EA003992B1 - Замещенные трициклические соединения - Google Patents
Замещенные трициклические соединения Download PDFInfo
- Publication number
- EA003992B1 EA003992B1 EA199900305A EA199900305A EA003992B1 EA 003992 B1 EA003992 B1 EA 003992B1 EA 199900305 A EA199900305 A EA 199900305A EA 199900305 A EA199900305 A EA 199900305A EA 003992 B1 EA003992 B1 EA 003992B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- benzyl
- acid
- tetrahydrocarbazol
- carbamoyl
- oxy
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 176
- -1 oxy butyric acid Chemical compound 0.000 claims abstract description 72
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 45
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 41
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 29
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 29
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 25
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 23
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 22
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 17
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 16
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 16
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims abstract description 16
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract description 16
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 102000005473 Secretory Phospholipases A2 Human genes 0.000 claims abstract description 12
- 108010031873 Secretory Phospholipases A2 Proteins 0.000 claims abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- SFDXDSDKMGTHOJ-UHFFFAOYSA-N 4-[(9-benzyl-5-carbamoyl-2-ethyl-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-3-yl)oxy]butanoic acid Chemical compound C1=2CCCC(C(N)=O)C=2C=2C=C(OCCCC(O)=O)C(CC)=CC=2N1CC1=CC=CC=C1 SFDXDSDKMGTHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 claims abstract description 5
- PPFZGSAQPDCQQX-UHFFFAOYSA-N 4-[(9-benzyl-5-carbamoyl-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-3-yl)oxy]butanoic acid Chemical compound NC(=O)C1CCCC2=C1C1=CC(OCCCC(O)=O)=CC=C1N2CC1=CC=CC=C1 PPFZGSAQPDCQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- CGZZUCYZEGYRAT-UHFFFAOYSA-N 9-benzyl-5,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxamide Chemical compound C12=CC(OC)=CC(OC)=C2C=2C(C(N)=O)CCCC=2N1CC1=CC=CC=C1 CGZZUCYZEGYRAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- IVUHNJUYWOTYJY-UHFFFAOYSA-N 3-[(9-benzyl-5-carbamoyl-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-3-yl)oxy]propylphosphonic acid Chemical compound NC(=O)C1CCCC2=C1C1=CC(OCCCP(O)(O)=O)=CC=C1N2CC1=CC=CC=C1 IVUHNJUYWOTYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract 6
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 claims abstract 6
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- XLBVLTAWSGYKMP-UHFFFAOYSA-N 4-[[9-benzyl-5-carbamoyl-3-(2-cyanoethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4h-carbazol-3-yl]oxy]butanoic acid Chemical compound NC(=O)C1CCCC2=C1C=1CC(CCC#N)(OCCCC(O)=O)C=CC=1N2CC1=CC=CC=C1 XLBVLTAWSGYKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 claims abstract 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 14
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyric acid Chemical compound OCCCC(O)=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- SUFLSDPNUYZZTL-UHFFFAOYSA-N 3-[(9-benzyl-5-carbamoyl-2-ethyl-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-3-yl)oxy]propylphosphonic acid Chemical compound C1=2CCCC(C(N)=O)C=2C=2C=C(OCCCP(O)(O)=O)C(CC)=CC=2N1CC1=CC=CC=C1 SUFLSDPNUYZZTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 6
- UWKXRBQTRAGVFQ-UHFFFAOYSA-N 2-(9-benzyl-5-carbamoyl-2-methoxy-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-4-yl)-2-hydroxyacetic acid Chemical compound COC1=CC(=C2C(=C1)N(C3=C2C(CCC3)C(=O)N)CC4=CC=CC=C4)C(C(=O)O)O UWKXRBQTRAGVFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- MWEUCDXCENGLFB-UHFFFAOYSA-N 2-(9-benzyl-5-carbamoyl-2-methoxycarbazol-4-yl)-2-hydroxypropanoic acid Chemical compound C=1C(OC)=CC(C(C)(O)C(O)=O)=C(C2=C(C(N)=O)C=CC=C22)C=1N2CC1=CC=CC=C1 MWEUCDXCENGLFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- ISRGSXVOKPRVIP-UHFFFAOYSA-N 9-benzyl-5,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carbohydrazide Chemical compound C12=CC(OC)=CC(OC)=C2C=2C(C(=O)NN)CCCC=2N1CC1=CC=CC=C1 ISRGSXVOKPRVIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- APNWBPJFQWGJSH-UHFFFAOYSA-N 2-(9-benzyl-5-carbamoyl-1-methylcarbazol-4-yl)-2-hydroxyacetic acid Chemical compound CC1=C2C(=C(C=C1)C(C(=O)O)O)C3=C(C=CC=C3N2CC4=CC=CC=C4)C(=O)N APNWBPJFQWGJSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CZBVTBWZOBMOJJ-UHFFFAOYSA-N 2-(9-benzyl-5-carbamoyl-2-methoxycarbazol-4-yl)-2-hydroxyacetic acid Chemical compound COC1=CC(=C2C(=C1)N(C3=CC=CC(=C32)C(=O)N)CC4=CC=CC=C4)C(C(=O)O)O CZBVTBWZOBMOJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MVVXENXQYZIIDY-UHFFFAOYSA-N 2-[(9-benzyl-5-carbamoyl-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-3-yl)oxy]-3-methylbenzoic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C2=CC=C(C=C2C=2C(CCCC12)C(N)=O)OC1=C(C(=O)O)C=CC=C1C MVVXENXQYZIIDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFJILQXRMNERCL-UHFFFAOYSA-N 2-(9-benzyl-5-carbamoylcarbazol-4-yl)oxyacetic acid Chemical compound C12=CC=CC(OCC(O)=O)=C2C=2C(C(=O)N)=CC=CC=2N1CC1=CC=CC=C1 UFJILQXRMNERCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OCQARBMASQXXGZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(9-benzyl-5-carbamoyl-1-methyl-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-4-yl)oxy]acetic acid Chemical compound C1=2C(C)=CC=C(OCC(O)=O)C=2C=2C(C(N)=O)CCCC=2N1CC1=CC=CC=C1 OCQARBMASQXXGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CRXQYSQDOBKHNV-UHFFFAOYSA-N 2-[(9-benzyl-5-carbamoyl-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-4-yl)oxy]acetic acid Chemical compound NC(=O)C1CCCC2=C1C1=C(OCC(O)=O)C=CC=C1N2CC1=CC=CC=C1 CRXQYSQDOBKHNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UBNJSPALELBZQF-UHFFFAOYSA-N 3-[(9-benzyl-5-carbamoyl-2-octyl-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-3-yl)oxy]propylphosphonic acid Chemical compound C1=2CCCC(C(N)=O)C=2C=2C=C(OCCCP(O)(O)=O)C(CCCCCCCC)=CC=2N1CC1=CC=CC=C1 UBNJSPALELBZQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PHLMLOIEAYWBBX-UHFFFAOYSA-N 4-[[9-benzyl-5-carbamoyl-2-(2-cyanoethyl)-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-3-yl]oxy]butanoic acid Chemical compound NC(=O)C1CCCC2=C1C1=CC(OCCCC(O)=O)=C(CCC#N)C=C1N2CC1=CC=CC=C1 PHLMLOIEAYWBBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 29
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- PTOFERBJZMNRQD-UHFFFAOYSA-N 9-benzyl-5-(cyanomethoxy)-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxamide Chemical compound C12=CC(OC)=CC(OCC#N)=C2C=2C(C(N)=O)CCCC=2N1CC1=CC=CC=C1 PTOFERBJZMNRQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- XOTCNYPJDCKTCB-UHFFFAOYSA-N propylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CC=[CH] XOTCNYPJDCKTCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 3
- XMNFDVRHTKIVQK-UHFFFAOYSA-N 2-(9-benzyl-5-carbamoyl-2-methoxycarbazol-4-yl)oxyacetic acid Chemical compound C=1C(OC)=CC(OCC(O)=O)=C(C2=C(C(N)=O)C=CC=C22)C=1N2CC1=CC=CC=C1 XMNFDVRHTKIVQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- MZWZDKXTBACHTA-UHFFFAOYSA-N 2-[(9-benzyl-5-carbamoyl-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-3-yl)oxymethyl]benzoic acid Chemical compound NC(=O)C1CCCC(N(C2=CC=3)CC=4C=CC=CC=4)=C1C2=CC=3OCC1=CC=CC=C1C(O)=O MZWZDKXTBACHTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- SFDXDSDKMGTHOJ-IBGZPJMESA-N 4-[[(5s)-9-benzyl-5-carbamoyl-2-ethyl-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-3-yl]oxy]butanoic acid Chemical compound C=1([C@@H](C(N)=O)CCCC=11)C=2C=C(OCCCC(O)=O)C(CC)=CC=2N1CC1=CC=CC=C1 SFDXDSDKMGTHOJ-IBGZPJMESA-N 0.000 abstract 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 192
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 159
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 112
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 104
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 73
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 60
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 60
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 60
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 58
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 58
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 54
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 53
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000000047 product Substances 0.000 description 49
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 43
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 43
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 40
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 35
- 239000002585 base Substances 0.000 description 31
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 30
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 27
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 27
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 27
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 24
- XKLNOVWDVMWTOB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,9-tetrahydro-1h-carbazole Chemical class N1C2=CC=CC=C2C2=C1CCCC2 XKLNOVWDVMWTOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 22
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 17
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 17
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 16
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 16
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 15
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 15
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 15
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 13
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 10
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 10
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 10
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 10
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 7
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N β-carboline Chemical compound N1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- FJTRNRFAIZEJJJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethene Chemical compound COC(=C)OC FJTRNRFAIZEJJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 6
- VKCMWLOBUILIOQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromo-2-oxocyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCC(Br)C1=O VKCMWLOBUILIOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCBr XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 238000004544 sputter deposition Methods 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- MFFXVVHUKRKXCI-UHFFFAOYSA-N ethyl iodoacetate Chemical compound CCOC(=O)CI MFFXVVHUKRKXCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical class [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QJDUDPQVDAASMV-UHFFFAOYSA-M sodium;ethanethiolate Chemical compound [Na+].CC[S-] QJDUDPQVDAASMV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BPMFPOGUJAAYHL-UHFFFAOYSA-N 9H-Pyrido[2,3-b]indole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=N1 BPMFPOGUJAAYHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 4
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 238000005828 desilylation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229910052745 lead Inorganic materials 0.000 description 4
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 3
- XKITUVWHONUREI-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-dimethoxyphosphorylpropane Chemical compound COP(=O)(OC)CCCBr XKITUVWHONUREI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CFTOTSJVQRFXOF-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1CNCC2 CFTOTSJVQRFXOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 3
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SMSAJYMGFAXPJM-UHFFFAOYSA-N COC1(CCC(C=2C3=CC=C(C=C3N(C12)C=1SC(=CC1)CCC)CCCCCCCCCC)C(=O)NN)C Chemical compound COC1(CCC(C=2C3=CC=C(C=C3N(C12)C=1SC(=CC1)CCC)CCCCCCCCCC)C(=O)NN)C SMSAJYMGFAXPJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 3
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 3
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 3
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 3
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical class OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012380 dealkylating agent Substances 0.000 description 3
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- XJTQJERLRPWUGL-UHFFFAOYSA-N iodomethylbenzene Chemical compound ICC1=CC=CC=C1 XJTQJERLRPWUGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 3
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 3
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- SUNMBRGCANLOEG-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloroacetone Chemical compound ClCC(=O)CCl SUNMBRGCANLOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLCCPFUIKQPKTQ-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,9-tetrahydro-1h-carbazole-4-carboxamide Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1CCCC2C(=O)N YLCCPFUIKQPKTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UABLCTQVOQIAAH-UHFFFAOYSA-N 2-[(9-benzyl-5-carbamoyl-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-3-yl)oxy]-3-methylbenzoic acid hydrate Chemical compound O.C(C1=CC=CC=C1)N1C2=CC=C(C=C2C=2C(CCCC12)C(N)=O)OC1=C(C(=O)O)C=CC=C1C UABLCTQVOQIAAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 2
- WJYUGIKHJRMRBY-UHFFFAOYSA-N 3-[(9-benzyl-5-carbamoyl-2-octyl-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-3-yl)oxy]propylphosphonic acid;dihydrate Chemical compound O.O.C1=2CCCC(C(N)=O)C=2C=2C=C(OCCCP(O)(O)=O)C(CCCCCCCC)=CC=2N1CC1=CC=CC=C1 WJYUGIKHJRMRBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000981 3-amino-3-oxopropyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C(=O)N([H])[H] 0.000 description 2
- SVLZRCRXNHITBY-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1h-indole Chemical compound ClC1=CC=CC2=C1C=CN2 SVLZRCRXNHITBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUNOXNMCFPFPMO-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-1h-indole Chemical compound COC1=CC=CC2=C1C=CN2 LUNOXNMCFPFPMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKWUWGSKZDEPTI-UHFFFAOYSA-N 6,7,8,9-tetrahydro-5h-carbazol-3-ol Chemical compound C1CCCC2=C1NC1=CC=C(O)C=C12 YKWUWGSKZDEPTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXYJSLQGDFVLOS-UHFFFAOYSA-N 9-benzyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxamide Chemical compound C1=2CCCC(C(N)=O)C=2C2=CC(OC)=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 WXYJSLQGDFVLOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZIKXHZSORLSPCO-UHFFFAOYSA-N 9h-carbazol-3-ol Chemical compound C1=CC=C2C3=CC(O)=CC=C3NC2=C1 ZIKXHZSORLSPCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- RBRMJUHLAANIHE-UHFFFAOYSA-N C(C)C=1N(C2=CC=CC(=C2C=1)O[Si](C)(C)C(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C)C=1N(C2=CC=CC(=C2C=1)O[Si](C)(C)C(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 RBRMJUHLAANIHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical class [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010044541 Traumatic shock Diseases 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 2
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 2
- 238000007326 Weinreb synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- NMEGSGKCIWQRDB-UHFFFAOYSA-N butyl 2-bromoacetate Chemical compound CCCCOC(=O)CBr NMEGSGKCIWQRDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001716 carbazoles Chemical class 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 2
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethanol Chemical compound CCO.ClCCl FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- ARRNBPCNZJXHRJ-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;phosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC ARRNBPCNZJXHRJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 2
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- QPESKEUNHNMMOF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-nitroethanamine Chemical compound CN(C)CC[N+]([O-])=O QPESKEUNHNMMOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- ISYUCUGTDNJIHV-UHFFFAOYSA-N propyl 2-bromoacetate Chemical compound CCCOC(=O)CBr ISYUCUGTDNJIHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZXLDQJLIBNPEFJ-UHFFFAOYSA-N tetrahydro-beta-carboline Natural products C1CNC(C)C2=C1C1=CC=C(OC)C=C1N2 ZXLDQJLIBNPEFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLEQLHYSYODKCC-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethane;ethanol Chemical compound CCO.ClCCCl OLEQLHYSYODKCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVNUSCGPEHGOAJ-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-4-nitro-2-(2-phenylethenyl)benzene Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C=CC1=CC=CC=C1 SVNUSCGPEHGOAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYWSVKNURKQBPT-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,9-tetrahydro-1h-carbazole-4-carboxylic acid Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1CCCC2C(=O)O HYWSVKNURKQBPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRAUXDQDRDJTKM-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-indol-2-yl)ethanamine Chemical compound C1=CC=C2NC(CCN)=CC2=C1 WRAUXDQDRDJTKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NETIWGOFLJSIJR-UHFFFAOYSA-N 2-(9-benzyl-5-carbamoyl-1-methyl-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-4-yl)-2-hydroxyacetic acid Chemical compound CC1=C2C(=C(C=C1)C(C(=O)O)O)C3=C(N2CC4=CC=CC=C4)CCCC3C(=O)N NETIWGOFLJSIJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMCNXTMKWMOREW-UHFFFAOYSA-N 2-(9-benzyl-5-carbamoyl-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-4-yl)-2-hydroxyacetic acid Chemical compound C1CC(C2=C(C1)N(C3=CC=CC(=C32)C(C(=O)O)O)CC4=CC=CC=C4)C(=O)N HMCNXTMKWMOREW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLGCKKIRQATWRL-UHFFFAOYSA-N 2-(9-benzyl-5-carbamoylcarbazol-4-yl)-2-hydroxyacetic acid Chemical compound C1=CC=C(C=C1)CN2C3=CC=CC(=C3C4=C(C=CC=C42)C(=O)N)C(C(=O)O)O FLGCKKIRQATWRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetonitrile Chemical compound BrCC#N REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWVSKFXYEWMHEO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-nitrobenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C=O YWVSKFXYEWMHEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYUIBRZEAWWIHU-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylethenone Chemical compound C[Si](C)(C)C=C=O GYUIBRZEAWWIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNRGWPVJGDABME-UHFFFAOYSA-N 3,5-Dimethoxyaniline Chemical compound COC1=CC(N)=CC(OC)=C1 WNRGWPVJGDABME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLTKQQYLQJRSRX-UHFFFAOYSA-N 3-[(9-benzyl-5-carbamoyl-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-3-yl)oxy]propylphosphonic acid;dihydrate Chemical compound O.O.NC(=O)C1CCCC2=C1C1=CC(OCCCP(O)(O)=O)=CC=C1N2CC1=CC=CC=C1 YLTKQQYLQJRSRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFGZDTPHFDBLGJ-UHFFFAOYSA-N 3-bromooxan-2-one Chemical compound BrC1CCCOC1=O OFGZDTPHFDBLGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BISIQSCKDZYPLR-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC(OC)=CC=C3NC2=C1 BISIQSCKDZYPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQSPPTQUXGXARL-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-5-(oxomethylidene)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O=C=C1OC(=O)NC1CC1=CC=CC=C1 GQSPPTQUXGXARL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRJVSWHPJLGNPA-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-2,4-dioxobutanoic acid Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C(O)=O RRJVSWHPJLGNPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybutyrate Chemical compound OCCCC([O-])=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLMQHXUGJIAKTH-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyindole Chemical compound OC1=CC=CC2=C1C=CN2 NLMQHXUGJIAKTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1C=O IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSBVOLBUJPCPFH-UHFFFAOYSA-N 5h-pyrido[3,2-b]indole Chemical compound C1=CN=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 NSBVOLBUJPCPFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODXSKZAUWDCLTK-UHFFFAOYSA-N 7-(5-cyanopentyl)-5-hydroxy-9-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxamide Chemical compound C12=C(O)C=C(CCCCCC#N)C=C2N(C)C2=C1C(C(N)=O)CCC2 ODXSKZAUWDCLTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPNCLCUFHSHYHS-UHFFFAOYSA-N 9-benzyl-5,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(OC)=CC(OC)=C2C=2C(C(O)=O)CCCC=2N1CC1=CC=CC=C1 JPNCLCUFHSHYHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAWQJLBAPRFZIH-UHFFFAOYSA-N 9-benzyl-5,7-dimethoxycarbazole-4-carboxamide Chemical compound C=1C(OC)=CC(OC)=C(C2=C(C(N)=O)C=CC=C22)C=1N2CC1=CC=CC=C1 MAWQJLBAPRFZIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHMJBMNTVKVVOQ-UHFFFAOYSA-N 9-benzyl-5-hydroxy-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxamide Chemical compound C12=CC(OC)=CC(O)=C2C=2C(C(N)=O)CCCC=2N1CC1=CC=CC=C1 WHMJBMNTVKVVOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILIKMDNKNZVOMD-UHFFFAOYSA-N 9-benzyl-5-hydroxy-7-methoxycarbazole-4-carboxamide Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C2=C(C(N)=O)C=CC=C22)C=1N2CC1=CC=CC=C1 ILIKMDNKNZVOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGEGWTBEVBDHRE-UHFFFAOYSA-N 9-benzyl-6-hydroxy-7-(2-phenylethyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCCC(N(C2=C3)CC=4C=CC=CC=4)=C1C2=CC(O)=C3CCC1=CC=CC=C1 HGEGWTBEVBDHRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTNGYZLGWYUAJS-UHFFFAOYSA-N 9-benzyl-6-hydroxycarbazole-4-carboxamide Chemical compound C12=CC=C(O)C=C2C=2C(C(=O)N)=CC=CC=2N1CC1=CC=CC=C1 XTNGYZLGWYUAJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBRSWZQUDXYZES-UHFFFAOYSA-N 9-benzyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carbohydrazide Chemical compound C1=2CCCC(C(=O)NN)C=2C2=CC(OC)=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 CBRSWZQUDXYZES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDPOBEDIGNOKSM-UHFFFAOYSA-N 9-benzyl-6-methoxycarbazole-4-carboxamide Chemical compound C12=CC=CC(C(N)=O)=C2C2=CC(OC)=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 SDPOBEDIGNOKSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJVBJVCRWMAPNU-UHFFFAOYSA-N 9-benzyl-7-(2-cyanoethyl)-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCCC2=C1C1=CC(O)=C(CCC#N)C=C1N2CC1=CC=CC=C1 DJVBJVCRWMAPNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLUVWLKFJGMEKG-UHFFFAOYSA-N 9-benzyl-7-(2-cyanoethyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxamide Chemical compound C1=2C=C(CCC#N)C(OC)=CC=2C=2C(C(N)=O)CCCC=2N1CC1=CC=CC=C1 RLUVWLKFJGMEKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAHWHTGTACEDEI-UHFFFAOYSA-N 9-benzyl-7-ethyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxamide Chemical compound C1=2CCCC(C(N)=O)C=2C=2C=C(OC)C(CC)=CC=2N1CC1=CC=CC=C1 NAHWHTGTACEDEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDPRPCQCLNSMAO-UHFFFAOYSA-N 9h-carbazole-4-carboxamide Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2C(=O)N LDPRPCQCLNSMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 1
