DE69525857T2 - Östrogen-agonisten/antagonisten - Google Patents

Östrogen-agonisten/antagonisten

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Description

  • Die Erfindung betrifft Östrogen-Agonisten und -Antagonisten und deren pharmazeutische Verwendungen.
    • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Der Wert von natürlich vorkommenden Östrogenen und synthetischen Zusammensetzungen, die "östrogene" Aktivität zeigen, liegt in ihrer medizinischen und therapeutischen Verwendung. Eine Liste üblicher therapeutischer Anwendungen für Östrogene, einzeln oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen, umfasst: orale Kontrazeption, Erleichterung der Symptome der Menopause, Verhinderung von drohendem oder habituellem Abort, Erleichterung von Dysmenorrhö, Erleichterung von dysfunktionellem uterinem Bluten, Unterstützung bei der Ovariumentwicklung, Behandlung von Akne, Entschärfung von übermäßigem Wuchs von Körperhaar bei Frauen (Hirsutismus); Verhinderung von cardiovaskulärer Erkrankung; Behandlung von Osteoporose; Behandlung von Prostatakarzinom und Unterdrückung von post-partum Lactation [Goodman und Gilman, The Pharmacological Basis Of Therapeutics (Siebte Ausgabe) Macmillan Publishing Company, 1985, Seiten 1421-1423]. Folglich besteht wachsendes Interesse am Auffinden neu synthetisierter Zusammensetzungen und neuer Verwendungen bereits bekannter Verbindungen, die sich als Östrogen erweisen, das heißt, die die Wirkung von Östrogen in Östrogen-reaktivem Gewebe nachahmen.
  • Vom Standpunkt der Pharmakologen, die am Entwickeln neuer Arzneimittel interessiert sind, welche für die Behandlung von Erkrankungen und speziellen pathologischen Zuständen beim Menschen verwendbar sind, ist es äußerst wichtig, Verbindungen zu beschaffen, die eine gewisse östrogen-ähnliche Funktion, jedoch keine proliferative Nebenwirkungen aufweisen. Um ein Beispiel für die letztere Ansicht zu geben, wird Osteoporose eine Krankheit, bei der Knochen in steigendem Maße brüchiger werden, durch die Verwendung von vollständig aktiven Östrogenen stark gemindert. Aufgrund des erkannten erhöhten Risikos von Gebärmutterkrebs bei Patientinnen, die chronisch mit aktiven Östrogenen behandelt wurden, ist es klinisch nicht ratsam, Osteoporose bei intakten Frauen mit vollständig aktiven Östrogenen über längere Zeiträume zu behandeln. Folglich sind die Östrogen-Agonisten von vordringlichem Interesse und stehen im Brennpunkt.
  • Osteoporose ist eine systemische Skeletterkrankung, die durch niedrige Knochenmasse und Verschlechterung des Knochengerüstes charakterisiert ist, mit einem darauf folgenden Anwachsen der Knochenbrüchigkeit und Anfälligkeit für Frakturen. In den Vereinigten Staaten beeinträchtigt dieser Zustand mehr als 25 Millionen Menschen und verursacht mehr als 1,3 Millionen Brüche jedes Jahr, einschließlich jährlich 500000 Wirbelsäulen-, 250000 Hüft- und 240000 Handgelenkfrakturen. Dies kostet die Nation über 10 Milliarden $. Hüftfrakturen sind die schwerwiegendsten, wobei 5-20% der Patienten innerhalb eines Jahres sterben und über 50% der Überlebenden körperlich behindert werden.
  • Die Älteren tragen das größte Risiko von Osteoporose und die Problematik wird deshalb mit der Überalterung der Bevölkerung sicher wesentlich zunehmen. Es wird vorhergesagt, dass das Auftreten von Frakturen sich in den nächsten 60 Jahren weltweit um das Dreifache erhöhen wird, und eine Studie schätzt, dass es im Jahre 2050 weltweit 4, 5 Millionen Hüftfrakturen geben wird.
  • Frauen haben ein größeres Risiko für Osteoporose als Männer. Frauen erfahren eine starke Beschleunigung des Knochenverlustes während der fünf Jahre, die der Menopause folgen. Andere Faktoren, die das Risiko erhöhen, schließen Rauchen, Alkoholmissbrauch, eine sitzende Lebensweise und niedrige Calciumaufnahme ein.
  • Östrogen ist beim Verhindern von Osteoporose oder nach-menopausalem Knochenverlust bei Frauen das Mittel der Wahl; es ist die einzige Behandlung, die Frakturen deutlich vermindert. Jedoch stimuliert Östrogen den Uterus und ist mit einem steigenden Risiko von endometrialem Krebs verbunden. Obwohl das Risiko von endometrialem Krebs durch die gleichzeitige Verwendung eines Progestogens als vermindert angesehen wird, gibt es noch einen Bedarf wegen dem möglicherweise erhöhten Risiko für Brustkrebs bei der Verwendung von Östrogen.
  • Black, et al. berichten in EP-A1-0 605 193, dass Östrogen, insbesondere bei oraler Einnahme, die Plasmaspiegel von LDL senkt und jene der hilfreichen, hochdichten Lipoproteine (HDL's) erhöht. Die Östrogen-Langzeittherapie beinhaltet jedoch eine Vielzahl von Störungen, einschließlich eines Anstiegs des Risikos von Gebärmutterkrebs und der Möglichkeit von Brustkrebs, was die Frauen von dieser Behandlung abhält. Kürzlich vorgeschlagene Therapiemaßnahmen, die das Krebsrisiko vermindern sollen, wie das Verabreichen von Kombinationen von Progestogen und Östrogen, verursachen bei den Patienten das Auftreten von unannehmbaren Blutungen. Weiterhin scheint die Kombination von Progesteron mit Östrogen, die Serumcholesterin-senkenden Wirkungen von Östrogen abzustumpfen. Die deutlich unerwünschten Wirkungen, die mit der Östrogentherapie verbunden sind, unterstützen den Bedarf, alternative Therapien für Hypercholesterolämie zu entwickeln, die die erwünschte Wirkung auf Serum-LDL aufweisen, jedoch keine unerwünschten Nebenwirkungen verursachen.
  • Es gibt einen Bedarf für verbesserte Östrogen- Agonisten, die selektive Wirkungen auf verschiedene Gewebe im Körper ausüben. Tamoxifen, 1-(4-β-Dimethylaminoethoxyphenyl)- 1,2-diphenyl-but-1-en, ist ein Antiöstrogen, das eine palliative Wirkung auf Brustkrebs aufweist, jedoch wird berichtet, dass es östrogene Aktivität im Uterus aufweist. Gill-Sharma, et al., J. Reproduction and Fertility (1993) 99, 395, offenbaren, dass Tamoxifen bei 200 und 400 mg/kg/Tag die Gewichte der Hoden und sekundärer Geschlechtsorgane bei männlichen Ratten vermindert.
  • Kürzlich wurde berichtet (Osteoporosis Conference Script Nr. 1812/13. April 16/20, 1993, Seite 29), dass Raloxifen, 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen, die günstige Wirkung von Östrogen auf Knochen und Lipide nachahmt, jedoch im Gegensatz zu Östrogen eine geringe Uterus-stimulierende Wirkung aufweist. (Breast Cancer Res. Treat. 10(I), 1987, Seiten 31-36 Jordan, V. C. et al.).
  • Neubauer, et al., The Prostate 23: 245 (1993), lehren, dass Raloxifen-Behandlung von männlichen Ratten einen Rückgang der ventralen Prostata erzeugte.
  • Raloxifen und verwandte Verbindungen werden als antiöstrogene und antiandrogene Materialien beschrieben, die bei der Behandlung bestimmter Mamma- und Prostata-Krebsarten wirksam sind. Siehe US-Patent 4 418 068 und Charles D. Jones, et al., J. Med. Chem. 1984, 27, 1057-1066.
  • Jones, et al. in US-Patent 4 133 814 beschreiben Derivate von 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophen und 2-Phenyl-3- aroylbenzothiophen-1-oxide, die als Antifertilitätsmittel sowie zum Senken des Wachstums von Mammatumoren verwendbar sind.
  • Lednicer, et al., J. Med. Chem., 12, 881 (1969), beschrieben Östrogen-Antagonisten der Struktur
  • worin R² Phenyl oder Cyclopentyl darstellt und R³ H,
  • oder -CH&sub2;CHOHCH&sub2;OH darstellt.
  • Bencze, et al., J. Med. Chem., 10, 138 (1967), stellten eine Reihe von Tetrahydronaphthalinen her, um eine Trennung von östrogenen, Antifertilitäts- und hypocholesterolämischen Wirkungen zu erzielen. Diese Strukturen sind von der allgemeinen Formel
  • worin R¹ H oder OCH&sub3; darstellt; R² H, OH, OCH&sub3;, OPO(OC&sub2;H&sub5;)&sub2;, OCH&sub2;CH&sub2;N(C&sub2;H&sub5;)&sub2;, OCH&sub2;COOH oder OCH(CH&sub3;)COOH darstellt.
  • US-Patent Nr. 3 234 090 bezieht sich auf Östrogene und antifungale Eigenschaften aufweisende Verbindungen der Formel
  • worin Ph einen 1,2-Phenylenrest darstellt, Ar eine monocyclische carbocyclische Arylgruppe, substituiert mit tertiär- Amino-Niederalkyloxy, darstellt, worin tertiär-Amino von Oxy durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist; R Wasserstoff, einen aliphatischen Rest, einen carbocyclischen Arylrest, einen carbocyclischen Aryl-aliphatischen Rest, einen heterocyclischen Arylrest oder einen heterocyclischen Aryl-aliphatischen Rest darstellt, die Gruppe der Formel -(CnH2n-2)- für einen unverzweigten Alkylenrest mit drei bis fünf Kohlenstoffatomen steht und die Gruppen Ar und R, Salze, N-Oxide, Salze von N-Oxiden oder quaternären Ammoniumverbindungen davon tragen sowie das Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen.
  • US-Patent Nr. 3 277 106 bezieht sich auf basische Ether mit östrogenen, hypocholesterolämischen und Antifertilitätswirkungen, die die die Formel
  • aufweisen, worin Ph einen 1,2-Phenylenrest darstellt, Ar einen monocyclischen Arylrest, substituiert mit mindestens einer Amino- Niederalkyl-Oxy-Gruppe, worin das Stickstoffatom von dem Sauerstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, bedeutet, R einen Arylrest darstellt und der Teil -(CnH2n-2)- für das Niederalkylen steht, das mit Ph einen sechs- oder siebengliedrigen Ring bildet, wobei zwei der Ringkohlenstoffatome davon die Gruppen Ar und R tragen, Salze, N-Oxide, Salze von N-Oxiden und quaternären Ammoniumverbindungen davon.
  • Lednicer, et al., in J. Med. Chem. 10, 78 (1967) und in US-Patent Nr. 3 274 213, beziehen sich auf Verbindungen der Formel
  • worin R&sub1; und R&sub2; ausgewählt sind aus der Klasse, bestehend aus Niederalkyl und Niederalkyl, die miteinander unter Bildung eines 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten, heterocyclischen Restes verbunden sind.
