a 100 mg/día. Por supuesto, a menudo es
práctico administrar la dosis diaria del compuesto en porciones, a
diversas horas del día. Sin embargo, en cualquier caso dado, la
cantidad de compuesto administrado dependerá de factores tales como
la solubilidad del componente activo, la formulación utilizada y la
vía de administra-
ción.
ción.
La vía de administración de los compuestos de
esta invención no es crítica. Los compuestos pueden absorberse del
tracto alimentario, sin embargo, los compuestos pueden administrarse
por vía percutánea o en forma de supositorios para su absorción en
el recto, si se desea en un caso dado. Pueden utilizarse todos los
tipos habituales de composiciones, incluyendo comprimidos,
comprimidos masticables, cápsulas, soluciones, soluciones
parenterales, trociscos, supositorios y suspensiones. Las
composiciones se formulan para contener una dosis diaria, o una
fracción conveniente de una dosis diaria, en una unidad de
dosificación, que puede ser un solo comprimido o cápsula o un
volumen conveniente de líquido.
En general, todas las composiciones se preparan
según los procedimientos habituales en la química farmacéutica y/o
se aíslan de reacciones del metabolismo in vivo o in
vitro, tales como las ilustradas en la presente descripción. El
compuesto original, el PPTN, se prepara mediante los procedimientos
reseñados y/o ilustrados en la patente de EE.UU. 5.552.412. Los
metabolitos pueden sintetizarse directamente o o pueden formarse
mediante reacciones enzimáticas o metabólicas in vitro o
in vivo tales como las descritas en los Ejemplos.
Los procedimientos de formulación son bien
conocidos en la técnica, y se describen en Remington: The Science
and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Company, Easton, Pa.,
19ª edición (1995). Las composiciones farmacéuticas para uso en la
presente invención pueden estar en forma de soluciones o
suspensiones líquidas estériles no pirogénicas, cápsulas
recubiertas, supositorios, polvos liofilizados, parches
transdérmicos u otras formas conocidas en la téc-
nica.
nica.
Las cápsulas se preparan mezclando el compuesto
con un diluyente adecuado y rellenando las cápsulas con la cantidad
apropiada de mezcla. Los diluyentes habituales incluyen sustancias
en polvo inertes tales como almidón de muchos tipos diferentes,
celulosa en polvo, especialmente celulosa cristalina y
microcristalina, azúcares tales como fructosa, manitol y sucrosa,
harinas de grano y polvos comestibles similares.
Los comprimidos se preparan mediante compresión
directa, mediante granulación en húmedo o mediante granulación en
seco. Sus formulaciones incorporan habitualmente diluyentes,
ligantes, lubricantes y disgregantes, así como el compuesto. Los
diluyentes típicos incluyen, por ejemplo, diversos tipos de almidón,
lactosa, manitol, caolín, fosfato o sulfato de calcio, sales
inorgánicas tales como cloruro de sodio y azúcar en polvo. También
son útiles los derivados de celulosa en polvo. Los ligantes de
comprimidos típicos son sustancias tales como almidón, gelatina y
azúcares tales como lactosa, fructosa, glucosa y similares. También
son convenientes las gomas naturales y sintéticas, incluyendo goma
arábiga, alginatos, metilcelulosa, polivinilpirrolidina y similares.
También pueden servir como ligantes polietilenglicol, etilcelulosa y
ceras.
Puede ser necesario un lubricante en una
formulación de comprimido para evitar que el comprimido y los
punzones se peguen al troquel. Se elige el lubricante de sólidos
deslizantes tales como talco, estearato de magnesio y calcio, ácido
esteárico y aceites vegetales hidrogenados.
Los disgregantes de comprimidos son sustancias
que facilitan la disgregación de un comprimido para liberar un
compuesto cuando el comprimido se humedece. Incluyen almidones,
arcillas, celulosas, alginas y gomas, más particularmente pueden
utilizarse por ejemplo almidones de maíz y patata, metilcelulosa,
agar, bentonita, celulosa de madera, esponja natural en polvo,
resinas de intercambio catónico, ácido algínico, goma guar, pulpa de
cítricos y carboximetilcelulosa, así como laurilsulfato de
sodio.
Los comprimidos se recubren a menudo con azúcar
como aromatizante y sellante, o con agentes protectores formadores
de película para modificar las propiedades de disolución del
comprimido. Los compuestos pueden formularse también en forma de
comprimidos masticables, utilizando grandes cantidades de sustancias
de sabor agradable tales como manitol en la formulación, como está
bien establecido en la técnica actual.
Cuando se desea administrar un compuesto en
forma de un supositorio, pueden utilizarse las bases típicas. La
manteca de cacao es una base de supositorios tradicional, que puede
modificarse por adición de ceras para aumentar ligeramente su punto
de fusión. Tienen un amplio uso las bases de supositorio miscibles
con agua que comprenden, particularmente, polietilenglicoles de
diversos pesos moleculares.
El efecto de los compuestos puede retardarse o
prolongarse mediante una formulación apropiada. Por ejemplo, puede
prepararse un aglomerado de disolución lenta e incorporarse a un
comprimido o cápsula. La técnica puede mejorarse haciendo
aglomerados de diferentes velocidades de disolución y rellenando las
cápsulas con un mezcla de aglomerados. Los comprimidos o cápsulas
pueden recubrirse con una película que resista la disolución durante
un periodo predecible de tiempo. Incluso las preparaciones
parenterales pueden hacerse de larga acción, disolviendo o
suspendiendo el compuesto en vehículos oleosos o emulsionados que
permiten que se disperse sólo lentamente en el suero.
Si un compuesto de la presente invención
comprende un grupo funcional amino, puede formarse un profármaco
mediante el reemplazamiento de un átomo de hidrógeno en el grupo
amino por un grupo tal como R^{x}-carbonilo,
R^{x}O-carbonilo,
NR^{x}R^{x}'-carbonilo, siendo R^{x} y
R^{x}' cada uno independientemente alquilo
(C_{1}-C_{10}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), bencilo, o
R^{x}-carbonilo es un
\alpha-aminoacilo natural o un
\alpha-aminoacilo
natural-\alpha-aminoacilo natural,
-C(OH)C(O)OY^{x}, siendo Y^{x} H,
alquilo (C_{1}-C_{6}) o bencilo,
-C(OY^{X0})Y^{X1} siendo Y^{x0} alquilo
(C_{1}-C_{4}) y siendo Y^{x1} alquilo
(C_{1}-C_{6}), carboxialquilo
(C_{1}-C_{6}), aminoalquilo
(C_{1}-C_{4}) o mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{6})amino,
-C(Y^{x2})Y^{x3}, siendo Y^{x2} H o metilo y
siendo Y^{x3} mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{6})amino, morfolino,
piperidin-1-ilo o
pirrolidin-1-ilo.