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 125000006847 BOC protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 101100049059 Mus musculus Vasn gene Proteins 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026918 Phospholipase A2 Human genes 0.000 description 1
- 101710096328 Phospholipase A2 Proteins 0.000 description 1
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 101100049060 Xenopus tropicalis vasn gene Proteins 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- ZBRYLTHRTCSAIC-UHFFFAOYSA-N [3-[(9-benzyl-5-carbamoyl-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-3-yl)oxy]-3-methylbutyl]phosphonic acid Chemical compound C1=2CCCC(C(N)=O)C=2C2=CC(OC(C)(CCP(O)(O)=O)C)=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 ZBRYLTHRTCSAIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012442 analytical experiment Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- DCBDOYDVQJVXOH-UHFFFAOYSA-N azane;1h-indole Chemical compound N.C1=CC=C2NC=CC2=C1 DCBDOYDVQJVXOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- FXEILHWPRPAYIG-UHFFFAOYSA-N benzyl 9-benzyl-7-ethyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxylate Chemical compound C1=2CCCC(C(=O)OCC=3C=CC=CC=3)C=2C=2C=C(OC)C(CC)=CC=2N1CC1=CC=CC=C1 FXEILHWPRPAYIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABYNASJTQYRUOX-UHFFFAOYSA-N benzyl 9H-carbazole-4-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=2NC3=CC=CC=C3C=2C=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 ABYNASJTQYRUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WTEPWWCRWNCUNA-UHFFFAOYSA-M benzyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WTEPWWCRWNCUNA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CLBDATFGDWGQKF-UHFFFAOYSA-N beta-Carbolin Natural products N1=CC=C2CC3=CC=CC=C3NC2=C1 CLBDATFGDWGQKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRQGCQVOJVTVLU-UHFFFAOYSA-N bis(chloromethyl) ether Chemical compound ClCOCCl HRQGCQVOJVTVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M bromoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- KRIFIIWBVJKVST-UHFFFAOYSA-N chloro(chloromethylsulfanyl)methane Chemical compound ClCSCCl KRIFIIWBVJKVST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001595 contractor effect Effects 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N ethanethioic S-acid Chemical compound CC(S)=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOZDUONUZZHNHY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(9-benzyl-5-carbamoyl-2-methoxy-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-4-yl)-2-hydroxyacetate Chemical compound C1=2CCCC(C(N)=O)C=2C=2C(C(O)C(=O)OCC)=CC(OC)=CC=2N1CC1=CC=CC=C1 MOZDUONUZZHNHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJHHASQYOOOFMM-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-(3-amino-3-oxopropyl)-9-benzyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCC2=C1C1=CC(OC)=C(CCC(N)=O)C=C1N2CC1=CC=CC=C1 HJHHASQYOOOFMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHDZTTGMRUZAHE-UHFFFAOYSA-N ethyl 9-benzyl-6-methoxy-7-(2-phenylethyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCC(N(C2=C3)CC=4C=CC=CC=4)=C1C2=CC(OC)=C3CCC1=CC=CC=C1 KHDZTTGMRUZAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRWMHTQVBAXOPL-UHFFFAOYSA-N ethyl 9-benzyl-6-methoxy-7-(3-methoxy-3-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCC2=C1C1=CC(OC)=C(CCC(=O)OC)C=C1N2CC1=CC=CC=C1 KRWMHTQVBAXOPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FANYIPIXLAIRFB-UHFFFAOYSA-N ethyl 9-benzyl-6-methoxy-7-octyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxylate Chemical compound C1=2CCCC(C(=O)OCC)C=2C=2C=C(OC)C(CCCCCCCC)=CC=2N1CC1=CC=CC=C1 FANYIPIXLAIRFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAIZDWNSWGTKFZ-UHFFFAOYSA-L ethylaluminum(2+);dichloride Chemical compound CC[Al](Cl)Cl UAIZDWNSWGTKFZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- SUHOQUVVVLNYQR-MRVPVSSYSA-O glycerylphosphorylcholine Chemical compound C[N+](C)(C)CCO[P@](O)(=O)OC[C@H](O)CO SUHOQUVVVLNYQR-MRVPVSSYSA-O 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- WCZSOHSGMBVYFW-UHFFFAOYSA-M heptyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCCCC)C1=CC=CC=C1 WCZSOHSGMBVYFW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002560 ketene acetals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- URPRVBIULYUOOY-UHFFFAOYSA-N lithium;phenylmethoxymethylbenzene Chemical compound [Li].C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 URPRVBIULYUOOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- WEAXQUBYRSEBJD-UHFFFAOYSA-N methyl 1h-indole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC2=C1C=CN2 WEAXQUBYRSEBJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKASDIPENBEWBU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(bromomethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1CBr QKASDIPENBEWBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXUQEPZWVQIOJE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound COC(=O)C(Cl)=O ZXUQEPZWVQIOJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWLBJCIGCQVGCE-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(2-methoxy-5-nitrophenyl)prop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C=CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1OC OWLBJCIGCQVGCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- FTQWRYSLUYAIRQ-UHFFFAOYSA-N n-[(octadecanoylamino)methyl]octadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NCNC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC FTQWRYSLUYAIRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPKYYJGDHWBTSU-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-3,5-dimethoxyaniline Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(NCC=2C=CC=CC=2)=C1 NPKYYJGDHWBTSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTRYESHXYQSCJY-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-4-methoxy-3-(2-phenylethyl)aniline Chemical compound C1=C(CCC=2C=CC=CC=2)C(OC)=CC=C1NCC1=CC=CC=C1 BTRYESHXYQSCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Substances [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005181 nitrobenzenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFPZCAJZSCWRBC-UHFFFAOYSA-N p-cymene Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1 HFPZCAJZSCWRBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 239000003358 phospholipase A2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004354 phosphorylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N propylphosphonic acid Chemical compound CCCP(O)(O)=O NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- ABPJREHLAYHTHW-UHFFFAOYSA-N pyrano[2,3-g]indole Chemical compound O1C=CC=C2C3=NC=CC3=CC=C21 ABPJREHLAYHTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M sodium deoxycholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- DXWMQIPBFPYBTD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-(1h-indol-4-yloxy)-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC1=CC=CC2=C1C=CN2 DXWMQIPBFPYBTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWSWLLHNBBUAFA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[(2-ethyl-1H-indol-4-yl)oxy]-dimethylsilane Chemical compound C(C)C=1NC2=CC=CC(=C2C=1)O[Si](C)(C)C(C)(C)C MWSWLLHNBBUAFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M trans-cinnamate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N triethyl 2-acetyloxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound CCOC(=O)CC(C(=O)OCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCC WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
- C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/572—Five-membered rings
- C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Описывается класс новых трициклических соединений и применение таких соединений для ингибирования опосредуемого сФЛАвысвобождения жирных кислот с целью лечения таких состояний, как септический шок.
Description
Предпосылки изобретения
Область техники, к которой относится изобретение
Данное изобретение относится к новым замещенным трициклическим соединениям, полезным для ингибирования опосредованного сФЛА2 высвобождения жирных кислот в случае таких состояний, как септический шок.
Информация о предпосылках
Строение и физические свойства человеческой непанкреатической секреторной фосфолипазы А2 (далее называемой сФЛА2) досконально описано в двух статьях, а именно, в С1ошпд апб КесотЬтап! Е.хргеккюп оГ РНокрбобраке А2 Ргекеп! ίη КНеита1о1б Аг(Иг1Ис 8упоу1а1 Е1шб, 8ебНатег. баГГгеу 1.; ΡπιζαηδΕί. \Уа1бетаг; Уабак Ре1ег; Р1ап1. 8Не11еу; М111ег, 1ибу А.; К1окк, 1аеп; апб 1обпкоп, Ьопп К.; ТНе 1оигпа1 оГ Вю1ощса1 Сбетщбу, Уо1. 264, Ио. 10, издание 5 апреля 1989, стр. 5335-5338; и в 81гис1иге апб Рторетбек оГ а Нитап Иопрапстеабс РНокрНобраке А2, Кгатег, Ки1б М.; Неккюп, СаИеппе; 1обапкеп, Ветб; Науек, Сге1сНеп; МсОтау, Раи1а; СНоте, Е. РнщсНапд; ^агб, Кюбатб; апб Рерткку, К. В1аке; ТНе 1оитпа1 оГ В1о1од1са1 Сбетщбу, Уо1. 264, Ио. 10, издание 5 апреля 1989, стр. 5768-5775; содержание которых включено в настоящее описание для сведения.
Считается, что сФЛА2 является ферментом, ограничивающим скорость метаболизма арахидоновой кислоты, который гидролизует фосфолипиды мембран. Таким образом, важно разработать соединения, которые ингибируют опосредуемое сФЛА2 высвобождение жирных кислот (например, арахидоновой кислоты). Такие соединения могли бы быть ценными при общем лечении состояний, вызываемых и/или поддерживаемых сверхпродуцированием сФЛА2, таких как септический шок, респираторный дистресс-синдром у взрослых, панкреатит, травматический шок, бронхиальная астма, аллергический ринит, ревматоидный артрит и т.п.
Существует потребность в разработке новых соединений и способов лечения вызываемых сФЛА2 заболеваний.
В патентах США №№ 3939177 и 3979391, А1ехапбег, е! а1. описывают 1,2,3,4-тетрагидрокарбазолы, которые могут использоваться в качестве антибактериальных средств.
Сущность изобретения
Данное изобретение относится к применению трициклических соединений, изображаемым приведенной ниже общей формулой (III)
ки
ΙΙΙΙ) где
К20 представляет собой -СН2-К4, где К4 представляет собой фенил;
К21 представляет собой водород, метил, этил (не препятствующие заместители);
К1' представляет собой -ИНИН2 или -ИН2;
К2' представляет собой -ОН, -О(СН2)£К5, где К5 представляет собой СИ или фенил и ! равно 1-5, или -(ОСН2)- (кислотную группу);
или их фармацевтически приемлемых солей, рацематов, сольватов, таутомеров, оптических изомеров или пролекарственных производных для ингибирования опосредуемого сФЛА2 высвобождения жирных кислот.
Предложенное изобретение относится также к применению соединения формулы (I)
(I) где 1
К1 представляет собой -ИНИН2 или -ИН2;
К2 представляет собой -ОН или -О(СН2)тК5, где К5 представляет собой фенил и т равно 1-3; и
К4 представляет собой фенил;
или его фармацевтически приемлемой соли, рацемата, оптического изомера, сольвата, таутомера или пролекарственного производного для ингибирования опосредуемого сФЛА2 высвобождения жирных кислот.
Следующим аспектом изобретения является способ селективного ингибирования сФЛА2 у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному млекопитающему фармацевтически эффективного количества соединения формулы (III).
Еще одним аспектом изобретения является способ селективного ингибирования сФЛА2 у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному млекопитающему фармацевтически эффективного количества соединения формулы (II)
си2к (II) где 1
К1 представляет собой -ИНИН2 или -ИН2;
К2 представляет собой -ОН или -О(СН2)тК5, где т равно 1-3 и К5 представляет собой -СИ или фенил;
К4 представляет фенил;
или его фармацевтически приемлемой соли, рацемата, оптического изомера, таутомера, сольвата или пролекарственного производного.
Далее объектом изобретения является способ селективного ингибирования сФЛА2 у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному млекопитающему фармацевтически эффективного количества соединения формулы (III) в количестве, достаточном для ингибирования опосредуемого сФЛА2 высвобождения жирной кислоты и, посредством этого, ингибирования или предотвращения метаболизма арахидоновой кислоты и его вредных продуктов.
Следующим аспектом изобретения является применение соединения формулы (III)
я <хи) где
К20 представляет собой -СН2-К4, где К4 представляет собой фенил;
К21 представляет собой водород, метил, этил (не препятствующие заместители);
К1' представляет собой -ΝΗΝΗ2 или -ΝΗ2;
К2' представляет собой -ОН, -О(СН2)К5, где К5 представляет собой ΟΝ или фенил и ΐ равно 1-5, или -(ОСН2)- (кислотную группу);
или его фармацевтически приемлемой соли, рацемата, сольвата, таутомера, оптического изомера или пролекарственного производного для селективного ингибирования сФЛА2 у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении.
Еще одним аспектом изобретения является применение соединения формулы (I)
(I) где 1
К1 представляет собой -ΝΗΝΗ2 или -ΝΗ2;
К2 представляет собой -ОН или -О(СН2)тК5, где К5 представляет собой фенил и т равно 1-3; и
К4 представляет собой фенил;
или его фармацевтически приемлемой соли, рацемата, сольвата, таутомера, оптического изомера или пролекарственного производного для селективного ингибирования сФЛА2 у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении.
Далее объектом изобретения является применение соединения формулы (III)
“ (III) где 20 4 4
К20 представляет собой -СН2-К4, где К4 представляет собой фенил;
К21 представляет собой водород, метил, этил (не препятствующие заместители);
К1' представляет собой -НННН2 или -Ν42;
К2' представляет собой -ОН, -О(СН2)К5, где К5 представляет собой ΟΝ или фенил и ΐ равно 1-5, или -(ОСН2)- (кислотную группу);
или его фармацевтически приемлемой соли, рацемата, сольвата, таутомера, оптического изомера или пролекарственного производного для производства лекарственного средства для селективного ингибирования сФЛА2 у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении.
Объектом изобретения является также применение соединения формулы (I)
где
К1 представляет собой -НННН2 или -Ν42;
К2 представляет собой -ОН или -О(СН2)тК5, где К5 представляет собой фенил и т равно 1-3; и
К4 представляет собой фенил;
или его фармацевтически приемлемой соли, рацемата, сольвата, таутомера, оптического изомера или пролекарственного производного для производства лекарственного средства для селективного ингибирования сФЛА2 у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении.
Другие цели, особенности и преимущества настоящего изобретения станут очевидными из последующего описания и прилагаемой формулы изобретения.
Подробное описание изобретения Определения
В описании использованы обычные термины, используемые для обозначения химических соединений, и они не требуют пояснения.
Что касается термина кислотная группа, то в данном описании он обозначает органическую группу, которая, когда присоединена к трициклическому ядру через подходящие связующие атомы (называемые здесь далее кислотным линкером), действует как донор протонов, способный к связыванию водорода. Примерами кислотных групп являются группы -СО2Н, -5-тетразолил, -8О3Н,
где η равно 1-8, К.89 представляет собой металл или -(С1-С10)алкил, и Я99 представляет собой водород или -(С1-С10)алкил.
Соли описанных выше трициклических соединений составляют дополнительный аспект изобретения. В тех случаях, когда соединения изобретения содержат кислотные функциональные группы, можно получить различные соли, которые более растворимы в воде и физиологически более подходящие, чем исходные соединения. Характерными примерами фармацевтически приемлемых солей являются, но не ограничиваются ими, соли щелочных и щелочноземельных металлов, таких как литий, натрий, калий, кальций, магний, алюминий и т. п. Соли удобно получать из свободной кислоты с помощью обработки кислоты основанием в растворе или путем воздействия на кислоту ионообменной смолы.
Включенными в определение фармацевтически приемлемых солей являются относительно нетоксичные соли, полученные при присоединении неорганических или органических оснований и соединений по настоящему изобретению, например, аммониевые, четвертичные аммониевые и соли аминовых катионов, происходящих из азотистых оснований с основностью, достаточной для образования солей с соединениями по данному изобретению (см., например, δ.Μ. Вегде, е! а1., Рйагшасеийса1 8а115, 1. Рйат. δει., 66: 1-19 (1977)).
Соединения по изобретению могут иметь хиральные центры и существовать в оптически активных формах. Данное изобретение охватывает Я- и δ-изомеры и рацемические смеси. Отдельный конкретный стереоизомер можно получить известными способами с использованием стереоспецифических реакций с исходными веществами, содержащими асимметричные центры, уже расщепленными, или, альтернативно, с помощью последующего расщепления смесей стереоизомеров с использованием известных способов.
Пролекарствами являются производные соединений по изобретению, которые содержат химически или метаболически отщепляемые группы, и становятся при сольволизе или в физиологических условиях соединениями по изобретению, фармацевтически активными ίη νίνο. Производные соединений по данному изобретению обладают активностью как в своей кислотной форме, так и в форме производных оснований, но форма производных кислот часто имеет преимущества по растворимости, совместимости с тканями или отсроченному высвобождению в организме млекопитающего (см. Випбдагб, Н., Оеыдп о£ Ртобтидк, рр. 7-9, 21-24, Е15е\зег. Ашйетбаш 1985). Пролекарства включают производные кислот, такие как сложные эфиры, полученные взаимодействием исходного кислотного соединения с подходящим спиртом, или амиды, полученные путем взаимодействия исходной кислоты с подходящим амином. Предпочтительными пролекарствами являются алифатические сложные эфиры (например, метиловый, этиловый, пропиловый, изопропиловый, бутиловый, втор-бутиловый, третбутиловый эфир) или ароматические эфиры, образованные кислотными группами, подвешенными на соединениях данного изобретения. В некоторых случаях желательно получить пролекарства типа двойных сложных эфиров, таких как (ацилокси)алкиловые эфиры или ((алкоксикарбонил)окси)алкиловые эфиры. Предпочтительные эфиры включают морфолиноэтилокси и диэтиламинокарбонилметокси.
Предпочтительными соединениями по изобретению являются соединения, выбранные из группы, включающей:
4-[(9-бензил-4-карбамоил- 1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-6-ил)окси]масляную кислоту;
3-[(9-бензил-4-карбамоил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-6-ил)окси]пропилфосфоновую кислоту;
2- [(9-бензил-4-карбамоил- 1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-6-ил)окси]метилбензойную кислоту;
3- [(9-бензил-4-карбамоил-7-н-октил-1,2,3,
4- тетрагидрокарбазол-6-ил)окси]пропилфосфоновую кислоту;
4- [(9-бензил-4-карбамоил-7 -этил-1,2,3,4тетрагидрокарбазол-6-ил)окси]масляную кислоту;
3-[(9-бензил-4-карбамоил-7-этил-1,2,3,4тетрагидрокарбазол-6-ил)окси]пропилфосфоновую кислоту;
3- [(9-бензил-4-карбамоил-7-этил-1,2,3,4тетрагидрокарбазол-6-ил)окси]пропилфосфоновую кислоту;
(8)-(+)-4-[(9-бензил-4-карбамоил-7-этил-
1.2.3.4- тетрагидрокарбазол-6-ил)окси]масляную кислоту;
4- [9-бензил-4-карбамоил-6-(2-цианоэтил)-
1.2.3.4- тетрагидрокарбазол-6-ил]оксимасляную кислоту;
4-[9-бензил-4-карбоксамидо-7-(2-фенилэтил)-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-6-ил]оксимасляную кислоту;
4-[9-бензил-4-карбоксамидокарбазол-6ил]оксимасляную кислоту;
метил 2-[(9-бензил-4-карбамоил-1,2,3,4тетрагидрокарбазол-6-ил)окси]метилбензоат;
гидразид 9-бензил-5,7-диметокси-1,2,3,4тетрагидрокарбазол-4-карбоновой кислоты,
9-бензил-5,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-4-карбоксамид;
натриевую соль [9-бензил-4-карбамоил-7метокси-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-5-ил]оксиуксусной кислоты;
4-[9-бензил-4-карбамоил-7-(2-цианоэтил)-
1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-6-ил]оксимасляную кислоту;
[9-бензил-4-карбамоил-7-метоксикарбазол-
5- ил] оксиуксусную кислоту;
метил[9-бензил-4-карбамоил-7-метоксикарбазол-5-ил]оксиуксусную кислоту;
9-бензил-7-метокси-5 -цианометилокси-
1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-4-карбоксамид;
9-бензил-7-метокси-5 -(1Н-тетразол-5илметил)окси-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-4карбоксамид;
[9-бензил-4 -карбамоил-8-метил-1,2,3,4тетрагидрокарбазол-5-ил]оксиуксусную кислоту;
[9-бензил-4-карбамоил-8-метилкарбазол-5ил]оксиуксусную кислоту;
[9-бензил-4-карбамоил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-5-ил]оксиуксусную кислоту и [9-бензил-4-карбамоилкарбазол-5-ил]оксиуксусную кислоту или их фармацевтические соли, рацематы, сольваты, таутомеры, оптические изомеры или пролекарственные производные.
Методы синтеза
Соединения получают в соответствии с ниже приведенными схемами 1(а) и (с).
Схема 1(а)
ставляет Н, -О(С1-С4 алкил) или -(СН2)ПК8, где К8 представляет Н, -ΝΒ9Β10, -СЫ, о
-СО(СХ-С«) алкил или фенил, где К9 и К10 представляют, независимо, -(С1-С4)алкил или (С1-С4)алкилфенил, и η равен 1-8, когда К1 представляет -ΝΗ2; когда К1 представляет -ΝΗΝΗ2, К3(а) представляет Н, -О(С1С4)алкил или -(СН2)ПК8, где К8 представляет Н, -ЫК9К10, -СЫ или фенил, где К9 и К10 представляют, независимо, -(С1-С4)алкил или (С1-С4) алкилфенил, и η равен 1-8;
К2(а) представляет -СН3 или -ОН.
Соответствующим образом замещенный альдегид обрабатывают реагентом Виттига и получают соответствующим образом замещенный нитробензол (1), который можно восстановить до анилина (2) путем обработки восстановителем, таким как водород, в присутствии Ρά/С, предпочтительно, при комнатной температуре.
