FI59408B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla bensimidazoler - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla bensimidazoler Download PDFInfo
- Publication number
- FI59408B FI59408B FI751700A FI751700A FI59408B FI 59408 B FI59408 B FI 59408B FI 751700 A FI751700 A FI 751700A FI 751700 A FI751700 A FI 751700A FI 59408 B FI59408 B FI 59408B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- phenyl
- oxo
- benzimidazole
- dihydro
- pyridazinyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Description
R3F*1 [B] (i,)*lWW».UTUSjULKAISU 594 Q 8 jKia lJ 1 1 uTLÄGGNiNGssKRiFT 3 7 C(4S) Patentti myönnetty 10 CG 1901 Patent meUelat V ’ ^ (SI) Kv.rn.Wci.3 C 07 D 403/OB- // c 07 D 235/04, 237/04 SUOMI—FINLAND (21) P*t«nnlhak«mu* — PKtntan*6kntnf 751700 (22) H*k*ml«pi»vl —Aieöknlnfid»* 09·06.75 * * (23) AlkuptWt—GiWjt*ud*| O9.O6.75 (41) Tulkit (uiklMkal — Bttvtt offenctig 21 12 75 l**"”1- l· nMMt.liWIU.p..
ΓΜΜΜ· ocn refitterttyrMMn Araekan utlagd och vtUkrifun puMkcrad 30.0¾. 81 (32)(33)(31) ^yy4«*r «eioik«i-la|W prtorttt 10.06.7¾ 12.0^.75 Saksan Liittotasavalta-Förbunds-republiken Tyskland(DE) P 2^279^3.1+, p 251601+0.1 (Tl) Dr. Karl Thomae Gesellschaft mit beschränkter Haftung, D-7950 Biberach/
Riss, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Volkard Austel, Biberach/Riss, Eberhard Kutter, Biberach/Riss,
Joachim Heider, Warthausen-Oberhofen, Wolfgang Eberlein, Biberach-Mettenberg, Rudolf Kadatz, Biberach/Riss, Willi Diederen, Rissegg,
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7¾) Leitzinger Oy (5¾) Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita bentsimidatsoleja - Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla bensimidazoler
Oheisen keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita bentsimidatsoleja, joiden kaava I on
B
A 0 N . b 1 2N
jossa H
Rl on vetyatomi, trifluorimetyyliryhmä, alkyyliryhmä, jossa on 1 - 5 hiiliatomia, vapaa merkaptoryhmä tai alkyylimerkaptoryhmä tai mahdollisesti fluoriatomilla, metyyli-, hydroksi-, metyylimerkapto-, metyy-lisulfinyyli-, metyylisulfonyyli- tai dimetyyliaminoryhmällä tai 1-3 metoksiryhmällä substituoitu fenyyliryhmä, A on vetyatomi, B on vetyatomi tai alkyyliryhmä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, tai A muodostaa yhdessä B:n kanssa toisen sidoksen, R2 on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, sekä niiden fysiologisesti sopivia suoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa .
2 59408
Edellä olevan yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden fysiologisesti sopivilla happoadditiosuoloilla epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, erityisesti niillä on verenpainetta alentavia, antitromboottisia ja kardiotoonisia vaikutuksia.
Edellä olevan yleiskaavan 1 mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa seuraavilla menetelmillä: a) yleiskaavan II mukainen yhdiste
B
AVJV.°
H2 NVy^N/N\d (ID
I R2 h2 jossa A, B ja Rj tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen karboksyylihapon Ηχ - COOH (III) jossa tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen funktionaalisen johdannaisen kanssa.
Funktionaalisina johdannaisina tulevat kysymykseen esimerkiksi atsidi tai nitriili, esteri, kuten metyyli-, etyyli, fenyyli- tai nitrofenyyliesteri, ortoesteri tai amidi, kuten metyyliamidi, dime-tyyliamidi, morfolidi, anlidi, N-metyylianilidi tai imidatsolidi, amidiini, imidihappoesteri tai tiokarboksyylihappoester, kuten metyyli-tio- tai fenyylitioesteri, tiokarboksyylihappoamidi ja sen S-alkyyli-johdannaiset, happohalogenidi, karboksyylihappoanhydridi, ditiokarbok-syylihappo tai ditiokarboksyylihappoesteri ja sen S-alkyyli-johdannaiset.
Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimissa, kuten kloori-bentseenissä, glykolissa, dimetyylisulfoksidissa, dimetyyliformamidissa tai tetraliinissa tai parhaiten käytetyn yleiskaavan III mukaisen yhdisteen ylimäärässä korotetuissa lämpötiloissa, esimerkiksi lämpö- 3 59408 tiloissa välillä 80 ja 250°C, mahdollisesti kondensointiaineen, kuten fosforioksikloridin, hapon, kuten rikkihapon, fosforihapon, polyfosforihapon tai mahdollisesti emäksen, kuten kalium-tert.-buty-laatin, natriumhydroksidin tai trietyyliamiinin läsnäollessa. Reaktio voidaan kuitenkin suorittaa myös ilman liuotinta.
Reaktio voidaan kuitenkin suorittaa myös siten, että yleiskaavn III mukaisen karboksyylihapon kanssa monoasyloitu yleiskaavn II mukainen yhdiste, joka mahdollisesti saadaan reaktioseoksessa pelkistämällä vastaava nitroyhdiste, esimerkiksi pelkistämällä vedyllä katalyytin, kuten Raney-nikkelin, platinan tai platinadioksidin, palladium/hiilellä tai metallien, kuten raudan, sinkin, tinan tai metallisuolojen, kuten rauta(II)-, tina(II)-, kromi(II)-suolojen läsnäollessa, mahdollisesti eristetään ja sen jälkeen mahdollisesti syklisoidaan hapon, kuten suolahapon, rikkihapon, fosforihapon tai etikkahapon läsnäollessa, mahdollisesti kondensointiaineen, kuten fosforioksikloridin avulla, tai emäksen läsnäollessa, mahdollisesti liuottimessa, kuten glykolissa, dimetyyliformamidissa, dimetyylisulfoksidissä, klooribentseenissä, kuumentamalla esimerkiksi lämpötiloissa 80 - 250°C.
b) yleiskaavan IV mukainen yhdiste
0 A B
yNVY"^H"“_C00H »Vi i jossa A, B ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen esteri saatetaan reagoimaan yleiskaavan V mukaisen yhdisteen kanssa h2n - NH - r2 (V) jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä.
4 59408
Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa, kuten jää-etikassa, etanolissa, isopropanolissa tai käytetyn yleiskaavan V mukaisen yhdisteen ylimäärässä korotetuissa lämpötiloissa, esimerkiksi lämpötiloissa välillä 50 - 150*C. Reaktio voidaan kuitenkin suorittaa myös ilman liuotinta.
yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, joissa A ja B tarkoittavat vetyatomeja, voidaan haluttaessa myöhemmin muuntaa dehydraamalla kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa A ja B tarkoittavat yhdessä toista hiili/hiili-sidosta. Dehydraus voidaan suorittaa tunnetuilla menetelmillä bromilla jääetikassa, fosforipentakloridilla, 3-nitro-bentsee-nisulfonihappoisella natriumilla, kromitrioksidilla, bromisukkinimi-dillä, vetyperoksidilla tai natriumnitriitillä. Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Ri tarkoittaa metyylisulfinyyli- tai metyylisulfonyy-liryhmällä substituoitua fenyyliryhmää, voidaan saada vastaavista me-tyylimerkaptofenyyliyhdisteistä hapettamalla tunnetuilla menetelmillä. Metyylisulfinyyliryhmä saadaan esimerkiksi hapettamalla vetyperoksidilla huoneen lämpötilassa, metyylisulfonyyli-yhdiste saadaan hapettamalla vetyperoksidilla lämpötiloissa noin 70*C.
Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R^ tarkoittaa hydroksiryh-mällä substituoitua fenyyliryhmää, voidaan myöhemmin metyloida. Mety-lointi suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa, kuten etanolissa metyylijodidilla tai dimetyylisulfaatilla epäorgaanisen emäksen läsnäollessa tai diatsometaanilla parhaiten lämpötiloissa välillä 0 - 25*C.
Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R^ on merkaptoryhmä, voidaan muuntaa vastaaviksi alkyylimerkaptoyhdisteiksi alkylointiaineella, kuten metyylijodidilla, dimetyylisulfaatilla, isopropyylibromidilla mahdollisesti emäksen, kuten natriumbikarbonaatin, kalium-tert.-butylaa-tin, natriumamidin ja natriumhydridin läsnäollessa, mahdollisesti liuottimessa, kuten dimetyliformamidissa, dimetyylisulfoksidissa, etanolissa, isopropanolissa, glykolidimetyylieetterissä.