Como se utiliza en la presente descripción, el
término "cantidad eficaz" significa una cantidad de un
compuesto de los procedimientos de la presente invención que es
capaz de tratar las enfermedades y afecciones patológicas
específicas. La dosis específica de un compuesto administrado según
esta invención estará determinada, por supuesto, por las
circunstancias particulares que rodeen el caso incluyendo, por
ejemplo, el compuesto administrado, la vía de administración, el
estado del sujeto y la gravedad de la afección patológica a
tratar.
Un kit proporcionado por la invención, para uso
por un consumidor para el tratamiento de la enfermedad. Los estuches
comprenden: a) una composición farmacéutica que comprende un
agonista/antagonista de estrógeno y un portador, vehículo o
diluyente farmacéuticamente aceptable; y opcionalmente, b)
instrucciones que describen un procedimiento de uso de la
composición farmacéutica para el tratamiento de la enfermedad
específica. Las instrucciones pueden indicar también que el estuche
es para el tratamiento de la enfermedad con una reducción
sustancial de la propensión concomitante a efectos adversos
asociados a la administración de estrógeno.
Un "kit", como se utiliza en la presente
solicitud, incluye un envase para contener las distintas formas de
dosificación unitarias tal como un frasco dividido o un envase de
lámina dividido. El envase puede estar en cualquier configuración o
forma convencional como las conocidas en la técnica que se fabrican
con un material farmacéuticamente aceptable, por ejemplo una caja de
papel o cartulina, un frasco o tarro de vidrio o plástico, una bolsa
resellable (por ejemplo para guardar un "recambio" de
comprimidos para colocar en un envase diferente), o un envase
blíster con dosis individuales para sacar presionando del envase
según un programa terapéutico. El envase utilizado puede depender de
la forma de dosificación exacta implicada, por ejemplo una caja de
cartulina convencional no se utilizaría generalmente para contener
una suspensión líquida. Es factible que puedan utilizarse más de un
envase juntos en un solo envasado para comercializar una forma de
dosificación simple. Por ejemplo, los comprimidos pueden estar
contenidos en un frasco que está a su vez contenido en una caja.
Un ejemplo de dicho estuche es el denominado
envase blíster. Los envases blíster son bien conocidos en la
industria del envasado y se usan ampliamente para envasar formas de
dosificación unitarias farmacéuticas (comprimidos, cápsulas y
similares). Los envases blíster están formados por lo general por
una lámina de material relativamente rígido cubierta con una delgada
hoja de un material plástico, preferiblemente transparente. Durante
el procedimiento de envasado, se conforman unos alvéolos en la hoja
delgada de plástico. Los alvéolos tienen el tamaño y la forma de los
comprimidos o cápsulas a envasar o pueden tener el tamaño y la forma
para acomodar múltiples comprimidos y/o cápsulas a envasar. A
continuación, se colocan en los alvéolos los comprimidos o cápsulas
y se sella la lámina de material relativamente rígido a la hoja
delgada de plástico en la cara de la hoja opuesta a la dirección en
que se han conformado los alvéolos. Como resultado, los comprimidos
o cápsulas quedan individual o colectivamente, según se desee,
herméticamente cerrados en los alvéolos entre la hoja delgada de
plástico y la lámina. Con preferencia, la resistencia de la lámina
es tal que los comprimidos o cápsulas se pueden extraer del envase
blíster aplicando una presión manual sobre los alvéolos, mediante la
cual se practica una abertura en la lámina en la posición donde se
encuentra el alveolo. El comprimido o cápsula puede extraerse
entonces a través de dicha abertura.
Puede ser deseable proporcionar un recordatorio
escrito, siendo el recordatorio escrito del tipo que contiene
información y/o instrucciones para el médico, farmacéutico o sujeto,
por ejemplo, en forma de números cerca de los comprimidos o
cápsulas, de forma que los números correspondan a los días del
régimen de administración en los que deben ingerirse los comprimidos
o cápsulas especificados, o una tarjeta que contiene el mismo tipo
de información. Otro ejemplo de dicho recordatorio es un calendario
impreso en la tarjeta, por ejemplo, tal como sigue "Primera
semana, Lunes, Martes, y así sucesivamente. Segunda semana, Lunes,
Martes, y así sucesivamente". Serán evidentes otras variaciones
de recordatorio. Una "dosis diaria" puede ser un solo
comprimido o cápsula o varios comprimidos o cápsulas para tomar en
un día dado.
Otra realización específica de un estuche es un
dispensador diseñado para dispensar las dosis diarias en cada
momento en el orden de su uso deseado. Preferiblemente, el
dispensador está dotado de un recordatorio, para facilitar el
cumplimiento del régimen de dosificación. Un ejemplo de dicho
recordatorio es un contador mecánico que indique el número de dosis
diarias que se han dispensado. Otro ejemplo de dicho recordatorio es
una memoria de microprocesador que funcione a pilas acoplada a una
pantalla de cristal líquido, o una señal de recuerdo audible, que,
por ejemplo, muestre la fecha en que se ha tomado la última dosis
y/o recuerde cuando debe tomarse la dosis siguiente.
Se utilizan en la descripción adjunta las
siguientes abreviaturas
- HOAc
- ácido acético
- Ph
- fenilo
- BuLi
- n-butil-litio
- Et_{2}O
- éter dietílico
- NBS
- N-bromosuccinamida
- DMF
- dimetilformamida
- AIBN
- azodiisobutironitrilo
- Me
- metilo
- EtOH
- etanol
- rt
- temperatura ambiente
- THN
- tetrahidronaftaleno
\vskip1.000000\baselineskip
Se mide la afinidad de unión del estrógeno y el
metabolito de PPTN mediante el siguiente protocolo:
Clonación de ADNc de ER\alpha humano:
Se clona la región de codificación de ER\alpha humano por
PCR-TI de ARNm de célula de cáncer de mama humano
utilizando el sistema de PCR Expand^{TM} High Fidelity según las
instrucciones del fabricante (Boehringer-Mannheim,
Indianápolis, IN). Se clonan los productos de la PCR en el estuche
de clonación pCR2.1 TA (Invitrogen, Carlsbad, CA) y se secuencian.