Соединение (2) Ν-алкилируют при температурах примерно от 0 до 20°С с использованием алкилирующего агента, такого как соответствующим образом замещенный альдегид, и цианборгидрида натрия с образованием (3). С другой стороны, на первой стадии алкилирования можно использовать соответствующим образом замещенный бензилгалогенид. Получающееся в результате промежуточное соединение затем Ν-алкилируют посредством обработки 2карбэтокси-6-бромциклогексаноном, предпочтительно при температурах порядка 80°С, и получают (4).
Продукт (4) циклизуют до тетрагидрокарбазола (5) посредством кипячения с обратным холодильником с Ζηί,'Ρ в бензоле в течение примерно 1-2 суток предпочтительно при 80°С (ссылка 1). Соединение (5) превращают в гидразид (6) посредством обработки гидразином при температурах порядка 100°С, или в амид (7) посредством взаимодействия с метилхлоралюминийамидом в бензоле (ссылка 2). С другой стороны, (7) можно получить посредством обработки (6) активным катализатором - никелем Ренея.
Легко представить, что когда К3(а) предо
II ставляет - (сн2)„со(С1 с> алкил, при этой процедуре будет также достигаться конверсия в амид.
Соединения (6) и (7) можно деалкилировать, предпочтительно, при температуре от 0°С до комнатной с помощью деалкилирующего агента, такого как трибромид бора или тиоэтоксид натрия, и получить соединение (7), где К2(а) представляет -ОН, которое затем можно далее превратить в соединение (9) посредством реалкилирования с основанием, таким как гидрид натрия, и алкилирующим агентом, таким как Вг(СН2)тК5, где К5 представляет карбоксилат, или диэфир фосфокислоты или нитрил, как определено выше. Конверсию К2 до карбоновой кислоты можно осуществить посредством обработки водным основанием. Когда К2 представляет нитрил, конверсии в тетразол можно достичь путем взаимодействия с азидом трибутилолова. Когда К2 представляет диэфир фосфоновой кислоты, превращения в кислоту можно достичь путем взаимодействия с деалкилирующим агентом, таким как триметилсилилбромид. Моноэфир можно получить при взаимодействии диэфира с водным основанием.
Когда К2 и К3 оба представляют метокси, можно осуществить селективное деметилирова ние посредством обработки этантиолатом натрия в диметилформамиде при 100°С.
Ссылка 1. 1и11а, Μ.; Εθηζί, 1. Ртера!а1юп б'аабек 1е1гайубто-1,2,3,4-сагЬа8о1е-1-ои-4. Ви11. 8ос. СЫт. Етапсе, 1962, 2262-2263.
Ссылка 2. Ьеуш, II., Тигок, Е.; ХУетгеЬ. 8.Μ. Ап аИетпайуе ргосебиге £от Ше а1итшшттеб1а!еб сопуегаюп о£ ейега 1о ат1б§. 8уп. Сотт., 1982, 12, 989-993.
Альтернативный синтез промежуточного соединения (5) показан ниже на схеме 1(Ь).
Схема 1(Ь)
К (2) (4‘)
О)
РС представляет защитную группу,
К.3(а) имеет значения, определенные выше для схемы I.
Анилин (2) Ν-алкилируют 2-карбэтокси-6бромциклогексаноном в диметилформамиде в присутствии бикарбоната натрия в течение 8-24 ч при 50°С. Предпочтительными защитными группами являются метильная, карбонатная и силильная группы, такая как трет-бутилдиметилсилил. Продукт реакции (4') циклизуют до (5') с использованием ΖπΕΡ в бензоле при условиях, описанных выше для схемы 1(а). ΝАлкилирование (5') с образованием (5) осуществляют путем обработки гидридом натрия и подходящим алкилгалогенидом в диметилформамиде при комнатной температуре в течение 4-8
ч.
Схема 1(с)
X представляет галоген,
К.3(а) имеет значения, определенные выше для схемы 1(а).
Цинковую соль а-метоксииндола (40) алкилируют альфа-бром-валеролактоном (41) и получают (42), в которых раскрывают кольцо с образованием (46) с помощью триметилсилилгалогенидов, и получают омега-галогенкислоты (47), которые этерифицируют и затем циклизуют до тетрагидрокарбазолов (48) с помощью кислот Льюиса (например, хлорида алюминия) или инициаторов радикалов (например, гидрида трибутилолова).
Альтернативно, раскрыть кольцо в (42) можно с помощью гидразина и получить гидразиды (43), которые расщепляют до амидов (44) с помощью катализатора никеля Ренея и циклизуют с помощью кислот до тетрагидрокарбазолов (45).
Ν-Алкилирование осуществляют путем обработки гидридом натрия и соответствующим алкилгалогенидом ХСН2К.4 в диметилформамиде, как описано выше.
Тетрагидропроизводные можно дегидрировать с помощью палладия-на-угле в кипящем карбитоле, как описано ниже, и получить нужные карбазолы (см. схему Ш(а)).
Рацематы соединений формулы I можно превратить в их соответствующие энантиомеры так, как описано ниже на схеме II.
Схема II
К.3(а) имеет значения, определенные выше для схемы I.
Описанный выше на схеме I карбазол (5) гидролизуют до карбоновой кислоты (10) путем обработки водным основанием предпочтительно при температуре от комнатной до примерно 100°С. Промежуточное соединение затем пре вращают в хлорангидрид с использованием, например, оксалилхлорида и диметилформамида, и затем проводят дальнейшее взаимодействие с литиевой солью (8)- или (К.)-4-алкил-2оксазолидина при температуре примерно -75°С и получают (11а) и (11Ь), которые можно разделить посредством хроматографии.
Диастереомеры превращают в соответствующие бензиловые эфиры (12) посредством кратковременной обработки при температурах примерно от 0°С до комнатной температуры бензилоксидом лития (ссылка 3). Сложные эфиры (12) затем превращают в (7) предпочтительно посредством обработки метилхлоралюминийамидом (см. выше ссылку 2) или, с другой стороны, посредством гидрирования с исполь зованием, например, водорода и палладия-наугле, как описано выше, и получают кислоту, а затем осуществляют реакцию с ацилазидом, таким как дифенилфосфорилазид, с последующей обработкой аммиаком. С использованием описанной выше на схеме I процедуры можно получить соединение (9а) или 9(Ь).
Ссылка 3. Еуаик, Ό.Ά.; Εηηίδ, Μ.Ό.; Ма1йте, Ό.Ε Акуттейтс а1ку1айоп теасйопк οί сЫга1 1т1бе епо1а1е5. А ргасйса1 арргоасй 1о 1Не епапйоке1ес11ое купШеяк οί а1рйа-8иЬ8Йи1ей сатЬохуйс ас1б бейуайуек. 1. Ат. Сйет. 8ос., 1982, 104, 1737-1738.
Соединения формулы I, где Ζ представляет фенил, можно получить так, как это следует из приведенных ниже схем Ш(а)-(б).
Схема 111(а)
(13) ' (14)
1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-4-карбоксамид или 4-карбоксгидразид (13) дегидрируют посредством кипячения с обратным холодильником в растворителе, таком как карбитол, в присутствии Ρά/С с получением карбазол-4карбоксамида.
Промежуточные соединения и конечные продукты можно выделить и очистить обычными методами, например, путем испарения растворителей, с последующим промыванием остатка водой и затем очисткой обычными методами, такими как хроматография или перекристаллизация.
Специалисты в этой области техники быстро оценят то, что исходные вещества или доступны коммерчески, или их можно легко получить известными методами из коммерчески доступных исходных веществ. Все другие реагенты, используемые для получения соединений в данном изобретении, являются коммерчески доступными.
Схема 111(Ь)
(23)
Я3(а) имеет значения, определенные выше для схемы 1(а); Я представляет -(СН2)тЯ5; и X представляет галоген.
Дион (15) и производное бензойной кислоты (16) конденсируют по общей методике Атек и Я1Ыето (ссылка 4) в инертном растворителе, предпочтительно этаноле, в присутствии основания, предпочтительно этоксида натрия, и соли меди, предпочтительно ацетате меди(11), и получают продукт реакции конденсации (17). Можно использовать другие растворители, такие как метанол, пропанол, изопропанол, третбутанол и подобные. Можно также использовать другие основания, такие как калиевые, натриевые и литиевые соли соответствующих спиртовых растворителей.
Восстановлением нитрогруппы восстановителем, таким как водород, в присутствии палладия-на-угле, в инертном растворителе, таком как этанол, при 1-60 атмосферах, при температуре 0-60°С, получают продукт с замкнутым циклом (18) (ссылка 1). Кислоту (18) превращают в сложный метиловый эфир (19) посредством обработки метанолом в присутствии кислоты, такой как соляная кислота. С другой стороны, кислоту (18) можно превратить в сложный эфир (19) посредством обработки метилиодидом в присутствии основания, такого как карбонат калия или карбонат натрия, в инертном растворителе, таком как диметилформамид или диметилсульфоксид.
Соединение (19) Ν-алкилируют соответствующим образом замещенным галогенидом в присутствии основания, такого как гидрид натрия или карбонат калия, в инертном растворителе, таком как диметилформамид или диметилсульфоксид, и получают кетон (20).
Кетон (20) дегидрируют путем обработки палладием-на-угле в инертном растворителе, таком как карбитол или цимол, и получают фенольное производное (21).
Сложный эфир (21) превращают в соответствующий амид (22) в стандартных условиях с помощью аммиака или аммониевой соли, такой как ацетат аммония, в инертном растворителе, таком как вода или спирт, или с помощью МеС1А1NН2 в инертном растворителе, таком как толуол, при температуре от 0 до 110°С.
Алкилирование по фенольному кислороду соединения (22) соответствующим галоидоэфиром, таким как метилбромацетат, в присутствии основания, такого как карбонат калия или карбонат натрия, в инертном растворителе, таком как диметилформамид или диметилсульфоксид, позволяет получить эфирамид (23). Для получения соответствующих сложных эфиров можно использовать другие галоидоэфиры, такие как этилбромацетат, пропилбромацетат, бутилбромацетат и подобные соединения.
Омыление соединения (23) гидроксидом натрия в инертном растворителе, таком как метанол-вода, позволяет получить карбазол (24).
Промежуточные и конечные продукты можно выделить и очистить обычными методами, такими как хроматография или перекристаллизация. Полученные изомеры и промежуточные соединения можно разделить стандартными способами, такими как перекристаллизация или хроматография.
Ссылка 4. Ό.Ε. Атек апб О. КтЫего, 1.
Скет. 8ос., Регкш Тгапк. I, 1073 (1976).
Схема III (с)
X представляет галоген.
Производные бензойной кислоты (16) (X = С1, Вг или I), описанные выше, восстанавливают в соответствующие анилины (25) восстановителем, таким как 8пС12 в хлористоводородной ки слоте, в инертном растворителе, таком как эта нол.
Анилин (25) и дион (15) конденсируют в пользованием условий с палладиевым катализатором, описанных выше для процедур превращения соединения (27) в (20).
Альтернативно, промежуточное соединение (26) можно циклизовать до соединения (19) с применением общего метода Окика, е! а1. (ссылка 7), с использованием основания, такого как гидрид натрия, и соли меди, такой как иодид меди (I), в инертном растворителе, таком как триамид гексаметилфосфорной кислоты. Соединение (19) можно превратить в карбазол (24) как продукт реакции, как описано выше для схемы Ш(Ь).
Промежуточные и конечные продукты реакций можно выделить и очистить обычными методами, такими как хроматография или перекристаллизация. Полученные изомеры и промежуточные соединения можно разделить стандартными способами, такими как перекристаллизация или хроматография.
Ссылки:
5) Н. Иба е! а1., 1. Огд. Скет., 45, 2938 (1980);
6) А. Какакага е! а1., Ви11. Скет. 8ос. 1рп., 59, 927 (1986);
7) А. Окика е! а1., СкетЩгу Ье!!егк, 2031 (1982).
Схема Ш(б)
условиях дегидратирования, например, с использованием общей методики Шба е! а1. (ссылка 5), с инертным растворителем, таким как толуол, или без него, с кислотой в каталитическом количестве, такой как п-толуолсульфоновая кислота, или без нее, и получают продукт реакции сочетания (26).
Соединение (26) Ν-алкилируют с соответствующим образом замещенным алкил- или
арилгалогенидом, в присутствии основания,
такого как гидрид натрия, в инертном растворителе, таком как толуол, диметилформамид или диметилсульфоксид, и получают кетон (27) .
Кетон (27) циклизуют по общей методике Иба е! а1. (ссылка 5) или Какакага, е! а1. (ссылка 6), в присутствии палладиевого катализатора, такого как Рб(ОАс)2, триарилфосфина, такого как три-о-толилфосфин, основания, такого как бикарбонат натрия или триэтиламин, в инерт ном растворителе, таком как ацетонитрил или триэтиламин, и получают соединение (20). Соединение (20) можно обработать так, как показано выше на схеме Ш(Ь), с образованием в качестве продукта реакции карбазола (24). Альтернативно, промежуточное соединение (26) можно циклизовать до соединения (19) с исК имеет значения, определенные выше для схемы Ш(Ь);
К3(а) имеет значения, определенные выше для схемы Да); и
X представляет галоген.
Производные бензойной кислоты (16) (X = С1, Вг или I) и производные борной кислоты (27) (или доступные коммерчески или легко получаемые известными методами из коммерчески доступных исходных веществ) конденсируют по общей методике М1уаига, е! а1. (ссылка 8а) или Тгесоий, е! а1., (ссылка 8Ь) в присутствии палладиевого катализатора, такого как Рб(Рк3Р)4, основания, такого как бикарбонат натрия, в инертном растворителе, таком как толуол или этанол, и получают соединение (28).
Соединение (28) превращают в карбазол (29) посредством обработки триалкилфосфитом или фосфином, таким как триэтилфосфит или трифенилфосфин, по общей методике Сабодап е! а1. (ссылка 6).
Соединение (29) Ν-алкилируют соответствующим образом замещенным алкил- или арилгалогенидом в присутствии основания, такого как гидрид натрия или карбонат калия, в инертном растворителе, таком как толуол, дометилформамид или диметилсульфоксид, и получают карбазол (30).
Соединение (30) превращают в соответствующий амид (31) в стандартных условиях с помощью аммиака или аммониевой соли, такой как ацетат аммония, в инертном растворителе, таком как вода или спирт, или с помощью метилхлоралюминийамида в инертном растворителе, таком как толуол, при температуре от 0 до 110°С.
Соединение (31) можно деалкилировать с применением деалкилирующего агента, такого как трибромид бора или тиоэтоксид натрия, и получить соединение (22). Соединение (22) можно превратить в продукт реакции карбазол (24), как показано выше на схеме Ш(Ь).
Схема 111(е)
Ссылка 8Ь
1) Н2ЗО4
2) Ν*ΝΟ2
3) ΝαΝ3
4) Д
(29)
Альтернативно, восстановление нитрогруппы соединения (28) восстановителем, таким как водород, в присутствии палладия-на-угле в инертном растворителе, таком как этанол, при давлении 1-60 атмосфер и температуре 0-60°С, позволяет получить соответствующий анилин (32). Соединение (32) превращают в карбазол (29) по общей методике, описанной Тгесоип е! а1. (ссылка 8Ь) . Анилин обрабатывают серной кислотой и нитритом натрия, затем азидом натрия с образованием промежуточного азида, который циклизуют до карбазола (29) посредст вом нагревания в инертном растворителе, таком как толуол. Соединение (29) превращают в карбазол (24) так, как показано на схеме Ш(Ь).
Ссылки:
8) а. Ν. М1уаига, е! а1., 8уп1й. Соттип., 11, 513 (1981);
Ь. Р. Тгесоип, е! а1., ТеЦайебгоп. 51, 11743
6);
1. Сабодап е! а1., 1. Сйет. 8ос., 4831 (1965).
Схема 1У(а)
(70)
X представляет галоген.
В3(а) имеет значения, определенные для схемы I (а).
4-Метоксииндол (40) ацилируют метилоксалилхлоридом и получают индол-3-глиоксильное производное (60). Альтернативно, обработку оксалилхлоридом и затем аммиаком можно использовать для получения амида, который можно использовать на последующих стадиях так же, как и эфир. Соединение (61) конденсируют с нитрометаном в присутствии основания и получают нитроолефин (61), который восстанавливают до амина (62) посредством, например, обработки водородом и палладием-на-угле. Амин (62) при реакции с соответствующим образом замещенным альдегидом и кислотой дает карболины (63).
При взаимодействии (60) с метоксиметиленовым реагентом Виттига получают енольный эфир (64), который гидролизуют до альдегида (65) и восстанавливают гидридом до спирта (66). Взаимодействием этого спирта с альдегидом и кислотой получают пираноиндол (69).
Превращением гидроксильной функциональной группы (66) в галогеновую или сульфатную функциональную группу путем обработки трифенилфосфином и СН4Х (где X представляет галоген) или путем обработки триэтиламином и метансульфонилхлоридом, соответственно, получают соединения формулы (67), где X представляет галоген, или получают сульфат (67), после чего замещением натриевой солью тиолуксусной кислоты получают (70), который, в свою очередь, гидролизуют с основанием до тиола (71), который вводят во взаимодействие с соответствующим образом заме щенным альдегидом и кислотой и получают тиопираноиндолы (72).
Промежуточное соединение (67) можно также ввести во взаимодействие с азидом натрия и получить азидопроизводные (68), которые восстанавливают водородом в присутствии катализатора и получают амины (63), которые превращают в карболины (64), как описано выше.
Промежуточные соединения (63), (69) и (72) можно Ν-алкилировать, как описано выше на схеме I, с использованием гидрида натрия и соответствующим образом замещенного алкилгалогенида ХСН2К4.
Схема 1У(Ь)
Х представляет галоген.
К3(а) имеет значения, определенные для схемы I (а); и
К имеет значения, определенные для схемы 111(Ь).
Защиту кислорода осуществляют посредством обработки (77) трет-бутилдиметилсилил хлоридом и имидазолом в апротонном полярном растворителе, таком как тетрагидрофуран или метиленхлорид с образованием (78).
Алкилирование индола (78) в положение 3 осуществляют путем обработки н-бутиллитием, а затем хлоридом цинка при температурах, начиная примерно с 10°С, с нагревом до комнатной температуры, с последующим взаимодействием с подходящим галоидалкилэфиром, таким как этил- или бромацетат. Реакцию проводят предпочтительно при комнатной температуре в подходящем апротонном полярном растворителе, таком как тетрагидрофуран.
Затем можно осуществить алкилирование по азоту индола посредством взаимодействия (79) с подходящим алкилгалогенидом в присутствии бис(триметилсилил)амида калия и получить (80).
Соединение с эфирной функциональной группой (80) превращают в триметилсилилке тенацеталь (81) посредством обработки бис (триметилсилил)амидом калия и триметилсилилхлоридом. Обработка кетенацеталя (81) бис(хлорметил)сульфидом и бромидом цинка в метиленхлориде позволяет получить циклизованный продукт реакции (82). Конверсию в амид (83) можно осуществить посредством реакции Вейнреба с метилхлоралюминийамидом. После удаления защищающей кислород группы фторидом, таким как ТВАР, и сопутствующей реакции образующегося в результате аниона, например, с этилбромацетатом получают сложный эфир (84).
Отщепление защитной группы эфира дает нужную кислоту (85).
Схема 1У(б)
(91) СН/ <Э2) СН21<
СОЫН,
(93) снгк
К3(а) имеет значения, определенные для схемы 1(а), и К имеет значения, определенные для схемы 111(Ь).
Обработкой кетенацеталя (81) простым бис(хлорметиловым) эфиром и бромидом цинка в метиленхлориде получают продукт реакции с замкнутым циклом (90). Конверсию в амид (91) можно осуществить посредством реакции Вейнреба с метилхлоралюминийамидом. Удаление группы, защищающей кислород, с помощью фторида, такого как ТВАР, и сопутствующая реакция получающегося в результате аниона с этилбромацетатом дают сложный эфир (92). Отщепление защитной группы от эфирной группы дает нужную кислоту (93).
Соединения, в которых Ζ представляет ароматическое или гетероциклическое кольцо, содержащее азот, можно получить так, как показано ниже на схемах У(а)-(е).
Схема У(а)
Защищенный галоиданилин (180) конденсируют с Ν-бензил-З-пиперидоном и получают енамин (181). Раскрытие кольца осуществляют путем обработки (181) ацетатом палладия(П) и полученный в результате продукт превращают в (182) посредством обработки бромистым цианом. Алкилирование (182) осуществляют путем обработки соответствующим алкилбромидом с использованием в качестве основания гидрида натрия. Гидролиз этого Ν-алкилированного продукта реакции основным пероксидом водорода при стандартных условиях обеспечивает (183) . Деметилирование (183) осуществляют посредством обработки трибромидом бора в метиленхлориде. Полученный в результате фенол (184) превращают, посредством Оалкилирования метилбромацетатом в стандартном порядке в присутствии основания и гидро- лиза с пероксидом водорода, в промежуточную соль, которую затем протонируют в водной кислоте и получают нужный δ-карболин (185).
Схема У(Ь)
X представляет галоген,
К имеет значения, определенные схемы III (Ь), и
К3(а) имеет значения, определенные схемы Да).
Кетенацеталь (81), полученный так, показано на схеме !У(с), вводят во взаимодействие с бензил-бис(метоксиметил)амином в при для для как сутствии хлорида цинка и получают тетрагидробета-карболин (100).
Обработка (100) гидроксидом лития, нейтрализация хлористо-водородной кислотой и последующая обработка этилалюминийдихлоридом и аммиаком дают десилилированный амид (101), в котором К20 представляет водород, и который можно алкилировать, например, этилбромацетатом и получить сложный эфир (102) .