    • Kurzdarstellung der Erfindung
  • Die Erfindung stellt Verbindungen der Formel bereit:
  • worin G
  • darstellt;
  • E und B jeweils unabhängig voneinander aus CH und N ausgewählt sind;
  • und R&sup4; H, OH, F oder Cl darstellt;
  • und optische und geometrische Isomere davon; und nichttoxische pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze, N-Oxide, Ester und quaternäre Ammoniumsalze davon.
  • Vorzugsweise sind jedes von B und E CH oder B ist N und E ist CH oder B ist CH und E ist N.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen sind:
  • cis-6-(4-Fluor-phenyl)-5-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol;
  • (-)cis-6-Phenyl-5-[4(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol;
  • cis-6-Phenyl-5-[4(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)phenyl]- 5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol;
  • cis-1-[6'-Pyrrolidinoethoxy-3'-pyridyl]-2-phenyl-6- hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin;
  • 1-(4'-Pyrrolidinoethoxyphenyl)-2-(4"-fluorphenyl)-6- hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
  • cis-6-(4'-Hydroxyphenyl)-5-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol; und
  • 1-(4'-Pyrrolidinoethoxyphenyl)-2-phenyl-6-hydroxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin.
  • In einem weiteren Aspekt stellt diese Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines Isomers, Salzes, N-Oxids oder Esters davon, wie vorstehend definiert, bereit für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Verhinderung eines Zustands, ausgewählt aus Brustkrebs, Osteoporose, Endometriose und cardiovaskulärer Erkrankung und Hypercholesterolämie bei männlichen oder weiblichen Säugern und gutartiger Prostatahypertrophie und Prostatakarzinomen bei männlichen Säugern.
  • In einem weiteren Aspekt stellt diese Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder Isomers, Salzes, N-Oxids oder Esters davon, wie vorstehend definiert, bereit zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Verhinderung von Fettsucht bei Säugern.
  • In einem weiteren Aspekt stellt diese Erfindung außerdem eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder ein Isomer, Salz, N-Oxid oder einen Ester davon, wie vorstehend definiert, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  • Die Erfindung stellt eine Verbindung der Formel (I) oder ein Isomer, Salz, N-Oxid oder einen Ester davon, wie vorstehend definiert, zur Verwendung als Arzneistoff bereit.
  • In einem weiteren Aspekt stellt diese Erfindung Zwischenproduktverbindungen bereit, die zum Herstellen von Verbindungen der Formel I verwendbar sind. Diese sind 1-{2-[4- (6-Methoxy-3,4-dihydronaphthalin-1-yl)phenoxy]-ethyl}pyrrolidin und 1-{2-[4-(2-Brom-6-methoxy-3,4-dihydronaphthalin-1- yl)phenoxy]ethyl}pyrrolidin.
    • Beschreibung der Erfindung im Einzelnen
  • DTT bedeutet Dithiothreitol. DMSO bedeutet Dimethylsulfoxid. EDTA bedeutet Ethylendiamintetraessigsäure.
  • Östrogen-Agonisten werden hierin als chemische Verbindungen definiert, die an Östrogen-Rezeptorstellen in Säugergewebe binden können und die Wirkungen von Östrogen in einem oder mehreren Geweben nachahmen.
  • Östrogen-Antagonisten sind, wie hierin definiert, chemische Verbindungen, die an Östrogen-Rezeptorstellen in Säugergewebe binden können und die Wirkungen von Östrogen in einem oder mehreren Geweben blockieren.
  • Der Durchschnittsfachmann wird erkennen, dass bestimmte, in dieser Erfindung angeführte Substituenten chemisch miteinander oder mit den Heteroatomen in den Verbindungen nicht verträglich sein werden und diese Unverträglichkeiten beim Auswählen von erfindungsgemäßen Verbindungen vermeiden. Gleichfalls können bestimmte funktionelle Gruppen während des Syntheseverfahrens Schutzgruppen erfordern, die der Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet der Chemie erkennen wird.
  • Der Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet der Chemie wird erkennen, dass bestimmte Verbindungen dieser Erfindung Atome enthalten, die in besonderer optischer oder geometrischer Konfiguration vorliegen können. Alle solche Isomere sind in die Erfindung eingeschlossen, wobei beispielhaft linksdrehende Isomere in der cis-Konfiguration bevorzugt sind. Gleichfalls wird der Chemiker erkennen, dass verschiedene pharmazeutisch verträgliche Ester und Salze aus bestimmten erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt werden können. Alle solche Ester und Salze sind in dieser Erfindung eingeschlossen.
  • Wie in dieser Anmeldung verwendet, bedeutet prostatische Erkrankung gutartige prostatische Hyperplasie oder Prostatakarzinom.
  • Die Mittel für die Prostataerkrankungen, Brustkrebs, Fettsucht, cardiovaskuläre Erkrankung, Hypercholesterolämie und Osteoporose dieser Erfindung umfassen als Wirkstoff eine Verbindung der Formel I oder ein Salz oder Ester davon. Die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen der Formel I sind Salze vom nicht-toxischen Typ, der üblicherweise verwendet wird, wie Salze mit organischen Säuren (beispielsweise Ameisen-, Essig-, Trifluoressig-, Zitronen-, Äpfel-, Wein-, Methansulfon-, Benzolsulfon- oder Toluolsulfonsäuren), anorganische Säuren (beispielsweise Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel- oder Phosphorsäuren) und Aminosäuren (beispielsweise Aspartam- oder Glutaminsäuren). Diese Salze können vom Fachmann auf dem Gebiet der Chemie durch bekannte Verfahren hergestellt werden.
  • Die Mittel für Prostataerkrankungen, Brustkrebs, Fettsucht, cardiovaskuläre Erkrankung, Hypercholesterolämie und Osteoporose dieser Erfindung können an Lebewesen, einschließlich Menschen, oral oder parenteral in der üblichen Form von Zubereitungen, wie Kapseln, Mikrokapseln, Tabletten, Granulate, Pulver, Pastillen, Pillen, Suppositorien, Injektionen, Suspensionen und Sirupen verabreicht werden.
  • Die Mittel gegen Prostataerkrankungen, Brustkrebs, Fettsucht, cardiovaskuläre Erkrankung, Hypercholesterolämie und Osteoporose dieser Erfindung können durch die üblicherweise angewendeten Verfahren unter Verwendung von üblichen organischen oder anorganischen Zusätzen, wie einem Exzipienten (beispielsweise Saccharose, Stärke, Mannit, Sorbit, Lactose, Glucose, Cellulose, Talkum, Calciumphosphat oder Calciumcarbonat), einem Bindemittel (beispielsweise Cellulose, Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Polypropylpyrrolidon, Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Gummi arabicum, Polyethylenglycol, Saccharose oder Stärke), einem Sprengmittel (beispielsweise Stärke, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylstärke, niedersubstituierte Hydroxypropylcellulose, Natriumbicarbonat, Calciumphosphat oder Calciumcitrat), einem Gleitmittel (beispielsweise Magnesiumstearat, leichte wasserfreie Kieselsäure, Talkum oder Natriumlaurylsulfat), einem Geschmacksmittel (beispielsweise Zitronensäure, Menthol, Glycin oder Orangenpulver), einem Konservierungsmittel (beispielsweise Natriumbenzoat, Natriumbisulfit, Methylparaben oder Propylparaben), einem Stabilisator (beispielsweise Zitronensäure, Natriumcitrat oder Essigsäure), einem suspendierenden Mittel (beispielsweise Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon oder Aluminiumstearat), einem dispergierenden Mittel (beispielsweise Hydroxypropylmethylcellulose), einem Verdünnungsmittel (beispielsweise Wasser) und einem Grundwachs (beispielsweise Kakaobutter, weißes Petrolatum oder Polyethylenglycol), angewendet werden. Die Menge des Wirkstoffs in der medizinischen Zusammensetzung kann bei einem Anteil sein, der den gewünschten therapeutischen Effekt ausüben wird; beispielsweise etwa 0,1 mg bis 50 mg in Dosierungseinheit für sowohl orale als auch parenterale Verabreichung.
  • Der Wirkstoff kann gewöhnlich ein- bis viermal am Tag mit einer Dosierungseinheit von 0,1 mg bis 50 mg bei menschlichen Patienten verabreicht werden, jedoch kann die vorstehend genannte Dosierung, geeigneterweise in Abhängigkeit von dem Alter, Körpergewicht und medizinischen Zustand des Patienten und der Art der Verabreichung, variiert werden. Eine bevorzugte Dosis ist 0,25 mg bis 25 mg bei menschlichen Patienten. Eine Dosis pro Tag ist bevorzugt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in einfacher Weise durch die in dem nachstehenden Schema erläuterten Reaktionen hergestellt.
  • Bestimmte Verbindungen der Formel I werden geeigneterweise aus einem ungesättigten Zwischenprodukt
  • worin E, B, G und R&sup4;, wie für Formel (I) definiert sind, durch Hydrierung mit einem Edelmetallkatalysator in einem reaktionsinerten Lösungsmittel hergestellt. Druck und Temperaturen sind nicht kritisch und die Hydrierung wird normalerweise in einigen Stunden bei Raumtemperatur bei 20-80 psi Wasserstoffdruck durchgeführt.
  • Das hydrierte Produkt wird isoliert, falls gewünscht, gereinigt, und die Ethergruppe wird mit einem sauren Katalysator in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 0ºC bis 100ºC, in Abhängigkeit von dem verwendeten sauren Katalysator, gespalten. Bromwasserstoff bei erhöhten Temperaturen, Bortribromid und Aluminiumchlorid bei 0ºC bis Umgebungstemperatur wurden für diese Reaktion als wirksam gefunden.
  • Das Produkt, Formel I, wird isoliert und durch Standardverfahren gereinigt.
  • Zwischenprodukte der Formel (II), worin B und E CH darstellen, werden in US-Patent 3 274 213; J. Med. Chem. 10, 78 (1967); J. Med. Chem. 10, 138 (1967) und J. Med. Chem. 12, 881 (1969) beschrieben, wobei die Offenbarungen davon hierin durch Hinweis einbezogen sind. Sie können auch durch nachstehend beschriebene Verfahren hergestellt werden.