Se subclona cada región de codificación del receptor en el vector de
expresión de mamífero pcDNA2 (Invitrogen, Carlsbad, CA).
Expresión de célula de mamífero: Se
sobreexpresan proteínas de receptor en células 293T. Estas células,
derivadas de células HEK293 (ATCC, Manassas, VA), se han manipulado
por ingeniería genética para expresar establemente antígeno T
grande, y pueden por lo tanto replicar plásmidos que contienen el
origen de replicación SV40 en un gran número de copias. Las células
293T se transfectan con hER\alpha-pcDNA3 o bien
hER\beta-pcDNA3 utilizando lipofectamina como
describe el fabricante (Gibco/BRL, Bethesda, MD). Se recogen las
células en solución salina tamponada con fosfato (PBS) con EDTA 0,5
mM a las 48 horas después de la transfección. Se lavan los
sedimentos celulares una vez con PBS/EDTA. Se preparan lisados de
células enteras mediante homogeneización en tampón TEG (Tris 50 mM,
pH 7,4, EDTA 1,5 mM, NaCl 50 mM, glicerol al 10%, DTT 5 mM,
aprotinina 5 \mug/ml, leupeptina 10 \mug/ml, Pefabloc^{TM} 0,1
mg/ml (Pentapharm AG, Basilea, Suiza) utilizando un homogeneizador
dounce. Se centrifugan los extractos a 100.000 x g durante 2 horas a
4ºC de temperatura y se recogen los sobrenadantes. Se determinan las
concentraciones totales de proteínas utilizando reactivo BioRad
(BioRad, Hercules, CA).
Ensayo de unión competitiva: Se mide la
capacidad de los metabolitos de PPTN de inhibir la unión de
estradiol-[^{3}H] mediante un ensayo de unión competitiva,
utilizando carbón vegetal recubierto con dextrano como se ha
descrito (Leake R.E., Habib, F., 1987 Steroid hormone receptors:
assay and characterizations, en: B. Green y R.E. Leake (Eds.)
Steroid Hormones a Practical Approach. IRL Press Ltd, Oxford,
67-92). Los extractos de células 293T que expresan
hER\alpha o hER\beta se incuban en presencia de concentraciones
crecientes de metabolito de PPTN y una concentración fija de
estradiol-[^{3}H] (141 \muCi/mmol, New England Nuclear, Boston,
MA) en Tris HCl 50 mM, pH 7,4, EDTA 1,5 mM, NaCl 50 mM, glicerol al
10%, DTT 5 mM, \beta-lactoglobulina 0,5 mg/ml en
un volumen final de 0,2 ml. Todos los metabolitos de PPTN se
disuelven en dimetilsulfóxido o en disolvente acuoso. La
concentración final de receptor es de 50 pM con estradiol-[^{3}H]
0,5 nM. Después de 16 horas a 4ºC de temperatura, se añade carbón
vegetal recubierto con dextrano (20 \mul). Después de 15 minutos a
temperatura ambiente se retira el carbón vegetal mediante
centrifugación y se mide el ligando radiactivo presente en el
sobrenadante mediante recuento de centelleo. Todos los reactivos se
obtienen de Sigma (St. Louis, MO), a menos que se indique lo
contrario.
\vskip1.000000\baselineskip
Se ensayan los efectos antiproliferativos in
vitro de los metabolitos de PPTN utilizando dos tipos de líneas
celulares de cáncer de mama humano: en primer lugar, células
MCF-7 que contienen ER así como receptores de
progesterona (PgR), y en segundo lugar, células
MDA-MB-231 que carecen de ER y de
PgR, y que posibilitan la determinación de un efecto que es
independiente del mecanismo ER. El efecto de los metabolitos de PPTN
sobre el crecimiento de estas diferentes líneas celulares se
determina mediante incubación de las células con diversas
concentraciones de agonista/antagonista de estrógeno durante 6 días.
Se determinan entonces los efectos antiproliferativos mediante
recuento directo de células.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara una dosis de
PPTN-^{14}C en forma de una suspensión en
metilcelulosa al 0,5% (p/p) a una concentración de aproximadamente
0,898 mg/g. Se ensaya la solución de dosificación por duplicado
antes y después de la dosificación. Se determinan los metabolitos de
PPTN mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) con
detección de radioactividad, y se identifican mediante cromatografía
líquida con espectrometría de masas/análisis de espectrometría de
masas (LC/EM/EM).
Para este ejemplo, se dosifican un grupo de
ratones CD-1 (N = 9/género, 25-30 g)
mediante sonda esofágica y se alojan separadamente en grupos de tres
animales por jaula (3/sexo) en jaulas de matabolismo Nalgene^{TM}
(Nalge Nunc International, Rochester, NY) para la recogida separada
de orina y heces. Se pesa el tubo esofágico antes y después de la
dosificación para determinar la dosis real dada a cada animal. Se
recogen cuantitativamente la orina, heces y lavados de las jaulas en
envases de muestras pretarados durante siete días de cada jaula a
0-24, 24-48, 48-72,
72-96, 96-129,
120-144 y 144-168 horas después de
la dosis. Se registran los pesos de orina, heces y lavado de jaulas
obtenidos en los diferentes puntos temporales. Se dividen las
muestras de orina y fecales y se almacenan a -20ºC de temperatura en
la oscuridad hasta el análisis. Se dosifica a un segundo grupo de
animales (N = 6/género, 25-30 g) mediante sonda
esofágica para la identificación de metabolitos en circulación. En
este segundo grupo, se sacrifican 3 animales de cada género 1 y 4
horas después de la dosis y se recoge la sangre en tubos
heparinizados.