С другой стороны, при обработке (100) соответствующим реагентом Вейнреба получают амид (101) (К20 представляет трет-бутилдиметилсилил), который десилилируют с помощью тетра-н-бутиламмонийфторида и алкилируют, например, этилбромацетатом, и получают сложный эфир (102). Гидролиз с участием гидроксида лития дает кислоту (103), которую можно гидрировать на соответствующем катализаторе и получить тетрагидро-бета-карболин (104). Соединение (104) можно, в свою очередь, ароматизировать посредством кипячения в карбитоле с палладием-на-угле и получить бетакарболин (105).
Схема У(с)
X представляет галоген,
К имеет значения, определенные для схемы Ш(Ь); и
К3(а) имеет значения, определенные для схемы I (а).
Методом реакции в одном реакторе индол (78) последовательно обрабатывают одним эквивалентом н-бутиллития, газообразным диоксидом углерода, одним эквивалентом третбутиллития и 1-диметиламино-2-нитроэтаном и получают (110). Нитроалкен (110) восстанавливают литийалюминийгидридом до амина (111), который циклизуют с метилглиоксилатом (ссылка 9) в кипящем этаноле и получают тетрагидрокарболин (112). Алкилирование по обоим атомам азота (112) приводит к промежуточному соединению (113), которое обрабатывают соответствующим реагентом Вейнреба и получают амид (114). Десилилирование с помощью фторида и алкилирование, например, этилиодацетатом, дает сложный эфир (115), который можно гидрировать на подходящем катализаторе и гидролизовать с основанием, после чего получают кислоту (116). Ароматизацию (116) до карболина (117) осуществляют посредством кипячения с обратным холодильником в карбитоле в присутствии палладия-на-угле.
Ссылка 9: Ке11еу, Т.К.; 8с11т1б1, Т.Е.; Наддейу. ЕС. А соиуешеи! ргератабои о£ те111у1 аиб е1Ьу1 д1уоху 1а1е, ЗуиШекщ, 1972, 544-5.
Схема У(б)
1)ТВЗС1/ имилаэол значения, определенные
К3(а) имеет схемы I (а),
X представляет галоген, и
К имеет значения, определенные схемы Ш(Ь).
Схема У(е)
для для
1,3-Циклогексадион (15) алкилируют 1,3дихлорацетоном и получают хлорид (200), который вводят во взаимодействие с цианидом натрия и получают нитрил (201). Циклизация с помощью, например, бензиламина дает пиррол (202), который затем ароматизируют посредством кипячения с обратным холодильником в карбитоле и получают индол (203). Защита фенола с помощью трет-бутилдиметилсилил-
хлорида с последующим восстановлением ацетонитрильной боковой цепи с использованием литийалюминийгидрида или водорода с оксидом платины дает амин (204). Циклизация с по-
мощью метилглиоксилата в кипящем этаноле дает тетрагидрокарболин (205), который обрабатывают ди-трет-бутилдикарбонатом и триэтиламином, а затем подходящим реагентом Вейнреба, дает амид (206). Десилилирование с участием фторида, алкилирование этилиодацетатом и кислотный гидролиз дают кислоту (207), которую можно ароматизировать посредством кипячения с обратным холодильником в карбитоле или в другом подходящем высококипящем растворителе и получить (208).
Коммерчески доступную кислоту (121) восстанавливают литийалюминийгидридом, окисляют пиридинийхлорхромиатом и силилируют трет-бутилдиметилсилилхлоридом, получая (122).
Обработка азидом натрия дает азид (123), который вводят во взаимодействие с нитрометаном и гидроксидом калия в этаноле с последующей обработкой уксусным ангидридом и пиридином и получают нитроолефин (124). Нагревание в ксилоле вызывает циклизацию с образованием индола (125). Алкилирование, например, бензилиодидом и гидридом натрия, дает (126), который гидрируют в присутствии
Соединения формулы III, где А представляет пиридил, можно получить так, как показано ниже на схеме VIII.
Схема УШ(а) палладия-на-угле и получают амин (127). Ацилирование хлорангидридом коммерчески доступного моноэтилового эфира щавелевоуксусной кислоты дает (128), который циклизуют при нагревании до лактама (129). Посредством обработки №1ВН;83 можно осуществить селективное восстановление лактамкарбонила и получить амин (130).
Посредством защиты амина (130) ди-третбутилдикарбонатом и пиридином получают (131), который превращают, с помощью соответствующего реагента Вейнреба, в амид (132).
Десилилирование с помощью фторида, алкилирование, например, этилиодацетатом в присутствии карбоната калия, гидролиз в присутствии основания и кислотный гидролиз приводят к образованию тетрагидро-альфакарболина (133).
С другой стороны, амин (130) можно ароматизировать посредством кипячения с обратным холодильником в карбитоле или другом подходящем высококипящем растворителе и получить альфа-карболин (141), который превращают, с помощью соответствующего реагента Вейнреба, в амид (142). Десилилирование с помощью фторида, алкилирование этилиодацетатом в присутствии карбоната калия, гидролиз в присутствии основания, как описано выше, приводят к образованию альфа-карболина (143).
Обратные индолы, т. е., соединения, в которых В представляет углерод, а Ό представляет азот, можно получить так, как показано ниже на схеме УТ.
Схема VI
(211)
Арилгидразины (209) конденсируют с соответствующими пропиональдегидами с образованием гидразонов, которые циклизуют в индолы (210) посредством обработки трихлоридом фосфора при комнатной температуре (ссылка 1). Индолы Ν-алкилируют при реакции с основанием, таким как гидрид натрия, и сложным алифатическим бромированным эфиром, получая индолы (211), которые циклизуют до тетрагидрокарбазолов (212) с помощью кислот Льюиса (например, хлорида алюминия) или с помощью инициаторов радикалов (например, гидрида трибутилолова). Соединения (212) можно превратить в карбазолы посредством процедур схемы III.
О
(158) СН,Н
К имеет значения, определенные для схемы Ш(Ь), и X представляет галоген.
Коммерчески доступный 4-карбометоксииндол (150) при взаимодействии, например, с бензилиодидом в присутствии основания, такого как гидрид натрия, дает индол (151). Ацилирование хлорангидридом Ν-фталоилглицина, катализированное кислотой Льюиса, такой как тетрахлорид олова, дает промежуточное соединение (152), от которого посредством обработки гидразином в кипящем этаноле можно отщепить защитную группу и получить амин (153). Циклизация (153) с формальдегидом по ПиткеСпенглеру дает (154), который затем ароматизируют посредством кипячения с обратным холодильником в карбитоле или в другом подходящем высококипящем растворителе. Получающийся в результате бета-карболин (155) обрабатывают соответствующим реагентом Вейнреба и получают амид (156), который алкилируют, например, этилбромацетатом, получая (157), омылением которого получают бетакарболин (158).
Схема УШ(Ь)
X представляет галоген, и
Я имеет значения, определенные для схемы 111(Ь).
Коммерчески доступный 4-хлориндол (160) обрабатывают 3 эквивалентами третбутиллития, а затем диоксидом углерода, 1 эквивалентом н-бутиллития, 1-диметиламино-2нитроэтаном и кислотой, получая карбоновую кислоту (161), которую можно этерифицировать и получить (162). Алкилирование в положении 1 с последующим гидрированием приводит к образованию аминоэтилиндола (164). Циклизация фосгеном до (165) с последующей ароматизацией дает карболин (166). Обработка (166) соответствующим реагентом Вейнреба дает амид (167), который можно алкилировать, например, этилбромацетатом, и омылить гидроксидом натрия с получением карболина (168).
Схема УШ(с) )
:ылка 1
1) защ.группы
2) Рб{сТ мрд Карбитол
Я3(а) имеет значения, определенные для схемы I (а),
X представляет галоген, и
Я имеет значения, определенные для схемы Ш(Ь).
1,3-Дионы (170) или доступны коммерчески, или их легко получить известными методами из коммерчески доступных исходных веществ. Получение производных анилина (25) (Х=С1, Вг или I) показано выше на схеме III (с). Аминогруппу (170) защищают подходящей защитной группой, такой как карбоэтоксильная, бензильная, ί'ΒΖ- или ВОС-защитная группа и подобными группами.
Дион (170) и анилиновое производное (25) конденсируют по общей методике Сйеи с1 а1. (ссылка 10) или Уапд е1 а1. (ссылка 11), в инертном растворителе, таком как метанол, толуол или метиленхлорид, или без него, с кислотой, такой как п-толуолсульфоновая кислота или трифторуксусная кислота, или без нее, с Νхлорсукцинимидом или без него, и диметилсульфидом, получая продукт конденсации (172).
Соединение (171) циклизуют в присутствии основания с солью меди (I) в инертном растворителе по общей методике Уапд е1 а1 (ссылка 8). Производное (171) обрабатывают основанием, таким как гидрид натрия, в инертном растворителе, таком как НМРА, при температуре от 0 до 25°С. Добавляют соль меди (I), такую как иодид медиЦ), и полученную смесь перемешивают при температуре от 25 до 150°С в течение 1-48 ч, получая соединение (173).
Соединение (171) можно также циклизовать по методике Сйеп е1 а1. (ссылка 10). Производное (171) обрабатывают основанием, таким как бикарбонат натрия, и палладиевым катализатором, таким как Рб(Рй3Р)4, в инертном растворителе, таком как НМРА, при температуре от 25 до 150°С, получая соединение (172).
Соединение (172) Ν-алкилируют соответствующим образом замещенным бензилгалогенидом в присутствии основания, такого как гидрид натрия или карбонат калия, в инертном растворителе, таком как диметилформамид или диметилсульфоксид, получая кетон (173). Удаляют защищающую азот группу из (172) в стандартных условиях и получающийся в результате кетон дегидрируют с помощью обработки палладием-на-угле в инертном растворителе, таком как карбитол или цимол, получая фенольное производное (174).
Сложный эфир (174) превращают в соответствующий амид (175) в стандартных условиях при действии аммиака или аммониевой соли, такой как ацетат аммония, в инертном растворителе, таком как вода или спирт, или при действии ΜеС1Α1NΗ2 в инертном растворителе, таком как толуол, при температуре от 0 до 110°С.
Алкилирование по фенольному кислороду соединения (38) соответствующим галоидэфиром, таким как метилбромацетат, в присутствии основания, такого как карбонат калия или натрия, в инертном растворителе, таком как диме тилформамид или диметилсульфоксид, позволяет получить эфирамид (176). Для получения соответствующих сложных эфиров можно использовать также другие галоидэфиры, такие как этилбромацетат, пропилбромацетат, бутилбромацетат и подобные.
С помощью омыления соединения (176) гидроксидом натрия в инертном растворителе, таком как метанол с водой, получают (177). Промежуточные и конечные продукты реакций можно выделить и очистить обычными способами, такими как хроматография или перекристаллизация. Полученные изомеры и промежуточные соединения можно разделить стандартными способами, такими как перекристаллизация или хроматография.
Ссылки:
10) Ь.-С. Скеп е! а1., 8уп1ке515, 385 (1995);
11) δ.-С. Уапд е! а1., Не!егосус1ек, 32, 2399 (1991).
В дальнейшем получение соединений данного изобретения поясняется примерами. Данные примеры являются только иллюстративными и никоим образом не предназначены для ограничения данного изобретения.
Пример 1. Получение 9-бензил-6-метокси1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-4-карбоксамида.
A. Получение гидразида 9-бензил-6метокси-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-4-карбоновой кислоты.
Соединение (5) (Я2=6-МеО, Я3(а)=Н,
Я4=фенил) получают с использованием способа, описанного ЯШа, М., апб Беп/к 1. Ви11. 8ос. СЫт. Ргапсе, 1962, 2262-2263. Эквимолярные количества Ν-бензилпараанизидина (3) и этил 3бром-2-циклогексанонкарбоксилата (8кеекап, 1. апб Митате, С.Е., 1. Ат. Скет. 8ос., 1950, 72, 2127-2129) растворяют в диметилформамиде и перемешивают в присутствии избытка бикарбоната натрия в течение пяти суток, получая этил 3-№бензил-4-метоксианилино-2-циклогексанонкарбоксилат (4), который обрабатывают хлоридом цинка в кипящем бензоле, получая (5) (Я2=6-МеО, Я3=Н).
Раствор 0,5 г соединения (5) и 2-3 мл гидразингидрата в 30 мл этанола кипятят с обратным холодильником в течение 66 ч, охлаждают и фильтруют, получая указанное в подзаголовке соединение (405 мг, 80%), т. пл. 185-187°С. Элементный анализ для С21Н23^О2: вычислено: С 72,18; Н 6,63; N 12,02; найдено : С 71,90; Н б,68; N 11,87.
B. Получение 9-бензил-6-метокси-1,2,3,4тетрагидрокарбазол-4-карбоксамида.
Смесь 0,3 г соединения, полученного выше в части А, 2-3 г катализатора - никеля Ренея и 100 мл этанола кипятят с обратным холодильником в течение 2,5 ч, охлаждают и раствор декантируют и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя с градиентом метиленхлорид/1-3% метанол, и получают указанное в заголовке соединение (220 мг, 80%), т. пл. 154-156°С/диэтиловый эфир.
Элементный анализ для С2!Н22^О2: вычислено: С 75,42; Н 6,63;Ν 8,38; найдено: С 75,58; Н 6,62; N 8,24.
Пример 2. Получение 4-[(9-бензил-4карбамоил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-6-ил) окси]масляной кислоты.
Раствор 280 мг соединения (7) (Я2=6-МеО, Я3=Н, Я4=фенил) в 25 мл дихлорметана обрабатывают 3 мл 1М раствора трибромида бора в дихлорметане в течение 2,75 ч, промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получая 290 мг сырого соединения (7) (Я2=6-ОН, Я3=Н), которое растворяют в 10 мл тетрагидрофурана и 50 мл диметилсульфоксида и обрабатывают 40 мг гидрида натрия (60% в минеральном масле) в течение 10 мин, а затем 0,15 мл этил 4-бромбутирата в течение 1,75 ч. Раствор разбавляют этилацетатом и водой и органическую фазу промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя с градиентом метиленхлорид/0-2% метанол, и получают 340 мг соединения (9) (Я2=О(СН2)4СО2Е!, Я3=Н), которое растворяют в 25 мл этанола, содержащих 23 мл 2Ν раствора гидроксида натрия, и перемешивают в течение 4,25 ч, подкисляют соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (300 мг, 90%), т. пл. 199200°С.
Элементный анализ для С24Н26^О4: вычислено: С 70,92; Н 6,45; N 6,89; найдено: С 70,63; Н 6,49; N 6,87.
Пример 3. Получение дигидрата 3-[(9бензил-4-карбамоил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол6-ил)окси]пропилфосфоновой кислоты.
A. Получение диметил-3-[(9-бензил-4карбамоил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-6-ил) окси]пропилфосфоновой кислоты.
Раствор 840 мг соединения (7) (Я2(а)=ОН, Я3=Н) (полученного так, как в примере 2) в 20 мл тетрагидрофурана и 70 мл диметилсульфоксида обрабатывают 120 мг гидрида натрия (60% в минеральном масле) в течение 10 мин, а затем 700 мг диметил 3-бромпропилфосфоната в течение 5 ч. Раствор разбавляют водой и этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получая указанное в подзаголовке соединение (940 мг, 75%, твердое аморфное вещество).
Элементный анализ для С25Н31^О5Р: вычислено: С 63,82; Н 6,64; N 5,95; найдено: С 63,94; Н 6,58; N 6,15.
B. Раствор 450 мг соединения из части А и 1,5 мл триметилсилилбромида в 25 мл дихлор метана перемешивают в течение 16 ч и затем упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 25 мл метанола, перемешивают в течение 2,5 ч, упаривают в вакууме и кристаллизуют из смеси этилацетата и метанола, получая указанное в заголовке соединение (325 мг, 78%), т. пл. 200201°С.
Элементный анализ для С2|Н23Ц3,О2Р-2Н2О: вычислено: С 57,73; Н 6,53; Ν 5,86; найдено: С 57,51; Н 5,94; N 6,00.
Пример 4. Получение гидрата 2-[(9-бензил-4-карбамоил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-6ил)окси] метилбензойной кислоты.
A. Получение метил-2-[(9-бензил-4-карбамоил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-6-ил)окси] метилбензоата.
Раствор 700 мг соединения (7) (К2(а)=ОН, К3=Н, К4=фенил) (полученного так, как в примере 2) в 20 мл тетрагидрофурана и 70 мл диметилсульфоксида обрабатывают 100 мг гидрида натрия (60% в минеральном масле) в течение 10 мин, а затем 575 мг метил 2-бромметилбензоата в течение 2,5 ч. Раствор разбавляют водой и этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, насыщенным раствором соли и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя с градиентом метиленхлорид/0-2% метанол, и получают указанное в подзаголовке соединение (840 мг, 90%), т. пл. 119120°С/Е!2О.
Элементный анализ для С29Н2^2О4: вычислено: С 74,34; Н 6,02; N 5,98; найдено: С 74,22; Н 6,03; N 5,70.
B. Получение гидрата 2-[(9-бензил-4-карбамоил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-6-ил)окси] метилбензойной кислоты.
Раствор 670 мг соединения из части А и 5 мл 2Ν раствора гидроксида натрия в 100 мл этанола и 15 мл тетрагидрофурана перемешивают в течение 16,5 ч, подкисляют соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя с градиентом метиленхлорид/2-4% метанол, и получают указанное в заголовке соединение (230 мг, 34%, твердое аморфное вещество).
Элементный анализ для С28Н26^О4-Н2О: вычислено: С 71,17; Н 5,97; N 5,93; найдено : С 71,31; Н 5,68; N 5,65.
Пример 5. Получение гидразида 9-бензил5,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-4карбоновой кислоты.
А. Получение №бензил-3,5-диметоксианилина.
Раствор 25 г (0,163 моль) 3,5-диметоксианилина и 18,3 мл (0,18 моль) бензальдегида в 300 мл метанола охлаждают в воде со льдом и обрабатывают 10,3 г (0,18 моль) цианборгидрида натрия по частям. Раствор перемешивают при охлаждении в течение 3 ч, обрабатывают 1-2 г боргидрида натрия в течение 30 мин, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя с градиентом гексан/15-70% эфир, и получают 28,0 г (71%) 9бензил-3,5-диметоксианилина в виде масла.
Элементный анализ для С15Н^О2: вычислено: С 74,05; Н 7,04; N 5,76; найдено : С 74,30; Н 7,12; N 5,70.
В. Получение гидразида 9-бензил-5,7диметокси-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-4карбоновой кислоты.
Раствор 9,72 г соединения из части А и 4,98 г 2-карбэтокси-6-бромциклогексанона (ί. 8кеекап апб С.Е. Митате, I. Ат. Скет. 8ос., 72, 2127-2129 (1950)) в 125 мл бензола кипятят с обратным холодильником в течение 72 ч, охлаждают, фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток (12 г) и 10 г хлорида цинка кипятят с обратным холодильником в 250 мл бензола в течение 6 ч, охлаждают и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате, промывают Ш соляной кислотой, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя с градиентом толуол/0-5% этилацетат, и получают соединение (5) (К2=5-МеО, К3=7МеО, К4=фенил), 1,88 г которого растворяют в 100 мл этанола, содержащего 10 мл гидразингидрата, кипятят с обратным холодильником в течение 5 суток и охлаждают. Раствор декантируют, разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Получают 1,1 г (60%) указанного в заголовке соединения, т. пл. 189-190°С/СН2С12-Е!ОН.
Элементный анализ для С22Н25^О3: вычислено: С 69,64; Н 6,64; N 11,07; найдено : С 69,59; Н 6,74; N 10,84.
Пример 6. Получение 9-бензил-5,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-4-карбоксамида.
Смесь 980 мг соединения примера 5, 2 мг никеля Ренея, 1-2 мл гидразингидрата и 125 мл этанола кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, раствор декантируют, разбавляют этилацетатом, промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя с градиентом метиленхлорид/1-3% метанол, и получают указанное в заголовке соединение (820 мг, 84%), т. пл. 190-192°С/Е!ОН.
Элементный анализ для С22Н24^О3: вычислено: С 72,51; Н 6,64; N 7,69; найдено: С 71,88; Н 6,89; N 7,81.
Пример 7. Получение натриевой соли [9бензил-4-карбамоил-7-метокси-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-5-ил]оксиуксусной кислоты.
A. Получение 9-бензил-5-гидрокси-7- метокси-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-4-карбоксамида.
Раствор 1,75 г (4,8 ммоль) соединения примера 6 в 50 мл диметилформамида смешивают с раствором тиоэтоксида натрия (13,5 ммоль) в 75 мл диметилформамида и затем нагревают при 100°С в течение 21 ч. Смесь охлаждают, разбавляют водой, подкисляют соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя с градиентом метиленхлорид/0-4% метанол, и получают 825 г (50%) указанного в подзаголовке продукта, т. пл. 225-7°С/этанол.
Элементный анализ для ί.'2|Η22Ν2Θ3: вычислено: С 71,98; Н 6,33; N 7,99; найдено: С 71,71; Н 6,37; N 7,72.
B. Получение этилового эфира [9-бензил4-карбамоил-7-метокси-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-5-ил]оксиуксусной кислоты.
Раствор 700 мг (2,0 ммоль) продукта части А в 70 мл диметилформамида и 15 мл тетрагидрофурана обрабатывают 100 мг гидрида натрия (60% в минеральном масле; 2,5 ммоль) в течение 10 мин, а затем 0,3 мл (2,7 ммоль) этилбромацетата в течение 3 ч. Смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя с градиентом метиленхлорид/1-2% метанол, и получают 670 мг (77%) указанного в подзаголовке продукта, т. пл. 167-169°С/эфир.
