SK14092002A3 - Metabolity agonisty/antagonisty estrogénu - Google Patents

Metabolity agonisty/antagonisty estrogénu Download PDF

Info

Publication number
SK14092002A3
SK14092002A3 SK1409-2002A SK14092002A SK14092002A3 SK 14092002 A3 SK14092002 A3 SK 14092002A3 SK 14092002 A SK14092002 A SK 14092002A SK 14092002 A3 SK14092002 A3 SK 14092002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
phenyl
metabolite
group
cancer
compounds
Prior art date
Application number
SK1409-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Wesley Warren Day
Kim Anne Johnson
Chandra Aggarwal Prakash
James Frederick Eggler
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of SK14092002A3 publication Critical patent/SK14092002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/12—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of acyclic carbon skeletons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka zlúčenín, ktoré sú cicavčími metabolitmi (-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8tetrahydronaftalen-2-olu. Zlúčeniny podľa vynálezu tú užitočné ako štandardy pri analytických stanoveniach a ako terapeutické činidlá.
Doterajší stav techniky
Farmakologicky je (-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-lyletoxy) fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol (PPTN) agonistom/antagonistom estrogénu, ktorý je popísaný v US patente č. 5 552 412. Agonista / antagonista estrogénu je zlúčenina, ktorá ovplyvňuje niektoré z receptorov, ktoré ovplyvňujú estrogén, avšak nezbytne nie všetky, a v niektorých prípadoch antagonizuje alebo blokuje estrogén. Také látky sú tiež známe ako selektívne modulátory receptora estrogénu (ŠERM) . Agonisti/antagonisti estrogénu môžu byť tiež označovaní ako antiestrogény, hoci u niektorých receptorov estrogénu vykazujú rovnakú estrogénnu aktivitu. Agonisti/antagonisti estrogénu teda nie sú látkami, ktoré sú zvyčajne označované ako čisté antiestrogény. Antiestrogény, ktoré môžu pôsobiť tiež ako agonisti, sú označované ako antiestrogény typu I. Antiestrogény typu I aktivujú receptor estrogénu, aby sa po predĺženú dobu pevne viazal v jadre,
01-2657-02-Ma pričom však dochádza k porušeniu doplňovania receptorov (Clark et al., Steroids 1973, 22: ΊΰΊ', Capony et al., Mol. Celí. Endocrinol. 1975, 3, 233).
Zlúčeniny podlá vynálezu sú metabolity PPTN a má sa za to, že vykazujú významnú farmakologickú účinnosť, ktorá sa podobá účinnosti rodičovskej zlúčeniny, PPTN, alebo je zhodná.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú cicavčie metabolity agonisti/antagonisti estrogénu, PPTN.
Predmetom vynálezu sú ďalej farmaceutické kompozície, ktorých podstata spočíva v tom, že obsahujú metabolit PPTN alebo jeho optický alebo geometrický izomér alebo farmaceutický vhodnú sol, N-oxid, ester, kvartérnu amóniovú sol ktoréhokolvek z týchto entít a farmaceutický vhodný nosič, vehikulum alebo riedidlo.
Predmetom vynálezu je ďalej spôsob liečenia choroby, ktorého podstata spočíva v tom, že sa podáva účinné množstvo metabolitu PPTN, ktorý vykazuje farmakologickú účinnosť, alebo jeho farmaceutický vhodnej soli, N-oxidu, esteru alebo kvartérnej amóniovej soli. Metabolity PPTN sú účinné, pričom podstatne znižujú sprievodné riziko nežiadúcich účinkov spojených s podávaním estrogénu.
Predmetom vynálezu sú ďalej kity pre použitie užívateľom pri liečení choroby. Kit obsahuje a) cicavčí metabolit PPTN a poprípade b) inštrukcie popisujúce spôsob používania metabolitu PPTN za účelom liečenia choroby. Inštrukcie môžu tiež uvádzať, že kit je určený pre liečenie choroby za
01-2657-02-Ma podstatne zníženého sprievodného rizika nežiadúcich účinkov spojených s podávaním estrogénu.
Ďalej sú predmetom vynálezu kity pre použitie ako analytické štandardy pri meraní metabolitov PPTN alebo jeho farmaceutický vhodných solí, N-oxidov, esterov a kvartérnych amóniových solí. Tieto kity obsahujú v podstate čistú formu metabolitu PPTN a kontejner pre tento metabolit.
Predmetom vynálezu je ďalej použitie cicavčích metabolitov PPTN alebo ich farmaceutický vhodných solí, N-oxidov, esterov a kvartérnych amóniových solí pre výrobu liečiva.
Prehlad obr. na výkresoch
Na obr. 1 je znázornený reprezentatívny HPLC rádiochromatogram metabolitov PPTN v moči myší po perorálnom podaní. Na vertikálnej osi je vynesená rádioaktivita (počet impulzov/min, cpm). Na horizontálnej osi je vynesená retenčná doba (min).
Na obr. 2 je znázornený reprezentatívny HPLC rádiochromatogram metabolitov PPTN vo výkaloch myší po perorálnom podaní. Na vertikálnej osi je vynesená rádioaktivita (počet impulzov/min, cpm) . Na horizontálnej osi je vynesená retenčná doba (min).
Na obr. 3 je znázornený reprezentatívny HPLC rádiochromatogram cirkulujúcich metabolitov PPTN u myší po perorálnom podaní. Na vertikálnej osi je vynesená rádioaktivita (počet impulzov/min, cpm) . Na horizontálnej osi je vynesená retenčná doba (min).
01-2657-02-Ma
Na obr. 4A je znázornená fragmentačná schéma metabolitu vzorca XI. Na obr. 4B sú znázornené hmotnostné spektrálne dáta metabolitu XI; na vertikálnej osi je vynesený relatívny podiel a na horizontálnej osi je vynesený podiel hmotnosť/náboj (m/z).
Na obr. 5A je znázornená fragmentačná schéma metabolitu vzorca XII. Na obr. 5B sú znázornené hmotnostné spektrálne dáta metabolitu XII; na vertikálnej osi je vynesený relatívny podiel a na horizontálnej osi je vynesený podiel hmotnosť/náboj (m/z) .
Na obr. 6A je znázornená fragmentačná schéma metabolitu vzorca XXI. Na obr. 6B sú znázornené hmotnostné spektrálne dáta metabolitu XXI; na vertikálnej osi je vynesený relatívny podiel a na horizontálnej osi je vynesený podiel hmotnosť/náboj (m/z).
Na obr. 7A je znázornená fragmentačná schéma metabolitu vzorca XIV. Na obr. 7B sú znázornené hmotnostné spektrálne dáta metabolitu XIV; na vertikálnej osi je vynesený relatívny podiel a na horizontálnej osi je vynesený podiel hmotnosť/náboj (m/z).
Na obr. 8A je znázornená fragmentačná schéma metabolitu vzorca VI. Na obr. 8B sú znázornené hmotnostné spektrálne dáta metabolitu VI; na vertikálnej osi je vynesený relatívny podiel a na horizontálnej osi je vynesený podiel hmotnosť/náboj (m/z).
Na obr. 9A je znázornená fragmentačná schéma metabolitu vzorca II. Na obr. 9B sú znázornené hmotnostné spektrálne dáta
01-2657-02-Ma metabolitu II; na vertikálnej osi je vynesený relatívny podiel a na horizontálnej osi je vynesený podiel hmotnosť/náboj (m/z).
Na obr. 10A je znázornená fragmentačná schéma metabolitu vzorca XVI. Na obr. 10B sú znázornené hmotnostné spektrálne dáta metabolitu XVI; na vertikálnej osi je vynesený relatívny podiel a na horizontálnej osi je vynesený podiel hmotnosť/náboj (m/z).
Na obr. 11A je znázornená fragmentačná schéma metabolitu vzorca X. Na obr. 11B sú znázornené hmotnostné spektrálne dáta metabolitu X; na vertikálnej ose je vynesený relatívny podiel a na horizontálnej osi je vynesený podiel hmotnosť/náboj (m/z).
Na obr. 12A je znázornená fragmentačná schéma metabolitu vzorca XVII. Na obr. 12B sú znázornené hmotnostné spektrálne dáta metabolitu XVII; na vertikálnej osi je vynesený relatívny podiel a na horizontálnej osi je vynesený podiel hmotnosť/náboj (m/z).
Na obr. 13A je znázornená fragmentačná schéma metabolitu vzorca IV. Na obr. 13B sú znázornené hmotnostné spektrálne dáta metabolitu IV; na vertikálnej osi je vynesený relatívny podiel a na horizontálnej osi je vynesený podiel hmotnosť/náboj (m/z).
Na obr. 14A je znázornená fragmentačná schéma metabolitu vzorca XV. Na obr. 14B sú znázornené hmotnostné spektrálne dáta metabolitu XV; na vertikálnej osi je vynesený relatívny podiel a na horizontálnej osi je vynesený podiel hmotnosť/náboj (m/z).
01-2657-02-Ma
Na obr. 15A je znázornená fragmentačná schéma metabolitu vzorca V. Na obr. 15B sú znázornené hmotnostné spektrálne dáta metabolitu V; na vertikálnej osi je vynesený relatívny podiel a na horizontálnej osi je vynesený podiel hmotnosť/náboj (m/z) .
Na obr. 16A je znázornená fragmentačná schéma metabolitu vzorca XIII. Na obr. 16B sú znázornené hmotnostné spektrálne dáta metabolitu XIII; na vertikálnej osi je vynesený relatívny podiel a na horizontálnej osi je vynesený podiel hmotnosť/náboj (m/z).
Na obr. 17A je znázornená fragmentačná schéma metabolitu vzorca IX. Na obr. 17B sú znázornené hmotnostné spektrálne dáta metabolitu IX; na vertikálnej osi je vynesený relatívny podiel a na horizontálnej osi je vynesený podiel hmotnosť/náboj (m/z).
Na obr. 18A je znázornená fragmentačná schéma metabolitu vzorca VIII. Na obr. 18B sú znázornené hmotnostné spektrálne dáta metabolitu VIII; na vertikálnej osi je vynesený relatívny podiel a na horizontálnej osi je vynesený podiel hmotnosť/náboj (m/z).
Nasleduje podrobnejší popis vynálezu.
Predmetom vynálezu sú metabolity PPTN. odpovedajú zlúčeninám obecného vzorca I
Tieto metabolity
01-2657-02-Ma
Ί (I)
Ri predstavuje skupinu vzorca l
N,
alebo -NH (CH2) 3COR6;
R5 predstavuje vodík, CH3, glukurónovú kyselinu alebo S03H;
R2, R-3/· R4 a R7, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, sú zvolené zo súboru zostávajúceho z vodíka a 0R5; a
R6 predstavuje skupinu -OH, -NHCH2COOH, glukurónovú kyselinu alebo skupinu -NHCH2CH2SO3H, pričom:
a) pokial Ri predstavuje skupinu vzorca alebo -NH (CH2) 3C00H a
01-2657-02-Ma
b) R2 predstavuje skupinu OH alebo OCH3 a R3 a R7 predstavujú vodík, alebo pokial Ri má význam uvedený v odseku a) a
c) R2 a R7 predstavujú vodík a R3 predstavuje skupinu OH alebo OCH3, potom R4 nepredstavuje vodík.
Ako prednostné zlúčeniny je možno uviesť zlúčeniny obecného vzorca I, kde
Ri predstavuje skupinu vzorca
N, alebo -NH (CH2) 3COR6;
Rs predstavuje vodík alebo skupinu CH3;
R2, R3, R4 a R7, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, sú zvolené zo súboru zostávajúceho z vodíka a OR5; a
R6 predstavuje skupinu -OH alebo -NHCH2COOH;
pričom:
a) pokial Ri predstavuje skupinu vzorca
01-2657-02-Ma alebo -NH (CH2) 3COOH a
b) R.2 predstavuje skupinu OH alebo OCH3 a R3 a R7 predstavujú vodík, alebo pokial Ri má význam uvedený v odseku a) a
c) R2 a R7 predstavujú vodík a R3 predstavuje skupinu OH alebo OCH3, potom R4 nepredstavuje vodík.
Ako prednostné metabolity PPTN možno napríklad uviesť zlúčeniny uvedené v tabulke I.
Tabulka I
Prednostné metabolity PPTN
01-2657-02-Ma
01-2657-02-Ma
01-2657-02-Ma
01-2657-02-Ma
01-2657-02-Ma
Ako ešte výhodnejšie metabolity PPTN možno napríklad uviesť zlúčeniny uvedené v tabulke II.