Se centrifuga la orina de cada grupo
(aproximadamente 3 ml del conjunto de 0-48 horas),
se transfiere el sobrenadante a un tubo limpio y se concentra en
atmósfera de nitrógeno con un evaporador. Se disuelve el residuo en
aproximadamente 1 ml de fase móvil de HPLC y se inyecta una alícuota
(80-100 \mul) en el HPLC sin más purificación. Se
reunen los homegeneizados fecales (aproximadamente 2 g) de los
animales en las 0-72 horas después de la dosis
basándose en los pesos recogidos en cada intervalo temporal y se
diluyen las muestras reunidas con acetonitrilo (6 ml). Se agita la
suspensión durante la noche con un agitador magnético y se
centrifuga. Se retira el sobrenadante y se repite la extracción con
metanol (6 ml) y metanol:agua (50:50, 6 ml). Se reúnen todos los
sobrenadantes y se recuentan alícuotas pequeñas. Se evapora el
disolvente orgánico utilizando un Turbo Vap. Se disuelve el residuo
en aproximadamente 1 ml de metanol:acetato de amonio (1:1). Se
inyecta una alícuota (20-50 \mul) en el HPLC. Se
diluye el plasma reunido (2 ml, 1 y 4 horas) con 4 ml de
acetonitrilo y se retira la proteína precipitada mediante
centrifugación. Se lava el sedimento con 2 ml adicionales de
acetonitrilo y se reúnen ambos sobrenadantes. Se concentran los
sobrenadantes en un evaporador, y se reconstituyen los residuos con
500 \mul de metanol/acetato de amonio (1:1). Se inyecta una
alícuota (100 \mul) en el HPLC.
Se lleva a cabo la HPLC con una bomba
cuaternaria y automuestreador Hewlett Packard HP1100 (Hewlett
Packard, Palo Alto, California) equipado con un detector de
radiactividad (\beta-RAM, IN/US Systems, Inc.,
Tampa, FL). Se lleva a cabo la cromatografía en una columna
C-18 Ultrasphere^{TM} de Beckman (4,6 mm x 250 mm,
5 \mum) (Beckman Coulter, Inc., Fullerton, CA) con una mezcla
binaria de acetato de amonio 10 mM (disolvente A) y metanol
(disolvente B). La fase móvil consiste inicialmente en disolvente
A/disolvente B (80:20), después se programa linealmente a disolvente
A/disolvente B (20:80) durante 30 minutos y después se programa a
disolvente A/disolvente B (5:95) en 5 minutos y se mantuvo durante 5
minutos. Se vuelve la composición de fase móvil a la mezcla de
disolventes de partida durante 5 minutos. Se deja equilibrar el
sistema durante aproximadamente 15 minutos antes de hacer la
siguiente inyección. Se utiliza una velocidad de flujo de 1,0 ml/min
para todos los análisis.
Se lleva a cabo la cuantificación de los
metabolitos mediante la medida de la radiactividad de los picos
individuales que se separan por HPLC utilizando el detector de
radioactividad. El detector de radioactividad proporciona una
impresión integrada en cuentas por minuto (cpm) y el porcentaje de
material marcado radiactivamente, así como la representación de
picos. El detector de radioactividad se opera en el modo de recuento
de centelleo líquido homogéneo, con la adición de 3 ml/min de cóctel
de centelleo compatible con la fase móvil al efluyente después de la
detección UV.
Se realiza la identificación de los metabolitos
en un LC/EM/EM Finnigan TSQ 7000 (Thermo Quest, San José, CA). Se
divide el efluyente de la columna de HPLC y se introducen
aproximadamente 50 \mul/min en el espectrómetro de masas con
fuente de ionización atmosférica mediante una interfaz de
electropulverización asistida neumáticamente. Se dirige el efluyente
restante a la célula de flujo del detector de radioactividad. Se
registra la respuesta del detector de radioactividad a tiempo real
por el sistema de datos del espectrómetro de masas, que proporciona
simultáneamente la detección de la radioactividad y los datos de
espectrometría de masas. El retraso en la respuesta entre los dos
detectores es de aproximadamente 0,2 minutos, siendo registrada
antes la respuesta del espectrómetro de masas. Se opera la interfaz
de electropulverización a aproximadamente 4000 V y se opera el
espectrómetro de masas en modo positivo. Los estudios de disociación
inducida por colisión (DIC) se realizan utilizando gas argón a una
energía de colisión de aproximadamente 30 a aproximadamente 40 eV y
una presión de gas de colisión de aproximadamente 0,3 Pa.
Se prepara PPTN-^{14}C (sal
tartrato) con una actividad específica de aproximadamente 1,93
mCi/mMol.
Se seleccionan sujetos masculinos sanos normales
de edades entre 18 y 45 años para participar en el estudio. Los
sujetos ingresan en las instalaciones clínicas aproximadamente 12
horas antes de la dosificación, y permanecen allí durante al menos
576 horas después de la dosificación, bajo continua observación
médica. Todos los sujetos ayunan durante al menos 12 horas antes de
administrarles una única dosis de aproximadamente 20 mg de
equivalentes de base libre de PPTN-^{14}C
(aproximadamente 80 \muCi/sujeto). Se administra la dosis de
forma abierta por la mañana. Se proporciona una comida estándar 4
horas después. Se prepara la formulación de la dosificación mediante
la suspensión del PPTN marcado radiactivamente en agua. Se solicita
a los sujetos que eviten acostarse, comer o beber bebidas con
cafeína o carbonatadas durante las primeras cuatro horas después de
la administración del fármaco.
Después de la dosificación, se recogió sangre
suficiente para proporcionar 20 ml de plasma a las 24 y 48 horas,
con fines de identificación de metabolitos. Todas las muestras se
etiquetan y se congelan inmediatamente.
Se mezclan las muestras de plasma (20 ml) de
cada sujeto a las 24 y 48 horas después de la dosis con 40 ml de
acetonitrilo, se agitan en un vórtex y se sonican. Se centrifugan
las mezclas y se retiran los sobrenadantes. Se mezclan los
sedimentos con 5 ml de acetonitrilo, se centrifugan y se reúnen los
dos sobrenadantes. Se concentran los sobrenadantes hasta sequedad en
atmósfera de nitrógeno. Se reconstituyen los residuos con 300 \mul
de metanol/agua (1:1), se centrifugan para retirar el material
insoluble y se inyectan alícuotas de 100 \mul en la columna de
HPLC. Se identifican los metabolitos de PPTN extraídos de las
muestras de plasma mediante HPLC con detección de radiactividad y
mediante LC/EM/EM como se describió en el ejemplo 3 anterior.
Se llevó a cabo una biosíntesis de metabolitos
de PPTN en ratones mediante los procedimientos descritos en el
Ejemplo 3. Se administró a los ratones una dosis de 20 mg/kg. Se
recogieron la orina y las heces de un grupo de ratones. Se dosificó
un segundo grupo de ratones y se recogió sangre para el aislamiento
y la identificación de los metabolitos en circulación. Los
resultados del estudio se presentan en las figuras
1-18. Las figuras 1-3 son
radiocromatogramas representativos de los metabolitos urinarios,
fecales y en circulación, respectivamente. Los datos de espectro de
masas significativos, junto con las asignaciones estructurales de
los metabolitos aislados mediante HPLC, se dan en las figuras
4-18.