Элементный анализ для ί.’25Η28Ν2Θ5: вычислено: С 68,79; Н 6,47; N 6,42; найдено: С 69,57; Н 6,39; N 5,77.
C. Получение [9-бензил-4-карбамоил-7метокси-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-5-ил]оксиуксусной кислоты.
Суспензию 650 мг продукта части В в 20 мл тетрагидрофурана и 70 мл этанола обрабатывают 5 мл 2N раствора гидроксида натрия и получающийся в результате раствор перемешивают в течение 15,5 ч. Раствор разбавляют этилацетатом и водой и подкисляют соляной кислотой. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, концентрируют в вакууме и фильтруют, получая 540 мг (87%) указанного в заголовке продукта, т. пл. 251-254°С.
Элементный анализ для С23Н24^О5: вычислено: С 67,63; Н 5,92; N 6,86; найдено : С 67,73; Н 5,74; N 6,82.
Ό. Получение натриевой соли [9-бензил-4карбамоил-7-метокси-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-5-ил]оксиуксусной кислоты.
Суспензию 120 мг продукта части С в 20 мл этанола обрабатывают 0,15 мл 2,0N раствора гидроксида натрия и нагревают до полного рас творения. Полученный в результате раствор концентрируют в вакууме, разбавляют этилацетатом и снова концентрируют в вакууме, оставляя стоять в течение ночи. Выпавший осадок отфильтровывают и сушат на воздухе, получая 80 мг (63%) указанного в заголовке продукта в виде аморфного твердого вещества.
Элементный анализ для С23Н23№|УО;· 0,4Н2О:
вычислено: С 63,18; Н 5,39; N 6,40; найдено: С 63,31; Н 5,48; N 6,25.
Пример 8. Получение дигидрата 3-[(9бензил-4-карбамоил-7-н-октил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-6-ил)окси]пропилфосфоновой кислоты.
A. Получение этил 9-бензил-6-метокси-7н-октил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-4-карбоксилата.
Смесь 1,3 г 9-бензил-4-метокси-5-н-октиланилина (3) (полученного по методике примера 9, часть А, с использованием н-гептилтрифенилфосфонийбромида), 1,0 г 2-карбэтокси-6бромциклогексанона, 675 мг бикарбоната натрия и 40 мл диметилформамида перемешивают в течение 5 суток, разбавляют этилацетатом, промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток и 10 г хлорида цинка в 250 мл бензола кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч, охлаждают, разбавляют этилацетатом, промывают Ш соляной кислотой, насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя с градиентом гексан/10-15% диэтиловый эфир, и получают соединение (5) (К2=6-МеО, В3а=7-н-октил, В4=фенил), 930 мг которого растворяют в 30 мл бензола и обрабатывают 15 мл 0,67М раствора метилхлоралюминийамида при 50°С в течение 16 ч. Смесь охлаждают, разлагают льдом и Ш соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получая указанное в подзаголовке соединение (795мг, 91%), т. пл. 131133°С/Е!2О.
Элементный анализ для С29Н3^2О2: вычислено: С 77,97; Н 8,58; N 6,27; найдено: С 77,75; Н 8,62; N 5,99.
B. Получение 9-бензил-6-гидрокси-7-ноктил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-4-карбоксамида.
Раствор 770 мг соединения части А в 75 мл дихлорметана обрабатывают 10 мл 1М раствора трибромида бора в дихлорметане в течение 1,75 ч и затем разлагают льдом и Ш соляной кислотой. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя с градиентом метиленхлорид/1-3% метанол, и получают указанное в подзаголовке соединение (360 мг, 47%), т. пл. 223-225°С.
Элементный анализ для С28Н36^О2: вычислено: С 77,74; Н 8,39; N 6,48; найдено : С 77,97; Н 8,45; N 6,40.
С. Получение дигидрата 3-[(9-бензил-4карбамоил-7-н-октил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-6-ил)окси]пропилфосфоновой кислоты.
Раствор 360 мг соединения части В в 10 мл тетрагидрофурана и 70 мл диметилформамида обрабатывают 40 мг гидрида натрия (60% в минеральном масле) в течение 15 мин, а затем 230 мг диметил 3-бромпропилфосфоната в течение 4 ч, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя с градиентом метиленхлорид/1-5% метанол, и получают соединение (9) (К2=6-(МеО)2Р=О(СН2)3, К3=7-ноктил, К4=фенил), 290 мг которого растворяют в 30 мл дихлорметана и 1 мл триметилсилилбромида, перемешивают в течение 20 ч и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 30 мл метанола, перемешивают в течение 2,25 ч, упаривают в вакууме и кристаллизуют из смеси бензол метанол - диэтиловый эфир, получая указанное в заголовке соединение (185 мг, 67%), т. пл. 160162°С.
Элементный анализ для С31Н43Н2О5Р-2Н2О: вычислено: С 63,03; Н 8,02; N 4,74; найдено: С 63,18; Н 7,53; N 4,93.
Пример 9. Получение 4-[(9-бензил-4-карбамоил-7-этил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-6-ил) окси]масляной кислоты.
А. Получение бензил 9-бензил-6-метокси7-этил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-4-карбоксилата.
Суспензию 22 г (0,13 моль) 5-нитрозалового альдегида, 10 мл (0,16 моль) метилиодида, 28 мг (0,2 моль) карбоната калия, 75 мл диметилсульфоксида и 125 мл 2-бутанона кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч, охлаждают, разбавляют этилацетатом, промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя с градиентом гексан/10-50% эфир, и получают 15 г (67%) (1) (К2=4-МеО, К3(а)=3-СНО).
Суспензию 19,6 г (0,055 моль) метилтрифенилфосфонийбромида в 300 мл тетрагидрофурана охлаждают до -5°С и постепенно обрабатывают 35 мл н-бутиллития (1,6М раствор в гексане, 0,055 моль). Охлаждающую баню удаляют и смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение 45 мин. К этому желтому раствору постепенно добавляют раствор 9,1 г (0,050 моль) полученного выше альдегида, все перемешивают в течение 2 ч, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя с градиентом гексан/15-50% эфир, и получают (1) (К2=4-МеО, К3(а) = 3-СН2=СН) (7,7 г, 86%).
Этот продукт реакции и 3 г 10-% Рб/С в 200 мл этанола перемешивают при давлении водорода в 1 атмосферу в течение 6 ч, фильтруют и упаривают в вакууме, получая (2) (К2=4МеО, К3(а) =3-СН3СН2). Этот неочищенный продукт и 5 мл бензальдегида в 150 мл метанола перемешивают при 0-5°С и в это время добавляют по частям 2,5 г цианборгидрида натрия. После дополнительной выдержки в течение 60 мин при этой температуре смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя с градиентом гексан/5-15% эфир, и получают 9-бензил-4-метокси-5-этиланилин (6,0 г, 60%).
Смесь 3,3 г 9-бензил-4-метокси-5-этиланилина, 3,7 г 2-карбэтокси-6-бромциклогексанона, 1,3 г бикарбоната натрия и 100 мл диметилформамида перемешивают в течение 5 суток, разбавляют этилацетатом, промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток и 10 г хлорида цинка в 250 мл бензола кипятят с обратным холодильником в течение 1,75 ч, охлаждают, разбавляют этилацетатом, промывают Ш соляной кислотой, насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя с градиентом гексан/10-20% диэтиловый эфир, и получают 2,6 г (50%) указанного в подзаголовке соединения, т. пл. 85-86°С/ ЕЮН.
Элементный анализ для С25Н29NО3: вычислено: С 76,70; Н 7,47; N 3,58; найдено: С 77,00; Н 7,56; N 3,69.
B. Получение 9-бензил-6-метокси-7-этил1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-4-карбоксамида.
Раствор 2,6 г соединения части А в 75 мл бензола и 30 мл 0,67М раствора метилхлоралюминийамида в смеси бензол / толуол нагревают при 50°С в течение 24 ч, охлаждают, расслаивают Ш соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получая 2,2 г (91%) указанного в подзаголовке соединения, т. пл. 168-169°С/СН2С12-Е1ОН.
Элементный анализ для С23Н26^О2: вычислено: С 76,21; Н 7,23; N 7,73; найдено: С 76,55; Н 7,74; N 6,84.
C. Получение 4-[(9-бензил-4-карбамоил-7этил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-6-ил)окси] масляной кислоты.
Раствор 2,1 г соединения части В в 150 мл дихлорметана и 15 мл 1М раствора трибромида бора в дихлорметане перемешивают в течение 2 ч, разлагают льдом и водой и органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получая соединение (7) (В2(а)=6-НО, К3=7-этил, К4=фенил) (1,6 г, 80%), т. пл. 255°С (разл.)/метиленхлорид-этанол. Раствор 750 мг этого вещества в 20 мл тетрагидрофурана и 70 мл диметилформамида обрабатывают 100 мг гидрида натрия (60% в минеральном масле) в течение 10 мин, а затем 0,33 мл этил 4бромбутирата в течение 4,5 ч, разбавляют этилацетатом, промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя с градиентом метиленхлорид/1-3% метанол, и получают соединение (9) (В2=6-Е1О2ССН2СН2СН2О, К3=7-этил) (625 мг, 64%), т. пл. 134-136°С/этиленхлоридэтанол, которое растворяют в 10 мл тетрагидрофурана и 40 мл этанола, содержащих 3 мл 2 N раствора гидроксида натрия, и перемешивают в течение 22 ч. Раствор подкисляют соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получая 410 мг (73%) указанного в заголовке соединения, т. пл. 208-210°С/ СН2С12ЕЮН.
Элементный анализ для С26Н30Ы2О4-0,4Н2О: вычислено: С 64,05; Н 7,15; N 5,54; найдено: С 71,76; Н 6,90; N 6,56.
Пример 10. Получение 3-[(9-бензил-4карбамоил-7-этил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-6ил)окси]пропилфосфоновой кислоты.
A. Получение диметил 3-[(9-бензил-4карбамоил-7-этил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-6ил)окси]пропилфосфоната.
Раствор 750 мг соединения примера 8 в 20 мл тетрагидрофурана и 75 мл диметилформамида обрабатывают 100 мг гидрида натрия (60% в минеральном масле) в течение 10 мин, а затем 510 мг диметил 3-бромпропилфосфоната в течение 5,25 ч, разбавляют этилацетатом, промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя с градиентом метиленхлорид/1-5% метанол, и получают 655 мг (61%) указанного в подзаголовке соединения в виде твердого аморфного вещества.
Элементный анализ для С27Н35^О5Р: вычислено: С 64,12; Н 7,15; N 5,54; найдено: С 64,27; Н 7,00; N 5,92.
B. Получение 3-[(9-бензил-4-карбамоил-7этил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-6-ил)окси] пропилфосфоновой кислоты.
Раствор соединения части А и 1 мл триметилсилилбромида в 30 мл дихлорметана перемешивают в течение 18 ч, упаривают в вакууме, растворяют остаток в 25 мл метанола, перемешивают в течение 3,75 ч и концентрируют в вакууме. Получают 475 мг (80%) указанного в заголовке соединения, т. пл. 235-238°С (разл.).
Элементный анализ для С25Н3^2О5Р:
вычислено: С 63,82; Н 6,64; N 5,95;
найдено: С 63,56; Н 6,62; N 6,07.
Пример 11. Получение (8)-(+)-4-[(9-бензил-4-карбамоил-7-этил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-6-ил)окси]масляной кислоты.
A. Получение (8)-(-)-1-[(8)-(+)-9-бензил-6метокси-7-этил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-4ил]карбонил-4-бензил-2-оксазолидинона.
Раствор 8,9 г соединения примера 8, часть А, в 25 мл тетрагидрофурана, 150 мл этанола и 25 мл 5N раствора гидроксида натрия перемешивают в течение 21 ч, разбавляют водой, подкисляют 5N соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получая 7,6 г (92%) соответствующей кислоты, которую суспендируют в 200 мл дихлорметана, содержащего 0,5 мл диметилформамида, и обрабатывают 2,2 мл оксалилхлорида в течение 30 мин, а затем упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 100 мл тетрагидрофурана и постепенно добавляют к раствору, полученному путем добавления 25 ммоль н-бутиллития к 25 ммолям (8)-(-)4-бензил-2-оксазолидинона в 150 мл тетрагидрофурана, при -75°С. После перемешивания в течение 2 ч при этой температуре раствор разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя с градиентом гексан/15-60% эфир, и получают сначала 3,3 г (28%) (8,8)-диастереомера, а затем 1,2 г (11%) смеси и затем 3,3 г (28%) (В,8)-диастереомера.
Элементный анализ для С33Н3ФЛ2О4; вычислено: С 75,84; Н 6,56; N 5,36; найдено: С 76,09; Н 6,44; N 5,42.
B. Получение (8)-(+)-9-бензил-6-метокси7-этил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-4-карбоксамида.
Раствор 3,2 г (6 ммоль) соединения, указанного в заголовке части А, в 50 мл тетрагидрофурана при -5°С добавляют к раствору, полученному путем добавления 60 ммолей нбутиллития к 60 ммолям бензилового спирта в 150 мл тетрагидрофурана. Полученный в результате раствор перемешивают в течение 20 мин, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя с градиентом гексан/10-15% эфир, и получают 2,6 г (93%) бензилового эфира карбазол-4-карбоновой кислоты, который обрабатывают 4 эквивалентами метилхлоралюминийамида в 100 мл бензола при 50°С в течение 18 ч, охлаждают, разлагают соляной кислотой со льдом и экстрагируют этил ацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получая 2,5 г (100%) указанного в подзаголовке соединения, т. пл. 184-186°С, вращение при 589 +39,7°.
Элементный анализ для С23Н26^О2: вычислено: С 76,21; Н 7,23; N 7,73; найдено: С 76,19; Н 7,29; N 7,69.
С. Получение (8)-(+)-9-бензил-6-гидрокси7-этил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-4-карбоксамида.
Раствор 2,4 г полученного выше 6-метоксипроизводного в 200 мл дихлорметана обрабатывают 20 мл 1М раствора трибромида бора в дихлорметане в течение 2,5 ч, разлагают водой со льдом, промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получая 2,2 г (100%) 6-гидрокситетрагидрокарбазола, т. пл. 240-242°С/ЕЮНСН2С12.
Элементный анализ для С22Н24^О2: вычислено: С 75,84; Н 6,94; N 8,04; найдено: С 76,01; Н 7,18; N 8,13.
Ό. Получение (8)-(+)-этил 4-[(9-бензил-4карбамоил-7-этил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-6ил)окси]бутирата.
Раствор 2,1 г (6 ммоль) полученного выше 6-гидроксикарбазола в 25 мл тетрагидрофурана и 125 мл диметилформамида обрабатывают 280 мг гидрида натрия (60% в минеральном масле; 7 ммоль) в течение 5 мин, а затем 1,0 мл (7 ммоль) этил 4-бромбутирата в течение 1,5 ч, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя с градиентом дихлорметан/0-5% метанол, и получают 760 мг (29%) указанного в подзаголовке продукта, т. пл. 188-190°С/МеОН, вращение при 589 +32,2°.
Элементный анализ для С28Н34^О4: вычислено: С 72,70; Н 7,41; N 6,06; найдено: С 72,94; Н 7,34; N 6,20.
Е. Получение (8)-(+)-4-[(9-бензил-4-карбамоил-7-этил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-6-ил) окси]масляной кислоты.
Раствор 635 мг полученного выше эфира и 250 мг гидроксида лития в 15 мл воды и 50 мл тетрагидрофурана перемешивают в течение 5 ч, промывают эфиром, подкисляют Ш соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получая 260 мг (44%) указанного в заголовке продукта, т. пл. 188-190°С, вращение при 589 +22,8°.
Элементный анализ для С26Н30^О4: вычислено: С 71,87; Н 6,96; N 6,45; найдено: С 72,08; Н 7,11; N 6,32.
Пример 12. Получение 4-[9-бензил-4карбамоил-7-(2-цианоэтил)-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-6-ил]оксимасляной кислоты.
A. Получение метил 2-метокси-5-нитроциннамата.
Раствор 11,0 г (0,06 моль) 2-метокси-5нитробензальдегида и 23,1 г (0,07 моль) метилтрифенилфосфоранилиденацетата в 250 мл тетрагидрофурана кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 ч, охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя дихлорметаном, и получают 14,0 г (97%) указанного в подзаголовке продукта, т. пл. 156-158°С.
Элементный анализ для СпН^Об: вычислено: С 55,70; Н 4,67; N 5,90; найдено: С 55,92; Н 4,64; N 6,01.
B. Получение этил 9-бензил-6-метокси-7(3 -амино-3 -оксопропил)-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-4-карбоксилата.
Смесь 14 г полученного выше циннамата, 5 г 10% Ρά/С, 100 мл тетрагидрофурана и 150 мл этанола перемешивают при давлении водорода 1 атмосфера в течение 14 ч, фильтруют и упаривают в вакууме, получая 11,5 г (94%) метил 3(2-метокси-5-аминофенил)пропионата (2), который растворяют в 200 мл метанола, содержащего 7 мл бензальдегида, и охлаждают до 0-5°С. После добавления по частям 5 г цианборгидрида натрия раствор перемешивают в течение 3 ч при той же температуре, разлагают водой и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя с градиентом гексан/10-25% эфир, и получают метил 3-(9-бензил-2-метокси-5-аминофенил)пропионат (11,4 г, 70%). Смесь 4,5 г (15 ммоль) этого вещества, 5 г (20 ммоль) 2бром-6-этоксикарбонилциклогексанона, 2,5 г (30 ммоль) бикарбоната натрия и 75 мл диметилформамида перемешивают в течение четырех суток, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток и 15 г хлорида цинка в 300 мл бензола кипятят с обратным холодильником с водоотделителем в течение 6 ч, охлаждают, разбавляют этилацетатом и хорошо перемешивают с Ш соляной кислотой. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя с градиентом гексан/0-25% эфир, и получают 3,0 г (40%) этил 9-бензил-6-метокси-7-(2-метоксикарбонилэтил)-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-4-карбоксилата, который растворяют в 90 мл бензола и обрабатывают 4 эквивалентами метилхлоралюминийамида при 50°С в течение 3 ч. Смесь охлаждают, разлагают соляной кислотой со льдом и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получая 1,97 г (73%) этил 9-бензил-6-метокси-7(3-амино-3-оксопропил)-1,2,3,4тетрагидрокарбазол-4-карбоксилата, т. пл. 125130°С.
Элементный анализ для С24Н27^О3: вычислено: С 71,87; Н 6,96; Ν 6,45; найдено: С 71,62; Н 7,02; Ν 6,51.
С. Получение 9-бензил-6-метокси-7-(2цианоэтил)-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-4-карбоксамида и 9-бензил-6-метокси-7-(3-амино-3оксопропил)-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-4карбоксамида.
Суспензию 2,0 г полученного выше эфира в 100 мл бензола нагревают при 50°С с 4 эквивалентами метилхлоралюминийамида в течение 66 ч, охлаждают, разлагают соляной кислотой со льдом, встряхивают с этилацетатом и фильтруют, получая 380 мг (21%) 9-бензил-6-метокси(3-амино-3 -оксопропил)-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-4-карбоксамида, т. пл. 253255°С.
Элементный анализ для С24Н27^О3: вычислено: С 71,09; Н 6,71; Ν 10,36; найдено: С 70,85; Н 6,83; Ν 10,20.
Фильтрат экстрагируют этилацетатом и органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя с градиентом дихлорметан/2-7% метанол, и получают указанный выше бисамид (395 мг, 22%) и указанный в подзаголовке продукт (560 мг, 33%), т. пл. 177180°С/эфир.
Элементный анализ для С24Н25^О2: вычислено: С 74,39; Н 6,50; Ν 10,85; найдено: С 72,55; Н 6,50; Ν 10,09.
Ό. Получение 9-бензил-6-гидрокси-7-(2цианоэтил)-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-4карбоксамида.
Раствор 500 мг продукта реакции из части С и 10 мл 1М раствора трибромида бора в дихлорметане и 75 мл дихлорметана перемешивают в течение 45 ч, разлагают водой со льдом, промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя с градиентом дихлорметан/2-5% метанол, и получают указанный в подзаголовке продукт (225 мг, 47%), т. пл. 238-240°С.
Элементный анализ для С23Н23^О2: вычислено: С 73,97; Н 6,21; Ν 11,25; найдено: С 73,74; Н 6,29; Ν 11,48.
Е. Получение этил 4-[9-бензил-4-карбоксамидо-7-(2-цианоэтил)-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-6-ил]оксибутирата.
Раствор 210 мг (0,6 ммоль) полученного выше 6-гидрокситетрагидрокарбазола в 5 мл тетрагидрофурана и 20 мл диметилформамида обрабатывают 40 мг гидрида натрия (60% в минеральном масле; 0,8 ммоль) в течение 5 мин, а затем 0,1 мл (0,9 ммоль)этил 4-бромбутирата в течение 2 ч, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя с градиентом дихлорметан/1-3% метанол, и получают указанный в подзаголовке продукт (190 мг, 70%), т. пл. 122-124°С/эфир.
Элементный анализ для С29Н33^О4: вычислено: С 71,44; Н 6,82; Ν 8,62; найдено: С 71,51; Н 6,77; Ν 8,38.
Е. Получение [9-бензил-4-карбоксамидо-7(2-цианоэтил)-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-6-ил] оксимасляной кислоты.
Раствор 175 мг полученного выше сложного эфира и 2 мл 2 Ν раствора гидроксида натрия в 20 мл этанола перемешивают в течение 15 ч, разбавляют 1Ν соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получая указанный в заголовке продукт (125 мг, 76%), т. пл. 184-192°С.
