CN105008345A - 可用作gpr120的激动剂的双环吡咯衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及双环吡咯衍生物，含有所述双环吡咯衍生物的药物组合物及其在治疗由GPR120调控的疾病和病症中的用途。更具体地，本发明的化合物为GPR120的激动剂，其可用于治疗例如II型糖尿病。

Description

可用作GPR120的激动剂的双环吡咯衍生物
相关申请的交叉引用
本专利申请要求于2013年3月14日提交的美国临时申请61/783,158的权益，将该临时申请以引用方式全文并入本文。
技术领域
本发明涉及双环吡咯衍生物，含有所述双环吡咯衍生物的药物组合物及其在治疗由GPR120介导的障碍和病症中的用途。更具体地，本发明的化合物为GPR120的激动剂，其可用于治疗相关的疾病和障碍，例如II型糖尿病。
背景技术
糖尿病流行病在全球蔓延，其中世界卫生组织(WHO)报告了糖尿病患者的全球患病率为1.77亿。估计所有形式的糖尿病的发病率总计为全球人口的约2.8％。初诊糖尿病患者的数量每年增长4-5％。全球糖尿病人口的总数预计在2030年上升到3.66亿(4.4％患病率)。2型糖尿病占所有糖尿病病例的约95％。2型糖尿病的长期并发症包括动脉粥样硬化、心脏疾病、中风、终末期肾病、视网膜病变导致失明、神经损伤、性功能障碍、频繁的感染和难以治疗的足部溃烂，有时导致下肢截肢。与一般群体相比较，糖尿病患者两倍可能发展心血管疾病或具有中风，2-6倍更可能具有短暂性脑缺血发作，和15-40倍更可能需要下肢截肢。在美国在2007年糖尿病的总估计成本为1740亿美元，包括在医疗开支方面的1160亿美元。归因于糖尿病的医疗开支的最大组成为医院住院治疗(总成本的50％)、糖尿病药物和用品(12％)、治疗糖尿病并发症的零售处方药(11％)、以及寻求就诊次数(9％)。这可能与2型糖尿病的当前药物治疗的缺乏持久功效相关(＞50％的2型患者利用当前口服药物在治疗5年之后不能实现目标血糖控制)。存在以下普遍共识，存在对于糖尿病的改善的意识、诊断和新的更有效的药物治疗的迫切需要。
GLP-1是饭后由结肠内的特定细胞所分泌的并且是葡萄糖稳态的关键调节子，连接肠道、大脑和胰腺。GLP-1加强胰岛素分泌、减少高血糖素分泌并保留β-细胞功能，同时也改善饱腹感。在2型糖尿病时餐后GLP-1的水平降低并且在胃旁路术手术后显著升高，从而有助于这些患者的2型糖尿病的改善。延长GLP-1(JANUVIA(Merck)、GALVUS(Novartis)半衰期或激活GLP-1受体(BYETTA(Amylin))的方法目前已经被批准用于2型糖尿病。
具有2型糖尿病的患者中的高胰岛素血症是与胰腺胰岛素分泌不足和胰高血糖素含量升高偶联的外周胰岛素抵抗所引起。在肥胖症和外周胰岛素抵抗以及高胰岛素血症之间存在很强的相关性。除了脂肪之外，胰岛素响应组织(即肌肉和肝脏)中游离脂肪酸的积聚也导致组织胰岛素抗性。另外，游离脂肪酸直接作用于胰腺上和结肠中，并且在急性暴露情况下还刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌和GLP-1释放，然而游离脂肪酸的慢性暴露损害胰岛素分泌并且变得对β-细胞有毒。在肝脏中，高胰岛素血症本身已经由于增加肝脏脂肪酸积聚和肝葡萄糖输出从而形成疾病恶化的恶性循环而与加重胰岛素抵抗有关。当前治疗措施仅部分解决糖尿病恶化时游离脂肪酸的复杂病变。单独地或与当前治疗组合，经由GLP-1释放直接或间接靶向肝脏和胰腺的试剂可显著改善血糖控制同时维持β细胞功能。增强GLP-1释放的试剂还具有减轻重量的能力，从而提供附加的有益效果。
GPR120是七次跨膜G蛋白偶联受体(GPCR)，其主要在肠和脂肪层中表达。GPR120用作长链游离脂肪酸(FFA)的受体。在GLP-1表达细胞系中GPR120的急性FFA刺激扩增了GLP-1释放。将α-亚麻酸给药到小鼠结肠中增加了GLP-1并在葡萄糖摄取后增强了胰岛素释放。与GPR40的激动剂相比，现有文献提出GPR120激动剂可增强胰岛素分泌并通过GLP-1释放间接减少高血糖素。GPR120还在脂肪层中表达，其中表达在分化期间引起。已经示出抑制3T3-L1脂肪细胞中GPR120表达减少了脂肪细胞分化。受体在发现所述受体的脂肪中或在舌部的味觉细胞中的作用仍然不清楚。
GPR120是Gq偶联的GPCR，其用作长链脂肪酸的受体。其属于脂质结合GPCR家族，包括GPR 40、41、43。在功能上，最接近GPR120的同系物是GPR40。已经克隆了克隆大鼠和小鼠GPR120受体，并具有与人类受体的＞85％同源性。GPR120通过Gq发出信号以升高细胞内Ca+2含量以及激活MAP激酶信号转导级联。GPR120的钙通量活性和PKC活性是FFA有助于在L-细胞中释放GLP-1的最有可能的原因。
虽然由于缺乏有效的选择性药理工具或GPR120敲除小鼠的有记载的代谢表型而对于GPR120相对了解较少，但作为新型方案从小分子角度来看升高CLP-1的潜力对于在2型糖尿病和相关障碍的治疗中未得到满足的医疗需求是具有吸引力的。升高GLP-1的有益效果已经在临床上得到了很好的验证，并且除了改善葡萄糖稳态之外，其还提供体重减轻的可能性。因此，理论上认为GPR120激动剂可与影响肝胰岛素敏感性的现有糖尿病治疗以及保留β细胞功能的那些治疗进行互补。
仍然需要用于治疗障碍的GPR120激动剂，所述障碍包括但不限于肥胖症、II型糖尿病、血脂异常等。
发明内容
本发明涉及式(I)化合物
其中：
R1选自苯基和吡啶基；其中所述苯基或吡啶基任选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、羧基、-C(O)O-(C1-4烷基)、-C(O)-(C1-4烷基)、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基和氟取代的C1-4烷氧基；
R2选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基和氟取代的C1-4烷基；
a为0至3的整数；
每个R3独立地选自卤素、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基和氰基；
前提条件是当a为2或3时，则仅一个R3可以为氰基；
R4选自氢和甲基；
R5选自CH2OH和C(O)OH；
以及其可药用的盐。
本发明还涉及制备式(I)化合物的方法。本发明还涉及根据本文所述方法制备的产物。
本发明的一个示例是一种药物组合物，该药物组合物包含药用载体和根据本文所述的方法制备的产物。本发明的一个示例是一种通过将根据本文所述的方法制备的产物与药用载体混合而制得的药物组合物。本发明的一个示例是一种制备药物组合物的方法，该方法包括将根据本文所述的方法制备的产物与药用载体混合。
举例说明，本发明为治疗由GPR120调控的障碍的方法(所述障碍选自肥胖症、肥胖症相关障碍、口服葡萄糖耐量减低、胰岛素抵抗、II型糖尿病、代谢综合征、代谢综合征X、血脂异常、高LDL、高甘油三酯、肥胖症引起的炎症、骨质疏松症以及肥胖症相关的心血管障碍)，所述方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的上述化合物或药用组合物中的任一种。
在一个实施例中，本发明涉及用作药物的式(I)的化合物。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其用于治疗由GPR120调控的障碍(所述障碍选自肥胖症、肥胖症相关障碍、口服葡萄糖耐量减低、胰岛素抵抗、II型糖尿病、代谢综合征、代谢综合征X、血脂异常、高LDL、高甘油三酯、肥胖症引起的炎症、骨质疏松症以及肥胖症相关的心血管障碍)。在另一个实施例中，本发明涉及包含式(I)的化合物的组合物，所述式(I)的化合物用于治疗由GPR120调控的障碍(所述障碍选自肥胖症、肥胖症相关障碍、口服葡萄糖耐量减低、胰岛素抵抗、II型糖尿病、代谢综合征、代谢综合征X、血脂异常、高LDL、高甘油三酯、肥胖症引起的炎症、骨质疏松症以及肥胖症相关的心血管障碍)。
本发明的另一个实例是本文所述的任何化合物在制备药物中的用途，该药物用于在有此需要的受试者体内治疗以下障碍：(a)肥胖症、(b)肥胖症相关障碍、(c)口服葡萄糖耐量减低、(d)胰岛素抵抗、(e)II型糖尿病、(f)代谢综合征、(g)代谢综合征X、(h)血脂异常、(i)高LDL、(j)高甘油三酯、(k)肥胖症引起的炎症、(l)骨质疏松症以及(m)肥胖症相关的心血管障碍。在另一个实例中，本发明涉及如本文所述的用于以下方法中的化合物，该方法用于在有此需要的受试者体内治疗选自以下的障碍：肥胖症、肥胖症相关障碍、口服葡萄糖耐量减低、胰岛素抵抗、II型糖尿病、代谢综合征、代谢综合征X、血脂异常、高LDL、高甘油三酯、肥胖症引起的炎症、骨质疏松症以及肥胖症相关的心血管障碍。
具体实施方式
本发明涉及式(I)化合物
其中R1、R2、a、R3、R4和R5如本文所定义。本发明的化合物为可用于治疗相关障碍和疾病的GPR120激动剂，所述障碍和疾病包括：肥胖症、肥胖症相关障碍、口服葡萄糖耐量减低、胰岛素抵抗、II型糖尿病、代谢综合征、代谢综合征X、血脂异常、高LDL、高甘油三酯、肥胖症引起的炎症、骨质疏松症以及肥胖症相关的心血管障碍；优选地肥胖症、胰岛素抵抗、II型糖尿病或血脂异常。
在一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1选自苯基和吡啶基；其中所述苯基或吡啶基任选地被一至两个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基和氟取代的C1-4烷氧基。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1选自苯基和吡啶基；其中所述苯基任选地被一至两个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基和氟取代的C1-4烷氧基；并且其中所述吡啶基任选地被一个取代基取代，所述取代基选自C1-4烷基和C1-4烷氧基。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1选自苯基和吡啶-3-基；其中所述苯基任选地被一至两个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-2烷基、氟取代的C1-2烷基、C1-2烷氧基和氟取代的C1-2烷氧基。
在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1选自苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-甲氧基苯基、3-氟-4-氯苯基、3-氟-4-甲基苯基、6-甲基吡啶-3-基、6-乙基吡啶-3-基和6-甲氧基吡啶-3-基。
在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1选自苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-甲氧基苯基、3-氟-4-氯苯基、3-氟-4-甲基苯基、6-甲基吡啶-3-基、6-乙基吡啶-3-基和6-甲氧基吡啶-3-基。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1选自苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-甲氧基苯基、6-甲基吡啶-3-基、6-乙基吡啶-3-基和6-甲氧基吡啶-3-基。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1选自苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-甲氧基苯基、6-甲基吡啶-3-基、6-乙基吡啶-3-基和6-甲氧基吡啶-3-基。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1选自4-氯苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、6-甲基吡啶-3-基和6-乙基吡啶-3-基。
在一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基和氟取代的C1-4烷基。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2选自氢、卤素、氰基、C1-2烷基和氟取代的C1-2烷基。
在另一个实施例中，本发明涉及式(I)化合物，其中R2选自氢、氯、溴、氰基、三氟甲基和五氟乙基。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)化合物，其中R2选自氢、氯、溴和三氟甲基。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2是三氟甲基。
在一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2选自卤素、C1-4烷基和氟取代的C1-4烷基。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2选自卤素、C1-2烷基和氟取代的C1-2烷基。
在另一个实施例中，本发明涉及式(I)化合物，其中R2选自氯、溴、氰基、三氟甲基和五氟乙基。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)化合物，其中R2选自氯、溴和三氟甲基。
在一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中a为0至2的整数。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中a为1至2的整数。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中a为2。
在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中a为2；并且其中R3基团结合在苯环的2位和3位上或在苯环的3位和5位上。
在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中每个R3独立地选自卤素和C1-4烷基。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中每个R3独立地选自卤素和C1-2烷基。
在另一个实施例中，本发明涉及式(I)化合物，其中a为2并且R3选自2，3-二氟、2，3-二甲基和3，5-二氟。
在另一个实施例中，本发明涉及式(I)化合物，其中a为2并且R3选自2，3-二氟、2，3-二甲基和3，5-二氟。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)化合物，其中a为2并且R3选自2，3-二氟和3，5-二氟。
在另一个实施例中，本发明涉及式(I)化合物，其中R4选自氢和甲基。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R4是氢。
在另一个实施例中，本发明涉及式(I)化合物，其中R5选自-CH2OH和-C(O)OH。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5是-CH2OH。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5是-C(O)OH。
本发明的另外的实施例包括那些这样的实施例，其中为本文所定义的变量(即a、R1、R2、R3、R4、R5等)中的一个或多个所选择的取代基被独立地选择为选自本文所定义的完整列表的任何单独的取代基或这些取代基的任何子集。
在本发明的另一个实施例中，是选自下表1中所列代表性化合物中的任意单个化合物或化合物子集。本发明的代表性化合物如下表1中所列出。除非另外指明，否则如果所列的化合物中存在立体中心，则化合物以立体异构体的混合物制备。
表1：式(I)的代表性化合物
在一个实施例中，本发明涉及选自下表2中列出的化合物中的任何单个化合物或化合物子集。
表2：式(I)的化合物
在一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其选自：3-(4-{[1-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基}-2，3-二甲基苯基)丙酸；3-(4-{[1-(4-乙基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基}-2，3-二氟苯基)丙酸；3-(3，5-二氟-4-{[1-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基}苯基)丙酸；3-(2，3-二甲基-4-{[1-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基}苯基)丙酸；3-(4-{[1-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基}-3，5-二氟苯基)丙-1-醇；3-(2，3-二氟-4-{[1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基}苯基)丙酸；3-(4-{[1-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基}-3，5-二氟苯基)丙酸；及其可药用的盐。
在一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其选自：3-(4-{[1-(4-乙基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基}-2，3-二氟苯基)丙酸；3-(3，5-二氟-4-{[1-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基}苯基)丙酸；3-(4-{[1-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基}-3，5-二氟苯基)丙酸；及其可药用的盐。
在一个实施例中，本发明涉及式(I)化合物；其中所述式的化合物具有根据在生物学实例1中教导的β抑制蛋白A程序所测量的EC50，其符合本文所述或小于约1.0mM，优选地小于约0.500mM，更优选地小于约0.200mM，更优选地小于约0.100mM，更优选地小于约0.050mM。
在一个实施例中，本发明涉及式(I)化合物；其中所述式的化合物具有根据在生物学实例2中教导的钙A程序所测量的EC50，其符合本文所述或小于约1.0mM，优选地小于约0.500mM，更优选地小于约0.200mM，更优选地小于约0.100mM，更优选地小于约0.050mM。
定义
如本文所用，“卤素”应意指氯、溴、氟和碘。
如本文所用，术语“烷基”无论是单独使用还是作为取代基的部分使用，均包括直链和支链。例如，烷基基团包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基等。除非另有指明，否则术语“CX-Y烷基”(其中X和Y为整数)应包括介于X和Y个碳原子之间的直链和支链组合物。例如，“C1-4烷基”应包括介于1和4个碳原子之间的直链和支链组合物，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。
本领域技术人员将认识到，术语“-(C1-4烷基)-”应表示任何如本文所定义的C1-4烷基碳链，其中所述C1-4烷基链为二价的，并且进一步通过两个连接点、优选通过两个末端碳原子进行键合。
如本文所用，除非另外指明，否则术语“氟取代的C1-4烷基”应是指被至少一个氟原子取代、优选地被一至三个氟原子取代的任何如上定义的C1-4烷基基团。合适的示例包括但不限于-CF3、-CH2-CF3、-CF2-CF2-CF2-CF3、-CF2-CF3等。
如本文所用，除非另有指明，否则“烷氧基”应表示上述的直链或支链的烷基基团的氧醚基。例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正己氧基等。除非另有说明，否则术语“CX-Y烷氧基”(其中X和Y为整数)应包括介于X和Y个碳原子之间的如上所述的醚氧基。例如，“CX-Y烷氧基”应包括介于1和4个碳原子之间的氧醚基，其包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。
本领域技术人员将认识到，术语“-(C1-4烷氧基)-”应表示任何如本文所定义的介于1和4个碳原子之间的任何氧醚基，其中所述C1-4烷氧基为二价的，并且进一步通过两个连接点、优选通过两个末端碳原子进行键合。
如本文所用，除非另有说明，否则术语“氟取代的C1-4烷氧基”应意指被至少一个氟原子取代、优选地被一至三个氟原子取代的任何如上定义的C1-4烷氧基基团。合适的示例包括但不限于-O-CF3、-O-CH2-CF3、-O-CF2-CF2-CF2-CF3、-O-CF2-CF3等。
当特定基团被“取代”时(例如，C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C5-6环烷基、芳基等)，该基团可具有一个或多个取代基，优选一至五个取代基，更优选一至三个取代基，最优选一至二个取代基，均独立地选自取代基列表。
就取代基而言，术语“独立地”意指在可能有多于一个此类取代基时，此类取代基彼此可以相同或者不同。
如本文所用，符号“*”应表示存在立体中心。