Saadut yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan haluttaessa muuntaa fysiologisesti sopiviksi suoloikseen epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa.
5 59408
Happoina ovat erityisen sopiviksi osoittautuneet tähän tarkoitukseen esimerkiksi suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo, fu-maarihappo, meripihkahappo, maitohappo, sitruunahappo, viinihappo ja malei inihappo.
Lähtöaineena käytetyt yleiskaavojen il - V mukaiset yhdisteet saadaan kirjallisuudesta tunnetuilla menetelmillä (kts. esimerkit).
Kuten edellä jo mainittiin, on uusilla yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, erityisesti verenpainetta alentavia, antitromboottisia ja kardiotoonisia vaikutuksia. Esimerkiksi seuraavien yhdisteiden biologiset vaikutukset tutkittiin.
A = 2-metyyli-5(6)-(3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridätsinyyli)-bents-imidatsoli-hydrokloridi, B * 2-metyyli-5(6)-(3-okso-2H-6-pyridatasinyyli)-bentsimidatsoli-hydrokloridi, C = 2-(2,4-dimetoksi-fenyyli)-5(6)-(3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridat-sinyyli)-bentsimidatsoli, E = 2-(2-fluorifenyyli)-5(6)-(3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridätsinyyli )-bentsimidatsoli-hydrokloridi, F = 2-trifluorimetyyli-5(6)-(3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli, G = 2-metyyli-5(6)-(2-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli) -bentsimidatsoli-hydrokloridi, H = 5(6)-(3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli, 1=2-(4-metoksifenyyli)-5(6)-(3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli ) -bentsimidatsoli ja K = 2-(4-metoksifenyyli)-5(6)-(3-okso-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimi-datsoli-metaanisulfonaatti.
1.) Trombosyyttien kasaantumisen määrittäminen Born'in ja Cross'in mukaan (J. Physiol. 170, 397, (1964)):
Trombosyyttien kasaantuminen mitattiin terveiden koehenkilöiden runsaasti verihiutaleita sisältävässä plasmassa. Tällöin mitattiin foto-metrisesti ja rekisteröitiin optisen tiheyden pieneneminen sen jälkeen, kun oli lisätty yhtiön sigma, St. Louis/USA, kaupallista kollageenia, joka sisältää 1 mg kollageeni-fibrillejä pro ml. Tiheyskäyrän 6 59408 kulmakertoimesta laskettiin aggregoitumisnopeus (Vmax). "Optisen tiheyden" (O.D.) laskemiseen käytettiin sitä käyrän pistettä, jossa valon läpäisevyys oli suurin. Maksimaalista aggregaation laukaisemista varten lisättiin noin 0,01 ml kollageeniliuosta 1 ml:aan runsaasti verihiutaleita sisältävää plasmaa.
Seuraava taulukko sisältää saadut arvot:
Yhdiste Ehkäisy-%, lisäys 10“4 mol/1 __O.D._ A 100 % B 100 % F 100 % H 100 % I_ 100 %___ 2.) Verenpainetta alentavan vaikutuksen määrittäminen:
Verenpainetta alentavan vaikutuksen määrittäminen suoritettiin kumpaakin sukupuolta olevilla, sekarotuisilla koirilla, joiden ruumiinpaino oli 19 - 26 kg ja jotka oli narkotisoitu kloraloosi/uretaanilla (54 + 270 mg/kg i.v.) ja nembutaalilla (10 mg/kg i.v.). Henkitorven aukaisemisen jälkeen eläinten hengittäminen suoritettiin keinotekoisesti huoneilmalla Harvard-respiraattorilla. Valtimoverenpaine mitattiin reisivaltimosta Statham-painelähettimellä P 23 Dc ja rekisteröitiin Grass-polygraafiin. Tutkittavat yhdisteet injektoitiin vesi-liuoksena laskimonsisäisesti Vena saphena-laskimoon.
Seuraavassa tulukossa on annettu kolmen kokeen keskiarvot:
Yhdiste Annos mg/kg Verenpaineen lasku __i.v.__mm Hg_ A 0,25 7/9 1.00 26/38 B 0,5 18/25 1.0 33/32 C 0,25 17/14 _ 1,0_ 33/44_, 7 59408 3.) Positiivinen inotrooppisen vaikutuksen määrittäminen:
Positiivisen inotrooppisn vaikutuksen määrittäminen mitattiin vaikutuksena, joka yhdisteillä on eristettyjen, spontaanisti lyövien marsujen sydänkammioiden supistuvuuteen. Tätä varten siirrettiin juuri poistettuja marsujen sydänkammioita 100 ml:n elinhauteeseen, joka oli täytetty 30-asteisella tyrodi-liuoksella. Hauteen läpi kuplitet-tiin karbogeenia (95 % happea ja 5 % hiilidioksidia). Spontaani supistuminen FT 03 C lähettimen kautta Grass-polygraafiin. Eteisten ve-nytysvoima oli 1 g. 20 - 30 minuutin pituisen tasapainoitusajän jälkeen lisättiin tutkittavia yhdisteitä kosentraatiossa 10“5 g/ml.
Seuraava taulukko sisältää saadut keskiarvot vähintään 5 eri eteistä:
Yhdiste__Kontraktiliteetin kasvu-%__ A 30 B 20 C 12 E 15 G ' 13 K__33_
Farmaseuttista käyttöä varten voidaan yleiskaavan I mukaiset uudet yhdisteet työstää, mahdollisesti yhdistelmänä muiden tehoaineiden kanssa, tavanomaisiksi valmistemuodoiksi, kuten tableteiksi, lääke-rakeiksi, lääkepuikoiksi, ampulleiksi tai tipoiksi. Yksittäisannos on tällöin 25 - 500 mg, parhaiten kuitenkin 50 - 150 mg.
Koska yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voivat olla tautomeerisinä muotoina 1 H tai 3 H, merkittiin bentsimidatsoliytimen substituutio-kohta merkinnällä 5(6).
59408
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä lähemmin:
Esimerkki 1 2-metyyli-5(6)-(3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli-hydrokloridi___ a) 6-(3-nitro-4~asetyyliamlno-fenyyli)-4,5-dihydrp-3(2H)-pyridatsinoni 32,5 g 3- (3-nitro-4-asetyyliamino-bentsoyyli)-propionihappoa lisätään liuokseen, jossa on 32,5 g hydratsiinihydraattia 180 mlzssa jääetik-kaa, ja kuumennetaan sen jälkeen 1 tunti höyryhauteella. Saostunut sakka erotetaan jäähdyttämisen jälkeen imulla ja pestään eetterillä. Sulamispiste: 223°C.
b) 2-metyyli-5(6)-(3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bents- imidatsoli-hydrokloridi_
Seos, joka sisältää 25,5 g 6-(3-nitro-4-asetyyliamino-fenyyli)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridatsinonia, 600 ml etanolia ja 125 ml jääetikkaa, käsitellään 1 tunti huoneen lämpötilassa 5 at vetypaineessa, jolloin mukana on 6,2 g palladiumia/hiilellä. Suodatetaan', kiinteä tuote otetaan kiehuvaan veteen ja katalyytin suodattamisen jälkeen jäähdytetään. Tällöin kiteytyvä tuote erotetaan imulla, otetaan 250 ml:aan jääetikkaa ja kuumennetaan 30 minuuttia refluksoiden. Jääetikka tislataan osittain pois ja jäähdytettäessä saostunut kiinteä tuote erotetaan imulla ja otetaan kuivaamisen jälkeen metanolipitoiseen suolahappoon. Hydrokloridi saostetaan lisäämällä eetteriä.
Sulamispiste: 334°C.
Esimerkki 2 2-metyyli-5(6)-(3-okso-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli-hydro-kloridi_
Esimerkin 1 mukaisesti saatu 2-metyyli-5(6)-(3-okso-4,5-dihydro-2H- 6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoliliuos jäähdytetään 70°C:een ja siihen lisätään tipottain 21,8 g bromia. Sekoitetaan edelleen 4 tuntia 70°C:ssa, saostunut hydrobromidi erotetaan imulla reaktioseoksen jäähdyttämisen jälkeen ja muunnetaan väkevällä vesipitoisella ammo- 9 59408 niakilla vapaaksi emäkseksi. Tämä liuotetaan metanolipitoiseen suolahappoon ja saostetaan sen jälkeen hydrokloridi eetterillä. Sulamispiste: yli 350°C.