  • Die Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin G = Cycloalkylamin und B=CH, wird in Schema 1 gezeigt. Verbindungen 1-2, worin E CH darstellt, können durch Alkylierung von 4-Bromphenol mit dem entsprechenden N-Chlorethylamin, unter Verwendung von Kaliumcarbonat als Base, in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei erhöhten Temperaturen ausgeführt werden. Eine bevorzugte Temperatur ist 100ºC. Verbindungen 1-2, worin E N darstellt, werden unter Verwendung einer nukleophilen Substitutionsreaktion synthetisiert, durchgeführt an Dibromiden (1-1), unter Verwendung von Hydroxyethylcycloalkylaminen, unter Phasentransfer- Bedingungen, zur Bereitstellung von Bromaminen (1-2). Synthesis, 77, 573 (1980). Nach Halogenmetallaustausch, unter Verwendung von n-Butyllithium oder Magnesiummetall, ergeben Bromamine (1-2) die entsprechenden Lithium- oder Magnesiumreagenzien, die bei niederen Temperaturen in Gegenwart von Cäsiumchlorid vorzugsweise (ohne Cäsiumchlorid verläuft die Reaktion auch) mit 6-Methoxy-1-tetralon zu entweder von Carbinolen (1-3) oder Styrolen (1-4), nach saurer Aufarbeitung, umgesetzt werden. Die Behandlung von entweder Carbinolen (1- 3) oder Styrolen (1-4) mit einem bromierenden Mittel, wie Pyridiniumbromidperbromid, liefert Bromstyrole (1-5). Aryl- oder Heteroarylzinkchloride oder Aryl- oder Heteroarylboronsäuren reagieren mit Bromiden (1-5) in Gegenwart eines Palladiummetallkatalysators, wie Tetrakistriphenylphosphinpalladium(0) zu Diarylstyrolen (1-6) [Pure & Applied Chem. 63, 419(1991) und Bull. Chem. Soc. Jpn. 61, 3008-3010 (1988)]. Um die bevorzugten Verbindungen herzustellen, werden die substituierten Phenylzinkchloride oder substituierten Phenylboronsäuren in dieser Reaktion verwendet. Die Arylzinkchloride werden durch Stoppen des entsprechenden Lithiumreagenzes mit wasserfreiem Zinkchlorid hergestellt. Die Arylboronsäuren, die nicht kommerziell erhältlich sind, werden durch Stoppen des entsprechenden Aryllithiumreagenz mit Trialkylborat, vorzugsweise dem Trimethyl- oder Triisopropylborat, gefolgt von wässeriger Säureaufarbeitung, hergestellt. Acta Chemica Scan. 47, 221-230 (1993). Die Lithiumreagenzien, die nicht kommerziell erhältlich sind, werden durch Halogenmetallaustausch des entsprechenden Bromids oder Halogenids mit n-Butyl- oder t-Butyllithium hergestellt. Alternativ wird das Lithiumreagenz durch Heteroatom-erleichterte Lithiierungen, wie in Organic Reactions, Band 27, Kapitel 1, hergestellt. Katalytische Hydrierung von 1-6 in Gegenwart von Palladiumhydroxid- auf-Aktivkohle beispielsweise liefert die entsprechenden Dihydromethoxy-Zwischenprodukte, die anschließend unter Verwendung von Bortribromid bei 0ºC in Methylenchlorid oder 48%igem Bromwasserstoff in Essigsäure bei 80-100ºC entmethyliert werden, unter Bereitstellung von Zielstrukturen (1-7). Diese Verbindungen sind racemisch und können über Hochdruck-Flüssigchromatographie, unter Verwendung einer Säule mit einer chiralen stationären Phase, wie den Chiralcel-OD-Säulen, in die Enantiomere getrennt werden. Alternativ kann optische Auftrennung durch Umkristallisation der diastereomeren Salze, die mit optisch reinen Säuren, wie 1,1'-Binaphthyl-2,2'-diylhydrogenphosphat (siehe Beispiel 8), gebildet werden, durchgeführt werden.
  • Die cis-Verbindungen (1-7) können zu den trans- Verbindungen bei Behandlung mit Base (siehe Beispiel 2) isomerisiert werden.
  • Wenn E Stickstoff darstellt, können die Zwischenprodukte (Formel II) und Verbindungen der Formel I aus den entsprechenden Dihalogenpyridinen, wie in Schema 1 erläutert und wie vollständig beschrieben für 6-Phenyl-5-[6-(2-pyrrolidin- 1-yl-ethoxy)pyridin-3-yl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol in Beispiel 6, hergestellt werden.
  • Der Methylether der Verbindung der Formel I, worin G = Pyrrolidin, E, B=CH, R&sup4;=H, kann auch geeigneterweise durch einen ersten Hydrierungsschritt von Nafoxidin (Upjohn & Co., 700 Portage Road, Kalamazoo, MI 49001) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators hergestellt werden. Druck und Temperatur sind nicht kritisch. Die Reaktion wird geeigneterweise in Ethanol bei Raumtemperatur für ungefähr 20 Stunden bei 50 psi ablaufen lassen.
  • Der zweite Schritt ist die Spaltung der Methoxygruppe, was zweckmäßigerweise bei Raumtemperatur mit einem sauren Katalysator, wie Bortribromid, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel oder bei 80-100ºC mit Bromwasserstoff in Essigsäure erfolgt. Das Produkt wird dann durch übliche Verfahren isoliert und, falls erwünscht, zu einem sauren Salz umgewandelt. SCHEMA 1
  • Die Verbindungen der Formel I, worin B Stickstoff darstellt, werden durch die in Schema 2 und 3 und in Beispielen 3-5 und 10-12 erläuterten Verfahren hergestellt.
  • Die Synthese der Verbindungen der Formel I, worin B=N, wird in Schema 2 gezeigt. Arylsäurechloride (2-1) liefern bei Behandlung mit primären Aminen sekundäre Arylamide (2-2), die mit Lithiumaluminiumhydrid in etherischen Lösungsmitteln reduziert werden, unter Gewinnung von sekundären Aminen (2-3). Anschließende Acylierung von (2-3) mit Aroylsäurechloriden führt zu tertiären Amiden (2-4), die in heißem Phosphoroxychlorid cyclisiert werden, unter Gewinnung von Dihydroisochinoliniumsalzen (2-5). Reduktion mit Natriumborhydrid zu Alkoxytetrahydroisochinolinen, gefolgt von Bortribromid-Entmethylierung in Methylenchlorid, liefert die Zielstrukturen. SCHEMA 2
  • Die Synthese der Verbindungen der Formel I, worin B=N, wird auch in nachstehendem Schema 3 beschrieben. Sekundäre Amine (3-1) liefern bei Acylierung mit Benzyloxyaroylchloriden (3-2) tertiäre Amide (3-3), die bei Cyclisierung mit heißem Phosphoroxychlorid Dihydroisochinolinsalze (3-4) ergeben. Natriumborhydridreduktion von (3-4), gefolgt von Entbenzylierung mit wässeriger Chlorwasserstoffsäure, liefert Isochinoline (3-5), die mit den geeignet funktionalisierten Chloriden alkyliert werden und mit Bortribromid entmethyliert werden, unter Gewinnung der gewünschten Zielstrukturen. SCHEMA 3
  • Die Verbindungen dieser Erfindung sind wertvolle Östrogen-Agonisten und pharmazeutische Mittel oder Zwischenprodukte dafür. Jene, die Östrogen-Agonisten darstellen, sind zur oralen Kontrazeption, Erleichterung der Symptome der Menopause, Verhinderung von drohendem oder habituellem Abort, Erleichterung von Dysmenorrhö, Erleichterung von dysfunktionellem uterinem Bluten, Erleichterung von Endometriose, einer Unterstützung bei der Ovariumentwicklung, Behandlung von Akne, die Entschärfung von übermäßigem Wuchs von Körperhaar bei Frauen (Hirsutismus); Prävention und Behandlung von cardiovarkulären Erkrankungen, Prävention und Behandlung von Arteriosklerose; Prävention und Behandlung von Osteoporose; Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie und Prostatakarzinom, Fettsucht und Unterdrückung von post-partum Lactation verwendbar. Diese Mittel haben auch eine vorteilhafte Wirkung auf Plasmalipidspiegel und sind als solche beim Behandeln und Verhindern von Hypercholesterolämie verwendbar.
  • Während die erfindungsgemäßen Verbindungen Östrogen- Agonisten in Knochen darstellen, sind sie auch Antiöstrogene in Brustgewebe und als solche würden sie bei der Behandlung und Prävention von Brustkrebs verwendbar sein.
    • Bekämpfung und Prävention von Endometriose
  • Der Verlauf zum chirurgischen Induzieren von Endometriose, ist identisch mit jenem, beschrieben von Jones, Acta Endocrinol (Kopenhagen) 106: 282-8. Erwachsene weibliche Charles River Sprague-Dawley CD®-Ratten (200-240 g) wurden verwendet. Eine schräge ventrale Inzission wurde durch die Haut und Muskulatur der Körperwand ausgeführt. Ein Segment des rechten uterinen Horns wird herausgeschnitten, das Myometrium wird von dem Endometrium getrennt und das Segment wird längs geschnitten. Ein 5 · 5-mm-Bereich des Endometriums mit der epithelialen Schicht wird an die Körperwand gefügt und an ihren vier Ecken an den Muskel unter Verwendung von Polyesterlitze genäht (Ethiflex, 7-0®). Das Kriterium für ein lebensfähiges Transplantat ist die Akkumulation von Flüssigkeit, ähnlich zu jenem, was im Uterus als Ergebnis von Östrogenstimulierung auftritt.
  • Drei Wochen nach Transplantation des endometrialen Gewebes (+3 Wochen) werden die Tiere laparotomisiert, das Volumen des Explant (Länge · Breite · Höhe) in mm wurde mit Zirkeln gemessen und die Behandlung begonnen. Die Tiere werden subkutan 3 Wochen mit 10 bis 1000 ug/kg/Tag einer Verbindung der Formel I injiziert. Tiere, die endometriale Explantate tragen, werden subkutan mit 0,1 ml/Tag Maisöl für 3 Wochen, als Kontrolle beobachtet, injiziert. Am Ende des 3- wöchigen Behandlungszeitraums (+6 Wochen) werden die Tiere laparotomisiert und das Volumen des Explantats bestimmt. Acht Wochen nach Behandlungsende (+14 Wochen) werden die Tiere geopfert, das Explantat wird erneut gemessen. Die statistische Analyse des Explantatvolumens erfolgt durch Varianzanalyse.
    • Wirkung auf das Prostatagewicht
  • Männliche Sprague-Dawley-Ratten, drei Monate im Alter, werden subkutane Injektionen, entweder Träger (10% Ethanol in Wasser), Östradiol (30 ug/kg), Testosteron (1 mg/kg) oder eine Verbindung der Formel I, täglich 14 Tage (n=6/Gruppe), verabreicht. Nach 14 Tagen werden die Tiere geopfert, die Prostata wird entfernt und das feuchte Prostatagewicht wird bestimmt. Das mittlere Gewicht wird bestimmt und die statistische Signifikanz (p < 0,05) wird bestimmt, verglichen mit der Träger-behandelten Gruppe unter Verwendung des Student-T-Tests.
  • Die Verbindungen der Formel I senken signifikant (P < 0,05) das Prostatagewicht, verglichen mit Träger. Testosteron hat keine Wirkung, während Östrogen bei 30 ug/kg signifikant das Prostatagewicht vermindert.