在根据本发明的化合物具有至少一个手性中心的情况下，它们可因此以对映体的形式存在。在化合物具有两个或更多个手性中心的情况下，则它们可另外以非对映体形式存在。应当理解，所有此类异构体及其混合物涵盖在本发明的范围内。优选地，如果化合物以对映体形式存在，则对映体以大于或等于约80％的对映体过量存在，更优选地以大于或等于约90％的对映体过量存在，更优选地以大于或等于约95％的对映体过量存在，还更优选地以大于或等于约98％的对映体过量存在，最优选地以大于或等于约99％的对映体过量存在。类似地，如果化合物作为非对映体存在，则该非对映体以大于或等于约80％的非对映体过量存在，更优选地，以大于或等于约90％的非对映体过量存在，还更优选地，以大于或等于约95％的非对映体过量存在，还更优选地，以大于或等于约98％的非对映体过量存在，最优选地，以大于或等于约99％的非对映体过量存在。
此外，本发明化合物的一些晶体形式可以多晶型存在，并且同样旨在包括于本发明中。此外，一些本发明的化合物可与水形成溶剂化物(即水合物)或与常用有机溶剂形成溶剂化物，并且此类溶剂化物也旨在涵盖于本发明的范围中。
此外，预期在本发明的范围内，任何元素，特别是当关于式(I)的化合物提及时，应包含天然存在的或合成制备的，具有天然丰度或呈同位素富集形式的所有同位素以及所述元素的同位素混合物。例如，提及氢，其范围包括：1H、2H(D)和3H(T)。类似地，提及碳和氧，它们的范围分别包括：12C、13C和14C以及16O和18O。同位素可以为放射性或非放射性的。式(I)的放射标记化合物可包含选自下列的放射性同位素：3H、11C、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br和82Br。优选地，放射性同位素选自3H、11C和18F。
根据本公开通篇所用的标准命名法，首先描述所指定的侧链的末端部分，然后描述临近连接点的官能团。因此，例如，“苯基C1-C6烷基氨基羰基C1-C6烷基”取代基指下式的基团：
另外，除非另有说明，否则就R3取代基而言，将施用围绕式(I)化合物上的苯环的以下取代编号模式：
在本说明书中，具体地讲方案和实例中所用的缩写如下：
ADDP                   ＝     1，1’-(偶氮二甲酰)二哌啶
n-BuLi                 ＝     正丁基锂
Bu3P                   ＝     三丁基膦
Cu(OAc)2               ＝     醋酸铜
DCE                    ＝     二氯乙烷
DCM                    ＝     二氯甲烷
DIBAL                  ＝     二异丁基氢化铝
DIPEA或DIEA            ＝     二异丙基乙胺
DMF                    ＝     N，N-二甲基甲酰胺
DMSO                   ＝     二甲亚砜
dppf                   ＝     1，1′-双(二苯基膦)二茂铁
EtOAc                  ＝         乙酸乙酯
HPLC                   ＝     高效液相色谱
LAH                    ＝     氢化铝锂
LDL                    ＝     低密度脂蛋白
Me                     ＝     甲基(即-CH3)
MeCN                   ＝     乙腈
MeOH                   ＝     甲醇
MOM                    ＝     甲氧基甲基醚
MTBE                   ＝     甲基叔丁基醚
NaOMe                  ＝     甲醇钠
NMP                    ＝     N-甲基-2-吡咯烷酮
Pd/C                   ＝     碳载钯催化剂
Pd2(OAc)2               ＝         乙酸钯(II)
Pd(dba)3               ＝     三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
P(o-tol)3              ＝     三(邻甲苯基)膦
Pd(PPh3)4               ＝     四(三苯基膦)钯(0)
PPh3                   ＝     三苯基膦
TBAF                   ＝     四正丁基氟化铵
TEA                    ＝     三乙胺
THF                    ＝     四氢呋喃
THP                    ＝     四氢吡喃
TIPS                   ＝     三异丙基甲硅烷基
Tosyl                  ＝     对甲苯磺酰基
就本发明的目的而言，术语“由GPR120受体调控的”用于指病症受GPR120受体调控的影响，包括但不限于由GPR120受体所介导的状态。
如本文所用，除非另有说明，否则术语“由GPR120受体调控的障碍”应意指任何疾病、障碍或病症，其特征在于其特征性症状中的至少一个在用GPR120受体激动剂治疗时被缓解或消除。合适的示例包括但不限于肥胖症、肥胖症相关障碍、口服葡萄糖耐量减低、胰岛素抵抗、II型糖尿病、代谢综合征、代谢综合征X、血脂异常、高LDL、高甘油三酯、肥胖症引起的炎症、骨质疏松症以及肥胖症相关的心血障碍病；优选地，肥胖症、胰岛素抵抗、II型糖尿病、血脂异常或代谢综合征X；更优选地II型糖尿病或血脂异常。
如本文所用，除非另有说明，否则术语“肥胖症相关的心血管障碍”应意指肥胖症或糖尿病(优选地II型糖尿病)在所述障碍或病症的诱发或恶化中起作用的任何心血管疾病、障碍或病症。合适的示例包括但不限于高血压、动脉粥样硬化、心脏纤维变性。
如本文所用，除非另有说明，否则术语“治疗”等应包括出于抗击疾病、病症或障碍的目的对受试者或患者(优选哺乳动物，更优选人)进行管理和护理，并包括施用本发明的化合物以预防症状或并发症的发作、减轻症状或并发症(包括，减少一种或多种症状的频率或严重性)、或者消除该疾病、病症或障碍。
如本文所用，除非另有说明，否则术语“预防”应包括(a)延缓或避免附加症状的发展；和/或(b)延缓或避免障碍或病症沿已知的发展途径发展。
本领域技术人员会认识到，在其中本发明涉及预防方法的情况中，有此需要的受试者(即需要进行预防的受试者)应包括任何已经历或表现出所要预防的障碍、疾病或病症的至少一种症状的受试者或患者(优选地为哺乳动物，更优选地为人)。有此需要的受试者还可以是没有表现出要预防的障碍、疾病或病症中的任何症状，但被内科医生、临床医生或其他医学专业人士认为具有罹患所述障碍、疾病或病症的风险的受试者(优选哺乳动物，更优选人)。例如，由于该受试者的病史，包括但不限于家族史、易患病的体质、共存的障碍或病症(同时具有的病态)、遗传测试等，该受试者可被认为具有罹患障碍、疾病或病症的风险(并因此需要预防或预防性治疗)。
如本文所用，术语“受试者”指已成为治疗、观察或实验的目标的动物，优选哺乳动物，最优选人。优选地，受试者已经历和/或表现出待治疗和/或预防的疾病或障碍的至少一种症状。
如本文所用，术语“治疗有效量”意指能在组织系统、动物或人体上引起研究人员、兽医、医生或其他临床医师正在寻求的生物或药物反应(包括所治疗疾病或异常的症状的缓解)的活性化合物或药剂的量。
如本文所用，术语“组合物”旨在涵盖包含规定量的规定成分的产品，以及由规定量的规定成分的组合而直接或间接得到的任何产品。
如在本书面说明书中更广泛提供的，诸如“反应”和“反应的”的术语在本文中用于提及以下任一种化学实体：(a)此类化学实体的实际述及的形式，和(b)此类化学实体在提到化合物时所考虑的该化合物所处介质中的任何形式。
本领域技术人员会认识到，如果不另外指明，则反应步骤(一步或多步)是根据已知的方法在合适的条件下进行的，以提供所需产物。本领域技术人员还会认识到，在本文给出的说明书和权利要求书中，如果试剂或试剂类别/类型(如碱、溶剂等)在方法的不止一个步骤中叙及，则独立地选择各试剂用于每个反应步骤并且各试剂可以彼此相同或不同。例如，其中方法的两个步骤列举了有机或无机碱作为试剂时，则选择用于第一个步骤的有机或无机碱可以与第二个步骤的有机或无机碱相同或不同。此外，本领域技术人员会认识到，如果本发明的反应步骤可在多种溶剂或溶剂体系中进行，则所述反应步骤也可在适合的溶剂或溶剂体系的混合物中进行。
为了提供更简明的描述，本文给出的一些数量表述没有用术语“约”修饰。应当理解，无论是否明确地使用了术语“约”，本文所给出的每个量都意在指代实际的给定值，并且还意在指代由本领域的普通技术人员可合理推测出的这些给定值的近似值，包括这些给定值的由实验和/或测量条件所引起的近似值。
为了提供更简洁的描述，本文中一些定量表述被叙述为约X量至约Y量的范围。应当理解，当叙述范围时，所述范围并不限制于所叙述的上下界限，而应包括约X量至约Y量的整个范围或它们之间的任何量或范围。
合适的溶剂、碱、反应温度及其他反应参数和组分的实例在下面的详细描述中给出。本领域技术人员将认识到，列举所述实例并非意在且不应理解为以任何方式限制下文所附权利要求中阐述的本发明。本领域技术人员还将认识到，在本发明的反应步骤可在多种溶剂或溶剂系统中进行的情况中，所述反应步骤还可在合适的溶剂或溶剂系统的混合物中进行。
如本文所用，除非另有说明，否则术语“非质子溶剂”应意指任何不产生质子的溶剂。合适的示例包括但不限于DMF、1，4-二氧杂环己烷、THF、乙腈、吡啶、二氯乙烷、二氯甲烷、MTBE、甲苯、丙酮等。
如本文所用，除非另有说明，否则术语“离去基团”应意指在取代或置换反应期间脱离的带电荷或不带电荷的原子或基团。合适的示例包括但不限于Br、Cl、I、甲磺酰基、甲苯磺酰基等。
在任何用于制备本发明化合物的方法中，可能必需和/或期望保护任何有关分子中的敏感或反应性基团。这可使用常规保护基团来实现，诸如在Protective Groups in Organic Chemistry(《有机化学中的保护基团》)，J.F.W.McOmie编辑，Plenum Press(普莱南出版社)，1973年；及T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(《有机合成中的保护基团》)，John Wiley&Sons(约翰威利父子出版社)，1991年中所述的那些。可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段移除保护基团。
如本文所用，除非另有说明，否则术语“氮保护基团”应意指可连接至氮原子以保护所述氮原子避免参与反应并且根据反应可容易除去的基团。合适的氮保护基团包括但不限于氨基甲酸酯基，即式-C(O)O-R的基团，其中R是例如甲基、乙基、叔丁基、苄基、苯乙基、CH2＝CH-CH2-等；酰胺基，即式-C(O)-R’的基团，其中R’是例如甲基、苯基、三氟甲基等；N-磺酰衍生物基团，即式-SO2-R”的基团，其中R”是例如甲苯基、苯基、三氟甲基、2，2，5，7，8-五甲基色烷-6-基-、2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯等。其它合适的氮保护基团可存在于以下文本中，诸如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(《有机合成中的保护 基团》)，John Wiley&Sons(约翰威利父子出版社)，1991年。
如本文所用，除非另有说明，否则术语“氧保护基团”应意指可连接至氧原子以保护所述氧原子避免参与反应并且根据反应可容易除去的基团。合适的氧保护基团包括但不限于乙酰基、苄基、叔丁基-二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基(TMS)、MOM、THP等。其他合适的氧保护基可存在于以下文本中，诸如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in  Organic Synthesis(《有机合成中的保护基团》)，John Wiley&Sons(约翰威利父子出版社)，1991年。
在用于制备根据本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物的情况下，这些异构体可以通过常规技术如制备色谱来分离。化合物可制备为外消旋形式，或者可通过对映体特异性合成或通过拆分来制备单独的对映体。例如，可通过标准技术，如通过与光学活性酸(如(-)-二对甲苯酰-D-酒石酸和/或(+)-二对甲苯酰-L-酒石酸)形成盐来形成非对映体对，然后分级结晶并再生游离碱，来将化合物拆分成它们的组分对映体。也可通过形成非对映体酯或酰胺，然后进行色谱分离并移除手性助剂来拆分化合物。或者，可用手性HPLC柱拆分化合物。
另外，手性HPLC与标准物对比可用于确定对映体过量百分率(％ee)。对映体过量可根据如下公式计算
[(R摩尔-S摩尔)/(R摩尔+S摩尔)]×100％
其中R摩尔和S摩尔是混合物中R和S对映体的摩尔份数，使得R摩尔+S摩尔＝1。作为另外一种选择，也可如下所述由所需的对映体和所制备的混合物的比旋光度来计算对映体过量：
ee＝([α-obs]/[α-max])×100
本发明将本发明化合物的前药包括在其范围内。通常，这种前药将是所述化合物的官能衍生物，其可容易地在体内转化成所需的化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“给予(给药)”应涵盖使用具体公开的化合物或未具体公开的化合物来治疗多种所述疾病，而该未具体公开的化合物可在给予患者后，在体内转化为具体公开的化合物。例如，在“Design of Prodrugs(《前药设计》)”，H.Bundgaard编辑，Elsevier(爱思唯尔)，1985年中描述了用于选择和制备适宜的前药衍生物的常规工序。
对于在医学中使用而言，本发明化合物的盐类是指非毒性的“可药用的盐”。然而，其他盐也可用于根据本发明的化合物或它们的可药用盐的制备中。化合物的合适的可药用的盐包括酸加成盐，其可以(例如)通过将化合物的溶液与诸如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸之类的可药用酸的溶液混合而形成。此外，如果本发明的化合物携带酸性部分，则其合适的可药用盐可包括碱金属盐，如钠盐或钾盐；碱土金属盐，如钙盐或镁盐；以及与合适的有机配体形成的盐，如季铵盐。因此，代表性的可药用盐包括但不限于根据以下的物质：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐、己基苯间二酚盐、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、双羟萘酸盐(恩波酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘和戊酸盐。
可用于制备可药用盐的代表性酸包括但不限于根据以下的物质：酸，包括乙酸、2，2-二氯乙酸、酰化氨基酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡糖醛酸、L-谷氨酸、α-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、单宁酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对-甲苯磺酸和十一碳烯酸。
可用于制备可药用盐的代表性碱包括但不限于根据以下的物质：碱，包括氨、L-精氨酸、苯乙苄胺、苄星、氢氧化钙、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、海巴明、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、仲胺、氢氧化钠、三乙醇胺、氨丁三醇和氢氧化锌。
通用合成方法
式(I)的化合物可根据下文方案1中概述的方法进行制备。
因此，根据已知的方法，将其中PG1为适当选择的氮保护基团诸如-SO2-苯基、TIPS等的适当取代的式(II)化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)去保护；以生成相应的式(III)化合物。例如，如果PG1为-SO2-苯基，则式(II)化合物可通过与适当选择的试剂诸如NaOCH3的甲醇溶液或与TBAF在合适溶剂如THF中的溶液反应来去保护。
在适当选择的金属催化剂诸如醋酸铜(II)；氯化铜等存在下，在适当选择的碱如吡啶、TEA等存在下；在适当选择的溶剂诸如DCM、DCE等中，使式(III)化合物与适当取代的硼酸、式(IV)化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)反应；以生成相应的式(V)化合物。
在适当选择的溶剂诸如二乙醚、THF、甲苯等中；在约-78℃至约室温范围内的温度下，使式(V)化合物与适当选择的还原剂诸如LAH、DIBAL、NaBH4等反应；以生成相应的式(VI)化合物。
在适当选择的膦诸如三正丁基膦、三苯基膦等的存在下；在适当选择的Mitsunobu试剂诸如ADDP、DEAD、DIAD等存在下；在适当选择溶剂诸如THF、甲苯等中；在约0℃至约70℃范围内的温度下，使式(VI)化合物与适当取代的式(VII)化合物(其中A1为C1-4烷基，优选地乙基，已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)反应；以生成相应的式(VIII)化合物。
根据已知的方法将式(VIH)化合物水解；以生成相应的式(Ia)化合物。例如，式(VIII)化合物可通过在适当选择的溶剂诸如甲醇、THF、1，4-二氧戊环等中，在约0℃至约100℃范围内的温度下，与适当选择的碱诸如NaOH、LiOH等反应；或通过与适当选择的酸诸如HCl等反应来水解。
另选地，在适当选择的溶剂诸如THF、甲苯、甲醇等中；在约-78℃至约室温范围内的温度下，式(VIII)化合物可与适当选择的还原剂诸如LAH、DIBAL、NaBH4等反应；以生成相应的式(Ib)化合物。
式(II)化合物为已知的化合物或可以通过已知方法制备的化合物。其中PG1为-SO2-苯基并且其中R2为三氟甲基的式(II)化合物可如下文方案2中所述进行制备。
因此，使适当取代的式(IX)化合物(如在(FUKUDA，T.等人，Organic Letters(《有机化学通讯》)，2010年，第2734-2737页，第12卷)中所述制备的化合物)与适当选择的试剂诸如FSO2CF2CO2CH3等；在适当选择的铜试剂诸如CuI等存在下；在适当选择的溶剂诸如DMF、NMP等中；在约20℃至约120℃范围内的温度下反应；以生成原料和相应的式(IIa)化合物的混合物。
使式(IX)的化合物和式(IIa)的化合物的混合物与H2(g)在约大气压至约50psi范围内的压力下；在适当选择的催化剂诸如5％Pd/C等存在下；在适当选择的溶剂诸如乙醇、甲醇等中反应；以生成相应的式(IIa)化合物。
其中R2为氰基的式(I)化合物可由其中R2为溴的式(VIII)相应化合物制备。更具体地，可使其中R2为溴的适当取代的式(VIII)化合物与适当选择的试剂诸如氰化锌、氰化铜等；在适当选择的钯催化剂诸如Pd2(dba)3、Pd(OAc)2等存在下；在适当选择的配体诸如dppf等存在下；在适当选择的溶剂诸如DMF、NMP等中；在约室温至约170℃范围内的温度下反应；以生成其中R2为氰基的相应的式(VIII)化合物。
然后如上文方案1中所述，使其中R2为氰基的式(VIII)化合物反应，以生成其中R2为氰基的相应的式(I)化合物。
式(VII)化合物为已知的化合物或可以根据已知方法制备的化合物。例如，式(VII)化合物可以根据如下文方案3中所述的程序制备。
因此，根据已知的方法保护适当取代的式(XI)化合物(已知的化合物或通过已知方法制得的化合物)；以生成相应的式(XII)化合物，其中PG2为适当选择的氧保护基团诸如苄基、叔丁基二甲基甲硅烷基等。例如，可在适当选择的碱诸如NaH、K2CO3等的存在下；在适当选择的溶剂诸如DMF、丙酮、THF等中；在约室温至约100℃范围内的的温度下，使式(XI)化合物与苄基氯或苄基溴反应；以生成相应的式(XII)化合物，其中PG2为苄基。
使式(XII)化合物与适当取代的式(XIII)膦化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)；在适当选择的溶剂诸如THF、1，4-二氧戊环、1，2-二甲氧基乙烷等中；在约室温至约100℃范围内的温度下反应，以生成相应的式(XIV)化合物。
根据已知的方法将式(XIV)化合物去保护；以生成相应的式(VII)化合物。例如，如果PG2为苄基，则可通过在适当选择的催化剂如5％Pd/C的存在下；在适当选择的溶剂诸如乙醇、乙酸乙酯等中；使式(XIV)化合物去保护；以生成相应的式(VII)化合物。
作为另外一种选择，式(VII)化合物可根据以下方案4中概述的方法制备。
因此，可在适当选择的钯催化剂诸如Pd(OAc)2、Pd2(dba)3等存在下；在适当选择的配体诸如P(o-tol)3、PPh3等存在下；在适当选择的碱诸如TEA、DIPEA、吡啶等存在下；在适当选择的溶剂诸如DMF、1，4-二氧戊环、THF等中；在约室温至约100℃范围内的温度下；使适当取代的式(XV)化合物，其中LG1为适当选择的离去基团诸如I、Br等(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)，与适当取代的式(XVI)化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)反应；以生成相应的式(XVII)化合物。