Lask.: C 54,98 H 4,22 N 21,38 Cl 13,50 Saatu: 54,70 4,37 21,35 13,52
Esimerkki 3 5(6)-(3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoll a) 6-(4-amino-3-nitro-fenyyli)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridatsinoni 18,1 g 3-(4-amino-3-nitro-bentsoyyli)-propionihappoa saatetaan esimerkin 2a mukaisesti reagoimaan 18, 1 g:n kanssa hydratsiinihyd-raattia 200 ml:ssa jääetikkaa.
Sulamispiste: yli 330°C.
b) 6-(3,4-dlamino-fenyyli)-4,5-dlhydro-3(2H)-pyridatsinoni 4,68 g 6-(4-amino-3-nitro-fenyyli)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridatsinonia pelkistetään 500 ml:ssa etanolia 4 tunnin kuluessa 40°C:ssa 5 at vetypaineessa, kun mukana on 1 g platinadioksidia. Liuos jäähdytetään ja suodatetaan. Suodoskakku keitetään kuuman seoksen kanssa, jossa on 4 osaa isopropanolia ja 1 osa\että, ja suodatetaan, jolloin tuote kiteytyy suodoksesta jäähdytettäessä.
Sulamispiste: 226°C.
c) 5(6)-(3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoll 2,04 g 6-(3,4-diamino-fenyyli)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridatsinonia kuumennetaan 15 ml:ssa muurahaishappoa 1 tunti höyryhauteella. Muurahaishapon tislaamisen jälkeen jäännös kiteytetään uudelleen etanoli/vedestä.
Sulamispiste: 310°C.
2-n-pentyyli-5(6)-(3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidat- soli-hydrokloridi__ 10 59408
Esimerkki 4
Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti 1,02 g:sta 6-(3,4-diamino-fenyyli)- 4,5-dihydro-3(2H)-pyridatsinonia ja 10 ml:sta kapronihappoa keittämällä refluksoiden. Vapaa emäs otetaan etyyliasetaattiin ja hydrokloridi saostetaan eetteripitoisella suolahapolla ja poistetaan siitä epäpuhtaudet kiehauttamalla asetonin kanssa.
Sulamispiste: 298 - 300°C.
Esimerkki 5 2-trifluorimetyyli-5(6)-(3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli_
Esimerkin 3 mukaisesti 2,0 4 g:sta 6-(3,4-diamino-fenyyli)-4,5-di-hydro-3(2H)-pyridatzinonia ja 15 mlssta trifluorietikkahappoa.
Trifluorietikkahapon tislaamisen jälkeen jäänyt jäännös kiehautetaan veden kanssa ja kiteytetään uudelleen metanolista.
Sulamispiste: 270°C.
Lask.: C 51,02 H 3,22 N 19,85 Saatu: 50,80 3,49 19,70
Esimerkki 6 2-(2-fluorifenyyli)-5(6)-(3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli-bentsimidatsoli-hydrokloridi_ a) 6-/3-nitro-4-(2-fluori-bentsoyyliamino)-fenyyli/-4,5-dihydro-3(2H)-pyridatsinoni__
Kiehuvaksi kuumennettuun liuokseen, jossa on 15,8 g 2-fluori-bentsoyy-likloridia 350 ml:ssa klooribentseeniä, lisätään annoksittain 11,7 g 6-(4-amino-3-nitro-fenyyli)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridatsinonia ja kuumennetaan sen jälkeen vielä 15 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen tuote erotetaan imulla ja puhdistamista varten kihautetaan etanolin kanssa.
b) 2-(2-fluorifenyyli)-5(6)-(3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)- bentsimidatsoli-hydrokloridi________ 59408 7,12 g 6-/3-nitro-4-(2-fluori-bentsoyyliamino)-fenyyli/-4,5-dihydro-3(2H)-pyridatsinonia pelkistetään 250 ml:ssa laimeaa etanolipitoista suolahappoa 40°C:ssa ja 5 at paineessa, kun mukana on 3,5 g palladium/ hiiltä. Katalyytin suodattamisen jälkeen haihdutetaan, jäännös jauhetaan veden kanssa, kuivataan ja otetaan metanolipitoiseen suolahappoon, josta hydrokloridi saostetaan eetterillä.
Sulamispiste: 292°C.
Esimerkki 7 2-(2,4-dimetoksi-fenyyli)-5(6)-(3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsi-nyyli) -bentsimidatsoli_________ a) 6-/3-nitro-4-(2,4-dimetoksi-bentsoyyliamino)-fenyyli/-4,5-dihydro- 3(2h)-pyridatsinoni_
Esimerkin 6a mukaisesti käyttämällä 13 g 6-(4-amino-3-nitro-fenyyli)- 4,5-dihydro-3(2H)-pyridatsinonia ja 22 g 2,4-dimetoksi-bentsoyyli-kloridia.
b) 2- (2,4-dimetoksi-fenyyli)-5(6)-(3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsi- nyyli)-bentsimidatsoli_
Esimerkin 6b mukaisesti 6-/3-nitro-4-(2,4-dimetoksi-bentsoyyliamino)-fenyyli/-4,5-dihydro-3(2H)-pyridatsinonista. Jatkokäsittelyä varten suodatetaan, suodoskakku kiehautetaan metanoli-vesipitoisen suolahapon kanssa, suodatetaan kuumana ja jäähdyttämisen jälkeen saostunut hydrokloridi muunnetaan ammoniakilla vapaaksi emäkseksi.
Sulamispiste: 240°C.
Lask.: C 65,13 H 5,18 N 15,99
Saatu: 65,10 5,27 15,80
Esimerkki 8 12 59408 2-metyyli-5(6)-(2-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bensimidatsoli-hydrokloridi_ a) 2-metyyli-6-(3-nitro-4-asetyyliamino-fenyyli)-4,5-dihydro-3(2H)- pyr idatsinoni__
Esimerkin la mukaisesti 3-(3-nitro-4-asetyyliamino-bentsoyyli)-propionihaposta ja metyylihydratsiinista.
Sulamipiste: 235°C.
b) 2-metyyli-6-(3-amino-4-asetyyliamino-fenyyli)-4,5-dihydro-3(2H) - pyridatsinoni_ 3,4 g 2-metyyli-6-(3-nitro-4-asetyyliamino-fenyyli)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridatsinonia hydrataan seoksessa, jossa on 250 ml etanolia ja 50 ml jääetikkaa, 40°C:ssa ja 5 at vetypaineessa 30 minuutin aikana, jolloin käytetään 1,5 g palladium/hiiltä. Katalyytti erotetaan suodattamalla, emäliuos haihdutetaan ja jäännös hierretään eetterin kanssa ja suodatetaan.
c) 2-metyyli-5(6)-(2-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)- bentsimidatsoli-hydrokloridi_ 1,25 g puhdistamatonta 2-metyyli-6-(3-amino-4-asetyyliamino-fenyyli)- 4,5-dihydro-3(2H)-pyridatsinonia kuumennetaan refluksoiden 60 ml:ssa jääetikkaa. jääetikan tislaamisen jälkeen jäännös otetaan etanoliin ja hydrokloridi seostetaan eetteripitoisella suolahapolla. Sulamispiste: 305OC.
13 59408
Esimerkki 9 2-metyyli-5(6)-(3-okso-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli-hydro-kloridi_____ 0,25 g 2-metyyli-5(6)-0-kloori-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsolia ja 10 ml väkevää suolahappoa kuumennetaan suljetussa putkessa 3 tuntia 120°C:ssa, säädetään sen jälkeen ammoniakkipitoiseksi ja muunnetaan saostunut emäs esimerkin 2 mukaisesti hydrokloridiksi. Sulamispiste: yli 350°C.
Esimerkki 10 2-etyyli-5(6)-(3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bentslmidatso- li-hydrokloridi_
Esimerkin 3 mukaisesti 6-(3,4-diamino-fenyyli)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridatsinonista ja propionihaposta. Vapaa emäs otetaan metanolipitoi-seen suolahappoon ja hydrokloridi saostetaan eetterillä.
Sulamispiste: 309°C.
Esimerkki 11 5(6)-(3-okso-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli-hydrokloridi
Esimerkin 2 mukaisesti 5(6)-(3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsolista.
Sulamispiste: yli 325°C.
