JP2016512500A

JP2016512500A - Ｇｐｒ１２０のアゴニストとして有用な二環式ピロール誘導体

Info

Publication number: JP2016512500A
Application number: JP2016500822A
Authority: JP
Inventors: スイ，ジフア; ピー．ウィンターズ，ミッシェル
Original assignee: ヤンセンファーマシューティカエヌ．ベー．
Priority date: 2013-03-14
Filing date: 2014-03-07
Publication date: 2016-04-28
Anticipated expiration: 2034-03-07
Also published as: US20140275182A1; EP2970182A1; CN105008345A; JP6333355B2; US9045454B2; AU2014237600B2; EP2970182B1; WO2014149987A1; ES2629501T3; AU2014237600A1; CA2905729C; CA2905729A1

Abstract

本発明は、二環式ピロール誘導体、それらを含有する医薬組成物及びＧＰＲ１２０によってモジュレートされる疾病及び状態の処置におけるその使用を目的とする。より詳細には、本発明の化合物は、例えば二型糖尿病等の処置に有用な、ＧＰＲ１２０のアゴニストである。

Description

（関連出願の相互参照）
本願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる２０１３年３月１４日出願の米国仮出願第６１／７８３，１５８号の利益を主張する。

（発明の分野）
本発明は、二環式ピロール誘導体、それらを含有する医薬組成物及びＧＰＲ１２０によってモジュレートされる疾病及び状態の処置におけるその使用を目的とする。より詳細には、本発明の化合物は、例えば二型糖尿病などの関連する疾病及び疾患の処置に有用なＧＰＲ１２０のアゴニストである。

糖尿病の流行は地球全体で展開され、世界保健機関（ＷＨＯ）は、世界に１億７７００万人の糖尿病患者が広がっていることを報告している。概算では、全ての形態の糖尿病の発病率は、世界の人口のおよそ２．８％に達する。新たに糖尿病と診断された患者の数は、毎年、４〜５％増加している。世界の糖尿病罹患者の総数は、２０３０年には３億６６００万人（４．４％の罹患率）に増加すると予測されている。二型糖尿病は、全糖尿病患者のおよそ９５％に相当する。二型糖尿病の長期合併症としては、アテローム性動脈硬化症、心臓疾病、脳卒中、末期腎疾病、失明に至る網膜症、神経損傷、性機能障害、頻発する感染症及び場合により下肢切断につながることがある難治性足部潰瘍が挙げられる。糖尿病患者は、母集団と比較して、心臓血管疾患又は脳卒中を２倍発症しやすく、一過性脳虚血発作を２〜６倍発症しやすく、並びに下肢の切断が必要となる可能性が１５〜４０倍高い。米国における２００７年の糖尿病の総概算費用は、医療保険支出１１６０億ドルを含む１７４０億ドルであった。糖尿病に帰する医療保険支出の最大の構成要素は、入院患者のケア（総費用の５０％）、糖尿病の医薬品及び消耗品（１２％）、糖尿病の合併症を処置するための小売処方薬（１１％）及び病院での診察（９％）である。このことは、二型糖尿病のための現在の薬物療法に永続的な有効性がないことに関連しているかもしれない（５０％超二型患者は、処置５年後に現在の経口薬による目標血糖管理に到達していない）。糖尿病の認識向上、診断及び新たなより有効な薬剤療法に対して相当な要求が存在するという一般的な合意がある。

ＧＬＰ−１は、食事により結腸の特定の細胞から分泌され、グルコース恒常性の主要な調節因子であり、腸、脳及び膵臓を結び付けている。ＧＬＰ−１は、インスリン分泌を増強し、グルカゴン分泌を減少させて、β細胞機能を保護して、同時に満腹感も改善する。食後のＧＬＰ−１レベルは、二型糖尿病では低下し、胃バイパス手術によって劇的に上昇し、このような患者における二型糖尿病の改善に寄与する。ＧＬＰ−１の半減期を延長する（ジャヌビア（メルク）、ガルバス（ノバルティス））又はＧＬＰ−１受容体を活性化する（バイエッタ（アミリン））アプローチは、近年、二型糖尿病での使用が承認された。

二型糖尿病患者の高インスリン血症は、不十分な膵臓のインスリン分泌及びグルカゴンレベルの上昇と相まって、末梢インスリン抵抗性から生じる。肥満と末梢インスリン抵抗性と高インスリン血症との間には強い相関がある。脂肪以外のインスリン応答性組織（すなわち筋肉及び肝臓）への遊離脂肪酸の蓄積は、組織インスリン抵抗性を引き起こす。更に、遊離脂肪酸は、膵臓に対して及び結腸において直接効果を有し、グルコース依存性インスリン分泌及びＧＬＰ−１放出を急性暴露によって更に刺激するが、遊離脂肪酸の慢性的な暴露はインスリン分泌を低下させ、β細胞に対して毒性となる。肝臓において、高インスリン血症自体は肝臓への脂肪酸蓄積及び肝糖放出を増大させることによって、インスリン抵抗性の増悪に関連して、疾病進行の悪循環をもたらしている。現在の治療方法は、糖尿病の増悪における遊離脂肪酸の複雑な病状に部分的に対処するのみである。ＧＬＰ−１放出によって直接又は間接的に、個別に又は現在の処置と併用されて機能する、肝機能及び膵臓機能の両方を標的とする薬剤は、β細胞機能を維持しながら、血糖管理を著しく改善することができる。ＧＬＰ−１放出を増強する薬剤も、体重を減少させる機能を有し、追加の利点をもたらす。

ＧＰＲ１２０は、主として小腸及び脂肪において発現される７回膜貫通型Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）である。ＧＰＲ１２０は、長鎖遊離脂肪酸（ＦＦＡ）の受容体として機能する。ＧＬＰ−１発現細胞におけるＧＰＲ１２０の急性ＦＦＡ刺激は、ＧＬＰ−１放出を増幅する。α−リノレン酸のマウス結腸への投与は、ＧＬＰ−１を増加させて、糖負荷によるインスリン放出を増強する。ＧＰＲ４０のアゴニストとは対照的に、既存の文献は、ＧＰＲ１２０アゴニストがＧＬＰ−１放出によって間接的に、インスリン分泌を増強し、グルカゴンを減少させることを示唆している。ＧＰＲ１２０は脂肪においても発現され、発現は分化の間に誘導される。３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞におけるＧＰＲ１２０発現の阻害は、脂肪細胞の分化を低減させることが示されてきた。脂肪細胞又は、同じく受容体が見出された舌の味覚細胞における受容体の役割は、不明のままである。

ＧＰＲ１２０は、長鎖脂肪酸の受容体として作用するＧｑ共役ＧＰＣＲである。ＧＰＲ１２０は、ＧＰＲ４０、４１、４３を含む脂質結合ＧＰＣＲのファミリに属する。機能的には、ＧＰＲ１２０の最も近いホモログはＧＰＲ４０である。クローニングされたラット及びマウスＧＰＲ１２０受容体は、クローニングされ、ヒト受容体と８５％を超える相同性を有する。ＧＰＲ１２０は、細胞内Ｃａ＋２を上昇させ並びにＭＡＰキナーゼシグナル伝達カスケードを活性化するように、Ｇｑを通じてシグナルを出す。ＧＰＲ１２０のカルシウム流入の活性化及びＰＫＣ活性化はおそらく、ＦＦＡがＬ細胞においてＧＬＰ−１の放出に寄与する方法である。

強力で選択的な薬理学的ツール又はＧＰＲ１２０ノックアウトマウスの確認された代謝表現型がないために、ＧＰＲ１２０は比較的あまり知られていないが、小分子の視点からＧＬＰ−１を上昇させる可能性は二型糖尿病及び関連疾患の処置における満たされていない医療上の要求への新規アプローチとして魅力的である。ＧＬＰ−１を上昇させる有利な効果は、クリニックですでに十分に検証され、グルコース恒常性の改善に加えて、体重減少の可能性ももたらす。このため、肝臓インスリン感受性に影響する既存の糖尿病療法及びβ細胞機能を保護する既存の糖尿病療法を、ＧＰＲ１２０アゴニストが補足し得るという仮説が立てられる。

これらに限定されないが、肥満、二型糖尿病、脂質異常症などを含む疾患の処置のためのＧＰＲ１２０アゴニストへの要求が残されている。

本発明は、式（Ｉ）の化合物：

［式中、
Ｒ¹は、フェニル及びピリジニルからなる群から選択され（ここで、フェニル又はピリジニルは、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁〜₄アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁〜₄アルキル）、Ｃ₁〜₄アルキル、フルオロ置換Ｃ₁〜₄アルキル、Ｃ₁〜₄アルコキシ及びフルオロ置換Ｃ₁〜₄アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されている）、
Ｒ²は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ₁〜₄アルキル及びフルオロ置換Ｃ₁〜₄アルキルからなる群から選択され、
ａは０〜３の整数であり、
各Ｒ³は、ハロゲン、Ｃ₁〜₄アルキル、フルオロ置換Ｃ₁〜₄アルキル及びシアノからなる群から独立して選択され、
ただし、ａが２又は３である場合、１つのみのＲ³がシアノであることができ、
Ｒ⁴は、水素及びメチルからなる群から選択され、
Ｒ₅は、−ＣＨ₂ＯＨ及び−Ｃ（Ｏ）ＯＨからなる群から選択される。］
及び医薬的に許容されるその塩を目的とする。

本発明は更に、式（Ｉ）の化合物を調製するための方法を目的とする。更に、本発明は、本明細書に記載の方法に従って調製される製品を目的とする。

本発明の実例は、医薬的に許容される担体を含む医薬組成物及び本明細書に記載の方法に従って製造される製品である。本発明の実例は、本明細書に記載の方法に従って製造される製品と医薬的に許容される担体とを混合することにより製造される医薬組成物である。本発明の実例は、本明細書に記載の方法に従って製造される製品と医薬的に許容される担体とを混合することを含む、医薬組成物の製造方法である。

本発明は、ＧＰＲ１２０によってモジュレートされる疾患（肥満、肥満関連疾患、経口耐糖能障害、インスリン抵抗性、二型糖尿病、メタボリックシンドローム、メタボリックシンドロームＸ、脂質異常症、高ＬＤＬ、高トリグリセリド、肥満誘発性炎症、骨粗しょう症及び肥満関連心血管疾患からなる群から選択される）を処置する方法であって、それを必要とする対象に治療的有効量の上記化合物又は医薬組成物のいずれかを投与することを含む方法を例示している。

一実施形態では、本発明は、薬剤として使用するための式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、ＧＰＲ１２０によってモジュレートされる疾患（肥満、肥満関連疾患、経口耐糖能障害、インスリン抵抗性、二型糖尿病、メタボリックシンドローム、メタボリックシンドロームＸ、脂質異常症、高ＬＤＬ、高トリグリセリド、肥満誘発性炎症、骨粗しょう症及び肥満関連心血管疾患からなる群から選択される）の処置に使用するための式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、ＧＰＲ１２０によってモジュレートされる疾患（肥満、肥満関連疾患、経口耐糖能障害、インスリン抵抗性、二型糖尿病、メタボリックシンドローム、メタボリックシンドロームＸ、脂質異常症、高ＬＤＬ、高トリグリセリド、肥満誘発性炎症、骨粗しょう症及び肥満関連心血管疾患からなる群から選択される）の処置のための式（Ｉ）の化合物を含む組成物を目的とする。

本発明の別の例は、処置を必要とする対象において（ａ）肥満、（ｂ）肥満関連疾患、（ｃ）経口耐糖能障害、（ｄ）インスリン抵抗性、（ｅ）二型糖尿病、（ｆ）メタボリックシンドローム、（ｇ）メタボリックシンドロームＸ、（ｈ）脂質異常症、（ｉ）高ＬＤＬ、（ｊ）高トリグリセリド、（ｋ）肥満誘発性炎症、（ｌ）骨粗しょう症及び（ｍ）肥満関連心血管疾患を処置するための薬剤の調製における本明細書に記載する化合物のいずれかの使用である。別の例では、本発明は、処置を必要とする対象において肥満、肥満関連疾患、経口耐糖能障害、インスリン抵抗性、二型糖尿病、メタボリックシンドローム、メタボリックシンドロームＸ、脂質異常症、高ＬＤＬ、高トリグリセリド、肥満誘発性炎症、骨粗しょう症及び肥満関連心血管疾患からなる群から選択される疾患を処置する方法において使用するための、本明細書に記載する化合物を目的とする。

本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し：

式中、Ｒ¹、Ｒ²、ａ、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は、本明細書で定義する通りである。本発明の化合物は、肥満、肥満関連疾患、経口耐糖能障害、インスリン抵抗性、二型糖尿病、メタボリックシンドローム、メタボリックシンドロームＸ、脂質異常症、高ＬＤＬ、高トリグリセリド、肥満誘発性炎症、骨粗しょう症及び肥満関連心血管疾患、好ましくは、肥満、インスリン抵抗性、二型糖尿病又は脂質異常症を含む関連疾患及び疾病の処置に有用なＧＰＲ１２０アゴニストである。

一実施形態では、本発明は、Ｒ¹がフェニル及びピリジニルからなる群から選択され、フェニル又はピリジニルは、ハロゲン、Ｃ₁〜₄アルキル、フルオロ置換Ｃ₁〜₄アルキル、Ｃ₁〜₄アルコキシ及びフルオロ置換Ｃ₁〜₄アルコキシからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で任意に置換されている、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｒ¹がフェニル及びピリジニルからなる群から選択され、フェニルがハロゲン、Ｃ₁〜₄アルキル、フルオロ置換Ｃ₁〜₄アルキル、Ｃ₁〜₄アルコキシ及びフルオロ置換Ｃ₁〜₄アルコキシからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で任意に置換され、ピリジニルがＣ₁〜₄アルキル及びＣ₁〜₄アルコキシからなる群から選択される１個の置換基で任意に置換されている、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｒ¹がフェニル及びピリジン−３−イルからなる群から選択され、フェニルがハロゲン、Ｃ₁〜₂アルキル、フルオロ置換Ｃ₁〜₂アルキル、Ｃ₁〜₂アルコキシ及びフルオロ置換Ｃ₁〜₂アルコキシからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で任意に置換されている、式（Ｉ）の化合物を目的とする。

別の実施形態では、本発明は、Ｒ¹がフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−ブロモフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−クロロ−フェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、６−メチルピリジン−３−イル、６−エチルピリジン−３−イル及び６−メトキシピリジン−３−イルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。

別の実施形態では、本発明は、Ｒ¹がフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−クロロ−フェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、６−メチルピリジン−３−イル、６−エチルピリジン−３−イル及び６−メトキシピリジン−３−イルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｒ¹がフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−メトキシフェニル、６−メチルピリジン−３−イル、６−エチルピリジン−３−イル及び６−メトキシピリジン−３−イルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｒ¹がフェニル、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−メトキシフェニル、６−メチルピリジン−３−イル、６−エチルピリジン−３−イル及び６−メトキシピリジン−３−イルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｒ¹が４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、６−メチルピリジン−３−イル及び６−エチルピリジン−３−イルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。

一実施形態では、本発明は、Ｒ²が水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ₁〜₄アルキル及びフルオロ置換Ｃ₁〜₄アルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｒ²が水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ₁〜₂アルキル及びフルオロ置換Ｃ₁〜₂アルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。

別の実施形態では、本発明は、Ｒ²が水素、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル及びペンタフルオロエチルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｒ²が水素、クロロ、ブロモ及びトリフルオロメチルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｒ²がトリフルオロメチルである。

一実施形態では、本発明は、Ｒ²がハロゲン、Ｃ₁〜₄アルキル及びフルオロ置換Ｃ₁〜₄アルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｒ²がハロゲン、Ｃ₁〜₂アルキル及びフルオロ置換Ｃ₁〜₂アルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。

別の実施形態では、本発明は、Ｒ²がクロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル及びペンタフルオロエチルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｒ²がクロロ、ブロモ及びトリフルオロメチルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。

一実施形態では、本発明は、ａが０〜２の整数である、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、ａが１〜２の整数である、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、式中、ａが２である、式（Ｉ）の化合物を目的とする。

別の実施形態では、本発明は、ａが２であり、Ｒ³基がフェニル環の２位と３位又は３位と５位に結合している、式（Ｉ）の化合物を目的とする。

一実施形態では、本発明は、各Ｒ³がハロゲン及びＣ₁〜₄アルキルからなる群から独立して選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、各Ｒ³がハロゲン及びＣ₁〜₂アルキルからなる群から独立して選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。

別の実施形態では、本発明は、ａが２であり、Ｒ³が２，３−ジフルオロ、２，３−ジメチル及び３，５−ジフルオロからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。

別の実施形態では、本発明は、ａが２であり、Ｒ³が２，３−ジフルオロ、２，３−ジメチル及び３，５−ジフルオロからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、ａが２であり、Ｒ³が２，３−ジフルオロ及び３，５−ジフルオロからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。

別の実施形態では、本発明は、Ｒ⁴が水素及びメチルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｒ⁴が水素である、式（Ｉ）の化合物を目的とする。

別の実施形態では、本発明は、Ｒ⁵が−ＣＨ₂ＯＨ及び−Ｃ（Ｏ）ＯＨからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｒ⁵が−ＣＨ₂ＯＨである、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｒ⁵が−Ｃ（Ｏ）ＯＨである、式（Ｉ）の化合物を目的とする。

本発明の更なる実施形態は、本明細書において定義される可変要素のうちの１つ以上について選択される置換基（すなわち、ａ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵など）が、本明細書に定義される完全なリストから選択される任意の単独の置換基又は置換基の任意のサブセットとなるように独立に選択されるものを含む。

本発明の別の実施形態は、下の表１に列挙される代表的な化合物から選択される任意の単一の化合物又は化合物のサブセットである。本発明の代表的な化合物は、下の表１に列挙する通りである。特記しない限り、列挙された化合物には立体中心が存在し、このような化合物は複数の立体異性体の混合物として調製された。

一実施形態では、本発明は、下記の表２に列挙される群から選択される任意の単一化合物又は化合物のサブセットを目的とする。

一実施形態では、本発明は、３−（４−｛［１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸；３−（４−｛［１−（４−エチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジフルオロフェニル）プロパン酸；３−（３，５−ジフルオロ−４−｛［１−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸；３−（２，３−ジメチル−４−｛［１−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸；３−（４−｛［１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン−１−オール；３−（２，３−ジフルオロ−４−｛［１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸；３−（４−｛［１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物及び医薬的に許容されるその塩を目的とする。