Tabulka II
Prednostné metabolity PPTN
01-2657-02-Ma
01-2657-02-Ma
Predmetom vynálezu sú v podstate čisté metabolity PPTN popísané vyššie.
Nasledujúce pojmy, ktorých sa v texte používa, sú definované ďalej uvedeným spôsobom, pokiaľ nie je uvedené inak.
Do rozsahu pojmu (napríklad profylaktické) liečenie patri tiež a paliatívne liečenie.
preventívne
Pod pojmom subjekt sa rozumie živočích, ako človek, ktorého možno liečiť za použitia zlúčenín, kompozícií, spôsobov a kitov podľa tohoto vynálezu. Pokiaľ nie je konkrétne uvedené pohlavie, do rozsahu tohoto pojmu patria subjekty mužského aj ženského pohlavia. Prednostnými subjektami sú postmenopauzálne ženy.
Ako nežiadúce účinky spojené s estrogénom je možno uviesť citlivosť prsníka, rakovinu prsníka, meteorizmus, bolesť hlavy, zvýšenú hemokoaguláciu a menštruačné krvácanie u žien. Nevyvažovaná estrogénová terapia zvyšuje riziko karcinómu endometria. Ženy dlhodobo liečené extrogénmi môžu byť ohrozené vo zvýšenej miere, ktorú konkurenčné progestíny neznižujú (N. Engl. J. Med. 1995: 332, 1589). Ako nežiadúce
01-2657-02-Ma účinky estrogénu u mužov možno uviesť zvýšenú hemokoaguláciu krvi, gynekomastiu, feminizáciu a znížené libido.
Pod pojmom postmenopauzálne ženy sa rozumejú nielen ženy v pokročilom veku po menopauze, ale tiež ženy, ktorým bola vykonaná hysterektómia alebo u ktorých bola z určitého iného dôvodu potlačená tvorba estrogénu, ako ženy dlhodobo liečené kortikosteroidmi, ženy trpiace Cushingovým syndrómom alebo dysgenézou pohlavných žliaz.
Pod pojmom rakovina prsníka sa rozumie malígna proliferácia buniek duktálneho alebo lobulárneho epitelu prsníka.
Pod pojmom glukurónová kyselina sa rozumie substituent, ktorý je realizovaný na metabolit alebo na rodičovskú zlúčeninu za vzniku metabolitu z fázy II konjugačnej reakcie glukuronidácie. Glukurónová kyselina reaguje so zvyškom kyseliny alebo alkoholu alebo fenolu na metabolitu alebo rodičovskej zlúčenine za vzniku glukuronidu. Tento glukurodinový substituent je vo vzorcoch uvádzaný pod skratkou Glu alebo Glukuronid.
Kyselina sírová je substituent, ktorý je realizovaný na metabolit alebo realizovaný na rodičovskú zlúčeninu za vzniku metabolitu z fázy II -konjugačnej reakcie sulfatácie. Kyselina sírová reaguje zo zvyškom alkoholu alebo fenolu na metabolite alebo rodičovskej zlúčenine za vzniku sulfátu.
Pod pojmom spoločné podávanie sa v súvislosti s kombináciou metabolitu PPTN a ďalšej zlúčeniny alebo ďalších zlúčenín rozumie, že tieto zložky je možno podávať spoločne ako kompozíciu alebo ako časť rovnakej jednotkovej dávkovacej formy. Do rozsahu pojmu spoločné podávanie tiež patrí
01-2657-02-Ma oddelené podávanie metabolitu PPTN a ďalšej zlúčeniny alebo ďalších zlúčenín v rámci rovnakého terapeutického programu alebo režimu. Uvedené zložky kombinácie nemusia byť nutne podávané v rovnakú dobu, ale v prípade potreby môžu. Do rozsahu pojmu spoločné podávanie teda napríklad patrí podávanie metabolitu PPTN a ďalšej zlúčeniny vo forme oddelených dávok alebo dávkovacích foriem, uskutočňované v rovnakú dobu. Do rozsahu pojmu spoločné podávanie tiež patrí oddelené podávanie uskutočňované v rôznu dobu, a to v akomkolvek poradí. Pokial je to vhodné, pacientovi môže byť podaná jedna alebo viacej zložiek terapie ráno a jedna alebo viacej ostávajúcich zložiek večer.
Odborníkovi v tomto odbore bude zrejmé, že niektoré zlúčeniny podía vynálezu obsahujú jeden alebo viacej atómov, ktoré môžu byť v konkrétnych stereochemických, tautomérnych alebo geometrických konfiguráciách, čo dáva vznik stereoizomérom, tautomérom, regioizomérom a konfiguračným izomérom. Do rozsahu tohoto vynálezu patria všetky také izoméry a ich zmesi. Do rozsahu vynálezu taktiež patria hydráty a solváty zlúčenín podía vynálezu.
Do rozsahu vynálezu medzi inými tiež patria zlúčeniny označené izotopmi, ktoré sú identické so zlúčeninami obecného vzorca I až XXV až na to, že v nich je jeden atóm alebo viacej atómov nahradené atómom s atómovou hmotnosťou alebo hmotnostným číslom odlišným od atómovej hmotnosti alebo hmotnostného čísla s akým sa zvyčajne nachádzajú v prírode. Ako príklady izotopov, ktoré je možno začleniť do zlúčenín podía tohoto vynálezu je možno uviesť izotopy vodíka, uhlíka, dusíka, kyslíka, fosforu, síry, fluóru a chlóru, ako je 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 17O, 31P, 35S, ieF a 36C1. Do rozsahu tohoto vynálezu patria zlúčeniny póla vynálezu a ich farmaceutický vhodné soli alebo ich proliečiva, ktoré obsahujú vyššie
01-2657-02-Ma uvedené izotopy a/alebo iné izotopy iných atómov. Zlúčeniny podía vynálezu označené určitými izotopmi, napríklad zlúčeniny označené rádioaktívnymi izotopmi, ako 3H alebo 14C, sú užitočné pri skúškach distribúcie liečiva alebo substrátu v tkanivách. Zvláštna prednosť sa dáva tritiovaným izotopom tzn. 3H, a 14C izotopom, keďže je ich možno lahko pripravovať a detekovať. Nahradením ťažšími izotopmi, ako deutériom, tzn. 2H, je možno dosiahnuť určitých terapeutických výhod vyplývajúcich z vyššej metabolické stability, napríklad predĺženie polčasu in vivo alebo zníženie potrebných dávok, čomu sa za určitých okolností dáva prednosť. Zlúčeniny obecného vzorca I až XXV podľa tohoto vynálezu a ich proliečivá označené izotopmi možno zvyčajne pripravovať spôsobmi popísanými v príkladoch uskutočnenia alebo o sebe známymi spôsobmi. 14C-PPTN možno pripravovať spôsobmi, ktoré sú popísané a doložené príkladmi v US patente 5 552 412, pri ktorých sa reagenty neoznačené izotopmi nahradia lahko dostupnými reagentmi označenými izotopmi.
Metabolitov PPTN v podstate čistej forme alebo vo zmesiach o známom zložení je možno používať ako analytických štandardov pre metabolické štúdie in vitro alebo in vivo alebo ako medziproduktov pri chemickej syntéze alebo biosyntéze nových chemických entít. Tieto metabolity môžu byť izolované ako pevné látky alebo v roztokoch.
Má sa za to, že zlúčeniny podlá vynálezu sú užitočné pri liečení chorôb. Ako príklady chorôb alebo stavov, pri ich liečení môžu byť zlúčeniny podlá vynálezu užitočné, je možno uviesť osteoporózu, rakovinu prsníka, hyperlipidémiu, aterosklerózu, Alzheimerovu chorobu, kataraktu, stratu libida, sexuálne dysfunkcie u samcov, rakovinu hrubého čreva, kožné vrásky, autoimunitné choroby, alopéciu, akné, kardiovaskulárne choroby, kataraktu, diabetes, endometriózu, sexúálne dysfunkcie u samíc, hyperglykémiu, obezitu, obsedantne
01-2657-02-Ma kompulzívnu prostaty, hypertenziu, karcinóm pulmonárnu artritídu, atrofickú vaginitídu, hirsutizmus, bulímiu, poruchu, premenstruačný syndróm, benígnu hyperpláziu prostaty, reperfúzne poškodenie, reumatoidnú osteoartritídu, seboreu, senilnú gynekomastiu, deficienciu testosterónu a stavy responzívne na zvýšenie testosterónu, Turnerov syndróm, fibrózu maternice, inkontinenciu, rakovinu maternice, anorexiu, hypoaktívnu sexuálnu túžbu, poruchu sexuálnej exitácie, dyspareuniu a vaginizmus a ďalej podporu hojenia rán. Tieto zlúčeniny tiež môžu byť užitočné pri zvyšovaní frekvencie orgazmu, liečení prolapsu, znižovaní vaginálneho pH, liečení infekcií močových ciest, liečení alebo prevencii mŕtvice, infarktu myokardu, akútneho alebo chronického zlyhania obličiek, oklúzne choroby periférnych artérií a Raynaudovho fenoménu a liečení rakoviny vaječníkov, pečene, podžalúdkovej žlazy a desmoidnej rakoviny, gliómu a karcinómu renálnych buniek. Spôsoby liečenia jednej alebo viacej z vyššie uvedených chorôb alebo stavov zostávajú v podávaní účinného množstva metabolitu PPTN.
Pri spôsoboch liečenia podlá vynálezu je metabolit subjektu možno podávať priamo, alebo metabolit môže v organizme vzniknúť prostredníctvom metabolizmu. Napríklad je metabolit podlá vynálezu možno efektívne podať za účelom liečenia choroby alebo stavu tak, že sa danému subjektu podá množstvo PPTN, a po tomto podanie prostredníctvom metabolizmu v organizme subjektu vznikne požadovaný metabolit. Okrem toho sa spôsoby podávania a dávkovania PPTN môžu podlá potreby meniť tak, aby sa dosiahlo požadovanej in vivo koncentrácie a rýchlosti produkcie metabolitu.
Metabolity PPTN je pri liečení jedného alebo viacej vyššie uvedených stavov možno používať v kombinácii (pri spoločnom podávaní oddelene alebo v rovnakej farmaceutickej
01-2657-02-Ma kompozícii) s PPTN a statínmi, ako je simvastatin, popísaný v US patente 4 444 784; pravastatín, popísaný v US patente 4 346 227; cerivastatín, popísaný v US patente 5 502 199;
mevastatín, popísaný v US patente 3 983 140; velostatín, popísaný v US patente 4 448 784 a 4 4540 171; fluvastatín, popísaný v US patente 4 739 073; kompaktín, popísaný v US patente 4 804 770; lovastatín, popísaný v US patente 4 231
938; dalvastatín, popísaný vo zverejnenej európskej patentovej prihláške 738 510 Al; fluindostatín, popísaný vo zverejnenej európskej patentovej prihláške 363 934 Al: atorvastatín, popísaný v US patente 4 681 893; atorvastatín kalcium, popísaný v US patente 5 273 995; dihydrokompaktín, popísaný v US 4 450 171; ZD-4522, popísaný v US patente 5 260 440;
bervastatín, popísaný v US patente 5 082 859 a NK-104, popísaný v US patente 5 102 888. Metabolity PPTN je tiež možno používať v kombinácii s bisfosfonátovými zlúčeninami, ako alendronátom, klodronátom, alendrónovou kyselinou, klodrónovou kyselinou, pyrrolidinyl)propylidén-1,1-bisfosfónovou etidrónovou kyselinou, ibandronátom, pamidronátom, zolendronátom.
cimadronátom, l-hydroxy-3-(1kyselinou, neridronátom, risedronátom, olpadronátom, tiludronátom a piridronátom,
Okrem toho je metabolity PPTN možno používať v kombinácii s látkami zvyšujúcimi cyklický guanozín 3',5'-monofosfát, ako je sildenafil (citrátová sol ΙΕ [3-(6,7-dihydro-l-metyl-7-oxo-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3d]pyrimidin-5-yl)-4-etoxyfenyl]sulfonyl]-4-metylpiperazínu).
Farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami zlúčenín podlá vynálezu je možno získať zo samotných zlúčenín alebo z akýchkolvek ich esterov. Takýmito sólami sú farmaceutický vhodné soli, ktorých sa často používa vo farmaceutickej chémii. Je možno pripravovať napríklad soli s anorganickými alebo organickými kyselinami, ako sú kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, sulfónové
01-2657-02-Ma kyseliny, ako je napríklad kyselina naftalénsulfónová, kyselina metánsulfónová a kyselina toluénsulfónová, ďalej kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná, kyselina vínna, kyselina disírová, kyselina metafosforečná, kyselina jantárová, kyselina mravčia, kyselina ftalová, kyselina mliečna apod., najvýhodnejšie s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou citrónovou, kyselinou benzoovou, kyselinou maleínovou, kyselinou octovou a kyselinou propiónovou.