    • Knochenmineraldichte
  • Die Knochenmineraldichte, ein Maß des Knochenmineralgehalts, macht mehr als 80% der Knochenfestigkeit aus. Der Verlust von Knochenmineraldichte mit dem Alter und/oder Erkrankung vermindert die Festigkeit des Knochens und macht ihn für eine Fraktur anfälliger. Der Knochenmineralgehalt wird bei Menschen und Tieren durch duale Röntgenstrahl- Absorptiometrie (DEXA) genau gemessen, sodass eine kleine Änderung von nur 1% mengenmäßig erfasst werden kann. Wir haben DEXA angewendet, um Veränderungen in der Knochenmineraldichte aufgrund von Östrogenmangel nach Ovarierektomie (chirurgische Entfernung von Ovarien) und Behandlung mit Träger, Östradiol (E2), Keoxifen (Raloxifen) oder anderen Östrogen-Agonisten zu bewerten. Der Zweck dieser Untersuchungen ist die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, zu bewerten, den Östrogenmangel, Knochenverlust, wie durch DEXA gemessen, zu verhindern.
  • Weibliche (S-D)-Ratten, 4-6 Monate im Alter, wurden beidseitiger Ovarierektomie oder Scheinoperation unterzogen und aus der Anästhesie erwachen lassen. Die Ratten werden durch subkutane Injektion oder orale Gaben mit verschiedenen Dosen (10-1000 ug/kg/Tag beispielsweise) von Verbindung der Formel I täglich für 28 Tage behandelt. Alle Verbindungen werden gewogen und in 10%iger ethanolischer, steriler Salzlösung gelöst. Nach 28 Tagen werden die Ratten getötet und die Oberschenkel entfernt und entfleischt. Der Oberschenkel wird auf einen Hologic QDR1000W (Hologic, Inc. Waltham, MA) angeordnet und die Knochenmineraldichte wird in der distalen Portion des Oberschenkels an einer Stelle von 1 cm bis 2 cm des distalen Endes des Oberschenkels unter Verwendung von Hochauflösungs-Software, bezogen von Hologic, bestimmt. Die Knochenmineraldichte wird durch Teilen des Knochenmineralgehalts durch die Knochenfläche des distalen Oberschenkels bestimmt. Jede Gruppe enthält mindestens 6 Tiere. Die mittlere Knochenmineraldichte wird für jedes Tier erhalten und statistische Unterschiede (p < 0,05) von den Träger-behandelten Ovarierektomie- und Schein-operierten Gruppen wurden durch t- Test bestimmt.
    • In-vitro-Östrogen-Rezeptor-Bindungsassay
  • Ein in-vitro-Östrogen-Rezeptor-Bindungsassay, das die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen [3H]-Östradiol von Human-Östrogen-Rezeptor, erhalten durch rekombinante Verfahren in Hefe, auszutauschen, misst, wird verwendet, um die Östrogen-Rezeptor-Bindungsaffinität der erfindungsgemäßen Verbindungen zu bestimmen. Die in diesem Assay verwendeten Materialien sind: (1) Assaypuffer, TD-0,3 (enthaltend 10 nM Tris, pH 7,6, 0,3 M Kaliumchlorid und 5 mM DTT, pH 7,6); (2) der verwendete Radioligand ist [3H]-Östradiol, erhalten von New England Nuclear; (3) der verwendete kalte Ligand ist Östradiol, erhalten von Sigma; (4) rekombinanter Human- Östrogen-Rezeptor, hER.
  • Eine Lösung der zu testenden Verbindung wird in TD- 0,3 mit 4%igem DMSO und 16% Ethanol hergestellt. Das tritiierte Östradiol wird in TD-0,3 gelöst, sodass die Endkonzentration in dem Assay 5 nM war. Das hER wird auch mit TD-0,3 verdünnt, sodass 4-10 ug des Gesamtproteins in jeder Assayvertiefung vorlag. Unter Verwendung von Mikrotiterplatten, erhielt jedes Inkubat 50 ul des kalten Östradiols (nichtspezifisches Binden) oder der Verbindungslösung, 20 ul des tritiierten Östradiols und 30 ul der hER-Lösungen. Jede Platte enthält in dreifacher Ausführung vollständig bindende und variierende Konzentrationen der Verbindung. Die Platten werden über Nacht bei 4ºC inkubiert. Die Bindungsreaktion wird dann durch die Zugabe und Mischen mit 100 ml 3%igem Hydroxylapatit in 10 mM Tris, pH 7,6, und Inkubation für 15 Minuten bei 4ºC beendet. Die Gemische werden zentrifugiert und das Pellet viermal mit 1% Triton-X100 in 10 mM Tris, pH 7,6, gewaschen. Die Hydroxylapatitpellets werden in Ecoscint A suspendiert und die Radioaktivität unter Verwendung von beta- Szintigraphie bewertet. Das Mittel von allen dreifachen Datenpunkten (Zählungen pro Minute, cpm) wird bestimmt. Das spezifische Binden wird durch Subtrahieren nichtspezifischer cpm (definiert als Zählungen, die verbleiben nach der Trennung des Reaktionsgemisches, das rekombinanten Rezeptor, Radioligand und überschüssigen unmarkierten Ligand enthält) von den gesamt gebundenen cpm (definiert als Zählungen, die verbleiben nach Trennung des Reaktionsgemisches, das nur rekombinanten Rezeptor, Radioligand, enthält), berechnet. Die Wirkung der Verbindung wird mit Hilfe von IC&sub5;&sub0;-Bestimmungen (die Konzentration einer Verbindung, die benötigt wird, 50% der gesamten spezifischen tritiierten Östradiolbindung zu inhibieren) bestimmt. Das spezifische Binden in Gegenwart von variierenden Konzentrationen der Verbindung wird bestimmt und als Prozent spezifisches Binden des gebundenen, gesamten spezifischen Radioliganden berechnet. Die Daten werden als Prozent Inhibierung durch eine Verbindung (linearer Maßstab) gegen die Konzentration der Verbindung (logarithmischer Maßstab) aufgetragen.
    • Wirkung auf Gesamt-Cholesterinspiegel
  • Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf den Plasmaspiegel von Gesamtcholesterin wird in der nachstehenden Weise gemessen. Die Blutproben werden über Herzpunktur aus anästhesierten weiblichen Ratten (S-D), 4-6 Monate im Alter, gesammelt, die beidseitig ovarierektomisiert und mit der Verbindung (10-1000 ug/kg/Tag, beispielsweise subkutan oder oral für 28 Tage oder mit Träger für die gleiche Zeit) oder scheinoperiert waren, behandelt wurden. Das Blut wird in ein Röhrchen, das 30 ul 5%ige EDTA (10 ul, EDTA/l ml Blut) enthält, gegeben. Nach Zentrifugierung bei 2500 U/min für 10 Minuten bei 20ºC wird das Plasma entfernt und bei -20ºC Einheitsassay gelagert. Das Gesamtcholesterin wird unter Verwendung eines enzymatischen Standard-Bestimmungskits von Sigma Diagnostics (Verfahren Nr. 352) bewertet.
    • Wirkung auf Fettsucht
  • Weibliche Sprague-Dawley-Ratten mit 10 Monaten im Alter, Gewicht ungefähr 450 g, werden scheinoperiert (blind) oder ovarierektomisiert (OVX) und oral mit Träger, 17&alpha;-Ethinylöstradiol bei 30 ug/kg/Tag oder einer Verbindung der Formel I bei 10-1000 ug/kg/Tag für 8 Wochen behandelt. Es gibt 6 bis 7 Ratten in jeder Untergruppe. Am letzten Tag der Untersuchung wird die Körperzusammensetzung von allen Ratten unter Verwendung von Dual-Energie-Röntgen-Absorptiometrie (Hologic QDR-1000/W), ausgestattet mit Gesamtkörper-Scan-Software, die die Anteile der Körperfettmasse und Magerkörpermasse zeigt, bestimmt.
  • Eine Senkung der Fettkörpermasse zeigt an, dass die Östrogen-Agonisten der Formel I beim Verhindern und Behandeln von Fettsucht verwendbar sind.
  • Die pharmazeutischen Chemiker werden leicht erkennen, dass physiologisch wirksame Verbindungen, die zugängliche Hydroxygruppen aufweisen, häufig in Form von pharmazeutisch verträglichen Estern verabreicht werden. Die Literatur betrifft solche Verbindungen, wie Östradiol, die eine große Anzahl von Beispielen solcher Ester bereitstellen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind keine Ausnahme in dieser Hinsicht und können wirksam als ein Ester, gebildet an den Hydroxygruppen, genau, wie es der pharmazeutische Chemiker erwarten würde, verabreicht werden. Während der Mechanismus nicht untersucht wurde, wird angenommen, dass Ester metabolisch im Körper gespalten werden und dass der tatsächliche Arzneistoff, der in solcher Form verabreicht wird, die Hydroxyverbindung selbst ist. Es ist möglich, wie in der pharmazeutischen Chemie lange bekannt, die Rate oder Dauer der Wirkung der Verbindung durch geeignete Auswahl von Estergruppen einzustellen.
  • Bestimmte Estergruppen sind als Bestandteile der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Die Verbindungen der Formel I können Estergruppen bei verschiedenen, wie hierin vorstehend definierten Anteilen enthalten, wobei diese Gruppen als -COOR&sup9; wiedergegeben werden. R&sup9; ist C&sub1;-C&sub1;&sub4;-Alkyl, C&sub1;- C&sub3;-Chloralkyl, C&sub1;-C&sub3;-Fluoralkyl, C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Phenyl oder Phenyl, mono- oder disubstituiert mit C&sub1;-C&sub4;- Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Chlor, Fluor oder Tri- (chlor- oder fluor-)methyl.
  • Die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen können von der Verbindung selbst gebildet werden, oder von beliebigen ihrer Ester und schließen die pharmazeutisch verträglichen Salze ein, die häufig in der pharmazeutischen Chemie verwendet werden. Beispielsweise können Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Sulfonsäuren, einschließlich Mittel, wie Naphthalinsulfonsäure, Methansulfonsäure und Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Pyroschwefelsäure, Metaphosphorsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure, Phthalsäure, Milchsäure und dergleichen, gebildet werden, wobei Chlorwasserstoffsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Äpfelsäure, Essigsäure und Propionsäure besonders bevorzugt sind. Es wird gewöhnlich bevorzugt, eine Verbindung dieser Erfindung in Form eines Säureadditionssalzes zu verabreichen, wie es bei der Verabreichung von pharmazeutischen Mitteln, die eine basische Gruppe, wie den Pyrrolidinoring, tragen, üblich ist.
  • Die wie vorstehend erörterten, erfindungsgemäßen Verbindungen werden häufig in Form von Säureadditionssalzen verabreicht. Die Salze werden zweckmäßigerweise, wie in der organischen Chemie üblich, durch Umsetzen der erfindungsgemäßen Verbindung mit einer geeigneten, wie vorstehend beschriebenen Säure gebildet. Die Salze werden schnell in hohen Ausbeuten bei mittleren Temperaturen gebildet und werden häufig nur durch Isolieren der Verbindung aus einer geeigneten sauren Waschung im Endschritt der Synthese hergestellt. Die salzbildende Säure wird in einem geeigneten organischen Lösungsmittel oder einem wässerigen organischen Lösungsmittel, wie einem Alkanol, Keton oder Ester, gelöst. Wenn andererseits die erfindungsgemäße Verbindung in freier Basenform gewünscht ist, wird sie aus einem basischen Endwaschschritt gemäß der üblichen Praxis isoliert. Eine bevorzugte Technik zur Herstellung von Hydrochloriden besteht darin, die freie Base in einem geeigneten Lösungsmittel aufzulösen und die Lösung vor dem Einleiten von Chlorwasserstoffgas z. B. über Molekularsieben sorgfältig zu trocknen.