別の実施形態では、本発明は、３−（４−｛［１−（４−エチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジフルオロフェニル）プロパン酸；３−（３，５−ジフルオロ−４−｛［１−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸；３−（４−｛［１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物及び医薬的に許容されるその塩を目的とする。

一実施形態では、本発明は、式の化合物が、本明細書で後述する生物学的実施例１に教示されているβ−アレスチンＡの手順による、約１．０ｍＭ未満の、好ましくは約０．５００ｍＭ、より好ましくは約０．２００ｍＭ未満の、より好ましくは約０．１００ｍＭ未満の、より好ましくは約０．０５０ｍＭ未満の測定されたＥＣ₅₀を有する、式（Ｉ）の化合物を目的とする。

一実施形態では、本発明は、式の化合物が、本明細書で後述する生物学的実施例２に教示されているカルシウムＡの手順による、約１．０ｍＭ未満の、好ましくは約０．５００ｍＭ、より好ましくは約０．２００ｍＭ未満の、より好ましくは約０．１００ｍＭ未満の、より好ましくは約０．０５０ｍＭ未満の測定されたＥＣ₅₀を有する、式（Ｉ）の化合物を目的とする。

定義
本明細書で使用するとき、「ハロゲン」は塩素、臭素、フッ素及びヨウ素を意味するものとする。

本明細書で使用するとき、用語「アルキル」は単独でも置換基の一部として使用する場合でも、直鎖及び分枝鎖を含む。例えば、アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル等を含む。特記しない限り、用語「Ｃ_X〜_Yアルキル」（式中、Ｘ及びＹは整数である。）は、Ｘ〜Ｙ個の炭素原子を含む直鎖及び分岐鎖組成を含むものとする。例えば、「Ｃ₁〜₄アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルを含む、１〜４個の炭素原子を含む直鎖及び分岐鎖組成を含むものとする。

当業者は、用語「−（Ｃ₁〜₄アルキル）−」が本明細書で定義される任意のＣ₁〜₄アルキル炭素鎖を指すものとし、式中、前記Ｃ₁〜₄アルキル炭素鎖は二価であり、２つの結合点を介して、好ましくは２つの末端炭素原子を介して、更に結合していることを認識するであろう。

本明細書で使用するとき、特記しない限り、用語「フルオロ置換Ｃ₁〜₄アルキル」は、少なくとも１個のフッ素原子で置換された、好ましくは１〜３個のフッ素原子で置換された、上で定義した通りの任意のＣ₁〜₄アルキル基を意味するものとする。好適な例としては、−ＣＦ₃、−ＣＨ₂−ＣＦ₃、−ＣＦ₂−ＣＦ₂−ＣＦ₂−ＣＦ₃、−ＣＦ₂−ＣＦ₃等が挙げられるが、これに限定されない。

本明細書で使用するとき、特記しない限り、「アルコキシ」は、上記の直鎖又は分枝鎖アルキル基の酸素エーテルラジカルを示すものとする。例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシなど。特記しない限り、用語「Ｃ_X〜_Yアルコキシ」（式中、Ｘ及びＹは整数である。）は、Ｘ〜Ｙ個の炭素原子を含む上記の酸素エーテルラジカルを含むものとする。例えば「Ｃ₁〜₄アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ及びｔ−ブトキシを含む１〜４個の炭素原子を含む酸素エーテルラジカルを含むものとする。

当業者は、用語「−（Ｃ₁〜₄アルコキシ）−」が１〜４個の炭素原子を含む任意の酸素エーテルラジカルを指すものとし、式中、上記Ｃ₁〜₄アルコキシは二価であり、２つの結合点を介して、好ましくは２つの末端炭素原子を介して、更に結合していることを認識するであろう。

本明細書で使用するとき、特記しない限り、用語「フルオロ置換Ｃ₁〜₄アルコキシ」は、少なくとも１個のフッ素原子で置換された、好ましくは１〜３個のフッ素原子で置換された、上で定義した通りの任意のＣ₁〜₄アルコキシ基を意味するものとする。好適な例としては、−Ｏ−ＣＦ₃、−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＦ₃、−Ｏ−ＣＦ₂−ＣＦ₂−ＣＦ₂−ＣＦ₃、−Ｏ−ＣＦ₂−ＣＦ₃等が挙げられるが、これに限定されない。

特定の基が「置換された」（例えば、Ｃ₁〜₄アルキル、Ｃ₂〜₄アルケニル、Ｃ₂〜₄アルキニル、Ｃ₅〜₆シクロアルキル、アリール等）場合、その基は、置換基のリストから独立して選択される１個又はそれ以上の置換基、好ましくは１〜５個の置換基、より好ましくは１〜３個の置換基、最も好ましくは１〜２個の置換基を有してよい。

置換基に関して、用語「独立して」とは、１を超えるそのような置換基が可能である場合、そのような置換基は互いに同じでも異なってもよいことを意味する。

本明細書で使用するとき、表記「^*」は、不斉中心の存在を示すものとする。

本発明による化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、結果としてそれらは鏡像異性体として存在する可能性がある。化合物が２つ以上のキラル中心を有する場合、それらは更にジアステレオマーとして存在する可能性がある。全てのそのような異性体及びその混合物が本発明の範囲に包含されると考えるべきである。好ましくは、化合物が鏡像体として存在する場合、鏡像体は、約８０％以上の鏡像体過剰率で、より好ましくは約９０％以上の鏡像体過剰率で、更により好ましくは約９５％以上の鏡像体過剰率で、更により好ましくは約９８％以上の鏡像体過剰率で、最も好ましくは約９９％以上の鏡像体過剰率で存在する。同様に、化合物がジアステレオマーとして存在する場合、ジアステレオマーは、約８０％以上のジアステレオマー過剰率で、より好ましくは約９０％以上のジアステレオマー過剰率で、更により好ましくは約９５％以上のジアステレオマー過剰率で、更により好ましくは約９８％以上のジアステレオマー過剰率で、最も好ましくは約９９％以上のジアステレオマー過剰率で存在する。

更に、本発明の化合物のいくつかの結晶形態は多型として存在することができ、そのようなものは、本発明に含まれるものとする。加えて、本発明のいくつかの化合物は、水との溶媒和物（すなわち、水和物）又は一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成することができ、そのような溶媒和物も、本発明の範囲内に包括されるものとする。

更に、本発明の範囲内では、いずれの元素も、特に式（Ｉ）の化合物に関連して記載する場合、天然であるかあるいは合成的に製造されたか、天然存在比の元素であるかあるいは同位体濃縮された形態であるかを問わず、前記元素の同位体及び同位体混合物を全て含むものとすることを意図する。例えば、水素という場合、その範囲内に¹Ｈ、²Ｈ（Ｄ）及び³Ｈ（Ｔ）が含まれる。同様に、炭素及び酸素という場合、その範囲内にそれぞれ¹²Ｃ、¹³Ｃ及び¹⁴Ｃ並びに¹⁶Ｏ及び¹⁸Ｏが含まれる。同位体は放射性でも非放射性でもよい。式（Ｉ）の放射標識化合物は、³Ｈ、¹¹Ｃ、¹⁸Ｆ、¹²²Ｉ、¹²³Ｉ、¹²⁵Ｉ、¹³¹Ｉ、⁷⁵Ｂｒ、⁷⁶Ｂｒ、⁷⁷Ｂｒ及び⁸²Ｂｒからなる群から選択される放射性同位体を含んでよい。好ましくは、放射性同位体は、³Ｈ、¹¹Ｃ及び¹⁸Ｆの群から選択される。

本開示全体で使用される標準的な命名法の下では、指定される側鎖の末端部が最初に記載され、結合点に向かって隣接する官能基が続く。したがって、例えば、「フェニルＣ₁〜Ｃ₆アルキルアミノカルボニルＣ₁〜Ｃ₆アルキル」置換基は、次の式の基を指す：

更に、特記しない限り、Ｒ₃置換基では、式（Ｉ）の化合物のフェニル環周囲の以下の置換ナンバリングパターンが適用される：

本明細書、特にスキーム及び実施例で使用される略語は、以下の通りである。

本発明の目的のために、用語「ＧＰＲ１２０受容体によりモジュレートされる」は、ＧＰＲ１２０受容体により介在される状態が挙げられるが、これに限定されない、ＧＰＲ１２０受容体のモジュレートにより影響を受ける状態を指すために用いられる。

本明細書で使用するとき、特記しない限り、用語「ＧＰＲ１２０受容体によってモジュレートされる疾患」は、ＧＰＲ１２０受容体アゴニストによる処置時にその特徴的な症状の少なくとも１つが緩和又は排除されることを特徴とする、任意の疾病、疾患又は状態を意味するものとする。好適な例としては、肥満、肥満関連疾患、経口耐糖能障害、インスリン抵抗性、二型糖尿病、メタボリックシンドローム、メタボリックシンドロームＸ、脂質異常症、高ＬＤＬ、高トリグリセリド、肥満誘発性炎症、骨粗しょう症及び肥満関連心血管疾患、好ましくは、肥満、インスリン抵抗性、二型糖尿病、脂質異常症又はメタボリックシンドロームＸ、より好ましくは、二型糖尿病又は脂質異常症が挙げられるが、これに限定されない。

本明細書で使用するとき、特記しない限り、用語「肥満関連心血管疾患」は、肥満又は糖尿病（好ましくは二型糖尿病）が前記疾患又は状態の開始又は増悪に役割を有する任意の心血管疾病、疾患又は状態を意味するものとする。好適な例としては、高血圧、アテローム性動脈硬化症及び心線維症が挙げられるが、これに限定されない。

本明細書で使用するとき、特記しない限り、用語「処置する」、「処置」等は、疾患、状態又は障害の根絶を目的とする、対象又は患者（好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト）の管理及びケアを含み、また、症状若しくは合併症の発現の予防、症状、若しくは合併症の緩和（１つ以上の症状の頻度又は重篤度の低減を含む）又は疾患、状態、若しくは障害の排除のための、本発明の化合物の投与を含むものとする。

本明細書で使用するとき、特記しない限り、用語「予防」は、（ａ）追加の症状の発症の遅延若しくは回避；及び／又は（ｂ）公知の発症経路に沿った疾患又は状態の発症の遅延若しくは回避を含むものとする。

本発明が予防法を目的とする場合、この方法を必要とする対象（すなわち、予防を必要とする対象）が、予防される疾患、疾病、若しくは状態のうち少なくとも１つの症状を経験又は示しているいずれの対象又は患者（好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト）をも含むことを、当業者は認識するであろう。この方法を必要とする対象は加えて、予防される疾患、疾病又は状態のいずれの症状も示していないが、それらの疾患、疾病又は状態を発症するリスクがあると医師、臨床医又は他の医療専門家によって見なされている対象（好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト）であってよい。例えば、これらに限定されないが、家族暦、個体素因、合併（併発）する疾患又は状態、遺伝子検査等を含む、対象の病歴の結果として、対象は、疾患、疾病又は状態を発症するリスクがあると（それゆえ、予防又は予防処置の必要があると）見なされることがある。

用語「対象」は、本明細書で使用するとき、処置、観察又は実験の対象である動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。好ましくは、対象は、処置すべき及び／又は予防すべき疾病又は疾患の少なくとも１つの症状を経験し及び／又は示している。

本明細書で使用するとき、用語「治療的に有効量」は、研究者、獣医、医師又は他の臨床医により求められている、処置されている疾病又は疾患の症状の緩和を含む組織系、動物又はヒト内で生体学的反応又は医薬反応を引き出す活性化合物又は医薬的薬剤の量を意味する。

本明細書で使用とき、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含んでいる生成物、並びに直接的又は間接的に特定の成分の特定の量の組み合わせから生じる任意の生成物を包含することを意図する。

本明細書に記載の説明においてより広範に提供されるように、「反応する」及び「反応した」などの用語は、本明細書では、以下のいずれか１つである化学物質を参照して使用される：（ａ）化学物質が取る実際に引用される形態及び（ｂ）当該化合物を命名するときにそれが存在すると考えられる媒体中で化学物質が取る任意の形態。

当業者は、特に指示がない限り、（１つ又は複数の）反応工程が適切な条件下で、既知の方法に従って行われ、望ましい生成物を提供することを認識するであろう。当業者は、更に、本明細書に提示された明細書及び特許請求の範囲において、試薬又は試薬のクラス／種類（例えば塩基、溶媒等）が方法の１を超える工程に引用されている場合、個々の試薬は、各反応工程に関して独立して選択され、同一であっても又は互いに異なっていてもよいことを認識するであろう。例えば、方法の２つの工程が、試薬として有機又は無機塩基を挙げている場合、第１工程に関して選択される有機又は無機塩基は、第２工程の有機又は無機塩基と同一でも又は異なっていてもよい。更に、当業者は、本発明の反応工程を、様々な溶媒又は溶媒系中で行うことができ、前記反応工程もまた、適切な溶媒又は溶媒系の混合物中でも行うことができることを認識するであろう。

より簡潔な説明を提供するために、本明細書で与えられる量的表現の一部は、用語「約」により修飾されていない。用語「約」が明示的に用いられていようといまいと、本明細書に記載する全ての量はその実際の値を指すことを意味し、またこのような値の実験及び／又は測定条件による近似値を含む、当該技術分野における通常の技量に基づいて合理的に推測されるこのような値の近似値を指すことも意味することが理解される。

より簡潔な説明を提供するために、本明細書で与えられる量的表現の一部は、約Ｘの量〜約Ｙの量の範囲として記述される。範囲が記述されている場合、その範囲は、記述された上限及び下限に限定されず、約Ｘの量〜約Ｙの量の完全範囲又はその範囲中の任意の量若しくは範囲を含むと考えられる。

好適な溶媒、塩基、反応温度、並びに他の反応パラメータ及び成分の例は、本明細書で以下に詳細に説明される。当業者は、これらの例の列挙が、以後の特許請求の範囲に記載される発明を決して限定する意図はなく、そのように解釈すべきではないことを認識する。当業者は、本発明の反応段階を様々な溶媒又は溶媒系中で行うことができる場合、この反応段階はまた、適切な溶媒又は溶媒系の混合物中でも行うことができるものと更に認識するであろう。

本明細書で使用するとき、特記しない限り、用語「非プロトン性溶媒」は、プロトンを生成しない任意の溶媒を意味するものとする。好適な例としては、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、アセトニトリル、ピリジン、ジクロロエタン、ジクロロメタン、ＭＴＢＥ、トルエン、アセトン等が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用するとき、特記しない限り、用語「脱離基」は、置換反応又は追出し反応中に離脱する帯電又は非帯電の、原子又は基を意味するものとする。好適な例としては、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、メシラート、トシレート等が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の化合物の任意の調製プロセス中、関与する任意の分子の感受性基又は反応性基を保護することが必要かつ／又は望ましい場合がある。これは、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ，１９７３及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されるもの等の従来の保護基によって達成されうる。保護基は、続く都合のよい段階で、当技術分野に既知の方法を用いて除去され得る。

本明細書で使用するとき、特記しない限り、用語「窒素保護基」は、窒素原子に結合して前記窒素原子が反応へ関与するのを防止し得て、かつ反応によって容易に除去し得る基を意味するものとする。好適な窒素保護基としては、カルバメート−式−Ｃ（Ｏ）ＯＲ［式中、Ｒは、例えばメチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、フェニルエチル、ＣＨ₂＝ＣＨ−ＣＨ₂−等である］の基；アミド−式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’［式中、Ｒ’は、例えばメチル、フェニル、トリフルオロメチル等］の基；Ｎ−スルホニル誘導体−式−ＳＯ₂−Ｒ”［式中、Ｒ”は、例えばトリル、フェニル、トリフルオロメチル、２，２，５，７，８−ペンタミチルクロマン−６−イル−、２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼン等］の基が挙げられるが、これらに限定されない。他の好適な窒素保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されるもの等の従来の保護基によって達成されうる。

本明細書で使用するとき、特記しない限り、用語「酸素保護基」は、酸素原子に結合して前記酸素原子が反応に関与するのを防止し得て、かつ反応によって容易に除去し得る基を意味するものとする。好適な酸素保護基としては、アセチル、ベンジル、ｔ−ブチル−ジメチルシリル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ＭＯＭ、ＴＨＰ等が挙げられるが、これらに限定されない。他の好適な酸素保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されるもの等の従来の保護基によって達成されうる。

本発明による化合物の調製方法により立体異性体の混合物が生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィー等の従来の技術により分離してよい。化合物はラセミ体で調製してもよく又は個々のエナンチオマーをエナンチオ選択的合成又は分割のいずれかにより調製することができる。化合物は、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸等の光学的に活性な酸と共に塩を形成することによりジアステレオマー対を形成した後、分別結晶化及び遊離塩基の再生を行うような、標準的な技術により、その成分であるエナンチオマーに分割することができる。化合物はまた、ジアステレオマーエステル又はアミドを形成させた後に、クロマトグラフィー分離を行い、キラル補助基を除去することによって分離されてもよい。代替的に、化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分割してもよい。

更に、標準物質と比較してキラルＨＰＬＣを用いて、エナンチオマー過剰率（％ｅｅ）を決定することができる。エナンチオマー過剰率は、以下のように算出することができる。
［（Ｒモル−Ｓモル）／（Ｒモル＋Ｓモル）］×１００％
式中、Ｒモル及びＳモルは、Ｒモル＋Ｓモル＝１となるような、混合物中のＲ及びＳのモル分率である。鏡像体過剰率は代替的に、以下のように、望ましい鏡像体及び調製された混合物の比旋光度から算出してよい。
ｅｅ＝（［α−ｏｂｓ］／［α−ｍａｘ］）×１００。

本発明はその範囲内に、本発明の化合物のプロドラッグを含む。概して、そのようなプロドラッグは、必要な化合物へとインビボで容易に変換され得る化合物の機能的誘導体である。すなわち、本発明の治療法では、用語「投与」は、記載す疾患を、具体的に開示する化合物を用いて又は具体的には開示しなくともよいが患者に投与された後にインビボで特定の化合物に転換する化合物を用いて治療することを包含するものとする。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する通常の手順は、例えば、「ＤｅｓｉｇｎｏｆＰｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。

薬剤での使用に関し、本発明の化合物は非毒性の「医薬的に許容される塩」を示す。しかし、他の塩が本発明による化合物又は医薬的に許容されるその塩の調製に有用なことがある。化合物の好適な医薬的に許容される塩としては、酸付加塩が挙げられ、酸付加塩は例えば、化合物の溶液を塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酢酸、酒石酸、炭酸又はリン酸等の医薬的に許容される酸の溶液と混合することにより形成してよい。更に、本発明の化合物が酸性部分を持つ場合、好適な医薬的に許容されるその塩としては、アルカリ金属塩、例えばナトリウム若しくはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム若しくはマグネシウム塩；及び好適な有機リガンドと形成される塩、例えば四級アンモニウム塩を挙げてよい。したがって、代表的な医薬的に許容される塩には以下によるものが挙げられるが、これらに限定されない：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、硼酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グリセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフタレン酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸、トシル酸塩、トリエチオジド及び吉草酸塩。

医薬的に許容される塩の調製に使用してよい代表的な酸としては、以下によるものが挙げられるが、これらに限定されない：酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−カンファー酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルコロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸。

医薬的に許容される塩の調製に使用されてよい代表的な塩基には、以下によるものが挙げられるが、これらに限定されない：アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン及び水酸化亜鉛などの塩基。

一般的な合成方法
以下ののスキーム１に概説されるプロセスにより、式（Ｉ）の化合物を調製してよい。

これによると、ＰＧ¹が−ＳＯ₂−フェニル、ＴＩＰＳ等の好適に選択された窒素保護基である、既知の化合物又は既知の方法によって調製された化合物である、式（ＩＩ）の好適に置換された化合物を既知の方法に従って脱保護し、式（ＩＩＩ）に相当する化合物を得る。例えばＰＧ¹が−ＳＯ₂−フェニルである場合、式（ＩＩ）の化合物は、メタノール中でＮａＯＣＨ₃等の好適に選択された触媒又はＴＨＦ等の好適な溶媒中でＴＢＡＦと反応させることによって脱保護されてよい。

式（ＩＩＩ）の化合物を、好適に置換されたボロン酸である、既知の化合物又は既知の方法によって調製された化合物、式（ＩＶ）の化合物と、酢酸銅（ＩＩ）、塩化銅等の好適に選択された金属触媒の存在下で、ピリジン、ＴＥＡ等の好適に選択された塩基の存在下で、ＤＣＭ、ＤＣＥ等の好適に選択された溶媒中で反応させ、式（Ｖ）に相当する化合物を得る。

式（Ｖ）の化合物を、ＬＡＨ、ＤＩＢＡＬ、ＮａＢＨ₄等の好適に選択された還元剤と、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、トルエン等の好適に選択された溶媒中で、約−７８℃〜約室温の範囲の温度で反応させて、式（ＶＩ）に相当する化合物を得る。

式（ＶＩ）の化合物を、Ａ¹がＣ₁〜₄アルキル、好ましくはエチルである、既知の化合物又は既知の方法によって調製された化合物、式（ＶＩＩ）の好適に置換された化合物と、トリ−ｎ−ブチル（ｂｕｒｔｙｌ）ホスフィン、トリフェニルホスフィン等の好適に選択されたホスフィンの存在下で、ＡＤＤＰ、ＤＥＡＤ、ＤＩＡＤ等の好適に選択された光延試薬の存在下で、ＴＨＦ、トルエン等の好適に選択された溶媒中で、約０℃〜約７０℃の範囲の温度で反応させて、式（ＶＩＩＩ）に相当する化合物を得る。

式（ＶＩＩＩ）の化合物は、既知の方法に従って加水分解されて、式（Ｉａ）に相当する化合物を得る。例えば、式（ＶＩＩＩ）の化合物を、メタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等の好適に選択された溶媒中で、約０℃〜約１００℃の範囲の温度で、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ等の好適に選択された塩基と反応させることによって又はＨＣｌ等の好適に選択された酸と反応させることによって加水分解してよい。

代替的に、式（ＶＩＩＩ）の化合物を、ＬＡＨ、ＤＩＢＡＬ、ＮａＢＨ₄等の好適に選択された還元剤と、ＴＨＦ、トルエン、メタノール等の好適に選択された溶媒中で、約−７８℃〜約室温の範囲の温度で反応させて、式（Ｉｂ）に相当する化合物を得る。

式（ＩＩ）の化合物は、既知の化合物又は既知の方法によって調製されてよい化合物である。ＰＧ¹がーＳＯ₂−フェニルであり、Ｒ²がトリフルオロメチルである、式（ＩＩ）の化合物は、以下のスキーム２に記載されているように調製されてよい。

これによると、（ＦＵＫＵＤＡ，Ｔ．，ｅｔａｌ．，ＯｒｇａｎｉｃＬｅｔｔｅｒｓ，２０１０，ｐｐ２７３４〜２７３７，Ｖｏｌ．１２）に記載されているように調製された化合物である、式（ＩＸ）の好適に置換された化合物を、ＦＳＯ₂ＣＦ₂ＣＯ₂ＣＨ₃等の好適に選択された試薬と、ＣｕＩ等の好適に選択された銅試薬の存在下で、ＤＭＦ、ＮＭＰ等の好適に選択された溶媒中で、約２０℃〜約１２０℃の範囲の温度で反応させて、出発物質及び式（ＩＩａ）に相当する化合物の混合物を得る。

式（ＩＸ）の化合物及び式（ＩＩａ）の化合物の混合物を、Ｈ₂（ｇ）と、約大気圧〜約０．３ＭＰａ（５０ｐｓｉ）の範囲の圧力にて、５％Ｐｄ／Ｃ等の好適に選択された触媒作用の存在下で、エタノール、メタノール等の好適に選択された溶媒中で反応させて、式（ＩＩａ）に相当する化合物を得る。

Ｒ²がシアノである、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ²がブロモである、式（ＶＩＩＩ）に相当する化合物から調製されてよい。より詳細には、Ｒ²がブロモである、好適に置換された式（ＶＩＩＩ）の化合物は、シアン化亜鉛、シアン化銅等の好適に選択された試薬と、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂等の好適に選択されたパラジウム触媒の存在下で、ｄｐｐｆ等の好適に選択されたリガンドの存在下で、ＤＭＦ、ＮＭＰ等の好適に選択された溶媒中で、約室温〜約１７０℃の範囲の温度で反応させて、Ｒ²がシアノである、式（ＶＩＩＩ）に相当する化合物を得る。

Ｒ²がシアノである、式（ＶＩＩＩ）の化合物を次に、上のスキーム１に記載したように反応させて、Ｒ²がシアノである、式（Ｉ）に相当する化合物を得る。

式（ＶＩＩ）の化合物は、既知の化合物又は既知の方法によって調製されてよい化合物である。例えば、式（ＶＩＩ）の化合物は、以下のスキーム３に記載の通りの手順に従って調製されてよい。

これによると、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である、好適に置換された式（ＸＩ）の化合物を既知の方法により保護して、ＰＧ²がベンジル、ｔ−ブチルジメチルシリル等の好適に選択された酸素保護基である、式（ＸＩＩ）に相当する化合物を得る。例えば、式（ＸＩ）の化合物を、ベンジルクロリド又はベンジルブロミドと、ＮａＨ、Ｋ₂ＣＯ₃等の好適に選択された塩基の存在下で、ＤＭＦ、アセトン、ＴＨＦ等の好適に選択された溶媒中で、約室温〜約１００℃の範囲の温度で反応させて、ＰＧ₂がベンジルである、式（ＸＩＩ）に相当する化合物を得る。

式（ＸＩＩ）の化合物を、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である、好適に置換された式（ＸＩＩＩ）のホスホラン化合物と、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等の好適に選択された溶媒中で、約室温〜約１００℃の温度で反応させて、式（ＸＩＶ）に相当する化合物を得る。

式（ＸＩＶ）の化合物は既知の方法に従って脱保護基され、式（ＶＩＩ）に相当する化合物を得る。例えば、ＰＧ²がベンジルである場合、式（ＸＩＶ）の化合物をＨ₂（ｇ）と、５％Ｐｄ／Ｃ等の好適に選択された触媒の存在下で、エタノール、酢酸エチル等の好適に選択された溶媒中で反応させて、式（ＶＩＩ）に相当する化合物を得る。

式（ＶＩＩ）の化合物は、以下のスキーム４に概説される手順に従って代替的に調製してよい。

これによると、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である、ＬＧ¹がＩ、Ｂｒ等の好適に置換された脱離基である、好適に置換された式（ＸＶ）の化合物を、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である、好適に置換された式（ＸＶＩ）の化合物と、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂等の好適に選択されたパラジウム触媒の存在下で、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）₃、ＰＰｈ₃等の好適に選択されたリガンドの存在下で、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン等の好適に選択された塩基の存在下で、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ等の好適に選択された溶媒中で、約室温〜約１００℃の範囲の温度で反応させて、式（ＸＶＩＩ）に相当する化合物を得る。

式（ＸＶＩＩ）の化合物を、Ｈ₂（ｇ）等の好適に選択された還元剤と、５％Ｐｄ／Ｃ等の好適に選択された触媒の存在下で、エタノール、酢酸エチル等の好適に選択された溶媒中で反応させて、式（ＶＩＩ）に相当する化合物を得る。

医薬組成物
本発明は、１つ以上の式（Ｉ）の化合物を医薬的に許容できる担体と共に含有する医薬的組成物を更に含む。有効成分として本明細書に記載する本発明の化合物の１つ以上の化合物を含有する医薬組成物は、１種以上の化合物を従来の医薬配合技術に従って医薬担体とよく混合することによって調製することができる。担体は、望ましい投与経路（例えば経口、非経口）に応じて、多種多様の形態をとってよい。したがって、懸濁剤、エリキシル剤及び液剤等の液体経口製剤では、好適な担体及び添加剤としては水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、安定剤、着色剤等が挙げられ、散剤、カプセル剤及び錠剤等の固形経口製剤では、好適な担体及び添加剤として、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等が挙げられる。固形経口製剤は、糖等の物質でコーティングされてもよく、又は主要な吸収部位をモジュレートするために腸溶コーティングされてもよい。非経口投与剤では、担体は通常、滅菌水からなり、溶解度の上昇又は保存のために他の成分を添加してもよい。注射用の懸濁濁剤又は液剤はまた、水性担体を適切な添加剤と共に用いて調製してもよい。

本発明の医薬組成物を調製するために、有効成分として本発明の１つ以上の化合物は、従来の医薬配合技術に従って医薬担体とよく混合され、この担体は、投与に望ましい製剤の形態、例えば経口若しくは筋肉内等の非経口に応じて、多種多様な形態をとってよい。組成物を経口投薬形態に調製する際、通常の製薬媒質のいずれを用いてもよい。したがって、例えば、濁剤、エリキシル剤及び液剤等の液体経口製剤では、好適な担体及び添加剤として、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤等が挙げられ、粉末、カプセル剤、カプレット剤、ジェルキャップ及び錠剤等の固形経口製剤では、好適な担体及び添加剤として、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等が挙げられる。投与が容易であるため、錠剤及びカプセル剤は最も有利な経口投薬単位形であり、その場合、固形医薬担体が明らかに用いられる。望ましい場合、錠剤は、標準的な技術により、糖コーティング又は腸溶コーティングされてよい。非経口の場合、担体は、通常、滅菌水を含むが、例えば、溶解性を助けるなどの目的のため又は保存のために他の成分を含んでよい。注射用の懸濁剤も調製してよく、その場合、適切な液体担体、懸濁化剤等を用いてよい。本明細書の医薬組成物は、投薬量単位当たり、例えば錠剤、カプセル剤、粉末、注射剤、茶さじ一杯等当たり、上述した有効投薬量を送達するのに必要な有効成分の量を含有する。本明細書の医薬組成物は、単位投薬単位、例えば錠剤、カプセル、粉末、注射剤、坐剤、茶さじ等当たり約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ又はこの間の任意の量若しくは範囲を含有することになり、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日又はこの間の任意の量若しくは範囲、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日又はこの間の任意の量若しくは範囲、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約１．０ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日又はこの間の任意の量若しくは範囲の投薬量で与えてよい。しかし、この投薬量は、患者の要件、処置される状態の重篤度及び用いられる化合物に応じて変動してよい。連日投与又は断続的（post-periodic)投与の使用のいずれかを用いてよい。

好ましくはこれらの組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下若しくは直腸投与のための、又は吸入若しくは送気による投与のための、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、無菌非経口液剤若しくは懸濁剤、定量エアゾル若しくは液体噴霧剤、ドロップ、アンプル、自動注入装置又は坐薬等の単位投薬形態である。代替的に、組成物は、週１回又は月１回の投与に好適な形態で与えてよく、例えばデカン酸塩等の活性化合物の不溶性塩を筋肉内注射用のデボー製剤を提供するように適応させてよい。錠剤等の固形組成物の製造では、主要有効成分を、医薬担体、例えばトウモロコシデンプン、乳糖、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はガム等の従来の錠剤化成分及び他の医薬希釈剤、例えば水と混合して、本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩の均質混合物を含む固形事前処方組成物を形成する。これらの事前処方組成物を均質と呼ぶ場合、組成物を錠剤、丸剤及びカプセル剤等の同等に有効な投与形態に容易に細分され得るように、有効成分が組成物の全体に均一に分散していることを意味する。この固形事前処方組成物は、次に約０．０１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ又はこの間の任意の量若しくは範囲の本発明の有効成分を含有する、上記の種類の単位投薬形態に細分される。新規組成物の錠剤又は丸剤は、持続性作用の利点を付与する投薬形態を提供するために、コーティングするか、又別途配合することができる。例えば錠剤若又は丸剤は、内部投薬成分及び外部投薬成分を含むことができ、外部投薬成分は内部投薬形態を包む外皮の形態である。２種類の成分は、胃での崩壊を阻止する役割を果たし、内部成分を無傷で十二指腸内まで通過させる、又は放出を遅延させる腸溶性の層により分離することができる。多種多様の物質をそのような腸溶性の層又はコーティングに使用することができ、そのような物質としては、シェラック、セチルアルコール及び酢酸セルロース等の物質と共に多数のポリマー酸が挙げられる。

経口投与又は注射により本発明の新規組成物を組み込み得る液体形態としては、水溶液、好適に香味付けされたシロップ剤、水性又は油性懸濁剤及び綿実油、ゴマ油、ヤシ油又はピーナッツ油等の食用油を含む香味付けされたエマルション、並びにエリキシル剤及び同様の医薬賦形剤が挙げられる。水性懸濁剤のための好適な分散剤又は懸濁化剤としては、合成及び天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン又はゼラチンが挙げられる。

（複数の）本明細書に記載する疾患の処置方法は、本明細書に定義する任意の化合物及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を使用して行ってよい。医薬組成物は、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇの又はこの中の任意の量若しくは範囲の化合物、好ましくは約１．０ｍｇ〜約５００ｍｇの又はこの中の任意の量若しくは範囲の化合物を含有してよく、選択される投与様式に好適な任意の形態に構成してよい。担体としては、結合剤、懸濁化剤、潤滑剤、着香剤、甘味剤、保存剤、染料及びコーティングを含むが、これらに限定されない、必要で不活性な医薬賦形剤を含む。経口投与用に好適な組成物としては、丸剤、錠剤、カプレット剤、カプセル剤（それぞれ迅速放出、時限放出及び持続放出製剤を含む）、顆粒剤及び散剤等の固形形態、並びに液剤、シロップ、エリキシル剤及び懸濁剤等の液体形態が挙げられる。非経口投与用に有用な形態としては、滅菌液剤、エマルション及び懸濁剤が挙げられる。

有利には、本発明の化合物は１日に１回の用量で投与してよいか又は１日の全投薬用量を１日当たり２、３又は４回の用量に分割して投与してよい。更に、本発明のための化合物は、当業者に周知の、好適な鼻腔内賦賦形剤の局所使用による経鼻投与形態で又は経皮皮膚貼付剤を介して投与してよい。経皮送達系の形態で投与するためには、投薬はもちろん投薬計画を通して断続的ではなく連続的となる。

例えば、錠剤又はカプセル剤の形態の経口投与には、活性薬剤成分をエタノール、グリセロール、水等の経口用の無毒性の医薬的に許容される不活性担体と併用することができる。更に、望ましい又は必要な場合には、好適な結合剤、潤滑剤、崩壊剤及び着色剤も混合物に組み入れることができる。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、グルコース又はβ−ラクトース等の天然の糖、コーン甘味料、アカシア、トラガカント等の天然及び合成ガム又はオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が挙げられるが、これらに限定されない。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が挙げられるが、これらに限定されない。

液体は、合成及び天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、メチル−セルロース等の好適に香味付けされた懸濁化剤又は分散剤の形態をとる。非経口投与のためには、滅菌懸濁剤及び液剤が望ましい。静脈内投与が望ましい場合、好適な保存剤を一般に含有する等張製剤を用いる。

本発明の医薬組成物を調製するには、有効成分としての式（Ｉ）の化合物を、従来の医薬配合技術に従って、医薬担体と共に均質に混合するが、担体は、投与（例えば、経口又は非経口）に望ましい製剤の形態に応じて、多種多様の形態をとってよい。医薬的に許容される好適な担体は、当技術分野にて周知である。これらの医薬的に許容される担体のいくつかの説明は、米国薬剤師会（ＡｍｅｒｉｃａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）及び英国薬剤師会（ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙｏｆＧｒｅａｔＢｒｉｔａｉｎ）により出版されたＴｈｅＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓに見出すことができる。

医薬組成物を製剤する方法は、ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，ＳｅｃｏｎｄＥｄｉｔｉｏｎ，ＲｅｖｉｓｅｄａｎｄＥｘｐａｎｄｅｄ，Ｖｏｌｕｍｅｓ１〜３，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎｅｔａｌ編；ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓ：ＰａｒｅｎｔｅｒａｌＭｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ１〜２，Ａｖｉｓｅｔａｌ編；及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓ：ＤｉｓｐｅｒｓｅＳｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ１〜２，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ編；ＭａｒｃｅｌＤｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．刊等の多くの刊行物に記載されてきた。

本発明の化合物は、本明細書に記載した疾患の処置が必要な際にはいつでも、任意の前述の組成物で、当技術分野にて確立された投薬計画に従って投与することができる。

生成物の１日投薬量は、ヒト成人につき１日当たり０．０１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ又はこの範囲の任意の値若しくは範囲の幅広い範囲で変動してよい。経口投与用に、組成物は、処置される患者に対する、症状による投薬量の調整のために、好ましくは０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０及び５００ミリグラムの有効成分を含有する錠剤形態で提供される。薬剤の有効量は、通常、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重又はこの範囲の任意の値若しくは範囲の投薬量レベルで供給される。好ましくは、この範囲は、１日当たり約０．１〜約１００．０ｍｇ／ｋｇ体重又はこの範囲内の任意の量若しくはこの中の範囲である。より好ましくは、１日当たり約０．５〜約５０．０ｍｇ／ｋｇ体重又はこの範囲内の任意の量若しくはこの中の範囲である。より好ましくは、１日当たり約１．０〜約２５．０ｍｇ／ｋｇ体重又はこの中の任意の量若しくは範囲である。化合物は、１日あたり１〜４回の投薬計画で投与されてよい。

投与する最適投薬量は、当業者により容易に決定されることができ、そして使用する特定の化合物、投与の形態、製剤の強度、投与の様式及び疾病状態の進展で変動する。更に、患者の年齢、体重、食事及び投与時間を含む、処置する特定の患者と関連する因子が、投薬量を調整する必要性をもたらす。

当業者は、好適で既知の一般に受け入れられている細胞及び／又は動物モデルを使用したインビボ及びインビトロ試験の両方で、所与の疾患を処置又は予防するための試験化合物の性能が予測されることを認識するであろう。

当業者は更に、状態の良好な患者及び／又は所与の疾患に罹患している患者を対象としたヒト初回投与、用量範囲及び有効性試験を含むヒトの臨床試験を、臨床及び医学分野で周知の方法に従って完了してよいことを認識するであろう。

合成例
以下の実施例は、本発明の理解を助ける目的で記載され、添付する特許請求の範囲で記載される本発明を決して限定するものして解釈されるべきではない。

以下の実施例において、いくつかの合成生成物は、残留物として単離されたものとして列挙されている。当業者は、用語「残留物」が、生成物が単離される物理的状態を限定せず、例えば固体、油、泡状体、ガム及びシロップなどを含んでよいことを認識するであろう。

（実施例１）
３−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸（化合物＃７０）

工程Ａ：メチル１−（フェニルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート

ＮＭＰ（２０ｍＬ）中、メチル３−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（３．０７ｇ、８．０ｍｍｏｌ、１当量）、メチル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセテート（６．３２ｍＬ、４８．１ｍｍｏｌ、６当量）及びＣｕＩ（１．５３ｇ、８．０ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁物をＮ₂下で８０℃まで一晩加熱した。追加のメチル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセテート（６．３２ｍＬ、４８．１ｍｍｏｌ、６当量）及びＣｕＩ（１．５３ｇ、８．０ｍｍｏｌ、１当量）を添加して、得られた混合物を一晩加熱した。得られた褐色懸濁物をＣＥＬＩＴＥを通してジエチルエーテルによって濾過し、ジエチルエーテル溶液を水、飽和ＮａＨＣＯ₃、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、次に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（４００ｇカラム）によって５〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離させて精製し、メチル１−（フェニルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート及び出発物質の６６：３４混合物を得た。

ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中、この混合物及び５％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ、デグサ型）の溶液をＨ₂のバルーン下に一晩配置した。得られた懸濁物をＣＥＬＩＴＥを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１５０ｇカラム）によって５〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離させて精製し、メチル１−（フェニルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートを得た。

¹ＨＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）．８．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）．Ｃ１３Ｈ１０Ｆ３ＮＯ４Ｓの計算値：３５９．２（Ｍ＋２３）；実測値：３５９，２。

工程Ｂ：メチル３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート

メタノール（１０ｍＬ）中、工程Ａで調製した生成物（７０４ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅの溶液（２５％溶液の２．４６ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ、５．６当量）を添加した。１時間後、１ＮＨＣｌを添加し、水層をジエチルエーテルで抽出し、塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ₄で脱水し、濃縮して、メチル３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートを得た。

¹ＨＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：９．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）．Ｃ７Ｈ６Ｆ３ＮＯ２の計算値：１９４．０（Ｍ＋１）；実測値：１９４．０。

工程Ｃ：メチル１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート

ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の、工程Ｂの生成物（１１６０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ、１当量）、４−クロロフェニルボロン酸（２．９ｇ、１８．０ｍｍｏｌ、１当量）、Ｃｕ（ＯＡｃ）₂（２．１８ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、２当量）、４Ａモレキュラーシーブ（３ｇ）、ピリジン（１．９４ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ、４当量）の懸濁物を室温にて２日間撹拌した。得られた懸濁物をＣＥＬＩＴＥを通して濾過し、ＤＣＭで洗浄し、濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇカラム）によって４〜８％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離させて精製し、メチル１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートを得た。

¹ＨＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．４３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）．Ｃ１３Ｈ９ＣｌＦ３ＮＯ２の計算値：３０４．０（Ｍ＋１）；実測値：３０４．０。

工程Ｄ：（１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）メタノール

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、工程Ｃで調製した生成物（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１当量）に、０℃でＮ₂下で、ＬＡＨ（ＴＨＦ中、２Ｍ溶液の１．４８ｍＬ、２．９６ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。１時間後、飽和酒石酸ナトリウムカリウム（５ｍＬ）を最初に滴下添加して、溶液を室温まで加温し、ジエチルエーテルを添加して、溶液を固体からデカンテーションし、塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ₄で脱水し、濃縮して、（１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）メタノールを得た。

¹ＨＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３９〜７．５１（ｍ，４Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）．Ｃ１２Ｈ９ＣｌＦ３ＮＯの計算値：２５８．０（Ｍ−１７）；実測値：２５８．０。

工程Ｅ：エチル３−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）プロパノエート

トルエン（８５ｍＬ）中の、ステップＤで調製した生成物（１．３３ｇ、４．８４ｍｍｏｌ、１当量）、エチル３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（１．７８ｇ、７．７４ｍｍｏｌ、１．６当量）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（２．５２ｇ、９．６８ｍｍｏｌ、２当量）及びトリ−ｎ−ブチルホスフィン（３．０８ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ、２．５当量）の溶液をＮ₂下で６０℃まで加熱した。３時間後、ヘプタン（１７０ｍＬ）を添加して、得られた懸濁物を室温まで３０分間放冷した。得られた白色固形副生成物を濾過して、ヘプタンで洗浄し、濾液を濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇカラム）によって２〜１２％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離させて精製し、エチル３−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）プロパノエートを得た。

¹ＨＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．４９〜７．５５（ｍ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４２〜７．４９（ｍ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６７〜６．７７（ｍ，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．Ｃ２３Ｈ１９ＣｌＦ５ＮＯ３の計算値：５１０．１（Ｍ＋２３）；実測値：５１０．０。

工程Ｆ：３−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸

ＴＨＦ（３０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中、工程Ｅで調製した生成物（１．７０ｇ、３．４８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、室温で、ＬｉＯＨ（１Ｍ水溶液の１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ、４．３当量）を添加した。３時間後、１ＮＨＣｌを添加して、水層をＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、濃縮して、３−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸を得た。

¹ＨＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．４９〜７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４３〜７．４９（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６９〜６．７８（ｍ，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）．Ｃ２１Ｈ１５ＣｌＦ５ＮＯ３の計算値：４８２．１（Ｍ＋２３）；実測値４８２．１。

（実施例２）
３−（４−｛［１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン−１−オール（化合物＃４６）

ＴＨＦ（２ｍＬ）中、実施例１、工程Ｅで調製した生成物（４６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１当量）に、０℃でＮ₂下で、ＬＡＨ（ＴＨＦ中、１Ｍ溶液の０．２０ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。１時間後、飽和酒石酸ナトリウムカリウム（０．５ｍＬ）を最初に滴下添加して、溶液を室温まで加温し、ジエチルエーテルを添加して、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₂で脱水して、濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（４ｇカラム）によって１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離させて精製し、３−（４−｛［１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン−１−オールを得た。

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．５６（ｓ，４Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６〜６．８３（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６１〜２．６６（ｍ，２Ｈ），１．７１〜１．８４（ｍ，２Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ₂₁Ｈ₁₇ＣｌＦ₅ＮＯ₂の計算値、２５８．０（Ｍ−Ｃ₁₂Ｈ₈ＣｌＦ₃Ｎ）、実測値２５８．０。

（実施例３）
３−（４−｛［１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジフルオロフェニル）プロパン酸（化合物＃１６）

表題化合物を、実施例１、工程Ｅ及びＦに記載の手順に従って、実施例１の工程Ｄで調製した生成物及びエチル３−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートを反応させることによって調製した。

¹ＨＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３９〜７．５０（ｍ，４Ｈ），６．８２〜６．９４（ｍ，２Ｈ），６．６２〜６．７３（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６１〜２．７４（ｍ，２Ｈ）．Ｃ２１Ｈ１５ＣｌＦ５ＮＯ３の計算値：４８２．１（Ｍ＋２３）；実測値４８２．１。

（実施例４）
３−（４−｛［１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジフルオロフェニル）プロパン−１−オール（化合物＃２９）

表題化合物を、実施例１、工程Ｅに記載の手順に従って、次に実施例２に従って、実施例１の工程Ｄで調製した生成物及びエチル３−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートを反応させることによって調製した。

¹ＨＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．４３（ｓ，４Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｔｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６１〜６．７０（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７９〜１．９０（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．Ｃ２１Ｈ１７ＣｌＦ５ＮＯ２の計算値：４６８．１（Ｍ＋１）；４６８．１。

（実施例５）
３−（４−｛［１−（４−ブロモフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン−１−オール（化合物＃１８）

表題化合物を、（ａ）実施例１、工程Ｃに記載の手順に従って、実施例１の工程Ｂで調製した生成物及び４−ブロモフェニルボロン酸を反応させること、（ｂ）次に、実施例１、工程Ｄの手順に従って、得られた生成物を反応させること、（ｃ）次に、実施例１、工程Ｅ及び実施例２の手順に従って、得られた生成物とエチル３−（２，３−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートを反応させることによって調製した。

¹ＨＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），３．６６〜３．７７（ｍ，２Ｈ），２．６３〜２．７３（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．７６〜１．８７（ｍ，２Ｈ），１．２４〜１．３２（ｍ，１Ｈ）．Ｃ２３Ｈ２３ＢｒＦ３ＮＯ２の計算値：４８２．１（Ｍ＋１）；実測値４８２．１。

（実施例６）
３−（２，３−ジメチル−４−｛［１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン−１−オール（化合物＃１９）

表題化合物を、（ａ）実施例１、工程Ｃに記載の手順に従って、実施例１の工程Ｂで調製した生成物及び４−フェニルボロン酸を反応させること、（ｂ）次に、実施例１、工程Ｄの手順に従って、得られた生成物を反応させること、（ｃ）次に、実施例１、工程Ｅ及び実施例２の手順に従って、得られた生成物とエチル３−（２，３−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートを反応させることによって調製した。

¹ＨＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３６〜７．４６（ｍ，５Ｈ），６．８６〜６．９２（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６１〜２．７０（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．７３〜１．８５（ｍ，２Ｈ），１．２２〜１．３０（ｍ，１Ｈ）．Ｃ２３Ｈ２４Ｆ３ＮＯ２の計算値：４０４．２（Ｍ＋１）；実測値なし。

（実施例７）
３−（４−｛［１−（４−ブロモフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジフルオロフェニル）プロパン酸（化合物＃２０）

表題化合物を、（ａ）実施例１、工程Ｃに記載の手順に従って、実施例１の工程Ｂで調製した生成物及び４−ブロモフェニルボロン酸を反応させること、（ｂ）次に、実施例１、工程Ｄの手順に従って、得られた生成物を反応させること、（ｃ）次に、実施例１、工程Ｅ及びＦに記載の手順に従って、得られた生成物とエチル３−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートを反応させることによって調製した。

¹ＨＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８２〜６．９４（ｍ，２Ｈ），６．６２〜６．７４（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６３〜２．７８（ｍ，２Ｈ）．Ｃ２１Ｈ１５ＢｒＦ５ＮＯ３の計算値：５２６．０（Ｍ＋２３）；実測値５２５．９。

（実施例８）
３−（４−｛［１−（４−ブロモフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジフルオロフェニル）プロパン−１−オール（化合物＃２１）

表題化合物を、（ａ）実施例１、工程Ｃに記載の手順に従って、実施例１の工程Ｂで調製した生成物及び４−ブロモフェニルボロン酸を反応させること、（ｂ）次に、実施例１、工程Ｄの手順に従って、得られた生成物を反応させること、（ｃ）次に、実施例１、工程Ｅ及び実施例２に記載の手順に従って、得られた生成物とエチル３−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートを反応させることによって調製した。

¹ＨＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），６．８０〜６．９６（ｍ，２Ｈ），６．６２〜６．７６（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），３．６２〜３．７８（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７９〜１．９６（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．Ｃ２１Ｈ１７ＢｒＦ５ＮＯ２の計算値：５１２．０（Ｍ＋２３）；実測値５１２．０。

（実施例９）
３−（４−｛［１−（４−ブロモフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸（化合物＃２２）

表題化合物を、実施例１、工程Ｃに記載の手順に従って、実施例１の工程Ｂで調製した生成物及び４−ブロモフェニルボロン酸を反応させて、次に実施例１、工程Ｄ〜Ｆの手順に従って、得られた生成物を反応させることによって調製した。

¹ＨＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．５８〜７．６９（ｍ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６７〜６．８０（ｍ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）．Ｃ２１Ｈ１５ＢｒＦ５ＮＯ３の計算値：５２６．０（Ｍ＋２３）；実測値５２５．９。

（実施例１０）
３−（４−｛［１−（４−ブロモフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸（化合物＃２３）

表題化合物を、（ａ）実施例１、工程Ｃに記載の手順に従って、実施例１の工程Ｂで調製した生成物及び４−ブロモフェニルボロン酸を反応させること、（ｂ）次に、実施例１、工程Ｄの手順に従って、得られた生成物を反応させること、（ｃ）次に、実施例１、工程Ｅ及びＦに記載の手順に従って、得られた生成物とエチル３−（２，３−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートを反応させることによって調製した。

¹ＨＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．５２〜７．５８（ｍ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２８〜７．３４（ｍ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），２．８７〜２．９７（ｍ，２Ｈ），２．５３〜２．６４（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２３Ｈ２１ＢｒＦ３ＮＯ３の計算値：４９６．１（Ｍ＋１）；実測値４９６．１。

（実施例１１）
３−（４−｛［１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸（化合物＃）

表題化合物を、（ａ）実施例１、工程Ｃに記載の手順に従って、実施例１の工程Ｂで調製した生成物及び４−メトキシフェニルボロン酸を反応させること、（ｂ）次に、実施例１、工程Ｄの手順に従って、得られた生成物を反応させること、（ｃ）次に、実施例１、工程Ｅ及びＦに記載の手順に従って、得られた生成物とエチル３−（２，３−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートを反応させることによって調製した。

¹ＨＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，３Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．８８〜２．９６（ｍ，２Ｈ），２．５４〜２．６３（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２４Ｈ２４Ｆ３ＮＯ４の計算値：４４８．２（Ｍ＋１）；実測値４４８．２。

（実施例１２）
３−（４−｛［１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン−１−オール（化合物＃２５）

表題化合物を、（ａ）実施例１、工程Ｃに記載の手順に従って、実施例１の工程Ｂで調製した生成物及び４−メトキシフェニルボロン酸を反応させること、（ｂ）次に、実施例１、工程Ｄの手順に従って、得られた生成物を反応させること、（ｃ）次に、実施例１、工程Ｅ及び実施例２の手順に従って、得られた生成物とエチル３−（２，３−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートを反応させることによって調製した。

¹ＨＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８７〜７．００（ｍ，３Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６１〜２．７５（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．７４〜１．９０（ｍ，２Ｈ），１．２４〜１．３５（ｍ，１Ｈ）．Ｃ２４Ｈ２６Ｆ３ＮＯ３の計算値：４３４．２（Ｍ＋１）；実測値４３４．２。

（実施例１３）
３−（２，３−ジフルオロ−４−｛［１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸（化合物＃２６）

表題化合物を、（ａ）実施例１、工程Ｃに記載の手順に従って、実施例１の工程Ｂで調製した生成物及び４−メトキシフェニルボロン酸を反応させること、（ｂ）次に、実施例１、工程Ｄの手順に従って、得られた生成物を反応させること、（ｃ）次に、実施例１、工程Ｅ及びＦに記載の手順に従って、得られた生成物とエチル３−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートを反応させることによって調製した。

¹ＨＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３２〜７．３９（ｍ，２Ｈ），６．９０〜６．９７（ｍ，２Ｈ），６．７９〜６．８７（ｍ，２Ｈ），６．５９〜６．６８（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）．Ｃ２２Ｈ１８Ｆ５ＮＯ４の計算値：４５６．１（Ｍ＋１）；実測値４５６．１。

（実施例１４）
３−（２，３−ジフルオロ−４−｛［１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン−１−オール（化合物＃２７）

表題化合物を、（ａ）実施例１、工程Ｃに記載の手順に従って、実施例１の工程Ｂで調製した生成物及び４−メトキシフェニルボロン酸を反応させること、（ｂ）次に、実施例１、工程Ｄの手順に従って、得られた生成物を反応させること、（ｃ）次に、実施例１、工程Ｅ及び実施例２に記載の手順に従って、得られた生成物とエチル３−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートを反応させることによって調製した。

¹ＨＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３３〜７．４０（ｍ，２Ｈ），６．９０〜６．９７（ｍ，２Ｈ），６．７７〜６．８６（ｍ，２Ｈ），６．６０〜６．６７（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．６１〜３．７１（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７９〜１．８９（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．Ｃ２２Ｈ２０Ｆ５ＮＯ３の計算値：４６４．１（Ｍ＋２３）；実測値４６４．１。

（実施例１５）
３−（３，５−ジフルオロ−４−｛［１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸（化合物＃）

表題化合物を、実施例１、工程Ｃに記載の手順に従って、実施例１の工程Ｂで調製した生成物及び４−メトキシフェニルボロン酸を反応させて、次に実施例１、工程Ｄ〜Ｆの手順に従って、得られた生成物を反応させることによって調製した。

¹ＨＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３３〜７．４９（ｍ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．８７〜７．０１（ｍ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．５１〜６．７２（ｍ，２Ｈ），６．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．９１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．７２〜３．８９（ｍ，３Ｈ），２．４６〜２．９０（ｍ，４Ｈ）．Ｃ２２Ｈ１８Ｆ５ＮＯ４の計算値：４７８．１（Ｍ＋２３）；実測値４７８．０。

（実施例１６）
３−（４−｛［１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸（化合物＃１５）

表題化合物を、実施例１、工程Ｅ及びＦに記載の手順に従って、実施例１、工程Ｄの生成物をエチル３−（２，３−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートと反応させることによって調製した。

¹ＨＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３４〜７．４４（ｍ，４Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），２．８７〜２．９８（ｍ，２Ｈ），２．５４〜２．６５（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＦ３ＮＯ３の計算値：４５２．１（Ｍ＋１）；実測値４５２．１。

（実施例１７）
３−（４−｛［１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン−１−オール（化合物＃１７）

表題化合物を、実施例１、工程Ｅ及び実施例２に記載の手順に従って、実施例１、工程Ｄの生成物をエチル３−（２，３−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートと反応させることによって調製した。

¹ＨＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３５〜７．４４（ｍ，４Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６１〜２．７１（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．７５〜１．８６（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＦ３ＮＯ２の計算値：４６０．１（Ｍ＋２３）；実測値４６０．２。

（実施例１８）
３−（４−｛［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸（化合物＃１）

表題化合物を、実施例１、工程Ｃ及びＤの手順に従って、メチル１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（市販品）を反応させ、次に、実施例１、工程Ｅ及びＦに記載の手順に従って、得られた生成物をエチル３−（２，３−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートと反応させることによって調製した。

¹ＨＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３２〜７．４５（ｍ，４Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．２６〜６．３４（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５３〜２．６６（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＮＯ３の計算値：３８４．１（Ｍ＋１）；実測値３８４．１

（実施例１９）
３−（４−｛［１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸（化合物＃３）

表題化合物を、実施例１、工程Ｃ及びＤの手順に従って、メチル１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートを４−ブロモフェニルボロン酸とを反応させ、次に、実施例１、工程Ｅ及びＦに記載の手順に従って、得られた生成物をエチル３−（２，３−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートと反応させることによって調製した。

¹ＨＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３０〜７．７５（ｍ，４Ｈ），６．８３〜７．０７（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７７〜４．９９（ｍ，２Ｈ），２．８６〜３．１９（ｍ，２Ｈ），２．５２〜２．７９（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２２Ｈ２２ＢｒＮＯ３の計算値：４２８．１（Ｍ＋１）；実測値４２８．１

（実施例２０）
３−（４−｛［３−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジフルオロフェニル）プロパン−１−オール（化合物＃５）

表題化合物を、実施例１、工程Ｂ〜Ｄの手順に従って、メチル３−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートを反応させて、次に、実施例１、工程Ｅ及び実施例２に記載の手順に従って、得られた生成物をエチル３−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートと反応させることによって調製した。

¹ＨＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．４１（ｓ，４Ｈ），６．８１〜６．８９（ｍ，２Ｈ），６．７０〜６．７９（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８０〜１．９２（ｍ，２Ｈ），１．２７〜１．３６（ｍ，１Ｈ）．Ｃ２０Ｈ１７ＢｒＣｌＦ２ＮＯ２の計算値：４５６．０（Ｍ＋１）；実測値４５６．０。

（実施例２１）
３−（４−｛［３−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジフルオロフェニル）プロパン酸（化合物＃６）

表題化合物を、実施例１、工程Ｂ〜Ｄの手順に従って、メチル３−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートを反応させて、次に、実施例１、工程Ｅ及びＦに記載の手順に従って、得られた生成物をエチル３−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートと反応させることによって調製した。

¹ＨＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．４０（ｓ，４Ｈ），６．８３〜６．９４（ｍ，２Ｈ），６．７０〜６．８１（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６１〜２．７６（ｍ，２Ｈ）．Ｃ２０Ｈ１５ＢｒＣｌＦ２ＮＯ３の計算値：４７０．０（Ｍ＋１）；実測値４７０．０。

（実施例２２）
３−（４−｛［３−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン−１−オール（化合物＃１３）

表題化合物を、実施例１、工程Ｂ〜Ｄの手順に従って、メチル３−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートを反応させて、次に、実施例１、工程Ｅ及び実施例２に記載の手順に従って、得られた生成物をエチル３−（２，３−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートと反応させることによって調製した。

¹ＨＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３５〜７．５０（ｍ，４Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），３．６５〜３．７９（ｍ，２Ｈ），２．６３〜２．７７（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．７５〜１．８９（ｍ，２Ｈ）．Ｃ２２Ｈ２３ＢｒＣｌＮＯ２の計算値：４４８．１（Ｍ＋１）；実測値４４８．１。

（実施例２３）
３−（４−｛［３−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸（化合物＃１４）

表題化合物を、実施例１、工程Ｂ〜Ｄの手順に従って、メチル３−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートを反応させて、次に、実施例１、工程Ｅ及びＦに記載の手順に従って、得られた生成物をエチル３−（２，３−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートと反応させることによって調製した。

¹ＨＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３７（ｓ，４Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），２．８８〜２．９８（ｍ，２Ｈ），２．５３〜２．６４（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２２Ｈ２１ＢｒＣｌＮＯ３の計算値：４６２．０（Ｍ＋１）；実測値４６２．１。

（実施例２４）
３−（４−｛［３−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン−１−オール（化合物＃７）

表題化合物を、実施例１、工程Ｃ及びＤの手順に従って、メチル３−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（市販品）を反応させ、次に、実施例１、工程Ｅ及び実施例２に記載の手順に従って、得られた生成物をエチル３−（２，３−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートと反応させることによって調製した。

¹ＨＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３４〜７．４２（ｍ，４Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６３〜２．７２（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．７５〜１．８６（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）．Ｃ２２Ｈ２３Ｃｌ２ＮＯ２の計算値：４２６．１（Ｍ＋２３）；実測値４２６．１。

（実施例２５）
３−（４−｛［３−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸（化合物＃８）

表題化合物を、実施例１、工程Ｃ及びＤの手順に従って、メチル３−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートを反応させ、次に、実施例１、工程Ｅ及びＦに記載の手順に従って、得られた生成物をエチル３−（２，３−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートと反応させることによって調製した。

¹ＨＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３８（ｓ，４Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５４〜２．６５（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２２Ｈ２１Ｃｌ２ＮＯ３の計算値：４１８．１（Ｍ＋１）；実測値４１８．１。

（実施例２６）
３−（４−｛［３−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジフルオロフェニル）プロパン−１−オール（化合物＃１０）

表題化合物を、実施例１、工程Ｃ及びＤの手順に従って、メチル３−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートを反応させ、次に、実施例１、工程Ｅ及び実施例２に記載の手順に従って、得られた生成物をエチル３−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートと反応させることによって調製した。

¹ＨＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３７〜７．４６（ｍ，４Ｈ），６．８０〜６．８９（ｍ，２Ｈ），６．７１〜６．７８（ｍ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８０〜１．９２（ｍ，２Ｈ），１．３５〜１．４６（ｍ，１Ｈ）．Ｃ２０Ｈ１７Ｃｌ２Ｆ２ＮＯ２の計算値：４１２．１（Ｍ＋１）；実測値４１２．１。

（実施例２７）
３−（４−｛［３−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジフルオロフェニル）プロパン酸（化合物＃１１）

表題化合物を、実施例１、工程Ｃ及びＤの手順に従って、メチル３−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートを反応させ、次に、実施例１、工程Ｅ及びＦに記載の手順に従って、得られた生成物をエチル３−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートと反応させることによって調製した。

¹ＨＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．４１（ｓ，４Ｈ），６．８４〜６．９３（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８〜６．７９（ｍ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６２〜２．７５（ｍ，２Ｈ）．Ｃ２０Ｈ１５Ｃｌ２Ｆ２ＮＯ３の計算値：４２６．０（Ｍ＋１）；実測値４２６．０

（実施例２８）
３−（４−｛［１−（４−クロロフェニル）−３−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジフルオロフェニル）プロパン酸（化合物＃９）

工程Ａ：エチル３−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メトキシ）−２，３−ジフルオロフェニル）プロパノエート

バイアル内で、ＤＭＦ（１．４ｍＬ）中の、エチル３−（４−（（３−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）メトキシ）−２，３−ジフルオロフェニル）プロパノエート（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１当量）、シアン化亜鉛（６４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、３当量）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（１６．５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．１当量）をＮ₂下で１３０℃にて一晩加熱した。得られた混合物に水を添加して、水層をＤＣＭで抽出して、ＭｇＳＯ₄で脱水して、濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇカラム）によって１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離させて精製し、エチル３−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メトキシ）−２，３−ジフルオロフェニル）プロパノエートを得た。

Ｃ２３Ｈ１９ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ３の計算値：４４５．１（Ｍ＋１）；実測値４４５．２。

工程Ｂ：３−（４−｛［１−（４−クロロフェニル）−３−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジフルオロフェニル）プロパン酸

表題化合物を、実施例１、工程Ｆの手順に従って、実施例２８、工程Ａの生成物を反応させることによって調製した。

¹ＨＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．４０〜７．５１（ｍ，４Ｈ），６．８６〜６．９６（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）．Ｃ２１Ｈ１５ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ３の計算値：４１７．１（Ｍ＋１）；実測値４１７．１。

（実施例２９）
３−（４−｛［１−（４−クロロフェニル）−３−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸（化合物＃１２）

表題化合物を、実施例２８、工程Ａの手順に従って、エチル３−（４−（（３−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパノエートを反応させて、次に、実施例１、工程Ｆの手順に従って、得られた生成物を反応させることによって調製した。

¹ＨＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３５〜７．４７（ｍ，４Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），２．８９〜２．９７（ｍ，２Ｈ），２．５７〜２．６３（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ３の計算値：４０９．１（Ｍ＋１）；実測値４０９．１。

（実施例３０）
３−（４−｛［１−（４−エチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸（化合物＃２）

表題化合物を、実施例１、工程Ｃ及びＤの手順に従って、メチル１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートを４−エチルフェニルボロン酸とを反応させ、次に、実施例１、工程Ｅ及びＦに記載の手順に従って、得られた生成物をエチル３−（２，３−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートと反応させることによって調製した。

¹ＨＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５２〜２．６３（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．１８〜１．３５（ｍ，３Ｈ）．Ｃ２４Ｈ２７ＮＯ３の計算値：４００．２（Ｍ＋２３）；実測値４００．４。

（実施例３１）
３−（４−｛［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジフルオロフェニル）プロパン酸（化合物＃４）

表題化合物を、実施例１、工程Ｃ及びＤの手順に従って、メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートを反応させ、次に、実施例１、工程Ｅ及びＦに記載の手順に従って、得られた生成物をエチル３−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートと反応させることによって調製した。

¹ＨＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３６〜７．４５（ｍ，４Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１〜６．８８（ｍ，１Ｈ），６．６２〜６．７０（ｍ，１Ｈ），６．４２〜６．４６（ｍ，１Ｈ），６．２５〜６．３０（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）．Ｃ２０Ｈ１６ＣｌＦ２ＮＯ３の計算値：３９２．１（Ｍ＋１）；実測値３９２．２。

（実施例３２）
３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（化合物＃３８）

工程Ａ：メチル１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された１００ｍＬの丸底フラスコに、メチル３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（８１０ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）、フェニルボロン酸（１．５４ｇ、１２．６３ｍｍｏｌ、３．０１当量）、Ｃｕ（ＯＡｃ）₂（１．５２ｇ、８．３７ｍｍｏｌ、２．００当量）、ピリジン（１．３２７ｇ、１６．７８ｍｍｏｌ、４．００当量）、４Åモレキュラーシーブ（１．２ｇ）及びジクロロメタン（２０．０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２０℃で２日間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによりモニターした。固形物を濾過除去して、得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：９）と共にシリカゲルカラムの上に適用して、メチル１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートをピンク色固形物（０．６７ｇ、５９％）として得た。

工程Ｂ：［１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メタノール
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された２５ｍＬの丸底フラスコに、メチル１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（４６０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びテトラヒドロフラン（４ｍＬ）を入れた。次いで、得られた混合物に、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中のＬＡＨ（１３５ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ、２．００当量）を０℃で撹拌しながら滴下添加した。得られた溶液を油浴中０℃で２時間攪拌した。次いで水（１０ｍＬ）の添加によって反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（５×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を混合した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：４）と共にシリカゲルカラムの上に適用して、［１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メタノールを薄黄色油（２８０ｍｇ、６６％）として得た。

工程Ｃ：エチル３−（３，５−ジフルオロ−４−［［１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ］フェニル）プロパノエート
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された５０ｍＬの丸底フラスコに、［１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メタノール（２６０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．００当量、９７％）、エチル３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（２８１ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＡＤＤＰ（６４２ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、２．５０当量）、Ｂｕ₃Ｐ（３０９ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びトルエン（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を油浴中６０℃で一晩攪拌した。次いで、得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）と共にシリカゲルカラムの上に適用して、エチル３−（３，５−ジフルオロ−４−［［１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ］フェニル）プロパノエートを黄色油（２２０ｍｇ、４５％）として得た。

工程Ｄ：３−（３，５−ジフルオロ−４−［［１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ］フェニル）プロパン酸
２５ｍＬの丸底フラスコに、エチル３−（３，５−ジフルオロ−４−［［１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ］フェニル）プロパノエート（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１００ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ、１８．９３当量）溶液を入れた。得られた溶液を油浴中２５℃で一晩攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによりモニターした。次いで、得られた混合物を真空下で濃縮した。塩酸（２ｍｏｌ／Ｌ）で溶液のｐＨ値をｐＨ５に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出し、有機層を混合した。得られた残留物を以下の条件でフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製して（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、シリカゲル；移動相、１０分以内にＡＣＮ／Ｈ₂Ｏ（０．０５％ＣＦ₃ＣＯＯＨ）＝１：１からＡＣＮ／Ｈ₂Ｏ（０．０５％ＣＦ₃ＣＯＯＨ）＝９：１まで上昇；検出装置、ＵＶ２５４ｎｍ、３−（３，５−ジフルオロ−４−［［１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ］フェニル）プロパン酸を白色固形物（２２．５ｍｇ、２３％）として得た。

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．４５〜７．５４（ｍ，５Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ₂₁Ｈ₁₆Ｆ₅ＮＯ₃の計算値、４２４．１（Ｍ−Ｈ）、実測値４２４．１

本発明の式（Ｉ）の以下の代表的な化合物を、本明細書に記載の手順に従って同様に調製した。

（実施例３３）
３−（２，３−ジフルオロ−４−［［１−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ］フェニル）プロパン酸（化合物＃４２）

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．２８〜７．３３（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ₂₂Ｈ₁₈Ｆ₅ＮＯ₃の計算値、４３８．１（Ｍ−Ｈ）、実測値４３８．１。

（実施例３４）
３−（３，５−ジフルオロ−４−［［１−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ］フェニル）プロパン酸⁽化合物＃３９）

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．３１〜７．３９（ｍ，４Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ₂₂Ｈ₁₈Ｆ₅ＮＯ₃の計算値、４３８．１（Ｍ−Ｈ）、実測値４３８．１

（実施例３５）
３−（２，３−ジメチル−４−［［１−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ］フェニル）プロパン酸（化合物＃４３）

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．２６〜７．３２（ｍ，４Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ₂₄Ｈ₂₄Ｆ₃ＮＯ₃の計算値、４３０．２（Ｍ−Ｈ）、実測値４３０．２。

（実施例３６）
３−（４−［［１−（４−エチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ］−２，３−ジフルオロフェニル）プロパン酸（化合物＃３４）

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．２９〜７．３１（ｍ，４Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８９〜６．９５（ｍ，１Ｈ），６．６８〜６．６７４（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ₂₃Ｈ₂₀Ｆ₅ＮＯ₃の計算値、４５２．１（Ｍ−Ｈ）、実測値４５２．１。

（実施例３７）
３−（４−［［１−（４−エチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ］−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸（化合物＃３２）

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．３１〜７．３６（ｍ，４Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６６〜２．７４（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ₂₃Ｈ₂₀Ｆ₅ＮＯ₃の計算値、４５２．１（Ｍ−Ｈ）、実測値４５２．１

（実施例３８）
３−（４−［［１−（４−エチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸（化合物＃３６）

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．２４〜７．６３（ｍ，４Ｈ），６．９５〜６．８７７（ｍ，２Ｈ），６．５３〜６．６１（ｍ，２Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），２．８６〜２．９７（ｍ，２Ｈ），２．５８〜２．７４（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ₂₅Ｈ₂₆Ｆ₃ＮＯ₃の計算値、４４４．２（Ｍ−Ｈ）、実測値４４４．２

（実施例３９）
３−（３，５−ジフルオロ−４−［［１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ］フェニル）プロパン−１−オール（化合物＃３５）

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．５４（ｓ，５Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７６〜１．８５（ｍ，２Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ₂₁Ｈ₁₈Ｆ₅ＮＯ₂の計算値、２２４．１（Ｍ−Ｃ₉Ｈ₉Ｆ₂Ｏ₂）、実測値２２４．１

（実施例４０）
３−（２，３−ジフルオロ−４−［［１−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ］フェニル）プロパン−１−オール（化合物＃４４）

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．２８〜７．３５（ｍ，４Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７９〜１．８４（ｍ，２Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ₂₂Ｈ₂₀Ｆ₅ＮＯ₂の計算値、２３８．１（Ｍ−Ｃ₈Ｈ₉Ｆ₃Ｏ₂）、実測値２３８．１。

（実施例４１）
３−（３，５−ジフルオロ−４−［［１−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ］フェニル）プロパン−１−オール（化合物＃３７）

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．７７〜１．８４（ｍ，２Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ₂₂Ｈ₂₀Ｆ₅ＮＯ₂の計算値、２３８．１（Ｍ−Ｃ₉Ｈ₉Ｆ₂Ｏ₂）、実測値２３８．１。

（実施例４２）
３−（２，３−ジメチル−４−［［１−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ］フェニル）プロパン−１−オール（化合物＃４５）

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．３２−７．２４（ｍ，４Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５６−６．５０（ｍ，２Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．７０〜１．７８（ｍ，２Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ₂₄Ｈ₂₆Ｆ₃ＮＯ₂の計算値、４４０．２（Ｍ＋Ｎａ）、実測値４４０．２

（実施例４３）
３−（４−［［１−（４−エチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ］−２，３−ジフルオロフェニル）プロパン−１−オール（化合物＃４１）

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．２３〜７．４５（ｍ，４Ｈ），７．０２〜７．０９（ｍ，１Ｈ），６．８７〜６．９２（ｍ，１Ｈ），６．６７〜６．７３（ｍ，１Ｈ），６．５２〜６．５９（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），３．６６〜３．７８（ｍ，２Ｈ），２．５２〜２．７４（ｍ，４Ｈ），１．７９〜１．８９（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ₂₃Ｈ₂₂Ｆ₅ＮＯ₂の計算値、５０３．２（Ｍ＋Ｎａ＋ＣＨ₃ＣＮ）、実測値５０３．２

（実施例４４）
３−（４−［［１−（４−エチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ］−３，５−ジフルオロ−フェニル）プロパン−１−オール（化合物＃３３）

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．３６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｑ，Ｊ₁＝１５．３Ｈｚ，Ｊ₂＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７５〜１．８０（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ₂₃Ｈ₂₂Ｆ₅ＮＯ₂の計算値、５０３．２（Ｍ＋Ｎａ＋ＣＨ₃ＣＮ）、実測値５０３．２

（実施例４５）
３−（４−［［１−（４−エチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル）プロパン−１−オール（化合物＃４０）

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．２８〜７．３５（ｍ，４Ｈ），６．９７〜６．９９（ｍ，１Ｈ），６．８５〜６．８８（ｍ，１Ｈ），６．５３〜６．６１（ｍ，２Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６２〜２．８０（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．５２〜１．７８（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ₂₅Ｈ₂₈Ｆ₃ＮＯ₂の計算値、４３２．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値４３２．２

（実施例４６）
３−（３，５−ジフルオロ−４−［２−［１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］エチル］フェニル）プロパン−１−オール（化合物＃３１）

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃Ｃｌ）δ：７．４８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８１〜１．９０（ｍ，２Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ₂₂Ｈ₂₀Ｆ₅ＮＯ₃の計算値、２５４．１（Ｍ−Ｃ₉Ｈ₉Ｆ₂Ｏ₂）、実測値２５４．１

（実施例４７）
３−（４−［［１−（４−ブロモフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ］−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン−１−オール（化合物＃３０）

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．６９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７７〜１．８４（ｍ，２Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ₂₁Ｈ₁₇ＢｒＦ₅ＮＯ₂の計算値、５１２．０（Ｍ＋Ｎａ）、実測値５１２．０

（実施例４８）
３−（２，３−ジフルオロ−４−［［１−（６−メチルピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ］フェニル）プロパン酸（化合物＃５３）

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．５９（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ₂₁Ｈ₁₇Ｆ₅Ｎ₂Ｏ₃の計算値、４３９．１（Ｍ−Ｈ）、実測値４３９．１

（実施例４９）
３−（２，３−ジフルオロ−４−［［１−（６−メチルピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ］フェニル）プロパン−１−オールトリフルオロ酢酸（化合物＃４７）

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．７０（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｂｓ，１Ｈ），７．７２（ｂｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７６〜１．８３（ｍ，２Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ₂₁Ｈ₁₉Ｆ₅Ｎ₂Ｏ₂の計算値、４２７．１（Ｍ−０．５ＣＦ₃ＣＯＯＨ＋Ｈ）、実測値４２７．１

（実施例５０）
３−（３，５−ジフルオロ−４−［［１−（６−メチルピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ］−フェニル）プロパン酸（化合物＃４９）

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．６２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ₂₁Ｈ₁₇Ｆ₅Ｎ₂Ｏ₃の計算値、４４１．１（Ｍ＋Ｈ）、実測値４４１．１

（実施例５１）
３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１−（６−メチルピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オールトリフルオロ酢酸（化合物＃４８）

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．７５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４〜６．８１（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７０〜１．８０（ｍ，２Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ_22.34Ｈ_19.67Ｆ_7.01Ｎ₂Ｏ_3.34の計算値、４２７．１（Ｍ−０．６７ＣＦ₃ＣＯＯＨ＋Ｈ）、実測値４２７．１

（実施例５２）
３−（４−［［１−（６−エチルピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ］−２，３−ジフルオロフェニル）プロパン酸（化合物＃５８）

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．５４（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８７〜６．９５（ｍ，１Ｈ），６．６９〜６．７５（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），２．８１〜３．０４（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ₂₂Ｈ₁₉Ｆ₅Ｎ₂Ｏ₃の計算値、４５３．１（Ｍ−Ｈ）、実測値４５３．１

（実施例５３）
３−（４−［［１−（６−エチルピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ］−２，３−ジフルオロフェニル）プロパン−１−オール（化合物＃５４）

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．５２（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８４〜６．９０（ｍ，１Ｈ），６．６８〜６．７４（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｑ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７０〜１．７５（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ₂₂Ｈ₂₁Ｆ₅Ｎ₂Ｏ₂の計算値、４４１．１（Ｍ＋Ｈ）、実測値４４１．１

（実施例５４）
３−（４−［［１−（６−エチルピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ］−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸（化合物＃５６）

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．６９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｑ，Ｊ₁＝１５．２Ｈｚ，Ｊ₂＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ₂₂Ｈ₁₉Ｆ₅Ｎ₂Ｏ₃の計算値、４５３．１（Ｍ−Ｈ）、実測値４５３．１

（実施例５５）
３−（４−［［１−（６−エチルピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ］−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン−１−オール（化合物＃５５）

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ₁＝８．４Ｈｚ，Ｊ₂＝２．７Ｈｚ，４Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｑ，Ｊ＝１５．２，７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７０〜１．８０（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ₂₂Ｈ₂₁Ｆ₅Ｎ₂Ｏ₂の計算値、４４１．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値４４１．２

（実施例５６）
３−（２，３−ジフルオロ−４−（（１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸トリフルオロ酢酸（化合物＃５７）

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．１７（ｓ，１Ｈ），７．６９〜７．７３（ｍ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．９０〜６．９３（ｍ，２Ｈ），６．６８〜６．７４（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ_21.34Ｈ_17.17Ｆ_5.51Ｎ₂Ｏ_4.34の計算値、４５５．１（Ｍ−０．１７ＣＦ₃ＣＯＯＨ−Ｈ）、実測値４５５．１

（実施例５７）
３−（２，３−ジフルオロ−４−［［１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ］フェニル）プロパン−１−オール（化合物＃５０）

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．１８（ｓ，１Ｈ），７．７０〜７．７４（ｍ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．８１〜６．９０（ｍ，２Ｈ），６．６７〜６．７３（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）２．６４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８０〜１．７１（ｍ，２Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ₂₁Ｈ₁₉Ｆ₅Ｎ₂Ｏ₃の計算値、４４３．１（Ｍ＋Ｈ）、実測値４４３．１

（実施例５８）
３−（３，５−ジフルオロ−４−［［１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ］フェニル）プロパン酸（化合物＃５１）

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．２１（ｓ，１Ｈ），７．７５〜７．７９（ｍ，１Ｈ），６．７６〜６．９８（ｍ，４Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）２．５５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ₂₁Ｈ₁₇Ｆ₅Ｎ₂Ｏ₄の計算値、４５５．１（Ｍ−Ｈ）、実測値４５５．１

（実施例５９）
３−（３，５−ジフルオロ−４−［［１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ］フェニル）プロパン−１−オール（化合物＃５２）

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．２３（ｓ，１Ｈ），７．７８〜７．８１（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７１〜６．７９（ｍ，２Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７１〜１．８０（ｍ，２Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ₂₁Ｈ₁₉Ｆ₅Ｎ₂Ｏ₃の計算値、４４３．１（Ｍ＋Ｈ）、実測値４４３．１

（実施例６０）
３−（４−［［１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ］−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（化合物＃５９）

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．５４（ｓ，４Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），２．８８〜２．９５（ｍ，１Ｈ），２．６１〜２．７３（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ₂₂Ｈ₁₇ＣｌＦ₅ＮＯ₃の計算値、４７２．１（Ｍ−Ｈ）、実測値４７２．１

（実施例６１）
３−（３，５−ジフルオロ−４−［［１−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ］フェニル）−２−メチルプロパン酸（化合物＃６５）

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．５０〜７．５７（ｍ，２Ｈ），７．２２〜７．３０（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．７６〜６．８４（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），２．８４〜２．９６（ｍ，１Ｈ），２．６０〜２．７４（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ₂₂Ｈ₁₇Ｆ₆ＮＯ₃の計算値、４５６．１（Ｍ−Ｈ）、実測値４５６．０

（実施例６２）
３−（３，５−ジフルオロ−４−［［１−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ］フェニル）−２−メチルプロパン酸（化合物＃６０）

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．３０〜７．３９（ｍ，４Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．７５〜６．８３（ｍ，２Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），２．８８〜２．９６（ｍ，１Ｈ），２．６０〜２．７４（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ₂₃Ｈ₂₀Ｆ₅ＮＯ₃の計算値、４５２．１（Ｍ−Ｈ）、実測値４５２．２。

（実施例６３）
３−（４−［［１−（４−エチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ］−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（化合物＃６１）

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．３４〜７．４６（ｍ，４Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），２．８９〜２．９５（ｍ，１Ｈ），２．６１〜２．７８（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ₂₄Ｈ₂₂Ｆ₅ＮＯ₃の計算値、４６６．２（Ｍ−Ｈ）、実測値４６６．２

（実施例６４）
３−（４−［［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ］−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（化合物＃６９）

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．６６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），２．９１〜２．９５（ｍ，１Ｈ），２．６３〜２．７４（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ₂₂Ｈ₁₆ＣｌＦ₆ＮＯ₃の計算値、４９０．１（Ｍ−Ｈ）、実測値４９０．０。

（実施例６５）
３−（３，５−ジフルオロ−４−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ］フェニル）−２−メチルプロパン酸（化合物＃６４）

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．４０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），２．９０〜２．９５（ｍ，１Ｈ），２．６２〜２．７４（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ₂₃Ｈ₁₉Ｆ₆ＮＯ₃の計算値、４７０．１（Ｍ−Ｈ）、実測値４７０．１。

（実施例６６）
３−（４−［［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ］−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸（化合物＃６７）

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．６５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０〜７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３８〜７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．８１〜６．９３（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ₂₁Ｈ₁₄ＣｌＦ₆ＮＯ₃の計算値、４７６．１（Ｍ−Ｈ）、実測値４７６．１。

（実施例６７）
３−（３，５−ジフルオロ−４−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ］フェニル）プロパン酸（化合物＃６２）

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．３８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２〜７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．７８〜６．８６（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ₂₂Ｈ₁₇Ｆ₆ＮＯ₃の計算値、４５６．１（Ｍ−Ｈ）、実測値４５６．０。

（実施例６８）
３−（４−［［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸（化合物＃６８）

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．５７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５５〜６．６３（ｍ，２Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ₂₃Ｈ₂₀ＣｌＦ₄ＮＯ₃の計算値、４６８．１（Ｍ−Ｈ）、実測値４６８．２。

（実施例６９）
３−（４−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸（化合物＃６６）

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．３３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９〜６．８７（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ₂₄Ｈ₂₃Ｆ₄ＮＯ₃の計算値、４４８．１（Ｍ−Ｈ）、実測値４４８．１

（実施例７０）
３−（４−［［１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ］−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸（化合物＃７０）
及び
３−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−（パーフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸（化合物＃６３）

工程Ａ：メチル３−トリフルオロメチル（trofloromethyl）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート及びメチル３−（パーフルオロエチル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート

窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された２５０ｍＬの丸底フラスコ（０．１ＭＰａ（１気圧））に、メチル１−（ベンゼンスルホニル）−３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（６．７ｇ、１９．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）、メチル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセテート（１５ｇ、７８．０８ｍｍｏｌ、４．０１当量）、ＣｕＩ（１５ｇ、７８．７６ｍｍｏｌ、４．０５当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）及びＮＭＰ（４０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を油浴中１００℃で２日間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによりモニターした。次いで、水（５０ｍＬ）の添加によって反応を停止させた。得られた溶液を水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩水（３×１００ｍＬ）及び塩化ナトリウム（１×２０ｍＬ）で洗浄した。次いで、得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３０）と共にシリカゲルカラムの上に適用して、メチル１−（ベンゼンスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート及びメチル３−（パーフルオロエチル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート及びメチル３−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートの混合物を黄色油として得た。

２５０ｍＬの丸底フラスコに、メチル１−（ベンゼンスルホニル）−３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート及びメチル３−（パーフルオロエチル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート及びメチル３−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（４．０ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）、エタノール（４０．００ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（１０．０ｇ）の混合物を入れた。得られた溶液を０．２ＭＰａ（２気圧）のＨ₂に暴露して、２５℃で２日間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによりモニターした。固形物を濾過除去して、次いで、得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：３０）と共にシリカゲルカラムの上に適用して、メチル３−トリフルオロメチル（trofloromethyl）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート及びメチル３−（パーフルオロエチル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートを薄黄色油として得た。

工程Ｂ：メチル３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート及びメチル３−（パーフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート

１００ｍＬの丸底フラスコに、メチル１−（ベンゼンスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート及びメチル３−（パーフルオロエチル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１．８ｇ、５．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びテトラヒドロフラン（１５．０ｍＬ）を入れた。次いで、得られた混合物にＮａＯＣＨ₃（１．１７ｇ、２１．６７ｍｍｏｌ、４．０１当量）を０℃で数回に分けて添加した。得られた溶液を水／氷浴中０℃で３０分間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによりモニターした。次いで、溶液が透明になるまで２Ｎ塩酸を添加することによって、反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を混合した。得られた混合物を塩化ナトリウム（１×２０ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、真空下で濃縮して、メチル３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート及びメチル３−（パーフルオロエチル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートをを黄色固形物として得た。黄色固形物（soli）は、更に精製することなく次の工程で使用した。

工程Ｃ：メチル１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート及びメチル１−（４−クロロフェニル）−３−（パーフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート

窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された５０ｍＬの丸底フラスコに、メチル３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート及びメチル３−（パーフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）、（４−クロロフェニル）ボロン酸（７２７ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｃｕ（ＡｃＯ）₂（５６２ｍｇ、２．００当量）、ピリジン（４９１ｍｇ、６．２１ｍｍｏｌ、４．００当量）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２０℃で２日間攪拌した。固形物を濾過除去した。得られた残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：１５）と共にシリカゲルカラムの上に適用して、メチル１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート及びメチル１−（４−クロロフェニル）−３−（パーフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートを黄色油として得た。

工程Ｄ：［１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メタノール及び（１−（４−クロロフェニル）−３−（パーフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）メタノール

２５ｍＬの丸底フラスコに、メチル１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート及びメチル１−（４−クロロフェニル）−３−（パーフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＬＡＨ（５０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、２．００当量）及びテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を油浴中０℃で２時間攪拌した。次いで、３ｍＬの水の添加により、反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（５×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を混合した。得られた残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：６）と共にシリカゲルカラムの上に適用して、［１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メタノール及び（１−（４−クロロフェニル）−３−（パーフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）メタノールを黄色油として得た。

工程Ｅ：エチル３−（４−［［１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ］−３，５−ジフルオロフェニルプロパノエート及び１−（４−クロロフェニル）−２−（（２，６−ジフルオロ−４−プロピルフェノキシ）メチル）−３−（パーフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール

窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された５０ｍＬの丸底フラスコに、［１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メタノール及び（１−（４−クロロフェニル）−３−（パーフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）メタノール（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．００当量）、エチル３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（２１１ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＡＤＤＰ（４８２ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、２．５０当量）、ＰＢｕ₃（２３２ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びトルエン（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を油浴中６０℃で一晩攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによりモニターした。次いで、得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で希釈した。固形物を濾過除去して、得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）と共にシリカゲルカラムの上に適用して、エチル３−（４−［［１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ］−３，５−ジフルオロフェニルプロパノエート及び１−（４−クロロフェニル）−２−（（２，６−ジフルオロ−４−プロピルフェノキシ）メチル）−３−（パーフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール黄色油として得た。

工程Ｆ：３−（４−［［１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ］−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸及び３−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−（パーフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸

１００ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）エチル３−（４−［［１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ］−３，５−ジフルオロフェニル）プロパノエート（１．５ｇ、３．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＬｉＯＨ（２ｇ、８３．５１ｍｍｏｌ、２７．００当量）及び水（１０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を２５℃で一晩攪拌した。塩酸（６ｍｏｌ／Ｌ）で溶液のｐＨ値をｐＨ５に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を混合して、真空下で濃縮した。得られた残留物（１．５ｇ）を以下の条件でフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製して（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、Ｃ１８；移動相、３０分以内にＣＨ₃ＣＮ／水＝１／３からＣＨ₃ＣＮ／水＝３／２まで上昇；検出装置、ＵＶ２５４ｎｍ：

３−（４−［［１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ］−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸（化合物＃７０）をオフホワイト色固形物（１ｇ、６８％）として

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ７．５２（ｓ，４Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８０〜６．８３（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ₂₁Ｈ₁₅ＣｌＦ₅ＮＯ₃の計算値、４５８．１（Ｍ−Ｈ）、実測値４５８．１；及び

３−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−（パーフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸（化合物＃６３）をオフホワイト色固形物（２６．５ｍｇ）として得た。

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ７．５２（ｓ，４Ｈ），７．２２〜７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．７９〜６．８７（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ₂₂Ｈ₁₅ＣｌＦ₇ＮＯ₃の計算値、５０８．１（Ｍ−Ｈ）、実測値５０８．０

（実施例７１）
（６−エチルピリジン−３−イル）ボロン酸

工程Ａ：５−ブロモ−２−エチルピリジン
不活性雰囲気の窒素がパージ及び維持された１０００ｍＬの３口丸底フラスコ（０．１ＭＰａ（１気圧））に、２，５−ジブロモピリジン（２０ｇ、８４．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ＰＰ₃）₄（９．７ｇ、８．３９ｍｍｏｌ、０．１０当量）及びテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）を入れた。次いで、得られた混合物にジエチル亜鉛（４６．２ｍＬ）を−７８℃で撹拌しながら滴下添加した。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。次いで、水（１０ｍＬ）の添加によって反応を停止させた。次いで、得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を４ＮＨＣｌ（２×２００ｍＬ）で抽出し、有機層を混合した。ＬｉＯＨ水溶液で溶液のｐＨ値をｐＨ１４に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出し、有機層を混合した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（４．６／９５．４）と共にシリカゲルカラムの上に適用して、５−ブロモ−２−エチルピリジンを無色油として得た。

工程Ｂ：（６−エチルピリジン−３−イル）ボロン酸
不活性雰囲気の窒素がパージ及び維持された５００ｍＬの３口丸底フラスコ（０．１ＭＰａ（１気圧））に、５−ブロモ−２−エチルピリジン（３ｇ、１６．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）を入れた。次いで、得られた混合物にｎ−ＢｕＬｉ（８．４ｍＬ、２．５Ｍ）を−７８℃で撹拌しながら滴下添加した。得られた溶液をエタノール／Ｎ₂浴中−７８℃で３０分間攪拌した。次いで、得られた混合物にホウ酸トリエチル（４．７ｇ、３２．１９ｍｍｏｌ、２．００当量）を−７８℃で撹拌しながら滴下添加した。得られた溶液を撹拌しながら、室温で一晩反応させた。次いでメタノール（２０ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の添加によって反応を停止させた。次いで、得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液をメタノール（１０ｍＬ）で希釈した。得られた残留物（１０ｍＬ）を以下の条件でフラッシュ分取ＨＰＬＣ（逆相）により精製して（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、２５分以内にＡ：トリフルオロ酢酸（０．０５％）を含む水；Ｂ：ＭｅＣＮ＝１／１００からＡ：トリフルオロ酢酸（０．０５％）を含む水；Ｂ：ＭｅＣＮ＝２０／１００まで上昇；検出装置、ＵＶ２５４ｎｍ、（６−エチルピリジン−３−イル）ボロン酸を白色固形物として得た。

（実施例７２）
エチル３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパノエート及びエチル３−（３−（ベンジルオキシ）−２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパノエート

工程Ａ：４−（ベンジルオキシ）−３，５−ジフルオロベンズアルデヒド／３−（ベンジルオキシ）−２、４−ジフルオロベンズアルデヒド

不活性雰囲気の窒素がパージ及び維持された１００ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−１，３−ジフルオロベンゼン（７．０ｇ、２３．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）を−７８℃で入れた。次いで、得られた混合物にｎ−ＢｕＬｉ（１１．３ｍＬ）を添加した。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次いで、得られた混合物にＮ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）を添加した。得られた溶液を７８℃にて１時間撹拌した。次いで、水（１０ｍＬ）の添加によって反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を混合して、無水硫酸ナトリウム上で脱水した。固形物を濾過除去して、次いで、得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１００）と共にシリカゲルカラムの上に適用して、４−（ベンジルオキシ）−３，５−ジフルオロベンズアルデヒド／３−（ベンジルオキシ）−２，４−ジフルオロベンズアルデヒドを無色油として得た。

工程Ｂ：エチル（２Ｅ）−３−［４−（ベンジルオキシ）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−メチルプロパ−２−エノエート及びエチル（２Ｅ）−３−［３−（ベンジルオキシ）−２，４−ジフルオロフェニル］−２−メチルプロパ−２−エノエート

１００ｍＬの丸底フラスコ中に、４−（ベンジルオキシ）−３，５−ジフルオロベンズアルデヒド及び３−（ベンジルオキシ）−２，４−ジフルオロベンズアルデヒド（４ｇ、１６．１１ｍｍｏｌ、１．００当量、粗）、エチル２−（トリフェニルホスホラニリデン）プロパノエート（８．７５ｇ、２４．１４ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びトルエン（６０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１１０℃にて１２時間撹拌した。次いで、得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：８）と共にシリカゲルカラムの上に適用して、エチル（２Ｅ）−３−［４−（ベンジルオキシ）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−メチルプロパ−２−エノエート及びエチル（２Ｅ）−３−［３−（ベンジルオキシ）−２，４−ジフルオロフェニル］−２−メチルプロパ−２−エノエートを黄色油として得た。

工程Ｃ：エチル３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパノエート及びエチル３−（３−（ベンジルオキシ）−２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパノエート

１００ｍＬの丸底フラスコに、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）及びパラジウム炭素（２．５ｇ）中の、エチル（２Ｅ）−３−［３−（ベンジルオキシ）−２，４−ジフルオロフェニル］−２−メチルプロパ−２−エノエート及びエチル（２Ｅ）−３−［４−（ベンジルオキシ）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−メチルプロパ−２−エノエート（４ｇ、１２．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。次いで、得られた混合物中にＨ₂（ｇ）を導入した。得られた溶液を２５℃で一晩攪拌した。固形物を濾過除去して、得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：４）と共にシリカゲルカラムの上に適用して、エチル３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパノエート及びエチル３−（３−（ベンジルオキシ）−２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパノエートを無色油として得た。

（実施例７３）
エチル１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート

工程Ａ：エチル２−（（４−クロロフェニル）アミノ）アセテート

アセトニトリル（３３０ｍＬ）中の、４−クロロアニリン（１２．８ｇ、１００．３ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（１２．２ｍＬ、１１０．４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１３．９ｇ、１００．３ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で一晩加熱した。得られた混合物を室温まで冷却して濾過した。濾液を濃縮して、ＤＣＭで粉砕し、得られた固形物を濾過して、エチル２−（（４−クロロフェニル）アミノ）アセテートを得た。

¹ＨＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．１０〜７．１８（ｍ，２Ｈ），６．４９〜６．５７（ｍ，２Ｈ），４．１６〜４．４４（ｍ，３Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

工程Ｂ：（Ｅ）−エチル２−（（４−クロロフェニル）（４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタ−１−エン−１−イル）アミノ）アセテート

ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の、エチル２−（（４−クロロフェニル）アミノ）アセテート（１０．０ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−４−エトキシ−１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−オン（１１．０ｇ、６５．５ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で一晩加熱した。得られた混合物を濃縮して、次いで２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで粉砕し、得られた固形物を濾過して、ヘプタンで洗浄し、（Ｅ）−エチル２−（（４−クロロフェニル）（４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタ−１−エン−１−イル）アミノ）アセテートを得た。

（¹ＨＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）ｄ：８．１０（ｂｒ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．４８（ｂｒ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），０．８５〜０．９１（ｍ，３Ｈ）。

工程Ｃ：エチル１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート

ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の（Ｅ）−エチル２−（（４−クロロフェニル）（４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタ−１−エン−１−イル）アミノ）アセテート（０．９５ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（０．８５ｍＬ、５．６６ｍｍｏｌ）を添加して、得られた混合物を密封管内で１２０℃で９０分間加熱した。得られた混合物を室温まで冷却して、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、５％ＫＨＳＯ₄（２×８０ｍＬ）及び塩水（８０ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮して、残留物を２５ｇシリカゲルカートリッジから０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離させて精製して、エチル１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートを白色固形物として得た。

（¹ＨＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）ｄ：７．４０〜７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２１〜７．２５（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ）．¹⁹ＦＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）ｄ：−５７．０８．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ₁₄Ｈ₁₁ＣｌＦ₃ＮＯ₂の計算値、３１８．０（Ｍ＋Ｈ）、実測値３１８．１

生物学的実施例１：インビトロアッセイ
ヒトＧＰＲ１２０ＤｉｓｃｏｖｅＲｘＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ β−アレスチンアッセイ
アッセイ原理：
アゴニスト（中／長鎖脂肪酸又は小分子アゴニスト）がＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ１２０に結合すると、ホスホリパーゼＣが活性化され、イノシトール１，４，５−トリホスフェート（ＩｎｓＰ３又はＩＰ３）の生成を通じて、細胞内Ｃａ⁺²の放出につながる。ＧＰＲ１２０の活性化は、β−アレスチンの漸増により、細胞内シグナル伝達を引き起こすこともできる。本方法では、下で詳説するように、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘが作製したＰａｔｈＨｕｎｔｅｒＣＨＯ−Ｋ１ＧＰＲ１２０ β−アレスチン細胞株を使用して、ヒトＧＰＲ１２０受容体のアゴニスト誘導活性化をモニターする。この細胞株は、ＰｒｏＬｉｎｋ／ＥｎｚｙｍｅＤｏｎｏｒ（ＰＫ）タグ付加ＧＰＣＲ及びＥｎｚｙｍｅＡｃｔｉｖａｔｏｒ（ＥＡ）タグ付加β−アレスチン融合タンパク質の両方を同時発現するように設計されている。ＧＰＲ１２０受容体の刺激／活性化時にＥＡタグ付加β−アレスチン部分はタグ付加受容体に転位され、受容体にて２つの酵素フラグメントが極めて接近する。これらの条件下で、これらの断片は相互作用して、酵素フラグメント相補性（ＥｎｚｙｍｅＦｒａｇｍｅｎｔＣｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ、ＥＦＣ）によって活性活性Ｂｅｔａ−ｇａｌ酵素複合体を形成することができる。この活性Ｂｅｔａ−ｇａｌ複合体は、基質を酵素加水分解して、検出可能な光シグナルを生成することができる。したがって、アゴニスト濃度の関数としての活性化をＥＣ₅₀値として表して、相対化合物活性を決定することができる。したがって、このインビトロアッセイは、ＧＰＲ１２０の化合物のアゴニスト活性を評価する役割を果たす。

手順βーアレスチンＡ：
手順β−アレスチンＡにおいて、使用した細胞は、ヒトＧＰＲ１２０のロングフォーム（Ｇｅｎｂａｎｋアクセション番号ＮＭ＿１８１７４５）を、ウェル当たり３０００個細胞発現する、ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒＣＨＯ−Ｋ１ＧＰＲ１２０ β−アレスチン細胞株であった。

手順β−アレスチンＢ：
手順β−アレスチンＢにおいて、使用した細胞は、ヒトＧＰＲ１２０（Ｇｅｎｂａｎｋアクセション番号ＮＭ＿１８１７４５）のショートフォームを、５０００個細胞／ウェル発現する、ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒＣＨＯ−Ｋ１ＧＰＲ１２０Ｓ β−アレスチン細胞株であった。

アッセイ手順：
選択したＣＨＯ−Ｋ１ＧＰＲ１２０ β−アレスチン細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１％グルタミン、１ｘｐ／ｓ、８００μｇ／ｍｌＧ４１８及び３００μｇ／ｍｌハイグロマイシンＢ（選択用）を添加したハムＦ１２培地で培養した。標準細胞培養手順を使用して、細胞ストックをサブコンフルエント状態で維持及び培養した。実験前日に、非酵素性細胞解離緩衝液を用いて細胞を回収して、完全増殖培地に望ましい濃度で再懸濁させた。次いで、コーニング３８４プレートに、適正な数の細胞を１ウェル当たり２５μＬの体積で播種した。播種したプレートを３７℃で一晩インキュベートした。

実験日に、Ｃａ⁺⁺及びＭｇ⁺⁺を含むＨＢＳＳ、（ｂ）２０ｍＭＨＥＰＥＳ並びに（ｃ）０．１％ＢＳＡ安定剤（ｐＨ７．４）を含有するアッセイ緩衝液を調製した。増殖培地を細胞プレートから静かに除去して、アッセイ緩衝液２０μＬを各ウェルに添加した。次いで、プレートを３７℃で６０分間インキュベートした。試験化合物をアッセイ緩衝液で望ましい濃度まで連続希釈した（より詳細には、以下のμＭ濃度の１つ以上まで：２５μＭ、１２．５μＭ、６．２５μＭ、３．１２５μＭ、１．５６２μＭ、０．７８１μＭ、０．３９１μＭ、０．１９５μＭ、０．０９８μＭ、０．０４９μＭ、０．０２４μＭ、０．０１２μＭ）。次いで、化合物希釈物５μｌを各ウェルに添加して、プレートを３７℃で９０分間インキュベートした。検出試薬を製造者の説明書に従って調製した。検出試薬１２μＬを各ウェルに添加して、プレートを室温で６０分間インキュベートした。

プレートをＥｎＶｉｓｉｏｎ装置で、プロトコル名：Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ、プレートの種類：３８４Ｃｏｓｔａｒ、測定高さ：３ｍｍ、測定時間：１秒、アパーチャ：３８４Ｐｌａｔｅａｐｅｒｔｕｒｅを使用して読み取った。正の対照に対する活性％を、以下の式を使用して算出した：

活性％の値を試験化合物の濃度に対してプロットして、ヒル勾配＝１（固定値）を有するＳ字状用量反応曲線に当てはめ、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ５．０で非線形回帰を使用してＥＣ₅₀値を算出した。当てはめ式は：Ｙ＝最小値＋（最大値−最小値）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＥＣ₅₀−Ｘ）^*ヒル勾配））、式中、Ｘは、濃度のｌｏｇであり、Ｙは応答であった。

生物学的実施例２：インビトロアッセイ
カルシウム流入アッセイにおけるヒトＧＰＲ１２０
アッセイ原理
このインビトロアッセイは、ＧＰＲ１２０受容体のショート・スプライス・バリアント（short splice variant）（シーケンシングデータによって確認された、アクセション番号ＮＭ＿００１１９５７５５．１）に対する試験化合物アゴニスト活性を評価する役割を果たす。ヒト・ショート・スプライス・バリアント#２（ＮＭ＿００１１９５７５５．１）は、バリアント１（ヒト・ロング・スプライス・バリアントＮＭ＿１８１７４５．３）と比較してインフレーム・コーディング・エクソンを欠いていて、アイソフォームＧＰＲ１２０−Ｌと比較して１６ａａタンパク質セグメントを欠いたより短いアイソフォーム（ＧＰＲ１２０−Ｓ）を生じる。アッセイプラットフォームは、安定的にトランスフェクトされてヒトＧＰＲ１２０ショートフォームを発現する、ＨＥＫ−２９３細胞を利用する。これらの細胞に最初に、Ｃａ⁺²感受性染料Ｆｌｕｏ−４ＮＷを添加する。刺激時に、細胞内放出されたＣａ⁺²は、染料と結合して、その蛍光強度を変化させる。これにより蛍光シグナルが増強され、したがって、細胞内［Ｃａ²⁺］の流入がＦＬＩＰＲリーダーによって検出及び定量される。アゴニストの効果は、濃度の関数として測定され、反応曲線に基づいてＥＣ₅₀を算出するのに使用される。

手順カルシウムＡ：
この手順では、２５００個細胞／ウェルを用いた。

手順カルシウムＢ：
この手順では、４２００個細胞／ウェルを用いた。

アッセイ手順：
ヒトＧＰＲ１２０クローン（Ｇｅｎｂａｎｋアクセション番号ＮＭ＿００１１９５７５５．１）を、ネオマイシン耐性遺伝子を持つ、ｐｃＤＮＡ３．１哺乳動物発現ベクター内に入れた。上のクローンをＨＥＫ２９３バックグラウンド内に入れることによって、安定な哺乳動物細胞が生成された。長鎖脂肪酸に応答するクローン細胞は、ＲＴ−ｑＰＣＲによって確認されたＧＰＲ１２０の発現レベルを有していた。ヒトＨＥＫ−ＧＰＲ１２０細胞を、ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）／１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１％Ｌ−グルタミン及び１％ペニシリン／ストレプトマイシン０．５ｍｇ／ｍｌＧ−４１８を添加したＦ１２培地で培養した。細胞を週２回分割して、対数増殖期の細胞を維持した。

アッセイの準備の際に、ヒトＧＰＲ１２０で安定的にトランスフェクトされたＨＥＫ細胞（２５ｕＬ増殖培地中ウェル当たり２．５Ｋ個細胞）を３８４ウェルプレート中に播種して、次いで一晩インキュベートした（３７℃、５％ＣＯ₂）。翌日、培地を２０μｌアッセイ緩衝液に交換して、細胞を３７℃にて１時間飢餓させた。ＤＭＳＯ中の、アッセイ緩衝液１０ｍｌ、２５０ｍＭプロベネシド１００μｌ、成分Ａ１瓶及び染料２０μｌを使用して、染料添加溶液（２倍染料）を調製した。次いで、２倍染料添加緩衝液２０μｌを各ウェルに添加した。プレートを３７℃で３０分間、次いで室温でさらに１５分間インキュベートしてから、ＦＬＩＰＲでアッセイを行った。

試験化合物をアッセイ緩衝液（試験化合物２μｌ＋アッセイ緩衝液１９８μｌ、アッセイプレート中の最終ＤＭＳＯは０．２％である。）中で、望ましい濃度、より詳細には１００μＭ、５０μＭ、２５μＭ、１２．５μＭ、６．２５μＭ、３．１２５μＭ、１．５６２μＭ、０．７８１μＭ、０．３９１μＭ、０．１９５μＭ、０．０９８μＭ、０．０４９μＭ、０．０２４μＭ及び０．０１２μＭで調製した。

以下のパラメータを使用して、ＦＬＩＰＲプレートリーダーでアッセイを行った。ベースラインを１秒間隔で１０秒間読み取った。ベースライン読み取り後にリガンド１０μＬを化合物プレートから細胞プレートに移動するようにプログラムを設定した。吸引は、速度１０μｌ／秒、高さ４．６μｌで行い、分配は、速度３０μｌ／秒、高さ４５μｌで行った。化合物の添加後、各ウェルを３００秒間読み取り、測定値を１秒間隔で収集した。

ＦＬＩＰＲによる反応速度データは、データ収集のための５分窓に基づいていた。各サンプルの蛍光を、最小反応を引いた最大反応として定義された、正規化ＲＦＵ値の個別の計算に使用した。正規化蛍光読み取り値（ＲＦＵ）は以下のように算出した：
ＲＦＵ＝Ｆ最大−Ｆ最小

データを、可変ヒル勾配（２未満）を有するＳ字状用量反応曲線に当てはめ、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ５．０で非線形回帰を使用してＥＣ₅₀値を算出した。当てはめ式は：Ｙ＝最小値＋（最大値−最小値）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＥＣ₅₀−Ｘ）^*ヒル勾配））、式中、Ｘは、濃度のｌｏｇであり、Ｙは応答であった。

式（Ｉ）の代表的な化合物を、上記の生物学的実施例１及び２に記述された手順に従って試験した。その結果を下の表３に列記する。

生物学的実施例３：インビトロアッセイ
ＧＰＲ１２０ＤＩＯマウスＯＧＴＴスクリーニング
１２〜１６週間（平均体重約３７〜４１ｇ）にわたって高脂肪食（６０％ＨＦＤ）を与えた１８〜２２週齢Ｃ５７ＢＩ６マウスを、試験日の午前７時に食物の除去を開始して、６時間絶食させた。試験日前日に、動物を体重によって処置群に分けた。約３０〜５０ｇの範囲外の動物は、試験から除外した。動物には、計５〜８日間（試験直前の１〜３日間）、処理及びシャム処置を行った（handled and shammed）。試験の朝に、（１ｍｌシリンジに）グルコースを吸引した。試験化合物は、回転を維持して、試験開始前にのみ１ｍｌシリンジ内に吸引した。動物は尾部片によって採血し、処置を与える前の基底血糖値を測定した。バイエルによるアセンシアブリーズ血糖モニタリングシステムを使用して血糖値を測定した。

動物を午前９〜１１時に試験室に移し、馴化時間を与えた。採血及び投薬を、１匹当たり３０秒間隔で、ほぼ午後１時に開始した。全ての群にグルコース投与の３０分前に、１０ｍｌ／ｋｇの用量体積で投薬した（用量体積は、個々の動物について個別に算出した）。以下の投薬量の２つ以上で試験化合物を投与した：０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ及び３０ｍｇ／ｋｇ。

（試験化合物による）初回用量の３０分後、第２ベースライン、すなわちＴ＝０のために、動物から再度採血し、ただちにグルコース（２０％溶液、テクノバ、カタログ番号Ｇ０５２５の２５０ｍｌ滅菌ボトル）を経口注入によって投薬した。グルコースの正確な用量体積も個々のマウスについて個別に算出した。

血糖を切断した尾部によって、グルコース投与の１５、３０、４５、６０及び９０分後に測定した。動物が「ＨＩ」の値に達した場合、血糖値計の上限（６００ｍｇ／ｄｌ）で血糖値を代用して、試験を除外なしで通常通り分析した。いずれかの試験群の５０％以上が少なくとも１回「ＨＩ」値に達した場合、試験を無効と見なし、反復した。グルコース値をＥＸＣＥＬスプレッドシートに入力し、これらの値を使用してグルコースＡＵＣ並びに化合物後及びグルコース後ΔＡＣＵを算出した。グルコース変動曲線及び別版のＡＵＣを、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ５でグラフ作成した。

統計的方法：
注：本試験で完了させた全ての統計は、統計ソフトウェアパッケージのＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ５を使用して完了させた。ＤＩＯマウスＯＧＴＴにおけるＧＰＲ１２０化合物のスクリーニングによるデータセットを分析するための標準手順を以下に記載した。ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ５を使用して行った統計に加えて、ＭｉｃｒｏｓｏｆｔＥｘｃｅｌを使用して、ビヒクル群によるＡＵＣの変化パーセントを後述するように算出した。

Ｃｈａｎｇｅｆｒｏｍ−３０ｔｏ０ＢＳＬＮＧｌｕｃｏｓｅ（−３０から０ベースライングルコースまでの変化）、ＲａｗＧｌｕｃｏｓｅＡＵＣ−３０ｔｏ９０ｍｉｎ（未処理グルコースＡＵＣ−３０〜９０分）、ＤｅｌｔａＧｌｕｃｏｓｅＡＵＣ−３０ｔｏ９０ｍｉｎ（ΔグルコースＡＵＣ−３０〜９０分）、ＲａｗＧｌｕｃｏｓｅＡＵＣ０ｔｏ９０ｍｉｎ（未処理グルコースＡＵＣ０〜９０分）、ＤｅｌｔａＧｌｕｃｏｓｅＡＵＣ０ｔｏ９０ｍｉｎ（ΔグルコースＡＵＣ０〜９０分）は、ＣｏｌｕｍｎＳｔａｔｉｓｔｉｃｓＡｎａｌｙｓｉｓ（カラム統計分析）を使用して分析し、平均値を使用してビヒクル平均群からの変化％を、並びに適切な場合には、平均ＳＥＭ及び／又はビヒクルからの変化％を算出した。そしてＯｎｅ−ＷａｙＡＮＯＶＡｗ／ａＴｕｋｅｙＰｏｓｔ−Ｔｅｓｔ（ＣｏｍｐａｒｉｎｇＡｌｌＰａｉｒｓｏｆＣｏｌｕｍｎｓ）（テューキーの事後検定を用いた片側ＡＮＯＶＡ（カラムの全対を比較））を使用して、各処置群がビヒクルと比較して統計的に有意かどうか調べた（^*＝Ｐ＜０．０５、^**＝Ｐ＜０．０１、^***＝Ｐ＜０．００１）。

生物学的実施例３に記載の通りの手順に従って、本発明の代表的な化合物を試験し、結果を以下の表３〜４に列挙する。

化合物＃７０でＤＩＯ用量反応を測定し、結果を下の表４に挙げる：

生物学的実施例４：インビボアッセイ
Ａ：ＧＰＲ１２０Ｃ５７ｂｌ６マウスＩＰＧＴＴ
８週齢のオスのＣ５７ｂｌ／６Ｊマウスをジャクソン研究所に注文した。個々のマウスは、試験日に２５〜３０グラムの範囲内の体重であった。マウスは、試験日の午前７時に食物の除去を開始して、絶食させた。動物を午前１０時に試験室に移し、馴化時間を与えた。グルコース（インスリンシリンジ）を試験前夜又は試験の朝のどちらかに吸引した。グルコースを．５ｍｌ／ｋｇにて１．５／ｋｇで（腹腔内）投薬した（２０％グルコースストレート、テクノバ、カタログ番号Ｇ０５２５の２５０ｍｌ滅菌ボトル）。試験化合物は、回転を維持して、試験開始前にのみシリンジ内に吸引した。動物は尾小片によって採血し、処置を与える前の基底血糖値を測定した。バイエルによる（独自の１０検査ディスクを使用する）アセンシアブリーズ血糖モニタリングシステムを使用して血糖値を測定した。採血をほぼ午後１２：４５に開始し、投薬を直後に１分間隔で開始した。全ての群にグルコース投与の３０分前に、１０ｍｌ／ｋｇの用量体積で投薬した（用量体積は、個々の動物について個別に算出した）。初回用量の３０分後、第２ベースライン、すなわちＴ＝０のために、動物から再度採血し、グルコースを腹腔内注射によってただちに投薬した。グルコースの正確な用量体積も個々のマウスについて個別に算出した。化合物投薬の３０分前、ｔ＝０（グルコース投薬の直前）及びグルコース投薬の１５、３０、４５、６０、９０分後に、グルコース測定値を得た。

グルコース値をＥｘｃｅｌシートに入力し、ＧｒａｎｄＰａｄＰｒｉｓｍでグラフ作成した。Ｐｒｉｓｍから以下を算出した：Ｃｈａｎｇｅｆｒｏｍ −３０ｔｏ０ＢＳＬＮＧｌｕｃｏｓｅ（−３０から０ベースライングルコースまでの変化）、ＲａｗＧｌｕｃｏｓｅＡＵＣ−３０ｔｏ９０ｍｉｎ（未処理グルコースＡＵＣ−３０〜９０分）、ＤｅｌｔａＧｌｕｃｏｓｅＡＵＣ −３０ｔｏ９０ｍｉｎ（ΔグルコースＡＵＣ−３０〜９０分）、ＲａｗＧｌｕｃｏｓｅＡＵＣ０ｔｏ９０ｍｉｎ（未処理グルコースＡＵＣ０〜９０分）、ＤｅｌｔａＧｌｕｃｏｓｅＡＵＣ０ｔｏ９０ｍｉｎ（ΔグルコースＡＵＣ０〜９０分）。

Ｂ：Ｃ５７ｂｌ６マウスＯＧＴＴ：
アッセイ設計は、Ｃ５７ｂｌ６マウスＩＰＧＴＴについて上述したものと同じである。違いは、グルコースが、４０％グルコースを７．５ｍｌ／ｋｇ、３ｇ／ｋｇで経口投薬したことである。

生物学的実施例４に記載の通りの手順に従って、本発明の代表的な化合物を試験し、結果を以下の表５に列挙する。

本発明の代表的な化合物でＣ５７ｂｌ６マウスＩＰＧＴＴ用量反応を測定し、結果を下の表６に挙げる。

配合例１（理論例）
固形経口投薬形態
経口組成物の具体的な実施形態として、実施例１における通りに調製した化合物＃７０の１００ｍｇを、十分な微粉乳糖と共に配合し、５８０〜５９０ｍｇの合計量を得て、サイズＯの硬質ゲルカプセルに充填した。

上記の明細書は説明を目的として与えられる実施例と共に本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施には、以下の特許請求の範囲及びその均等物の範囲に含まれる全ての通常の変形例、適合例及び／又は改変例が包含される点は理解されるであろう。

Claims

式（Ｉ）の化合物：

［式中、
Ｒ¹は、フェニル及びピリジニルからなる群から選択され（ここで、前記フェニル又はピリジニルは、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁〜₄アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁〜₄アルキル）、Ｃ₁〜₄アルキル、フルオロ置換Ｃ₁〜₄アルキル、Ｃ₁〜₄アルコキシ及びフルオロ置換Ｃ₁〜₄アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されている）、
Ｒ²は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ₁〜₄アルキル及びフルオロ置換Ｃ₁〜₄アルキルからなる群から選択され、
ａは０〜３の整数であり、
各Ｒ³は、ハロゲン、Ｃ₁〜₄アルキル、フルオロ置換Ｃ₁〜₄アルキル及びシアノからなる群から独立して選択され、
ただし、ａが２又は３である場合、１つのみのＲ³がシアノであることができ、
Ｒ⁴は、水素及びメチルからなる群から選択され、
Ｒ⁵は、−ＣＨ₂ＯＨ及び−Ｃ（Ｏ）ＯＨからなる群から選択される。］
又は医薬的に許容されるその塩。
Ｒ¹は、フェニル及びピリジニルからなる群から選択され（ここで、前記フェニルは、ハロゲン、Ｃ₁〜₄アルキル、フルオロ置換Ｃ₁〜₄アルキル、Ｃ₁〜₄アルコキシ及びフルオロ置換Ｃ₁〜₄アルコキシからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で任意に置換されており；前記ピリジニルは、Ｃ₁〜₄アルキル及びＣ₁〜₄アルコキシからなる群から選択される１個の置換基で任意に置換されている）、
Ｒ²は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ₁〜₄アルキル及びフルオロ置換Ｃ₁〜₄アルキルからなる群から選択され、
ａは２であり、
各Ｒ³は、ハロゲン及びＣ₁〜₂アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ⁴は、水素及びメチルからなる群から選択され、
Ｒ⁵は、−ＣＨ₂ＯＨ及び−Ｃ（Ｏ）ＯＨからなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩。
Ｒ¹は、フェニル及びピリジン−３−イルからなる群から選択され（ここで、前記フェニルは、ハロゲン、Ｃ₁〜₂アルキル、フルオロ置換Ｃ₁〜₂アルキル、Ｃ₁〜₂アルコキシ及びフルオロ置換Ｃ₁〜₂アルコキシからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で任意に置換されている）、
Ｒ²は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ₁〜₂アルキル及びフルオロ置換Ｃ₁〜₂アルキルからなる群から選択され、
ａは２であり、
各Ｒ³は、ハロゲン及びＣ₁〜₂アルキルからなる群から独立して選択され（ここで、複数の前記Ｒ³基は同じであり、２位と３位又は３位と５位に結合している）、
Ｒ⁴は、水素及びメチルからなる群から選択され、
Ｒ⁵は、−ＣＨ₂ＯＨ及び−Ｃ（Ｏ）ＯＨからなる群から選択される、
請求項２に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩。
Ｒ¹は、フェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−ブロモフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−クロロフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、６−メチルピリジン−３−イル、６−エチルピリジン−３−イル及び６−メトキシピリジン−３−イルからなる群から選択され、
Ｒ²は、水素、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル及びペンタフルオロエチルからなる群から選択され、
ａは２であり、
Ｒ³は、２，３−ジフルオロ、２，３−ジメチル及び３，５−ジフルオロからなる群から選択され、
Ｒ⁴は、水素及びメチルからなる群から選択され、
Ｒ⁵は、−ＣＨ₂ＯＨ及び−Ｃ（Ｏ）ＯＨからなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩。
Ｒ¹は、フェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−クロロフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、６−メチルピリジン−３−イル、６−エチルピリジン−３−イル及び６−メトキシピリジン−３−イルからなる群から選択され、
Ｒ²は、水素、クロロ、ブロモ及びトリフルオロメチルからなる群から選択され；
ａは２であり、
Ｒ³は、２，３−ジフルオロ、２，３−ジメチル及び３，５−ジフルオロからなる群から選択され、
Ｒ⁴は、水素及びメチルからなる群から選択され、
Ｒ⁵は、−ＣＨ₂ＯＨ及び−Ｃ（Ｏ）ＯＨからなる群から選択される、
請求項４に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩。
Ｒ¹は、フェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−メトキシフェニル、６−メチルピリジン−３−イル、６−エチルピリジン−３−イル及び６−メトキシピリジン−３−イルからなる群から選択され、
Ｒ²は、水素、クロロ、ブロモ及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、
ａは２であり、
Ｒ³は、２，３−ジフルオロ、２，３−ジメチル及び３，５−ジフルオロからなる群から選択され、
Ｒ⁴は、水素及びメチルからなる群から選択され、
Ｒ⁵は、−ＣＨ₂ＯＨ及び−Ｃ（Ｏ）ＯＨからなる群から選択される、
請求項４に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩。
Ｒ¹は、フェニル、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−メトキシフェニル、６−メチルピリジン−３−イル、６−エチルピリジン−３−イル及び６−メトキシピリジン−３−イルからなる群から選択され、
Ｒ²はトリフルオロメチルであり、
ａは２であり、
Ｒ³は、２，３−ジフルオロ、２，３−ジメチル及び３，５−ジフルオロからなる群から選択され、
Ｒ⁴は水素であり、
Ｒ⁵は、−ＣＨ₂ＯＨ及び−Ｃ（Ｏ）ＯＨからなる群から選択される、
請求項４に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩。
Ｒ¹は、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、６−メチルピリジン−３−イル及び６−エチルピリジン−３−イルからなる群から選択され、
Ｒ²はトリフルオロメチルであり、
ａは２であり、
Ｒ³は、２，３−ジフルオロ及び３，５−ジフルオロからなる群から選択され、
Ｒ⁴は水素であり、
Ｒ⁵は、−ＣＨ₂ＯＨ及び−Ｃ（Ｏ）ＯＨからなる群から選択される、
請求項４に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩。
３−（４−｛［１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸；
３−（４−｛［１−（４−エチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジフルオロフェニル）プロパン酸；
３−（３，５−ジフルオロ−４−｛［１−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸；
３−（２，３−ジメチル−４−｛［１−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸；
３−（４−｛［１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン−１−オール；
３−（２，３−ジフルオロ−４−｛［１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸；
３−（４−｛［１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸；
からなる群から選択される、請求項４に記載の化合物及び医薬的に許容されるその塩。
３−（４−｛［１−（４−エチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝｝−２，３−ジフルオロフェニル）プロパン酸；
３−（３，５−ジフルオロ−４−｛［１−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸；
３−（４−｛［１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸；
からなる群から選択される、請求項９に記載の化合物及び医薬的に許容されるその塩。
医薬的に許容される担体と、請求項１に記載の化合物とを含む、医薬組成物。
請求項１に記載の化合物及び医薬的に許容される担体を混合することにより製造される、医薬組成物。
請求項１に記載の化合物及び医薬的に許容される担体を混合する工程を含む、医薬組成物の製造方法。
ＧＰＲ１２０受容体によってモジュレートされる疾患を処置する方法であって、それを必要とする対象に治療的有効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
前記ＧＰＲ１２０受容体によってモジュレートされる疾患が、肥満、肥満関連疾患、経口耐糖能障害、インスリン抵抗性、二型糖尿病、メタボリックシンドローム、メタボリックシンドロームＸ、脂質異常症、高ＬＤＬ、高トリグリセリド、肥満誘発性炎症、骨粗しょう症及び肥満関連心血管疾患からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
肥満、肥満関連疾患、経口耐糖能障害、インスリン抵抗性、二型糖尿病、メタボリックシンドローム、メタボリックシンドロームＸ、脂質異常症、高ＬＤＬ、高トリグリセリド、肥満誘発性炎症、骨粗しょう症及び肥満関連心血管疾患からなる群から選択される疾患を処置する方法であって、それを必要とする対象に治療的有効量の請求項１１に記載の組成物を投与する工程を含む方法。
肥満、肥満関連疾患、経口耐糖能障害、インスリン抵抗性、二型糖尿病、メタボリックシンドローム、メタボリックシンドロームＸ、脂質異常症、高ＬＤＬ、高トリグリセリド、肥満誘発性炎症、骨粗しょう症及び肥満関連心血管疾患からなる群より選択される状態を処置する方法であって、それを必要とする対象に治療的有効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
処置を必要とする対象において（ａ）肥満、（ｂ）肥満関連疾患、（ｃ）経口耐糖能障害、（ｄ）インスリン抵抗性、（ｅ）二型糖尿病、（ｆ）メタボリックシンドローム、（ｇ）メタボリックシンドロームＸ、（ｈ）脂質異常症、（ｉ）高ＬＤＬ、（ｊ）高トリグリセリド、（ｋ）肥満誘発性炎症、（ｌ）骨粗しょう症及び（ｍ）肥満関連心血管疾患を処置するための薬剤を調製するための、請求項１に記載の化合物の使用。
処置を必要とする対象において肥満、肥満関連疾患、経口耐糖能障害、インスリン抵抗性、二型糖尿病、メタボリックシンドローム、メタボリックシンドロームＸ、脂質異常症、高ＬＤＬ、高トリグリセリド、肥満誘発性炎症、骨粗しょう症及び肥満関連心血管疾患からなる群から選択される疾患を処置する方法において使用するための、請求項１に記載の化合物の使用。
医薬として使用するための、請求項１に記載の化合物。
ＧＰＲ１２０受容体によってモジュレートされる疾患の処置において使用するための、請求項１に記載の化合物。
肥満、肥満関連疾患、経口耐糖能障害、インスリン抵抗性、二型糖尿病、メタボリックシンドローム、メタボリックシンドロームＸ、脂質異常症、高ＬＤＬ、高トリグリセリド、肥満誘発性炎症、骨粗しょう症及び肥満関連心血管疾患からなる群から選択されるＧＰＲ１２０受容体によってモジュレートされる疾患の処置において使用するための、請求項１に記載の化合物。
ＧＰＲ１２０受容体によってモジュレートされる疾患の処置において使用するための、請求項１に記載の化合物を含む組成物。
肥満、肥満関連疾患、経口耐糖能障害、インスリン抵抗性、二型糖尿病、メタボリックシンドローム、メタボリックシンドロームＸ、脂質異常症、高ＬＤＬ、高トリグリセリド、肥満誘発性炎症、骨粗しょう症及び肥満関連心血管疾患からなる群から選択されるＧＰＲ１２０受容体によってモジュレートされる疾患の処置において使用するための、請求項１に記載の化合物を含む組成物。
本明細書に記載する化合物。
本明細書に記載する、請求項１に記載の化合物の調製方法。
本明細書に記載する方法のいずれかに従って調製される生成物。
治療的有効量の本明細書に記載する化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、本明細書に記載のいずれかの疾患を処置する方法。
治療的有効量の請求項１に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、本明細書に記載のいずれかの疾患を処置する方法。