Zlúčeniny podlá vynálezu popísané vyššie je možno podávať vo forme farmaceutický vhodných solí. Tieto soli sa účelne pripravujú spôsobmi, ktoré sú zvyčajné v organickej chémii, napríklad reakciou zlúčenín podía vynálezu s vhodnými kyselinami, ako sú kyseliny popísané vyššie. Soli vznikajú rýchlo a vo vysokých výťažkoch pri nízkych teplotách a často sa pripravujú iba tak, že sa zlúčenina izoluje z vhodnej kyslej kvapaliny na premývanie, ktorá sa použije v záverečnom stupni syntézy. Kyselina tvoriaca sol sa rozpustí vo vhodnom organickom rozpúšťadle alebo vodne -organickom rozpúšťadle, ako napríklad alkanole, ketóne alebo esteri. Keď sa naproti tomu má zlúčenina podía vynálezu získať vo forme voľnej bázy, izoluje sa táto voľná báza zo záverečného stupňa premývania bázickou kvapalinou, tak ako je to v praxi bežné. Pri prednostnej príprave hydrochloridov sa postupuje tak, že sa voľná báza rozpustí vó vhodnom rozpúšťadle a vzniklý roztok sa dôkladne vysuší, napríklad molekulárnym sitom, a potom sa ním preklokoce plynný chlorovodík.
Dávka zlúčeniny podľa vynálezu, ktorá sa má podať človeku, sa mení v pomerne širokom rozsahu a jej posúdenie je v právomoci ošetrujúceho lekára. Je treba poznamenať, že môže byť nutné prispôsobiť dávku zlúčeniny, pokial sa zlúčenina podáva vo forme soli, ako je laurát, tzn. v tom prípade, keď
01-2657-02-Ma má skupina, ktorá tvorí sol, značnú molekulovú hmotnosť,. Zvyčajné rozmedzia účinnej dávky zlúčenín podlá vynálezu je od asi 0,001 do asi 200 mg/deň. Prednostné rozmedzie účinnej dávky leží od asi 0,01 do 100 mg/deň. Často je samozrejme praktické rozdeliť dennú dávku podávanej zlúčeniny do niekoľkých dielčích dávok, ktoré sa podávajú v rôznych hodinách počas dňa. V každom danom prípade však bude množstvo podávanej zlúčeniny závislé od takých faktorov, ako je rozpustnosť účinnej zložky, použitý prostriedok a cesta podávania.
Spôsob podávania zlúčenín podľa vynálezu nemá rozhodujúci význam. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť absorbované v zažívacom trakte, ale v prípade potreby je možno je podávať perkutánne alebo perrektálne vo forme čapíkov. Ako zvyčajné typy kompozícií je možno uviesť tablety, žuvacie tablety, tobolky, roztoky, parenterálne roztoky, pastilky, čapíky a suspenzie. Kompozície sa zvyčajne spracovávajú tak, aby obsahovali dennú dávku, alebo účelne zlomky dennej dávky, tzn. na jednotkové dávkovacie formy. Takou jednotkovou formou môže byť tableta, tobolka alebo vhodný objem kvapaliny.
Obecne sa všetky kompozície vyrábajú spôsobmi zvyčajnými vo farmaceutickej chémii a/alebo sa izolujú pri in vivo alebo in vitro metabolických reakciách, ako sú spôsoby popísané ďalej. Rodičovská zlúčenina, PPTN, sa pripravuje spôsobmi, ktoré sú popísané a/alebo ilustrované príkladmi v US patente č. 5 552 412. Metabolity je možno syntetizovať priamo alebo je vytvoriť in vitro alebo in vivo enzymatickými alebo metabolickými reakciami, ako sú spôsoby popísané v príkladoch uskutočnenia.
Formulačné postupy sú o sebe známe a sú napríklad popísané v Remington: The Science and Practice of Pharmacy,
01-2657-02-Ma
Mack Publishing Company, Easton, PA., 19. vydanie, 1995. Farmaceutické kompozície, ktorých je možno používať podía tohoto vynálezu, môžu mať formu sterilných roztokov alebo suspenzií v apyrogénnych kvapalinách, poťahovaných toboliek, čapíkov, lyofilizovaných práškov, transdermálnych náplastí alebo iných známych foriem.
Tobolky sa pripravujú tak, že sa zlúčenina zmieša s vhodným riedidlom, a vhodným množstvom vzniklej zmesi sa naplní tobolka. Ako zvyčajné riedidlá je možno uviesť inertné práškovité látky, ako je škrob najrozličnejších druhov, prášková celulóza, najmä kryštalická a mikrokryštalická celulóza, cukry, ako je fruktóza, mannitol a sacharóza, obilninová múka a podobné jedlé prášky.
Tablety sa vyrábajú priamym lisovaním, granuláciou vo vlhkom prostredí alebo suchou granuláciou. Také prostriedky zvyčajne okrem účinnej zlúčeniny obsahujú riedidlá, spojivá, mazadlá a látky umožňujúce uvolňovanie. Ako typické riedidlá je napríklad možno uviesť rôzne typy škrobu, laktózu, mannitol, kaolín, fosforečnan vápenatý, síran vápenatý, anorganické soli, ako je chlorid sodný a práškový cukor. Tiež sa môže použiť práškovitých derivátov celulózy. Ako spojív sa v tabletách môže použiť takých látok, ako je škrob, želatína a cukry, ako je laktóza, fruktóza, glukóza apod. Účelné sú tiež prírodné a syntetické živice, ako napríklad glejovina, algináty, metylcelulóza, polyvinylpyrrolidín apod. Ako spojivá môžu tiež slúžiť polyetylénglykol, etylcelulóza a vosky.
Hmoty na tabletovanie môžu obsahovať mazadlá zabraňujúce prilipnutiu tablety alebo razidla v prístroji na lisovanie.
Mazadlá sa volia zo súboru klzných pevných látok, ako je mastenec, stearan horečnatý a stearan vápenatý, kyselina stearová a hydrogenované rastlinné oleje.
01-2657-02-Ma
Uvolňovacie látky pôsobia ako látky, ktoré po navlhčení uľahčujú rozpad tablety, pričom dôjde k uvoľneniu účinnej zlúčeniny. Takéto látky zahrnujú škroby, íly, celulózy, algíny a živice. Môže sa napríklad používať najmä kukuričného a zemiakového škrobu, metylcelulózy, agaru, bentonitu, drevnej celulózy, práškovité prírodné huby, katexových živíc, kyseliny algínovej, guarovej gumy, citrusovej ' vlákniny a karboxymetylcelulózy, ako aj nátriumlaurylsulfátu.
Tablety sa často obaľujú cukrami, ktoré pôsobia ako látky na ochutenie a tesniace látky, alebo sa poťahujú ochrannými činidlami tvoriacimi film za účelom modifikácie rozpúšťacieho profilu tablety. Zlúčeniny podlá vynálezu je tiež možno spracovávať na žuvacie tablety. Pri tom sa, ako je to bežne zavedené v praxi, používa veľkých množstiev látok s príjemnou chuťou, ako je mannitol.
Keď sa má zlúčenina podía vynálezu podávať ako čapík, používa sa pri výrobe vhodných farmaceutických prostriedkov zvyčajných základov. Tradičným základom pre čapíky je kakaové maslo, ktoré je možno modifikovať prídavkom voskov tak, aby sa jeho teplota topenia nepatrne zvýšila. V širokom rozsahu sa k tomuto účelu používa s vodou miešatelných základov pre čapíky, ktoré obsahujú najmä ~ polyetylénglykoly o rôznej molekulovej hmotnosti.
Účinok zlúčenín podľa vynálezu je možno odložiť alebo predĺžiť vhodnou formuláciou. Tak napríklad je možno vyrobiť pomaly sa rozpúšťajúce pelety s obsahom zlúčenín podía vynálezu, ktoré sa začlenia do tabliet alebo toboliek. Túto techniku je možno zlepšiť tak, že sa vyrobia pelety s niekoľkými rôznymi rýchlosťami rozpúšťania a tobolky sa plnia
01-2657-02-Ma zmesou takých peliet. Tablety alebo tobolky je možno poťahovať filmom, ktorý odoláva rozpúšťaniu po vopred určenú dobu. Aj parenterálne prostriedky je možno modifikovať tak, aby pôsobili dlhšiu dobu, keď sa zlúčenina rozpustí alebo suspenduje v olejovitom alebo emulgovanom vehikule, ktoré umožňuje iba pomalú dispergáciu v sére.
Pod označením proliečivá sa rozumejú zlúčeniny, ktoré sú in vivo transformované na zlúčeniny podľa vynálezu. K tejto transformácii môže dôjsť prostredníctvom rôznych mechanizmov, ako je hydrolýza v krvi. Podrobné pojednanie o použití proliečiv možno nájsť v publikácii T. Hibuchi a W. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, zv. 14 A. C. S. Symposium Šerieš a Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
Napríklad pokial zlúčeniny podľa vynálezu obsahujú funkčnú skupinu karboxylovej kyseliny, proliečivá môžu obsahovať skupinu esteru vytvorenú nahradením vodíkového atómu v skupine kyseliny skupinou, ako alkylskupinou s 1 až 8 atómami uhlíka, alkanoyloxymetylskupinou s 2 až 12 atómami uhlíka, 1-(alkanoyloxy)etylskupinou s 4 až 9 atómami uhlíka, 1-metyl-l-(alkanoyloxy)etylskupinou s 5 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonyloxymetylskupinou s 3 až 6 atómami uhlíka, 1(alkoxykarbonyloxy)etylskupinou s 4 až 7 atómami uhlíka, 1metyl-1-(alkoxykarbonyloxy)etylskupinou s 5 až 8 atómami uhlíka, N-(alkoxykarbonyl)aminometylskupinou s 3 až 9 atómami uhlíka, 1-(N-(alkoxykarbonyl)amino)etylskupinou s 4 až 10 atómami uhlíka, 3-ftalidylskupinou, 4-krotonolaktonylskupinou, gamma-butyrolakton-4-ylskupinou, di-N,Nalkylaminoalkylskupinou s 1 až 2 atómami uhlíka v každej z prvých dvoch alkylových častí a 2 až 3 atómami uhlíka v ostávajúcej alkylovej časti (ako je β01-2657-02-Ma dimetylaminoetylskupina), karbamoylalkylskupinou s 1 až . 2 atómami uhlíka v alkylovej časti, N,Ndialkylkarbamoylalkylskupinou s 1 až 2 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, piperidino-, pyrrolidino- alebo morfolinoalkylskupinou s 2 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti.
Podobne, pokial zlúčeniny podlá vynálezu obsahujú funkčnú skupinu alkoholu, je možno proliečivá pripravovať tak, že sa atóm vodíka skupiny alkoholu nahradí skupinou, ako alkanoyloxymetylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, 1-(alkanoyloxy)etylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, 1-metyl-l(alkanoyloxy)etylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, alkoxykarbonyloxymetylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, Nalkoxykarbonylaminometylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, sukcinoylskupinou, alkanoylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, α-aminoalkanoylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, arylacylskupinou a α -aminoacylskupinou alebo a aminoacyl- α -aminoacylskupinou, kde každý ot -aminoacylový zvyšok je nezávisle zvolený zo súboru zahrnujúceho zvyšky prírodných L-aminokyselín, P(O)(OH)2, -P(0)(Oalkyl)2 s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí a glykosylskupinu (tzn. zvyšok vzniklý odstránením hydroxyskupiny z hemiacetálu sacharidu).
Pokial zlúčeniny podľa vynálezu obsahujú, funkčnú skupinu amínu, je proliečivá možno pripravovať tak, že sa atóm vodíka skupiny amínu nahradí skupinou, ako skupinou Rx-karbonyl, Rx0karbonyl, NRXRX'-karbonýl, kde Rx a Rx' predstavuje každý nezávisle alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, benzylskúpinu, alebo Rx-karbonyl predstavuje prírodnú α -aminoacylskupinu
01-2657-02-Ma alebo prírodnú a -amínoacyl-prírodnú a -aminoacylskupinu, C (OH) C (0) 0Yx, kde Yx predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo benzylskupinu; -C(OYxo)Yxl, kde Yxo predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a Yxl predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, karboxyalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo mono-N- alebo di-N,N-alkylaminoalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, -C(YX2)YX3, kde YX2 predstavuje vodík alebo metylskupinu a YX3 predstavuje mono-N- alebo di-N,Nalkyl amino skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, morfolinoskupinu, piperidin-l-ylskupinu alebo pyrrolidin-l-ylskupinu.