  • Die Dosis einer erfindungsgemäßen Verbindung, die an einen Menschen verabreicht werden soll, ist ziemlich breit variabel und unterliegt der Einschätzung des behandelnden Arztes. Es sollte angemerkt werden, dass es notwendig sein kann, die Dosis einer Verbindung, wenn sie in Form eines Salzes, wie als Laurat, verabreicht wird, einzustellen, denn die salzbildende Einheit davon weist ein nennenswertes Molekulargewicht auf. Der allgemeine Bereich von wirksamen Verabreichungsraten der Verbindungen ist etwa 0,05 mg/Tag bis etwa 50 mg/Tag. Eine bevorzugte Rate ist etwa 0,25 mg/Tag bis 25 mg/Tag. Natürlich ist es häufig praktisch, die tägliche Dosis der Verbindung in Portionen an verschiedenen Stunden des Tages zu verabreichen. Jedoch wird, in einem gegebenen Fall, die Menge der zu verabreichenden Verbindung von solchen Faktoren, wie der Löslichkeit der Wirkstoffkomponente, der verwendeten Formulierung und dem Verabreichungsweg abhängen.
  • Der Verabreichungsweg der erfindungsgemäßen Verbindungen ist nicht kritisch. Es ist bekannt, dass die Verbindungen vom Nahrungstrakt absorbiert werden, und so ist es gewöhnlich bevorzugt, eine Verbindung aus Gründen der Annehmlichkeit oral zu verabreichen. Jedoch können die Verbindungen in gleichem Maße wirksam perkutan oder, falls erwünscht, gegebenenfalls als Suppositorien zur Absorption durch das Rektum verabreicht werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden gewöhnlich als pharmazeutische Zusammensetzungen verabreicht, die wichtige und neue Ausführungsformen der Erfindung aufgrund des Vorliegens der Verbindungen darstellen. Alle verwendbaren Arten der Zusammensetzungen können verwendet werden, einschließlich Tabletten, Kautabletten, Kapseln, Lösungen, parenterale Lösungen, Pastillen, Suppositorien und Suspensionen. Die Zusammensetzungen werden so formuliert, dass sie eine tägliche Dosis oder geeigneten Anteil einer Dosis in einer Dosierungseinheit enthalten, die eine einzelne Tablette oder Kapsel oder passendes Volumen einer Flüssigkeit sein kann.
  • Jede der Verbindungen kann in einfacher Weise als Tabletten, Kapseln und dergleichen formuliert werden; es ist bevorzugt, die Lösungen aus wasserlöslichen Salzen herzustellen, wie dem Hydrochloridsalz.
  • Im Allgemeinen werden alle diese Zusammensetzungen gemäß Verfahren, die in der pharmazeutischen Chemie üblich sind, hergestellt.
  • Die Kapseln werden durch Vermischen der Verbindung mit einem geeigneten Verdünnungsmittel und Füllen der passenden Menge des Gemisches in Kapseln hergestellt. Die gewöhnlichen Verdünnungsmittel schließen inerte pulverförmige Substanzen, wie Stärke vieler verschiedener Arten, pulverförmige Cellulose, insbesondere kristalline und mikrokristalline Cellulose, Zucker, wie Fructose, Mannit und Saccharose, Maismehle und ähnliche essbare Pulver, ein.
  • Tabletten werden durch direkte Verdichtung, durch Nassgranulierung oder durch Trockengranulierung hergestellt. Ihre Formulierungen beinhalten gewöhnlich Verdünnungsmittel, Bindemittel, Gleitmittel und Sprengmittel sowie die Verbindung. Typische Verdünnungsmittel schließen beispielsweise verschiedene Arten von Stärke, Lactose, Mannit, Kaolin, Calciumphosphat oder -sulfat, anorganische Salze, wie Natriumchlorid, und pulverförmigen Zucker ein. Pulverförmige Cellulosederivate sind auch verwendbar. Typische Tablettenbindemittel sind Substanzen, wie Stärke, Gelatine, und Zucker, wie Lactose, Fructose, Glucose und dergleichen. Natürliche und synthetische Gummen sind auch geeignet, einschließlich Acacia, Alginate, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und dergleichen. Polyethylenglycol, Ethylcellulose und Wachse können auch als Bindemittel dienen.
  • Ein Gleitmittel ist in einer Tablettenformulierung notwendig, um zu verhindern, dass die Tablette und der Stempel an der Pressform haften. Das Gleitmittel wird aus solchen gleitfähigen Feststoffen, wie Talkum, Magnesium und Calciumstearat, Stearinsäure, und hydrierten Pflanzenölen ausgewählt.
  • Tablettensprengmittel sind Substanzen, die beim Befeuchten quellen, um die Tablette aufzubrechen und die Verbindung freizusetzen. Sie schließen Stärken, Tone, Cellulosen, Algine und Gummen ein. Bevorzugter können Mais- und Kartoffelstärke, Methylcellulose, Agar, Bentonit, Holzcellulose, pulverförmiger natürlicher Schwamm, Kationen-Austauschharze, Alginsäure, Guargummi, Citrusbrei und Carboxymethylcellulose beispielsweise sowie Natriumlaurylsulfat verwendet werden.
  • Tabletten werden häufig mit Zucker als ein Geschmacks- und Versiegelungsmittel oder mit filmbildenden Schutzmitteln beschichtet, um die Auflösungseigenschaften der Tablette zu modifizieren. Die Verbindungen können auch als Kautabletten, unter Verwendung großer Mengen von angenehm schmeckenden Substanzen, wie Mannit, in der Formulierung, wie es nun auf dem Fachgebiet üblich ist, formuliert werden. Wenn es erwünscht ist, eine Verbindung als ein Suppositorium zu verabreichen, können die typischen Basen verwendet werden. Kakaobutter ist eine übliche Suppositoriumbase, die durch Zugabe von Wachsen modifiziert werden kann, um ihren Schmelzpunkt etwas zu erhöhen. Mit Wasser mischbare Suppositoriengrundlagen, die insbesondere Polyethylenglycole verschiedener Molekulargewichte umfassen, werden breit verwendet.
  • Die Wirkung der Verbindungen kann durch geeignete Formulierung verzögert oder verlängert werden. Beispielsweise kann ein langsam lösliches Pellet der Verbindung hergestellt und in eine Tablette oder Kapsel eingearbeitet werden. Die Technik kann durch Erzeugen von Pellets von verschiedenen Auflösungsgeschwindigkeiten und Füllen der Kapseln mit einem Gemisch der Pellets verbessert werden. Die Tabletten oder Kapseln können mit einem Film beschichtet werden, der der Auflösung für einen vorhersagbaren Zeitraum widersteht. Auch die parenteralen Zubereitungen können durch Auflösen oder Suspendieren der Verbindung in öligen oder emulgierten Trägern, die sie nur langsam in dem Serum zu dispergieren können, langwirkend gemacht werden.
  • Die nachstehenden Beispiele dienen zur Erläuterung, nicht zur Begrenzung der Erfindung, die durch die Ansprüche definiert wird.
    • BEISPIELE BEISPIEL 1 cis-6-Phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-5,6,7,8- tetrahydronaphthalin-2-ol Schritt A
  • cis-1-{2-[4-(6-Methoxy-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin- 1-yl)phenoxy]ethyl}pyrrolidin. Eine Lösung von 1-{2-[4-(6- Methoxy-2-phenyl-3,4-dihydronaphthalin-1-yl)phenoxy]ethyl}- pyrrolidinhydrochlorid (Nafoxidenhydrochlorid) (1,0 g, 2,16 mMol) in 20 ml absolutem Ethanol, enthaltend 1,0 g Palladiumhydroxid-auf-Kohlenstoff, wurde bei 50 psi bei 20ºC 19 Stunden hydriert. Filtration und Eindampfen stellte 863 mg (93%) cis-1-{2-[4-(6-Methoxy-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin- 1-yl)phenoxy]ethyl}pyrrolidin bereit: ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 3,50- 3,80 (m, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,20-4,40 (m, 3H), 6,80-7,00 (m, 3H); MS 428 (P&spplus; +1).
    • Schritt B
  • Zu einer Lösung von 400 mg (0,94 mMol) des Produkts von Schritt A in 25 ml Methylenchlorid wurden bei 0ºC tropfenweise unter Rühren 4,7 ml (4,7 mMol) einer 1,0 M-Lösung von Bortribromid in Methylenchlorid gegeben. Nach 3 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in 100 ml schnell gerührtes, gesättigtes, wässeriges Natriumbicarbonat gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert, unter Bereitstellung von 287 mg (74% Ausbeute) der Titelsubstanz als die freie Base. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 3,35 (dd, 1H), 4,00 (t, 2H), 4,21 (d, 1H), 6,35 (ABq, 4H). Das entsprechende Hydrochloridsalz wurde durch Behandeln einer Lösung der Base mit überschüssiger 4 N HCl in Dioxan, gefolgt von Eindampfen zur Trockne und Etherverreibung (MS: 415 [P&spplus; +1]), hergestellt.
  • Ein für die Herstellung von Beispiel 1 verwendbares, alternatives Verfahren wird nachstehend beschrieben.
    • Schritt A
  • 1-{2-[4-(6-Methoxy-3,4-dihydronaphthalin-1-yl)phenoxy]ethyl}- pyrrolidin: Ein Gemisch von wasserfreiem CeCl&sub3; (138 g, 560 mMol) und THF (500 ml) wurde 2 Stunden heftig gerührt. In einem getrennten Kolben wurde eine Lösung von 1-[2-(4- Bromphenoxy)ethyl]pyrrolidin (100 g, 370 mMol) in THF (1000 ml) auf -78ºC gekühlt und n-BuLi (2,6 M in Hexanen, 169 ml, 440 mMol) wurde langsam innerhalb 20 Minuten zugesetzt. Nach 15 Minuten wurde die Lösung zu der CeCl&sub3;-Aufschlämmung, die auf -78ºC gekühlt wurde, über Kanüle gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei -78ºC gerührt. Eine Lösung von 6-Methoxy-1-tetralon (65,2 g, 370 mMol) in THF (1000 ml) wurde bei -78ºC zu dem Arylcer-Reagenz über Kanüle gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmen lassen und insgesamt 16 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde durch eine Lage Celite filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert und 3 N HCl (500 ml) und Et&sub2;O (500 ml) wurden zugegeben. Nach Rühren für 15 Minuten wurden die Schichten getrennt. Die wässerige Schicht wurde weiter mit Et&sub2;O (2x) gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und aufkonzentriert, unter Bereitstellung von 6-Methoxy-1-tetralon (22 g). Die wässerige Schicht wurde mit 5 N NaOH auf pH 12 basisch gemacht und 15%ige wässerige (NH&sub4;)&sub2;CO&sub3; (1000 ml) wurde zugegeben. Das wässerige Gemisch wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (2x) extrahiert. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und aufkonzentriert, unter Bereitstellung eines braunen Öls. Verunreinigungen wurden abdestilliert (110-140ºC bei 0,2 mmHg), unter Gewinnung des Produkts (74 g, 57%). ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;): &delta; 7,27 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,92-6,99 (m, 3H), 6,78 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 5,92 (t, J = 9,7 Hz, 1H), 4,15 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,94 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,37 (m, 2H), 1,84 (m, 4H).