Элементный анализ для С27Н2^3О4: вычислено: С 70,57; Н 6,36; Ν 9,14; найдено : С 70,78; Н 6,52; Ν 9,38.
Пример 13. Получение 4-[9-бензил-4-карбоксамидо-7-(2-фенилэтил)-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-6-ил]оксимасляной кислоты.
A. Получение 3-(2-фенилэтенил)-4-метоксинитробензола.
Суспензию 14,3 г (33 ммоль) бензилтрифенилфосфонийбромида в 200 мл тетрагидрофурана охлаждают до -5°С и постепенно обрабатывают 21 мл раствора н-бутиллития (1,6М раствор в гексане; 34 ммоль). Охлаждающую баню удаляют и смесь перемешивают, оставляя нагреваться до комнатной температуры на 60 мин. Быстро добавляют по каплям раствор 5,4 г (30 ммоль) 2-метокси-5-нитрозалового альдегида в 50 мл тетрагидрофурана и затем раствор перемешивают в течение 2 ч, разбавляют водой, подкисляют соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя с градиентом гексан/15-25% эфир, и получают указанный в подзаголовке продукт (7,8 г, 93%), т. пл. 109-111°С/эфир-гексан.
Элементный анализ для С’13Н13ХО3: вычислено: С 70,58; Н 5,13; Ν 5,49; найдено: С 70,82; Н 5,17; Ν 5,60.
B. Получение №бензил-3-(2-фенилэтил)-4метоксианилина.
Смесь 7,8 г продукта из части А, 4 г 10% Ρά/С, 25 мл тетрагидрофурана и 175 мл этанола перемешивают при давлении водорода 1 атмосфера в течение 6,5 ч, фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 200 мл метанола, содержащего 3 мл бензальдегида, и охлаж дают до -5°С. Добавляют по частям цианборгидрид натрия (6 г) и раствор перемешивают при охлаждении в течение 3 ч, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя с градиентом гексан/5-10% эфир, и получают указанный в подзаголовке продукт (4,8 г, 50%, две стадии) в виде масла.
Элементный анализ для С22Н23ИО: вычислено: С 83,24; Н 7,30; И 4,41; найдено: С 83,53; Н 7,30; И 4,69.
С. Получение И-бензил-6-метокси-7-(2фенилэтил)-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-4-карбоксамида.
Смесь 1,6 г (5 ммоль) продукта части В, 1,5 г (6 ммоль) этил 3-бром-2-циклогексанонкарбоксилата, 1,0 г (12 ммоль) бикарбоната натрия и 40 мл диметилформамида перемешивают в течение 6 суток, разбавляют этилацетатом, промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток и 3,5 г (30 ммоль) хлорида цинка в 250 мл бензола кипятят с обратным холодильником с водоотделителем в течение 6 ч, охлаждают, разбавляют этилацетатом и хорошо перемешивают с 1И соляной кислотой. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя с градиентом гексан/1020% эфир, и получают 910 мг (39%) этил 9бензил-6-метокси-7-(2-фенилэтил)-1,2,3,4тетрагидрокарбазол-4-карбоксилата в виде масла, который растворяют в 60 мл бензола, смешивают с 10-15 мл 0,67М раствора метилхлоралюминийамида в смеси бензол: толуол (2:1) и нагревают при 50°С в течение 16 ч. Смесь охлаждают, разлагают водой со льдом и экстрагируют смесью дихлорметан:изопропанол (3:1). Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя с градиентом дихлорметан/1-2% метанол, и получают указанный в подзаголовке продукт (630 мг, 76%), т. пл. 165-166°С/этанол.
Элементный анализ для С29Н30И2О2: вычислено: С 79,42; Н 6,90; И 6,39; найдено: С 79,64; Н 6,90; И 6,32.
Ό. Получение 9-бензил-6-гидрокси-7-(2фенилэтил)-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-4-карбоксамида.
Раствор 610 мг продукта реакции из части С в 100 мл дихлорметана обрабатывают 5 мл 1М раствора трибромида бора в дихлорметане в течение 4 ч, разлагают водой со льдом и экстрагируют дихлорметан:изопропанол (3:1). Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получая указанный в подзаголовке продукт (580 мг, 100%), т. пл. 209211°С/этанол.
Элементный анализ для С28Н28И2О2:
вычислено: С 78,84; Н 7,09; И 6,57;
найдено : С 78,54; Н 6,79; И 6,33.
Е. Получение этил 4-[9-бензил-4-карбоксамидо-7-(2-фенилэтил)-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-6-ил]оксимасляной кислоты.
Раствор 560 мг (1,3 ммоль) продукта из части Ό в 50 мл диметилформамида и 10 мл тетрагидрофурана перемешивают с 60 мг гидрида натрия (60% в минеральном масле; 1,5 ммоль) в течение 5 мин, а затем с 0,2 мл (1,4 ммоль) этил 4-бромбутирата в течение 3 ч, разбавляют этилацетатом, промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя с градиентом дихлорметан/1-2% метанол, и получают указанный в подзаголовке продукт (535 мг, 75%), т. пл. 144-146°С/этанол.
Элементный анализ для С34Н38И2О4: вычислено: С 75,81; Н 7,11; И 5,20; найдено: С 75,71; Н 7,10; И 5,12.
Р. Получение 4-[9-бензил-4-карбоксамидо7-(2-фенилэтил)-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-6ил]оксимасляной кислоты.
Раствор 520 мг продукта из части Е и 4 мл 2 И раствора гидроксида натрия в 25 мл тетрагидрофурана и 25 мл этанола перемешивают в течение 16 ч, разбавляют этилацетатом, подкисляют соляной кислотой, промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, концентрируют в вакууме и фильтруют, получая указанный в заголовке продукт (230 мг, 44%), т. пл. 202-205°С.
Элементный анализ для С32Н34И2О4: вычислено: С 75,27; Н 6,71; И 5,49; найдено: С 75,04; Н 6,69; И 5,41.
Пример 14. Получение 4-[9-бензил-4-карбоксамидокарбазол-6-ил]оксимасляной кислоты.
A. Получение 9-бензил-6-метоксикарбазол-4-карбоксамида.
Смесь 2,5 г тетрагидрокарбазола из примера 1, часть А, и 5 г 5% Рб/С в 130 мл карбитола кипятят с обратным холодильником в течение 7 ч, охлаждают и упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют из смеси дихлорметан-этанол, получая указанный в подзаголовке продукт (1,1 г, 44%), т. пл. 226-228°С.
Элементный анализ для С12Н£8И2О2: вычислено: С 76,34; Н 5,49; И 8,48; найдено: С 76,61; Н 5,75; И 8,41.
B. Получение 9-бензил-6-гидроксикарбазол-4-карбоксамида.
Суспензию 1,0 г 6-метоксикарбазола, полученного выше в части А, и 10 мл 1М раствора трибромида бора в 250 мл дихлорметана перемешивают в течение 2 ч, разлагают водой со льдом и экстрагируют смесью дихлорметан:изопропанол (3:1). Органическую фазу про мывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получая указанный в подзаголовке продукт (1,0 г, 100%), т. пл. 246-248°С.
Элементный анализ для С2оН1^202-0,3Н20: вычислено: С 74,66; Н 5,20; N 8,71; найдено: С 74,46; Н 5,19; N 8,45.
С. Получение 4-[9-бензил-6-карбоксамидокарбазол-6-ил]оксимасляной кислоты.
Раствор 700 мг (2,2 ммоль) полученного выше 6-гидроксикарбазола в 25 мл тетрагидрофурана и 75 мл диметилформамида обрабатывают 100 мг гидрида натрия (60% в минеральном масле; 2,5 ммоль) в течение 5 мин, а затем 0,35 мл (2,5 ммоль) этил 4-бромбутирата в течение 3 ч, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя с градиентом дихлорметан/0-3% метанол, и получают 0-алкилированное производное (700 мг, 74%, т. пл. 150-152°С), которое растворяют в 75 мл этанола и 5 мл 2Ν раствора гидроксида натрия, перемешивают в течение 16 ч, подкисляют 1Ν соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получая указанный в заголовке продукт (475 мг, 72%), т. пл. 252-254°С.
Элементный анализ для С24Н22^04: вычислено: С 71,63; Н 5,51; N 6,96; найдено: С 71,39; Н 5,66; N 6,72.
Пример 15. Получение [9-бензил-4-карбамоил-7-метоксикарбонил-5-ил]оксиуксусной кислоты.
Смесь 430 мг продукта примера 7, часть Ό, 2,0 г 5% Рб/С и 20 мл карбитола нагревают до появления флегмы и кипятят с обратным холодильником в течение 21 ч, охлаждают и фильтруют. Фильтрат разбавляют водой, подкисляют соляной кислотой и тщательно экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток растирают с дихлорметаном и фильтруют для удаления твердого тетрагидрокарбазола. Фильтрат упаривают в вакууме, получая указанный в заголовке продукт (125 мг, 31%).
Элементный анализ для С23Н2(Ц205-0,4Н20: вычислено: С 67,11; Н 5,09; N 6,81; найдено: С 67,24; Н 5,19; N 6,75.
Пример 16. Получение метил [9-бензил-4карбамоил-7-метоксикарбазол-5-ил]оксиуксусной кислоты.
А. Получение 9-бензил-4-карбамоил-5,7диметоксикарбазола.
Смесь 2,0 г продукта примера 6, 2 г 5% Рб/С и 100 мл карбитола кипятят с обратным холодильником в течение 17 ч, фильтруют в горячем состоянии и твердое вещество тщательно промывают этилацетатом. Объединенные фильтраты промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получая указанный в подзаголовке продукт (1,4 г, 70%), т. пл. 240-243°С.
Элементный анализ для С22Н2^203: вычислено: С 73,32; Н 5,59; N 7,77; найдено: С 74,26; Н 5,73; N 8,04.
B. Получение 9-бензил-4-карбамоил-5-гидрокси-7-метоксикарбазола.
Раствор 1,2 г (3,3 ммоль) продукта части А и 10 ммолей этантиолата натрия в 100 мл диметилформамида нагревают при 100°С в течение 42 ч, охлаждают, разбавляют водой и доводят рН до 5-6, добавляя соляную кислоту. Смесь экстрагируют этилацетатом, органическую фазу промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя этилацетатом, и получают 550 мг (48%) продукта реакции, т. пл. 234-236°С (разл.).
Элементный анализ для С’21Н18^03: вычислено: С 72,82; Н 5,24; N 8,09; найдено: С 72,54; Н 5,19; N 8,04.
C. Получение метил [9-бензил-4-карбамоил-7-метоксикарбазол-5-ил]оксиуксусной кислоты.
Раствор 430 мг (1,2 ммоль) продукта, полученного в части В, в 40 мл диметилформамида и нескольких мл тетрагидрофурана обрабатывают 60 мг гидрида натрия (60% в минеральном масле; 1,5 ммоль) в течение 15 мин, а затем 0,13 мл (1,4 ммоль) метилбромацетата в течение 16 ч, разбавляют этилацетатом, промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя с градиентом дихлорметан/1-3% метанол, и получают указанное в заголовке соединение (320 мг, 62%), т. пл. 170-172°С.
Элементный анализ для С24Н22^03: вычислено: С 68,89; Н 5,30; N 6,69; найдено: С 68,64; Н 5,41; N 6,57.
Ό. Получение натриевой соли [9-бензил-4карбамоил-7-метоксикарбазол-5-ил]оксиуксусной кислоты.
К суспензии 60 мг (0,15 ммоль) продукта реакции, полученного в части С, в 30 мл этанола добавляют 0,075 мл 2,0N раствора гидроксида натрия. Смесь нагревают до полного растворения, охлаждают, концентрируют в вакууме, разбавляют этилацетатом, концентрируют в вакууме, охлаждают и фильтруют, получая продукт реакции в виде твердого аморфного вещества (50 мг, 80%).
Μ8 (РАВ+) 427,2 : Μ8 (ионное распыление) +Ц1 405,5, -Ц1 403,5.
Пример 17. Получение 9-бензил-7-метокси-5-цианометилокси-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-4-карбоксамида.
Раствор 1,47 г (4,19 ммоль) продукта примера 7, часть А, в 146 мл диметилформамида и 31 мл тетрагидрофурана обрабатывают 210 мг гидрида натрия (60% в минеральном масле; 5,24 ммоль) в течение 10 мин, а затем 0,39 мл (0,66 ммоль) бромацетонитрила в течение 3,5 ч. Смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя с градиентом 0-4% метанола в метиленхлориде, и получают указанный в заголовке продукт (1,34 г, 82%).
Элементный анализ для С23Н23^О3: вычислено: С 70,93; Н 5,95; N 10,79; найдено: С 70,67; Н 6,06; N 10,83.
Пример 18. Получение 9-бензил-7метокси-5-(1Н-тетразол-5-илметил)окси-1,2,3,4тетрагидрокарбазол-4-карбоксамида.
Часть соединения примера 17 (0,45 г; 1,16 ммоль) нагревают с 5 мл гидрида три-нбутилолова при 95°С в течение 1 ч. Реакционную смесь затем добавляют к смеси 125 мл ацетонитрила, 25 мл тетрагидрофурана и 50 мл уксусной кислоты и перемешивают в течение 2 ч. Смесь экстрагируют 4 раза гексаном и остаток упаривают в вакууме. Кристаллизацией из ацетона и гексана получают указанное в заголовке соединение (0,30 г, 60%).
Элементный анализ для ϋ23Η24Ν6Ο3: вычислено: С 63,88; Н 5,59; N 19,43; найдено: С 64,06; Н 5,64; N 19,28.
Пример 19. Получение 2-[(2,9-бис-бензил4-карбамоил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карбол-5ил)окси]уксусной кислоты.
A. Получение 4-(трет-бутилдиметилсилил) оксииндола.
К раствору 4-гидроксииндола (20 г, 150 ммоль) в 300 мл безводного СН2С12 при температуре окружающей среды добавляют имидазол (15,3 г, 225 ммоль). Полученную в результате смесь обрабатывают трет-бутилдиметилсилилхлоридом (25 г, 165 ммоль).
После перемешивания в течение ночи при температуре окружающей среды реакционную смесь выливают в 300 мл воды. Слои разделяют и водную фазу экстрагируют СН2С12 (2 х 100 мл). Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме до черного масла. Сырой остаток очищают на Ргер 500 (силикагель; 0-5% этилацетат/гексаны) и получают указанное в заголовке соединение в виде светло-фиолетового воскообразного твердого вещества с количественным выходом.
М8 (ионное распыление, NΗ4ΟΑс) т/е [М+1]+ 248, [М-1]- 246.
Элементный анализ для С14Н2^О8к вычислено: С 67,96; Н 8,55; N 5,66; найдено: С 69,10; Н 8,79; N 5,70.
B. Получение этил [4-(трет-бутилдиметилсилил)оксииндол]-3-уксусной кислоты.
Раствор индола (78) (247 г, 1,00 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (2 мл) в атмосфере азота охлаждают до -10°С и затем добавляют по каплям в течение 30 с с помощью шприца 1,6М раствор н-бутиллития в гексанах (0,625 мл, 1,00 ммоль). Полученный в результате раствор перемешивают в течение 15 мин и добавляют в один прием 1М раствор хлорида цинка в эфире (1,0 мл, 1,0 ммоль). Раствор перемешивают в течение 2 ч при нагревании до температуры окружающей среды. К этому раствору добавляют в один прием этилиодацетат (0,118 мл, 1,00 ммоль). Реакционная смесь темнеет, но остается прозрачной. Смесь перемешивают в течение 3 ч при температуре окружающей среды и концентрируют в вакууме. Остаток очищают прямо на силикагеле (колонка 30 х 35 мм), элюируя метиленхлоридом. При концентрации соответствующих фракций получают 192 мг (57,8%) указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества.
М8 (ионное распыление, NΗ4ΟΑс) т/е [М+1]+ 334, [М-1]- 332.
Элементный анализ для ^^^N0^1: вычислено: С 64,86; Н 8,11; N 4,20; найдено: С 65,11; Н 8,02; N 4,24.
С. Получение этил [2,9-бис-бензил-5-(третбутилдиметилсилил)окси-1,2,3,4-тетрагидробета-карболин]-4-уксусной кислоты.
Раствор сложного эфира (79) (5,08 г, 15,2 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (100 мл) охлаждают до -78°С и затем обрабатывают, добавляя по каплям, 0,5М раствором бис(триметилсилил)амида калия в толуоле (32 мл, 16 ммоль). Полученный раствор перемешивают в течение 10 мин и затем добавляют в один прием бензилиодид (3,32 г, 15,2 ммоль). Охлаждающую баню удаляют, смесь быстро нагревают до 0°С, а затем медленно до температуры окружающей среды. После перемешивания в течение 75 мин при температуре окружающей среды смесь концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в эфире и промывают последовательно 10% водным раствором лимонной кислоты, водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Эфирный раствор сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток очищают на силикагеле (колонка 70 х 30 мм), элюируя 500 мл смеси метиленхлорид/гексаны (1:1), а затем 500 мл метиленхлорида. Соответствующие фракции объединяют и концентрируют в вакууме, получая 5,90 г (91%) этил [1-бензил-4(трет-бутилдиметил-силил)оксииндол]-3-уксусной кислоты в виде коричневого масла.
Бензиламин (2,14 г, 20,0 ммоль) и параформальдегид (1,80 г, 120 ммоль) соединяют и кипятят с обратным холодильником в безводном метаноле (10 мл) в течение 2 ч. Смесь концентрируют в вакууме и сушат в вакууме в течение 30 мин, получая неочищенный бензил бис(метоксиметил)амин в виде содержащего
4Ί воду белого масла. Это вещество используют непосредственно без дополнительной очистки.
К охлажденному раствору этил [1-бензил4-(трет-бутилдиметилсилил)оксииндол]-3-уксусной кислоты (190 мг, 0,45 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (2 мл) добавляют по каплям, с помощью шприца, 0,5М раствор бис(триметилсилил)амида калия в толуоле (0,98 мл, 0,49 ммоль). После перемешивания смеси в течение 10 мин добавляют в один прием триметилсилилхлорид (0,057 мл, 0,45 ммоль). Смесь нагревают до температуры окружающей среды, а затем концентрируют в вакууме. Остаток сушат в течение 30 мин в вакууме и получают триметилсилилкетенацеталь (81). Оставшийся кетенацеталь (81) сразу же растворяют в метиленхлориде (30 мл), к которому добавляют свежеполученный бензил бис(метоксиметил)амин (175 мг, 0,90 ммоль). Смесь охлаждают до -78°С и обрабатывают 1М раствором хлорида цинка в эфире (0,9 мл, 0,9 ммоль). Смесь нагревают до температуры окружающей среды и перемешивают еще в течение 45 мин. Смесь промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем пропускают через слой силикагеля, элюируя смесью этилацетат/гексан (1:4). Нужные фракции объединяют и концентрируют в вакууме, а затем очищают в патроне с 8СХ (1 г, Уапаи) с метанолом и аммиаком. Нужные фракции объединяют, концентрируют и окончательно очищают на силикагеле, элюируя метиленхлоридом и получая 34 мг (14%) указанного в заголовке трициклического индола.
М8 (ионное распыление, ΝΗ4ΟΑε) т/е [М+1]+ 555.
Элементный анализ для С34Н42И2О381: вычислено: С 73,64; Н 7,58; Ν 5,05; найдено: С 73,42; Н 7,61; Ν 5,15.
Ό. Получение этил 2-[(2,9-бис-бензил-4карбамоил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карбол-5-ил) окси]уксусной кислоты.
Раствор 565 мг (1,02 ммоль) соединения, полученного в части С, в 10 мл смеси метанол/ тетрагидрофуран (1:1) обрабатывают в атмосфере азота 5 мл (5 ммоль) 1Ν раствора гидроксида лития. Смесь недолго нагревают, перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч и затем концентрируют в вакууме примерно до 5 мл. Доводят рН раствора до ~5-6 с помощью 1Ν соляной кислоты. Полученный осадок собирают и сушат, получая 430 мг (102%) гидроксикислоты.
Данный продукт суспендируют с гидроксибензотриазолом (160 мг, 1,19 ммоль) и гидрохлоридом 1 -(3 -диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (940 мг, 2,30 ммоль) в 30 мл смеси тетрагидрофуран/метиленхлорид (1:1). Смесь энергично перемешивают в течение 10 мин, насыщают газообразным аммиаком, энергично перемешивают в течение 1 ч и затем концентрируют в вакууме. Остаток обрабатывают этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Этилацетатный раствор сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток пропускают через слой силикагеля с помощью этилацетата. Элюент упаривают и получают 175 мг (43%) карбоксамида.
Данное соединение растворяют в 3 мл сухого тетрагидрофурана, охлаждают до -70°С и обрабатывают 0,5 М раствором бис (триметилсилил)амида калия в толуоле (0,85 мл, 0,425 ммоль). Раствор перемешивают в течение 10 мин и затем добавляют в один прием этилбромацетат. Реакционную смесь перемешивают в течение 6 ч при нагревании до температуры окружающей среды. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают на силикагеле, элюируя этилацетатом и получая 86 мг (41%) указанного в заголовке соединения.
М8 (ионное распыление, ΝΗ4ΟΑε) т/е [М+1]+ 498.
Элементный анализ для С30Н31К3О4: вычислено: С 72,43; Н 6,24; Ν 8,45; найдено: С 72,54; Н 6,36; Ν 8,64.
Е. Получение 2-[(2,9-бис-бензил-4-карбамоил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карбол-5-ил)окси] уксусной кислоты.