Pod pojmom zlúčeniny, ktoré patologické stavy.
sa rozumie množstvo konkrétne choroby a účinné množstvo je schopné liečiť
Konkrétna dávka zlúčeniny podávaná podlá vynálezu sa samozrejme stanoví na základe okolností daného prípadu, ako je napríklad podávaná zlúčenina, spôsob podávania, stav subjektu a závažnosť liečeného patologického stavu.
Predmetom vynálezu sú také výhodné kity určené pre použití užívateľom za účelom liečenia choroby. Takýto kit obsahuje a) farmaceutickú kompozíciu, ktorá obsahuje agonistu/antagonistu estrogénu a farmaceutický vhodný nosič, vehikulum alebo riedidlo; a poprípade b) inštrukcie, ktoré popisujú spôsob použitia farmaceutickej kompozície pri liečení konkrétnej choroby. Inštrukcie tiež môžu obsahovať informáciu, že kit je určený pre liečenie choroby za podstatne zníženého sprievodného rizika nežiadúcich účinkov spojených s podávaním estrogénu.
01-2657-02-Ma
Kit, ktorého sa používa pre účely tohoto vynálezu, zahrnuje obalový prostriedok pre oddelené dávkovacie formy, ako rozdelenú flaštičku alebo rozdelené fóliové balenie. Obalový prostriedok (kontejner) môže mať akýkoľvek zvyčajný tvar alebo formu a vyrába sa z farmaceutický vhodných materiálov, a môže ním byť napríklad papierová alebo kartónová škatuľka, sklenená alebo plastová fľaštička alebo nádobka, vrecko s uzáverom (napríklad pre udržovanie zásoby” tabliet, ktoré sa umiestňujú do iného kontejnera) alebo blistrové balenie jednotlivých dávok, ktoré sa z blistra vytláčajú podía terapeutickej schémy. Voiba kontejneru závisí od formy danej dávkovacej formy (napríklad kvapalné suspenzie sa zvyčajne nebalia do konvenčných kartónových škatuliek). Je pravdepodobné, že dávkovacie formy na trhu budú balené vo viacej ako jednom kontejneri. Napríklad tablety môžu byť balené vo fľaštičke, ktorá je uložená v škatulke.
Ako príklad takéhoto kitu je možno uviesť tzv. blistrové (pretláčacie) balenia. V obalovom priemysle sú blistre dobre známe a vo velkej miere s ich používa pre balení farmaceutických jednotkových dávkovacích foriem (tabliet, toboliek apod.). Blistre sa zvyčajne zostávajú z listu relatívne tuhého materiálu potiahnutého fóliou z prednostne transparentného plastického materiálu. Počas baliaceho procesu sa v plastické fólii~ vytvarujú dvorce. Dvorce majú veľkosť a tvar balených tabliet alebo toboliek. Potom sa do dvorcov umiestnia tablety alebo tobolky a na opačnú stranu (vzhíadom na smer v ktorom boli vytvorené dvorce) plastickej fólie sa pripevní list relatívne tuhého materiálu. Výsledkom je, že tablety alebo tobolky sú uzatvorené v dvorcoch medzi plastickou fóliou a listom. Pevnosť listu je prednostne taká, že tablety alebo tobolky je možno z blistra vynímať tak, že sa rukou zatlačí na dvorec, pričom otvor v listu vznikne v mieste
01-2657-02-Ma dvorca. Tablety alebo tobolky je možno vynímať vyššie popísaným postupom.
Do blízkosti tabliet alebo toboliek je vhodné umiestniť pomôcku ulahčujúcu kontrolu odoberania dávkových foriem z balenia. Táto pomôcka môže mať podobu čísel, ktoré odpovedajú dňom režimu, v ktorom majú byť tablety užívané. Ako ďalší príklad je možno uviesť kalendár, ako Prvý týždeň, pondelok, utorok ... atď., Druhý týždeň, pondelok, utorok ...” atď. Ďalšie varianty takých pomôcok sú celkom zrejmé. Dennú dávku je možno podávať vo forme jedinej tablety alebo tobolky alebo vo forme niekolkých pilúl alebo toboliek, ktoré sa užívajú v daný deň.
Podlá iného konkrétneho uskutočnenia sa používa dávkovača liekov (dispenzéru) uspôsobeného pre dávkovanie denných dávok v určitú dobu v zamýšlanom poradí. Dávkovač je prednostne vybavený pomôckou uľahčujúcou odoberanie dávkových foriem, pokial to napomáha zvyšovaniu kompliancie s režimom. Ako príklad pomôcky uľahčujúcej kontrolu odoberania dávkových foriem je možné uviesť mechanické počítadlo oddelených denných dávok. Iným príkladom takejto pomôcky je mikročipová pamäť napájaná z batérie spojená s displejom s tekutými kryštálmi alebo zvukovým signálom pre upomienku, ktorý napríklad ukazuje dátum, kedy bola odobratá posledná dávka a/alebo pripomína kedy sa má užiť ďalšia dávka.
Vo svetle tohoto popisu a pripojených patentových nárokov budú odborníkom v tomto odbore zrejmé určité modifikácie. Také modifikácie patria do rozsahu tohoto vynálezu.
Všetky citované publikácie a patenty sú uvedené náhradou za prenos ich obsahu do tohoto textu.
01-2657-02-Ma
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch uskutočnenia. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Používané skratky majú nasledujúce významy:
HOAc kyselina octová
Ph fenyl
BuLi n-butyllítium
Et2O dietyléter
NBS N-brómsukcinamid
DMF dimetylformamid
AIBN azodiizobutyronitril
Me metyl
EtOH etanol
THN tetrahydronaftalén
01-2657-02-Ma
Príklad 1
Väzba k receptoru estrogénu
Väzobná afinita estrogénu a metabolitu PPTN sa meria za použitia nasledujúceho protokolu:
cDNA klonovanie Zudského ERa
Kódujúci región ľudského ERa sa klonuje RT-PCR z mRNA ľudských buniek nádoru prsníka za použitia PCR systému Expand(RI High Fidelity PCR System podľa pokynov výrobca (Boehringer-Mannhaim, Indianapolis, IN, USA) . PCR produkty sa klonujú do pCR2.1 TA Cloning Kit (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA) a sekvenujú. Každý región kódujúci receptor sa subklonuje do cicavčieho expresného vektora pcDNA3 (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA) .
Expresia cicavčích buniek
Receptorové proteíny sú nadexprimované v bunkách 293T. Tieto bunky odvodené od buniek HEK293 (ATCC, Manassas,. VA, USA) sa modifikujú, aby stabilne exprimovali veľký T antigén, a teda mohli replikovať plazmidy, ktoré obsahujú SV40 počiatok replikácie, na vysoký počet kópií. Bunky 293T sa transfekujú buď hERa-pcDNA3 alebo hER£-pcDNA3 za použitia lipofektamínu podľa pokynov výrobca (Gibco/BRD, Bethesda, MD, USA) . Bunky sa pozbierajú vo fosfátom pufrovanom soľnom roztoku (PBS) obsahujúcom 0,5mM EDTA 48 hodín po transfekcii. Bunkové pelety sa premyjú jeden raz PBS/EDTA. Lyzáty celých buniek sa pripravia homogenizáciou v TEG pufri (50mM Tris, pH 7,4, l,5mM
01-2657-02-Ma
EDTA, 50mM chlorid sodný, 10% glycerol, 5mM DTT, 5 pg/ml aprotinín, 10 pg/ml leupeptín, 0,1 mg/ml Pefabloc (Pentapharm,
AG, Basilej, Švajčiarsko) za použitia homogenizátora Dounce. Extrakty sa 2 hodiny pri 4°C centrifugujú pri 100 000 x g a supernatanty sa zhromaždia. Celková koncentrácia proteínu sa stanoví za použitia reakčného činidla BioRad (BioRad, Hercules, CA, USA) .
Skúška kompetície o väzobné miesta
Schopnosť PPTN metabolitov inhibovať väzbu [3H]estradiolu sa meria skúškou kompetície o väzobné miesta za použitia aktívneho uhlia potiahnutého dextránom (viď Leake,
R. E., Habib, F., 1987, Steroid hormone receptors: assay and characterization, editori B. Green a R. E. Leake, Steroid Hormones a Practical Approach, IRL Press Ltd., Oxford, 67 až 92) . Extrakty buniek 293T exprimujúcich buď hERa alebo hER£ sa inkubujú za prítomnosti rastúcich koncentrácií metabolitu PPTN a stálej koncentrácie [3H]-estradiolu (141 pCi/mmol, New England Nuclear, Boston, MA, USA) v 50mM TrisHCl, pH 7,4, l,5mM EDTA, 50mM NaCl, 10% glycerolu, 5mM DTT, 0,5 mg/ml βlaktoglobulínu v konečnom objeme 0,2 ml. Všetky metabolity PPTN sa rozpustia v dimetylsulfoxide alebo vodnom rozpúšťadle. Konečná koncentrácia receptora je 50pM s 0,5nM . [3H] — estradiolom. Po 16 hodinách pri 4°C sa pridá aktívne uhlie potiahnuté dextránom (20 μΐ) . Po 15 minútach pri izbovej teplote sa aktívne uhlie odstráni centrifugáciou. Rádioaktívny ligand v supernatante sa meria vo scintilačnom čítači. Pokial nie je uvedené inak, pochádzajú všetky reakčné činidlá od firmy Sigma (St. Louis, MO, USA).
01-2657-02-Ma
Príklad 2
Inhibícia rastu ludských buniek nádoru prsníka in vitro
Äntiproliferačné účinky metabolitu PPTN in vitro sa skúšajú za použitia dvoch línií ludských buniek nádoru prsníka: prvou líniou sú bunky MCF-7, ktoré obsahujú ER aj receptory progesterónu (PgR) a druhou líniou sú bunky MDA-MB231, ktorým chýba ER a PgR a umožňujú stanovenie účinku, ktorý je nezávislý od ER mechanizmu. Účinok metabolitov PPTN na rast týchto rôznych bunkových línií sa stanoví tak, že sa bunky 6 dní inkubujú s rôznymi koncentráciami agonistu/antagonistu estrogénu. Äntiproliferačné účinky sa potom zistia priamym spočítaním buniek.
Príklad 3
Biosyntéza metabolitov PPTN u myší
Pripraví sa dávka 14C-PPTN ako suspenzia v 0,5% (hmotn.) metylcelulóze o koncentrácii asi 0,898 mg/g. Aplikačný roztok sa skúša dvojmo pred a po aplikácii. Metabolity PPTN sa stanovia vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou (HPLC) s detekciou rádioaktivity a identifikujú kvapalinovou chromatografiou s hmotnostnou spektrometriou/hmotnostnou spektrometriou (LC/MS/MS).
Pri tejto skúške na skupine myší CD-I (N = 9/pohlavie, 25 až 30 g) sa podávanie uskutočňuje perorálnou sondou. Zvieratá sa chovajú v skupinách po troch (3/pohlavie) v klietkach pre metabolické skúšky Nalgene(R) (Nalge Nunc International,
01-2657-02-Ma
Rochester, NY, USA) umožňujúcich oddelené zhromažďovanie moču a výkalov. Trubice sondy sa pred podaním a po podaní zvážia, aby sa stanovila skutočná dávka podaná každému zvieraťu. Moč, výkaly a oplachy z klietok sa 7 dní kvantitatívne zhromažďujú do vzorkových kontejnerov určených pre jednotlivé klietky 024, 24-48, 48-72, 72-96, 96-120, 120-144 a 144-168 hodín po podaní. V rôznych okamihoch sa zaznamenáva hmotnosť moču, výkalov a oplachov. Vzorky moču a výkalov sa rozdelia a až do analýzy skladujú v tme pri -20°C. Druhej skupine zvierat (N 6/pohlavie, 25 až 30 g) sa perorálnou sondou podá zlúčenina, aby bolo možno identifikovať cirkulujúce metabolity. Z tejto skupiny sa vždy 1 a 4 hodiny po podaní 3 zvieratá každého pohlavia usmrtia a krv sa zhromaždí do heparinizovaných skúmaviek.