\newpage
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfrió a -78ºC de temperatura una solución de
6,75 g (0,025 mol) de
1-(2-(4-bromofenoxi)etil)pirrolidina
en 250 ml de éter en atmósfera de N_{2}. Se añadieron varios ml de
THF para mantener la solución transparente. Se añadieron gota a gota
16,7 ml de n-butil-litio 1,6 M
manteniendo la temperatura por debajo de -70ºC. Después de agitar a
-78ºC de temperatura durante 1 hora, se añadió gota a gota una
solución de 5 g (0,024 mol) de
6,7-dimetoxi-1-tetralona
en 25 ml de THF durante 1 hora, manteniendo la temperatura por
debajo de -70ºC. Después de agitar durante 2,5 horas a -78ºC de
temperatura, se inactivó la reacción mediante la adición de 100 ml
de HCl 2 N. Se dejó calentar la reacción hasta temperatura ambiente
y se ajustó el pH a 7 por adición de NaOH 5 N. Se separó la capa de
Et_{2}O y se extrajo la capa acuosa 2 veces con EtOAc. Se secaron
las capas combinadas de Et_{2}O/EtOAc sobre Na_{2}SO_{4} y se
evaporaron, proporcionando 9 g de producto bruto, que se purificó
sobre 400 g de gel de sílice eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95/5
para retirar la tetralona de partida, y después con
CH_{2}Cl_{2}/MeOH 85/15, proporcionando 3,3 g del producto.
RMN (CDCl_{3}) ppm: (1,97, s a, 4H), (2,55, m,
2H), (2,84, t, 2H), (2,98, s a, 4H), (3,19, s, 2H), (3,68, s, 3H),
(3,84, s, 3H), (4,31, s, 2H), (5,93, t, 1H), (6,59, s, 1H), (6,73,
s, 1H), (6,90, d, 2H), (7,25, d, 2H).
Espectro de masas: (precursor + 1): 379,8
Materiales de partida:
6,7-Dimetoxi-1-tetralona
(Aldrich, Milwaukee, WI).
1-[2-(4-bromofenoxi)etil]pirrolidina
(Aldrich, Milwaukee, WI).
Se añadió gota a gota a una solución de 6 g
(0,016 mol) de
{2-[4-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidronaftalen-1-il)fenoxi]-etil}pirrolidina
en 200 ml de DMF en atmósfera de N_{2} a temperatura ambiente, una
solución de 2,8 g (0,016 mol) de N-bromosuccinimida
en 20 ml de DMF. Se añadió AIBN (100 mg) y se agitó la reacción
durante 1 hora, después se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc.
Se secó la capa de EtOAc sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó,
proporcionando 7 g de producto que se utilizó sin purificación en la
siguiente etapa.
RMN (acetona-d_{6}) ppm:
(1,73, m, 4H), (2,55, m, 4H), (2,80, m, 4H), (3,48, s, 3H), (3,80,
s, 3H), (4,15, s, 3H), (6,24, s, 1H), (6,84, s, 1H), (7,00, d, 2H),
(7,13, d, 2H).
Espectro de masas: (precursor + 1): 458.
Se calentó en atmósfera de nitrógeno una mezcla
de 7 g (0,015 mol) de
1-{2-[2-bromo-6,7-dimetoxi-3,4-dihidronaftalen-1-il)fenoxi]etil}pirrolidina,
5,6 g (0,047 mol) de ácido fenilborónico, 620 mg (0,00054 mol) de
tetraquis(trifenilfosfina)paladio y 7,6 g (0,072 mol)
de carbonato de sodio en 500 ml de EtOH durante 10 horas. Se evaporó
el EtOH. Se añadieron agua y EtOAc y se separó la capa de EtOAc, se
secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó, proporcionando 9 g de
producto bruto en forma de un aceite. Se purificó el aceite a través
de 600 g de gel de sílice eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 9:1,
proporcionando 3,6 g de producto.
RMN (acetona d_{6}) ppm: (1,74, m, 4H), (2,60,
s a, 2H), (2,71, m, 2H), (2,85, m, 6H), (3,48, s, 3H), (3,82, s,
3H), (4,10, t, 2H), (6,35, s, 1H), (6,80-7,16, m,
10H).
Espectro de masas: (precursor + 1): 456.
Se agitó en un agitador Parr una solución de 3,6
g (0,0079 mol) de
1-{2-[4-(6,7-dimetoxi-2-fenil-3,4-dihidronaftalen-1-il)fenoxi]etil}pirrolidina,
10 ml de HCl 2 N, 30 ml de H_{2}O y 100 ml de EtOH que contenía
1,9 g de hidróxido de paladio sobre carbón a 50ºC de temperatura
durante 15 horas, en atmósfera de H_{2} de 30 psi (206.843 Pa). Se
filtró la reacción para retirar el catalizador y se evaporó el EtOH
y se añadió NaOH 5 N para ajustar el pH acuoso a 8. Se extrajo la
fase acuosa con EtOAc y se secó la capa de EtOAc y se evaporó,
proporcionando 3,0 g del producto en forma de un aceite
amarillo.
RMN (acetona d_{6}) ppm: (1,65, m, 4H), (1,74,
m, 1H), (1,90, d, 1H), (2,20, m, 1H), (2,53, s a, 4H), (2,63, t,
2H), (3,00, m, 2H), (2,53, d, 1H), (3,60, s, 3H), (3,80, s, 3H),
(3,93, t, 2H), (4,20, d, 1H), (6,35, d, 2H), (6,45, s, 1H), (6,53,
d, 2H), (6,68, s, 1H), (7,10, m, 3H).
Espectro de masas: (precursor + 1): 458.
Se calentó a 90ºC de temperatura en atmósfera de
N_{2} durante 2 horas una solución de 2 g (0,0044 mol) de
1-{2-[4-(6,7-dimetoxi-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)fenoxi]-etil}pirrolidina,
80 ml de HOAc y 80 ml de HBr acuoso al 48%. Se enfrió entonces la
reacción a 0ºC de temperatura en un baño de hielo. Se añadió
NH_{4}OH acuoso al 30% para ajustar el pH a 10. Se extrajo la fase
acuosa con EtOAc y se secaron y evaporaron las capas de EtOAc
reunidas proporcionando 1,6 g de productos crudos. Se purificó este
material a través de 120 g de gel de sílice eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}/MeOH 99/1, después 95/5, después 90/10 y finalmente
85/15, proporcionando 520 mg de una mezcla de
3-metoxi-7-fenil-8-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol
y
3-metoxi-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol.