Lask.: C 53,40 H 3,64 N 22,50 Cl 14,29 Saatu: 53,00 3,93 33,42 14,07
Esimerkki 12 2-metyylimerkapto-5(6)-(3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli-hydrokloridl 4,93 g 2-merkapto-5(6)-(3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsolia liuotetaan 250 ml:aan dimetyyliformamidia, lisätään 1,7 g natriumbikarbonaattia ja 2,8 g metyylijodidia ja sekoitetaan tunti huoneen lämpötilassa. Lisätään edelleen 2,8 g metyylijodidia 14 59408 ja sekoitetaan vielä tunti 40-50°C:ssa. Haihdutetaan noin puoleen tilavuuteen, kaadetaan veteen ja liuotetaan saatu kiinteä tuote kiehuvaan etanoliin. Hydrokloridi saostetaan lisäämällä etanolipitoista suolahappoa ja kiteytetään uudelleen etanoli/vedestä.
Sulamispiste: yli 300°C.
Esimerkki 13 2-isopropyylimerkapto-5(6)-(3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli) -bentsimidatsoli_
Valmistetaan esimerkin 12 mukaisesti käyttämällä isopropyylibromidia ja emäksenä natriumhydridiä. Veteen kaatamisen jälkeen säädetään ammoniakkipitoiseksi.
Sulamispiste: 224-227°C (etanolista).
Esimerkki 14 5(6)-(2-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli 1,35 g 2-metyyli-6-(3,4-diamino-fenyyli)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridatsi-nonia ja 10 ml muurahaishappoa keitetään 2 tuntia refluksoiden. Muurahaishapon tislaamisen jälkeen kiehautetaan veden kanssa ja kiteytetään uudelleen isopropanoli/sykloheksaanista.
Sulamispiste: 200°C.
Esimerkki 15 2-trifluorimetyyli-5(6)-(2-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsi-nyyli)-bentsimidatsoli_
Valmistetaan esimerkin 14 mukaisesti trifluorietikkahapolla. Puhdistetaan piihappogeelin avulla (eluointiaineena ensin kloroformi, sen jälkeen kloroformi/etanoli 15:1) ja kiteytetään uudelleen isopropa-nolista.
Sulamispiste: 250°C.
2-isopropyyli-5(6)-(3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bents- imidatsoli_ 5 940 8 15
Esimerkki 16 a) 4-(3-amino-4-isobutyryyliamino-fenyyli)-4-okso-voihappo-metyyli-esteri 15,5 g 4-(3-nitro-4-isobutyryyliamino-fenyyli)-4-okso-voihappo-metyyliesteriä pelkistetään 480 ml:ssa etanolia huoneen lämpötilassa ja 5 at paineessa käyttämällä 4 g palladium/hiiltä. Erotetaan imulla, otetaan kuumaan etanoliin, suodatetaan ja annetaan kiteytyä. Sulamispiste: 178°C.
b) 2-isopropyyli-5(6)-(3-etoksikarbonyyli-l-okso-l-propyyli)-bents-imidatsoli-hydrokloridi 7 g 4-(3-amino-4-isobutyryyliamino-fenyyli)-4-okso-voihappo-metyyli-esteriä ja 100 ml etanolipitoista suolahappoa kuumennetaan 1 tunti refluksoiden. Jäähdyttämisen jälkeen tuote saostetaan eetterillä ja käytetään puhdistamatta seuraavassa vaiheessa.
c) 2-isopropyyli-5(6)-(3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli 2 g 2-isopropyyli-5(6)-(3-etoksikarbonyyli-l-okso-l-propyyli)-bents-imidatsoli-hydrokloridia ja 10 g hydratsiinihydraattia kuumennetaan 1/2 tuntia refluksoiden 10 ml:ssa isopropanolia. Isopropanolin tislaa-misen jälkeen kiehautetaan veden kanssa, liukenemattomat ainekset suodatetaan ja jäähdyttämisen jälkeen saostunut tuote kiehautetaan asetonin kanssa.
Sulamispiste: 230°C.
Esimerkki 17 2-metyyli-5(6)-(4-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli____ a) 4-metyyli-6-(3-amino-4-asetamino-fenyyli)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridatsinoni 2,9 g 4-metyyli-6-(3-nitro-4-asetamino-fenyyli)-4,5-dihydro-3(2H)- ie 59408 pyridatsinonia hydrataan liuoksessa# jossa on 80 ml etanolia ja 20 ml jääetikkaa, huoneen lämpötilassa ja 5 at paineessa käyttämällä 1,5 g palladium/hiiltä. Katalyytti erotetaan suodattamalla, haihdutetaan ja jäännös käytetään suoraan.
b) 2-metyyli-5(6)-(4-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli_______
Kohdassa a) saatua tuotetta kuumennetaan 1/2 tuntia refluksoiden 80 mlsssa jääetikkaa, kaadetaan jäille ja seos säädetään ammoniakki-pitoiseksi. Saostunut tuote kiteytetään uudelleen etanolista. Sulamispiste: 278 - 280°C.
Esimerkki 18 2-merkapto-5 (6)- (3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimi-< datsoli
Liuokseen, jossa on 0,63 g kaliumhydroksidia 11 ml:ssa 80-prosenttista etanolia, lisätään 2 g 6-(3,4-diaminofenyyli)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridatsinonia ja 0,87 g rikkihiiltä ja kuumennetaan 3 tuntia refluksoiden. Jäähdyttämisen jälkeen lisätään 20 ml vettä, tehdään happameksi jääetikalla ja sakka saostetaan uudelleen dimetyyliform-amidista jäävedellä.
Sulamispiste: yli 300°C.
Esimerkki 19 2-(4-metoksi-fenyyli)-5(6)-(3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli_ a) 2-(4-metoksi-fenyyli)-5(6)-(3-etoksikarbonyyli-l-okso-l-propyyli)-bentsimidatsoli-hydrokloridi 22 g 4-/3-nitro-4-(4-metoksi-bentsoyyli-amino)-fenyyli/-4-okso-voi-happo-metyyliesteriä pelkistetään 500 ml:ssa etanolia huoneen lämpötilassa ja 5 at paineessa 1 3/4 tunnin kuluessa käyttämällä 5 g palladium/hiiltä. Katalyytin ja 4-/3-amino-4-(4-metoksi-bentsoyyli-amino) -f enyyli/-4-okso-voihappo-metyyliesterin saostunut seos suspendoi-daan 1600 ml:aan etanolia ja kuumennetaan refluksoiden 1 tunti johta- 17 59408 maila samalla kaasumuotoista kloorivetyä. Katalyytti erotetaan suodattamalla ja tuote saostetaan suodoksesta eetterillä.
Sulamispiste: 240°C.
b) 2-(4-metoksi-fenyyli)-5(6)-(3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyy-li)-bentsimidatsoli 12,6 g 2-(4-metoksi-fenyyli)-5(6)-(3-etoksikarbonyyli-l-okso-l-propyyli)-bentsimidatsoli-hydrokloridia kuumennetaan 1/2 tuntia refluksoiden seoksessa, jossa on 50 ml isopropanolia ja 25 g 80-prosenttista hydratsiinihydraattia. Isopropanolin tislaamisen jälkeen pestään jäljelle jäänyt kiteinen sakka kylmällä isopropa-nolilla ja kihautetaan vielä kerran veden kanssa.
Sulamispiste: 174°C.
Esimerkki 20 2- (2,4-dimetoksi-fenyyli-5(6)-(3-okso-2H-6-pyridatsinyyli)-bents- imidatsoli_
Liuosta, joka sisältää 4,2 g 2-(2,4-dimetoksi-fenyyli)-5(6)-(3-okso- 4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsolia ja 2,22 g natrium- 3- nitro-bentseenisulfonaattia 45 ml:ssa In natriumhydroksidia, kuumennetaan 3 tuntia 100°C:ssa, sen jälkeen lisätään vielä 0,5 g natrium-3-nitro-bentseenisulfonaattia ja 30 ml 2n natriumhydroksidia ja kuumennetaan uudestaan 3 tuntia 100°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen neutraloidaan suolahapolla. Saostunut tuote otetaan metanolipitoiseen ammoniakkiin, saostetaan vedellä ja kuivaamisen jälkeen kiehautetaan asetoni/eetterin kanssa.
Sulamispiste: 263°C.
Esimerkki 21 2- (4-metoksi-fenyyll)-5(6)-(3-okso-2H-6-pyridatsinyyll)-bentsimidatsoli
Valmistetaan esimerkin 20 mukaisesti 2-(4-metoksi-fenyyli)-5 (6)-(3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsolista.
Sulamispiste: 281°C.