Moč (asi 3 ml z poolu 0-4 8 hodín) od každej skupiny sa centrifuguje a supernatant sa premiestni do čistej skúmavky a pod atmosférou dusíka za použitia odparováka skoncentruje. Zvyšok sa rozpustí v asi 1 ml mobilnej fázy pre HPLC. Podiel (80 až 100 μΐ) sa bez ďalšieho čistenia nastriekne na stĺpec pre HPLC. Fekálne homogenáty (asi 2 g) z obdobia 0 až 72 hodín po podaní sa zhromaždia na báze hmotností zhromažďovaných v každom časovom intervale a vzorky sa zriedia acetonitrilom (6 ml) . Výsledná suspenzia sa cez noc mieša magnetickým miešadlom a centrifuguje. Supernatant sa oddelí a extrakcia sa opakuje za použitia metanolu -(6 ml) a zmesi metanolu a vody (50 : 50, 6 ml). Všetky supernatanty sa spoja a malé podiely sa zrátajú. Organické rozpúšťadlo sa odparí za použitia zariadenia Turbo Vap. Zvyšok sa rozpustí v asi 1 ml zmesi metanolu a octanu amónneho (1 : 1). Podiel (20 až 50 μΐ) sa nastriekne na HPLC. Zhromaždená plazma (2 ml, 1 a 4 hodiny) sa zriedi 4 ml acetonitrilu a vyzrážaný proteín sa oddelí centrifugáciou. Peleta sa premyje ďalšími 2 ml acetonitrilu a oba supernátanty sa spoja a skoncentrujú v odparováku. Zvyšok sa rekonštituuje
01-2657-02-Ma v 500 μΐ zmesi metanolu a octanu amónneho (1 : 1) . Alikvot (100 μΐ) sa nastriekne na HPLC.
HPLC sa uskutočňuje za použitia kvartérneho čerpadla Hewlett Packard HP1100 a autosamplera (Hewlett Packard, Palo alto, Kalifornia, USA) vybaveného detektorom rádioaktivity (βRAM, In/US Systems, Inc., Tampa, FL, USA) na stĺpci Beckman Ultrasphere(R) C-18 (4,6 mm x 250 mm, 5 um) (Beckman Coulter, Inc., Fullerton, CA, USA) za použitia binárnej zmesi lOmM octanu amónneho (rozpúšťadlo A) a metanolu (rozpúšťadlo B) . Mobilnú fázu najskôr tvorí zmes rozpúšťadla A a rozpúšťadla B v pomere 80 : 20, ktorá sa naprogramuje tak, aby sa pomer A : B lineárne počas 30 minút zmenil na pomer 20 : 80, ktorý sa potom počas 5 minút zmení na pomer 5 : 95, ktorý sa ďalších päť minút udržuje. Zloženie mobilnej fázy sa počas 5 minút vráti na východzie. Systém sa pred ďalším nastrieknutím nechá asi 15 minút ekvilibrovať. Všetky analýzy sa uskutočňujú pri prietoku 1,0 ml/min.
Metabolity sa kvantifikujú tak, že sa odmeria rádioaktivita v jednotlivých píkoch, ktoré sa oddelia pomocou HPLC za použitia detektora rádioaktivity. Detektor rádioaktivity poskytne súhrnný výpis v počtoch impulzov za minútu (CPM) a percentách rádioaktívne označenej látky a tiež prehlad píkov. Detektor rádioaktivity pracuje v čítacom režime homogénnej kvapalinovej scintilácie a k výtokovému prúdu sa po UV detekcii rýchlosťou 3 ml/min pridáva scintilačný koktail kompatibilný s mobilnou fázou.
Metabolity sa identifikujú na zariadení Finnigan TSQ 7000
LC/MS/MS (Thermo Quest, San Jose, CA, USA). Výtokový prúd z
HPLC kolóny sa rozdelí a asi 50 μΙ/min sa cez pneumaticky asistované elektrosprejové rozhranie zavádza do iónového zdroja hmotnostného spektrometra pre ionizáciu za
01-2657-02-Ma atmosférického tlaku. Ostávajúci výtokový prúd sa zavádza do prietokovej cely detektora rádioaktivity. Odozva detektora je priebežne zaznamenaná v reálnom čase dátovým systémom hmotnostného spektrometra, ktorý súčasne poskytuje dáta o detekcii rádioaktivity a hmotnostné spektrometrické dáta. Meškanie pri odozve medzi dvomi detektormi je asi 0,2 min, pričom hmotnostná spektrometrické odozva je zaznamenaná skoršie. Elektrosprejové rozhranie funguje pri asi 4000 V a hmotnostný spektrometer pracuje v pozitívnom móde. Uskutočnia sa skúšky kolízne indukovanej disociácie (CID) za použitia plynného argónu pri zrážkovej energii asi 30 až asi 40 eV a tlaku kolízneho plynu asi 306,6 mtorr.
Príklad 4
Biosyntéza metabolitov PPTN u ludí
Pripraví sa 14C-PPTN (tartrátová sol) so špecifickou aktivitou asi 1,93 mCi/mmol.
Pre štúdiu sa vyberú normálni zdraví muži vo veku 18 až 45 let. Subjekty sa do zariadenia dostavia asi 12 hodín pred aplikáciou a za nepretržitého lekárskeho dozoru v ňom zotrvajú aspoň 576 hodín po aplikácii. Subjekty zostanú nalačno aspoň 12 hodín a podá sa im'jediná dávka 14C-PPTN ekvivalentná asi 20 mg volnej bázy (asi 80 pCi/subjekt). Dávka sa podá otvorene v ranných hodinách. O 4 hodiny neskoršie sa subjektom poskytne štandardné jedlo. Aplikačná formulácia sa pripraví tak, že sa rádioaktívne označený PPTN suspenduje vo vode. Počas prvých štyroch hodín po podaní liečiva sa pacienti zdržia ležania, jedla alebo pitia nápojov obsahujúcich kofeín alebo sýtených oxidom uhličitým.
01-2657-02-Ma
Pre účely identifikácie metabolitu sa 24 a 48 hodín po aplikácii odoberú vzorky krvi v množstve, ktoré je dostatočné pre získanie 20 ml plazmy. Všetky vzorky sa označia a ihneď zmrazia.
Vzorky plazmy (20 ml) od každého subjektu odobraté 24 a 48 hodín po podaní sa zmiešajú s 40 ml acetonitrilu, vortexujú a sonikujú. Výsledná zmes sa centrifuguje a supernatanty sa odstráni. Pelety sa zmiešajú s 5 ml acetonitrilu a vznikla zmes sa centrifuguje. Oba supernatanty sa spoja a pod atmosférou dusíka skoncentrujú do sucha. Zvyšky sa rekonštituujú v 300 μΐ zmesi metanolu a vody v pomere 1:1a centrifugujú, aby sa odstránili nerozpustné látky. ΙΟΟμΙ podiely sa nastrieknu do kolóny pre HPLC. Metabolity PPTN extrahované zo vzoriek plazmy sa identifikujú HPLC s detekciou rádioaktivity a LS/MS/MS postupom popísaným vyššie v príklade
3.
Príklad 5
Izolácia a identifikácia myšacích metabolitov PPTN
Biosyntéza metabolitov PPTN sa uskutočňuje spôsobom popísaným v príklade 3. Myšiam sa podá dávka 20 mg/kg. Zhromažďuje sa moč a výkaly od jednej skupiny myší. U druhej skupiny sa uskutoční aplikácia, zhromaždia sa krvné vzorky a izolujú sa a identifikujú cirkulujúce metabolity. Výsledky tejto skúšky sú znázornené na obr. 1 až 18. Na obr. 1 až 3 sú znázornené reprezentatívne rádiochromatogramy metabolitov v moči, výkaloch a cirkulujúcich metabolitov. Reprezentatívne hmotnostné spektrálne dáta sú spolu so štruktúrou, ktoré boli
01-2657-02-Ma metabolitom izolovaným pomocou HPLC priradené, obr. 4 až 18.
sú uvedené na
Schéma 1
3-OMe,7Ph_THN-2-ol
Príklad 1
1-{2-[4-(6,7-Dimetoxy-3,4-dihydronaftalen-lyl) fenoxy]etyl}pyrrolidín
Roztok 6,75 g (0,025 mol) 1-(2-(4brómfenoxy)etyl)pyrrolidínu v 250 ml dietyléteru sa pod atmosférou dusíka ochladí na -78°C a pridá sa k nemu niekolko mililitrov tetrahydrofuránu, aby sa udržal číry roztok. K tomuto roztoku sa prekvapká 16,7 ml 1,6M n-butyllítia, pričom
01-2657-02-Ma sa teplota udržuje pod -70°C. Vznikla zmes sa 1 hodinu mieša pri -78°C, načo sa k nej počas 1 hodiny, kedy sa teplota udržuje pod -70°C, prekvapká roztok 5 g (0,024 mol) 6,7dimetoxy-l-tetralónu v 25 ml tetrahydrofuránu. Výsledná zmes sa 2,5 hodiny mieša pri -78°C a potom rozloží prídavkom 100 ml 2M kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa nechá Zohriať na izbovú teplotu a jej pH sa prídavkom 5M hydroxidu sodného upraví na 7. Dietyléterová vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje 4 x etylacetátom. Dietyléterová vrstva a etylacetátové vrstvy sa spoja, vysušia síranom sodným a odparia na 9 g surového produktu, ktorý sa prečistí na 400 g silikagélu za použitia zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 95 : 5 ako elučného činidla, aby sa odstránil tetralón a potom zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 85 : 15, ako elučného činidla. Získa sa
3,3 g produktu.
NMR (CDC13) ppm: (1,97, bs , 4H), (2,55, m, 2H) , (2,84, t, 2H) ,
(2,98, bs, 4H) , (3,19, s, 2H) , (3,68 s, 3H) , (3,84, s, 3H) ,
(4,31, s, 2H) , (5,93, t, 1H), (6,59, s, 1H), (6,73, s, 1H) ,
(6,90 d, 2H) , (7,25 d, 2H)
Hmotnostné spektrum: (rodičovský+1): 379,8
Východzie látky:
6,7-dimetoxy-l-tetralón (Aldrich, Milwaukee, WI, USA) l—[2—(4— brómfenoxy)etyljpyrrolidín (Aldrich, Milwaukee, WI, USA)
Príklad 2
1-(2-[4-(2-Bróm-6,7-dimetoxy-3,4-dihydronaftalen-lyl)fenoxy]etyl}pyrrolidín
K roztoku 6 g (0,016 mol) (2-[4-(6,7-dimetoxý-3,4dihydronaftalen-l-yl)fenoxy]etyl}pyrrolidínu v 200 ml
01-2657-02-Ma dimetylformamidu sa pod atmosférou dusíka pri izbovej teplote prekvapká roztok 2,8 g (0,016 mol) N-brómsukcínimidu v 20 ml dimetylformamidu. K vzniklej zmesi sa pridá azodiizobutyronitril (100 mg). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša, potom zriedi vodou a extrahuje etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vysuší síranom sodným a odparí. Získa sa 7 g produktu, ktorého sa použije v nasledujúcom stupni bez ďalšieho prečistenia.
NMR (acetón-ds) ppm: (1,73, m, 4H), (2,55, 4H), (3,48, s, 3H), (3,80, s, 3H) , (4,15, 1H), (6,84, s, 1H), (7,00, d, 2H) , (7,13, d,
Hmotnostné spektrum (rodičovský+1) : 458 m, 4H) , s, 3H), 2H) (2,80, m, (6,24, s,
Príklad 3 l-{2-[4-(6,7-Dimetoxy-2-fenyl-3,4-dihydronaftalen-lyl ) f enoxy] etyl Ipyrrolidín
Zmes 7 g (0,015 mol) 1-{2-[4-(2-bróm-6,7-dimetoxy-3,4dihydronaftalen-l-yl)fenoxy]etyljpyrrolidínu, 5,6 g (0,047 mol) fenylborónovej kyseliny, 620 mg (0,00054 mol) tetrakis(trifenylfosfin)paládia a 7,6 g (0,072 mol) uhličitanu sodného v 500 ml etanolu sa 10 hodín pod atmosférou dusíka ohrieva k spätnému toku. Etanol sa odparí a ku zvyšku sa pridá voda a etylacetát. Etylacetátová vrstva sa oddelí, vysuší síranom sodným a odparí na 9 g surového produktu vo forme oleja. Tento olej sa prečistí na 600 g silikagélu za použitia zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 9 : 1 ako elučného činidla. Získa sa 3,6 g produktu.
01-2657-02-Ma
NMR (acetón-de) ppm: (1,74, m, 4H), (2,60, bs, 2H), (2,71, ňi, 2H) , (2,85, m, 6H) , (3,48, s, 3H) , (3,82, s, 3H) , (4,10, t, 2H), (6,35 s, 1H) , (6,80 - 7,16, m, 10H)
Hmotnostné spektrum: (rodičovský+1): 456
Príklad 4
1—{2—[4-(6,7-Dimetoxy-2-fenyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-lyl) fenoxy]etylIpyrrolidín
Roztok 3, 6 g (0, 0079 mol) l-{2-[4-(6,7-dimetoxy-2-fenyl3,4-dihydronaftalen-l-yl)fenoxy]etylIpyrrolidínu, 10 ml 2M kyseliny chlorovodíkovej, 30 ml vody a 100 ml etanolu obsahujúci 1,9 g hydroxidu paládnatého na uhlíku sa 15 hodín trepe v Parrovom zariadení za tlaku vodíka 206 843 Pa. Reakčná zmes sa prefiltruje, aby sa odstránil katalyzátor a z filtrátu sa odpari etanol. K zvyšku sa pridá 5M hydroxid sodný, ktorým sa pH vodnej vrstvy upraví na 8. Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vysuší a odparí. Získa sa 3,0 g produktu vo forme žltého oleja.
NMR (acetón-dg) ppm: (1,65, m, 4H) , (1,74, m, 1H) , (1,90, d,
1H), (2,20, m, 1H), (2,53, bs, 4H), (2, 63, t, 2H), (3,00, m,
2H), (2,53, d, 1H) , (3,60, s, 3H), (3,80, s, 3H), (3,93, t,
2H), (4,20, d, 1H), '(6,35, d, 2H), (6,45, s, 1H) , (6,53, d,
2H), (6,68, S, 1H) , (7,10, m, 3H) .
Hmotnostné spektrum: (rodičovský+1): 458
01-2657-02-Ma
Príklad 5
6-Fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7, 8tetrahydronaftalen-2,3-diol a zmes 3-metoxy-7-fenyl-8-[4-(2pyrrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7, 8-tetrahydronaftalen-2-olu a 3-metoxy-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-yletoxy) fenyl]-5,6,Ί, 8-tetrahydronaftalen-2-olu
Roztok 2 g (0,0044 mol) l-{2~[4-(6,7-dimetoxy-2-fenyl1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)fenoxy]etyllpyrrolidínu, 80 ml kyseliny octovej a 80 ml 48% vodnej kyseliny bromovodíkovej sa pod atmosférou dusíka 2 hodiny zohrieva na 90°C. Reakčná zmes sa v ladovom kúpeli ochladí na 0°C, načo sa jej pH prídavkom 30% vodného hydroxidu amónneho upraví na 10. Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom. Spojené etylacetátové vrstvy sa vysušia a odparia na 1,6 g surového produktu. Tento produkt sa prečistí na 120 g silikagélu za použitia zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 99 ; 1, potom 99 : 5, potom 90 ; 10 a potom 85 : 15. Získa sa 520 mg zmesi 3-metoxy-7-fenyl-8-[4-(2pyrrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu a 3-metoxy-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8tetrahydronaftalen-2-olu.
NMR (acetón- d6) ppm: (1,05, m, IH) , (1,24, d, IH) , (1,76, bs,
5H) , (2,20, m, IH), 73,00, m, 4H), (3,31, d, IH), (3,82, s,
3H) , (4,05, t, 2H) , (4,18, d, IH) , (6,34, m, 3H) , (6,53, d,
2H) , (6,78, S, IH) , (7,85, d, 2H) , (7,15, m, 3H) , (8,20, bs,
IH)
Hmotnostné spektrum; (rodičovský+1); 444 a potom 180 mg 6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-yletoxy)fenyl]5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2,3-diolu.
01-2657-02-Ma
NMR (acetón-ds) ppm: (1,65, m, 4H), (2,20, m, IH) , (2,50, m,
4H), (2,80, m, 4H) , (2,95, m, IH), (3,50, d, IH) , (3,95, t,
2H), (4,05, d, IH) , (6,33, m, 2H), (6,60, d, 2H) , (6,66, s,
IH), (6,84, d, 2H) , (7,10, m, 3H), (7 ,55, s, 2H)
Hmotnostné spektrum: (rodičovský+1): 430 Teplota topenia 132 až 134°C
Schéma
MeO.
MeO'
HBr t HOAc ——
PbOyär
-.........- ................-»·
KjCOj/ieaon
PhHj<
3-OMe, 7-Ph, ΤΗΝ-2-ol
Príklad 6
7-Hydroxy-6-metoxy-1-tetralón
Roztok 10 g (0, 048 mol) 6,7-dimetoxy-ľtetralónu v 100 ml kyseliny octovej a 100 ml 48% vodnej kyseliny bromovodíkovej
01-2657-02-Ma sa 7 hodín zohrieva na 95°C. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a naleje do vody. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vysuší a odparí na 12 g surového produktu, ktorý sa prečistí na 1200 g silikagélu za použitia 10% dietyléteru v dichlórmetáne ako elučného činidla. Získa sa 7,5 g produktu o teplote topenia 147 až 148°C (v literatúre uvádzaná teplota topenia 148 až 152°C, Journal of Organic Chemistry, 33, 1968, str. 508).
NMR (CDC13) ppm: (2,09, m, 2H) , (2,58, m, 2H) , (2,85, m, 2H) , (3,90, s, 3H) , (5,50, bs, 1H) , (6,64, s, 1H) , (7,55, s, 1H)
Hmotnostné spektrum: (rodičovský+1) : 193
Východzia látka: 6,7-dimetoxy-l-tetralón (Aldrich, Milwaukee, WI, USA)
Príklad 7
7-Benzyloxy-6-metoxy-3,4-dihydro-2H-naftalen-l-ón
Zmes 4,5 g (0,0233 mol) 7-hydroxy-6-metoxy-l-tetralónu,
5,4 g (0,032 mol) benzylbromidu a 10 g (0,072 mol) uhličitanu draselného v 150 ml acetónu sa cez noc zohrieva k spätnému toku, potom ochladí a naleje do vody. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vysuší síranom sodným a odparí. Získa sa 7 g surového produktu. Po kryštalizácii z dietyléteru sa získa 4,13 g produktu vo forme bielej pevnej látky o teplote topenia 110 až 111°C.
NMR (CDCls) ppm: (2,09, m, 2H) , (2,55, t, 2H) , (2,87, t, 2H) , (3,90, s, 3H) , (5,14, s, 2H) , (6,65, s, 1H) , (7,25 7,45, m,
5H), (7,58, s, 1H)
01-2657-02-Ma
Hmotnostné spektrum: (rodičovský+1): 283
Príklad 8 l-{2-[4-(7-Benzyloxy-6-metoxy-3,4-dihydronaftalen-lyl) fenoxy]etylJpyrrolidín
Spôsobom popísaným v príklade 1 sa z 5,13 g (0,0182 mol)
7-benzyloxy-6-metoxy-3,4-dihydro-2H-naftalen-l-ónu, 13,63 ml 1, 6M n-butyllítia v hexáne a 5,16 g (0,019 mol) 1-(2-(4brómfenoxy)etyl)pyrrolidínu získa 3,5 g titulného produktu.
NMR (CDCla) ppm: (2,05, bs, 4H) , (2,30, m, 2H), (2,74, t, 2H) , (3,10 - 3,40, m, 6H) , (3,90, s, 3H) , (4,45, bs, 2H) , (4,95, s, 2H), (5,90, t, 1H), (6,58, s, 1H) , (6,74, s, 1H) , (6,80, d, 2H), (7,10, d, 2H), (7,25, m, 5H)
Hmotnostné spektrum: (rodičovský+1): 456
Príklad 9
1-(2-[4-(7-Benzyloxy-2-bróm-6-metoxy-3,4-dihydronaftalen-lyl)fenoxy]etyl}pyrrolidín
Spôsobom popísaným v príklade 2 sa z 2,47 g (0,0054 mol) 1{2-[4-(7-benzyloxy-6-metoxy-3,4-dihydronaftalen-lyl) f enoxy] etyl Ipyrrolidínu, 965 mg (0, 0054 mol) Nbrómsukcínamidu a 90 mg azodiizobutyronitrilu v 50 ml dimetylformamidu získa 2,37 g titulného produktu.
01-2657-02-Ma
NMR (CDCI3) ppm: (1,90, bs, 4H) , (2,69, s, 4H) , (2,88, bs, 4H) , (3,10, t, 2H) , (3,83, t, 2H) , (4,83, s, 2H) , (6,20, s, IH) , (6,65, s, IH) , (6,90, d, 2H) , (7,00, d, 2H) , (7,21, m, 5H)
Hmotnostné spektrum: (rodičovský+1): 536
Príklad 10
1-{2-[4-(7-Benzyloxy-6-metoxy-2-fenyl-3,4-dihydronaftalen-lyl)fenoxy]etyl}pyrrolidín
Spôsobom popísaným v príklade 3 sa z 2,37 g (0, 0044 mol) 1-{2-[4-(7-benzyloxy-2-bróm-6-metoxy-3,4-dihydronaftalen-lyl)fenoxy]etylIpyrrolidínu, 1,35 g (0,011 mol) fenylborónovej kyseliny, 153 mg (0,13 mol) tetrakis(trifenylfosfín)paládia a 1,88 g (0,017 mol) uhličitanu sodného v 50 ml etanolu získa 1,38 g titulného produktu
NMR (CDCia) ppm: (1,83, bs, 4H) , (2,70, m, 6H), (2,86, m, 2H) , (2,96, m, 2H) , (3,90, s, 3H) , (4,14, t, 2H) , (6,37, s, IH) , (6,65 - 7,30, m, 15H)
Hmotnostné spektrum: (rodičovský+1): 532
-Príklad 1 1
3-Metoxy-7-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8tetrahydronaftalen-2-ol
Zmes 1,38 g (0,0026 mol) l-{2-[4-(7-benzyl-6-metoxy-2fenyl-3,4-dihydronaftalen-l-yl)fenoxy]etylIpyrrolidínu, 1,46 g hydroxidu paládnatého na uhlíku, 4 ml 2M kyseliny chlorovodíkovej, 15 ml vody a 100 ml etanolu sa 36 hodín pri
01-2657-02-Ma
50°C trepe v Parrovom zariadení za tlaku vodíka 206 843 Pa. Reakčná zmes sa prefiltruje, aby sa odstránil katalyzátor a z filtrátu sa odparí etanol. Hodnota pH sa IM hydroxidom sodným upraví na 8 a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vysuší a odparí. Získa sa 640 mg titulného produktu.
NMR (CDC13) ppm: (1,80, d, IH) , (1,95, bs, 4H) , (2,10, m, IH) ,
(2,85 - 3,20, m, 7H) , (3,30, d, IH) , (3,88, s, 3H), (4, 14, t,
2H), (6,30, d, 2H) , (6,43, s, IH) , (6,50, d, 2H), (6, 68, s,
IH), (6,80, m, 2H), (7,18, m, 3H)
Hmotnostné spektrum: (rodičovský+1): 444
2-OMe, 1-OH metabolit a 3-OH, 2-OMe metabolit je možno
syntetizovať spôsobom znázorneným v schémach 4 a 5.
3-Metoxy-6-fenyltetrahydronaftalen-2-olový metabolit je možno syntetizovať spôsobom znázorneným v schéme 5.
01-2657-02-Ma
Schéma 3
ur —
2-OMe, 6Ph, THN-l-cl 1-OMc, SPh, ΊΉΝ-2-ol
Príklad 12
1-{2-[4-(5,6-Dimetoxy-3,4-dihydronaftalen-lyl)fenoxy]etyl)pyrrolidín
Spôsobom popísaným v príklade 1 sa z 10 g (0,048 mol) 5,6dimetoxytetralónu, 33,4 ml 1,6M n-butyllítia v hexáne a 13,5 g 1-(2-(4-brómfenoxy)etyl)pyrrolidínu získa
6,5 g titulného produktu.
NMR (CDCls) ppm: (1,90, bs, 4H) , (2,31, m, 2H) , (2,87, t, 2H) ,
(2,90, bs, 4H), (3,10, bs, 2H) , (3,78, s, 3H) , (3,82, s, 3H) ,
(4,28, brs, 2H) , (5,90, s, IH) , (6,63, d, IH) , (6,70, d,' IH) ,
(6,90, d, 2H) , (7,22, d, 2H)
01-2657-02-Ma
Hmotnostné spektrum: (rodičovský+1): 379,8
Východzia látka: 5,6-dimetoxytetralón (viď Organic Process Research & Development, 1999, 3, 71 až 72)
Príklad 13 l-{2-(4-(2-Bróm-5,6-dimetoxy-3, 4-dihydronaftalen-lyl) fenoxy]etylJpyrrolidín
Spôsobom popísaným v príklade 2 sa z 5,33 g (0,14 mol) 1{2-(4-(5,6-dimetoxy-3,4-dihydronaftalen-lyl)fenoxy]etylIpyrrolidínu, 2,5 g (0,014 mol) Nbrómsukcínamidu a 230 mg azodiizobutyronitrilu v 50 ml dimetylformamidu získa 6,25 g titulného produktu.
NMR (CDCls) ppm: (1,96, bs, 4H) , (2,90, m, 6H) , (3,05, t, 2H) , (3,15, t, 2H), (3,80, s, 6H), (4,30, t, 2H) , (6,35, d, 1H) , (6,53, d, 1H), (6,95, d, 2H), (7,10, d, 2H)
Hmotnostné spektrum: (rodičovský+1): 5458
Príklad 14
1—{2—[4-(5,6-Dimetoxy-2-fenyl-3, 4-dihydronaftalen-lyl) fenoxy]etylIpyrrolidín
Spôsobom popísaným v príklade 3 sa z 6,25 g (0,013 6 mol) 1-{2-[4-(2-bróm-5,6-dimetoxy-3, 4-dihydronaftalen-lyl)fenoxy]etylIpyrrolidínu, 4,16 g (0,034 mol) fenylborónovej kyseliny, 472 mg (0,41 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)paládia a
01-2657-02-Ma
5,78 g (0,054 mol) uhličitanu sodného v 200 ml etanolu získa
6,3 g titulného produktu
NMR (CDC13) ppm: (1,80, bs, 4H) , (2,65, bs, 4H), (2,73, t, 2H) ,
(2,90, t, 2H) , (3,00, t, 2H) , (3,83, s, 6H), (4,08, t, 2H) ,
(6,53, d, 1H) , (6,60, d, 1H) , (6,74, d, 2H), (6,95, d, 2H) ,
(7,05, m, 5H)
Hmotnostné spektrum: (rodičovský+1): 456
Príklad 15
1-{2-[4-(5,6-Dimetoxy-2-fenyl-l,2, 3, 4-tetrahydronaftalen-lyl )fenoxy]etylIpyrrolidín
Spôsobom popísaným v príklade 4 sa z 6,3 g (0,0138 mol) 1-{2-[4-(5,6-dimetoxy-2-fenyl-3,4-dihydronaftalen-lyl) fenoxy)etylIpyrrolidínu, 7,7 g (0,055 mol) hydroxídu paládnatého na uhlíku, 5 ml 2M kyseliny chlorovodíkovej a 10 ml vody v 100 ml etanolu získa 5,06 g titulného produktu.
NMR (acetón- -d6) ppm: (1,95, bs, 4H), (2,70, m, 1H), 2,85, bs,
4H), (2,95, m, 1H) , (3,20, bs, 2H) , (3,38, bs, 2H), (3,78, s,
3H), (3,82 (s, 3H) , (4,40, bs, 2H), (6,43, d, 1H), (6,74, d,
1H), (6,85 - • 7, 15, m, - 7H)
Hmotnostné spektrum: (rodičovský+1): 458
Príklad 16
6-Fenyl-5-[4-(2-Pyrrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8tetrahydronaftalen-1,2-diol a zmes 2-metoxy-6-fenyl-5- [4- (201-2657-02-Ma pyrrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5, 6, 7, 8-tetrahydronaftalen-l-olu ,a l-metoxy-6-metyl-5- [4- (2-pyrrolidin-l-yletoxy) fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu
Spôsobom popísaným v príklade 5 sa z 2,3 g (0,005 mol) l-{2-[4-(5,6-dimetoxy-2-fenyl-l, 2, 3,4-tetrahydronaftalen-lyl) fenoxy]etyl}pyrrolidínu, 80 ml kyseliny octovej a 80 ml 48% vodnej kyseliny bromovodíkovej získa 650 mg zmesi 2-métoxy-6fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8tetrahydronaftalen-l-olu a 1-métoxy-6-metyl-5[4-(2-pyrrolidinl-yletoxy) fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu
NMR (CDCls) ppm: (1,88, bs, 6H), (2,10, m, IH), (2,84, bs, IH) , (3,00, bs, 2H), (3,25, dt, IH) , (3,35, d, 2H) , 3,85 (s, 3H) , (4,10, bs, 2H), (4,25, d, IH) , (6,25 - 6,88, m, 8H) , (7,15, m,
3H)
Hmotnostné spektrum: (rodičovský+1): 444 a 140 mg 6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8tetrahydronaftalen-1,2-diolu.
Hmotnostné spektrum: (rodičovský+1): 430
01-2657-02-Ma
Schéma 4
2-OMe, 6Ph, ΊΉΝ-1-ol
Príklad 17
5-hydroxy-6-metoxy-l-tetralón
Spôsobom popísaným v príklade 6 sa z 10 g (0, 048 mol) 5,6-dimetoxy-l-tetralónu, 100 ml kyseliny octovej a 100 ml 48% vodnej kyseliny bromovodíkovej získa 7 g titulného produktu o teplote topenia 163°C.
NMR (CDCla) ppm: (2,09, m, 2H) , (2,67, t, 2H) , (2,90, t, 2H) , (3,92, s, 3H) , (5,70, bs, IH) , (6,80, d, IH) , (7,68, d, IH)
Hmotnostné spektrum: (rodičovský+1): 193
01-2657-02-Ma
Východzia látka: 5,6-dimetoxytetralón (viď Organic Process Research & Development, 1999, 3, 71 až 72)
Príklad 18
5-Benzyloxy-6-metoxy-3,4-dihydro-2H-naftalen-l-ón
Spôsobom popísaným v príklade 7 sa z 4,5 g (0,024 mol) 5hydroxy-6-metoxy-l-tetralónu, 5,4 g (0,031 mol) benzylbromidu a 10 g (0,072 mol) uhličitanu draselného v 100 ml acetónu získa titulný produkt (5,13 g) vo forme bielej pevnej látky o teplote topenia 90°C (po kryštalizácii z dietyléteru).
NMR (CDC13) ppm: (2,10, m, 2H) , (2,55, t, 2H) , (2,88, t, 2H) , (3,88, s, 3H) , (5,11, s, 2H) , (6,63, s, 1H) , (7,20-7,45, m, 5H) , (7, 60 s, 1H)
Hmotnostné spektrum: (rodičovský+1): 283
Príklad 19
1—{2—[4-(5-Benzyloxy-6-metoxy-3,4-dihydronaftalen-lyl)fenoxy]etyl}pyrrolidin
Spôsobom popísarrým v príklade 1 sa z 10 g (0,3555 mol) 5benzyloxy-6-metoxy-3,4-dihydro-2H-naftalen-l-ónu, 9,88 g (0,366 mol) 1-(2-(4-brómfenoxy)etyl)pyrrolidínu a 13,63 ml 1,6M n-butyllítia v hexáne získa 4,3 g titulného produktu.
NMR (CDCI3) ppm: (1,90, bs, 4H), (2,20, m, 2H), (2,78, t, 2H) ,
(2,90, bs, 2H), (3,10, bs, 1H) , (3,84, s, 3H) , (4,26, t, 2H) ,
(4,98, s, 2H), (5,86, t, 1H), (6,65, d, 1H) , (6r 74, d, H) ,
(6,88, d, 2H) , (7,25, d, 2H) , (7,28 - 7,50, m, 5H)
01-2657-02-Ma
Príklad 20
1—{2—[4-(5-Benzyloxy-2-bróm-6-metoxy-3,4-dihydronaftalen-lyl )fenoxy]etylJpyrrolidín
Spôsobom popísaným v príklade 2 sa z 4,3 g (0, 0094 mol) 1— {2— [4- (5-benzyloxy-6-metoxy-3, 4-dihydronaftalen-lyl)fenoxy]etyljpyrrolidínu, 1,68 g (0,0094 mol) Nbrómsukcínamidu a 156 mg azodiizobutyronitrilu v 50 ml dimetylformamidu získajú 4 g titulného produktu.
NMR (CDCla) ppm: (1,95, bs, 4H) , (2,75, t, 2H) , (2,90, t, 2H) , (3,00, bs, 4H) , (3,10, bs, 2H) , (3,80, s, 3H) , (4,33, s, 2H) , (6,35, d, 1H) , (6,57, d, 1H) , (6,93, d, 2H) , (7,15 -7,30 (m,
5H)
Hmotnostné spektrum: (rodičovský+1): 536
Príklad 21
1—{2—[4-(5-Benzyloxy-6-metoxy-2-fenyl-3,4-dihydronaftalen-lyl) fenoxy]etylIpyrrolidín
Spôsobom popísaným v príklade 3 sa zo 4,0 g (0, 0075 mol) 1-{2-[4-(5-benzyloxy-2-bróm-6-metoxy-3,4-dihydronaftalen-lyl) f enoxy] etyl }pyrrolidínu, 2,28 g (0,186 mol) fenylborónovej kyseliny, 259 mg (0,224 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)paládia,
3,7 g (0,03 mol) uhličitanu sodného v 150 ml etanolu získa 3,2 g titulného produktu.
NMR (CDC13) ppm: (1,84, bs, 4H) , 2,83 (m, 2H) , (2,74, m,' 4H) , (2,95, m, 4H), (3,84, s, 3H) , (4,10, t, 2H) , (5,03, s, 2H) ,
01-2657-02-Ma (6,55, d, 1H) , (6,65, d, 1H) , (6,75, d, 2H) , (6, 90- 7,50, m,
12H)
Hmotnostné spektrum: (rodičovský+1): 532
Príklad 22
2-Metoxy-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8tetrahydronaftalen-l-ol
Spôsobom popísaným v príklade 11 sa z 3,2 g (0, 007 mol) 1-{2-[4-(5-benzyloxy-6-metoxy-2-fenyl~3,4-dihydronaftalen-lyl)fenoxy]etylJpyrrolidínu, 3,4 g hydroxidu paládnatého na uhlíku, 10 ml 2M kyseliny chlorovodíkovej, 30 ml vody a 100 ml etanolu získa 2,2 g produktu.
Hmotnostné spektrum: (rodičovský+1) : 444 l-Metoxy-6-fenyltetrahydronaftalen-2-olový metabolit je možno syntetizovať spôsobom znázorneným v schéme 6.
01-2657-02-Ma
Schéma 5
3-OMt.6-Ph.THN-2~ol
01-2657-02-Ma
Schéma 6
3-OMe. 6-Ph. THľH-2-ol
01-2657-02-Ma

Claims (4)

1. Metabolit (-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-lyletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu zvolený zo súboru zostávajúceho zo zlúčenín vzorca
OH a ich stereoizomérov, tautomérov, regioizomérov konfiguračných izomérov; a ich farmaceutický vhodných solí.
2. Zlúčeniny podľa nároku 1 pre použitie pre liečenie choroby zvolenej zo súboru zostávajúceho z osteoporózy, rakoviny prsníka, hyperlipidémie, aterosklerózy, Alzheimerovej choroby, katarakty, straty libida, sexuálnych dysfunkcií u samcov, rakoviny hrubého čreva, kožných vrások, autoimunitných
01-2657-02-Ma chorôb, alopécie, akné, kardiovaskulárnych chorôb, katarakty, dysfunkcií u samíc, kompulživnej poruchy, prostaty, benígnej diabetes, endometriózy, sexuálnych hyperglykémie, obezity, obsedantnej premenstruačného syndrómu, karcinómu hyperplázie prostaty, pulmonárnej hypertenzie, reperfúzneho poškodenia, reumatoidnej artritídy, osteoartritídy, seborey, senilnej gynekomastie, deficiencie testosterónu a stavov responzívnych na zvýšenie testosterónu, Turnerovho syndrómu, fibrózy maternice, atrofickej vaginitídy, inkontinencie, rakoviny maternice, hirsutizmu, bulímie, anorexie, hypoaktívnej sexuálnej túžby, poruchy sexuálnej exitácie, infekcií močových ciest, myokardu, akútneho alebo chronického oklúzne choroby periférnych artérií Raynaudovho fenoménu, rakoviny vaječníkov, pečene, požalúdkovej žľazy a desmoidnej rakoviny, gliómu a karcinómu renálnych buniek alebo pre podporu hojenia rán, zvyšovanie frekvencie orgazmu alebo znižovanie vaginálneho pH.