RMN (acetona d_{6}) ppm: (1,05, m, 1H), (1,24,
d, 1H), (1,76, s a, 5H), (2,20, m, 1H), (3,00, m, 4H), (3,31, d,
1H), (3,82, s, 3H), (4,05, t, 2H), (4,18, d, 1H), (6,34, m, 3H),
(6,53, d, 2H), (6,78, s, 1H), (7,85, d, 2H), (7,15, m, 3H), (8,20, s
a, 1H).
Espectro de masas (precursor + 1): 444
y después 180 mg de
6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2,3-diol.
RMN (acetona d_{6}): (1,65, m, 4H), (2,20, m,
1H), (2,50, m, 4H), (2,80, m, 4H), (2,95, m, 1H), (3,50, d, 1H),
(3,95, t, 2H), (4,05, d, 1H), (6,33, m, 2H), (6,60, d, 2H), (6,66,
s, 1H), (6,84, d, 2H), (7,10, m, 3H), (7,55, s, 2H).
Espectro de masas: (precursor + 1): 430
Punto de fusión (pf):
132-134ºC.
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó a 95ºC de temperatura durante 7 horas
una solución de 10 g (0,048 mol) de
6,7-dimetoxi-1-tetralona
en 100 ml de HOAc y 100 ml de HBr acuoso al 48%. Se enfrió la
reacción hasta temperatura ambiente y se vertió sobre agua y se
extrajo con EtOAc. Se secó la capa de EtOAc y se evaporó hasta 12 g
de producto bruto. La purificación a través de 1200 g de sílice
eluyendo con Et_{2}O al 10% en CH_{2}Cl_{2} proporcionó 7,5 g
de producto. P.f.: 147-148ºC (p.f. de la
bibliografía 148-152ºC, Journal of Organic
Chemistry, 33, 1968, pág. 508).
RMN (CDCl_{3}) ppm: (2,09, m, 2H), (2,58, m,
2H), (2,85, m, 2H), (3,90, s, 3H), (5,50, s a, 1H), (6,64, s, 1H),
(7,55, s, 1H).
Espectro de masas: (precursor + 1): 193
Material de partida:
6,7-dimetoxi-1-tetralona
(Aldrich, Milwaukee, WI).
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó a reflujo durante la noche una mezcla
de 4,5 g (0,0233 mol) de
7-hidroxi-6-metoxi-1-tetralona,
5,4 g (0,032 mol) de bromuro de bencilo y 10 g (0,072 mol) de
K_{2}CO_{3} en 150 ml de acetona. Se enfrió la reacción, se
vertió sobre agua y se extrajo con EtOAc. Se secó el EtOAc sobre
Na_{2}SO_{4} y se evaporó, proporcionando 7 g de producto bruto.
La cristalización con Et_{2}O proporcionó 4,13 g de producto en
forma de un sólido blanco, p.f.: 110-
111ºC.
111ºC.
RMN (CDCl_{3}) ppm: (2,09, m, 2H), (2,55, t,
2H), (2,87, t, 2H), (3,90, s, 3H), (5,14, s, 2H), (6,65, s, 1H),
(7,25-7,45, m, 5H), (7,58, s, 1H).
Espectro de masas: (precursor + 1): 283
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando un procedimiento análogo al del
Ejemplo 1 se obtuvieron 3,5 g del producto del título a partir de
5,13 g (0,0182 mol) de
7-benciloxi-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona,
13,63 ml de n-butil-litio 1,6 M en
hexano y 5,16 g (0,019 mol) de
1-(2-(4-bromofenoxi)etil)-pirrolidina.
RMN (CDCl_{3}) ppm: (2,05, s a, 4H), (2,30, m,
2H), (2,74, t, 2H), (3,10-3,40, m, 6H), (3,90, s,
3H), (4,45, s a, 2H), (4,95, s, 2H), (5,90, t, 1H), (6,58, s, 1H),
(6,74, s, 1H), (6,80, d, 2H), (7,10, d, 2H), (7,25, m, 5H).
Espectro de masas: (precursor + 1): 456.
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando un procedimiento análogo al del
Ejemplo 2 se obtuvieron 2,37 g del producto del título a partir de
2,47 g (0,0054 mol) de
1-{2-[4-(7-benciloxi-6-metoxi-3,4-dihidronaftalen-1-il)fenoxi]etil}pirrolidina,
965 mg (0,0054 mol) de NBS y 90 mg de AIBN en 50 ml de DMF.
RMN (CDCl_{3}) ppm: (1,90, s a, 4H), (2,69, s,
4H), (2,88, s a, 4H), (3,10, t, 2H), (3,83, t, 2H), (4,83, s, 2H),
(6,20, s, 1H), (6,65, s, 1H), (6,90, d, 2H), (7,00, d, 2H), (7,21,
m, 5H).
Espectro de masas: (precursor + 1): 536.
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando un procedimiento análogo al del
Ejemplo 3 se obtuvieron 1,38 g del producto del título a partir de
2,37 g (0,0044 mol) de
1-{2-[4-(7-benciloxi-2-bromo-6-metoxi-3,4-dihidronaftalen-1-il)fenoxi]etil}pirrolidina,
1,35 g (0,011 mol) de ácido fenilborónico, 153 mg (0,13 mmol) de
tetraquis(trifenilfosfina)paladio y 1,88 g (0,017 mol)
de Na_{2}CO_{3} en 50 ml de EtOH.
RMN (CDCl_{3}) ppm: (1,83, s a, 4H), (2,70, m,
6H), (2,86, m, 2H), (2,96, m, 2H), (3,90, s, 3H), (4,14, t, 2H),
(6,37, s, 1H), (6,65-7,30, m, 15H).
Espectro de masas: (precursor + 1): 532.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una mezcla de 1,38 g (0,0026 mol) de
1-{2-[4-(7-benciloxi-6-metoxi-2-fenil-3,4-dihidronaftalen-1-il)fenoxi]etil}pirrolidina,
1,46 g de hidróxido de paladio sobre carbón, 4 ml de HCl 2 N, 15 ml
de H_{2}O y 100 ml de EtOH en un agitador Parr a 50ºC de
temperatura durante 36 horas, en atmósfera de H_{2} de 207 kPa. Se
filtró la reacción para retirar el catalizador y se evaporó el EtOH.
Se añadió NaOH 1 N para ajustar el pH a 8 y se extrajo la fase
acuosa con EtOAc. Se secó la capa de EtOAc y se evaporó,
proporcionando 640 mg del producto del título.
RMN (CDCl_{3}) ppm: (1,80, d, 1H), (1,95, s a,
4H), (2,10, m, 1H), (2,85-3,20, m, 7H), (3,30, d,
1H), (3,88, s, 3H), (4,14, t, 2H), (6,30, d, 2H), (6,43, s, 1H),
(6,50, d, 2H), (6,68, s, 1H), (6,80, m, 2H), (7,18, m, 3H).
Espectro de masas: (precursor + 1): 444
El metabolito 2-OMe,
1-OH y el metabolito 3-OH,
2-OMe pueden sintetizarse utilizando los
procedimientos reseñados en los esquemas 4 y 5.
El metabolito
3-metoxi-6-feniltetrahidro-naftalen-2-ol
puede sintetizarse utilizando el procedimiento reseñado en el
esquema 5.
\newpage
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando un procedimiento análogo al del
Ejemplo 1 se obtuvieron 6,5 g del producto del título a partir de 10
g (0,048 mol) de
5,6-dimetoxi-1-tetralona,
33,4 ml de n-butil-litio 1,6 M en
hexano y 13,5 g de
1-(2-(4-bromofenoxi)etil)pirrolidina.
RMN (CDCl_{3}) ppm: (1,90, s a, 4H), (2,31, m,
2H), (2,87, t, 2H), (2,90, s a, 4H), (3,10, s a, 2H), (3,78, s, 3H),
(3,82, s, 3H), (4,28, s a, 2H), (5,90, s, 1H), (6,63, d, 1H), (6,70,
d, 1H), (6,90, d, 2H), (7,22, d, 2H).
Espectro de masas: (precursor + 1): 379,8.
Material de partida
5,6-dimetoxi-1-tetralona,
ref.: Organic Process Research & Development, 1999,
3, 71-72.
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando un procedimiento análogo al del
Ejemplo 2 se obtuvieron 6,25 g del producto del título a partir de
5,33 g (0,14 mol) de
1-{2-[4-(5,6-dimetoxi-3,4-dihidronaftalen-1-il)fenoxi]etil}pirrolidina,
2,5 g (0,014 mol) de NBS y 230 mg de AIBN en 50 ml de DMF.
RMN (CDCl_{3}) ppm: (1,96, s a, 4H), (2,90, m,
6H), (3,05, t, 2H), (3,15, t, 2H), (3,80, s, 6H), (4,30, t, 2H),
(6,35, d, 1H), (6,53, d, 1H), (6,95, d, 2H), (7,10, d, 2H).
Espectro de masas: (precursor + 1): 458.
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando un procedimiento análogo al del
Ejemplo 3 se obtuvieron 6,3 g del producto del título a partir de
6,25 g (0,0136 mol) de
1-{2-[4-(2-bromo-5,6-dimetoxi-3,4-dihidronaftalen-1-il)fenoxi]etil}pirrolidina,
4,16 g (0,034 mol) de ácido fenilborónico, 472 mg (0,41 mmol) de
tetraquis(trifenilfosfina)paladio y 5,78 g (0,054 mol)
de Na_{2}CO_{3} en 200 ml de EtOH.
RMN (CDCl_{3}) ppm: (1,80, s a, 4H), (2,65, s
a, 4H), (2,73, t, 2H), (2,90, t, 2H), (3,00, t, 2H), (3,83, s, 6H),
(4,08, t, 2H), (6,53, d, 1H), (6,60, d, 1H), (6,74, d, 2H), (6,95,
d, 2H), (7,05, m, 5H).
Espectro de masas: (precursor + 1): 456.
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando un procedimiento análogo al del
Ejemplo 4, se obtuvieron 5,06 g del producto del título a partir de
6,3 g (0,0138 mol) de
1-{2-[4-(5,6-dimetoxi-2-fenil-3,4-dihidronaftalen-1-il)fenoxi]etil}pirrolidina,
7,7 g (0,055 mol) de hidróxido de paladio sobre carbón, 5 ml de HCl
2 N y 10 ml de H_{2}O en 100 ml de EtOH.
RMN (acetona d_{6}) ppm: (1,95, s a, 4H),
(2,70, m, 1H), (2,85, s a, 4H), (2,95, m, 1H), (3,20, s a, 2H),
(3,38, s a, 2H), (3,78, s, 3H), (3,82, s, 3H), (4,40, s a, 2H),
(6,43, d, 1H), (6,74, d, 1H), (6,85-7,15, m,
7H).
Espectro de masas: (precursor + 1): 458
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando un procedimiento análogo al Ejemplo
5, se obtuvieron a partir de 2,3 g (0,005 mol) de
1-{2-[4-(5,6-dimetoxi-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)fenoxi]etil}pirrolidina,
80 ml de HOAc y 80 ml de HBr acuoso al 48%, 650 mg de una mezcla de
2-metoxi-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-ol
y
1-metoxi-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol.
RMN (CDCl_{3}) ppm: (1,88, s a, 6H), (2,10, m,
1H), (2,84, s a, 4H), (3,00, s a, 2H), (3,25, dt, 1H), (3,35, d,
2H), (3,85, s, 3H), (4,10, s a, 2H), (4,25, d, 1H),
(6,25-6,88, m, 8H), (7,15, m, 3H).
Espectro de masas: (precursor + 1): 444
y 140 mg de
6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,2-diol
Espectro de masas: (precursor + 1): 430
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
4
Utilizando un procedimiento análogo al del
Ejemplo 6 se obtuvieron 7 g del producto del título, p.f.: 163ºC, a
partir de 10 g (0,048 mol) de
5,6-dimetoxi-1-tetralona,
10 ml de HOAc y 100 ml de HBr acuoso al 48%.
RMN (CDCl_{3}) ppm: (2,09, m, 2H), (2,67, t,
2H), (2,90, t, 2H), (3,92, s, 3H), (5,70, s a, 1H), (6,80, d, 1H),
(7,68, d, 1H).