    • Schritt B
  • 1-{2-[4-(2-Brom-6-methoxy-3,4-dihydronaphthalin-1-yl)phenoxy]ethyl}pyrrolidin: Pyridiniumbromidperbromid (21,22 g, 60,55 mMol) wurde portionsweise zu einer Lösung von 1-{2-[4- (6-Methoxy-3,4-dihydronaphthalin-1-yl)phenoxy]ethyl}pyrrolidin (23 g, 72 mMol) in THF (700 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 60 Stunden gerührt. Der Niederschlag wurde durch eine Celite-Lage mit Hilfe von THF filtriert. Der weißliche Feststoff wurde in CH&sub2;Cl&sub2; und MeOH gelöst und wurde von Celite freifiltriert. Die organische Lösung wurde mit 0,5 N wässeriger HCl, gefolgt von gesättigter NaHCO&sub3; (wässerig) gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und aufkonzentriert, unter Bereitstellung eines braunen Feststoffs (21,5 g, 83%). ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;): &delta; 7,14 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,71 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,55 (m, 2H), 4,17 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,96 (m, 4H), 2,66 (m, 4H), 1,85 (m, 4H).
    • Schritt C
  • 1-{2-[4-(6-Methoxy-2-phenyl-3,4-dihydronaphthalin-1-yl)phenoxy]ethyl}pyrrolidinhydrochlorid (Nafoxidenhydrochlorid): Zu einem Gemisch von 1-{2-[4-(2-Brom-6-methoxy-3,4-dihydronaphthalin-1-yl)phenoxyl]ethyl}pyrrolidin (19 g, 44 mMol), Phenylborsäure (7,0 g, 57 mMol) und Tetrakis(triphenylphosphonium)palladium (1,75 g, 1,51 mMol) in THF (300 ml) wurde Na&sub2;CO&sub3; (13 g, 123 mMol) in H&sub2;O (100 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Schichten wurden abgetrennt und die organische Schicht wurde mit H&sub2;O, gefolgt von Salzlösung, gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und aufkonzentriert, unter Gewinnung von 17,96 g eines braunen Feststoffs. Der Rückstand wurde in einem 1 : 1-Gemisch von CH&sub2;Cl&sub2; und EtOAc (250 ml) gelöst und 1 N HCl in Et&sub2;O (100 ml) wurde zugegeben. Nach Rühren für 2 Stunden wurde das Produkt aus der Lösung kristallisieren lassen und 11 g Material wurden durch Filtration gesammelt. Aufkonzentrierung der Mutterlauge auf ihr halbes Volumen lieferte weitere 7,3 g Produkt.
    • Schritt D
  • cis-1-{2-[4-(6-Methoxy-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin- 1-yl)phenoxy]ethyl}pyrrolidin: 1-{2-[4-(6-Methoxy-2-phenyl- 3,4-dihydronaphthalin-1-yl)phenoxy]ethyl}pyrrolidinhydrochlorid (Nafoxidenhydrochlorid) (75 g, 162 mMol) wurde in 1000 ml EtOH und 300 ml MeOH gelöst. Trockenes Pd(OH)&sub2;-auf- Kohlenstoff wurde zugegeben und das Gemisch wurde auf einem Parr-Schüttler bei 50ºC und 50 psi für 68 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde mit Hilfe von Celite abfiltriert und die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt. Der erhaltene weiße Feststoff wurde in CH&sub2;Cl&sub2; gelöst und die Lösung wurde mit gesättigter NaHCO&sub3; (wässerig) gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und aufkonzentriert, unter Gewinnung eines weißlichen Feststoffs (62,6 g, 90%)
    • Schritt E
  • cis-6-Phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-5,6,7,8- tetrahydronaphthalin-2-ol: Ein Gemisch von cis-1-{2-[4-(6- Methoxy-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)phenoxy]- ethyl}pyrrolidin (12 g, 28 mMol), Essigsäure (75 ml) und 48%iger HBr (75 ml) wurde 15 Stunden auf 100ºC erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt und der erhaltene weiße Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt. Das Hydrobromidsalz (9,6 g, 69%) wurde in CHCl&sub3;/MeOH gelöst und wurde mit gesättigter NaHCO&sub3; (wässerig) gerührt. Die Schichten wurden getrennt und die wässerige Schicht wurde mit CHCl&sub3;/MeOH weiter extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und aufkonzentriert, unter Gewinnung von Produkt als weißlichen Schaum. ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;): &delta; 7,04 (m, 3H), 6,74 (m, 2H), 6,63 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,50 (m, 3H), 6,28 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,14 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 3,94 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,24 (dd, J = 12,5, 4,1 Hz, 1H), 2,95 (m, 4H), 2,78 (m, 4H), 2,14 (m, 1H), 1,88 (m, 4H), 1,68 (m, 1H).
    • BEISPIEL 2 trans-6-Phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)phenyl]- 5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol Schritt A
  • Zu einer Lösung von cis-1-{2-[4-(6-Methoxy-2-phenyl- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)phenoxy]ethyl}pyrrolidin (500 mg, 1,17 mMol) in 10 ml Dimethylsulfoxid bei 10ºC wurden langsam 4,7 ml (11,7 mMol) 2,5 M n-Butyllithium in Hexan gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 20ºC erwärmen lassen und 19 Stunden gerührt. Nach Zugabe von Wasser und Extraktion mit Ether wurden die organischen Schichten vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne aufkonzentriert, unter Gewinnung von 363 mg (73%) trans-6-Methoxydihydronaphthalin. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 3,45 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,06 (d, 1H), 4,45 (m, 2H), 6,80 (d, 2H).
    • Schritt B
  • Unter Verwendung des Bortribromid-Schutzgruppenentfernungsverfahrens, das in Beispiel 1, Schritt B, beschrieben wurde, wurden 363 mg (0,85 mMol) des Produkts von Schritt A zu 240 mg (68%) der Titelverbindung umgewandelt. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 4,02 (d, 1H), 4,45 (m, 2H), 7,00 (d, 2H). Das entsprechende Hydrochloridsalz wurde wie in Schritt B von Beispiel 1 beschrieben (MS 414 P&spplus; +1) hergestellt.
    • BEISPIEL 3 1-(4'-Pyrrolidinoethoxyphenyl)-2-(4"-hydroxyphenyl)-6- hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid Schritt A
  • 3-Methoxyphenylacet-4'-methoxyanilid. Eine Lösung von 20,0 g (0,120 Mol) 3-Methoxyphenylessigsäure und 40 ml (65,3 g, 0,549 Mol) Thionylchlorid in 100 ml Benzol wurde 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt und zur Trockne eingedampft, unter Bereitstellung des entsprechenden Säurechlorids (insgesamt 0,120 Mol). Das Säurechlorid wurde in 50 ml Ether aufgeschlämmt und zu einem Gemisch von 4-Methoxyanilin in 100 ml Ether bei 0ºC gegeben. Nach Rühren über Nacht bei 20ºC wurde die Aufschlämmung filtriert, unter Bereitstellung eines Feststoffs, der mit Wasser, 5,5% aq. HCl, Wasser und Ether gewaschen wurde. Anschließendes Trocknen über P&sub2;O&sub5; im Vakuum für 4 Stunden lieferte 19,7 g (60%) der Titelsubstanz als einen weißen Feststoff. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 3,70 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,81 (s, 3H).
    • Schritt B
  • N-(4-Methoxyphenyl)-2'-(3"-methoxyphenethylamin)hydrochlorid: Eine Aufschlämmung von 19,6 g (0,072 Mol) des Produkts von Schritt A und 6,04 g (0,159 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 130 ml Ether und 75 ml Dioxan wurde 48 Stunden auf 35ºC erhitzt. Überschüssiges Natriumsulfitdecahydrat wurde zugegeben und das Gemisch wurde filtriert und mit 5% aq. HCl gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und aufkonzentriert, unter Gewinnung von 10,84 g der Titelsubstanz als HCl-Salz (51%). ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 3,15 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,74 (s, 3H).
    • Schritt C
  • N-2-(3'-Methoxyphenethyl)-4"-benzyloxybenz-4"-methoxyanilid: Zu einer Aufschlämmung von 4,83 g (0,164 Mol) des Produkts von Schritt B und 2,12 g (0,0164 Mol) Diisopropylethylamin in 50 ml Ether wurden 0,013 Mol 4-Benzyloxybenzoylchlorid [hergestellt aus 3,00 g (0,013 Mol) der entsprechenden Benzoesäure und 7,13 g (0,059 Mol) Thionylchlorid in 35 ml Benzol] in 50 ml Ether bei 20ºC gegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht gerührt. Nach Dekantierung von einem Niederschlag wurde die Etherlösung mit 5% aq. HCl, Wasser, Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft, unter Gewinnung von 5,58 g der Titelsubstanz (73%). ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 3,00 (m, 2H), 3,75 (m, 9H), 4,05 (m, 2H).
    • Schritt D
  • 1-(4'-Benzyloxyphenyl)-2-(4"-methoxyphenyl)-6-methoxy-3,4-dihydroisochinoliniumchlorid: Eine Lösung von 1,04 g (2,22 mMol) des Produkts von Schritt C in 5 ml Phosphoroxychlorid wurde 2,5 Stunden auf 100ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockne eingedampft und zwischen Essigsäureethylester/Wasser verteilt. Die Essigsäureethylesterschicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und aufkonzentriert, unter Gewinnung von 1,03 g der Titelsubstanz als Öl (96%). ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 3,46 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,55 (t, 2H).
    • Schritt E
  • 1-(4'-Benzyloxyphenyl)-2-(4"-methoxyphenyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin: Zu 1,00 g des Produkts von Schritt D (2,07 mMol) in 10 ml Methanol wurden 200 mg (5,28 mMol) Natriumborhydrid gegeben. Nach Rühren für 19 Stunden bei 25ºC wurde der Niederschlag gesammelt und im Vakuum getrocknet, unter Gewinnung von 611 mg (66%) der Titelsubstanz als ein Schaum. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 2,95 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 5,09 (s, 1H).
    • Schritt F
  • 1-(4'-Hydroxyphenyl)-2-(4"-methoxyphenyl)-6-methoxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid: Eine Lösung von 611 mg (1,35 mMol) des Produkts von Schritt E in 6 ml konz. aq. HCl und 6 ml Dioxan wurde 5 Stunden auf 90ºC erhitzt. Das Dioxan wurde im Vakuum entfernt und die wässerige Schicht mit Wasser verdünnt. Die Titelverbindung wurde als das ausgefällte Hydrochloridsalz (155 mg, 29%) isoliert. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 3,72 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 5,94 (s, 1H).
    • Schritt G
  • 1-(4'-Pyrrolidinoethoxyphenyl)-2-(4"-methoxyphenyl)- 6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin: Zu einer Aufschlämmung von 152 mg (0,382 mMol) des Produkts von Schritt F in 5 ml Dioxan und 1 ml DMF wurden 152,8 mg (3,82 mMol) 60%ige Natriumhydridmineralöldispersion gegeben. Nach Rühren für 0,5 Stunden bei 45ºC wurden 65 mg (0,382 mMol) 2-Chlorethylpyrrolidinhydrochlorid langsam portionsweise gegeben und wurde 3 Stunden bei 45ºC gerührt. Nach Zugabe von Wasser wurde das Reaktionsgemisch mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Essigsäureethylesterschicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Gewinnung von 203 mg Rohprodukt, das an Kieselgel mit Chloroform/Methanol (99 : 1) chromatographiert wurde, unter Bereitstellung von 78 mg (45%) der Titelverbindung aufkonzentriert. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 2,85 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 4,00 (t, 2H), 5,50 (s, 1H).
    • Schritt H
  • 1-(4'-Pyrrolidinoethoxyphenyl)-2-(4"-hydroxyphenyl)- 6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid: Zu einer Lösung von 75 mg (0,164 mMol) des Produkts von Schritt G in 5 ml Methylenchlorid bei 0ºC wurden tropfenweise 0,82 ml (0,82 mMol) 1,0 M Bortribromid in Methylenchlorid gegeben. Nach Rühren für 0,5 Stunden bei 0ºC wurde die Reaktion bei 20ºC für 2 Stunden ablaufen lassen. Das Reaktionsgemisch wurde in eiskalte, gesättigte, wässerige Natriumbicarbonatlösung gegossen. Der Überstand wurde von dem Gummi, das in Methanol gelöst wurde, abfiltriert, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft, unter Gewinnung von 53 mg (75%) der Titelsubstanz als Schaum. ¹H-NMR (CD&sub3;OD): &delta; 4,02 (m, 2H), 5,50 (s, 1H), 6,50-7,00 (m, 11H). Das Hydrochloridsalz, das in üblicher Weise hergestellt wurde, war ein weißer Feststoff. MS 431 (P&spplus; +1).
    • BEISPIEL 4 1-(6'-Pyrrolidinoethoxy-3'-pyridyl)-2-(4"-hydroxphenyl)-6- hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid Schritt A
  • 1-(6'-Chlor-3'-pyridyl)-2-(4"-methoxyphenyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin: Unter Verwendung der in Beispiel 3 in Schritt C beschriebenen Verfahren durch Austausch von 6-Chlornicotinoylchlorid gegen 4-Benzyloxybenzoylchlorid wurde die Titelverbindung erhalten.
    • Schritt B
  • 1-(6'-Pyrrolidinoethoxy-3'-pyridyl)-2-(4"-methoxyphenyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin: Das Produkt von Schritt A (500 mg, 1,31 mMol) wurde in 10 ml Toluol aufgeschlämmt und mit 364 mg (5,52 mMol) Kaliumhydroxid, 346 mg (1,31 mMol) 18-Krone-6 und 318 mg (2,76 mMol) 1-(2- Hydroxyethyl)pyrrolidin behandelt. Nach Erhitzen für 18 Stunden auf 80ºC wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne aufkonzentriert, unter Bereitstellung von 575 mg eines Schaums. Chromatographie an Kieselgel, unter Verwendung von 97,5% Chloroform/Methanol (9 : 1) und 2,5% konz. NH&sub4;OH, ergab 127 mg (21%) der Titelsubstanz. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 2,50 (m, 4H), 2,90 (m, 4H), 3,42 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 4,39 (t, 2H), 5,05 (s, 1H).
    • Schritt C
  • Das Produkt von Schritt B wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 von den Schutzgruppen befreit und zu dem Hydrochloridsalz in üblicher Weise umgewandelt, unter Bereitstellung der Titelsubstanz. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 2,55 (m, 2H), 5,45 (s, 1H); MS (P&spplus; +1) 432.
    • BEISPIEL 5 1-{4-[2-(2-Azabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)ethoxy]phenyl}-2-(4"- hydroxphenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin- hydrochlorid
  • Unter Verwendung der Verfahren von Beispiel 3 durch Austauschen in Schritt C von 4-[2-(2-Azabicyclo[2.2.1]hept-2- yl)ethoxy]benzoesäure gegen 4-Benzyloxybenzoesäure, gefolgt von der Anwendung der Schritte D, E und H, wurde die Titelsubstanz als weißer Feststoff erhalten. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 2,95 (m, 3H), 3,90 (s, 1H), 4,15 (t, 3H), 5,42 (s, 1H); MS 457 (P&spplus; +1).
    • BEISPIEL 6 (-)-cis-6-Phenyl-5-[6-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)pyridin-3-yl]- 5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol Schritt A
  • 5-Brom-2-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)pyridin: Eine Lösung von 2,5-Dibrompyridin (15,0 g, 63,3 mMol), pulverförmiger KOH (6,39 g, 114 mMol), 1-(2-Hydroxyethyl)pyrrolidin (14,58 g, 126,6 mMol) und 18-Krone-6 (300 mg, 1,14 mMol) in trockenem Toluol (100 ml) wurde 1 Stunde auf 70ºC erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und Wasser und EtOAc wurden zugesetzt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Kurzwegdestillation (153ºC bei 0,1 mmHg) stellte die Titelverbindung als ein farbloses Öl bereit, das beim Kühlen verfestigte (14, 9 g, 87%). ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;): &delta; 8,15 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,38 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,84 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,62 (m, 4H), 1,82 (m, 4H).
    • Schritt B
  • 6-Methoxy-1-[6-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)pyridin-3- yl]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-ol: Zu einer Lösung von 5- Brom-2-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)pyridin (7,0 g, 26 mMol) in trockenem THF (50 ml) bei -78ºC wurde n-BuLi (2,5 M in Hexanen, 12,4 ml, 31,0 mMol) tropfenweise gegeben. Nach 30 Minuten wurde 6-Methoxy-1-tetralon (4,55 g, 25,8 mMol) in trockenem THF zugegeben. Nach Rühren für 15 Minuten bei -78ºC wurde die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Nach 30 Minuten wurde die Reaktion in wässerige NaHCO&sub3; (gesättigt) gegossen. Die wässerige Schicht wurde mit EtOAc (2x) extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und aufkonzentriert. Flashchromatographie (CHCl&sub3; : MeOH, 95 : 5) lieferte den Alkohol (4,23 g, 44%) als weißen Feststoff. ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;): &delta; 8,07 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 2,5, 8,7 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,73 (m, 3H), 4,45 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,92 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,76 (m, 2H), 2,67 (m, 4H), 2,11 (s, 1H), 2,08 (m, 3H), 1,82 (m, 5H).
    • Schritt C
  • 5-(2-Brom-6-methoxy-3,4-dihydronaphthalin-1-yl)-2-(2- pyrrolidin-1-ylethoxy)pyridin: Pyridiniumbromidperbromid (3,5 g, 12,2 mMol) wurde zu einer Lösung von 6-Methoxy-1-[6-(2- pyrrolidin-1-ylethoxy)pyridin-3-yl]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-ol (3,3 g, 8,9 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (50 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden gerührt und wässerige NaHCO&sub3; (gesättigt) wurde zugesetzt. Die wässerige Schicht wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert und die vereinigte organische Lösung wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und aufkonzentriert. Flashchromatographie (CHCl&sub3; : MeOH, 95 : 5) lieferte das gewünschte Vinylbromid (2,65 g, 70%). ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;): &delta; 8,0 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,69 (m, 1H), 6,55 (m, 2H), 4,92 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,94 (m, 6H), 2,64 (m, 4H), 1,82 (m, 4H).
    • Schritt D
  • 5-(6-Methoxy-2-phenyl-3,4-dihydronaphthalin-1-yl)-2- (2-pyrrolidin-1-ylethoxy)pyridin. Phenyllithium (1,8 M in Cyclohexan/Ether, 3,8 ml, 7,0 mMol) wurde langsam zu Zinkchlorid (0,5 M in THF, 14 ml, 7,0 mMol) bei 0ºC gegeben. Nach Rühren für 15 Minuten wurde 5-(2-Brom-6-methoxy-3,4-dihydronaphthalin-1-yl)-2-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)pyridin (1,0 g, 2,3 mMol) in trockenem THF (20 ml) zugegeben, gefolgt von Pd(PPh&sub3;)&sub4; (200 mg, 0,173 mMol). Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und wurde 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in wässerige NH&sub4;Cl- Lösung (gesättigt) gegossen. Die wässerige Schicht wurde mit CHCl&sub3; (2x) gewaschen und die vereinigten organischen Lösungen wurden mit Wasser, gefolgt von Salzlösung, gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Flashchromatographie (CHCl&sub3; : MeOH, 95 : 5) lieferte die Titelverbindung (680 mg, 68%). ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;): &delta; 7,78 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,07 (m, 5H), 6,68 (m, 4H), 4,40 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,88 (m, 6H), 2,71 (m, 4H), 1,81 (m, 4H).
    • Schritt E
  • cis-5-(6-Methoxy-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-2-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)pyridin: Pd(OH)&sub2; (20%, 77 mg) wurde unter Vakuum flammengetrocknet und wurde zu einer Lösung von 5-(6-Methoxy-2-phenyl-3,4-dihydronaphthalin-1- yl)-2-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)pyridin (286,4 mg, 0,6714 mMol) in Essigsäure (50 ml) gegeben. Das Gemisch wurde in einem Parr-Schüttler bei 50 psi und bei 50ºC 16 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde mit Hilfe von Celite abfiltriert und die Essigsäure wurde im Vakuum entfernt. ¹H NMR wies aus, dass die Reaktion unvollständig war und der Rückstand wurde den Reaktionsbedingungen (50 psi und 60ºC) für weitere 6 Stunden erneut unterzogen. Der Katalysator wurde über Filtration durch Celite entfernt und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Radiale Chromatographie (Lösungsmittelgradient, CH&sub2;Cl&sub2; bis 10% MeOH in CH&sub2;Cl&sub2;) lieferte das gewünschte Material (207 mg, 72%). ¹H NMR (250 MHz, CDCl&sub3;): &delta; 7,19 (m, 4H), 6,84 (m, 3H), 6,75 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,35 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,21 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,38 (m, 1H), 3,06 (m, 2H), 2,90 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,69 (m, 4H), 2,11 (m, 2H), 1,84 (m, 4H).
    • Schritt F
  • cis-6-Phenyl-5-[6-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)pyridin-3- yl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol: Zu einer Lösung von cis-5-(6-Methoxy-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)- 2-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)pyridin (69,6 mg, 0,162 mMol) in trockenem CH&sub2;Cl&sub2; (3 ml) bei 0ºC wurde AlCl&sub3; (110 mg, 0,825 mMol), gefolgt von überschüssigem EtSH (400 ul), gegeben. Nach 0,5 Stunden wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und weiteres AlCl&sub3; (130 mg) wurde zugesetzt. Nach 0,5 Stunden wurde vorsichtig wässerige NaHCO&sub3; (gesättigt) zugegeben und die wässerige Schicht wurde mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH (3x) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und aufkonzentriert. Radiale Chromatographie (Lösungsmittelgradient, CH&sub2;Cl&sub2; bis 15% MeOH in CH&sub2;Cl&sub2;) lieferte das von Schutzgruppen befreite Material (64,6 mg, 96%) als ein weißlicher Feststoff. ¹H NMR (250 MHz, CDCl&sub3;): &delta; 7,18 (m, 3H), 6,96 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,82 (m, 2H), 6,70 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 2,4, 8,5 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 5,80 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,45 (m, 2H), 4,18 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,04 (m, 3H), 2,75 (m, 6H), 2,11 (m, 1H), 1,88 (m, 4H). Die zwei Enantiomere wurden durch Chromatographie an einer 5 cm im Durchmesser · 5 cm chiralen OD- Säule unter Verwendung von 5% Ethanol/95% Heptan mit 0,05% Diethylamin isoliert. Enantiomer 1: Rt = 17,96 min. [&alpha;]d = +242 (c = 1, MeOH); Enantiomer 2: Rt = 25,21 min. [&alpha;]d = -295 (c = 1, MeOH).
    • BEISPIEL 7 cis-6-(4-Fluor-phenyl)-5-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol Schritt A
  • 1 g 1-[4'-Piperidino-ethoxy-phenyl]-2-[4"-fluor-phenyl]-6-methoxy-3,4-dihydronaphthalin (das wie in Beispiel 1 hergestellt werden kann, jedoch durch Austauschen von Phenylboronsäure in Schritt C mit 4-Fluorphenylboronsäure) in 35 ml Essigsäure wurde Palladiumhydroxid-auf-Kohlenstoff (20%, 1g) (im Vakuum flammgetrocknet) zugegeben. Das Gemisch wurde an einem Parr-Schüttler bei 50ºC und 50 psi 4 Stunden hydriert. Filtration durch Celite und Aufkonzentrierung ergab 1,2 g des rohen Reaktionsprodukts, das ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet wurde. ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;): &delta; 1,9 (m), 3,1 (m), 3,25 (m), 3,8 (s, 3H), 4,2 (d, 1H), 4,25 (bd), 6,35 (d, 2H), 6,5 (d, 2H), 6,65 (m), 6,75 (m), 6,8-6,88 (m). m/z 460 (M + 1)
    • Schritt B
  • Eine Lösung von cis-1-{4'-Piperidinoethoxyphenyl]-2- [4"-fluorphenyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1- yl]phenoxy}ethyl)piperidin (540 mg, 1,17 mMol) in wasserfreiem CH&sub2;Cl&sub2; wurde auf 0ºC gekühlt, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von BBr&sub3; [5,8 ml (1 M-Lösung in CH&sub2;Cl&sub2;), 5,88 mMol]. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen lassen und eine weitere Stunde gerührt. Nachdem die Reaktion vollständig war, wurde das Reaktionsgemisch auf 0ºC zurückgekühlt und wässerige NaHCO&sub3; wurde vorsichtig zugegeben. Die wässerige Schicht wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (3x) extrahiert. Die organische Schicht wurde über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde radial chromatographiert (Lösungsmittel 4 : 1 Ether/Hexan, 1% Triethylamin), unter Bereitstellung des von Schutzgruppen befreiten Produkts. Das HCl-Salzprodukt lag in Form von 1M HCl/Etherlösung vor, gefolgt von Verreiben mit EtOAc/THF, unter Bereitstellung von 126 mg Produkt. ¹H NMR (250 MHz, CDCl&sub3;): &delta; 6,80 (m, 4H), 6,63 (m, 4H), 6,50 (dd, 1H), 6,40 (d, 2H), 4,22 (dd, 3H), 3,72 (m, 2H), 3,48 (dd, 2H), 3,0 (bm, 2H), 1,83 (m, 9H). m/z 446 (M + 1)
    • BEISPIEL 8 (-)cis-6-Phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)phenyl]- 5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol
  • Die racemische Verbindung von Beispiel 1 (3 g) wurde Enantiomerentrennung an einer 5 cm · 5 cm Chiralcell OD-Säule unter Anwendung von 99,95% (5% EtOH/95% Heptan)/0,05% Diethylamin als das Element unterzogen, unter Bereitstellung von 1 g eines schnell eluierenden (+)-Enantiomers und 1 g eines langsam eluierenden (-)-Enantiomers, wobei beide gleiches NMR-, MS- und DC-Verhalten wie das Racemat besitzen. Alternativ kann ein Kristallisationsverfahren unter Verwendung von R-Binap-Phosphorsäure angewendet werden, um Auftrennung zu bewirken. In 20 ml Methanol und 20 ml Methylenchlorid wurde 7,6 g (0,0184 Mol) des Produkts von Beispiel 1 und 6,4 g (0,0184 Mol) R-(-)-1,1'-Binaphthyl-2,2'-diylhydrogenphosphat zugesetzt. Nachdem die Lösung vollständig war, lieferte Verdampfen des Lösungsmittels, gefolgt von Verreiben mit Ether, 14,2 g racemisches Salz. Dieser Feststoff wurde in 500 ml Dioxan und 25 ml Methanol aufgeschlämmt und das erhaltene Gemisch wurde, bis der Anfangsfeststoff aufgelöst war, erhitzt. Beim Stehen für 1 Stunde bildete sich ein weißer Niederschlag (6,8 g), der gesammelt wurde und dessen HPLC (unter Verwendung der vorstehenden Bedingungen) anzeigte, dass ungefähr 73% Enantiomerenreinheit vorlag. Dieses Material wurde in 250 ml absolutem Ethanol aufgeschlämmt und erhitzt, bis Lösung erreicht war, wobei die Lösung bei Raumtemperatur über Nacht stehen lassen wurde. Die gesammelten Kristalle wurden mit kaltem Ethanol gewaschen, gefolgt von Ether, unter Bereitstellung von 3,1 g 98% enantiomer reinem Salz; eine zweite Charge von 588 mg wurde auch erhalten. Das Aufteilen zwischen 1 : 2 Methanol/Methylenchlorid und 1%igem wässerigem Natriumhydroxid lieferte die entsprechende freie Base, die zu dem Hydrochloridsalz (HCl in Dioxan) umgewandelt wurde. Umkristallisation aus Acetonitril/Methylenchlorid lieferte das linksdrehende, bevorzugte Enantiomerhydrochlorid, entsprechend Beispiel 1. [&alpha;]D -330,6 (c = 0,05, CH&sub2;Cl&sub2;]; Fp. 260- 263ºC.
    • BEISPIEL 9 cis-6-(4'-Hydroxyphenyl)-5-[4-(2-piperidin-1-yl- ethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol.
  • Gemäß den für die Herstellung von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung erhalten. 1H NMR (CDCl&sub3;): &delta; 3,12 (m, 1H); 3,90 (m, 2H); 4,15 (d, 1H); 6,15-6,72 (m, 11H); FAB MS (M + 1) 430.
    • BEISPIEL 10 1-(4'-Piperidinoethoxyphenyl)-2-(4"-hydroxyphenyl)-6-hydroxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid
  • Unter Verwendung des in Schritt G in Beispiel 3 beschriebenen Verfahrens durch Austauschen von N-2-Chlorethylpiperidinhydrochlorid gegen N-2-Chlorethylpyrrolidinhydrochlorid wurde die Titelverbindung erhalten. ¹H NMR (CDCl&sub3;): &delta; 2,65 (m, 2H); 2,75 (m, 2H); 5,45 (s, 1H); 6,50-7,00 (m, 11H); FAB MS (M + 1) 445.
    • BEISPIEL 11 1-(4'-Pyrrolidinoethoxyphenyl)-2-(4"-fluorphenyl)-6-hydroxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung des in Schritt A in Beispiel 3 beschriebenen Verfahrens durch Austauschen von 4-Fluoranilin gegen 4-Methoxyanilin erhalten. ¹H NMR (CDCl&sub3;): &delta; 2,12 (m, 2H); 3,65 (m, 2H); 4,45 (m, 2H); 6,10 (s, 1H); 7,5 (m, 2H); FAB MS (M + 1) 433.
    • BEISPIEL 12 1-(4'-Pyrrolidinoethoxyphenyl)-2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolinhydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung des in Schritt A in Beispiel 3 beschriebenen Verfahrens hergestellt durch Austauschen von Anilin gegen 4-Methoxyanilin. ¹H NMR (CDCl&sub3;): &delta; 1,70 (m, 4H); 2,70 (m, 2H); 4,00 (m, 2H); 5,70 (s, 1H); 6,60-7,25 (m, 12H); FAB MS (M + 1) 415.

Claims (1)

1. Verbindung der Formel:
worin G
darstellt;
E und B jeweils unabhängig voneinander aus CH und N ausgewählt sind;
und R&sup4; H, OH, F oder Cl darstellt;
und optische und geometrische Isomere davon; und nichttoxische pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze, N-Oxide, Ester und quaternäre Ammoniumsalze davon.
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin: B und E CH darstellen.
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin: B N darstellt und E CH darstellt.
4. Verbindung nach Anspruch 1, worin: B CH darstellt und E N darstellt.
5. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich
cis-6-(4-Fluor-phenyl)-5-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)phenyl]- 5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol;
(-)cis-6-Phenyl-5-[4(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)phenyl]-5,6,7,8- te-trahydronaphthalin-2-ol;
cis-6-Phenyl-5-[4(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol oder sein Hydrobromidsalz;
cis-1-[6'-Pyrrolidinoethoxy-3'-pyridyl]-2-phenyl-6-hydroxy- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin;
1-(4'-Pyrrolidinoethoxyphenyl)-2-(4"-fluorphenyl)-6-hydroxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
cis-6-(4'-Hydroxyphenyl)-5-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol; oder
1-(4'-Pyrrolidinoethoxyphenyl)-2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
7. Verbindung der Formel (I) oder ein Isomer, Salz, N-Oxid oder Ester davon nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung als Arzneimittel.
6. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines Isomers, Salzes, N-Oxids oder Esters davon nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention von cardiovaskulärer Erkrankung, Hypercholesterolämie, Prostata-Erkrankung, Fettsucht, Osteoporose, Hyperlipidämie oder Brustkrebs oder Endometriose oder zum Senken von Serumcholesterinspiegeln.
9. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines Isomers, Salzes, N-Oxids oder Esters davon nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur oralen Kontrazeption, Erleichterung der Symptome der Menopause, Verhinderung von drohendem oder habituellem Abort, Erleichterung von Dysmenorrhö, Erleichterung von dysfunktionellem uterinem Bluten, Erleichterung von Endometriose, einer Unterstützung bei der Ovariumentwicklung, Behandlung von Akne, die Entschärfung von übermäßigem Wuchs von Körperhaar bei Frauen (Hirsutismus) oder die Unterdrückung von post-partum Laktation.
10. 1-{2-[4-(6-Methoxy-3,4-dihydronaphthalin-1-yl)phenoxy]- ethyl}pyrrolidin oder 1-{2-[4-(2-Brom-6-methoxy-3,4-dihydronaphthalin-1-yl)phenoxy]ethyl}pyrrolidin.
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