18 59408
Esimerkki 22 2-(4-metoksi-fenyyli)-5(6)-(3-okso-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidat-soli-metaanisulfonaatti___ 0,95 g 2-(4-metoksi-fenyyli)-5(6)-(3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyri-datsinyyli)-bentsimidatsolia liuotetaan 35 mitään 80-asteista jääetikkaa ja lisätään tipottain 0,96 g bromia. Sekoitetaan vielä 3 tuntia 80°C:ssa, erotetaan imulla, tuote liuotetaan kuumaan meta-nolipitoiseen ammoniakkiin ja saostetaan vedellä. Kuivaamisen jälkeen otetaan absoluuttiseen metanoliin, lisätään metanolipitoista metaanisulfonihappoa ja saostunut metaanisulfonaatti kiehautetaan asetonin kanssa.
Sulamispiste: 338°C.
Esimerkki 23 2-fenyyli-5(6)-(3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bents-imidatsoli __ 2,5 g 2-fenyyli-5(6)-(3-etoksikarbonyyli-l-okso-l-propyyli)-bents-imidatsoli-hydrokloridia liuotetaan 70 mitään etanolia, lisätään 40 ml 80-prosenttista hydratsiinihydraattia ja kuumennetaan 1/2 tuntia refluksoiden. Jäähdyttämiusen jälkeen kaadetaan 400 mitään vettä, saostunut tuote erotetaan imulla ja kiteytetään uudelleen metanolista ja pienestä määrästä vettä.
Sulamispiste: 265°C.
Esimerkki 24 2-(4-metyyli-fenyyli)-5(6)-(3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli_
Valmistetaan esimerkin 27 mukaisesti 2-(4-metyyli-fenyyli)-5(6)- (3-etoksikarbonyyli-1-okso-l-propyyli)-bentsimidatsoli-hydrokloridistä. Sulamispiste: 266°C (etyyliasetaatista).
19 59408
Esimerkki 25 2-(4-metyylimerkapto-fenyyli)-5(6)-(3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsi-nyyli)-bentsimidatsoli_ a) 2-(4-metyylimerkapto-fenyyli)-5(6)-(3-metoksikarbonyyli-l-okso-l-propyyli)-bentsimidatsoli-hydrokloridi 2,5 g 6-/3-nitro-4-(4-metyylimerkapto-bentsoyyli-amino)-fenyyli/- 4,5-dihydro-3(2H)-pyridatsinonia pelkistetään 200 ml:ssa metanoli-pitoista suolahappoa huoneen lämpötilassa ja 5 at paineessa 6-/3-amino-4-(4-metyylimerkapto-bentsoyyliamino)-fenyyli/-4,5-dihydro-3(2H)-pyridatsinoniksi käyttämällä 2,5 g palladium/hiiltä. Tuote saostuu osittian ja erotetaan yhdessä katalyytin kanssa imun avulla, osa saadaan haihduttamalla emäliuos. Molemmat jakeet yhdistetään erottamatta katalyyttiä, suspendoidaan 100 ml:aan metanolia ja kuumennetaan 1 1/2 tuntia refluksoiden samalla johtamalla kloorivetyä. Suodatetaan kuumana, erotetaan jäähdytettäessä kiteytynyt tuote imulla, pestään etanolilla ja eetterillä ja käytetään kuivaamisen jälkeen suoraan.
b) 2-(4-metyylimerkapto-fenyyli)-5(6)-(3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli 6,8 g 2-(4-metyylimerkapto-fenyyli)-5(6)-(3-metoksikarbonyyli-l-okso- 1- propyyli)-bentsimidatsoli-hydrokloridia kuumennetaan 1 tunti refluksoiden seoksessa, jossa on 80 ml jääetikkaa ja 10 ml hydratsiini-hydraattia. Kaadetaan jäiden päälle ja saostunut tuote puhdistetaan piihappogeelillä (eluointiaine:kloroformi/metanoli 19:1).
Sulamispiste: 248°C.
Esimerkki 26 2- (4-dimetyyliamino-fenyyli)-5(6)-(3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsi- nyyli)-bentsimidatsoli________________
Valmistetaan esimerkin 25 mukaisesti 6-/3-nitro-4-(4-dimetyyliamino-bentsoyyli-amino) -fenyyli/-4 ,5-dihydro-3(2H)-pyridatsinonista.
Raakatuote saostetaan metanolipitoisesta ammoniakista vedellä. Sulamispiste: 246 - 249°C.
20 2-(3,4,5-trimetoksi-fenyyli)-5(6)-(3-okso-4,5-dihydro-2H-6- pyridatsinyyli)-bentsimldatsoli_ 59408
Esimerkki 27
Valmistetaan esimerkin 19b mukaisesti 2-(3,4,5-trimetoksi-fenyyli)-5(6)-(3-etoksikarbonyyli-l-okso-l-propyyli)-bentsimidatsoli-hydro-kloridista.
Sulamispiste: 310°C.
Esimerkki 28 2-(2-metoksi-fenyyli)-5(6)-(3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli-hydrokloridi_
Valmistetaan esimerkin 23 mukaisesti 2-(2-metoksi-fenyyli)-5(6)-(3-etoksikarbonyyli-l-okso-l-prqpyyli)-bentsimidatsoli-hydrokloridistä. Hydrokloridi saostetaan etanolista eetteripitoisella suolahapolla. Sulamispiste: 263°C.
Esimerkki 29 2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-5(6)-(3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyy-li)-bentsimidatsoli_
Valmistetaan esimerkin 19b mukaisesti 2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-5(6)-(3-etoksikarbonyyli-l-okso-l-propyyli)-bentsimidatsoli-hydrokloridistä. Sulamispiste: 167°C.
Esimerkki 30 2-(3-metoksi-fenyyli)-5(6)-(3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli_ 2,0 g 2-(3-metoksi-fenyyli)-5(6)-(3-etoksikarbonyyli-l-okso-l-propyy-li)-bentsimidatsoli-hydrokloridia ja 10 ml 80-prosenttista hydratsii-nihydraattia kuumennetaan 10 minuuttia refluksoiden. Sen jälkeen lisätään vettä ja sakka kiteytetään uudelleen asetonista.
Sulamispiste: 260°C.
21 2- (2,4-dimetoksi-fenyyli)-5(6)-(4-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6- pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli-hydrokloridi_ 59408
Esimerkki 31
Valmistetaan esimerkin 23 mukaisesti 2-(2,4-dimetoksi-fenyyli)-5(6)-(3-etoksikarbonyyli-l-okso-l-butyyli)-bentsimidatsoli-hydrokloridista. Hydrokloridi saostetaan kloroformi/metanolista 1:1 eetteripitoisella suolahapolla.
Sulamispiste: 257-260°C.
Esimerkki 32 2- (4-metoksi-fenyyli)-5(6)-(4-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimldatsoli_
Valmistetaan esimerkin 25b mukaisesti 2-(4-metoksi-fenyyli)-5(6)-(3-metoksikarbonyyli-l-okso-l-butyyli)-bentsimidatsoli-hydrokloridista. Tuote puhdistetaan pylväskromatograafisesti (piihappogeeli, klorofor-mi/metanoli 50:1 - 19:1), otetaan etanoliin ja saostetaan vedellä. Sulamispiste: 140-150°C.
Esimerkki 33 2-(4-metoksi-fenyyli)-5(6)-(2-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli_
Valmistetaan esimerkin 19b mukaisesti 2-(4-metoksi-fenyyli)-5(6)-(3-etoksikarbonyyli-1-okso-l-propyyli)-bentsimidatsoli-hydrokloridistä ja metyylihydratsiinista.
Sulamispiste: 90°C (isopropanoli/sykloheksaanista 2:1).
Esimerkki 34 2-(2-metoksi-fenyyli)-5(6)-(2-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli-hydrokloridi_
Valmistetaan esimerkin 33 mukaisesti 2-(2-metoksi-fenyyli)-5 (6)-(3-etoksikarbonyyli-l-okso-l-propyyli)-bentsimidatsoli-hydrokloridistä. Hydrokloridi saostetaan isopropanolista eetteripitoisella suolahapolla .
Sulami <5te: 282-?84°C.
22 2-(2—fluori-fenyyli)-5(6)-(2-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-py- ridatsinyyli)-bentsimidatsoli-hydrokloridi_ 5 9 40 8
Esimerkki 35
Valmistetaan esimerkin 33 mukaisesti 2-(2-fluori-fenyyli)-5(6)-(3-etoksikarbonyyli-l-okso-l-propyyli)-bentsimidatsoli-hydrokloridistä. Hydrokloridi saostetaan metanolista eetteripitoisella suolahapolla. Sulamispiste: 322°C.
Esimerkki 36 2-(4-metoksi-fenyyli)-5(6)-(2,4-dimetyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli_
Valmistetaan esimerkin 25b mukaisesti 2-(4-metoksi-fenyyli)-5(6)-(3-metoksikarbonyyli-l-okso-l-butyyli)-bentsimidatsoli-hydrokloridistä ja metyylihydratsiinista.
Sulamispiste: 120-130°C (etanoli/vedestä).
Esimerkki 37 2-(4-metyylisulf inyyli-fenyyli)-5(6)-(3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli) -bentsimidatsoli______ 0,6 g 2-(4-metyylimerkapto-fenyyli)-5(6)-(3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsolia liuotetaan 100 ml:aan jääetikkaa, lisätään 0,4 g 30-prosenttista vetyperoksidia ja annetaan seistä 2 päivää huoneen lämpötilassa. Kaadetaan lOO ml:aan jäävettä, säädetään ammoniakkipitoiseksi, uutetaan etyyliasetaatilla ja puhdistetaan piihappogeelillä (eluointiaine:etyyliasetaatti).
Sulamispiste: 291°C.
Esimerkki 38 2-(4-metyylisulfonyyli-fenyyli)-5(6)-(3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli) -bentsimidatsoli______________ 1 g 2-(4-metyylimerkapto-fenyyli)-5(6)-(3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsolia liuotetaan 200 ml:aan jääetikkaa, lisätään 0,6 g 30-prosenttista vetyperoksidia ja kuumennetaan 6 tuntia 23 59408 70°C:ssa. Jatkokäsittely tapahtuu esimerkin 22 mukaisesti.
Sulamispiste: 280-284°C.
Esimerkki 39 2-(4-metoksi-fenyyli-5(6-)-(3-okso-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli
Seos, jossa on 250 mg 4-metoksitiobentsoehappo-morfolidia, 200 mg 6-(3,4-diamino-fenyyli)-3-(2H)-pyridatsinonia ja 200 mg kaliumtert.-butylaattia sulatetaan, 15 minuutin kuluttua otetaan etanoliin ja käsitellään kromatograafisesti piihappogeelillä (juoksutin:klorofor-mi/metanoli 9:1). Sulamispiste: 281°C.
Esimerkki 40 2-(4-metoksi-fenyyli)-5(6)-(3-okso-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli 400 mg 4-metoksi-tiobentsoehappo-morfolidi-metojodidia ja 200 mg 6-{3,4-diamino-fenyyli-3-(2H)-pyridatsinonia keitetään 15 minuuttia 3 ml:ssa glykolia. Laimennetaan vedellä, uutetaan etyyliasetaatilla, etyyliasetaattifaasit haihdutetaan ja jäännös kiteytetään uudelleen etanolista. Sulamispiste: 281°C.
Esimerkki 41 2-(4-metoksi-fenyyli)-5(6)-(3-okso-2H-6-pyridätsinyyli)-bentsimidatsoli 150 mg 4-metoksi-bentsoehappo-nitriiliä ja 200 mg 6-(3,4-diamino-fenyyli)-3(2H)-pyridatsinonia sulatetaan, otetaan etanoliin ja puhdistetaan piihappogeelikolonnissa (juoksutin:kloroformi/metanoli 9:1). Sulamispiste: 281°C.
Esimerkki 42 2-(4-metoksi-fenyyli)-5(6)-(3-okso-2H-6-pyridätsinyyli-bentsimidatsoli 150 mg 4-metoksi-bentsoehappo-nitriiliä, 200 mg 6-(3,4-diamino-fenyyli)-3(2H)-pyridatsinolia ja 20 mg kaliumtert,-butylaattia sulatetaan, otetaan etanoliin ja puhdistetaan piihappogeelikolonnissa (juoksutin:kloroformi/metanoli 9:1). Sulamispiste: 281°C.
24 59408
Esimerkki 43 2-(4-metoksi-fenyyli)-5(6)-(3-okso-2H-6-pyridätsinyyli)-bentsimidatsoli
Seosta, jossa on 250 mg 4-metoksibentsoehappo-fenyyliesteriä ja 200 mg 6-(3,4-diamino-fenyyli)-3(2H)-pyridatsinonia, pidetään 20 minuuttia sulana, sen jälkeen otetaan etanoliin ja käsitellään kromatograa-fisesti piihappogeelillä (juoksutin:kloroformi/metanoli 9:1). Sulamispiste: 281°C.
Esimerkki 44 2-(4-metoksi-fenyyli)-5(6)-(3-okso-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli 200 mg 4-metoksi-bentsamidiini-hydrokloridia ja 200 mg 6-(3,4-diamino-fenyyli)-3(2H)-pyridatsinonia hierretään yhdessä ja kuumennetaan 10 minuuttia 190-200°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen otetaan kuumaan etanolipitoiseen ammoniakkiin ja annetaan kiteytyä.
Sulamispiste: 281°C.
Esimerkki 45 2-(4-metoksi-fenyyli)-5(6)-(3-okso-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli 100 mg:aan 2-(4-metoksi-fenyyli)-5(6)-(3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsolia 2 ml:ssa kiehuvaa jääetikkaa lisätään ainoastaan 300 mg kromi(VI)oksidia. Sen jälkeen kaadetaan veteen, uutetaan etyyliasetaatilla ja puhdistetaan piihappogeelikolon-nissa (juoksutin:kloroformi/metanoli 9:1). Sulamispiste: 281°C:
Esimerkki 46 2-(4-metoksi-fenyyli)-5(6)-(3-okso-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli 100 mg 2-(4-metoksi-fenyyli)-5(6)-(3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsi-nyyli)-bentsimidatsolia suspendoidaan 2 ml:aan klooribentseeniä, lisätään 100 mg N-bromi-sukkinimidiä ja kuumennetaan sen jälkeen 30 minuuttia refluksoiden. Liuotin haihdutetaan pois ja jäännös käsitellään kromatograafisesti piihappogeelillä (juoksutin:kloroformi/ metanoli 9:1). Sulamispiste: 281°C.
25 59408
Esimerkki 47 2-(4-metoksi-fenyyli)-5(6)-(3-okso-2H-6-pyridatsinyyli)-bents-imidatsoli_ 100 mg 2-(4-metoksi-fenyyli)-5(6)-(3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsi-nyyli)-bentsimidatsolia liuotetaan 2 ml:aan jääetikkaa, lisätään 0,2 ml H202 (30-prosenttista) ja kuumennetaan 30 minuuttia refluk-soiden. Kaadetaan veteen, uutetaan etyyliasetaatilla, haihdutetaan ja kiteytetään uudelleen etanolista.
Sulamispiste: 281°C.
Esimerkki 48 2- (4-metoksi-fenyyli)-5(6)-(3-okso-2H-6-pyridatsinyyli)-bents-imidatsoli_ 100 mg 2- (4-metoksi-fenyyli)-5(6)-(3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsi-nyyli)-bentsimidatsolia liuotetaan 2 ml:aan jääetikkaa ja tiputetaan liuokseen, jossa on 100 mg natriumnitriittiä 2 mlrssa vettä. Lopuksi lämmitetään vielä 15 minuuttia 60°C:ssa, laimennetaan vedellä ja jatkokäsitellään tavalliseen tapaan.
Sulamispiste: 281°C.
Esimerkki 49 2-(4-hydroksi-fenyyli)-5(6)-(3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli_' ’
Valmistetaan esimerkin 19b mukaisesti 2-(4-hydroksi-fenyyli)-5(6)-(3-etoksikarbonyyli-l-okso-l-propyyli)-bentsimidatsoli-hydrokloridistä. Sulamispiste: 338°C.
Esimerkki 50 2- (4-hydroksi-fenyyli)-5(6)-(3-okso-2H-6-pyridatsinyyli)-bents-imidatsoli_
Valmistetaan esimerkin 20 mukaisesti 2-(4-hydroksi-fenyyli)-5(6)-(3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsolista. Sulamispiste: 252°C.
Esimerkki 51 26 5940 8 2-(4-metoksi-fenyyli)-5(6)-(3-okso-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimi-datsoli__________ 0,05 g 2-(4-hydroksi-fenyyli)-5(6)-(3-okso-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsolia lisätään liuokseen, jossa on 0,025 g natriumia 2 ml:ssa etanolia. Lisätään 0,2 ml metyylijodidia ja sekoitetaan 0,5 tuntia huoneen lämpötilassa. Haihdutetaan ja lisätään vettä, uutetaan etyyliasetaatilla ja puhdistetaan pylväskromatograafisesti (piihappogeeli; juoksutin: kloroformi/metanoli 19:1).
Sulamispiste: 281°C.
Esimerkki 52 2-(4-metoksi-fenyyli)-5(6)-(3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli_
Valmistetaan esimerkin 51 mukaisesti 2-(4-hydroksi-fenyyli)-5(6)-(3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsolista ja dimetyylisulfaatista.
Sulamispiste: 174°C.
Esimerkki 53 2-trifluorimetyyli-5 (6)-(3-okso-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli
Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2-trifluorimetyyli-5(6)-(3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsolista. Kiteytetään uudelleen metanolista.
Sulamispiste: 298°C.
Claims (1)
- 27 59408 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita bentsimidatsoleja, joiden kaava I on B A N. R‘-<\ Jjp ^ (I) Nn/ H jossa on vetyatomi, trifluorimetyyliryhmä, alkyyliryhmä, jossa on 1-5 hiiliatomia, vapaa merkaptoryhmä tai alkyylimerkaptoryhmä tai mahdollisesti fluoriatomilla, metyyli-, hydroksi-, metyylimerkapto-, metyy-lisulfinyyli-, metyylisulfonyyli- tai dimetyyliaminoryhmällä tai 1-3 metoksiryhmällä substituoitu fenyyliryhmä, A on vetyatomi, B on vetyatomi tai alkyyliryhmä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, tai A muodostaa yhdessä B:n kanssa toisen sidoksen, R2 on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, sekä niiden fysiologisesti sopivia suoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, tunnettu siitä, että a) yleiskaavan II mukainen yhdiste B Ayy° (id H2N ^ jossa A, B ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen karboksyylihapon Ri - COOH (III) jossa Rl tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen funktionaalisen johdannaisen kanssa, tai 28 59408 b) yleiskaavan IV mukainen yhdiste O A B Il I I VNi^sNr^c~CH~CH~“COQH H jossa A, B ja tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen esteri saatetaan reagoimaan yleiskaavan V mukaisen yhdisteen kanssa H2N - NH - R2 (V) jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, ja/tai saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa A ja B tarkoittavat vetyatomeja, mahdollisesti de-hydrataan, ja/tai saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ tarkoittaa metyylimerkaptofenyyliryhmää, mahdollisesti muunnetaan vastaavaksi metyylisulfinyyli- tai metyylisulfonyylifenyyliyhdisteeksi hapettamalla, ja/tai saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on hydroksi-fenyyli- tai merkaptoryhmä, mahdollisesti sen jälkeen alkyloidaan ja/tai mahdollisesti muunnetaan yhdisteet fysiologisesti sopiviksi suoloikseen epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa. 29 5940 8 Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla bensimi-dazoler med den allmänna formeln I B ^ Jl 1 H där *1 är en väteatom, en trifluormetylgrupp, en alkylgrupp med 1-5 kolatomer, en fri merkaptogrupp eller en alkylmerkaptogrupp eller en fenylgrupp möjligen substituerad med en fluoratom, en metyl-, hydroxi-, metylmerkapto-, metylsulfinyl-, metylsulfonyl- eller di-metylaminogrupp eller 1-3 metoxigrupper, A Mr en väteatom, B är en väteatom eller en alkylgrupp med 1-3 kolatomer, eller A bildar tillsammans med B en ytterligare bindning, R2 är en väteatom eller en lägre alkylgrupp med 1-3 kolatomer, samt deras fysiologiskt lämpliga salter med oorganiska eller organiska syror, kännetecknat därav, att a) en förening med den allmänna formeln II B Αγ^γ° (in T iT 2 där A, B och R2 har samma betyder som ovan, omsättes med en karboxyl-syra med den allmänna formeln II Rl - COOH (III) där Rl har samma betyder som ovan, eller med dess funktionella derivat, eller
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2427943 | 1974-06-10 | ||
| DE19742427943 DE2427943C2 (de) | 1974-06-10 | 1974-06-10 | Benzimidazole, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| DE2516040A DE2516040C2 (de) | 1974-06-10 | 1975-04-12 | Benzimidazole, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| DE2516040 | 1975-04-12 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI751700A FI751700A (fi) | 1975-12-11 |
| FI59408B true FI59408B (fi) | 1981-04-30 |
| FI59408C FI59408C (fi) | 1981-08-10 |
Family
ID=25767253
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI751700A FI59408C (fi) | 1974-06-10 | 1975-06-09 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla bensimidazoler |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4026891A (fi) |
| JP (1) | JPS6015632B2 (fi) |
| AT (1) | AT342610B (fi) |
| BE (1) | BE830030A (fi) |
| BG (2) | BG24052A3 (fi) |
| CA (1) | CA1041095A (fi) |
| CH (1) | CH620438A5 (fi) |
| CS (1) | CS195292B2 (fi) |
| DD (1) | DD120440A5 (fi) |
| DE (1) | DE2516040C2 (fi) |
| DK (1) | DK258975A (fi) |
| ES (2) | ES437296A1 (fi) |
| FI (1) | FI59408C (fi) |
| FR (1) | FR2273545A1 (fi) |
| GB (1) | GB1466547A (fi) |
| HU (1) | HU171059B (fi) |
| IE (1) | IE41257B1 (fi) |
| IL (1) | IL47445A (fi) |
| NL (1) | NL178969C (fi) |
| NO (1) | NO142402C (fi) |
| PH (1) | PH14298A (fi) |
| RO (1) | RO68750A (fi) |
| SE (1) | SE420836B (fi) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS53117215A (en) * | 1977-03-24 | 1978-10-13 | Hideyoshi Morita | Earthquakeeproof steel beam |
| ES482789A0 (es) * | 1978-08-25 | 1980-12-01 | Thomae Gmbh Dr K | Procedimiento para la preparacion de nuevos bencimidazoles sustituidos en posicion 5 o 6 con un anillo de piridazinona |
| US4258185A (en) * | 1978-10-17 | 1981-03-24 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Pyridazinone compounds |
| DE2935359A1 (de) * | 1979-09-01 | 1981-03-26 | Basf Ag, 67063 Ludwigshafen | 6-imidazolyl-3-hydrazino-pyridazine |
| DE3006671A1 (de) * | 1980-02-22 | 1981-08-27 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue benzoxazole, deren herstellung und deren verwendung als arzneumittel |
| US4699909A (en) * | 1981-07-25 | 1987-10-13 | Dr. Karl Thomae Gmbh | Benzotriazolyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinones |
| DE3129447A1 (de) * | 1981-07-25 | 1983-02-10 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | "neue benztriazole, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel" |
| US4840955A (en) * | 1984-12-24 | 1989-06-20 | Warner-Lambert Company | 6-substituted-2(1H)-quinolinones and related compounds having use as cardiotonic, antihypertensive, and antithrombotic agents |
| ZA859091B (en) * | 1984-12-24 | 1987-07-29 | Warner Lambert Co | Novel 6-substituted-2 (1h)-quinolinones and related compounds having use as cardiotonic,anti-hypertensive,and anti-thrombotic agents |
| US4868300A (en) * | 1985-11-22 | 1989-09-19 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Benzodiazinone-pyridazinone and hydroxy-pyrazolyl compounds, cardiotonic compositions including the same, and their uses |
| US4906630A (en) * | 1985-11-22 | 1990-03-06 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Method of increasing cardiac contractility using pharmaceutical compositions comprising benzodiazinone- pyridazinone or hydroxy-pyrazolyl compounds |
| US4785101A (en) * | 1985-11-22 | 1988-11-15 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Benzodiazinone-hydroxypyrazolyl compounds, cardiotonic compositions including the same and their uses |
| US4725686A (en) * | 1985-11-22 | 1988-02-16 | William H. Rorer, Inc. | Benzodiazinone-pyridazinone and hydroxy-pyrazolyl compounds, cardiotonic compositions including the same, and their uses |
| JPS62249018A (ja) * | 1986-04-21 | 1987-10-30 | Anritsu Corp | 組合せ計量装置 |
| JPS62249019A (ja) * | 1986-04-21 | 1987-10-30 | Anritsu Corp | 組合せ計量装置 |
| US4859672A (en) * | 1986-10-29 | 1989-08-22 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Pyrido[2,3-d]pyrimidinone and imidazo[4,5-b]pyrimidinone |
| US5002944A (en) * | 1986-10-29 | 1991-03-26 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Compounds having cardiotonic activity |
| JPS63181827U (fi) * | 1987-05-13 | 1988-11-24 | ||
| DE4237656A1 (de) * | 1992-06-13 | 1993-12-16 | Merck Patent Gmbh | Benzimidazolderivate |
| US6162804A (en) * | 1997-09-26 | 2000-12-19 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
| US6465484B1 (en) | 1997-09-26 | 2002-10-15 | Merck & Co., Inc. | Angiogenesis inhibitors |
| ES2215327T3 (es) * | 1998-10-23 | 2004-10-01 | Toray Industries, Inc. | Composicion de medicamento inmunomodulador. |
| US20050119251A1 (en) * | 2001-12-21 | 2005-06-02 | Jian-Min Fu | Nicotinamide derivatives and their use as therapeutic agents |
| US20030236259A1 (en) * | 2002-02-05 | 2003-12-25 | Rolf Hohlweg | Novel aryl- and heteroarylpiperazines |
| AU2005286790A1 (en) * | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Bicyclic heterocyclic derivatives and their use as inhibitors of stearoyl-CoA-desaturase (SCD) |
| CN101084207A (zh) * | 2004-09-20 | 2007-12-05 | 泽农医药公司 | 杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶抑制剂的用途 |
| MX2007003327A (es) | 2004-09-20 | 2007-06-05 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Derivados heterociclicos, y su uso como mediadores de estearoil-coa desaturasa. |
| CN101084211A (zh) | 2004-09-20 | 2007-12-05 | 泽农医药公司 | 杂环衍生物及其作为治疗剂的用途 |
| AR051026A1 (es) | 2004-09-20 | 2006-12-13 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa |
| JP4958785B2 (ja) * | 2004-09-20 | 2012-06-20 | ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 複素環誘導体およびステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼインヒビターとしてのそれらの使用 |
| CA2580855A1 (en) | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors |
| TW200626155A (en) | 2004-09-20 | 2006-08-01 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents |
| JP4714921B2 (ja) * | 2005-02-14 | 2011-07-06 | トーアエイヨー株式会社 | ピモベンダンの製造法及びその中間体 |
| CA2618646A1 (en) * | 2005-06-03 | 2007-11-15 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Aminothiazole derivatives as human stearoyl-coa desaturase inhibitors |
| KR101286569B1 (ko) * | 2005-07-04 | 2013-07-23 | 하이 포인트 파마슈티칼스, 엘엘씨 | 신규 약제 |
| MX2008002166A (es) * | 2005-08-15 | 2008-04-22 | Irm Llc | Compuestos y composiciones como mimeticos de trombopoietina (tpo). |
| EP2402324A1 (en) * | 2006-05-29 | 2012-01-04 | High Point Pharmaceuticals, LLC | Benzodioxolylcyclopropylpiperazinylpyridazines |
| EP2014656A3 (en) * | 2007-06-11 | 2011-08-24 | High Point Pharmaceuticals, LLC | New heteocyclic h3 antagonists |
| EP2408766A1 (en) | 2009-03-18 | 2012-01-25 | Schering Corporation | Bicyclic compounds as inhibitors of diacylglycerol acyltransferase |
| MY174339A (en) | 2012-08-13 | 2020-04-09 | Novartis Ag | 1,4-disubstituted pyridazine analogs and methods for treating smn-deficiency-related conditions |
| PT3027600T (pt) * | 2013-07-31 | 2022-06-23 | Novartis Ag | Derivados de piridazina 1,4-dissubstituídos e a sua utilização para tratamento de condições relacionadas com deficiência em smn |
| WO2018086703A1 (en) * | 2016-11-11 | 2018-05-17 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Dihydropyridazinones substituted with phenylureas |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL23847A (en) * | 1964-08-07 | 1969-02-27 | Merck & Co Inc | Benzimidazoles useful as antifungals |
| US3705157A (en) * | 1970-10-19 | 1972-12-05 | American Cyanamid Co | Azolylpyridazine compounds and quaternary salts thereof |
| US3935209A (en) * | 1973-03-12 | 1976-01-27 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 5(6)-Benzene ring substituted benzimidazole-2-carbamate derivatives having anthelmintic activity |
| US3969526A (en) * | 1973-05-29 | 1976-07-13 | Smithkline Corporation | Anthelmintic 5-heterocycliothio and oxy-2-carbalkoxyaminobenzimidazles |
-
1975
- 1975-04-12 DE DE2516040A patent/DE2516040C2/de not_active Expired
- 1975-04-30 ES ES437296A patent/ES437296A1/es not_active Expired
- 1975-05-06 AT AT344575A patent/AT342610B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-05-23 GB GB2283475A patent/GB1466547A/en not_active Expired
- 1975-05-27 BG BG7500030103A patent/BG24052A3/xx unknown
- 1975-05-27 BG BG30846A patent/BG23216A3/xx unknown
- 1975-06-04 US US05/583,641 patent/US4026891A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-06-05 CS CS753953A patent/CS195292B2/cs unknown
- 1975-06-05 PH PH17237A patent/PH14298A/en unknown
- 1975-06-06 CH CH728375A patent/CH620438A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-06-06 DD DD186498A patent/DD120440A5/xx unknown
- 1975-06-09 BE BE157162A patent/BE830030A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-06-09 NO NO752022A patent/NO142402C/no unknown
- 1975-06-09 IL IL47445A patent/IL47445A/xx unknown
- 1975-06-09 DK DK258975A patent/DK258975A/da not_active Application Discontinuation
- 1975-06-09 CA CA228,827A patent/CA1041095A/en not_active Expired
- 1975-06-09 JP JP50069454A patent/JPS6015632B2/ja not_active Expired
- 1975-06-09 SE SE7506583A patent/SE420836B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-06-09 NL NLAANVRAGE7506806,A patent/NL178969C/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-06-09 FI FI751700A patent/FI59408C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-06-10 IE IE1305/75A patent/IE41257B1/xx unknown
- 1975-06-10 HU HU75TO00001005A patent/HU171059B/hu unknown
- 1975-06-10 FR FR7518061A patent/FR2273545A1/fr active Granted
- 1975-06-11 RO RO7582511A patent/RO68750A/ro unknown
- 1975-09-27 ES ES441340A patent/ES441340A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI59408B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla bensimidazoler | |
| FI66372C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verkande i 5- eller 6-staellning med en pyridazinonring substituerade besimidazoler | |
| AU731055B2 (en) | 1-phenylpyrazole compounds and pharmaceutical use thereof | |
| Thyes et al. | 6-Aryl-4, 5-dihydro-3 (2H)-pyridazinones. A new class of compounds with platelet aggregation inhibiting and hypotensive activities | |
| US5278166A (en) | 4-amino-3-heteroaryl butyric acid compounds, compositions, and their use for treating disorders involving a dysfunction of GABAB receptors | |
| US4978665A (en) | 3(2H)pyridazinone, and antagonistic agent against SRS-A containing it | |
| JPS6324996B2 (fi) | ||
| Combs et al. | Heteroatom analogs of bemoradan: chemistry and cardiotonic activity of 1, 4-benzothiazinylpyridazinones | |
| JPH07116155B2 (ja) | 抗炎症性４―アミノフェノール誘導体 | |
| DE2845220A1 (de) | Pyridazinon-derivate, ihre salze mit saeuren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der behandlung von thrombosen und hypertonie | |
| SU581866A3 (ru) | Способ получени проивзодных бензимидазола или их солей | |
| FI97295B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridatsinonijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US3824271A (en) | 3-alkyl-3-(benzoyl)propionitriles | |
| HU181000B (en) | Process for preparing substituted 7,7-dimethyl-5h,7h-imidazo/4,5-h/-isoquinoline-4,6-diones | |
| CS226747B2 (en) | Method of preparing new benztriazols | |
| US4942245A (en) | Benzimidazole Derivatives | |
| KR790001578B1 (ko) | 벤즈이미다졸류의 제조 방법 | |
| JP3269658B2 (ja) | フェノール誘導体 | |
| FI105400B (fi) | Uudet 3-karboksyylihappo-fluorikinoliinijohdannaiset, niiden valmistus ja niiden käyttö bentsonaftyridiinijohdannaisten valmistukseen | |
| US4289768A (en) | Phenothiazine derivatives and a process for their preparation | |
| SK40494A3 (en) | Method for preparing benzo/b/naphthyridines | |
| US6107308A (en) | Piperidine derivatives | |
| KR840001613B1 (ko) | 퀴놀론 화합물의 제조방법 | |
| CS195293B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů pyridazinu | |
| JPS6334846B2 (fi) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: DR. KARL THOMAE GESELLSCHAFT MIT |