Espectro de masas: (precursor + 1): 193
Material de partida
5,6-dimetoxi-1-tetralona,
ref.: Organic Process Research and Development, 1999,
3, 71-72.
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando un procedimiento análogo al del
Ejemplo 7, se obtuvo a partir de 4,5 g (0,024 mol) de
5-hidroxi-6-metoxi-1-tetralona,
5,4 g (0,031 mol) de bromuro de bencilo y 10 g (0,072 mol) de
K_{2}CO_{3} en 100 ml de acetona, el producto del título (5,13
g) en forma de un sólido blanco mediante cristalización con éter,
p.f.: 90ºC.
RMN (CDCl_{3}) ppm: (2,10, m, 2H), (2,55, t,
2H), (2,88, t, 2H), (3,88, s, 3H), (5,11, s, 2H), (6,63, s, 1H),
(7,20-7,45, m, 5H), (7,60, s, 1H).
Espectro de masas: (precursor + 1): 283.
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando un procedimiento análogo al del
Ejemplo 1, se obtuvieron 4,3 g del producto del título a partir de
10 g (0,3555 mol) de
5-benciloxi-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona,
9,88 g (0,366 mol) de
1-(2-(4-bromofenoxi)etil)pirrolidina y
13,63 ml de n-butil-litio 1,6 M en
hexano.
RMN (CDCl_{3}) ppm: (1,90, s a, 4H), (2,20, m,
2H), (2,78, t, 2H), (2,90, s a, 2H), (3,10, s a, 1H), (3,84, s, 3H),
(4,26, t, 2H), (4,98, s, 2H), (5,86, t, 1H), (6,65, d, 1H), (6,74,
d, H), (6,88, d, 2H), (7,25, d, 2H), (7,28-7,50, m,
5H).
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando un procedimiento análogo al del
Ejemplo 2 se obtuvieron 4 g del producto del título a partir de 4,3
g (0,0094 mol) de
1-{2-[4-(5-benciloxi-6-metoxi-3,4-dihidronaftalen-1-il)fenoxi]etil}pirrolidina,
1,68 g (0,0094 mol) de NBS y 156 mg de AIBN en 50 ml de DMF.
RMN (CDCl_{3}) ppm: (1,95, s a, 4H), (2,75, t,
2H), (2,90, t, 2H), (3,00, s a, 4H), (3,10, s a, 2H), (3,80, s, 3H),
(4,33, s, 2H), (6,35, d, 1H), (6,57, d, 1H), (6,93, d, 2H),
(7,15-7,30, m, 5H).
Espectro de masas: (precursor + 1): 536.
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando un procedimiento análogo al del
Ejemplo 3, se obtuvieron 3,2 g del producto del título a partir de
4,0 g (0,0075 mol) de
1-{2-[4-(5-benciloxi-2-bromo-6-metoxi-3,4-dihidronaftalen-1-il)fenoxi]etil}pirrolidina,
2,28 g (0,186 mol) de ácido fenilborónico, 259 mg (0,224 mmol) de
tetraquis(trifenilfosfina)paladio y 3,7 g (0,03 mol)
de Na_{2}CO_{3} en 150 ml de EtOH.
RMN (CDCl_{3}) ppm: (1,84, s a, 4H), (2,83, m,
2H), (2,74, m, 4H), (2,95, m, 4H), (3,84, s, 3H), (4,10, t, 2H),
(5,03, s, 2H), (6,55, d, 1H), (6,65, d, 1H), (6,75, d, 2H),
(6,90-7,50, m, 12H).
Espectro de masas: (precursor + 1): 532.
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando un procedimiento análogo al del
Ejemplo 11, se obtuvieron 2,2 g de producto a partir de 3,2 g (0,007
mol) de
1-{2-[4-(5-benciloxi-6-metoxi-2-fenil-3,4-dihidronaftalen-1-il)fenoxi]etil)pirrolidina,
3,4 g de hidróxido de paladio sobre carbón, 10 ml de HCl 2 N, 30 ml
de H_{2}O y 100 ml de EtOH.
Espectro de masas: (precursor + 1): 444.
El metabolito
1-metoxi-6-feniltetrahidronaftalen-2-ol
puede sintetizarse como muestra el Esquema 6.
\vskip1.000000\baselineskip
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
6
Claims (4)
1. Un compuesto seleccionado entre el grupo
constituido por
y estereoisómeros, tautómeros,
regioisómeros e isómeros configuracionales del mismo; y las sales
farmacéuticamente aceptables del
mismo.
2. Un compuesto como se ha definido en la
reivindicación 1, o un estereoisómero, tautómero, regioisómero e
isómero configuracional del mismo; o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, para uso como un medicamento.
3. El uso de un compuesto seleccionado entre el
grupo constituido por:
y estereoisómeros, tautómeros,
regioisómeros e isómeros configuracionales del mismo; y las sales
farmacéuticamente aceptables del
mismo.
Para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de osteoporosis, cáncer de mama, hiperlipidemia,
aterosclerosis, enfermedad de Alzheimer, cataratas, pérdida de
libido, disfunción sexual masculina, cáncer de colon, verrugas
dérmicas, enfermedad autoinmune, alopecia, acné, enfermedad
cardiovascular, cataratas, diabetes, endometriosis, disfunción
sexual femenina, hiperglucemia, obesidad, trastorno obsesivo
compulsivo, síndrome premenstrual, carcinoma prostático, hiperplasia
prostática benigna, hipertensión pulmonar, daño por reperfusión,
artritis reumatoide, osteoartritis, seborrea, ginecomastia senil,
deficiencia de testosterona y afecciones sensibles a la elevación de
testosterona, síndrome de Turner, fibrosis uterina, vaginitis
atrófica, incontinencia, cáncer de útero, hirsutismo, bulimia,
anorexia, deseo sexual hipoactivo, trastorno de la excitación
sexual, dispareunia, vaginismo, prolapso, infecciones del tracto
urinario, apoplejía, infarto de miocardio, insuficiencia renal aguda
o crónica, enfermedad oclusiva arterial periférica, fenómeno de
Raynaud, cánceres de ovario, hígado y páncreas, así como de cáncer
desmoide, glioma, y carcinoma de células renales, o para promover la
curación de heridas, incremento de la frecuencia de orgasmos, o la
reducción del pH vaginal.
4. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto como se ha definido en la reivindicación 1 o
reivindicación 3, o un estereoisómero, tautómero, regioisómero e
isómero configuracional del mismo; o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo y un portador, vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable.
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