mŕtvice, zlyhania dyspareunie, prolapsu, infarktu obličiek,
3. Použitie metabolitov (-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2pyrrolidin-l-yletoxy)fenyl)-5,6,7, 8-tetrahydronaftalen-2-olu obecného vzorca I (I)
01-2657-02-Ma kde
Ri predstavuje skupinu vzorca alebo -NH (CH2) 3COR6;
R5 predstavuje vodík alebo CH3;
Ržz R3z Rá a R7, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, sú zvolené zo súboru zostávajúceho z vodíka a OR5; a
Rs predstavuje skupinu -OH alebo skupinu -NHCH2COOH, pričom:
a) pokiaľ Ri predstavuje skupinu vzorca alebo -NH (CH2) 3COOH a
b) R2 predstavuje skupinu OH alebo OCH3 a R3 a R7 predstavujú vodík, alebo pokiaľ Ri má význam uvedený v odseku a) a potom R4 nepredstavuje vodík;
c) R2 a R7 predstavujú vodík a R3 predstavuje skupinu OH alebo OCH3,
01-2657-02-Ma a ich optických izomérov, stereoizomérov, regioizomérov alebo konfiguračných alebo geometrických izomérov alebo tautomérov, alebo ich farmaceutický vhodných solí pre výrobu liečiva pre liečenie chorôb zvolených zo súboru zostávajúceho z osteoporózy, rakoviny prsníka, hyperlipidémie, aterosklerózy, Alzheimerovej choroby, katarakty, straty libida, sexuálnych dysfunkcií u samcov, rakoviny hrubého čreva, kožných vrások, autoimunitných chorôb, alopécie, akné, kardiovaskulárnych chorôb, katarakty, diabetes, endometriózy, sexuálnych dysfunkcií u samíc, hyperglykémie, obezity, ob'sedantnej kompulživnej poruchy, premenstruačného syndrómu, karcinómu prostaty, benígnej hyperplázie prostaty, pulmonárnej hypertenzie, reperfúzneho poškodenia, reumatoidnej artritídy, osteoartritídy, seborey, senilnej gynekomastie, deficiencie testosterónu a stavov responzívnych na zvýšenie testosterónu, Turnerovho syndrómu, fibrózy maternice, atrofickej vaginitídy, inkontinencie, rakoviny maternice, hirsutizmu, bulímie, anorexie, hypoaktívnej sexuálnej túžby, poruchy sexuálnej exitácie, dyspareuníe, prolapsu, infekcií močových ciest, mŕtvice, infarktu myokardu, akútneho alebo chronického zlyhania obličiek, oklúzne choroby periférnych artérií Raynaudovho fenoménu, rakoviny vaječníkov, pečene, požalúdkovej žlazy a desmoidnej rakoviny, gliómu a karcinómu renálnych buniek alebo pre podporu hojenia rán, zvyšovanie frekvencie orgazmu alebo znižovanie vaginálneho pH.
4. Použitie podľa nároku 2, kde metabolitom je zlúčenina zvolená zo súboru zostávajúceho zo zlúčenín vzorca
SK1409-2002A 2000-04-07 2001-03-19 Metabolity agonisty/antagonisty estrogénu SK14092002A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26719800P 2000-04-07 2000-04-07
PCT/IB2001/000427 WO2001077093A1 (en) 2000-04-07 2001-03-19 Estrogen agonist/antagonist metabolites

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK14092002A3 true SK14092002A3 (sk) 2004-01-08

Family

ID=23017734

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1409-2002A SK14092002A3 (sk) 2000-04-07 2001-03-19 Metabolity agonisty/antagonisty estrogénu

Country Status (38)

Country Link
US (2) US6455572B1 (sk)
EP (1) EP1268453B1 (sk)
JP (1) JP2004510693A (sk)
KR (1) KR20020089434A (sk)
CN (1) CN1209353C (sk)
AP (1) AP2002002641A0 (sk)
AR (1) AR035330A1 (sk)
AT (1) ATE333450T1 (sk)
AU (2) AU2001240985B2 (sk)
BG (1) BG107137A (sk)
BR (1) BR0109838A (sk)
CA (1) CA2405070A1 (sk)
CR (1) CR6766A (sk)
CZ (1) CZ20023223A3 (sk)
DE (1) DE60121557T2 (sk)
DK (1) DK1268453T3 (sk)
EA (1) EA004866B1 (sk)
EE (1) EE200200580A (sk)
ES (1) ES2266169T3 (sk)
HK (1) HK1052511B (sk)
HR (1) HRP20020802A2 (sk)
HU (1) HUP0300419A3 (sk)
IL (1) IL152082A0 (sk)
IS (1) IS6549A (sk)
MA (1) MA26890A1 (sk)
MX (1) MXPA02009940A (sk)
NO (1) NO20024767L (sk)
OA (1) OA12325A (sk)
PA (1) PA8514901A1 (sk)
PE (1) PE20011183A1 (sk)
PL (1) PL358593A1 (sk)
PT (1) PT1268453E (sk)
SK (1) SK14092002A3 (sk)
TN (1) TNSN01052A1 (sk)
TR (1) TR200202310T2 (sk)
UY (1) UY26656A1 (sk)
WO (1) WO2001077093A1 (sk)
ZA (1) ZA200207995B (sk)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5631365A (en) 1993-09-21 1997-05-20 Schering Corporation Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US7001926B2 (en) 2000-03-10 2006-02-21 Oxigene, Inc. Tubulin binding agents and corresponding prodrug constructs
US7091240B2 (en) 2000-03-10 2006-08-15 Oxigene, Inc. Tubulin binding ligands and corresponding prodrug constructs
CZ20002567A3 (cs) * 2000-07-11 2001-12-12 Léčiva, A.S. Tableta vyrobitelná přímým tabletováním, obsahující aktivní látku kyselinu 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisfosfonovou, a způsob její výroby
EP1192945A3 (en) * 2000-09-21 2004-03-03 Pfizer Products Inc. Use of an estrogen agonist/antagonist for treating osteoarthritis
AU781168B2 (en) * 2001-01-26 2005-05-12 Pfizer Products Inc. Method of treating certain cancers using an estrogen agonist/antagonist
US7479504B2 (en) * 2002-01-18 2009-01-20 Merck & Co., Inc. Edg receptor agonists
AU2003208516A1 (en) * 2002-03-14 2003-09-22 Warner-Lambert Company Llc Method for characterizing metabolites using hydrogen/deuterium exchange
US20050095241A1 (en) * 2003-08-26 2005-05-05 Vadlamudi Ratna K. Estrogen receptor modulators and uses thereof
US7456214B2 (en) 2004-05-03 2008-11-25 Baylor University Chromene-containing compounds with anti-tubulin and vascular targeting activity
AU2012200714B2 (en) * 2004-08-13 2014-04-17 Wyeth Llc Tanaproget derivatives, metabolites, and uses thereof
PT1778710E (pt) * 2004-08-13 2012-04-12 Wyeth Llc Derivados de tanaproget, metabolitos e suas utilizações
WO2006136944A1 (en) * 2005-06-22 2006-12-28 Pfizer Products Inc. Stereoselective hydrogenation process for preparing cis-6-phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-2-methoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene hydrochloride
US7902147B2 (en) 2007-11-05 2011-03-08 Duke University Chronic lymphocytic leukemia prognosis and treatment
TW201043595A (en) * 2009-03-13 2010-12-16 Organon Nv Tetrahydronaphthalen-2-ol derivatives
US9845291B2 (en) 2014-12-18 2017-12-19 Genentech, Inc. Estrogen receptor modulators and uses thereof
WO2017168174A1 (en) 2016-04-02 2017-10-05 N4 Pharma Uk Limited New pharmaceutical forms of sildenafil

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3522319A (en) * 1964-01-23 1970-07-28 Ciba Geigy Corp Phenol substituted tetrahydronaphthalenes useful as estrogenics
US5552412A (en) 1995-01-09 1996-09-03 Pfizer Inc 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis
UA51676C2 (uk) 1995-11-02 2002-12-16 Пфайзер Інк. (-)цис-6(s)-феніл-5(r)[4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл]-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ол d-тартрат, спосіб його одержання, спосіб лікування захворювань, що піддаються лікуванню агоністами естрогену, та фармацевтична композиція
IL120266A (en) 1996-02-28 2005-05-17 Pfizer Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions
TW442286B (en) 1996-02-28 2001-06-23 Pfizer New therapeutic uses of estrogen agonists
US6358951B1 (en) 1998-08-21 2002-03-19 Pfizer Inc. Growth hormone secretagogues

Also Published As

Publication number Publication date
WO2001077093A1 (en) 2001-10-18
PE20011183A1 (es) 2001-11-14
MXPA02009940A (es) 2003-02-12
TNSN01052A1 (fr) 2005-11-10
EP1268453A1 (en) 2003-01-02
CN1422263A (zh) 2003-06-04
US20020042443A1 (en) 2002-04-11
MA26890A1 (fr) 2004-12-20
OA12325A (en) 2004-04-13
HK1052511A1 (en) 2003-09-19
ATE333450T1 (de) 2006-08-15
AP2002002641A0 (en) 2002-12-31
AU2001240985B2 (en) 2005-08-04
EE200200580A (et) 2004-06-15
DE60121557T2 (de) 2007-07-12
CA2405070A1 (en) 2001-10-18
DK1268453T3 (da) 2006-10-23
USRE39419E1 (en) 2006-12-05
CN1209353C (zh) 2005-07-06
HUP0300419A2 (hu) 2003-06-28
US6455572B1 (en) 2002-09-24
EA200200949A1 (ru) 2003-02-27
AU4098501A (en) 2001-10-23
ZA200207995B (en) 2003-10-20
TR200202310T2 (tr) 2005-09-21
HUP0300419A3 (en) 2005-07-28
PL358593A1 (en) 2004-08-09
UY26656A1 (es) 2001-11-30
NO20024767L (no) 2002-12-03
CR6766A (es) 2004-01-14
DE60121557D1 (de) 2006-08-31
PA8514901A1 (es) 2002-08-29
ES2266169T3 (es) 2007-03-01
KR20020089434A (ko) 2002-11-29
BG107137A (bg) 2003-05-30
CZ20023223A3 (cs) 2003-12-17
BR0109838A (pt) 2003-01-21
IL152082A0 (en) 2003-05-29
IS6549A (is) 2002-09-17
EP1268453B1 (en) 2006-07-19
AR035330A1 (es) 2004-05-12
EA004866B1 (ru) 2004-08-26
JP2004510693A (ja) 2004-04-08
HRP20020802A2 (en) 2005-02-28
HK1052511B (zh) 2005-09-30
NO20024767D0 (no) 2002-10-03
PT1268453E (pt) 2006-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK14092002A3 (sk) Metabolity agonisty/antagonisty estrogénu
RU2150275C1 (ru) Применение 2-фенил-3-ароилбензотиофенов для снижения уровня холестерина в сыворотке,фармацевтическая композиция
JP2004510693A5 (sk)
AU2001240985A1 (en) Estrogen agonist/antagonist metabolites
JP5161569B2 (ja) ＭＴＰおよびＡｐｏＢの新規なアザインドール阻害剤
JP5069229B2 (ja) ヘリックス１２指向非ステロイド性抗アンドロゲン
KR20180071274A (ko) 테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌 항에스트로겐 약물
US7138426B2 (en) Estrogen receptor modulators
AU2002305359B2 (en) Estrogen receptor modulators
KR20140107371A (ko) 6,7-디히드로-5h-벤조[7]아눌렌 유도체, 그의 제조 방법, 상기 6,7-디히드로-5h-벤조[7]아눌렌 유도체를 함유하는 제약 제제, 및 약물을 제조하기 위한 그의 용도
EP2809661B1 (en) Novel morpholinyl derivatives useful as mogat-2 inhibitors
Dei et al. Multidrug resistance (MDR) reversers: High activity and efficacy in a series of asymmetrical N, N-bis (alkanol) amine aryl esters
CN105008345A (zh) 可用作gpr120的激动剂的双环吡咯衍生物
NZ521291A (en) Estrogen agonist/antagonist metabolites
JPH0240063B2 (sk)
KR20110006675A (ko) 3-(2-히드록시-5-메틸페닐)-ｎ,ｎ-디이소프로필-3-페닐프로필아민의 중수소로 표지된 유도체 및 이의 사용 방법
WO2004073610A2 (en) Estrogen receptor modulators
KR100645412B1 (ko) 콜레스테롤 생합성 억제제로서의 신규한 피리딜에탄올(페닐에틸)아민 유도체, 그의 제조 방법 및 그를 함유하는제약 조성물
JPS59172439A (ja) アミノエトキシベンジルアルコ−ル誘導体
TW202327576A (zh) 吡咯烷類化合物的鹽、晶型及其製備方法
EP2007374A2 (en) Antispermatogenic, spermicidal and/or antifungal composition and methods of using the same
AU2013263745A1 (en) Antispermatogenic, spermicidal and/or antifungal composition and methods of using the same