Раствор соединения, полученного в части Ό (78 мг, 0,16 ммоль), в 2 мл смеси тетрагидрофуран/метанол (1:1) перемешивают с 1М раствором гидроксида лития (0,63 мл, 0,63 ммоль) в течение 3 ч. Смесь концентрируют в вакууме и получают белое твердое вещество. Это твердое вещество суспендируют в 2 мл воды и доводят рН до ~5-6 1Ν соляной кислотой с образованием некоторого другого твердого белого вещества. Новое твердое вещество собирают посредством фильтрации и сушат в вакууме, получая 68 мг (93%) указанного в заголовке соединения.
М8 (ионное распыление, ΝΗ4ΟΑε) т/е [М+1]+ 470.
Элементный анализ для С28Н27N3Ο4·0,8Н2Ο: вычислено: С 69,49; Н 5,96; Ν 8,68; найдено : С 69,50; Н 5,64; Ν 8,54.
Терапевтическое применение трициклических соединений
Полагают, что описанные здесь соединения достигают своего благоприятного лечебного действия главным образом за счет прямого ингибирования человеческой сФЛА2, а не за счет действия в качестве антагонистов арахидоновой кислоты и других активных веществ ниже арахидоновой кислоты в метаболизме арахидоновой кислоты, таких как 5-липоксигеназа, циклооксигеназа и т. п.
Способ изобретения для ингибирования опосредуемого сФЛА2 высвобождения жирных кислот включает контактирование сФЛА2 с терапевтически эффективным количеством соединения формулы (III) или его соли.
Соединения изобретения можно использовать в способе лечения млекопитающего (например, человека) для снижения патологиче ских эффектов септического шока, респираторного дистресс-синдрома у взрослых, панкреатита, травмы, бронхиальной астмы, аллергического ринита и ревматоидного артрита; при этом указанный способ включает введение млекопитающему соединения формулы (III) в терапевтически эффективном количестве. Терапевтически эффективное количество представляет количество, достаточное для ингибирования опосредуемого сФЛА2 высвобождения жирной кислоты и, за счет этого, ингибирования или предотвращения метаболизма арахидоновой кислоты и его вредных продуктов. Лечебное количество соединения изобретения, необходимое для ингибирования сФЛА2, можно легко определить путем взятия образца жидкости организма и анализа ее на содержание сФЛА2 обычными способами.
Фармацевтические композиции изобретения
Как отмечалось ранее, соединения данного изобретения полезны для ингибирования опосредуемого сФЛА2 высвобождения жирных кислот, таких как арахидоновая кислота. Термином ингибирование обозначается предотвращение или терапевтически существенное снижение с помощью соединений изобретения вызываемого сФЛА2 высвобождения жирных кислот. Фармацевтически приемлемый означает, что носитель, разбавитель или эксципиент должен быть совместимым с другими ингредиентами композиции и не оказывать вредного действия на реципиента.
Вообще, соединения данного изобретения наиболее желательно вводить в дозе, которая будет давать эффективные результаты, не вызывая каких-либо серьезных побочных действий, и могут вводиться или в виде разовой стандартной дозы, или, если желательно, дозировку можно разделить на удобные субъединицы, вводимые в подходящее время в течение суток.
Конкретная доза соединения, вводимого по данному изобретению для получения лечебного или профилактического действия, будет, конечно, определяться конкретными обстоятельствами, сопровождающими данный случай, в том числе, например, способом введения, возрастом, массой и реакцией отдельного пациента, состоянием, которое лечат, и тяжестью симптомов у пациента. Типичные суточные дозы будут содержать нетоксичные уровни активного соединения данного изобретения примерно от 0,01 мг/кг до, примерно, 50 мг на кг массы тела.
Предпочтительно, фармацевтическая композиция представляет стандартную лекарственную форму. Стандартная лекарственная форма сама может представлять капсулу или таблетку, или соответствующее их число. Количество активного ингредиента в стандартной дозе композиции можно варьировать в интервале примерно от 0,1 до, примерно, 1000 мг или больше, в соответствии с конкретным случаем лечения. Можно представить, что возможно осуществить обычные изменения в дозировке, в зависимости от возраста и состояния пациента. Дозировка также будет зависеть от способа введения.
Хроническое состояние означает постепенно ухудшающееся и длительно продолжающееся состояние. Как таковое, такое состояние лечат, когда оно диагностировано, и в ходе болезни лечение продолжают. Острое состояние представляет быстрое обострение болезни после периода ремиссии. При остром случае соединение вводят при появлении симптомов и прекращают введение, когда симптомы исчезают.
Панкреатит, травматический шок, бронхиальная астма, аллергический ринит и ревматоидный артрит могут представлять как острый случай, так и хронический случай. Таким образом, лечение этих состояний предполагает как острые, так и хронические формы. Септический шок и респираторный дистресс-синдром у взрослых, с другой стороны, являются острыми состояниями, которые лечатся, когда диагностированы.
Соединение можно вводить различными путями, включая пероральный, введение аэрозолей, ректальный способ, трансдермальный, подкожный, внутривенный, внутримышечный и интраназальный пути.
Фармацевтические композиции изобретения получают путем соединения (например, смешивания) терапевтически эффективного количества соединений изобретения с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем для него. Фармацевтические композиции настоящего изобретения получают известными способами с использованием хорошо известных и легко доступных ингредиентов.
При приготовлении композиций настоящего изобретения активный ингредиент обычно следует смешивать с носителем или разбавлять носителем, или заключить его в носитель, который может находиться в форме капсулы, саше, бумажного пакетика или другой емкости. Когда носитель служит в качестве разбавителя, он может представлять твердое, полутвердое или жидкое вещество, которое действует как носитель, или он может находиться в форме таблетки, пилюль, порошков, пастилок, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (в виде твердого вещества или в жидкой среде) или мазей, содержащих, например, до 10 мас.% активного соединения. Соединения настоящего изобретения предпочтительно вносят в композиции перед введением.
Для фармацевтических композиций можно использовать любой подходящий известный носитель. В такой композиции носитель может представлять твердое вещество, жидкость или смесь твердого вещества и жидкости. Твердые формы композиций включают порошки, таблетки и капсулы. Твердый носитель может представлять одно или несколько веществ, которые могут также действовать как корригенты, сма51 зывающие вещества, солюбилизаторы, суспендирующие агенты, связующие, дезинтеграторы таблеток и инкапсулирующий материал.
Таблетки для перорального введения могут содержать подходящие эксципиенты, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция, вместе с дезинтегрирующими агентами, такими как маис, крахмал или альгиновая кислота, и/или связующими, например, желатином или аравийской камедью, и смазывающими веществами, такими как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк.
В порошках носитель представляет тонко измельченное твердое вещество, которое находится в смеси с тонко измельченным активным ингредиентом. В случае таблеток активный ингредиент смешивают в подходящем соотношении с носителем, обладающим необходимыми связующими свойствами, и прессуют, придавая нужную форму и размер. Порошки и таблетки содержат, предпочтительно, примерно от 1 до, примерно, 99 мас.% активного ингредиента, который представляет новое соединение данного изобретения. Подходящими твердыми носителями являются карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар лактоза, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, низкоплавкие воски и масло какао.
Композиции в форме стерильных жидкостей включают суспензии, эмульсии, сиропы и эликсиры.
Активный ингредиент можно растворить или суспендировать в фармацевтически приемлемом носителе, таком как стерильная вода, стерильный органический растворитель или их смесь. Активный ингредиент часто можно растворить в подходящем органическом растворителе, например, в водном пропиленгликоле. Другие композиции можно приготовить путем диспергирования тонко измельченного активного ингредиента в водном растворе крахмала или натрийкарбоксиметилцеллюлозы, или в подходящем масле.
Приведенные далее фармацевтические композиции 1-8 являются только поясняющими примерами и не предназначаются никоим образом для ограничения объема изобретения. Активный ингредиент обозначает соединение, соответствующее формуле (III), или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство.
Композиция 1. Получают твердые желатиновые капсулы с использованием перечисленных далее ингредиентов.
Количество (мг/ капсулу) 5-Гидрокси-7-(5-цианопентил)-9-метил-1, 2,3,4-тетрагидрокарбазол-4-карбоксамид 250
Сухой крахмал 200
Стеарат магния 10_____
Всего
Композиция 2. Получают таблетки с использованием перечисленных ниже ингредиентов.
6-(3-(4-Карбоксифенил)проп-1-ил)окси-8- | Количество (мг/таблетку) |
гептил-9-(5-этилфенил)фенил)метилкарба- зол-4-карбоксамид | 250 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 400 |
Высокодисперсный диоксид кремния | 10 |
Стеариновая кислота | 5 |
Всего | 665 мг |
Компоненты смешивают и прессуют с образованием таблеток, каждая массой 665 мг.
Композиция 3. Получают аэрозольный раствор, содержащий перечисленные далее компоненты.
Масса
Гидразид 5-(ди-трет-бутоксифосфонил) метокси-7-децил-9-(5-пропилтиофенил) метил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-4карбоновой кислоты 0,25
Этанол 25,75
Пропеллент 22 (хлордифторметан) 74,00
Всего 100,00
Активное соединение смешивают с этанолом и смесь добавляют к части пропеллента 22, охлаждают до -30°С и переносят в заливочное приспособление. Затем требуемое количество загружают в емкость из нержавеющей стали и разбавляют остальным пропеллентом. Затем емкость снабжают клапанными устройствами.
Композиция 4. Таблетки, каждая из которых содержит 60 мг активного ингредиента, получают из перечисленных ниже ингредиентов следующим образом.
Гидразид 5-(ди-трет-бутоксифосфонил)метокси-7-децил-9-(5-пропилтиофенил)метил1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-4-карбоновой кислоты 60 мг
Крахмал 45 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 35 мг
Поливинилпирролидон ( в виде 10% раствора в воде) 4 мг
Натрийкарбоксиметилкрахмал 4,5 мг
Стеарат магния 0,5 мг
Тальк 1 мг
Всего 150 мг
Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу просеивают через сито № 45 меш, США, и тщательно смешивают. С полученным порошком смешивают водный раствор, содержащий Поливинилпирролидон, и смесь затем просеивают через сито № 14 меш, США. Полученные таким образом гранулы сушат при 50°С и просеивают через сито № 18 меш, США. Затем к гранулам добавляют предварительно просеянные через сито № 60 меш, США, натрийкарбоксиметилкрахмал, стеарат магния и тальк и гранулы, после перемешивания, прессуют в таблетки на таблетирующей машине, получая таблетки, каждая массой 150 мг.
Композиция 5. Капсулы, каждая из которых содержит 80 мг активного ингредиента, получают следующим образом.
460 мг
5-Этоксикарбонилметокси-8-(5-карбамоилпент-1ил)-9-(3,5-дипропилфенил)метил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-4-карбоксамид 80 мг
Крахмал 59 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 59 мг
Стеарат магния 2 мг
Всего 200 мг
Активный ингредиент, целлюлозу, крахмал и стеарат магния смешивают, просеивают через сито № 45 меш, США, и наполняют твердые желатиновые капсулы смесью в количестве 200 мг.
Композиция 6. Суппозитории, каждый из которых содержит 225 мг активного ингредиента, получают из перечисленных ниже ингредиентов следующим образом. 6-Гидрокси-8-(4-^А-диэтиламино)бут-1-ил)-9(5-фторфенил) метил-4-карбоксамид 225 мг
Глицериды насыщенных жирных кислот 2000 мг
Всего 2225 мг
Активный ингредиент просеивают через сито № 60 меш, США, и суспендируют в глицеридах насыщенных жирных кислот, предварительно расплавленных с использованием минимально необходимого нагрева. Затем смесь выливают в форму для суппозиториев номинальной емкостью 2 г и охлаждают.
Композиция 7. Получают, как описано ниже, суспензии, содержащие на каждую 5-мл дозу 50 мг активного ингредиента.
5-(Пропоксикарбонил) метокси-9-циклопентилмети-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-4-карбоксамид 50 мг
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза 50 мг
Сироп 1,25 мл
Раствор бензойной кислоты 0,10 мл
Корригент ς. ν.
Краситель ς.ν.
Очищенная вода до общего объема 5 мл
Активный ингредиент просеивают через сито № 45 меш, США, и смешивают с натрийкарбоксиметилцеллюлозой и сиропом с образованием однородной пасты. Раствор бензойной кислоты, корригент и краситель разбавляют частью воды и добавляют при перемешивании к пасте. Затем добавляют достаточное количество воды для получения требуемого объема.
Композиция 8. Композицию для внутривенного вливания можно получить следующим образом.
Гидразид 5-(ди-трет-бутоксифосфонил)метокси-7децил-9-(5-пропилтиофенил)метил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-4-карбоновой кислоты 100 мг
Изотонический физиологический раствор 1000 мл
Раствор перечисленных выше ингредиентов обычно вводят субъекту внутривенно со скоростью 1 мл в минуту.
Аналитические эксперименты
Пример анализа 1
Приведенную далее процедуру хромогенного анализа используют для идентификации и оценки ингибиторов рекомбинантной человеческой секреторной фосфолипазы А2. Описанный здесь анализ приспособлен для высокообъемного скрининга с использованием 96-луночных титрационных микропланшетов. Общее описание этого метода анализа дается в статье
Апа1уз1з оГ Нитап 8уηоν^а1 Р1шб РкозркоНразе А2 оп 81юг1 Скат Ркозркакбу1скокпе-М1хеб М1се11ез: ^еνе1ортеп! оГ а 8рес!горко!оте1пс Аззау 8ийаЬ1е Гог а М1сго!йегр1а!е Реабег, Ьу Ьаиге 1. Реупо1бз, Ьог1 Ь. Нидкез, апб Еб^агб А. Оепшз, Апа1укса1 Вюскет1з!гу, 204, рр. 190-197, 1992 (включена в настоящее в качестве ссылки).
Реагенты
Буфер для реакции
СаС12-2Н2О (1,47 г/л);
КС1 (7,455 г/л);
Сывороточный бычий альбумин (свободный от жирных кислот) (1 г/л) (81дта А-7030, продукт 81дта Скетюа1 Со., Сент-Луис, Миссури, США).
Трис-НС1 (3,94 г/л) рН 7,5 (доводят с помощью №1ОН).
Буфер для фермента
0,05 №ОАс-3Н2О, рН 4,5;
0,2 №С1;
рН доводят до 4,5 уксусной кислотой.
ОТ№ - 5,5'-дитиобис-2-нитробензойная кислота.
Рацемический дигептаноилтио-РС рацемический 1,2-бис(гептаноилтио)-1,2дидезокси-зп-глицеро-3-фосфорилхолин.
Тритон Х-100™ готовят с содержанием 6,249 мг/мл в буфере для реакции, что эквивалентно 10 нМ. Тритон Х-100™ является полиоксиэтиленовым неионным детергентом, поставляемым Р1егсе Скетюа1 Сотрапу, 3747 N. Мег1б1ап Роаб, РоскГогб, 1Шпо1з 61101.
Реакционная смесь
Отмеренный объем рацемического дигептаноилтио-РС, поставляемого в хлороформе с концентрацией 100 мг/мл, переводят в сухое состояние и снова растворяют в 10 мМ водном растворе неионного детергента тритона Х100™. К раствору добавляют буфер для реакции, затем ^ТNВ и получают реакционную смесь.
Полученная таким образом реакционная смесь содержит 1 мМ субстрата дигептаноилтио-РС, 0,29 мМ детергента тритона Х-100™ и 0,12 мМ МКВ в забуференном водном растворе при рН 7,5.
Процедура анализа
1. Добавляют во все лунки 0,2 мл реакционной смеси.
2. Добавляют в соответствующие лунки 10 нл испытуемого соединения (или растворителя пустышки) и смешивают в течение 20 с.
3. Добавляют в соответствующие лунки 50 нг сФЛА2 (10 мкл).
4. Инкубируют планшеты при 40°С в течение 30 мин.
5. С помощью автоматических аппаратов для прочтения планшетов считывают поглощение в лунках при 405 нм.
Все соединения испытывают трижды. Обычно, испытывают соединения при конечной концентрации 5 нг/мл. Соединения считаются активными, когда они обнаруживают 40% или более высокое ингибирование при сравнении с неингибированными контрольными реакционными смесями при измерении при 405 нм. Отсутствие появления окрашивания при 405 нм служит доказательством ингибирования. Соединения, у которых первоначально обнаружена активность, анализируют повторно для подтверждения их активности, и, если они достаточно активны, определяют значения 1С50. Обычно, значения 1С50 определяют посредством серийного разбавления испытуемого соединения в два раза, так чтобы конечная концентрация в реакционной смеси изменялась от 45 до 0,35 нг/мл. Более сильные ингибиторы требуют значительно большего разбавления. Во всех случаях % ингибирования, генерированного ферментными реакционными смесями, содержащими ингибиторы, относительно контрольных реакционных смесей без ингибитора, измеряют при 405 нм. Каждый образец титруют трижды и для построения графика и вычисления значений 1С50 полученные результаты усредняют. 1С50 определяют с помощью графика зависимости величины ингибирования от 1од концентрации в интервале 10-90%.
Соединения данного изобретения (примеры 1-19) испытывали по примеру анализа 1 и было найдено, что они эффективны при концентрациях менее 100 мкМ.
Пример анализа 2
Метод
Самцов морских свинок расы НагНеу (500700 г) умерщвляют путем цервикального смещения и их сердца и легкие удаляют целыми и помещают в аэрируемый (95% О2:5% СО2) буфер Кребса. Из паренхимальных сегментов (8x4x25 мм), нарезанных параллельно наружному краю нижних долей легких, иссекают дорсальные плевральные полоски (4x1x25 мм). Две соседние плевральные полоски, полученные из одной доли и представляющие образец одной ткани, соединяют по любому концу и прикрепляют, независимо, к металлическому держателю. Один держатель прикрепляют к датчику силового смещения 6га88, модель РТО3С, продукт 6га§8 Меб1са1 Шйгитеий Со., Миннесота, США. Изменения изотермического напряжения отображаются на мониторе и на устройстве, регистрирующем температуру (продукт Моби1аг 1п81гитеп18, Ма1ует, Пенсильвания). Все ткани помещают в снабженные кожухом 10-мл кюветы для тканей, в которых поддерживается температура 37°С. Кюветы для тканей непрерывно аэрируют, и они содержат модифицированный раствор Кребса следующего состава (миллимоли): №-1С1 - 118,2; КС1 - 4,6; СаС12-2Н2О - 2,5; Мд8О4-7Н2О - 1,2; NаНСОз - 24,8; КН2РО4 - 1,0; и декстроза - 10,0. Плевральные полоски из противоположных долей легкого используют для парных экспериментов. Предварительные результаты, полученные из кривых зависимости напряжения, показывают, что оптимальным является остаточное напряжение от 800 мг. Тканям дают прийти в состояние равновесия в течение 45 мин, в течение которых жидкость в кюветах периодически заменяют.
Кривые зависимости ответная реакция - кумулятивная концентрация
Сначала на ткани воздействуют 3 раза КС1 (40 мМ), чтобы проверить жизнестойкость тканей и получить стойкую ответную реакцию. После регистрации максимальной реакции на КС1 ткани промывают и дают возможность вернуться в исходное состояние перед следующим воздействием. Кривые зависимости ответной реакции от кумулятивной концентрации получают на плевральных полосках путем полу1од10 инкрементного увеличения концентрации агониста (сФЛА2) в тканевой ванне, в то время как в контакте с тканями остается предыдущая концентрация (см. выше, ссылка 1).
Концентрацию агониста увеличивают после достижения плато сжатия, выведенного предыдущей концентрацией. Кривую зависимости от концентрации получают для каждой ткани. Чтобы свести к минимуму колебания между тканями, полученными от разных животных, реакции сжатия выражают в виде процента от максимальной реакции, полученной при последнем воздействии КС1. При исследовании действия различных лекарственных средств на сократительное действие сФЛА2 соединения и соответствующие носители для них добавляют к тканям за 30 мин до начала получения кривых зависимости ответной реакции от концентрации.
Статистический анализ
Данные от разных экспериментов объединяют и представляют в виде процента максимальной реакции на КС1 (среднее ± сркв. откл.). Чтобы оценить вызванные лекарственным средством сдвиги вправо на кривых зависимости ответной реакции от концентрации, кривые анализируют одновременно с использованием статистических методов нелинейного моделирования, подобных методам, описанным \Уаиб (1976), уравнение 26, с. 163 (ссылка 2). Модель включает четыре параметра: максимальную реакцию ткани, которую считают одной и той же для каждой кривой, ЕБ50 для контрольной кривой, крутизну кривых и рА2 - концентрацию антагониста, которая требует двукратного возрастания содержания агониста для достижения эквивалентной реакции. С использованием статистических методов нелинейного моделирования, подобных методам, описанным \Уаиб (1976), уравнение 27, с. 164 (ссылка 2), определяют, что наклон 8сЫ1б равен 1. Наклон 8сЫ1б, равный 1, показывает, что модель соответствует предположениям о конкурентном антагонисте; следовательно, рА2 можно интерпретировать как кажущуюся Кв- константу диссоциации ингибитора.
Чтобы оценить вызванное лекарственным средством подавление максимальных реакций, определяют сФЛА2-реакции (10 нг/мл) в отсутствие и в присутствии лекарственного средства и вычисляют процент подавления для каждой пары тканей.
Ссылка 1. Уап, !М., Сити1абуе бокегекропке сигуек. II. Тес11пк|ие Гог Ле такшд оГ боке-гекропке сигуек ш гко1а!еб огдапк апб Ле еуа1иабоп оГ бгид рагате!егк. АгсН. Λΐ. РНагтасобуп. ТНег., 143: 299-330, 1963.
Ссылка 2. Шайб, Ό., Апа1укгк оГ бокегекропке ге1абопкНгрк.В Абуапсек ш Сепега1 апб Се11и1аг РНагтасо1о§у, ебк. ИагабакЫ, ВгапсНг, 1: 145-178, 1976.