将式(XVII)化合物与适当选择的还原剂诸如H2(g)；在适当选择的催化剂如5％Pd/C存在下；在适当选择的溶剂诸如乙醇、乙酸乙酯等中进行反应；以生成相应的式(VII)化合物。
药物组合物
本发明还包括含有一种或多种式(I)化合物和可药用载体的药用组合物。可以根据常规的药物配混技术，通过将一种或多种本文所述的本发明化合物与药用载体紧密混合而制备含有所述化合物作为活性成分的药用组合物。取决于期望的施用途径(如经口施用、肠胃外施用)，载体可采取多种形式。因而，对于诸如混悬剂、酏剂和溶液剂之类的液体口服制剂，合适的载体和添加剂包括水、二醇类、油类、醇类、矫味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于固体口服制剂，例如散剂、胶囊剂和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。固体口服制剂还可包覆有诸如糖之类的物质或包覆有肠溶衣，以便调控主要的吸收位点。对于肠胃外施用，载体将通常由无菌水组成并且可添加其他成分以增加溶解度或防腐。注射用混悬剂或溶液剂也可以利用水基载体连同合适的添加剂制备。
为了制备本发明的药物组合物，根据常规的药物配混技术，将作为活性成分的一种或多种本发明化合物与药用载体紧密混合，所述载体取决于施用(如经口施用或诸如肌内施用之类的肠胃外施用)所期望的制剂形式可采取多种形式。在制备口服剂型的组合物时，可以采用任何可用的药用介质。因而，对于液体口服制剂例如混悬剂、酏剂和溶液剂，合适的载体和添加剂包括水、二醇类、油脂、醇类、调味剂、防腐剂、着色剂等；对于固体口服制剂例如散剂、胶囊剂、胶囊形片剂、软胶囊剂和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于其在施用方面的方便性，片剂和胶囊剂代表了最有利的口服单位剂型，在这种情况下显然采用固体药用载体。如果需要，片剂可通过标准技术包糖衣或包肠溶衣。对于胃肠外给药剂型，载体将通常包含无菌水，但还可包含其他成分，例如用于诸如帮助溶解或防腐之类的目的。还可以制备注射用混悬剂，在这种情况下，可以采用合适的液态载体、助悬剂等。本文的药物组合物每剂量单位(如每片、每粒胶囊、每份散剂、每支注射剂、每茶匙等)将包含递送上述有效剂量必需的活性成分的量。本文的药物组合物每单位剂量单位(例如每片、每粒胶囊、每份散剂、每支注射剂、每支栓剂、每茶匙等)将含有约0.01mg至约1000mg或者其中的任何量或范围，并且可以以下剂量给予：约0.01mg/kg/天至约300mg/kg/天或者其中的任何量或范围，优选约0.1mg/kg/天至约100mg/kg/天或者其中的任何量或范围，优选约0.5mg/kg/天至约50mg/kg/天，优选地约1.0mg/kg/天至约25mg/kg/天或者其中的任何量或范围。然而，根据患者的要求、所治疗的病症的严重程度和所采用的化合物，剂量可以有所不同。可采用每日给药或周期后给药(post-periodic dosing)的应用。
优选地，这些组合物为单位剂型，例如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、粒剂、肠胃外用无菌溶液剂或混悬剂、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、自动注射装置或栓剂；用于经口施用、肠胃外施用、鼻内施用、舌下或直肠施用，或用于通过吸入或吹入施用。或者，组合物可以适用于每周一次或每月一次施用的形式存在；例如所述活性化合物的不溶性盐，如癸酸盐，可适于提供用于肌内注射的贮库型制剂(depot preparation)。为制备诸如片剂之类的固体组合物，将主要的活性成分与药用载体(如常规的制片成分，例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶)以及其他药用稀释剂(如水)混合，以形成含有本发明的化合物或其可药用的盐的均匀混合物的固体预配制组合物。当将这些预配制组合物称为均匀时，意指活性成分在整个组合物中均匀分散，使得该组合物可容易细分成等效剂型，例如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将该固体预配制组合物细分成含有约0.01mg至约1,000mg或者其中的任何量或范围的本发明活性成分的上述类型的单位剂型。可将该新组合物的片剂或丸剂进行包覆或以别的方式配混，以得到能提供长效优点的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内剂量组分和外剂量组分，后者为在前者外面的包层的形式。这两种组分可通过肠溶层分开，该肠溶层起到防止在胃中崩解的作用，使内组分完整地进入十二指肠或得以延迟释放。有多种材料可用于此类肠溶层或包衣，此类材料包括与诸如紫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素之类的材料一起的多种高分子酸材料。
本发明的新型组合物可掺入其中以用于经口施用或通过注射施用的液体形式包括水性溶液剂、适当调味的糖浆剂、水性混悬剂或油混悬剂和用可食用油(如棉籽油、芝蔴油、椰子油或花生油)调味的乳剂，以及酏剂和类似药用溶媒。适用于水性混悬剂的分散剂或悬浮剂包括合成胶或天然胶(例如黄蓍胶、阿拉伯树胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
治疗如本文所述的障碍的一种或多种方法也可使用包含本文所定义的组合物中任一种和可药用载体的药物组合物来进行。药物组合物可含有约0.01mg至约1000mg的化合物或其中的任何量或范围；优选约1.0mg至约500mg的化合物或其中的任何量或范围，且可构造成任何适于所选的给药方式的形式。载体包括必要且惰性的药用赋形剂，包括但不限于粘结剂、助悬剂、润滑剂、矫味剂、甜味剂、防腐剂、染料和包衣材料。适用于口服给药的组合物包括固体形式，例如丸剂、片剂、胶囊形片剂、胶囊剂(各包括速释型、定时释放型和持续释放型)、颗粒剂和散剂；以及液体形式，如溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂。可用于肠胃外施用的形式包括无菌溶液剂、乳剂和混悬剂。
有利的是，本发明的化合物可以单次日剂量施用，或总的日剂量可以每日两次、三次或四次的分剂量施用。此外，本发明的化合物可通过局部使用合适的鼻内溶媒以鼻内形式施用，或通过本领域普通技术人员所熟知的透皮贴剂施用。以透皮递送体系的形式施用，在整个给药方案中剂量施用将当然是连续的而不是间断的。
例如，对于以片剂或胶囊剂形式口服施用，可以将活性药物组分与口服、无毒性的可药用惰性载体(例如乙醇、甘油、水等)组合。此外，在希望或必要时，也可以将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入混合物中。合适的粘合剂包括但不限于淀粉、明胶、天然糖类(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然的和合成的胶(如阿拉伯树胶、黄蓍胶)或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
液体形式在经适当矫味的悬浮剂或分散剂中，所述悬浮剂或分散剂如合成胶和天然胶，例如黄蓍胶、阿拉伯树胶、甲基纤维素等。对于肠胃外施用，无菌混悬剂和溶液剂是期望的。当需要进行静脉内施用时，采用通常含有合适的防腐剂的等渗制剂。
为了制备本发明的药用组合物，根据常规的药物配混技术，将作为活性成分的式(I)化合物与药用载体紧密混合，根据施用(如口服或肠胃外施用)所需的制剂形式，该载体可采取多种的形式。合适的可药用载体是本领域所熟知的。有关这些可药用载体中的一些的描述可见于美国药学协会和英国药学会出版的The Handbook of Pharmaceutical Excipients(《药用 辅料手册》)中。
配制药物组合物的方法在多种出版物中均有描述，诸如Pharmaceutical  Dosage Forms：Tablets(《药物剂型：片剂》)，第二修订增发版，第1-3卷，Lieberman等人编辑；Pharmaceutical Dosage Forms：Parenteral  Medications(《药物剂型：肠胃外药物》)，第1-2卷，Avis等人编辑；以及Pharmaceutical Dosage Forms：Disperse Systems(《药物剂型：分散体系》)，第1-2卷，由Lieberman等人编辑，由Marcel Dekker，Inc.(马塞尔德克尔有限公司)出版。
只要需要治疗本文所述的障碍，就可以任何上述组成并根据本领域确定的给药方案施用本发明的化合物。
产物的日剂量可在每个成人每天约0.01mg至约1,000mg的宽范围，或者其中的任何量或范围内变化。对于口服，组合物优选以含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500毫克的活性成分的片剂形式提供，以用于根据待治疗患者的症状来调节剂量。有效量的药物通常以约0.01mg/kg体重/天至约300mg/kg体重/天或其中的任何量或范围的剂量水平给药。优选地，该范围为约0.1至约100.0mg/kg体重/天或者其中的任何量或范围。更优选地，该范围为约0.5至约50.0mg/kg体重/天或者其中的任何量或范围。更优选地，该范围为约1.0至约25.0mg/kg体重/天或者其中的任何量或范围。可以将化合物按每天1至4次的方案给药。
本领域技术人员可容易地确定待给予的最佳剂量，并且最佳剂量将随所使用的具体化合物、给予方式、制剂强度、给予方式和疾病状况的进展而变化。此外，与接受治疗的具体患者相关的因素，包括患者年龄、体重、饮食以及施用时间，将导致需要调节剂量。
本领域技术人员会认识到，使用合适的、已知的且通常接受的细胞和/或动物模型进行的体内试验和体外试验，均能预测受试化合物治疗或预防给定障碍的能力。
本领域的技术人员还将认识到，在健康患者和/或患有给定病症的那些中的人类临床试验(包括人体首次、剂量范围和功效试验)可以根据临床和医学领域熟知的方法来完成。
合成实例
以下实例是为了帮助理解本发明而给出的，并非旨在且不应该被解释为以任何方式限制实例之后的权利要求书中所示出的本发明。
在以下实例中，列出了一些已经作为残余物分离出来的合成产物。本领域技术人员会理解，术语“残余物”不限制产物被分离时的物理状态，并且可包括例如固体、油状物、泡沫、胶状物、浆状物等。
实例1
3-(4-{[1-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基}-3，5-二氟苯基) 丙酸(化合物#70)
步骤A：1-(苯磺酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
在N2下，将3-溴-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(3.07g，8.0mmol，1当量)、2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(6.32mL，48.1mmol，6当量)和CuI(1.53g，8.0mmol，1当量)在NMP(20mL)中的悬浮液加热至80℃并过夜。加入附加的2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(6.32mL，48.1mmol，6当量)和CuI(1.53g，8.0mmol，1当量)并且将所得的混合物加热过夜。将所得的棕色悬浮液用二乙醚通过CELITE过滤，用水、饱和NaHCO3、盐水洗涤所述二乙醚溶液，然后经MgSO4干燥，并且然后浓缩。所得的残余物通过用5至20％EtOAc/庚烷洗脱的快速色谱(400g柱)来纯化，以生成1-(苯磺酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯和原料的66∶34混合物。
将该混合物与5％Pd/C(300mg，Degussa型)的EtOH(15mL)溶液放置在H2气球下过夜。所得的悬浮液通过CELITE过滤，用EtOAc洗涤并浓缩。所得的残余物通过用5至20％EtOAc/庚烷洗脱的快速色谱(150g柱)来纯化，以生成1-(苯磺酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯。
1H NMR(氯仿-d)δ：8.02(d，J＝8.1Hz，2H)，7.70(t，J＝7.3Hz，1H)，7.59(t，J＝7.8Hz，2H)，7.48(d，J＝3.5Hz，1H)，6.51(d，J＝3.5Hz，1H)，3.89(s，3H)。对于C13H10F3NO4S的计算值为：359.2(M+23)；实测值为：359.2。
步骤B：3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
向步骤A中制得的产物(704mg，1.9mmol，1当量)的甲醇(10mL)溶液中加入NaOMe的MeOH溶液(2.46mL的25％溶液，10.6mmol，5.6当量)。1小时之后，加入1N HCl，水性溶液用二乙醚萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩以生成3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯。
1H NMR(氯仿-d)δ：9.42(br.s.，1H)，6.92(t，J＝3.0Hz，1H)，6.55(t，J＝3.0Hz，1H)，3.92(s，3H)。对于C7H6F3NO2计算值为：194.0(M+1)；实测值为：194.0。
步骤C：1-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
将步骤B中制得的产物(1160mg，6.0mmol，1当量)、4-氯苯基硼酸(2.9g、18.0mmol，1当量)、Cu(OAc)2(2.18g、12.0mmol、2当量)、4A分子筛(3g)、吡啶(1.94mL、4.0mmol、4当量)在DCM(40mL)中的悬浮液在室温下搅拌2天。将所得的悬浮液通过CELITE过滤，用DCM洗涤，并浓缩。所得的残余物干法填充并通过用4至8％EtOAc/庚烷洗脱的快速色谱(120g柱)来纯化，以生成1-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯。
1H NMR(氯仿-d)δ：7.43(d，J＝8.6Hz，2H)，7.23(d，J＝8.6Hz，2H)，6.86(d，J＝3.0Hz，1H)，6.59(d，J＝3.0Hz，1H)，3.76(s，3H)。对于C13H9ClF3NO2计算值为：304.0(M+1)；实测值为：304.0。
步骤D：(1-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基)甲醇
在0℃下在N2下，向在步骤C中所制得的产物(500mg，1.48mmol，1当量)的THF(10mL)溶液中加入LAH(1.48mL的2M THF溶液，2.96mmol，2当量)。1小时之后，首先滴加饱和的酒石酸钾钠(5mL)，将溶液加热至室温，加入二乙醚，将溶液从固体中滗出，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，以生成(1-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基)甲醇。
1H NMR(氯仿-d)δ：7.39-7.51(m，4H)，6.81(d，J＝3.0Hz，1H)，6.48(d，J＝3.0Hz，1H)，4.54(d，J＝6.1Hz，2H)，1.77(t，J＝6.1Hz，1H)。对于C12H9ClF3NO计算值为：258.0(M-17)；实测值为：258.0。
步骤E：3-(4-((1-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基)甲氧基)-3，5-二 氟苯基)丙酸乙酯
在N2下将步骤D中制得的产物(1.33g，4.84mmol，1当量)、3-(3，5-二氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯(1.78g，7.74mmol，1.6当量)、1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(2.52g，9.68mmol，2当量)和三正丁基膦(3.08mL，12.1mmol，2.5当量)的甲苯(85mL)溶液加热至60℃。3小时后，添加庚烷(170mL)并经过30分钟使所得的悬浮液冷却至室温。将所得的白色固体副产物过滤、用庚烷洗涤并且将滤液浓缩。所得的残余物通过用2至12％EtOAc/庚烷洗脱的快速色谱(120g柱)来纯化，以生成3-(4-((1-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基)甲氧基)-3，5-二氟苯基)丙酸乙酯。
1H NMR(氯仿-d)δ：7.49-7.55(m，J＝8.6Hz，2H)，7.42-7.49(m，J＝8.6Hz，2H)，6.87(d，J＝3.0Hz，1H)，6.67-6.77(m，2H)，6.49(d，J＝3.0Hz，1H)，4.95(s，2H)，4.13(q，J＝7.1Hz，2H)，2.86(t，J＝7.6Hz，2H)，2.57(t，J＝7.6Hz，2H)，1.24(t，J＝7.3Hz，3H)。对于C23H19ClF5NO3计算值为：510.1(M+23)；实测值为：510.0。
步骤F：3-(4-((1-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基)甲氧基)-3，5-二 氟苯基)丙酸
在室温下，向在步骤E制得的产物(1.70g，3.48mmol，1当量)的THF(30mL)和MeOH(30mL)溶液中加入LiOH(15mL的1M水溶液，15mmol，4.3当量)。3小时后，加入1N HCl，水性溶液用DCM萃取，经MgSO4干燥并浓缩，以生成3-(4-((1-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基)甲氧基)-3，5-二氟苯基)丙酸。
1H NMR(氯仿-d)δ：7.49-7.56(m，2H)，7.43-7.49(m，2H)，6.88(d，J＝2.5Hz，1H)，6.69-6.78(m，2H)，6.49(d，J＝2.5Hz，1H)，4.96(s，2H)，2.88(t，J＝7.6Hz，2H)，2.65(t，J＝7.6Hz，2H)。对于C21H15ClF5NO3计算值为：482.1(M+23)；实测值为482.1。
实例2
3-(4-{[1-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基}-2，3-二甲基苯 基)丙-1-醇(化合物#46)
在0℃下在N2下，向在实例1、步骤E中所制得的产物(46mg，0.10mmol，1当量)的THF(2mL)溶液中加入LAH(0.20mL的1M THF溶液，0.20mmol，2当量)。1小时之后，首先滴加饱和的酒石酸钾钠(0.5mL)，将溶液加热至室温，加入二乙醚，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。所得的残余物通过用10至30％EtOAc/庚烷洗脱的快速色谱(4g柱)来纯化，以生成3-(4-{[1-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H吡咯-2-基]甲氧基}-2，3-二甲基苯基)丙-1-醇。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：7.56(s，4H)，7.05(d，J＝3.0Hz，1H)，6.76-6.83(m，2H)，4.49(d，J＝3.0Hz，1H)，5.00(s，2H)，3.55(t，J＝5.7Hz，2H)，2.61-2.66(m，2H)，1.71-1.84(m，2H)。质谱(ESI，m/z)：对于C21H17ClF5NO2的计算值为：258.0(M-C12H8ClF3N)，实测值为：258.0。
实例3
3-(4-{[1-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基}-2，3-二氟苯基) 丙酸(化合物#16)
标题化合物通过根据实例1，步骤E和F中所述的程序，使实例1步骤D中制得的产物与3-(2，3-二氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯反应来制备。
1H NMR(氯仿-d)δ：7.39-7.50(m，4H)，6.82-6.94(m，2H)，6.62-6.73(m，1H)，6.53(d，J＝2.5Hz，1H)，4.90(s，2H)，2.94(t，J＝7.3Hz，2H)，2.61-2.74(m，2H)。对于C21H15ClF5NO3计算值为：482.1(M+23)；实测值为482.1。
实例4
3-(4-{[1-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基}-2，3-二氟苯基) 丙-1-醇(化合物#29)
标题化合物通过根据实例1，步骤E中所述的程序，并且然后根据实例2中所述的程序，使实例1步骤D中制得的产物与3-(2，3-二氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯反应来制备。
1H NMR(氯仿-d)δ：7.43(s，4H)，6.87(d，J＝3.0Hz，1H)，6.84(td，J＝8.2，2.3Hz，1H)，6.61-6.70(m，1H)，6.53(d，J＝3.0Hz，1H)，4.90(s，2H)，3.67(t，J＝6.3Hz，2H)，2.71(t，J＝7.6Hz，2H)，1.79-1.90(m，2H)，1.38(br.s.，1H)。对于C21H17ClF5NO2计算值为：468.1(M+1)；468.1。
实例5
3-(4-{[1-(4-溴苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基}-2，3-二甲基苯 基)丙-1-醇(化合物#18)
标题化合物通过以下方法制备：(a)根据实例1，步骤C中所述的程序，使实例1步骤B中所制得的产物与4-溴苯基硼酸反应，(b)然后根据实例1步骤D中的程序使所得的产物反应，(c)然后根据实例1步骤E和实例2中的程序使所得的产物与3-(2，3-二甲基-4-羟基苯基)丙酸乙酯反应。
1H NMR(氯仿-d)δ：7.55(d，J＝8.6Hz，2H)，7.32(d，J＝8.6Hz，2H)，6.92(d，J＝8.6Hz，1H)，6.86(d，J＝3.0Hz，1H)，6.59(d，J＝8.1Hz，1H)，6.54(d，J＝3.0Hz，1H)，4.82(s，2H)，3.66-3.77(m，2H)，2.63-2.73(m，2H)，2.21(s，3H)，2.09(s，3H)，1.76-1.87(m，2H)，1.24-1.32(m，1H)。对于C23H23BrF3NO2计算值为：482.1(M+1)；实测值为482.1。
实例6
3-(2，3-二甲基-4-{[1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基}苯基)丙- 1-醇(化合物#19)
标题化合物通过以下方法制备：(a)根据实例1步骤C中所述的程序，使实例1步骤B中所制得的产物与苯基硼酸反应，(b)然后根据实例1步骤D中的程序使所得的产物反应，(c)然后根据实例1步骤E和实例2中的程序使所得的产物与3-(2，3-二甲基-4-羟基苯基)丙酸乙酯反应。
1H NMR(氯仿-d)δ：7.36-7.46(m，5H)，6.86-6.92(m，2H)，6.57(d，J＝8.1Hz，1H)，6.54(d，J＝3.0Hz，1H)，4.84(s，2H)，3.69(q，J＝6.1Hz，2H)，2.61-2.70(m，2H)，2.20(s，3H)，2.09(s，3H)，1.73-1.85(m，2H)，1.22-1.30(m，1H)。对于C23H24F3NO2计算值为：404.2(M+1)；不可实测。
实例7
3-(4-{[1-(4-溴苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基}-2，3-二氟苯基) 丙酸(化合物#20)
标题化合物通过以下方法制备：(a)根据实例1步骤C中所述的程序，使实例1步骤B中所制得的产物与4-溴苯基硼酸反应，(b)然后根据实例1步骤D中的程序使所得的产物反应，并且(c)然后根据实例1步骤E和F中所述的程序使所得的产物与3-(2，3-二氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯反应。
1H NMR(氯仿-d)δ：7.59(d，J＝8.6Hz，2H)，7.36(d，J＝8.6Hz，2H)，6.82-6.94(m，2H)，6.62-6.74(m，1H)，6.53(d，J＝3.0Hz，1H)，4.90(s，2H)，2.95(t，J＝7.1Hz，2H)，2.63-2.78(m，2H)。对于C21H15BrF5NO3计算值为：526.0(M+23)；实测值为525.9。
实例8
3-(4-{[1-(4-溴苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基}-2，3-二氟苯基) 丙-1-醇(化合物#21)
标题化合物通过以下方法制备：(a)根据实例1步骤C中所述的程序，使实例1步骤B中所制得的产物与4-溴苯基硼酸反应，(b)然后根据实例1步骤D中的程序使所得的产物反应，(c)然后根据实例1步骤E和实例2中所述的程序使所得的产物与3-(2，3-二氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯反应。
1H NMR(氯仿-d)δ：7.59(d，J＝8.6Hz，2H)，7.37(d，J＝9.1Hz，2H)，6.80-6.96(m，2H)，6.62-6.76(m，1H)，6.53(d，J＝3.0Hz，1H)，4.90(s，2H)，3.62-3.78(m，2H)，2.71(t，J＝7.3Hz，2H)，1.79-1.96(m，2H)，1.38(br.s.，1H)。对于C21H17BrF5NO2的计算值为：512.0(M+23)；实测值为512.0。
实例9
3-(4-{[1-(4-溴苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基}-3，5-二氟苯基) 丙酸(化合物#22)
标题化合物通过以下方法制备：根据实例1步骤C中所述的程序，使实例1步骤B中所制得的产物与4-溴苯基硼酸反应，然后根据实例1步骤D至F中的程序使所得的产物反应。
1H NMR(氯仿-d)δ：7.58-7.69(m，J＝8.6Hz，2H)，7.46(d，J＝8.6Hz，2H)，6.88(d，J＝3.0Hz，1H)，6.67-6.80(m，J＝9.1Hz，2H)，6.49(d，J＝3.0Hz，1H)，4.96(s，2H)，2.87(t，J＝7.6Hz，2H)，2.65(t，J＝7.6Hz，2H)。对于C21H15BrF5NO3计算值为：526.0(M+23)；实测值为525.9。
实例10
3-(4-{[1-(4-溴苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基1甲氧基}-2，3-二甲基苯 基)丙酸(化合物#23)
标题化合物通过以下方法制备：(a)根据实例1步骤C中所述的程序，使实例1步骤B中所制得的产物与4-溴苯基硼酸反应，(b)然后根据实例1步骤D中的程序使所得的产物反应，并且(c)然后根据实例1步骤E和F中所述的程序使所得的产物与3-(2，3-二甲基-4-羟基苯基)丙酸乙酯反应。
1H NMR(氯仿-d)δ：7.52-7.58(m，J＝8.6Hz，2H)，7.28-7.34(m，J＝8.6Hz，2H)，6.93(d，J＝8.6Hz，1H)，6.86(d，J＝3.0Hz，1H)，6.59(d，J＝8.1Hz，1H)，6.54(d，J＝3.0Hz，1H)，4.83(s，2H)，2.87-2.97(m，2H)，2.53-2.64(m，2H)，2.22(s，3H)，2.09(s，3H)。对于C23H21BrF3NO3计算值为：496.1(M+1)；实测值为496.1。
实例11
3-(4-{[1-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基}-2，3-二甲 基苯基)丙酸(化合物#)
标题化合物通过以下方法制备：(a)根据实例1步骤C中所述的程序，使实例1步骤B中所制得的产物与4-甲氧基苯基硼酸反应，(b)然后根据实例1步骤D中的程序使所得的产物反应，并且(c)然后根据实例1步骤E和F中所述的程序使所得的产物与3-(2，3-二甲基-4-羟基苯基)丙酸乙酯反应。
1H NMR(氯仿-d)δ：7.33(d，J＝9.1Hz，2H)，6.91(d，J＝9.1Hz，3H)，6.83(d，J＝3.0Hz，1H)，6.58(d，J＝8.6Hz，1H)，6.50(d，J＝3.0Hz，1H)，4.80(s，2H)，3.82(s，3H)，2.88-2.96(m，2H)，2.54-2.63(m，2H)，2.21(s，3H)，2.11(s，3H)。对于C24H24F3NO4计算值为：448.2(M+1)；实测值为448.2。
实例12
3-(4-{[1-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基}-2，3-二甲 基苯基)丙-1-醇(化合物#25)
标题化合物通过以下方法制备：(a)根据实例1步骤C中所述的程序，使实例1步骤B中所制得的产物与4-甲氧基苯基硼酸反应，(b)然后根据实例1步骤D中的程序使所得的产物反应，(c)然后根据实例1步骤E和实例2中的程序使所得的产物与3-(2，3-二甲基-4-羟基苯基)丙酸乙酯反应。
1H NMR(氯仿-d)δ：7.34(d，J＝8.6Hz，2H)，6.87-7.00(m，3H)，6.83(d，J＝2.5Hz，1H)，6.57(d，J＝8.1Hz，1H)，6.50(d，J＝2.5Hz，1H)，4.80(s，2H)，3.83(s，3H)，3.69(d，J＝4.5Hz，2H)，2.61-2.75(m，2H)，2.21(s，3H)，2.11(s，3H)，1.74-1.90(m，2H)，1.24-1.35(m，1H)。对于C24H26F3NO3计算值为：434.2(M+1)；实测值为434.2。
实例13
3-(2，3-二氟-4-{[1-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基} 苯基)丙酸(化合物#26)
标题化合物通过以下方法制备：(a)根据实例1步骤C中所述的程序，使实例1步骤B中所制得的产物与4-甲氧基苯基硼酸反应，(b)然后根据实例1步骤D中的程序使所得的产物反应，并且(c)然后根据实例1步骤E和F中所述的程序使所得的产物与3-(2，3-二氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯反应。
1H NMR(氯仿-d)δ：7.32-7.39(m，2H)，6.90-6.97(m，2H)，6.79-6.87(m，2H)，6.59-6.68(m，1H)，6.49(d，J＝3.0Hz，1H)，4.89(s，2H)，3.83(s，3H)，2.93(t，J＝7.6Hz，2H)，2.66(t，J＝7.6Hz，2H)。对于C22H18F5NO4计算值为：456.1(M+1)；实测值为456.1。
实例14
3-(2，3-二氟-4-{[1-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基} 苯基)丙-1-醇(化合物#27)
标题化合物通过以下方法制备：(a)根据实例1步骤C中所述的程序，使实例1的步骤B中所制得的产物与4-甲氧基苯基硼酸反应，(b)然后根据实例1步骤D中的程序使所得的产物反应，(c)然后根据实例1步骤E和实例2中的程序使所得的产物与3-(2，3-二氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯反应。
1H NMR(氯仿-d)δ：7.33-7.40(m，2H)，6.90-6.97(m，2H)，6.77-6.86(m，2H)，6.60-6.67(m，1H)，6.49(d，J＝3.0Hz，1H)，4.89(s，2H)，3.84(s，3H)，3.61-3.71(m，2H)，2.70(t，J＝7.1Hz，2H)，1.79-1.89(m，2H)，1.33(br.s.，1H)。对于C22H20F5NO3计算值为：464.1(M+23)；实测值为464.1。
实例15
3-(3，5-二氟-4-{[1-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基} 苯基)丙酸(化合物#)
标题化合物通过以下方法制备：根据实例1步骤C中所述的程序，使实例1步骤B中所制得的产物与4-甲氧基苯基硼酸反应，然后根据实例1步骤D至F中的程序使所得的产物反应。
1H NMR(氯仿-d)δ：7.33-7.49(m，J＝8.1Hz，2H)，6.87-7.01(m，J＝8.1Hz，2H)，6.83(br.s.，1H)，6.51-6.72(m，2H)，6.43(br.s.，1H)，4.91(br.s.，2H)，3.72-3.89(m，3H)，2.46-2.90(m，4H)。对于C22H18F5NO4计算值为：478.1(M+23)；实测值为478.0。
实例16
3-(4-{[1-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基}-2，3-二甲基苯 基)丙酸(化合物#15)
标题化合物通过根据实例1、步骤E和F中所述的程序，使实例1步骤D中的产物与3-(2，3-二甲基-4-羟基苯基)丙酸乙酯反应来制备。
1H NMR(氯仿-d)δ：7.34-7.44(m，4H)，6.93(d，J＝8.1Hz，1H)，6.86(d，J＝2.5Hz，1H)，6.59(d，J＝8.6Hz，1H)，6.54(d，J＝3.0Hz，1H)，4.82(s，2H)，2.87-2.98(m，2H)，2.54-2.65(m，2H)，2.21(s，3H)，2.09(s，3H)。对于C23H21ClF3NO3计算值为：452.1(M+1)；实测值为452.1。
实例17
3-(4-{[1-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基}-2，3-二甲基苯 基)丙-1-醇(化合物#17)
标题化合物通过根据实例1步骤E和实例2中所述的程序，使实例1步骤D中的产物与3-(2，3-二甲基-4-羟基苯基)丙酸乙酯反应来制备。
1H NMR(氯仿-d)δ：7.35-7.44(m，4H)，6.92(d，J＝8.1Hz，1H)，6.86(d，J＝2.5Hz，1H)，6.58(d，J＝8.1Hz，1H)，6.54(d，J＝2.5Hz，1H)，4.82(s，2H)，3.69(t，J＝6.3Hz，2H)，2.61-2.71(m，2H)，2.21(s，3H)，2.09(s，3H)，1.75-1.86(m，2H)，1.34(br.s.，1H)。对于C23H23ClF3NO2计算值为：460.1(M+23)；实测值为460.2。
实例18
3-(4-{[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基}-2，3-二甲基苯基)丙酸(化合 物#1)
标题化合物通过以下方法制备：根据实例1步骤C和D中所述的程序，使1H-吡咯-2-甲酸甲酯(可商购获得)反应，然后根据实例1步骤E和F所述的程序使所得的产物与3-(2，3-二甲基-4-羟基苯基)丙酸乙酯反应。
1H NMR(氯仿-d)δ：7.32-7.45(m，4H)，6.94(d，J＝8.3Hz，1H)，6.89(br.s.，1H)，6.66(d，J＝8.6Hz，1H)，6.44(br.s.，1H)，6.26-6.34(m，1H)，4.81(s，2H)，2.93(t，J＝7.8Hz，2H)，2.53-2.66(m，2H)，2.21(s，3H)，2.09(s，3H)。对于C22H22ClNO3计算值为：384.1(M+1)；实测值为384.1。
实例19
3-(4-{[1-(4-溴苯基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基}-2，3-二甲基苯基)丙酸(化合 物#3)
标题化合物通过以下方法制备：根据实例1步骤C和D中所述的程序，使1H-吡咯-2-甲酸甲酯与4-溴苯基硼酸反应，然后根据实例1步骤E和F所述的程序使所得的产物与3-(，2，3-二甲基-4-羟基苯基)丙酸乙酯反应。
1H NMR(氯仿-d)δ：7.30-7.75(m，4H)，6.83-7.07(m，2H)，6.66(d，J＝8.1Hz，1H)，6.44(br.s.，1H)，6.30(d，J＝3.0Hz，1H)，4.77-4.99(m，2H)，2.86-3.19(m，2H)，2.52-2.79(m，2H)，2.21(s，3H)，2.08(s，3H)。对于C22H22BrNO3计算值为：428.1(M+1)；实测值为428.1。
实例20
3-(4-{[3-溴-1-(4-氯苯基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基}-2，3-二氟苯基)丙-1-醇 (化合物#5)
标题化合物通过以下方法制备：根据实例1步骤B至D中所述的程序，使3-溴-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯反应，然后根据实例1步骤E和实例2所述的程序使所得的产物与3-(2，3-二氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯反应。
1H NMR(氯仿-d)δ：7.41(s，4H)，6.81-6.89(m，2H)，6.70-6.79(m，1H)，6.35(d，J＝3.0Hz，1H)，4.88(s，2H)，3.68(br.s.，2H)，2.72(t，J＝7.6Hz，2H)，1.80-1.92(m，2H)，1.27-1.36(m，1H)。对于C20H17BrClF2NO2计算值为：456.0(M+1)；实测值为456.0。
实例21
3-(4-{[3-溴-1-(4-氯苯基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基}-2，3-二氟苯基)丙酸(化 合物#6)
标题化合物通过以下方法制备：根据实例1步骤B至D中所述的程序，使3-溴-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯反应，然后根据实例1步骤E和F所述的程序使所得的产物与3-(2，3-二氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯反应。
1H NMR(氯仿-d)δ：7.40(s，4H)，6.83-6.94(m，2H)，6.70-6.81(m，1H)，6.35(d，J＝3.0Hz，1H)，4.88(s，2H)，2.95(t，J＝7.6Hz，2H)，2.61-2.76(m，2H)。对于C20H15BrClF2NO3计算值为：470.0(M+1)；实测值为470.0。
实例22
3-(4-{[3-溴-1-(4-氯苯基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基}-2，3-二甲基苯基)丙-1- 醇(化合物#13)
标题化合物通过以下方法制备：根据实例1步骤B至D中所述的程序，使3-溴-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯反应，然后根据实例1步骤E和实例2所述的程序使所得的产物与3-(2，3-二甲基-4-羟基苯基)丙酸乙酯反应。
1H NMR(氯仿-d)δ：7.35-7.50(m，4H)，6.94(d，J＝8.1Hz，1H)，6.84(d，J＝3.0Hz，1H)，6.69(d，J＝8.1Hz，1H)，6.36(d，J＝3.0Hz，1H)，4.80(s，2H)，3.65-3.79(m，2H)，2.63-2.77(m，2H)，2.21(s，3H)，2.10(s，3H)，1.75-1.89(m，2H)。对于C22H23BrClNO2的计算值为：448.1(M+1)；实测值为448.1。
实例23
3-(4-{[3-溴-1-(4-氯苯基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基}-2，3-二甲基苯基)丙酸 (化合物#14)
标题化合物通过以下方法制备：根据实例1步骤B至D中所述的程序，使3-溴-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯反应，然后根据实例1步骤E和F所述的程序使所得的产物与3-(2，3-二甲基-4-羟基苯基)丙酸乙酯反应。
1H NMR(氯仿-d)δ：7.37(s，4H)，6.95(d，J＝8.1Hz，1H)，6.84(d，J＝3.0Hz，1H)，6.69(d，J＝8.1Hz，1H)，6.36(d，J＝3.0Hz，1H)，4.80(s，2H)，2.88-2.98(m，2H)，2.53-2.64(m，2H)，2.22(s，3H)，2.10(s，3H)。对于C22H21BrClNO3计算值为：462.0(M+1)；实测值为462.1。
实例24
3-(4-{[3-氯-1-(4-氯苯基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基}-2，3-二甲基苯基)丙-1-醇 (化合物#7)
标题化合物通过以下方法制备：根据实例1步骤C和D中所述的程序，使3-氯-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(可商购获得)反应，然后根据实例1步骤E和实例2所述的程序使所得的产物与3-(2，3-二甲基-4-羟基苯基)丙酸乙酯反应。
1H NMR(氯仿-d)δ：7.34-7.42(m，4H)，6.94(d，J＝8.1Hz，1H)，6.81(d，J＝3.0Hz，1H)，6.70(d，J＝8.1Hz，1H)，6.30(d，J＝3.0Hz，1H)，4.81(s，2H)，3.70(q，J＝6.1Hz，2H)，2.63-2.72(m，2H)，2.21(s，3H)，2.10(s，3H)，1.75-1.86(m，2H)，1.27(d，J＝5.1Hz，1H)。对于C22H23Cl2NO2计算值为：426.1(M+23)；实测值为426.1。
实例25
3-(4-{[3-氯-1-(4-氯苯基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基}-2，3-二甲基苯基)丙酸 (化合物#8)
标题化合物通过以下方法制备：根据实例1步骤C和D中所述的程序，使3-氯-1H-吡咯-2-甲酸甲酯反应，然后根据实例1步骤E和F所述的程序使所得的产物与3-(2，3-二甲基-4-羟基苯基)丙酸乙酯反应。
1H NMR(氯仿-d)δ：7.38(s，4H)，6.95(d，J＝8.6Hz，1H)，6.81(d，J＝3.0Hz，1H)，6.70(d，J＝8.6Hz，1H)，6.30(d，J＝3.0Hz，1H)，4.81(s，2H)，2.93(t，J＝7.8Hz，2H)，2.54-2.65(m，2H)，2.22(s，3H)，2.10(s，3H)。对于C22H21Cl2NO3计算值为：418.1(M+1)；实测值为418.1。
实例26
3-(4-{[3-氯-1-(4-氯苯基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基}-2，3-二氟苯基)丙-1-醇 (化合物#10)
标题化合物通过以下方法制备：根据实例1步骤C和D中所述的程序，使3-氯-1H-吡咯-2-甲酸甲酯反应，然后根据实例1步骤E和实例2所述的程序使所得的产物与3-(2，3-二氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯反应。
1H NMR(氯仿-d)δ：7.37-7.46(m，4H)，6.80-6.89(m，2H)，6.71-6.78(m，1H)，6.28(d，J＝3.0Hz，1H)，4.89(s，2H)，3.67(t，J＝6.3Hz，2H)，2.71(t，J＝7.6Hz，2H)，1.80-1.92(m，2H)，1.35-1.46(m，1H)。对于C20H17Cl2F2NO2计算值为：412.1(M+1)；实测值为412.1。
实例27
3-(4-{[3-氯-1-(4-氯苯基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基}-2，3-二氟苯基)丙酸(化 合物#11)
标题化合物通过以下方法制备：根据实例1步骤C和D中所述的程序，使3-氯-1H-吡咯-2-甲酸甲酯反应，然后根据实例1步骤E和F所述的程序使所得的产物与3-(2，3-二氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯反应。
1H NMR(氯仿-d)δ：7.41(s，4H)，6.84-6.93(m，1H)，6.82(d，J＝3.0Hz，1H)，6.68-6.79(m，1H)，6.28(d，J＝3.0Hz，1H)，4.89(s，2H)，2.95(t，J＝7.6Hz，2H)，2.62-2.75(m，2H)。对于C20H15Cl2F2NO3计算值为：426.0(M+1)；实测值为426.0。
实例28
3-(4-{[1-(4-氯苯基)-3-氰基-1H-吡咯-2-基]甲氧基}-2，3-二氟苯基)丙酸 (化合物#9)
步骤A：3-(4-((1-(4-氯苯基)-3-氰基-1H-吡咯-2-基)甲氧基)-2，3-二氟苯 基)丙酸乙酯
在N2下，使3-(4-((3-溴-1-(4-氯苯基)-1H-吡咯-2-基)甲氧基)-2，3-二氟苯基)丙酸乙酯(90mg，0.18mmol，1当量)、氰化锌(64mg，0.54mmol，3当量)、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁(10mg，0.018mmol，0.1当量)、Pd2(dba)3(16.5mg，0.018mmol，0.1当量)的DMF(1.4mL)溶液在130℃下在小瓶中加热过夜。向所得的混合物中加入水，水性溶液用DCM萃取，经MgSO4干燥并浓缩。所得的残余物通过用10至30％EtOAc/庚烷洗脱的快速色谱(12g柱)来纯化，以生成3-(4-((1-(4-氯苯基)-3-氰基-1H-吡咯-2-基)甲氧基)-2，3-二氟苯基)丙酸乙酯。
对于C23H19ClF2N2O3计算值为：445.1(M+1)；实测值为445.2。
步骤B：3-(4-{[1-(4-氯苯基)-3-氰基-1H-吡咯-2-基]甲氧基}-2，3-二氟苯 基)丙酸
标题化合物通过根据实例1步骤F的程序，使实例28步骤A的产物反应来制备。
1H NMR(氯仿-d)δ：7.40-7.51(m，4H)，6.86-6.96(m，2H)，6.75(s，1H)，6.57(d，J＝3.0Hz，1H)，4.96(s，2H)，2.95(t，J＝7.6Hz，2H)，2.68(d，J＝7.6Hz，2H)。对于C21H15ClF2N2O3计算值为：417.1(M+1)；实测值为417.1。
实例29
3-(4-{[1-(4-氯苯基)-3-氰基-1H-吡咯-2-基]甲氧基}-2，3-二甲基苯基)丙酸 (化合物#12)
标题化合物通过根据实例28步骤A中所述的程序使3-(4-((3-溴-1-(4-氯苯基)-1H-吡咯-2-基)甲氧基)-2，3-二甲基苯基)丙酸乙酯反应，然后根据实例1步骤F所述的程序使所得的产物反应来制备。
1H NMR(氯仿-d)δ：7.35-7.47(m，4H)，6.95(d，J＝8.1Hz，1H)，6.85(d，J＝3.5Hz，1H)，6.65(d，J＝8.6Hz，1H)，6.58(d，J＝3.0Hz，1H)，4.90(s，2H)，2.89-2.97(m，2H)，2.57-2.63(m，2H)，2.21(s，3H)，2.06(s，3H)。对于C23H21ClN2O3计算值为：409.1(M+1)；实测值为409.1。
实例30
3-(4-{[1-(4-乙基苯基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基}-2，3-二甲基苯基)丙酸(化 合物#2)
标题化合物通过以下方法制备：根据实例1步骤C和D中所述的程序，使1H-吡咯-2-甲酸甲酯与4-乙基苯基硼酸反应，然后根据实例1步骤E和F所述的程序使所得的产物与3-(2，3-二甲基-4-羟基苯基)丙酸乙酯反应。
1H NMR(氯仿-d)δ：7.36(d，J＝7.8Hz，2H)，7.21(d，J＝7.8Hz，2H)，6.92(d，J＝9.5Hz，2H)，6.66(d，J＝8.6Hz，1H)，6.42(br.s.，1H)，6.28(br.s.，1H)，4.82(s，2H)，2.92(t，J＝7.9Hz，2H)，2.67(q，J＝7.5Hz，2H)，2.52-2.63(m，2H)，2.20(s，3H)，2.09(s，3H)，1.18-1.35(m，3H)。对于C24H27NO3计算值为：400.2(M+23)；实测值为400.4。
实例31
3-(4-{[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基}-2，3-二氟苯基)丙酸(化合物 #4)
标题化合物通过以下方法制备：根据实例1步骤C和D中所述的程序，使1H-吡咯-2-甲酸甲酯反应，然后根据实例1步骤E和F所述的程序使所得的产物与3-(2，3-二氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯反应。
1H NMR(氯仿-d)δ：7.36-7.45(m，4H)，6.89(d，J＝3.0Hz，1H)，6.81-6.88(m，1H)，6.62-6.70(m，1H)，6.42-6.46(m，1H)，6.25-6.30(m，1H)，4.88(s，2H)，2.94(t，J＝7.8Hz，2H)，2.67(t，J＝7.6Hz，2H)。对于C20H16ClF2NO3计算值为：392.1(M+1)；实测值为392.2。
实例32
3-(3，5-二氟-4-{[1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基}苯基)丙酸 (化合物#38)
步骤A：1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
在用氮气的惰性气氛吹扫并维持的100-mL圆底烧瓶中放入3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(810mg，4.19mmol，1.00当量)、苯基硼酸(1.54g，12.63mmol，3.01当量)、Cu(OAc)2(1.52g，8.37mmol，2.00当量)、吡啶(1.327g，16.78mmol，4.00当量)、分子筛(1.2g)和二氯甲烷(20.0mL)。将所得的溶液在20℃下搅拌2天。反应进程用LCMS监控。滤出固体并且将所得的混合物在真空下浓缩。利用乙酸乙酯/石油醚(1∶9)将所得的残余物施加到硅胶柱上以生成1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯，其为粉色固体(0.67g，59％)。
步骤B：[1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]甲醇
在用氮气的惰性气氛吹扫并维持的25-mL圆底烧瓶中放入1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(460mg，1.71mmol，1.00当量)和四氢呋喃(4mL)。然后在0℃下在搅拌下向所得的混合物中滴加LAH(135mg，3.56mmol，2.00当量)的四氢呋喃(1mL)溶液。将所得的溶液在0℃下在水/冰浴中搅拌60分钟。然后反应通过加入水(10mL)猝灭。用乙酸乙酯(5×10mL)萃取所得溶液并将有机层合并。利用乙酸乙酯/石油醚(1∶4)将所得的残余物施加到硅胶柱上以生成[1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]甲醇，其为浅黄色油(280mg，66％)。
步骤C：3-(3，5-二氟-4-{[1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基}苯 基)丙酸乙酯
在用氮气的惰性气氛吹扫并维持的50-mL圆底烧瓶中放入[1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]甲醇(260mg，1.05mmol，1.00当量，97％)、3-(3，5-二氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯(281mg，1.22mmol，1.20当量)、ADDP(642mg，2.56mmol，2.50当量)、Bu3P(309mg，1.53mmol，1.50当量)和甲苯(5mL)。将所得的溶液在60℃下在油浴中搅拌过夜。然后将所得混合物在真空下浓缩。所得的混合物用二乙醚(50mL)洗涤。利用乙酸乙酯/石油醚(1∶5)将所得的残余物施加到硅胶柱上以生成3-(3，5-二氟-4-[[1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基]苯基)丙酸乙酯，其为黄色油(220mg，45％)。
步骤D：3-(3，5-二氟-4-[[1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基]苯 基)丙酸；
在25-mL圆底烧瓶中，装入3-(3，5-二氟-4-[[1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基]苯基)丙酸乙酯(100mg，0.22mmol，1.00当量)、四氢呋喃(1mL)以及LiOH(100mg，4.18mmol，18.93当量)的水溶液(1mL)。将所得的溶液在25℃下在油浴中搅拌过夜。通过LCMS监测反应进程。然后将所得混合物在真空下浓缩。用氯化氢(2mol/L)将溶液的pH值调节成pH5。用乙酸乙酯(3×5mL)萃取所得溶液并将有机层合并。在以下条件(IntelFlash-1)下用Flash-Prep-HPLC纯化所得的残余物：柱，硅胶；流动相，ACN/H2O(0.05％CF3COOH)＝1∶1，在10分钟内增加至ACN/H2O(0.05％CF3COOH)＝9∶1；检测器，UV 254nm，以生成3-(3，5-二氟-4-[[1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基]苯基)丙酸，其为白色固体(22.5mg，23％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：7.45-7.54(m，5H)，7.02(d，J＝3.0Hz，1H)，6.83(d，J＝7.2Hz，2H)，6.49(d，J＝3.0Hz，1H)，4.99(s，2H)，2.84(t，J＝8.1Hz，2H)，2.46(t，J＝7.5Hz，2H)。质谱(ESI，m/z)：对于C21H16F5NO3的计算值为：424.1(M-H)，实测值为：424.1。
根据本文所述的程序类似地制备以下代表性的本发明的式(I)化合物。
实例33
3-(2，3-二氟-4-[[1-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基]苯基) 丙酸(化合物#42)
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.28-7.33(m，4H)，7.20(s，1H)，6.93(t，J＝8.8Hz，1H)，6.72(t，J＝8.0Hz，1H)，6.52(s，1H)，4.96(s，2H)，2.91(t，J＝7.2Hz，2H)，2.58(t，J＝7.2Hz，2H)，2.40(s，3H)。质谱(ESI，m/z)：对于C22H18F5NO3的计算值为：438.1(M-H)，实测值为：438.1。
实例34
3-(3，5-二氟-4-[[1-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基]苯基) 丙酸(化合物#39)
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：7.31-7.39(m，4H)，6.82(d，J＝9.3Hz，2H)，6.70(d，J＝3.0Hz，1H)，6.47(d，J＝3.0Hz，1H)，4.99(s，2H)，2.86(t，J＝7.5Hz，2H)，2.59(t，J＝7.5Hz，2H)，2.44(s，3H)。质谱(ESI，m/z)：对于C22H18F5NO3的计算值为：438.1(M-H)，实测值为：438.1。
实例35
3-(2，3-二甲基-4-[[1-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基]苯 基)丙酸(化合物#43)
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.26-7.32(m，4H)，6.70(s，1H)，6.90(d，J＝8.8Hz，1H)，6.57(d，J＝8.4Hz，1H)，6.53(s，1H)，4.86(s，2H)，2.89(t，J＝8.0Hz，2H)，2.50(t，J＝7.6Hz，2H)，2.39(s，3H)，2.22(s，3H)，2.05(s，3H)。质谱(ESI，m/z)：对于C24H24F3NO3的计算值为：430.2(M-H)，实测值为：430.2。
实例36
3-(4-[[1-(4-乙基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基]-2，3-二氟苯基) 丙酸(化合物#34)
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：7.29-7.31(m，4H)，7.02(d，J＝2.7Hz，1H)，6.89-6.95(m，1H)，6.68-6.674(m，1H)，6.53(d，J＝2.7Hz，1H)，4.97(s，2H)，2.91(t，J＝7.5Hz，2H)，2.70(q，J＝7.8Hz，2H)，2.58(t，J＝7.5Hz，2H)，1.25(t，J＝7.8Hz，3H)。质谱(ESI，m/z)：对于C23H20F5NO3的计算值为：452.1(M-H)，实测值为：452.1。
实例37
3-(4-[[1-(4-乙基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基]-3，5-二氟苯基) 丙酸(化合物#32)
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：7.31-7.36(m，4H)，6.95(d，J＝3.3Hz，1H)，6.77(d，J＝9.6Hz，2H)，6.43(d，J＝3.3Hz，1H)，4.95(s，2H)，3.81(t，J＝7.5Hz，2H)，2.66-2.74(m，2H)，2.54(t，J＝7.5Hz，2H)，1.25(t，J＝7.8Hz，3H)。质谱(ESI，m/z)：对于C23H20F5NO3的计算值为：452.1(M-H)，实测值为：452.1。
实例38
3-(4-[[1-(4-乙基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基]-2，3-二甲基苯 基)丙酸(化合物#36)
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：7.24-7.63(m，4H)，6.95-6.877(m，2H)，6.53-6.61(m，2H)，4.85(s，2H)，2.86-2.97(m，2H)，2.58-2.74(m，4H)，2.23(s，3H)，2.11(s，3H)，1.28(t，J＝7.8Hz，3H)。质谱(ESI，m/z)：对于C25H26F3NO3的计算值为：444.2(M-H)，实测值为：444.2。
实例39
3-(3，5-二氟-4-[[1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基]苯基)丙-1-醇 (化合物#35)
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：7.54(s，5H)，7.05(d，J＝3.0Hz，1H)，6.81(t，J＝6.3Hz，2H)，6.49(d，J＝3.0Hz，1H)，5.01(s，2H)，3.57(t，J＝6.6Hz，2H)，2.64(t，J＝7.8Hz，2H)，1.76-1.85(m，2H)。质谱(ESI，m/z)：对于C21H18F5NO2的计算值为：224.1(M-C9H9F2O2)，实测值为：224.1。
实例40
3-(2，3-二氟-4-[[1-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基]苯基) 丙-1-醇(化合物#44)
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.28-7.35(m，4H)，7.02(s，1H)，6.90(t，J＝8.0Hz，1H)，6.74(t，J＝7.2Hz，1H)，6.52(s，1H)，4.96(s，2H)，3.58(t，J＝6.4Hz，2H)，2.69(t，J＝7.2Hz，2H)，1.79-1.84(m，2H)。质谱(ESI，m/z)：对于C22H20F5NO2的计算值为：238.1(M-C8H9F3O2)，实测值为：238.1。
实例41
3-(3，5-二氟-4-[[1-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基]苯基) 丙-1-醇(化合物#37)
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.40(d，J＝8.4Hz，2H)，7.33(d，J＝8.4Hz，2H)，7.00(d，J＝2.8Hz，1H)，6.79(d，J＝9.2Hz，2H)，6.47(d，J＝3.2Hz，1H)，4.99(s，2H)，3.56(t，J＝6.4Hz，2H)，2.64(t，J＝8.0Hz，2H)，2.44(s，3H)，1.77-1.84(m，2H)。质谱(ESI，m/z)：对于C22H20F5NO2的计算值为：238.1(M-C9H9F2O2)，实测值为：238.1。
实例42
3-(2，3-二甲基-4-[[1-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基]苯 基)丙-1-醇(化合物#45)
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：7.32-7.24(m，4H)，6.98(d，J＝3.0Hz，1H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，6.56-6.50(m，2H)，4.84(s，2H)，3.58(t，J＝6.3Hz，2H)，2.64(t，J＝7.1Hz，2H)，2.38(s，3H)，2.19(s，3H)，2.03(s，3H)，1.70-1.78(m，2H)。质谱(ESI，m/z)：对于C24H26F3NO2的计算值为：440.2(M+Na)，实测值为：440.2。
实例43
3-(4-[[1-(4-乙基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基]-2，3-二氟苯基) 丙-1-醇(化合物#41)
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：7.23-7.45(m，4H)，7.02-7.09(m，1H)，6.87-6.92(m，1H)，6.67-6.73(m，1H)，6.52-6.59(m，1H)，4.97(s，2H)，3.66-3.78(m，2H)，2.52-2.74(m，4H)，1.79-1.89(m，2H)，1.25(t，J＝7.5Hz，3H)。质谱(ESI，m/z)：对于C23H22F5NO2的计算值为：503.2(M+Na+CH3CN)，实测值为：503.2。
实例44
3-(4-[[1-(4-乙基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基]-3，5-二氟-苯 基)丙-1-醇(化合物#33)
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：7.36(d，J＝6.3Hz，2H)，7.29(d，J＝6.6Hz，2H)，6.95(s，1H)，6.72(d，J＝4.8Hz，2H)，6.42(s，1H)，4.94(s，2H)，3.51(t，J＝6.3Hz，2H)，2.69(q，J1＝15.3Hz，J2＝7.5Hz，2H)，2.59(t，J＝8.1Hz，2H)，1.75-1.80(m，2H)，1.24(t，J＝7.5Hz，3H)。质谱(ESI，m/z)：对于C23H22F5NO2的计算值为：503.2(M+Na+CH3CN)，实测值为：503.2。
实例45
3-(4-[[1-(4-乙基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基]-2，3-二甲基苯 基)丙-1-醇(化合物#40)
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：7.28-7.35(m，4H)，6.97-6.99(m，1H)，6.85-6.88(m，1H)，6.53-6.61(m，2H)，4.87(s，2H)，4.97(s，2H)，3.59(t，J＝6.0Hz，2H)，2.62-2.80(m，4H)，2.20(s，3H)，2.02(s，3H)，1.52-1.78(m，2H)，1.25(t，J＝7.5Hz，3H)。质谱(ESI，m/z)：对于C25H28F3NO2的计算值为：432.2(M+H)，实测值为：432.2。
实例46
3-(3，5-二氟-4-[2-[1-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]乙基}苯 基)丙-1-醇(化合物#31)
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：7.48(d，J＝6.9Hz，2H)，7.00(d，J＝6.9Hz，2H)，6.87(d，J＝2.7Hz，1H)，6.72(d，J＝9.0Hz，2H)，6.47(d，J＝3.0Hz，1H)，4.97(s，2H)，3.89(s，3H)，3.67(t，J＝6.3Hz，2H)，2.65(t，J＝7.5Hz，2H)，1.81-1.90(m，2H)。质谱(ESI，m/z)：对于C22H20F5NO3的计算值为：254.1(M-C9H9F2O2)，实测值为：254.1。
实例47
3-(4-[[1-(4-溴苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基}-3，5-二氟苯基) 丙-1-醇(化合物#30)
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.69(d，J＝11.2Hz，2H)，7.50(d，J＝11.2Hz，2H)，7.06(d，J＝2.8Hz，1H)，6.82(d，J＝16.8Hz，2H)，6.51(d，J＝2.8Hz，1H)，5.02(s，2H)，3.56(t，J＝6.4Hz，2H)，2.65(t，J＝7.6Hz，2H)，1.77-1.84(m，2H)。质谱(ESI，m/z)：对于C21H17BrF5NO2的计算值为：512.0(M+Na)，实测值为：512.0
实例48
3-(2，3-二氟-4-[[1-(-6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基] 苯基)丙酸(化合物#53)
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：8.59(s，1H)，7.93(d，J＝8.4Hz，1H)，7.48(d，J＝8.4Hz，1H)，7.09(s，1H)，6.91(t，J＝8.7Hz，1H)，6.72(t，J＝9.0Hz，1H)，6.56(s，1H)，4.98(s，2H)，2.86(t，J＝7.5Hz，2H)，2.59(s，3H)，2.54(t，J＝7.5Hz，2H)质谱(ESI，m/z)：对于C21H17F5N2O3的计算值为：439.1(M-H)，实测值为：439.1。
实例49
3-(2，3-二氟-4-[[1-(6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基] 苯基)丙-1-醇三氟乙酸(化合物#47)
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：8.70(s，1H)，8.19(bs，1H)，7.72(bs，1H)，7.18(s，1H)，6.96(t，J＝6.0Hz，1H)，6.80(t，J＝5.7Hz，1H)，6.65(s，1H)，5.06(s，2H)，3.58(t，J＝5.1Hz，2H)，2.72(s，3H)，2.68(t，J＝5.4Hz，2H)，1.76-1.83(m，2H)。质谱(ESI，m/z)：对于C21H19F5N2O2的计算值为：427.1(M-0.5CF3COOH+H)，实测值为：427.1。
实例50
3-(3，5-二氟-4-[[1-(-6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基] 苯基)丙酸(化合物#49)
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：8.62(d，J＝2.7Hz，1H)，7.97(dd，J＝2.7Hz，8.4Hz，1H)，7.52(d，J＝8.4Hz，1H)，7.10(s，1H)，6.84(d，J＝9.6Hz，2H)，6.54(s，1H)，5.04(s，2H)，2.86(t，J＝7.5Hz，2H)，2.66(s，3H)，2.59(t，J＝7.5Hz，2H)。质谱(ESI，m/z)：对于C21H17F5N2O3的计算值为：441.1(M+H)，实测值为：441.1。
实例51
3-(3，5-二氟-4-((1-(6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基)甲氧基) 苯基)丙-1-醇三氟乙酸(化合物#48)
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：8.75(d，J＝2.7Hz，1H)，8.19(dd，J＝2.7Hz，8.4Hz，1H)，7.66(d，J＝8.4Hz，1H)，7.12(d，J＝3.6Hz，1H)，6.74-6.81(m，2H)，6.52(d，J＝3.6Hz，1H)，5.00(s，2H)，3.51(t，J＝6.3Hz，2H)，2.69(s，3H)，2.60(t，J＝7.8Hz，2H)，1.70-1.80(m，2H)。质谱(ESI，m/z)：对于C22.34H19.67F7.01N2O3.34的计算值为：427.1(M-0.67CF3COOH+H)，实测值为：427.1。
实例52
3-(4-[[1-(6-乙基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基]-2，3-二氟 苯基)丙酸(化合物#58)
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：8.54(s，1H)，7.88(d，J＝8.4Hz，4H)，7.44(d，J＝8.4Hz，1H)，7.08(d，J＝3.3Hz，1H)，6.87-6.95(m，1H)，6.69-6.75(m，1H)，6.55(d，J＝3.3Hz，1H)，4.98(s，2H)，2.81-3.04(m，4H)，2.80(t，J＝8.4Hz，2H)，1.27(t，J＝8.4Hz，3H)。质谱(ESI，m/z)：对于C22H19F5N2O3的计算值为：453.1(M-H)，实测值为：453.1。
实例53
3-(4-[[1-(6-乙基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基]-2，3-二氟 苯基)丙-1-醇(化合物#54)
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：8.52(s，1H)，7.85(d，J＝8.4Hz，4H)，7.41(d，J＝8.4Hz，1H)，7.07(d，J＝3.3Hz，1H)，6.84-6.90(m，1H)，6.68-6.74(m，1H)，6.55(d，J＝3.0Hz，1H)，4.84(s，2H)，3.52(t，J＝6.3Hz，2H)，2.83(q，J＝15.2Hz，7.5Hz，2H)，2.64(t，J＝7.2Hz，2H)，1.70-1.75(m，2H)，1.26(t，J＝7.5Hz，3H)。质谱(ESI，m/z)：对于C22H21F5N2O2的计算值为：441.1(M+H)，实测值为：441.1。
实例54
3-(4-[[1-(6-乙基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基]-3，5-二氟 苯基)丙酸(化合物#56)
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：8.69(d，J＝2.4Hz，1H)，8.10(d，J＝8.4Hz，4H)，7.61(d，J＝8.4Hz，1H)，7.10(d，J＝3.0Hz，1H)，6.80(d，J＝9.3Hz，2H)，6.52(d，J＝3.0Hz，1H)，5.00(s，2H)，2.95(q，J1＝15.2Hz，J2＝7.5Hz，2H)，2.81(t，J＝7.5Hz，2H)，2.54(t，J＝7.5Hz，2H)，1.35(t，J＝7.5Hz，3H)。质谱(ESI，m/z)：对于C22H19F5N2O3的计算值为：453.1(M-H)，实测值为：453.1。
实例55
3-(4-[[1-(6-乙基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基]-3，5-二氟 苯基)丙-1-醇(化合物#55)
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：8.58(d，J＝2.4Hz，1H)，7.93(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.7Hz，4H)，7.45(d，J＝8.4Hz，1H)，7.06(d，J＝3.0Hz，1H)，6.75(d，J＝9.3Hz，2H)，6.47(d，J＝3.0Hz，1H)，5.03(s，2H)，3.49(t，J＝6.3Hz，2H)，2.88(q，J＝15.2，7.5Hz，2H)，2.59(t，J＝7.2Hz，2H)，1.70-1.80(m，2H)，1.47(t，J＝7.5Hz，3H)。质谱(ESI，m/z)：对于C22H21F5N2O2的计算值为：441.2(M+H)，实测值为：441.2。
实例56
3-(2，3-二氟-4-((1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基)甲氧 基)苯基)丙酸三氟乙酸(化合物#57)
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：8.17(s，1H)，7.69-7.73(m，1H)，7.00(s，1H)，6.90-6.93(m，2H)，6.68-6.74(m，1H)，6.50(s，1H)，4.93(s，2H)，3.90(s，2H)，2.86(t，J＝7.8Hz，2H)，2.54(t，J＝7.8Hz，2H)。质谱(ESI，m/z)：对于C21.34H17.17F5.51N2O4.34的计算值为：455.1(M-0.17CF3COOH-H)，实测值为：455.1。
实例57
3-(2，3-二氟-4-[[1-(-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]甲氧 基]苯基)丙-1-醇(化合物#50)
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：8.18(s，1H)，7.70-7.74(m，1H)，7.00(s，1H)，6.81-6.90(m，2H)，6.67-6.73(m，1H)，6.50(s，1H)，4.93(s，2H)，3.90(s，2H)，3.53(t，J＝6.6Hz，2H)2.64(t，J＝7.5Hz，2H)，1.80-1.71(m，2H)。质谱(ESI，m/z)：对于C21H19F5N2O3的计算值为：443.1(M+H)，实测值为：443.1。
实例58
3-(3，5-二氟-4-[[1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]甲氧 基]苯基)丙酸(化合物#51)
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：8.21(s，1H)，7.75-7.79(m，1H)，6.76-6.98(m，4H)，6.45(s，1H)，4.95(s，2H)，3.95(s，3H)，2.81(t，J＝7.5Hz，2H)2.55(t，J＝7.2Hz，2H)。质谱(ESI，m/z)：对于C21H17F5N2O4的计算值为：455.1(M-H)，实测值为：455.1。
实例59
3-(3，5-二氟-4-[[1-(-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]甲氧 基]苯基)丙-1-醇(化合物#52)
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：8.23(s，1H)，7.78-7.81(m，1H)，6.99(s，1H)，6.88(d，J＝7.2Hz，1H)，6.71-6.79(m，2H)，6.45(s，1H)，4.95(s，2H)，3.95(s，3H)，3.51(t，J＝6.3Hz，2H)，2.59(t，J＝7.5Hz，2H)，1.71-1.80(m，2H)。质谱(ESI，m/z)：对于C21H19F5N2O3的计算值为：443.1(M+H)，实测值为：443.1。
实例60
3-(4-[[1-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基]-3，5-二氟苯基)- 2-甲基丙酸(化合物#59)
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：7.54(s，4H)，7.05(d，J＝3.0Hz，1H)，6.82(d，J＝13.8Hz，2H)，6.50(d，J＝3.0Hz，1H)，5.02(s，2H)，2.88-2.95(m，1H)，2.61-2.73(m，2H)，1.15(d，J＝6.6Hz，3H)。质谱(ESI，m/z)：对于C22H17ClF5NO3的计算值为：472.1(M-H)，实测值为：472.1。
实例61
3-(3，5-二氟-4-[[1-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基]苯基)- 2-甲基丙酸(化合物#65)
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：7.50-7.57(m，2H)，7.22-7.30(m，2H)，7.02(s，1H)，6.76-6.84(m，2H)，6.48(s，1H)，4.99(s，2H)，2.84-2.96(m，1H)，2.60-2.74(m，2H)，1.16(d，J＝6.6Hz，3H)。质谱(ESI，m/z)：对于C22H17F6NO3的计算值为：456.1(M-H)，实测值为：456.0。
实例62
3-(3，5-二氟-4-[[1-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基]苯 基)-2-甲基丙酸(化合物#60)
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：7.30-7.39(m，4H)，6.99(s，1H)，6.75-6.83(m，2H)，6.46(s，1H)，4.98(s，2H)，2.88-2.96(m，1H)，2.60-2.74(m，2H)，2.43(s，3H)，1.14(d，J＝6.3Hz，3H)。质谱(ESI，m/z)：对于C23H20F5NO3的计算值为：452.1(M-H)，实测值为：452.2。
实例63
3-(4-[[1-(4-乙基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基]-3，5-二氟苯 基)-2-甲基丙酸(化合物#61)
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：7.34-7.46(m，4H)，7.00(s，1H)，6.80(d，J＝8.0Hz，2H)，6.47(s，1H)，5.05(s，2H)，2.89-2.95(m，1H)，2.61-2.78(m，2H)，1.30(t，J＝7.5Hz，3H)，1.16(d，J＝6.4Hz，3H)。质谱(ESI，m/z)：对于C24H22F5NO3的计算值为：466.2(M-H)，实测值为：466.2。
实例64
3-(4-[[1-(4-氯-3-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基]-3，5-二氟苯 基)-2-甲基丙酸(化合物#69)
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：7.66(t，J＝6.3Hz，1H)，7.57(d，J＝7.2Hz，1H)，7.43(d，J＝6.3Hz，2H)，7.11(s，1H)，6.83(d，J＝13.2Hz，2H)，6.52(s，1H)，5.05(s，2H)，2.91-2.95(m，1H)，2.63-2.74(m，2H)，1.01(d，J＝5.7Hz，3H)。质谱(ESI，m/z)：对于C22H16ClF6NO3的计算值为：490.1(M-H)，实测值为：490.0。
实例65
3-(3，5-二氟-4-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基] 苯基)-2-甲基丙酸(化合物#64)
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：7.40(t，J＝8.0Hz，1H)，7.28(t，J＝9.3Hz，2H)，7.04(s，1H)，6.80(d，J＝8.0Hz，2H)，6.49(s，1H)，5.02(s，2H)，2.90-2.95(m，1H)，2.62-2.74(m，2H)，2.36(s，3H)，1.16(d，J＝6.4Hz，3H)。质谱(ESI，m/z)：对于C23H19F6NO3的计算值为：470.1(M-H)，实测值为：470.1。
实例66
3-(4-[[1-(4-氯-3-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基]-3，5-二氟苯 基)丙酸(化合物#67)
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：7.65(t，J＝8.4Hz，1H)，7.40-7.44(m，1H)，7.38-7.39(m，1H)，7.10(s，1H)，6.81-6.93(m，2H)，6.57(s，1H)，5.05(s，2H)，2.85(t，J＝7.5Hz，2H)，2.59(t，J＝7.5Hz，2H)。质谱(ESI，m/z)：对于C21H14ClF6NO3的计算值为：476.1(M-H)，实测值为：476.1。
实例67
3-(3，5-二氟-4-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基]苯基)丙酸(化合物#62)
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：7.38(t，J＝8.1Hz，1H)，7.22-7.28(m，2H)，7.03(s，1H)，6.78-6.86(m，2H)，6.48(s，1H)，5.01(s，2H)，2.86(t，J＝7.5Hz，2H)，2.58(t，J＝7.2Hz，2H)，2.35(s，3H)。质谱(ESI，m/z)：对于C22H17F6NO3的计算值为：456.1(M-H)，实测值为：456.0。
实例68
3-(4-[[1-(4-氯-3-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基]-2，3-二甲基 苯基)丙酸(化合物#68)
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：7.57(t，J＝8.4Hz，1H)，7.39(d，J＝9.6Hz，1H)，7.28(d，J＝7.8Hz，1H)，7.07(s，1H)，6.91(d，J＝8.7Hz，1H)，6.55-6.63(m，2H)，5.03(s，2H)，2.89(t，J＝7.5Hz，2H)，2.49(t，J＝7.5Hz，2H)，2.21(s，3H)，2.01(s，3H)。质谱(ESI，m/z)：对于C23H20ClF4NO3的计算值为：468.1(M-H)，实测值为：468.2。
实例69
3-(4-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基]-2，3-二甲 基苯基)丙酸(化合物#66)
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：7.33(t，J＝8.0Hz，1H)，7.17(d，J＝8.8Hz，1H)，7.03(s，1H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，6.60(d，J＝8.4Hz，1H)，6.79-6.87(m，2H)，6.54(s，1H)，4.89(s，2H)，2.90(t，J＝7.6Hz，2H)，2.50(t，J＝7.6Hz，2H)，2.31(s，3H)，2.22(s，3H)，2.05(s，3H)。质谱(ESI，m/z)：对于C24H23F4NO3的计算值为：448.1(M-H)，实测值为：448.1。
实例70
3-(4-[[1-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基]-3，5-二氟苯基) 丙酸(化合物#70)
和
3-(4-((1-(4-氯苯基)-3-(全氟乙基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基)-3，5-二氟苯基) 丙酸(化合物#63)
步骤A：3-三氟甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯和3-(全氟乙基)-1-(苯磺酰 基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
向用氮气的惰性气氛吹扫并保持的250-mL圆底烧瓶(1atm)中装入1-(苯磺酰基)-3-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(6.7g，19.47mmol，1.00当量)、2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(15g，78.08mmol，4.01当量)、CuI(15g，78.76mmol，4.05当量)、N，N-二甲基甲酰胺(40mL)和NMP(40mL)。将所得的溶液在100℃下在油浴中搅拌2天。通过LCMS监测反应进程。然后反应通过加入水(50mL)猝灭。用水(20mL)稀释所得的溶液。用盐水(3×100mL)和氯化钠(1×20mL)洗涤所得的混合物。然后将所得混合物在真空下浓缩。利用乙酸乙酯/石油醚(1/30)将所得的残余物施加到硅胶柱上，以生成1-(苯磺酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯和3-(全氟乙基)-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯以及3-溴-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯的混合物，其为黄色油。
向250-mL圆底烧瓶中，放入1-(苯磺酰基)-3-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯和3-(全氟乙基)-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯以及3-溴-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯的混合物(4.0g，11.62mmol，1.00当量)、乙醇(40.00mL)、Pd/C(10.0g)。将所得的溶液在25℃下经受2atm的H2并搅拌2天。反应进程用LCMS监控。滤出固体并且将所得的混合物在真空下浓缩。利用乙酸乙酯/石油醚(1/30)将所得的残余物施加到硅胶柱上，以生成3-三氟甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯和3-(全氟乙基)-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯-2-羧甲酸甲酯，其为浅黄色油。
步骤B：3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯和3-(全氟乙基)-1H-吡 咯-2-甲酸甲酯
向100-mL圆底烧瓶中，放入1-(苯磺酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯和3-(全氟乙基)-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(1.8g，5.40mmol，1.00当量)以及四氢呋喃(15.0mL)。然后在0℃下向所得的混合物中分批加入NaOCH3(1.17g，21.67mmol，4.01当量)。将所得的溶液在0℃下在水/冰浴中搅拌30分钟。通过LCMS监测反应进程。然后通过加入2N氯化氢淬灭反应直至溶液变澄清。用乙酸乙酯(3×20mL)萃取所得的溶液并将有机层合并。用氯化钠(1×20mL)洗涤所得的混合物。所得的混合物经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，以生成3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯和3-(全氟乙基)-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯，其为黄色固体。黄色固体不经进一步纯化用于下一步骤。
步骤C：1-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯和1-(4-氯苯 基)-3-(全氟乙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
在用氮气的惰性气氛吹扫并维持的50-mL圆底烧瓶中放入3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯和3-(全氟乙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(300mg，1.55mmol，1.00当量)、(4-氯苯基)硼酸(727mg，4.65mmol，3.00当量)、Cu(OAc)2(562mg，2.00当量)、吡啶(491mg，6.21mmol，4.00当量)和二氯甲烷(20mL)。所得的溶液在20℃下搅拌2天。滤出固体。利用乙酸乙酯/石油醚(1∶15)将所得的残余物施加到硅胶柱上，以生成1-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯和1-(4-氯苯基)-3-(全氟乙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯，其为黄色油。
步骤D：[1-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]甲醇和(1-(4-氯苯 基)-3-(全氟乙基)-1H-吡咯-2-基)甲醇
向25-mL圆底烧瓶中，放入1-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯和1-(4-氯苯基)-3-(全氟乙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(200mg，0.66mmol，1.00当量)、LAH(50mg，1.32mmol，2.00当量)以及四氢呋喃(5mL)。将所得的溶液在0℃下在水/冰浴中搅拌2h。然后反应通过加入3mL水猝灭。用乙酸乙酯(5×10mL)萃取所得溶液并将有机层合并。利用乙酸乙酯/石油醚(1∶6)将所得的残余物施加到硅胶柱上，以生成[1-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]甲醇和(1-(4-氯苯基)-3-(全氟乙基)-1H-吡咯-2-基)甲醇，其为黄色油。
步骤E：3-(4-[[1-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基]-3，5-二 氟苯基丙酸乙酯和1-(4-氯苯基)-2-((2，6-二氟-4-丙基苯氧基)甲基)-3-(全氟乙 基)-1H-吡咯
在用氮气的惰性气氛吹扫并维持的50-mL圆底烧瓶中放入[1-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]甲醇和(1-(4-氯苯基)-3-(全氟乙基)-1H-吡咯-2-基)甲醇(200mg，0.73mmol，1.00当量)、3-(3，5-二氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯(211mg，0.92mmol，1.20当量)、ADDP(482mg，1.91mmol，2.50当量)、PBu3(232mg，1.15mmol，1.50当量)和甲苯(10mL)。将所得的溶液在60℃下在油浴中搅拌过夜。通过LCMS监测反应进程。然后将所得混合物在真空下浓缩。用二乙醚(10mL)稀释所得溶液。滤出固体并且将所得的混合物在真空下浓缩。利用乙酸乙酯/石油醚(1∶10)将所得的残余物施加到硅胶柱上，以生成3-(4-[[1-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基]-3，5-二氟苯基丙酸乙酯和1-(4-氯苯基)-2-((2，6-二氟-4-丙基苯氧基)甲基)-3-(全氟乙基)-1H-吡咯，其为黄色油。
步骤F：3-(4-[[1-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基]-3，5-二 氟苯基)丙酸和3-(4-((1-(4-氯苯基)-3-(全氟乙基)-1H-吡咯-2-基)甲氧基)-3，5- 二氟苯基)丙酸
在100-mL圆底烧瓶中，装入四氢呋喃(10mL)、3-(4-[[1-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基]-3，5-二氟苯基)丙酸乙酯(1.5g，3.07mmol，1.00当量)、LiOH(2g，83.51mmol，27.00当量)以及水(10mL)。将所得的溶液在25℃下搅拌过夜。用氯化氢(6mol/L)将溶液的pH值调节成pH5。用乙酸乙酯(3×10mL)萃取所得溶液并将有机层合并，并且在真空下浓缩。在以下条件(IntelFlash-1)下用Flash-Prep-HPLC纯化所得的残余物(1.5g)：柱，C18；流动相，CH3CN/水＝1/3，其在30分钟内增加至CH3CN/水＝3/2；检测器，UV 254nm，以生成：
3-(4-[[1-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基]-3，5-二氟苯基)丙酸(化合物#70)，其为灰白色固体(1g，68％)
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.52(s，4H)，7.03(d，J＝2.7Hz，1H)，6.80-6.83(m，2H)，4.99(d，J＝2.7Hz，1H)，5.00(s，2H)，2.84(t，J＝7.8Hz，2H)，2.41(t，J＝7.8Hz，2H)。质谱(ESI，m/z)：对于C21H15ClF5NO3的计算值为：458.1(M-H)，实测值为：458.1；以及
3-(4-[[1-(4-氯苯基)-3-(全氟乙基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基]-3，5-二氟苯基)丙酸(化合物#63)，其为灰白色固体(26.5mg)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.52(s，4H)，7.22-7.28(m，2H)，7.09(s，1H)，6.79-6.87(m，2H)，6.48(s，1H)，4.99(s，2H)，2.85(t，J＝7.5Hz，2H)，2.59(t，J＝7.2Hz，2H)，2.35(s，3H)。质谱(ESI，m/z)：对于C22H15ClF7NO3的计算值为：508.1(M-H)，实测值为：508.0。
实例71
(6-乙基吡啶-3-基)硼酸
步骤A：5-溴-2-乙基吡啶
在用氮气的惰性气氛吹扫并维持的1000-mL圆底烧瓶(1atm)中放入2，5-二溴吡啶(20g，84.43mmol，1.00当量)、Pd(PPh3)4(9.7g，8.39mmol，0.10当量)以及四氢呋喃(500mL)。然后，在-78℃下在搅拌下向所得的混合物中滴加二乙基锌(46.2mL)。将所得的溶液在室温下搅拌过夜。然后反应通过加入水(10mL)猝灭。然后将所得混合物在真空下浓缩。用乙酸乙酯(200mL)稀释所得溶液。用4N HCl(2×200mL)萃取所得溶液并将水层合并。用含水LiOH将溶液的pH值调节成pH14。用乙酸乙酯(2×200mL)萃取所得溶液并将有机层合并。利用乙酸乙酯/石油醚(4.6/95.4)将所得的残余物施加到硅胶柱上以生成5-溴-乙基吡啶，其为无色油。
步骤B：(6-乙基吡啶-3-基)硼酸
在用氮气的惰性气氛吹扫并维持的500-mL三颈圆底烧瓶中(1atm)放入5-溴-2-乙基吡啶(3g，16.12mmol，1.00当量)以及四氢呋喃(200mL)。然后在-78℃下在搅拌下向所得的混合物滴加n-BuLi(8.4mL，2.5M)。在-78℃下在乙醇/N2浴中将所得的溶液搅拌30分钟。然后，在-78℃下在搅拌下向所得的混合物滴加硼酸三乙酯(4.7g，32.19mmol，2.00当量)。在搅拌下，使所得的溶液在室温下反应过夜。然后反应通过加入甲醇(20mL)和水(0.5mL)猝灭。然后将所得混合物在真空下浓缩。用甲醇(10mL)稀释所得溶液。在以下条件(IntelFlash-1)下用Flash-Prep-HPLC(反相柱)纯化所得的残余物(10mL)：柱，C18硅胶；流动相，A(水与三氟乙酸(0.05％))：B(MeCN)＝1/100，其在25分钟内增加至A(水与三氟乙酸(0.05％))：B(MeCN)＝20/100；检测器，UV 254nm，以生成(6-乙基吡啶-3-基)硼酸，其为白色固体。
实例72
3-(3，5-二氟-4-羟基苯基)-2-甲基丙酸乙酯和3-(3-(苄氧基)-2，4-二氟苯 基)-2-甲基丙酸乙酯
步骤A：4-(苄氧基)-3，5-二氟苯甲醛/3-(苄氧基)-2，4-二氟苯甲醛
在-78℃下，向用氮气的惰性气氛吹扫并保持的100-mL圆底烧瓶中，装入2-(苄氧基)-5-溴-1，3-二氟苯(7.0g，23.40mmol，1.00当量)的四氢呋喃(20mL)溶液。然后向所得的混合物中加入n-BuLi(11.3mL)。将所得的混合物在-78℃下搅拌1h。然后向所得的混合物中加入N，N-二甲基甲酰胺(6mL)。将所得的溶液在-78℃下搅拌1h。然后反应通过加入水(10mL)淬灭。用乙酸乙酯(3×20mL)萃取所得溶液并将有机层合并，并且经无水硫酸钠干燥。滤出固体并且将所得的混合物在真空下浓缩。利用乙酸乙酯/石油醚(1∶8)将残余物施加到硅胶柱上以生成4-(苄氧基)-3，5-二氟苯甲醛/3-(苄氧基)-2，4-二氟苯甲醛，其为无色油。
步骤B：(2E)-3-[4-(苄氧基)-3，5-二氟苯基]-2-甲基丙-2-烯酸乙酯和(2E)- 3-[3-(苄氧基)-2，4-二氟苯基]-2-甲基丙-2-烯酸乙酯
向100-mL圆底烧瓶中，放入4-(苄氧基)-3，5-二氟苯甲醛和3-(苄氧基)-2，4-二氟苯甲醛(4g，16.11mmol，1.00当量，粗制)、2-(三苯基膦烯)丙酸乙酯(8.75g，24.14mmol，1.50当量)以及甲苯(60mL)。将所得的溶液在110℃下搅拌12h。然后在真空下将所得的混合物浓缩。利用乙酸乙酯/石油醚(1∶8)将所得的残余物施加到硅胶柱上，以生成(2E)-3-[4-(苄氧基)-3，5-二氟苯基]-2-甲基丙-2-烯酸乙酯和(2E)-3-[3-(苄氧基)-2，4-二氟苯基]-2-甲基丙-2-烯酸乙酯，其为黄色油。
步骤C：3-(3，5-二氟-4-羟基苯基)-2-甲基丙酸乙酯和3-(3-(苄氧基)-2，4- 二氟苯基)-2-甲基丙酸乙酯
向100-mL圆底烧瓶中，放入(2E)-3-[3-(苄氧基)-2，4-二氟苯基]-2-甲基丙-2-烯酸乙酯和(2E)-3-[4-(苄氧基)-3，5-二氟苯基]-2-甲基丙-2-烯酸乙酯(4g，12.04mmol，1.00当量)的EtOAc(50ml)溶液以及钯碳(2.5g)。然后向所得的混合物中引入H2(g)。将所得的溶液在25℃下搅拌过夜。滤出固体并在真空下浓缩所得的混合物。利用乙酸乙酯/石油醚(1∶4)将所得的残余物施加到硅胶柱上，以生成3-(3，5-二氟-4-羟基苯基)-2-甲基丙酸乙酯和3-(3-(苄氧基)-2，4-二氟苯基)-2-甲基丙酸乙酯，其为无色油。
实例73
1-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯
步骤A：2-((4-氯苯基)氨基)乙酸乙酯
在80℃下将4-氯苯胺(12.8g，100.3mmol)、溴乙酸乙酯(12.2mL，110.4mmol)以及碳酸钾(13.9g，100.3mmol)在乙腈(330mL)中的混合物加热过夜。将所得的混合物冷却至室温并过滤。将滤液浓缩并在DCM中研磨，并将所得的固体过滤以生成2-((4-氯苯基)氨基)乙酸乙酯。
1H NMR(氯仿-d)δ：7.10-7.18(m，2H)，6.49-6.57(m，2H)，4.16-4.44(m，3H)，3.87(s，2H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤B：(E)-2-((4-氯苯基)(4，4，4-三氟-3-氧丁-1-烯-1-基)氨基)乙酸乙酯
在50℃下，将2-((4-氯苯基)氨基)乙酸乙酯(10.0g，46.8mmol)和(E)-4-乙氧基-1，1，1-三氟丁-3-烯-2-酮(11.0g，65.5mmol)在DCM(150mL)中的混合物加热过夜。将所得的混合物浓缩，并且然后与20％EtOAc/庚烷研磨，并且将所得的固体过滤并用庚烷洗涤，以生成(E)-2-((4-氯苯基)(4，4，4-三氟-3-氧丁-1-烯-1-基)氨基)乙酸乙酯。
1H NMR(氯仿-d)δ：8.10(br，1H)，7.40(d，J＝8.1Hz，2H)，7.21(d，J＝7.6Hz，2H)，5.48(br，1H)，4.39(s，2H)，4.28(q，J＝7.1Hz，2H)，0.85-0.91(m，3H)。
步骤C：1-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯
在120℃下，向(E)-2-((4-氯苯基)(4，4，4-三氟-3-氧丁-1-烯-1-基)氨基)乙酸乙酯(0.95g，2.83mmol)的EtOAc(20mL)溶液中加入DBU(0.85mL，5.66mmol)，并在120℃下将所得的混合物在密封管中加热90分钟。将所得的混合物冷却至室温，用EtOAc(80mL)稀释，并用5％KHSO4(2x 80mL)和盐水(80mL)洗涤。将有机层浓缩并且所述残余物通过用0-20％EtOAc/庚烷从25-g硅胶盒中洗脱来纯化，以生成1-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯，其为白色固体。
1H NMR(氯仿-d)δ：7.40-7.45(m，2H)，7.21-7.25(m，2H)，6.85(d，J＝2.5Hz，1H)，6.58(d，J＝2.5Hz，1H)，4.20(q，J＝7.1Hz，2H)，1.22(t，3H)。19FNMR(氯仿-d)d：-57.08。质谱(ESI，m/z)：对于C14H11ClF3NO2的计算值为：318.0(M-H)，实测值为：318.1。
生物学实例1：体外测试
人类GPR120 DiscoveRx PathHunter β-抑制蛋白测试
测试原理：
激动剂(中链/长链脂肪酸或小分子激动剂)与G蛋白偶联的受体GPR120的结合激活磷脂酶C，导致细胞内Ca+2通过肌醇1，4，5-三磷酸(InsP3或IP3)的产生而释放。GPR120活化还可通过β-抑制蛋白的募集而触发细胞内信号传递。在本发明方法中，激动剂引起的人类GPR120受体的活化通过使用由DiscoveRx工程化的PathHunter CHO-K1 GPR120 β-抑制蛋白细胞系来监控，如下文所详述的。细胞系被设计用来共表达ProLink/酶供体(PK)标记的GPCR和酶活化剂(EA)标记的β-抑制蛋白融合蛋白。在GPR120受体刺激/活化时，EA标记的β-抑制蛋白部分被转移到标记的受体，其中使两个酶片段紧密靠近。在这些条件下，这些片段可相互作用并通过酶片段互补(EFC)形成活化的β-gal酶复合物。这种活化的β-gal复合物可酶促水解底物以产生可检测的光信号；因此作为激动剂浓度的函数的活化可被表达为EC50值以测定相对化合物活性。因此，这种体外测试用于估计GPR120的化合物激动剂活性。
程序β-抑制蛋白A：
在程序β-抑制蛋白A中，所用细胞为PathHunter CHO-K1 GPR120 β-抑制蛋白细胞系，其以3000细胞每孔表达人类GPR120的长形式(基因库登录号NM_181745)。
程序β-抑制蛋白B：
在程序β-抑制蛋白B中，所用细胞为PathHunter CHO-K1 GPR120Sβ-抑制蛋白细胞系，其以5000细胞每孔表达GPR120受体的短形式(登录号NM_181745)。
测试程序：
将所选择的CHO-K1 GPR120 β-抑制蛋白细胞在Ham’s F12培养基中培养，所述培养基补充有10％胎牛血清(FBS)、1％谷氨酸、1xp/s、800μg/ml G418和300μg/ml Hygromycin B(用于选择)。使用标准细胞培养程序，保持细胞种群并使其以亚融合状态生长。在实验前一天，用非酶细胞离解缓冲液收获细胞并使其以期望的浓度重新悬浮于完全生长培养基中。然后，以在25μL体积中的适量细胞数，逐孔接种Corning 384板。经接种的板在37℃下温育过夜。
在实验那天，制备测试缓冲液，所述测试缓冲液包含：(a)具有Ca++和Mg++的HBSS，(b)20mM HEPES，以及(c)0.1％BSA稳定剂(pH7.4)。从细胞板中轻轻移除生长培养基，并将20μL测试缓冲液加入每个孔中。然后将所述板在37℃下温育60分钟。将测试化合物在测试缓冲液中连续稀释到期望的浓度(更具体地，至以下μM浓度中的一种或多种：25μM、12.5μM、6.25μM、3.125μM、1.562μM、0.781μM、0.391μM、0.195μM、0.098μM、0.049μM、0.024μM、0.012μM)。然后在每个孔中加入五微升化合物稀释液，并将板在37℃下温育90分钟。根据制造商的说明制备检测试剂。在每个孔中加入十二微升检测试剂，并将板在室温下温育60分钟。
在EnVision仪器上读取所述板，所述仪器使用方案名称：发光，板类型：384Costar，测量高度：3mm，测量时间：1s，孔：384板孔。使用以下公式计算相对于阳性对照的％活性：
将％活性值相对于受试化合物的浓度作图，并使用利用GraphPadPrism 5.0的非线性回归拟合成Hill斜率＝1(固定值)的S形剂量-响应曲线，以计算EC50值。拟合公式为：Y＝下限+(上限-下限)/(1+10^((LogEC50-X)*Hill斜率))，其中X为浓度的对数，并且Y为响应。
生物学实例2：体外测试
在钙通量测试中的人类GPR120
测试原理：
该体外测试用于估计受试化合物激动剂针对GPR120受体的短剪切变异体(SVS，登录号NM_001195755.1，由定序数据确认)的活性。相比于变异体1(人类长剪切变异体NM_181745.3)，人类短剪切变异体#2(NM_001195755.1)缺失框内编码外显子，从而相比于同种型GPR120-L，导致较短的同种型(GPR120-S)缺乏16aa蛋白质片段。该测试平台利用稳定转染的HEK-293细胞来表达人类GPR120短形式。首先，使这些细胞负载有Ca+2敏感染料，Fluo-4NW。在刺激时，细胞内释放的Ca+2可结合到染料上，并且改变其荧光强度。检测荧光信号的这种增加，并且从而检测细胞内[Ca2+]通量的这种增加，并且使用FLIPR记录仪通过荧光成像来定量。激动剂的效应作为浓度的函数进行测量，并且用于基于响应曲线来计算EC50。
程序钙A：
在该程序中，采用2500细胞/孔。
程序钙B：
在该程序中，采用4200细胞/孔。
测试程序：
将人类GPR120克隆体(基因库登录号NM_001195755.1)置于携带新霉素抗性基因的的pcDNA3.1哺乳动物表达载体中。通过将上述克隆体置于HEK293背景中而产生稳定的哺乳动物细胞。响应于长链脂肪酸的无性系细胞具有由RT-qPCR确认的GPR120的表达水平。将人类HEK-GPR120细胞在Dulbecco氏改进的Eagle培养基((DMEM)/F12培养基，其补充有10％胎牛血清(FBS)、1％L-谷氨酸和1％青霉素/链霉素以及0.5mg/mlG-418)中进行培养。使细胞一周分裂2次，以使细胞保持在对数生长期。
在用于测试的制备中，将用人类GPR120稳定转染的HEK细胞(在25uL生长培养基中，2.5K细胞/孔)接种到384孔板中，然后温育过夜(37℃，5％CO2)。第二天，将培养基改变为20μl测试缓冲液并且使细胞在37℃下饥饿1h。使用10ml测试缓冲液、100μl的250mM丙磺舒、1瓶组分A，以及20μl染料的DMSO溶液制备负载染料的溶液(2倍染料)。然后将二十微升的负载2倍染料的缓冲液加入每个孔中。将所述板在37℃下温育30分钟，然后在室温下温育另外的15分钟，然后在FLIPR上进行测试。
以期望的浓度，更具体地以100μM、50μM、25μM、12.5μM、6.25μM、3.125μM、1.562μM、0.781μM、0.391μM、0.195μM、0.098μM、0.049M、0.024μM和0.012μM在测试缓冲液中制备受试化合物(2μl受试化合物+198μl测试缓冲液，测试板中的最终DMSO为0.2％)。
在使用以下参数的FLIPR板记录仪上进行测试。以1秒间隔，读取基线并持续10秒。程序被设定成在读取基线后，将10μL配体从化合物板转移到细胞板。以10μl/秒速度，4.6μl高度执行抽吸；以30μl/秒速度，45μl高度执行分配。在化合物添加之后，每个孔读取300秒，其中在1秒间隔时收集测量值。
来自FLIPR的动力学数据基于用于数据收集的5分钟窗口。每个样品孔的荧光用于单独计算归一化RFU值，所述值被定义为最大响应减去最小响应。归一化荧光读数(RFU)如下计算：
RFU＝Fmax-Fmin
使用利用GraphPad Prism 5.0的非线性回归，将所述数据拟合成具有可变Hill斜率(＜2)的S形剂量-响应曲线，以计算EC50值。拟合公式为：Y＝下限+(上限-下限)/(1+10^((LogEC50-X)*Hill斜率))，其中X为浓度的对数，并且Y为响应。
根据上文生物学实例1和2中所述的程序测试式(I)的代表性化合物，结果如下表3中所列。
表3：GPR120 EC 50 (μM)
生物学实例3：体内测试
GPR120 DIO小鼠OGTT筛选
将高脂肪饮食(60％HFD)12-16周的18-22周龄的C57B16小鼠(平均体重～37-41g)禁食6小时，其中除去食物在研究的早晨7点时进行。在研究前一天，将动物按体重分成治疗组。将在～30-50g范围之外的动物排除在研究之外。对动物进行处理并假处理总计5-8天(紧接研究之前的1-3天)。在研究的早晨准备葡萄糖(在1ml注射器中)。在研究开始之前，使受试化合物保持旋转并仅抽入1ml注射器中。在治疗的给药之前，动物经由尾部放血测定基础葡萄糖水平。将由Bayer提供的Ascensia BREEZE血糖监测系统用于测定葡萄糖水平。
在早上～9-11点，将动物移动到测试室中，以使其具有时间进行适应。在约下午1点，以每个动物30秒时间间隔，开始采血和给药。在施用葡萄糖之前，所有组均以10ml/kg的剂量体积给药30分钟(剂量体积对于每个单独的动物分别计算)。以下列剂量中的两个或更多个施用受试化合物：0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg以及30mg/kg。
在首次给药(用受试化合物)之后三十分钟，再次对动物进行采血用于第二基线，或者T＝0，并且立即经由PO注射用葡萄糖给药(20％溶液；TEKNOVA，250ml无菌瓶w/目录编号G0525)。精确的葡萄糖给药体积也对于每个单独的动物分别进行计算。
在施用葡萄糖后15分钟、30分钟、45分钟、60分钟和90分钟之后，经由尾部采血测量血糖。如果动物达到“HI”值，则血糖仪的上限(600mg/dl)被替换为血糖值，并且所述研究被分析为正常没有例外。如果任何治疗组中的50％或更多达到“HI”值至少一次，则认为研究是无效且重复的。将血糖值输入EXCEL表中，在所述表中其用于计算葡萄糖AUC以及给药化合物后和给药葡萄糖后的ΔAUC。在GraphPad Prism 5中绘制葡萄糖波动曲线和不同型式的AUC。
统计方法：
注意：该研究中完成的所有统计均使用统计软件包GraphPad Prism 5来完成。用于分析来自在DIO小鼠OGTT中筛选GPR120化合物的数据组的标准程序在下文列出。除了使用GraphPad Prism 5运行的统计之外，还可将Microsoft Excel用于由赋形剂组计算AUC的百分比变化，如下文所详述的。
使用柱统计分析来分析-30至0BSLN葡萄糖的变化、-30至90min的原葡萄糖AUC、-30至90min的Δ葡萄糖AUC、0至90min的原葡萄糖AUC、0至90min的Δ葡萄糖AUC，其中平均值用于计算与赋形剂组的％变化，以及在适当情况下，与赋形剂组的平均值、SEM和/或％变化；并且每个检测的治疗组使用单因素方差w/Tukey后测试(比较柱的所有对)来观察其相比于赋形剂组是否是统计学上显著的(*＝P＜0.05，**＝P＜0.01，***＝P＜0.001)。
根据生物学实例3中所述的程序测试本发明的代表性化合物，结果如下表3-4中所列。
表3：GPR120 DIO OGTT结果
对化合物#70测量DIO剂量响应，其中结果如下表4中所列。
表4：DIO剂量响应，化合物#70
剂量 降低葡萄糖AUC
3.0mg/kg -73％
1.0mg/kg -54％
0.3mg/kg -8％
0.1mg/kg 9％
生物学实例4：体内测试
A：GPR120 C57bl6小鼠IPGTT
从Jackson实验室订购8周龄的雄性，C57bl/6J小鼠。在研究日，单独的小鼠均称重在25-30克的范围内。使小鼠饥饿，其中除去食物在研究的早上7点时进行。在早上10：00点，将动物移动到测试室中，以使其具有时间进行适应。在研究前的晚上或研究的早上准备葡萄糖(胰岛素注射器)。以1.5g/kg，以7.5ml/kg给药(IP)葡萄糖(20％葡萄糖直TEKNOVA，250ml无菌瓶w/目录编号G0525)。在研究开始之前，使受试化合物保持旋转并仅抽入注射器中。在给药治疗之前，动物经由尾部放血测定基础葡萄糖水平。将由Bayer提供的Ascensia BREEZE血糖监测系统(采用独特的10个测试盘)用于测定葡萄糖水平。在约下午12：45下开始采血，并且在采血之后立即以1分钟间隔开始给药。在施用葡萄糖之前，所有组均以10ml/kg的剂量体积给药30分钟(剂量体积对于每个单独的动物分别进行计算)。在首次给药之后三十分钟，再次对动物进行采血用于第二基线，或者T＝0，并且立即经由i.p.注射用葡萄糖给药。精确的葡萄糖给药体积也对于每个单独的动物分别进行计算。在化合物给药之前-30分钟，在t＝0(在葡萄糖给药之后立即)、在葡萄糖给药后15分钟、30分钟、45分钟、60分钟、90分钟进行葡萄糖测量。
将葡萄糖值输入Excel表，并在GraphPad Prism中画图。以下由Prism计算：-30至0BSLN葡萄糖变化、-30至90min原葡萄糖AUC、-30至90minΔ葡萄糖AUC、0至90min原葡萄糖AUC、0至90minΔ葡萄糖AUC。
B：C57bl6小鼠OGTT：
测试设计与上文对于C57bl6小鼠IPGTT所述的相同。不同之处在于葡萄糖以3g/kg，7.5ml/kg的40％葡萄糖进行PO给药。
根据以上生物学实例4中所述的程序测试本发明的代表性化合物，结果如下表5中所列。
表BIO-5：GPR120 C57bl6小鼠IPGTT结果
对本发明的代表性化合物测量C57bl6小鼠IPGTT剂量响应，其中结果如下表6中所列。
表6：C57bl6小鼠IPGTT剂量响应
剂量 化合物#30 化合物#31
10mg/kg -48％ -44％
3mg/kg -14％ -39％
1mg/kg 1％ 2％
制剂实例1(假想例)
固体，口服剂型
作为口服组合物的一个具体实施例，将100mg的如以上实例1所制备的化合物#70与足以提供580至590mg的总量的微细乳糖一起配制，以填充O号硬胶囊。
尽管上述说明书教导了本发明的原理，以示例为目的提供了实例，但应当理解本发明的实施涵盖落入所附的权利要求及它们的等同形式的范围内的所有通常的变型形式、改变形式和/或修改形式。

Claims (29)

1. 一种式（I）的化合物，
（I）
其中：
R1选自苯基和吡啶基；其中所述苯基或吡啶基任选地被一至三个取代基取代，所述一至三个取代基独立地选自卤素、氰基、羧基、-C(O)O-(C1-4烷基)、-C(O)-(C1-4烷基)、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基和氟取代的C1-4烷氧基；
R2选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基和氟取代的C1-4烷基；
a为0至3的整数；
每个R3独立地选自卤素、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基和氰基；
前提条件是当a为2或3时，则仅一个R3可以为氰基；
R4选自氢和甲基；
R5选自-CH2OH和-C(O)OH；
或其可药用的盐。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中
R1选自苯基和吡啶基；其中所述苯基任选地被一至两个取代基取代，所述一至两个取代基独立地选自卤素、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基和氟取代的C1-4烷氧基；并且其中所述吡啶基任选地被一个选自C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代；
R2选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基和氟取代的C1-4烷基；
a为2；
每个R3独立地选自卤素和C1-2烷基；
R4选自氢和甲基；
R5选自-CH2OH和-C(O)OH；
或其可药用的盐。
3. 根据权利要求2所述的化合物，其中
R1选自苯基和吡啶-3-基；其中所述苯基任选地被一至两个取代基取代，所述一至两个取代基独立地选自卤素、C1-2烷基、氟取代的C1-2烷基、C1-2烷氧基和氟取代的C1-2烷氧基；
R2选自氢、卤素、氰基、C1-2烷基和氟取代的C1-2烷基；
a为2；
每个R3独立地选自卤素和C1-2烷基；并且其中所述R3基团相同并在2位和3位上或者在3位和5位上结合；
R4选自氢和甲基；
R5选自-CH2OH和-C(O)OH；
或其可药用的盐。
4. 根据权利要求1所述的化合物，其中
R1选自苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-甲氧基苯基、3-氟-4-氯苯基、3-氟-4-甲基苯基、6-甲基吡啶-3-基、6-乙基吡啶-3-基和6-甲氧基吡啶-3-基；
R2选自氢、氯、溴、氰基、三氟甲基和五氟乙基；
a为2；
R3选自2,3-二氟、2,3-二甲基和3,5-二氟；
R4选自氢和甲基；
R5选自-CH2OH和-C(O)OH；
或其可药用的盐。
5. 根据权利要求4所述的化合物，其中
R1选自苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-甲氧基苯基、3-氟-4-氯苯基、3-氟-4-甲基苯基、6-甲基吡啶-3-基、6-乙基吡啶-3-基和6-甲氧基吡啶-3-基；
R2选自氢、氯、溴和三氟甲基；
a为2；
R3选自2,3-二氟、2,3-二甲基和3,5-二氟；
R4选自氢和甲基；
R5选自-CH2OH和-C(O)OH；
或其可药用的盐。
6. 根据权利要求4所述的化合物，其中
R1选自苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-甲氧基苯基、6-甲基吡啶-3-基、6-乙基吡啶-3-基和6-甲氧基吡啶-3-基；
R2选自氢、氯、溴和三氟甲基；
a为2；
R3选自2,3-二氟、2,3-二甲基和3,5-二氟；
R4选自氢和甲基；
R5选自-CH2OH和-C(O)OH；
或其可药用的盐。
7. 根据权利要求4所述的化合物，其中
R1选自苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-甲氧基苯基、6-甲基吡啶-3-基、6-乙基吡啶-3-基和6-甲氧基吡啶-3-基；
R2为三氟甲基；
a为2；
R3选自2,3-二氟、2,3-二甲基和3,5-二氟；
R4为氢；
R5选自-CH2OH和-C(O)OH；
或其可药用的盐。
8. 根据权利要求4所述的化合物，其中
R1选自4-氯苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、6-甲基吡啶-3-基和6-乙基吡啶-3-基；
R2为三氟甲基；
a为2；
R3选自2,3-二氟和3,5-二氟；
R4为氢；
R5选自-CH2OH和-C(O)OH；
或其可药用的盐。
9. 根据权利要求4所述的化合物，所述化合物选自：
3-(4-{[1-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基}-2,3-二甲基苯基)丙酸；
3-(4-{[1-(4-乙基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基}-2,3-二氟苯基)丙酸；
3-(3,5-二氟-4-{[1-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基}苯基)丙酸；
3-(2,3-二甲基-4-{[1-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基}苯基)丙酸；
3-(4-{[1-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基}-3,5-二氟苯基)丙-1-醇；
3-(2,3-二氟-4-{[1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基}苯基)丙酸；
3-(4-{[1-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基}-3,5-二氟苯基)丙酸；
以及其可药用的盐。
10. 根据权利要求9所述的化合物，所述化合物选自：
3-(4-{[1-(4-乙基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基}-2,3-二氟苯基)丙酸；
3-(3,5-二氟-4-{[1-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基}苯基)丙酸；
3-(4-{[1-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]甲氧基}-3,5-二氟苯基)丙酸；
以及其可药用的盐。
11. 一种药物组合物，所述药物组合物包含可药用载体和根据权利要求1所述的化合物。
12. 一种药物组合物，所述药物组合物通过将根据权利要求1所述的化合物与可药用载体混合来制备。
13. 一种制备药物组合物的方法，所述方法包括将根据权利要求1所述的化合物与可药用载体混合。
14. 一种治疗由GPR120受体调控的障碍的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物。
15. 根据权利要求14所述的方法，其中所述由GPR120受体调控的障碍选自肥胖症、肥胖症相关的障碍、口服葡萄糖耐量减低、胰岛素抵抗、II型糖尿病、代谢综合征、代谢综合征X、血脂异常、高LDL、高甘油三酯、肥胖症引起的炎症、骨质疏松症以及肥胖症相关的心血管障碍。
16. 一种治疗障碍的方法，所述障碍选自肥胖症、肥胖症相关的障碍、口服葡萄糖耐量减低、胰岛素抵抗、II型糖尿病、代谢综合征、代谢综合征X、血脂异常、高LDL、高甘油三酯、肥胖症引起的炎症、骨质疏松症以及肥胖症相关的心血管障碍，所述方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求11所述的组合物。
17. 一种治疗病症的方法，所述病症选自肥胖症、肥胖症相关的障碍、口服葡萄糖耐量减低、胰岛素抵抗、II型糖尿病、代谢综合征、代谢综合征X、血脂异常、高LDL、高甘油三酯、肥胖症引起的炎症、骨质疏松症以及肥胖症相关的心血管障碍，所述方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物。
18. 根据权利要求1所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于在有此需要的受试者体内治疗以下障碍：（a）肥胖症、（b）肥胖症相关的障碍、（c）口服葡萄糖耐量减低、（d）胰岛素抵抗、（e）II型糖尿病、（f）代谢综合征、（g）代谢综合征X、（h）血脂异常、（i）高LDL、（j）高甘油三酯、（k）肥胖症引起的炎症、（l）骨质疏松症以及（m）肥胖症相关的心血管障碍。
19. 根据权利要求1所述的化合物用于以下方法中的用途，所述方法用于在有此需要的受试者体内治疗选自以下的障碍：肥胖症、肥胖症相关的障碍、口服葡萄糖耐量减低、胰岛素抵抗、II型糖尿病、代谢综合征、代谢综合征X、血脂异常、高LDL、高甘油三酯、肥胖症引起的炎症、骨质疏松症以及肥胖症相关的心血管障碍。
20. 根据权利要求1所述的化合物，所述化合物用作药物。
21. 根据权利要求1所述的化合物，所述化合物用于治疗由GPR120受体调控的障碍。
22. 根据权利要求1所述的化合物，所述化合物用于治疗由GPR120受体调控的障碍，所述障碍选自肥胖症、肥胖症相关的障碍、口服葡萄糖耐量减低、胰岛素抵抗、II型糖尿病、代谢综合征、代谢综合征X、血脂异常、高LDL、高甘油三酯、肥胖症引起的炎症、骨质疏松症以及肥胖症相关的心血管障碍。
23. 一种包含根据权利要求1所述的化合物的组合物，所述组合物用于治疗由GPR120受体调控的障碍。
24. 一种包含根据权利要求1所述的化合物的组合物，所述组合物用于治疗由GPR120受体调控的障碍，所述障碍选自肥胖症、肥胖症相关的障碍、口服葡萄糖耐量减低、胰岛素抵抗、II型糖尿病、代谢综合征、代谢综合征X、血脂异常、高LDL、高甘油三酯、肥胖症引起的炎症、骨质疏松症以及肥胖症相关的心血管障碍。
25. 一种本文所述的化合物。
26. 一种用于制备根据权利要求1所述的化合物的方法，所述方法如本文所述。
27. 一种根据本文所述的方法中的任一种制备的产物。
28. 一种治疗本文所述的任何障碍的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的如本文所述的化合物。
29. 一种治疗本文所述的任何障碍的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物。
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