Соединения данного изобретения (примеры 1-19) испытывали по примеру анализа 2, и было найдено, что они эффективны при концентрациях ниже 20 мкМ.
Пример анализа 3
Анализ сФЛА2 трансгенных мышей Материалы и методы
Мыши, используемые при этих исследованиях, являются трансгенными мышами гемизиготной линии 2608а (Рох е! а1., 1996) в возрасте 6-8 недель, стимулированными 2п8О4. Трансгенные мыши из этой линии экспрессируют человеческую сФЛА2 в печени и других тканях, и, как правило, уровень человеческой сФЛА2 в их системе кровообращения достигает приблизительно 173 ± 10 нг/мл при максимальной стимуляции 2п8О4 (Рох е! а1., 1996). Мышей содержат при постоянной влажности и температуре и дают им пищу и воду без ограничений. Освещение в клетке поддерживают в режиме 12-часового свето-темнового цикла, и все эксперименты осуществляют в одно и то же время суток рано утром в светлое время.
При испытании с внутривенным введением соединения или носитель вводят в виде болюса IV в хвостовую вену в объеме 0,15 мл. Носитель состоит из 1-5% диметилсульфоксида, 15% этанола и 10-30% полиэтиленгликоля 300 в Н2О; концентрацию этих ингредиентов подгоняют в соответствии с растворимостью соединения. У мышей берут кровь ретроорбитально перед введением лекарственного средства или носителя и через 30 мин, 2 и 4 ч после введения. Для каждой дозы берут три-шесть мышей. Каталитическую активность ФЛА2 в сыворотке анализируют с помощью модифицированного анализа смешанного мицеллообразования с фосфатидилхолином и дезоксихолином (Роζ, е! а1., 1996, 8с11аб11с11, е! а1., 1987) с использованием 3 мМ дезоксихолата натрия и 1 мМ 1пальмитоил-2-олеоил-кп-глицеро-3-фосфохолина.
В случае испытаний с пероральным введением соединения растворяют в смеси 1-5% этанол/10-30% полиэтиленгликоль 300 в Н2О или суспендируют в 5% декстрозе в Н2О и вводят перорально через зонд. Сыворотку получают из ретроорбитальной крови и анализируют на каталитическую активность ФЛА2, как описано выше.
Ссылки.
Роζ, И., М. 8опд, 1. 8сНгетепб, ЬИ. 81агр, И.Ь. \У1и1е, ЭЛУ. 8пубег, БАУ. Нагйеу, Ό.6. Сапкоп, ИЯ. ВасН, К.И. ИШагб, 8.Е. Игабегт, !Ь. ВоЬЬЛ, Ь. Ргкбег апб Ε.Ό. МЛеНсб, 1996, Еиг. 1. РНагтасоК 308:195.
8с11аб11с11, Н.К., М. ВисЫег, апб Н.6. Ведег, 1987, 1. С1Л СНет. С1Л Вгосбет., 25, 505.
Соединения данного изобретения испытывали по примеру анализа 3, и было найдено, что они эффективны.
Хотя настоящее изобретение проиллюстрировано выше некоторыми конкретными вариантами его воплощения, не имеется в виду, что этими конкретными примерами должен ограничиваться объем изобретения, описанный в прилагаемой формуле изобретения.
Claims (13)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Применение соединения формулы (III) где 20 4 4К20 представляет собой -СН2-К4, где К4 представляет собой фенил;К21 представляет собой водород, метил, этил (не препятствующие заместители);К1' представляет собой -ИНИН2 или -ИН2;К2' представляет собой -ОН, -О(СН2)!К5, где К5 представляет собой СИ или фенил и ΐ равно 1-5, или -(ОСН2)-(кислотную группу);или его фармацевтически приемлемой соли, рацемата, сольвата, таутомера, оптического изомера или пролекарственного производного;для ингибирования опосредуемого сФЛА2 высвобождения жирных кислот.
- 2. Применение соединения формулы (I) сох1 Άώ снХ (I) где 1К1 представляет собой -ИНИН2 или -ИН2;К2 представляет собой -ОН или -О(СН2)тК5, где К5 представляет собой фенил и т равно 1-3; иК4 представляет собой фенил;или его фармацевтически приемлемая соль, рацемат, оптический изомер, сольват, таутомер или пролекарственное производное;для ингибирования опосредуемого сФЛА2 высвобождения жирных кислот.
- 3. Применение по п.2, где соединение представляет собой
- 4-[(9-бензил-4-карбамоил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-6-ил)окси]масляную кислоту;3-[(9-бензил-4-карбамоил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-6-ил)окси]пропилфосфоновую кислоту;2- [(9-бензил-4-карбамоил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-6-ил)окси]метилбензойную кислоту;3- [(9-бензил-4-карбамоил-7-н-октил-1,2,3.4- тетрагидрокарбазол-6-ил)окси]пропилфосфоновую кислоту;4- [(9-бензил-4-карбамоил-7 -этил-1,2,3,4тетрагидрокарбазол-6-ил)окси]масляную кислоту;3-[(9-бензил-4-карбамоил-7-этил-1,2,3,4тетрагидрокарбазол-6-ил)окси]пропилфосфоновую кислоту;3- [(9-бензил-4-карбамоил-7-этил-1,2,3,4тетрагидрокарбазол-6-ил)окси]пропилфосфоновую кислоту;(8)-(+)-4-[(9-бензил-4-карбамоил-7-этил-1.2.3.4- тетрагидрокарбазол-6-ил)окси]масляную кислоту;4- [9-бензил-4-карбамоил-6-(2-цианоэтил)-1.2.3.4- тетрагидрокарбазол-6-ил]оксимасляную кислоту;4-[9-бензил-4-карбоксамидо-7-(2-фенилэтил)-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-6-ил]оксимасляную кислоту;4-[9-бензил-4-карбоксамидокарбазол-6ил]оксимасляную кислоту;метил 2-[(9-бензил-4-карбамоил-1,2,3,4тетрагидрокарбазол-6-ил)окси]метилбензоат;гидразид 9-бензил-5,7-диметокси-1,2,3,4тетрагидрокарбазол-4-карбоновой кислоты,9-бензил-5,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-4-карбоксамид;натриевую соль [9-бензил-4-карбамоил-7метокси-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-5-ил]оксиуксусной кислоты;4-[9-бензил-4-карбамоил-7-(2-цианоэтил)-1.2.3.4- тетрагидрокарбазол-6-ил]оксимасляную кислоту;[9-бензил-4-карбамоил-7-метоксикарбазол5-ил]оксиуксусную кислоту;метил [9-бензил-4-карбамоил-7-метоксикарбазол-5-ил]оксиуксусную кислоту;9-бензил-7-метокси-5 -цианометилокси-1.2.3.4- тетрагидрокарбазол-4-карбоксамид;9-бензил-7-метокси-5 -(1Н-тетразол-5илметил)окси-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-4карбоксамид;[9-бензил-4 -карбамоил-8-метил-1,2,3,4тетрагидрокарбазол-5-ил]оксиуксусную кислоту;[9-бензил-4-карбамоил-8-метилкарбазол-5ил]оксиуксусную кислоту;[9-бензил-4-карбамоил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-5-ил]оксиуксусную кислоту и [9-бензил-4-карбамоилкарбазол-5-ил]оксиуксусную кислоту или его фармацевтическую соль, рацемат, сольват, таутомер, оптический изомер или пролекарственное производное.4. Способ селективного ингибирования сФЛА2 у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному млекопитающему фармацевтически эффективного количества соединения формулы (III), указанного в п.1.
- 5. Способ по п.4, в котором млекопитающим является человек.
- 6. Способ селективного ингибирования сФЛА2 у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному млекопитающему фармацевтически эффективного количества соединения формулы (II) сов1 ЪзЬ сн2в* (II) гдеК1 представляет собой -ИНИН2 или -ИН2;Я2 представляет собой -ОН или -О(СН2)тЯ5, где т равно 1-3 и Я5 представляет собой -СN или фенил;Я4 представляет фенил;или его фармацевтически приемлемой соли, рацемата, оптического изомера, таутомера, сольвата или пролекарственного производного.
- 7. Способ по п.6, в котором млекопитающим является человек.
- 8. Способ селективного ингибирования сФЛА2 у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному млекопитающему фармацевтически эффективного количества соединения формулы (III) в количестве, достаточном для ингибирования опосредуемого сФЛА2 высвобождения жирной кислоты и, посредством этого, ингибирования или предотвращения метаболизма арахидоновой кислоты и его вредных продуктов.
- 9. Способ по п.8, где млекопитающим является человек.
- 10. Применение соединения формулы (III) где 20 4 4Я20 представляет собой -СН2-Я4, где Я4 представляет собой фенил;Я21 представляет собой водород, метил, этил (не препятствующие заместители);Я1' представляет собой -ИНИН2 или -ИН2;Я2' представляет собой -ОН, -О(СН2)£Я5, где Я5 представляет собой СN или фенил и ! равно 1-5, или -(ОСН2)-(кислотную группу);или его фармацевтически приемлемой соли, рацемата, сольвата, таутомера, оптического изомера или пролекарственного производного;для селективного ингибирования сФЛА2 у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении.
- 11. Применение соединения формулы (I) (I) где 1Я1 представляет собой -NНNН2 или -МН2;Я2 представляет собой -ОН или -О(СН2)тЯ5, где Я5 представляет собой фенил и т равно 1-3; иЯ4 представляет собой фенил;или его фармацевтически приемлемой соли, рацемата, сольвата, таутомера, оптического изомера или пролекарственного производного;для селективного ингибирования сФЛА2 у млекопитающего, нуждающегося в таком лече нии.
- 12. Применение соединения формулы (III)Я20 представляет собой -СН2-Я4, где Я4 представляет собой фенил;Я21 представляет собой водород, метил, этил (не препятствующие заместители);Я1' представляет собой -NНNН2 или -МН2;Я2' представляет собой -ОН, -О(СН2)Я5, где Я5 представляет собой СN или фенил и ! равно 1-5, или -(ОСН2)-(кислотную группу);или его фармацевтически приемлемой соли, рацемата, сольвата, таутомера, оптического изомера или пролекарственного производного;для производства лекарственного средства для селективного ингибирования сФЛА2 у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении.
- 13. Применение соединения формулы (I) где 1Я1 представляет собой -NНNН2 или -МН2;Я2 представляет собой -ОН или -О(СН2)тЯ5, где Я5 представляет собой фенил и т равно 1-3; иЯ4 представляет собой фенил;или его фармацевтически приемлемой соли, рацемата, сольвата, таутомера, оптического изомера или пролекарственного производного;для производства лекарственного средства для селективного ингибирования сФЛА2 у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении.где
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US2984996P | 1996-10-30 | 1996-10-30 | |
PCT/US1997/019183 WO1998018464A1 (en) | 1996-10-30 | 1997-10-23 | Substituted tricyclics |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA199900305A1 EA199900305A1 (ru) | 1999-12-29 |
EA003992B1 true EA003992B1 (ru) | 2003-12-25 |
Family
ID=21851210
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA199900305A EA003992B1 (ru) | 1996-10-30 | 1997-10-23 | Замещенные трициклические соединения |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0839806B1 (ru) |
JP (1) | JP2001503055A (ru) |
KR (1) | KR20000049210A (ru) |
CN (1) | CN1233176A (ru) |
AR (1) | AR010050A1 (ru) |
AT (1) | ATE244703T1 (ru) |
AU (1) | AU734096B2 (ru) |
BR (1) | BR9713261A (ru) |
CA (1) | CA2269203A1 (ru) |
CO (1) | CO4920250A1 (ru) |
CZ (1) | CZ136899A3 (ru) |
DE (1) | DE69723393T2 (ru) |
DK (1) | DK0839806T3 (ru) |
EA (1) | EA003992B1 (ru) |
ES (1) | ES2202560T3 (ru) |
ID (1) | ID18685A (ru) |
IL (1) | IL129481A0 (ru) |
NO (1) | NO314899B1 (ru) |
NZ (1) | NZ335246A (ru) |
PE (1) | PE10999A1 (ru) |
PL (1) | PL332896A1 (ru) |
PT (1) | PT839806E (ru) |
TR (1) | TR199900956T2 (ru) |
TW (1) | TW513428B (ru) |
WO (1) | WO1998018464A1 (ru) |
YU (1) | YU19299A (ru) |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1011670A4 (en) * | 1997-08-28 | 2004-10-27 | Lilly Co Eli | PROCESS FOR TREATING NON-RHUMATOID POLYARTHRITIS |
HUP0102981A3 (en) | 1998-03-31 | 2002-10-28 | Shionogi & Co | Pyrrolo[1,2-a]pyrazine derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
ID23219A (id) * | 1998-04-17 | 2000-03-30 | Lilly Co Eli | Trisiklik tersubstitusi |
DZ2769A1 (fr) * | 1998-04-17 | 2003-12-01 | Lilly Co Eli | Composés tricycliques substitués. |
PL343708A1 (en) | 1998-05-01 | 2001-08-27 | Lilly Co Eli | Spla2 |
AU748787B2 (en) | 1998-05-21 | 2002-06-13 | Shionogi & Co., Ltd. | Pyrrolo(1,2-b)pyridazine derivatives having sPLA2 inhibitory effect |
EP1157704B1 (en) | 1998-10-14 | 2006-06-14 | Shionogi & Co., Ltd. | Spla2 inhibitors for the treatment of ischaemic reperfusion injury |
WO2000037472A2 (en) * | 1998-12-22 | 2000-06-29 | Eli Lilly And Company | Substituted pirroloindoles |
US6703385B1 (en) | 1999-07-19 | 2004-03-09 | Shionogi & Co., Ltd. | Tricyclic compounds having sPLA2-inhibitory activities |
US6673781B1 (en) | 1999-08-02 | 2004-01-06 | Shionogi & Co., Ltd. | Tricyclic compounds having sPLA2-inhibitory activities |
US6787545B1 (en) | 1999-08-23 | 2004-09-07 | Shiongi & Co., Ltd. | Pyrrolotriazine derivatives having spla2-inhibitory activities |
MY125942A (en) | 1999-09-07 | 2006-09-29 | Upjohn Co | Aminoalkoxy carbazoles for the treatment of cns diseases |
AU1304801A (en) | 1999-11-15 | 2001-05-30 | Shionogi & Co., Ltd. | Tricyclic azaindolizine derivatives having an SPLA2- inhibiting effect |
EP1259260A1 (en) * | 2000-01-06 | 2002-11-27 | Eli Lilly And Company | Combination therapy for the treatment of inflammatory and respiratory diseases |
AU2001267825A1 (en) | 2000-06-29 | 2002-01-08 | Shionogi And Co., Ltd. | Remedies for cirrhosis |
AU2001267823A1 (en) | 2000-06-29 | 2002-01-08 | Shionogi And Co., Ltd. | Compounds exhibiting x-type spla2 inhibiting effect |
CA2431028A1 (en) | 2000-12-18 | 2002-06-27 | Ho-Shen Lin | Tetracyclic carbazole derivates and their use as spla2 inhibitors |
TWI314457B (ru) * | 2001-03-19 | 2009-09-11 | Shionogi & Co | |
AUPS282602A0 (en) | 2002-06-07 | 2002-06-27 | Garvan Institute Of Medical Research | Method of inhibiting cell proliferation |
JP3997491B2 (ja) | 2004-10-29 | 2007-10-24 | ゼリア新薬工業株式会社 | カルバゾール誘導体、その溶媒和物、又は薬学的に許容されるその塩 |
EP3307323B1 (en) | 2015-06-15 | 2022-07-13 | Raziel Therapeutics Ltd. | Carbazole derivatives for the treatment of fibrotic diseases and related symptoms, and conditions thereof |
CN112409493B (zh) * | 2020-08-12 | 2022-09-30 | 浙江工业大学 | 一种重组融合酶及其在乙醛酸甲酯合成中的应用 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3479391A (en) * | 1966-10-03 | 1969-11-18 | Squibb & Sons Inc | Delta**3,14-17alpha-hydroxy-norprogesterone and esters |
US3979391A (en) * | 1972-11-22 | 1976-09-07 | Sterling Drug Inc. | 1,2,3,4-Tetrahydrocarbazoles |
US3939177A (en) * | 1972-11-22 | 1976-02-17 | Sterling Drug Inc. | 4-Aminomethyl-9-benzyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles |
US5420289A (en) * | 1989-10-27 | 1995-05-30 | American Home Products Corporation | Substituted indole-, indene-, pyranoindole- and tetrahydrocarbazole-alkanoic acid derivatives as inhibitors of PLA2 and lipoxygenase |
IL109311A0 (en) * | 1993-04-16 | 1994-07-31 | Lilly Co Eli | 1H-indole-3-acetamide sPla2 inhibitors |
IL109309A (en) * | 1993-04-16 | 2000-06-29 | Lilly Co Eli | 1-H-indole-3-acetic acid hydrazide SPLA2 inhibitors and pharmaceutical compositions containing them |
-
1997
- 1997-10-23 CZ CZ991368A patent/CZ136899A3/cs unknown
- 1997-10-23 CA CA002269203A patent/CA2269203A1/en not_active Abandoned
- 1997-10-23 WO PCT/US1997/019183 patent/WO1998018464A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-10-23 JP JP10520585A patent/JP2001503055A/ja active Pending
- 1997-10-23 NZ NZ335246A patent/NZ335246A/en unknown
- 1997-10-23 KR KR1019990703309A patent/KR20000049210A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-10-23 CN CN97198834A patent/CN1233176A/zh active Pending
- 1997-10-23 IL IL12948197A patent/IL129481A0/xx unknown
- 1997-10-23 YU YU19299A patent/YU19299A/sh unknown
- 1997-10-23 TR TR1999/00956T patent/TR199900956T2/xx unknown
- 1997-10-23 PL PL97332896A patent/PL332896A1/xx unknown
- 1997-10-23 EA EA199900305A patent/EA003992B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-10-23 AU AU51494/98A patent/AU734096B2/en not_active Ceased
- 1997-10-23 BR BR9713261-6A patent/BR9713261A/pt unknown
- 1997-10-24 PE PE1997000950A patent/PE10999A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-10-27 ID IDP973534A patent/ID18685A/id unknown
- 1997-10-28 AR ARP970104997A patent/AR010050A1/es active IP Right Grant
- 1997-10-28 CO CO97063171A patent/CO4920250A1/es unknown
- 1997-10-29 DK DK97308645T patent/DK0839806T3/da active
- 1997-10-29 PT PT97308645T patent/PT839806E/pt unknown
- 1997-10-29 EP EP97308645A patent/EP0839806B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-29 DE DE69723393T patent/DE69723393T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-29 AT AT97308645T patent/ATE244703T1/de active
- 1997-10-29 ES ES97308645T patent/ES2202560T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-30 TW TW086116217A patent/TW513428B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-04-16 NO NO19991831A patent/NO314899B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AR010050A1 (es) | 2000-05-17 |
PL332896A1 (en) | 1999-10-25 |
ATE244703T1 (de) | 2003-07-15 |
CZ136899A3 (cs) | 1999-09-15 |
PT839806E (pt) | 2003-11-28 |
JP2001503055A (ja) | 2001-03-06 |
ES2202560T3 (es) | 2004-04-01 |
DK0839806T3 (da) | 2003-10-27 |
BR9713261A (pt) | 2000-03-28 |
IL129481A0 (en) | 2000-02-29 |
NO991831L (no) | 1999-06-21 |
AU5149498A (en) | 1998-05-22 |
AU734096B2 (en) | 2001-06-07 |
CA2269203A1 (en) | 1998-05-07 |
NZ335246A (en) | 2001-09-28 |
EP0839806B1 (en) | 2003-07-09 |
DE69723393T2 (de) | 2004-06-09 |
NO991831D0 (no) | 1999-04-16 |
TW513428B (en) | 2002-12-11 |
EA199900305A1 (ru) | 1999-12-29 |
WO1998018464A1 (en) | 1998-05-07 |
PE10999A1 (es) | 1999-02-10 |
DE69723393D1 (de) | 2003-08-14 |
EP0839806A1 (en) | 1998-05-06 |
YU19299A (sh) | 2000-03-21 |
NO314899B1 (no) | 2003-06-10 |
CN1233176A (zh) | 1999-10-27 |
KR20000049210A (ko) | 2000-07-25 |
ID18685A (id) | 1998-04-30 |
TR199900956T2 (xx) | 1999-07-21 |
CO4920250A1 (es) | 2000-05-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA003992B1 (ru) | Замещенные трициклические соединения | |
EP0950657B1 (en) | Substituted carbazoles, process for their preparation and their use as sPLA2 inhibitors | |
US5641800A (en) | 1H-indole-1-functional sPLA2 inhibitors | |
JP2001503055A5 (ru) | ||
CA2274571A1 (en) | Pyrroles as spla2 inhibitors | |
EP0950661B1 (en) | Substituted tricyclics useful in sPLA2 induced diseases | |
KR20000069248A (ko) | sPLA2 억제제인 페닐 아세트아미드 | |
EP0779273B1 (en) | Naphthyl glyoxamides as sPLA2 inhibitors | |
US6933313B2 (en) | Substituted carbazoles as inhibitors of sPLA2 | |
US6448284B1 (en) | Substituted tricyclics | |
US6090850A (en) | Naphthyl glyoxamides as SPLA2 inhibitors | |
MXPA99003587A (es) | Compuestos triciclicos substituidos | |
Bach et al. | 1H-indole-1-functional sPLA 2 inhibitors | |
Goodson Jr et al. | Naphthyl glyoxamides as SPLA 2 inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |