KR20160003652A

KR20160003652A - 감마―글루타밀 주기 조절 방법 및 조성물

Info

Publication number: KR20160003652A
Application number: KR1020157029230A
Authority: KR
Inventors: 데이빗 루빈; 이얄 루빈
Original assignee: 캔써 리써치 테크놀로지, 엘엘씨
Priority date: 2013-03-15
Filing date: 2014-03-15
Publication date: 2016-01-11
Also published as: US9630936B2; AU2014233168B2; US20140275187A1; DK2968346T3; WO2014145314A2; US10323009B2; CA2909510A1; US20190359580A1; EA201500941A1; EP2968346B1; JP2019065031A; EP2968346A2; CN105246483A; AU2014233168A1; AU2019201264B2; WO2014145314A3; JP2016515531A; IL283717A; CA2909510C; EA030611B1

Abstract

본 개시내용은 감마-글루타밀 주기 억제제 (GGCI) 및 그의 특정 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물, 및 사용 방법을 제공한다.

Description

감마―글루타밀 주기 조절 방법 및 조성물 {METHODS AND COMPOSITIONS FOR GAMMA-GLUTAMYL CYCLE MODULATION}

본 개시내용은 일반적으로 화학식 I의 신규한 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 질환, 특히, 악성 종양, 악성 종양과 관련된 합병증, 및 감마-글루타밀 주기 (GGC)가 영향을 받는 다른 병원성 상태를 치료 또는 예방하는데 유용한, 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물, 상기 화합물을 제조하는 방법, 및 감마-글루타밀 주기 억제제 (GGCI)로서의 그의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 개시내용은 감마-글루타밀 주기를 조절함으로써 악성 종양을 치료하기 위한 방법 및 조성물, 및 글루타티온의 새로운 합성법을 제공한다.

하기는 본 개시내용의 다양한 측면 및 실시양태를 이해하는데 유용할 수 있는 정보를 포함한다. 본원에서 제공되는 정보 중 임의의 것이 선행 기술이거나, 또는 본원에 기재되거나, 청구되는 발명과 관련이 있다거나, 또는 구체적으로 또는 암시적으로 참조된 임의의 공개 문헌 또는 문서가 선행 기술임을 인정하는 것은 아니다.

감마-글루타밀 주기 (GGC) (도 2)는 거의 모든 살아있는 세포에 존재하는 생합성 경로이다. 이를 통해 아미노산, 트랜스페린, 철, 및 다른 모이어티는 살아있는 세포 밖으로부터 세포막을 거쳐 세포질 내로 수송될 수 있다. 상기 아미노산 중 일부는 글루타티온의 새로운 생합성을 위해 필수적이다. GGC는 글루타티온의 생합성을 위한 것이다. GGC는 보조 인자로서 인슐린을 필요로 하지 않았다.

글루타티온 (GSH) 생합성은 감마-글루타밀 주기의 두 효소인, γ-글루타밀 시스테인 신테타제 (GGCS) 및 글루타티온 신테타제 (GS)에 의해 촉매된다. 세포 시스테인 농도 및 GGCS 수준은 속도 제한적이다. GGCS는 GSH에 의해 피드백 억제되고, 이로써, 세포 GSH에서 안정 상태에 이르게 된다.

감마-글루타밀 트랜스펩티다제 (GGT)는 2개의 반응: γ-글루타밀 결합 가수분해 및 펩티드 전이 (TP)를 촉매한다. GGT는 설치류에서 간암발생 (HC)의 조기 단계에서 다수의 종양전 병변 (변경된 간 병소, AHF)에서 고수준으로 유도된다. 다수의 설치류 및 인간 간 및 간외 암종에서 GGT가 상승된 수준으로 나타나는 편재를 통해 GGT가 암발생 동안 병소 세포에 성장상의 이점을 제공한다는 가설에 이르게 되었다. GGT가 생체이물의 해독화에 참여하기 때문에, 성장상의 이점은 발암원의 급성 독성에 대한 저항으로부터 생성된다는 것이 제안되었다.

비록 암 요법에 대하여 많은 치료제가 확립되었지만, 본 개시내용의 신규한 입체이성질체 화합물이 암 치료제로서 유용하다는 것이 본 발명자들에 의해 인정되었다.

본 개시내용은 5-옥소프롤린의 합성 방법, 5-옥소프롤린의 신규한 유사체, 및 상기 유사체를 포함하는 제약 제제 및 키트를 제공한다. 화합물 및 제약 제제는 감마-글루타밀 주기의 효소인 5-옥소프롤리나제를 표적화하는 암 치료제로서 유용하다. 효소 5-옥소프롤리나제 차단은 필수 아미노산의 세포 내로의 수송 및 글루타티온 및 감마-글루타밀 주기의 다른 생합성 생성물의 합성을 방해함으로써 과증식성 세포, 예컨대 암 세포의 세포 분열을 차단한다. 본 방법 및 조성물은 종양 진행, 약물 저항성 및 약물 표적화를 조절하는데 유용하다. 따라서, 본 개시내용은 악성 종양의 치료에 유용한, 감마-글루타밀 주기의 조절 인자/억제제의 합성 및 사용 방법, 및 글루타티온의 새로운 생합성 방법을 제공한다. 구체적으로, 조성물 및 그의 사용 방법은 5-옥소프롤리나제에 의한 5-옥소프롤린의 글루탐산으로의 전환을 파괴시키기 위해 제공된다.

한 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 I에 의해 나타내어진 입체이성질체 화합물, 또는 그의 에스테르 및/또는 제약상 허용되는 염을 제공한다:

<화학식 I>

상기 식에서,

R은 독립적으로, 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 파라-메톡시페닐, 메틸 카르보닐, 2,6-디메틸-1,5-헵타디에닐, 2,6-디메틸-5-헵테닐, 오르토-히드록시 페닐, 페닐, 및 3-알데히드-프로필로부터 선택되고;

R₂는 독립적으로 H, COOH; 글루코스 에스테르, 및 글루쿠론산 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₃ 및 R₄는 독립적으로 H, 메틸 또는 저급 알킬로부터 선택되고;

S는 독립적으로, 임의로 치환된 황, 셀레늄, 텔루륨, 또는 산소로 이루어진 군으로부터 선택된다.

화학식 I의 화합물은 본원에 기재된 본 발명의 방법에서 사용될 수 있다. R은 본원에 기재된 합성 방법에서 적합한 알데히드의 반응에 의해 수득될 수 있다. 알데히드는 예를 들어, 임의의 치환된 아릴-CHO 또는 헤테로아릴-CHO, 피루빅 알데히드, 시트랄, 시트로넬랄, 살리실알데히드, 벤즈알데히드, 글루타릭 디알데히드, 또는 p-메톡실벤즈알데히드일 수 있다.

일부 실시양태에서, R 및 S는 하기 기재된 바와 같고, R₂는 독립적으로 COOH; 글루코스 에스테르, 및 글루쿠론산 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되고, R₃ 및 R₄는 독립적으로 메틸 및 저급 알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R₂는 COOH이고, R₃ 및 R₄는 H이다. 일부 실시양태에서, R3 및 R4가 H인 경우에, R은 오르토-히드록시페닐이 아니다. 일부 실시양태에서, R2는 COOR5일 수 있고, 여기서, R5는 저급 알킬 에스테르이다. 상기 실시양태에서, R3 및 R4가 메틸이고, R이 오르토-히드록시페닐인 경우에, R5는 메틸이 아니다.

한 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 II를 갖는 화합물 및 그의 염, 및 결정 및 다형체에 관한 것이다:

<화학식 II>

상기 식에서, R₁은 -OCH₃이고, R₂, R₃, 및 R₄는 상기 화학식 I에 대한 것과 같다. 한 실시양태에서, 본원에서 PMB-GGCI 또는 MBDTA로도 지칭되는, 하기 화학식 III을 갖는 화합물, 또는 그의 염, 결정 및 다형체에 관한 것이다.

<화학식 III>

한 실시양태에서, 본 개시내용은, R2가 COOH이고 R3 및 R4가 메틸인 경우에 본원에서 SA-GGCI로도 지칭되는, 하기 화학식 IV를 갖는 화합물 및 그의 염, 결정 및 다형체에 관한 것이다:

<화학식 IV>

한 실시양태에서, 본 개시내용은, R2가 COOH이고 R3 및 R4가 메틸인 경우에 본원에서 BA-GGCI로도 지칭되는, 하기 화학식 V를 갖는 화합물 및 그의 염 및 결정 및 다형체에 관한 것이다:

<화학식 V>

본 발명의 화합물에서, 카르복실 기가 부착되는 탄소는 (L) 입체형태의 것이다. 본 개시내용의 (L) 및 (D) 화합물로 지칭되는 것은 본원에서 화학식 I-V의 화합물에서 R2 기에 인접한 탄소 또는 화학식 III에서 COOH 기에 인접한 탄소에서의 입체화학적 입체형태를 나타낸다. 한 실시양태에서, p-메톡시 벤질 고리가 비치환인 경우에, 화합물은 (1L)-2-이미노-3-p-메톡시벤질-4 술파닐-5,5 디메틸 1- 카르복실산 (이는 다르게 명명되거나, 또는 (4L)-3-이미노-2-p-메톡시벤질-1 술파닐-5,5 디메틸 4-카르복실산, 또는 (4L)-2-p-메톡시벤질-5,5-디메틸-4-티아졸리딘카르복실산 (MBDTA)임)이다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 3,3 디메틸-(L)-시스테인, 즉, (L)-페니실라민, 다른 (L)-시스테인 유사체 또는 시스타민을 적합한 알데히드와 접합시킴으로써 본 발명의 입체이성질체 화합물을 생성함으로써 수득할 수 있다.

일부 실시양태에서, 헤테로시클릭 고리 중의 S 원자는 셀레늄, 텔루륨 또는 산소으로 치환될 수 있다. 한 실시양태에서, 티아졸리딘 고리는 최적의 활성을 위해 디메틸 치환기를 가진다. 또 다른 실시양태에서, 티아졸리딘 고리의 5번 위치는 메틸 및 수소로 치환된다.

D-페니실라민 (이는 대개 페니실라민으로 지칭됨)은 환자, 예를 들어 구리 대사의 유전적 장애인 윌슨병 환자에서 구리를 제거하는데 사용되는 약물이다. D-페니실라민의 특정 알데히드 접합체는 티로시나제의 구리 킬레이팅 억제제로서 사용되는 것으로 기재되어 있다. 미국 특허 5,169,858을 참조한다.

그러나, D-페니실라민과 달리, L-페니실라민 입체이성질체는 독성이고, 약물로서 승인받지 못했다. 그러므로, 놀랍게도, 본 발명자들은 본 개시내용의 (L)-감마-글루타밀 주기 억제제 (GGCI)가 예상외로 낮은 독성을 보인다는 것을 발견하게 되었다. 특정 실시양태에서, 본 발명자들은 놀랍게도 페니실라민의 L-이성질체가 출발 물질로서 사용되었을 때, 본원에 기재된 바와 같은 합성 반응식을 사용하여 합성된 생성된 GGCI가 강력한 효능, 및 낮은 독성을 가진 화합물을 고수율로 합성시킨 반면, 페니실라민의 D-이성질체가 출발 물질로서 사용되었을 때에는 효능이 없는 화합물이 생성된 것을 발견하게 되었다. 더욱 구체적으로, 본 발명자들은 놀랍게도 본 발명의 (L) 입체형태 화합물이 동물 모델에서 및 인간 대상체의 동정 사용 치료에서 놀라울 정도로 높은 수준의 항암 활성을 보인 반면, (D) 입체형태 화합물은 최소의 활성을 가지거나, 또는 활성이 전혀 없다는 것을 발견하게 되었다. 예를 들어, 본 발명자들은 (L)-MBDTA가 강력한 항종양 활성을 가진 반면, (D) 입체이성질체는 활성이 없다는 것을 관찰할 수 있었다. 또한, 본 발명자들이 상대 활성을 비교하였을 때, 본 개시내용의 (L) 입체형태 화합물은 5 옥소프롤리나제에 의한 5-옥소프롤린의 효소적 촉매작용에서의 개선된 입체특이성에 기인하여 상응하는 라세미체만큼 활성인, 2X 이상의 활성을 띠는 것으로 보였다.

한 측면에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 임의의 GGCI 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 개시내용은 종양 세포를 선택적으로 치료하기 위한, 유효량의 5-옥소프롤린 유사체를 포함하며, 그에 의해 상기 유사체가 세포 내로 수송되고, 5-옥소프롤리나제에 결합되지만, 5-옥소프롤리나제에 의해 대사되지는 않는, 조성물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 감마-글루타밀 주기에서 글루탐산의 합성을 억제하는데 효과적이다. 한 실시양태에서, 본 조성물은 글루타티온-S-트랜스퍼라제에 대한 기질 생산을 억제시킨다. 한 실시양태에서, 본 조성물은 2-이미노-3-p-메톡시벤질-4 술파닐-5 디메틸 1-카르복실산으로 구성된 글루타티온-S-트랜스퍼라제를 억제시킨다. 한 실시양태에서, 본 조성물은 GGCI 염 및 그의 다형체를 포함한다. 한 실시양태에서, 50%, 55%, 60% 순수, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 순수로 이루어진 군으로부터 선택된 순도 범위를 갖는 단리된 GGCI 클로라이드 염을 제공한다. 한 실시양태에서, 실질적으로 순수한 GGCI 무수물, 이수화물, 삼수화물, 또는 사수화물을 제공한다. 한 실시양태에서, GGCI 분자 및 메실레이트 분자 (메실레이트 염)의 교호 층을 갖는 실질적으로 순수한 GGCI 결정, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.

한 측면에서, 본 개시내용은 암, 증식증 및 신생물로 이루어진 군으로부터 선택된 상태의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 화학식 I-V 중 임의의 화합물의 용도를 제공한다. 한 실시양태에서, 이로써 MDR이 억제 및/또는 감소된다. 한 실시양태에서, 이로써 종양 진행이 억제 및/또는 감소된다. 한 실시양태에서, 예시적인 화합물은 당 모이어티에 결합하고/거나, 고친화성 렉틴 활성을 가진다.

한 측면에서 본 개시내용은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I-V의 GGCI를 포함하는 제약 조성물을 투여하여 감마-글루타밀 주기를 억제하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, GGCI는 5-옥소프롤린 유사체이다. 한 실시양태에서, 5-옥소프롤린 유사체는 2-이미노-3-p-메톡시벤질-4 술파닐-5,5 디메틸 1-카르복실산이다. 한 실시양태에서, GGC 억제는 GGC에 의한 생합성의 억제로부터, 예를 들어 GGC 경로의 생성물, 중간체, 또는 대사산물의 생산의 억제로부터 이루어진다.

한 실시양태에서, 암 세포에서의 글루타티온의 수준은 감소된다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 글루타티온-S-트랜스퍼라제의 기질 생산을 억제시킴으로써 글루타티온-S-트랜스퍼라제를 억제시킨다. 글루타티온은 반응성 알킬화제 및 산화제를 해독시키는 것을 비롯하여, 세포를 산화 스트레스로부터 보호하고, 치료학적 알킬화제 및/또는 산화제가 암 세포에 미치는 손상 효과를 차단하는데 도움을 준다. 특정 실시양태에서, GGCI는 암 세포에의 위험/손상을 증가시킬 수 있는 알킬화제 및/또는 산화제와 함께 상승작용적으로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 GGCI는 GGC를 상승작용적으로 억제시키기 위해 글루타티온-S-트랜스퍼라제의 억제제와 함께 조합하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물 중 임의의 것은 이롭게는 울금 추출물 및/또는 타크린산과 함께 동시에 및/또는 순차적으로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, GGCI는 하나 이상의 암 치료제에 대한 저항성을 예방 또는 감소시키는데 및/또는 알킬화 및/또는 산화 암 치료제의 대사적 분해를 감소시키는데 사용될 수 있고, 이로써 용량은 감량되고, 부작용은 감소될 수 있다.

한 측면에서, GGCI의 유효량은 2 내지 5 g/kg, 예를 들어 4 g/kg이다. 또 다른 측면에서, GGCI의 유효량은 각 용량에 대해 3.5 g/kg인 하나 이상의 용량으로 제공된다. 특정 실시양태에서, GGCI의 하나 이상의 유효량은 피하로 투여된다. 한 실시양태에서, GGCI의 하나 이상의 유효량은 정맥내로로 투여된다. 한 실시양태에서, GGCI의 하나 이상의 유효량은 근육내로 투여된다. 한 실시양태에서, GGCI의 하나 이상의 유효량은 경구로 투여된다. 한 실시양태에서, 암은 고형 종양이다. 한 실시양태에서, 치료는 고형 종양 치료를 포함한다. 한 실시양태에서, 종양은 육종, 암종 또는 림프종을 포함한다. 한 실시양태에서, 암은 폐암, 유방암, 전립선암, 췌장암, 난소암, 방광암, 두경부암, 갑상선암, 뇌암, 피부암 및 신장암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 용량은 복강내, 진피내, 근육내, 복강내, 정맥내, 국소적, 피하, 비내, 경구, 또는 경막외 경로로 이루어진 군으로부터 선택된 전달 경로에 의해 투여된다.

한 측면에서, 본 개시내용은 도 1의 합성 반응식에 의해 수득되는, 화학식 I의 화합물, 및 그의 염을 합성하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, (L)-2-이미노-3-p-메톡시벤질-4 술파닐-5 디메틸 1-카르복실산을 합성하였다. 한 실시양태에서, 동몰량의 메톡시 톨루엔 (p-메톡시벤즈알데히드), 디메틸 시스테인 및 이산화망간을 2 ℓ의 70% 에탄올 중에 용해시켰다. 한 실시양태에서, 혼합물을 회전식 증발기에서 제조하고, 온도를 70℃로 승온시켰다. 한 실시양태에서, 약 1시간 후, 모든 성분은 용해되었다. 한 실시양태에서, 이어서, 부피를 1 ℓ만큼 감소시켰다. 한 실시양태에서, 용액을 플라스크에 방치하여 실온에서 밤새도록 냉각시켰다. 한 실시양태에서, GCI의 침전 백색 결정을 여과한 후, 1시간 경과 후 진공 오븐 중에서 건조시켰다. 한 실시양태에서, 본 개시내용은 도 1의 상기 합성 반응식에 대한 중간체를 제공한다.

다른 실시양태에서, 도 1의 합성 반응식에서 적절한 치환된 시스테인, 시스타민 및 알데히드는 반응하여 원하는 화합물을 수득할 수 있다. 알데히드는 예를 들어, 임의의 치환된 아릴-CHO 또는 헤테로아릴-CHO, 피루빅 알데히드, 시트랄, 시트로넬랄, 살리실알데히드, 벤즈알데히드, 글루타릭 디알데히드, 또는 p-메톡실벤즈알데히드일 수 있다. 한 실시양태에서, 시스테인 또는 치환된 시스테인 (또는 그의 텔루륨 또는 산소 유사체)의 (L)-이성질체는 출발 반응 물질로서 사용되고, 이로써, R2 기 또는 카르복실산 기가 부착된 탄소에 특정 입체화학을 갖는 화학식 I의 화합물의 거울상이성질체를 수득할 수 있다. 예시적인 반응 물질로서 (L)-페니실라민, (L)-시스테인, 및 시스타민을 포함할 수 있다.

본 발명의 한 측면에 따라, 화학식 I에 의해 나타내어진 신규한 화합물, 그의 라세미체, 그의 제약상 허용되는 염, 및 그를 함유하는 제약 조성물, 또는 그의 혼합물을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 신규한 유기 화합물, 그의 라세미체, 그의 제약상 허용되는 염, 및 그를 함유하는 제약 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.

본 발명의 추가의 측면은 신규한 중간체, 그의 제조 방법, 및 화학식 I의 화합물의 제조 방법에서의 그의 용도를 제공하는 것이다.

한 실시양태에서, 본 개시내용은 R이 독립적으로, 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 파라-메톡시페닐, 메틸 카르보닐, 2,6-디메틸-1,5-헵타디에닐, 2,6-디메틸-5-헵테닐, 2-히드록시 페닐, 페닐, 및 3-알데히드-프로필로부터 선택되고; R2가 독립적으로 COOH; 및 에스테르화된 글루코스 또는 글루쿠론산으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3 및 R4가 독립적으로 메틸 또는 저급 알킬로부터 선택되고; S가 독립적으로, 임의로 치환된 황, 셀레늄 텔루륨 또는 산소로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 화학식 I의 입체이성질체 화합물, 그의 에스테르, 라세미체, 및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 일부 경우에서, 본 발명의 예시적인 화학식 I-V의 화합물을 수득하는데 살리실알데히드 (SA) 또는 벤즈알데히드 (BA)가 사용된 경우, 본원의 방법에 따라 상기 화합물을 투여하여 대상체를 치료하였을 때, 상승작용적 진통 효과 또한 얻을 수 있다. 일부 실시양태에서, 예시적인 화학식 I-V의 화합물은 또한 예시적인 출발 화합물, 예컨대 (L)-페니실라민, (L)-시스테인, 및 시스타민을 사용하여 합성될 수 있다.

한 측면에서, 본 개시내용은 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 GGCI를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법을 제공한다.

한 실시양태에서, 대상체는 고형 종양 암을 앓는 대상체이다. 또 다른 측면에서, 고형 종양은 육종, 암종 또는 림프종을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 암은 폐암, 유방암, 전립선암, 췌장암, 난소암, 방광암, 두경부암, 갑상선암, 뇌암, 간암, 담낭암, 피부암, 결장암, 및 신장암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 고형 종양은 재산소화가 불량한 종양이다.

한 측면에서, GGCI의 각 용량은 약 1 ng/kg 내지 약 10 g/kg 미만이고, 상기 용량은 복강내, 진피내, 근육내, 근육내, 정맥내, 비경구, 비내, 두개내, 국소적, 피하, 경구, 및 경막외 경로로 이루어진 군으로부터 선택된 전달 경로에 의해 투여된다.

본원에 기재되고, 청구되는 본 발명은 상기 간단한 요약에서 기재되었거나, 기재되었거나, 또는 언급된 것을 포함하나, 이에 한정되지 않는, 다수의 특성 및 실시양태를 가진다. 모두를 포함하고자 하는 것은 아니며, 본원에 기재되고, 청구되는 본 발명은, 제한이 아닌, 단지 예시 목적으로 포함된 것인 상기 간단한 요약으로, 또는 거기서 확인된 특징 또는 실시양태에 의해 한정되는 것은 아니다. 추가의 실시양태는 하기 상세한 설명에서 개시될 수 있다.

도 1은 예시적인 GGCI/5-옥소프롤린 유사체를 제조하기 위한 대표적인 합성 반응식을 도시한 것이다.
도 2는 GGC 생화학적 경로를 보여주는 다이어그램이다.
도 3의 (a) 및 (b)는 인간 악성 흑색종을 이식받은 누드 마우스의 대조군, 및 GGCI 처리군 사이의 종양 크기에 대한 비교 영상이다.
도 4의 (a) 및 (b)는 인간 폐암을 이식받은 누드 마우스의 대조군, 및 GGCI 처리군 사이의 종양 크기에 대한 비교 영상이다.

따라서, 본 개시내용은 일반적으로 신규한 감마-글루타밀 주기 억제제에 관한 것이다. 본 개시내용은 비-암성 기원의 세포와 비교하여 암성 세포에서 효소 감마-글루타밀 트랜스펩티다제의 활성이 더 높고, 암성 세포의 분열 속도가 실질적으로 더 빠르다는 것에 기초한다. 예를 들어, GGC의 하나 이상의 효소를 차단하고/거나, 방해함으로써 GGC를 억제시키면 암 세포 성장을 억제시키고, 암 세포 개수를 감소시킬 수 있다. GGC 억제는 빠르게 분열하는 세포, 예컨대 암 세포에 대하여 우선적으로 영향을 미치는 감마-글루타밀 주기에서 효소의 "가성 대사산물" 경쟁적 억제제를 제공함으로써 달성될 수 있다. 그렇게 함으로써 본 개시내용의 GGCI는 비-암성 세포에 대한 것보다 암 세포에 대해 더욱 유해한 효과를 발휘할 수 있다.

한 측면에서, 본 개시내용은 5-옥소프롤리나제에의 결합에 대해 5-옥소프롤린과 경쟁하여 기질 고갈을 통해 감마-글루타밀 주기에서의 다른 효소에 의한 생합성을 감소 및/또는 억제하는, 본 개시내용의 신규한 억제제의 합성법에 관한 것이다. 이는 세포 내로의 GGC 매개 아미노산 수송을 차단하고, 세포 분열을 방해한다. 추가로, 본 발명의 GGCI는 글루타티온의 GGC 합성을 추가로 방해한다. 암성 세포는 비-암성 세포보다 훨씬 더 빠른 배가 시간을 지원하기 위해 실질적으로 더 많은 아미노산을 필요로 하기 때문에, 본 발명의 GGCI는 암성 세포를 우선적으로 손상시킬 것이다.

정의

"알킬"이라는 용어는 직쇄 알킬 기 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등), 분지쇄 알킬 기 (이소프로필, tert-부틸, 이소부틸 등), 시클로알킬 (알리시클릭) 기 (시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸), 알킬 치환된 시클로알킬 기, 및 시클로알킬 치환된 알킬 기를 비롯한, 포화된 지방족 기를 포함한다. 알킬이라는 용어는 추가로 탄화수소 골격의 하나 이상의 탄소를 치환하는 산소, 질소, 황, 또는 인 원자를 포함하는 알킬 기를 포함한다. "방향족-알킬"이라는 용어는 하나 이상의 아릴 기로 치환된 알킬 기를 포함한다. 본원에서 사용되는 바, "저급 알킬"이라는 용어는 [3개 이하의 탄소]인 것을 의미한다.

"아릴"이라는 용어는 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5- 및 6-원 단일 고리 방향족 기 뿐만 아니라, 1 이상의 방향족 고리를 갖는 멀티시클릭 시스템을 비롯한, 방향성을 갖는 기를 포함한다. 아릴 기의 예로는 벤젠, 페닐, 피롤, 퓨란, 티오펜, 티아졸 이소티아졸 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 및 피리미딘 등을 포함한다. 추가로, "아릴"이라는 용어는 멀티시클릭 아릴 기, 예컨대 트리시클릭, 비시클릭, 예컨대 나프탈렌, 벤즈옥사졸, 벤조디옥사졸, 벤조티아졸 벤조이미다졸, 벤조티오펜, 메틸렌디옥시페닐, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 나프티리딘, 인돌, 벤조퓨란, 퓨린, 벤조퓨란, 데아자퓨린, 또는 인돌리진을 포함한다. 고리 구조에 헤테로원자를 갖는 상기 아릴 기는 또한 "아릴 헤테로시클," "헤테로시클," "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"으로도 지칭될 수 있다. 방향족 고리는 하나 이상의 고리 위치에서 상기 기재된 바와 같은 치환기, 예를 들어 할로겐, 히드록실, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아르알킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이트, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티로 치환될 수 있다. 아릴 기는 또한 멀티시클릭 시스템 (예컨대, 테트랄린, 메틸렌디옥시페닐)을 형성하기 위해, 방향족이 아닌 알리시클릭 또는 헤테로시클릭 고리와 융합, 또는 가교될 수 있다.

"알킬렌"이라는 용어는 2가 포화된 지방족 기를 의미하며, 직쇄 및 분지쇄 기, 둘 모두를 포함한다.

"알케닐렌"이라는 용어는 이중 결합을 갖는 2가 지방족 기를 의미하고, 직쇄 및 분지쇄 기, 둘 모두를 포함한다.

본원에서 사용되는 바, "대상체"란 치료, 관찰 또는 실험의 대상이 되는 동물을 의미한다. "동물"은 냉혈 및 온혈 척추 및 무척추 동물, 예컨대 어류, 갑각류, 파충류, 및 특히, 포유동물을 포함한다. "포유동물"로는 제한 없이, 마우스; 래트; 토끼; 기니아 피그; 개; 고양이; 양; 염소; 소; 말; 영장류, 예컨대 원숭이, 침팬지, 유인원 및 태아, 소아, 및 성인 인간을 포함한다.

본원에서 사용되는 바, "예방하는" 또는 "보호하는"이란, 전체적으로 또는 부분적으로 예방하거나, 또는 호전시키거나, 또는 조절하는 것을 의미한다.

본원에서 사용되는 바, "치료하는"이라는 용어는 치료 및 예방학적, 또는 예방적 처치, 둘 모두, 또는 치료학적 잠재능을 갖는 것으로 의심되는 작용제를 투여하는 것을 의미한다. 상기 용어는 예방적 (예컨대, 예방학적) 및 고식적 치료를 포함한다.

본원에서 사용되는 바, "제약상 유효량"이라는 용어는 치료되는 질환의 증상의 경감 또는 완화를 포함하는, 추구되는 조직, 시스템, 동물 또는 인간에서의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물, 또는 제약 제제의 양, 및/또는 유용성을 가지고, 원하는 치료학적 종점을 제공하는데 충분한 양을 의미한다. 임의 경우, 약물의 치료 유효량은 암 세포의 개수를 감소시킬 수 있고/거나; 종양 크기를 축소시킬 수 있고/거나; 주변 기관으로의 암 세포 침윤을 억제시킬 수 있고/거나 (즉, 어느 정도 저속화시키고, 바람직하게는 정지시킬 수 있거나); 종양 전이를 억제시킬 수 있고/거나 (즉, 어느 정도 저속화시키고, 바람직하게는 정지시킬 수 있고/거나); 종양 성장을 어느 정도 억제시킬 수 있고/거나; 암과 관련된 증상 중 하나 이상의 것을 어느 정도 완화시킬 수 있다. 약물이 성장을 방해할 수 있고/거나, 현존하는 암 세포를 사멸시킬 수 있는 정도로 세포 증식 억제성이고/거나, 세포독성일 수 있다. 암 요법의 경우, 효능은 예컨대, 질환 진행 시간을 평가하고/거나, 반응률을 측정함으로써 측정될 수 있다.

본원에서 사용되는 바, "제약상 허용되는"이라는 용어는 물질 또는 조성물이 제제를 이루는 다른 성분들, 및/또는 그로 치료받는 포유동물과 화학적으로 및/또는 독물학상 상용성이어야 한다는 것을 의미한다.

"암"이라는 용어는 전형적으로 비조절된 세포 성장 및/또는 과증식성 활성을 특징으로 하는 포유동물에서의 생리학적 상태를 의미하거나, 또는 설명한다. "종양"은 하나 이상의 암성 세포를 포함한다. 암의 예로는 암종, 림프종, 아세포종, 육종, 및 백혈병 또는 림프양 악성 종양을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 상기 암의 더욱 특별한 예로는 편평 세포 암 (예컨대, 상피 편평 세포 암), 폐암 (소세포 폐암, 비소세포 폐암 ("NSCLC"), 폐의 샘암종, 및 폐의 편평 세포 포함), 복막암, 간세포 암, 위암(gastric 또는 stomach cancer) 위장관암 포함), 췌장암, 아교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암(liver cancer), 방광암, 간암(hepatoma), 유방암, 결장암, 직장암, 결장직장암, 자궁내막 또는 자궁 암종, 침샘 암종, 신장암 또는 신암, 전립선암, 외음부암, 갑상선암, 간 암종, 항문 암종, 음경 암종 뿐만 아니라, 두경부암을 포함한다.

"화학요법제"는 작용 기전에 상관없이, 암 치료에 유용한 화학 화합물이다. 화학요법제 부류로는 알킬화제, 항대사물질, 방추체 독 식물 알칼로이드, 세포 독성/항종양 항생제, 토포이소머라제 억제제, 항체, 광감작제, 및 키나제 억제제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 화학요법제는 "표적화 요법" 및 종래 화학요법에 사용되는 화합물을 포함한다. 화학요법제의 예로는 에를로티닙 (타르세바(TARCEVA)®, 제넨테크/OSI 팜.(Genentech/OSI Pharm.)), 도세탁셀 (탁소테레(TAXOTERE)®, 사노피-아벤티스(Sanofi-Aventis)), 5-FU (플루오로우라실, 5-플루오로우라실, CAS 번호 51-21-8), 겜시타빈 (겜자르(GEMZAR)®, 릴리(Lilly)), PD-0325901 (CAS 번호 391210-10-9, 화이자(Pfizer)), 시스플라틴 (시스-디아민, 디클로로백금(II), CAS 번호 15663-27-1), 카르보플라틴 (CAS 번호 41575-94-4), 파클리탁셀 (탁솔(TAXOL)®, 브리스톨-마이어스 스큅 온콜로지(Bristol-Myers Squibb Oncology: 미국 뉴욕주 프린스톤)), 페메트렉세드 (알림타(ALIMTA)®, 일라이 릴리(Eli Lilly), 트라스투주맙 (허셉틴(HERCEPTIN)®, 제넨테크), 테모졸로미드 (4-메틸-5-옥소-2,3,4,6,8-펜타아자바이시클로 [4.3.0] 노나-2,7,9-트리엔-9-카르복사미드, CAS 번호 85622-93-1, 테모다르(TEMODAR)®, 테모달(TEMODAL), 쉐링 플로(Schering Plough)), 타목시펜 ((Z)-2-[4-(1,2-디페닐부트-1-에닐)페녹시]-N,N-디메틸-에탄아민, 놀바덱스(NOLVADEX)®, 이추발(ISTUBAL)®, 발로덱스(VALODEX)®), 및 독소루비신 (아드리아마이신(ADRIAMYCIN)®), Akti-1/2, HPPD, 및 라파마이신을 포함한다.

추가의 화학요법제의 예로는 옥살리플라틴 (엘록사틴(ELOXATIN)®, 사노피), 보르테조밉 (벨케이드(VELCADE)®, 밀레니엄 팜.(Millennium Pharm.)), 수텐트 (수니티닙(SUNITINIB)®, SU11248, 화이자), 레트로졸 (페마라(FEMARA)®, 노파르티스 (Novartis)), 이마티닙 메실레이트 (글리벡(GLEEVEC)®, 노파르티스), XL-518 (Mek 억제제, 엑셀릭시스(Exelixis), WO 2007/044515), ARRY-886 (Mek 억제제, AZD6244, 어레이 바이오파마(Array BioPharma), 아스트라제네카(AstraZeneca)), SF-1126 (PI3K 억제제, 세마포어 파마슈티칼즈(Semafore Pharmaceuticals)), BEZ-235 (PI3K 억제제, 노파르티스), XL-147 (PI3K 억제제, 엑셀릭시스), PTK787/ZK 222584 (노파르티스), 풀베스트란트 (파스로덱스(FASLODEX)®, 아스트라제네카), 류코보린 (폴린산), 라파마이신 (시롤리무스, 라파뮨(RAPAMUNE)®, 와이어스(Wyeth)), 라파티닙 (타이커브(TYKERB)®, GSK572016, 글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)), 로나파르닙 (사라사르(SARASAR)™, SCH 66336, 쉐링 플로), 소라페닙 (넥사바르(NEXAVAR)®, BAY43-9006, 바이엘 랩스(Bayer Labs)), 게피티닙 (이레사(IRESSA)®, 아스트라제네카), 이리노테칸(캄토사르(CAMPTOSAR)®, CPT-11, 화이자), 티피파르닙 (자르네스트라(ZARNESTRA)™, 존슨 & 존슨(Johnson & Johnson)), 암프락산(ABRAXANE)™ (크레모포르-프리(Cremophor-free)), 파클리탁셀의 알부민-조작된 나노입자 제제 (아메리칸 파마슈티칼 파트너스 (American 제약 Partners: 미국 일리노이주 샤움버그)), 반데타닙 (rINN, ZD6474, 작티마(ZACTIMA)®, 아스트라제네카), 클로람부실, AG1478, AG1571 (SU 5271; 수겐(Sugen)), 템시롤리무스 (토리셀(TORISEL)®, 와이어스), 파조파닙 (글락소스미스클라인), 칸포스파미드 (텔시타(TELCYTA)®, 텔릭(Telik)), 티오테파 및 시클로스포스파미드 (시톡산(CYTOXAN)®, 네오사르(NEOSAR)®); 알킬 술포네이트, 예컨대 부술판, 임프로술판 및 피포술판; 아지리딘, 예컨대 벤조도파, 카르보쿠온, 메트우레도파 및 우레도파; 에틸렌이민 및 메틸아멜라민, 예컨대 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포라미드, 트리에틸렌티오포스포라미드 및 트리메틸올로멜라민; 아세토게닌 (특히 불라타신 및 불라타시논); 캄포테신 (합성 유사체 토포테칸 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065 (그의 아도제레신, 카르제레신 및 비제레신 합성 유사체 포함); 크립토파이신 (특히, 크립토파이신 1 및 크립토파이신 8); 돌라스타틴; 두오카르마이신 (합성 유사체, KW2189 및 CB1-TM1 포함); 에류테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕타이인; 스폰기스타틴; 질소 머스타드, 예컨대 클로람부실, 클로나파진, 클로로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥시드 히드로클로라이드, 멜팔란, 노벤비친, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로스우레아, 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴 및 라니무스틴; 항생제, 예컨대 에네디와인 항생제 (예를 들어, 칼리케아미신, 칼리케아미신 감마1I 및 칼리케아미신 오메가I1 (Angew, Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33: 183-186); 다이네미신, 다이네미신 A; 비스포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트; 에스페라미신; 뿐만 아니라, 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련 발색단백질 에네디와인 항생제 발색단), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우쓰라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카르미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이시니스, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 네모루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 예컨대 미토마이신 C, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포르피로마이신, 푸로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 튜버시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신, 항대사물질, 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 엽산 유사체, 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예컨대 플루다라빈, 6-머캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플로스우리딘; 안드로겐, 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항아드레날린제, 예컨대 아미노글루테치미드, 미토탄, 트리로스탄; 엽산 보충제, 예컨대 프로리닌산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코사이드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트렉세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포르니틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 질산갈륨; 히드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 메이탄시노이드, 예컨대 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로속산트론; 포도필린산; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; PSK® 다당류 복합체 (JHS 내츄럴 프로덕츠(JHS Natural Products: 미국 오레곤주 유진)); 로족산; 리족신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센 (특히 T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안귀딘); 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 ("Ara-C"); 시클로포스파미드; 티오테파; 6-티오구아닌; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체, 예컨대 시스플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미톡산트론; 빈크리스틴; 비노렐빈 (나벨빈(NAVELBINE)®); 노반트론; 테니포시드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 카페시타빈 (젤로다(XELODA)®, 로슈 (Roche)); 이반드로네이트; CPT-11; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO); 레티노이드, 예컨대 레티노산; 및 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 산 및 유도체를 포함한다.

또한, "화학요법제"의 정의에는 하기의 것이 포함된다: (i) 종양에 대한 호르몬 작용을 조절하거나, 억제하는 작용을 하는 항-호르몬제, 예컨대 항-에스트로겐제 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절 인자 (SERM), 예컨대 타목시펜 (놀바덱스®; 타목시펜 시트레이트 포함), 랄록시펜, 드로록시펜, 4-히드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤, 및 파레스톤(FARESTON)® (토레미펜 시트레이트); (ii) 부신선에서 에스트로겐 생산을 조절하는 효소 아로마타제를 억제하는 아로마타제 억제제, 예컨대 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, 메카제(MEGASE)® (메게스트롤 아세테이트), 아로마신(AROMASIN)® (엑세메스탄; 화이자), 포르메스탄, 파드로졸, 리비소르(RIVISOR)® (보로졸), 페마라(FEMARA)® (레트로졸; 노파르티스), 및 아리미덱스(ARIMIDEX)® (아나스트로졸; 아스트라제네카); (iii) 항-안드로겐제, 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드, 및 고세렐린; 뿐만 아니라, 트록사시타빈 (1,3-디옥솔란 뉴클레오시드 시토신 유사체); (iv) 단백질 키나제 억제제, 예컨대 MEK 억제제 (WO 2007/044515); (v) 지질 키나제 억제제; (vi) 안티센스 올리고뉴클레오티드, 특히, 이상 세포 증식에 연관되는 신호 전달 경로에서 유전자의 발현을 억제하는 것, 예컨대 PKC-알파, Raf, H-Ras, 예컨대 오블리메르센 (게나센스(GENASENSE)®, 겐타 인크. (Genta Inc.)); (vii) 리보자임, 예컨대 VEGF 발현 억제제 (예컨대, 안지오자임(ANGIOZYME)®) 및 HER2 발현 억제제; (viii) 백신, 예컨대 유전자 요법 백신, 예컨대 알로벡틴(ALLOVECTIN)®, 류벡틴(LEUVECTIN)®, 및 박시드(VAXID)®; 프로류킨(PROLEUKIN)® rIL-2; 토포이소머라제 1 억제제, 예컨대 루르토테칸(LURTOTECAN)®; 아바렉릭스(ABARELIX)® rmRH; (ix) 항-혈관신생제, 예컨대 베바시주맙 (아바스틴(AVASTIN)®, 제넨테크); 및 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 산 및 유도체.

또한, "화학요법제"의 정의에는 치료 항체, 예컨대 알렘투주맙 (캄파쓰 (Campath)), 베바치주맙 (아바스틴®, 제넨테크); 세툭시맙 (얼비툭스(ERBITUX)®, 임클론(Imclone)); 파니투무맙 (벡티빅스(VECTIBIX)®, 암젠(Amgen)), 리툭시맙 (리툭산(Rituxan)®, 제넨테크/바이오겐 이덱(Biogen Idec)), 퍼투주맙 (옴니타르그(OMNITARG)™, 2C4, 제넨테크), 트라스투주맙 (허셉틴(HERCEPTIN)®, 제넨테크), 토시투모맙 (벡사(Bexxar), 코릭시아(Corixia)), 및 항체 약물 접합체, 겜투주맙 오조가미신 (마이로타르그(MYLOTARG)®, 와이어스)이 포함된다.

본 발명의 감마-글루타밀 억제제와 함께 조합되는, 화학요법제로서 치료학적 효능을 갖는 인간화된 단일클론 항체로는 알렘투주맙, 아폴리주맙, 아셀리주맙, 아틀리주맙, 바피네우주맙, 베바시주맙, 비바투주맙 메르탄신, 칸투주맙 메르탄신, 세델리주맙, 세르톨리주맙 페골, 시드푸시투주맙, 시드투주맙, 다클리주맙, 데쿨리주맙, 에팔리주맙, 에프라투주맙, 에를리주맙, 펠비주맙, 폰톨리주맙, 겜투주맙 오조가미신, 이노투주맙 오조가미신, 이필리무맙, 라베투주맙, 린투주맙, 마투주맙, 메폴리주맙, 모타비주맙, 모토비주맙, 나탈리주맙, 니모투주맙, 놀로비주맙, 누마비주맙, 오크렐리주맙, 오말리주맙, 팔리비주맙, 파스콜리주맙, 펙푸시투주맙, 펙투주맙, 페르투주맙, 펙셀리주맙, 랄리비주맙, 라니비주맙, 레슬리비주맙, 레슬리주맙, 레시비주맙, 로벨리주맙, 루플리주맙, 리브로투주맙, 시플리주맙, 손투주맙, 타카투주맙 테트락세탄, 타도시주맙, 탈리주맙, 테피바주맙, 토실리주맙, 토랄리주맙, 트라스투주맙, 투코투주맙 셀모류킨, 투쿠시투주맙, 우마비주맙, 우르톡사주맙, 및 비실리주맙을 포함한다.

"대사물질"은 신체내 대사를 통해 제조되는 명시된 화합물 또는 그의 염의 생성물이다. 화합물의 대사물질은 관련 기술분야에 공지된 통상적인 기술을 사용하여 확인할 수 있고, 그의 활성은 본원에 기재된 것과 같은 시험을 사용하여 측정할 수 있다. 상기 생성물은 예컨대, 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 탈아미드화, 에스테르화, 탈에스테르화, 효소에 의한 절단 등에 의해 생성될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 그의 대사 산물 생성물을 수득하는데 충분한 시간 동안 포유동물과 접촉시키는 단계를 방법에 의해 제조된 화합물을 비롯한, 본 발명의 화합물의 대사물질을 포함한다.

"패키지 인서트"라는 용어는 적응증, 사용, 투여량, 투여에 대한 정보, 금기사항 및/또는 치료 제품 사용에 대한 경고를 포함하는, 치료 제품의 상업적 패키지에 통상적으로 포함되는 사용 설명서를 지칭하는데 사용된다.

"키랄"이라는 용어는 거울상 파트너에 겹쳐질 수 없는 특성을 갖는 분자를 의미하고, "아키랄"이라는 용어는 그의 거울상 파트너에 겹쳐질 수 있는 분자를 의미한다.

"입체이성질체"라는 용어는 동일한 화학적 구성을 가지지만, 공간상 원자 또는 기의 배열에 있어서는 상이한 화합물을 의미한다.

"부분입체이성질체"는 2개 이상의 키랄 중심을 가지고, 이들 분자가 서로 거울상이 아닌 입체이성질체를 의미한다. 부분입체이성질체는 상이한 물리적 특성, 예컨대 융점, 비점, 스펙트럼 성질, 및 반응성을 가진다. 부분입체이성질체의 혼합물은 예컨대, 전기영동 및 크로마토그래피와 같은 고분해능 분석 과정하에서 분리될 수 있다.

"거울상이성질체"는 서로 겹쳐질 수 없는 거울상인 2개의 입체이성질체 화합물을 의미한다.

본원에서 사용된 입체화학 정의 및 규약은 일반적으로 문헌 ([S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York]; 및 [Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994])를 따른다. 본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있고, 따라서, 상이한 입체이성질체 형태로 존재한다. 본 발명의 화합물은 화학식 I 및 II의 화합물 중 R2 기에 인접한 탄소, 및 화학식 III 중 COOH 기에 인접한 탄소에서 (L)-입체형태를 가진다.

많은 유기 화합물은 광학 활성 형태로 존재하며, 즉, 이들은 평면 편광의 평면을 회전시킬 수 있는 능력을 가진다. 광학 활성 화합물을 설명함에 있어서, 접두사 D 및 L, 또는 R 및 S는 그의 키랄 중심(들)에 대해 분자의 절대적 입체형태를 표시하기 위해 사용된다. 아미노산 및 그의 유도체의 경우, D 및 L 명명법은 전통적으로 카르복실 기에 인접한 키랄 탄소에서의 입체형태를 표시하는데 사용되어 왔다. 접두사 d 및 l 또는 (+) 및 (-)은 화합물에 의한 평면 평광 회전 표시를 나타내기 위해 사용될 수 있으며, (-) 또는 l 은 화합물이 좌선성임을 의미한다. 접두사 (+) 또는 d로 표시된 화합물은 우선성이다. 주어진 화학적 구조에서, 이러한 입체이성질체는 이들이 서로 거울상이라는 것만 제외하고는 동일하다. 특정 입체이성질체는 또한 거울상이성질체로 지칭될 수 있고, 상기 이성질체의 혼합물은 종종 거울상이성질체 혼합물로 불린다. 거울상이성질체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세미체로 지칭되며, 이들은 화학 반응 또는 과정에 있어, 임의의 입체선택성 또는 입체특이성도 존재하지 않은 경우가 있을 수 있다. "라세미 혼합물" 및 "라세미체"라는 용어는 광학 활성이 없는, 2개의 거울상이성질체 종의 동몰의 혼합물을 의미한다.

본원에서 사용되는 바, "제약상 허용되는 염"이라는 어구는 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 유기 또는 무기 염을 의미한다. 예시적인 염은 술페이트, 시트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 니트레이트, 비술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트 "메실레이트", 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 및 파모에이트 (즉, 1,1'-메틸렌-비스(2-히드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 제약상 허용되는 염은 또 다른 분자, 예컨대 아세테이트 이온, 숙시네이트 이온 또는 다른 반대 이온의 포접을 포함할 수 있다. 반대 이온은 모체 화합물의 전하를 안정화시키는 임의의 유기 또는 무기 모이어티일 수 있다. 추가로, 제약상 허용되는 염은 그의 구조 내에 1 초과의 하전된 원자를 가질 수 있다. 다수의 하전된 원자가 제약상 허용되는 염의 일부인 경우에는 다수의 반대 이온을 가질 수 있다. 따라서, 제약상 허용되는 염은 하나 이상의 하전된 원자 및/또는 하나 이상의 반대 이온을 가질 수 있다.

본 발명의 화합물이 염기성이면, 원하는 제약상 허용되는 염은 관련 기술분야에서 이용가능한 임의의 적합한 방법, 예컨대 유리 염기의 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 메탄술폰산, 인산 등, 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시드산, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파 히드록시산, 예컨대 시트르산 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족 산, 예컨대 벤조산 또는 신남산, 술폰산, 예컨대 p-톨루엔술폰산 또는 에탄술폰산 등의 처리에 의해 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물이 산이면, 원하는 제약상 허용되는 염은 임의의 적합한 방법, 예컨대 유리 산의 무기 또는 유기 염기, 예컨대 아민 (1차, 2차 또는 3차), 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 등의 처리에 의해 제조될 수 있다. 적합한 염의 예시적인 일례로는 아미노산, 예컨대 글리신 및 아르기닌, 암모니아, 1차, 2차 및 3차 아민, 및 시클릭 아민, 예컨대 피페리딘, 모르폴린 및 피페라진으로부터 유도된 유기 염, 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유도된 무기 염을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

"용매화물"은 하나 이상의 용매 분자와 본 발명의 화합물의 회합체 또는 복합체를 의미한다. 용매화물을 형성하는 용매의 예로는 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산, 및 에탄올아민을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

화학식 I 화합물 투여

본 발명의 화학식 I 화합물은 치료하고자 하는 상태에 적절한 임의의 경로에 의해 투여될 수 있다. 적합한 경로로는 복강내 (IP), 경구, 비경구 (피하, 근육내, 정맥내, 동맥내, 진피내, 경막내 및 경막외), 경피적, 직장, 비강, 국소적 (협측 및 설하), 질, 폐내 및 비내를 포함한다. 국부적인 면역억제성 치료를 위해, 화합물은 관류 또는 다르게는 이식 이전에 이식편과 억제제와의 접촉을 포함하는, 병변내 투여에 의해 투여될 수 있다. 바람직한 경로는 예컨대, 수혜자의 상태에 따라 달라질 수 있다는 것을 이해할 것이다. 화합물이 경구로 투여될 경우, 이는 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 환제, 캡슐제, 정제 등으로 제제화될 수 있다. 화합물이 비경구로 투여될 경우, 제약상 허용되는 비경구 비히클과 함께, 및 단위 투여량의 주사가능한 형태로 제제화될 수 있다.

인간 환자를 치료하기 위한 용량은 약 10 mg 내지 약 1,000 mg의 화학식 I 화합물 범위일 수 있다. 용량은 약 20 mg, 25 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 1,000 mg의 화학식 I 화합물, 또는 범위가 상기 용량 중 임의의 두 용량 사이인 것인 임의의 용량일 수 있다. 일부 경우에서, 예를 들어 식품 보충제로서 사용하는데 적합한 L 시스테인 또는 시스타민 또는 다른 화합물이 본 발명의 화학식 I의 화합물을 수득하는데 사용되는 경우, 이 용량은 또한 약 20 mg, 25 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 1,000 mg, 1,500 mg, 2,000 mg, 2,500 mg, 3,000 mg, 3,500 mg, 4,000 mg, 4,500 mg, 5,000 mg, 5,500 mg, 6,000 mg, 6,500 mg, 7,000 mg, 7,500 mg, 8,000 mg, 8,500 mg, 9,000 mg, 9,500 mg, 또는 약 10,000 mg, 또는 범위가 상기 용량 중 임의의 두 용량 사이인 것인 임의의 용량, 예를 들어 약 100 mg 내지 약 10,000 mg일 수 있다. 전형적인 용량은 약 100 mg 내지 약 600 mg tid의 화합물일 수 있다. 용량은 특정 화합물의 흡수, 분포, 대사, 및 배설을 비롯한, 약동학적 및 약역학적 특성에 따라 1일 1회 (QID), 1일 2회 (BID), 또는 더욱 빈번하게 투여될 수 있다. 추가로, 독성 인자는 투여량 및 투여 요법에 영향을 줄 수 있다. 경구로 전형적인 용량으로 투여될 때, 환제, 캡슐제, 또는 정제는 명시된 기간 동안 매일 또는 덜 빈번하게 복용될 수 있다. 요법은 다회 사이클의 요법으로 반복될 수 있다.

화학식 I 화합물을 이용한 치료 방법

본 발명의 화학식 I 화합물은 암을 포함하나, 이에 한정되지 않는, 과증식성 질환, 상태 및/또는 장애를 치료하는데 유용하다. 따라서, 본 발명의 한 측면은 GGC를 억제시킴으로써 치료 또는 예방될 수 있는 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 한 실시양태에서, 본 방법은 그를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 인간 환자는 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 담체, 애주번트, 또는 비히클로 치료되며, 여기서, 상기 화학식 I의 화합물은 GGC 활성을 검출가능하게 억제하는 양으로 존재한다.

본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 암으로는 유방암, 난소암, 자궁경부암, 전립선암, 고환암, 비뇨생식관암, 식도암, 후두암, 아교모세포종, 신경아세포종, 위암, 피부암, 각질극세포종, 폐암, 표피모양 암종, 대세포 암종, 비소세포 폐암종 (NSCLC), 소세포 암종, 폐 샘암종, 골암, 결장암, 샘종, 췌장암, 샘암종, 갑상선암, 소포성 암종, 미분화성 암종, 유두상 암종, 고환종, 흑색종, 육종, 방광 암종, 간 암종 및 담도암, 신장 암종, 골수성 장애, 림프양 장애, 털세포암, 구강 및 인두 암 (경구), 구순암, 설암, 구강암, 인두암, 소장암, 결장직장암, 대장암, 직장암, 뇌암 및 중추신경계암, 호지킨병 및 백혈병을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

화학식 I 화합물은 포유동물 세포, 유기체, 또는 관련된 병원성 상태, 예컨대 과증식성 질환 및/또는 암을 시험관내, 계내 및 생체내에서 진단 또는 치료하는데 유용할 수 있다.

화학식 I 화합물는 혈액 뇌 장벽 간의 수송을 필요로 하는 뇌 및 중추 신경계 상태를 치료하는데 유용할 수 있다. 특정 화학식 I 화합물은 뇌에의 전달에 대해 바람직한 투과 특성을 가진다. 화학식 I의 화합물로 효과적으로 치료될 수 있는 뇌 장애로는 전이성 및 원발성, 뇌 종양, 예컨대 아교모세포종 및 흑색종을 포함한다.

화학식 I 화합물은 눈에의 국소화된 전달에 의해 안암을 치료하는데 유용할 수 있다. 특정의 화학식 I 화합물은 눈으로의 전달, 및 눈 내로의 흡수에 바람직한 특성을 가진다. 특정의 화학식 I 화합물은 라니비주맙 (루센티스(LUCENTIS)®, 제넨테크, 인크.(Genentech, Inc.)) 및 베바시주맙 (아바스틴(AVASTIN)®, 제넨테크, 인크.)과 함께 조합하여 습식 AMD를 치료하는데 있어 효능을 증진시킬 수 있고, 반응 지속 기간을 연장시킬 수 있다.

본 발명의 또 다른 측면은 본원에 기재된 질환 또는 상태를 앓는 대상체, 예컨대 인간에서 상기 질환 또는 상태의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. 본원에 기재된 질환 또는 상태를 앓는 온혈 동물, 예컨대 포유동물, 예컨대 인간에서 상기 장애의 치료를 의약의 제조에서의, 본 발명의 화합물의 용를 또한 제공한다.

제약 제제/조성물 및 용도

인간을 비롯한 포유동물의 치료학적 치료 (예방학적 치료 포함)를 위해 화학식 I 화합물을 사용하기 위해, 보통 표준 제약 관행에 따라 제약 조성물로서 제제화된다. 본 발명의 본 측면에 따라, 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

전형적인 제제는 화학식 I 화합물 및 담체, 희석제 또는 부형제를 혼합함으로써 제조된다. 적합한 담체, 희석제 및 부형제는 통상의 기술자에게 주지되어 있고, 물질, 예컨대 탄수화물, 왁스, 수용성 및/또는 팽윤성 중합체, 친수성 또는 소수성 물질, 젤라틴, 오일, 용매, 물 등을 포함한다. 사용되는 특정의 담체, 희석제 또는 부형제는 본 발명의 화합물이 적용되는 목적과 수단에 의존할 것이다. 용매는 일반적으로 통상의 기술자에 의해 포유동물에게 투여되는데 안정한 것으로 인정을 받은 (GRAS) 용매에 기초하여 선택된다. 일반적으로, 안전한 용매는 비독성의 수성 용매, 예컨대 물 및 수용성이거나 또는 수혼화성인 다른 비독성 용매이다. 적합한 수성 용매로는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 (예컨대, PEG 400, PEG 300) 등, 및 그의 혼합물을 포함한다. 제제는 또한 제약 제품 (즉, 의약)의 제조에서 하나 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁화제, 보존제, 항산화제, 불투명화제, 활택제, 프로세싱 보조제, 착색제, 감미제, 방향제, 향미제 및 약물 (즉, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 조성물)의 우수한 표상을 제공하는 다른 공지된 첨가제, 또는 보조제를 포함한다.

제제는 종래의 용해 및 혼합 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 벌크 약물 물질 (즉, 본 발명의 화합물 또는 화학식 I 화합물의 안정화된 형태 (예컨대, 시클로덱스트린 유도체 또는 다른 공지된 착화제와의 복합체))을 상기 기재된 하나 이상의 부형제의 존재하에서 적합한 용매 중에 용해시킨다. 약물이 쉽게 조절가능한 방식으로 투여될 수 있도록, 및 환자가 처방된 요법에 순응하도록 본 발명의 화합물을 제약 투여 형태로 제제화한다.

적용을 위한 제약 조성물 (또는 제제)는 약물을 투여하는데 사용되는 방법에 따라 다양한 방식으로 패키징될 수 있다. 일반적으로, 유통시키기 위한 물품은 제약 제제가 그 안에 적절한 형태로 포함되어 있는 용기를 포함한다. 적합한 용기는 통상의 기술자에게 주지되어 있고, 이는 물질, 예컨대 병 (플라스틱 및 유리), 세셰, 앰플, 플라스틱 백, 금속 실린더 등을 포함한다. 용기는 또한 패키지에의 내용물에의 무분별한 접근을 막기 위해 조작 방지 조립체를 포함한다. 추가로, 용기는 용기의 내용물을 기재한 라벨이 그 안에 포함한다. 라벨은 또한 적절한 경고로 포함할 수 있다.

본 발명의 화합물의 제약 제제는 다양한 투여 경로 및 유형을 위해 제조될 수 있다. 예를 들어, 원하는 순도를 갖는 화학식 I의 화합물을 임의로 제약상 허용되는 희석제, 담체, 부형제 또는 안정제 (Remington's Pharmaceutical Sciences (1980) 16th edition, Osol, A. Ed.)와 함께 동결건조된 제제, 밀링된 분말, 또는 수용액 형태로 혼합할 수 있다. 제제화는 주변 온도에서, 적절한 pH에서, 및 원하는 순도로 생리학상 허용되는 담체와 함께, 즉, 사용되는 투여량 및 농도에서 수혜자에게 비독성인 담체와 함께 혼합함으로써 수행될 수 있다. 제제의 pH는 주로 화합물의 특정 용도 및 농도에 의존하고, 그 범위는 약 3 내지 약 8일 수 있다. pH 5의 아세테이트 완충제 중에서의 제제화가 적합한 실시양태이다.

본원에서 사용하기 위한 본 발명의 화합물은 바람직하게 멸균성이다. 특히, 생체내 투여에 사용할 제제는 멸균되어야 한다. 상기 멸균화는 멸균 여과막을 통한 여과에 의해 쉽게 달성된다.

화합물은 일반적으로 고체 조성물로서, 동결건조된 제제로서, 또는 수용액 (예컨대, 염수)으로서 저장될 수 있다.

화학식 I 화합물을 포함하는 본 발명의 제약 조성물은 우수한 의료 행위와 일관되는 방식으로, 즉, 그러한 양, 농도, 스케줄, 과정, 비히클, 및 투여 경로로 제제화, 투약, 및 투여될 것이다. 이와 관련하여 고려되는 인자로는 치료되는 특정 장애, 치료되는 특정 포유동물, 개별 환자의 임상적 상태, 장애 원인, 작용제 전달 부위, 투여 방법, 투여 스케줄, 및 의사에게 공지된 다른 인자를 포함한다. 본원에서 제공하는 화합물 및 염 형태 이외에도, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 치료 유효량의 본원에서 제공하는 GGCI 화합물 중 하나 이상의 것을 포함하는, 비경구 및 경구 전달 형태 및 제제를 위한 정제, 캡슐제, 액제 및 현탁제를 비롯한 제약 조성물을 포함한다. GGCI 제약 조성물은 염 및 수화물을 포함할 수 있다.

암의 치료를 위한 인간 및 동물 요법에서, 예를 들어 암 및 본원에서 언급된 다른 관련 장애, 질환 및 상태의 치료에서, 본원에 기재되고, 제공된 화합물 및 그의 결정 형태, 그의 제약상 허용되는 염, 및 그의 어느 한 엔티티의 제약상 허용되는 용매화물은 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로는 의도된 투여 경로 및 표준 제약 관행과 관련하여 선택된 제약 담체와 함께 혼합하여 투여될 수 있다. 바람직하게, 이는 경구로 제약상 허용되는 부형제, 예컨대 전분 또는 락토스를 함유하는 정제의 형태로, 또는 단독으로 또는 주형제와 함께 혼합되어 캡슐제로 또는 질 좌제로, 또는 향미제 또는 착색제를 함유하는 엘릭시르제, 액제 또는 현탁제의 형태로 투여된다. 이는 또한 비경구, 예를 들어 정맥내로, 근육내로 또는 피하로 주사될 수 있다. 비경구 투여를 위해, 용액을 혈액과 등장성인 것으로 만드는 충분한 염 또는 단당류와 같은 다른 물질을 함유할 수 있는 멸균 수성 액제의 형태로 가장 잘 사용된다. 협측 또는 설하 투여를 위해, 종래 방식으로 제제화될 수 있는 정제 또는 로젠지의 형태로 투여될 수 있다.

일반적인 계획 안으로서, 1회 투약당 비경구로 투여되는 화학식 I 화합물의 초기의 제약상 유효량은 약 0.01-100 mg/kg, 0.01-1.0, 1.0 내지 10.0, 또는 10.0 내지 100.0 mg/kg 범위가 될 것이다. 1회 투약당 비경구로 투여되는 화학식 I 화합물의 양은 또한 1일당 환자 체중 1 kg당 약 0.1 내지 20 mg/kg일 수 있고, 사용되는 화합물의 전형적인 초기 범위는 0.3 내지 15 mg/kg/일이다.

허용되는 희석제, 담체, 부형제 및 안정제는 사용되는 투여량 및 농도에서 수혜자에게 비독성이며, 염수 및/또는 완충제, 예컨대 포스페이트, 시트레이트 및 다른 유기 산; 아스코르브산 및 메티오닌을 비롯한 항산화제; 보존제 (예컨대, 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알콜; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레소르시놀; 시클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레솔); 저분자량 (약 10개 미만 잔기) 폴리펩티드; 단백질, 예를 들어 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린; 친수성 중합체, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예를 들어 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 리신; 단당류, 이당류 및 다른 탄수화물, 예를 들어 글루코스, 만노스 또는 덱스트린; 킬레이팅제, 예를 들어 EDTA; 당, 예컨대 수크로스, 만닛톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염-형성 반대 이온, 예를 들어 나트륨; 금속 착물 (예를 들어, Zn-단백질 착물); 및/또는 비이온성 계면활성제, 예를 들어 트윈(TWEEN)™, 플루로닉스(Pluronics)™ 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 포함한다. 활성 제약 성분은 또한 코아세르베이션 기법에 의해, 또는 계면 중합화에 의해 제조된 마이크로캡슐, 예를 들어 각각 히드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크실레이트) 마이크로캡슐)에, 콜로이드성 약물 전달 시스템 (예를 들어, 리포솜, 알부민 마이크로스피어, 마이크로에멀젼, 나노입자 및 나노캡슐) 내에, 또는 마크로에멀젼 내에 포획될 수 있다. 상기 기법은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 상기 문헌 참조]에 개시되어 있다.

화학식 I 화합물의 지속 방출형 제제가 제조될 수 있다. 지속 방출형 제제의 적합한 예로는 화학식 I의 화합물을 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스로서, 성형화된 물품 형태인 것인 매트릭스, 예컨대 필름, 또는 마이크로캡슐을 포함한다. 지속 방출형 매트릭스의 예로는 폴리에스테르, 히드로겔 (예컨대, 폴리(2-히드록시에틸-메타크릴레이트), 또는 폴리비닐 알콜)), 폴리락티드 (미국 특허 번호 3,773,919), L-글루탐산 및 감마 에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 비분해성 에틸렌-비닐 아세테이트, 분해성 락트산-글리콜산 공중합체, 예컨대 루프론 데포(Lupron Depot)™ (락트산-글리콜산 공중합체 및 류프로라이드 아세테이트로 구성된 주사용 마이크로스피어), 및 폴리-D-(-)-3-히드록시부티르산을 포함한다.

본 제제는 본원에 상세히 설명된 투여 경로에 적합한 것을 포함한다. 제제는 편린하게 단위 투여 형태로 제공될 수 있고, 제약 분야에 주지된 방법 중 임의의 것으로 제조될 수 있다. 기법 및 제제화는 일반적으로 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, Pa.)]에서 살펴볼 수 있다. 상기 방법은 하나 이상의 보조 성분으로 구성된 담체와 함께 활성 성분을 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 액체 담체 또는 미분된 고체 담체, 또는 그 둘 모두와 함께 활성 성분을 균일하고 긴밀하게 회합시킨 후, 이어서, 필요할 경우, 생성물을 성형화함으로써 제조된다.

경구 투여에 적합한 화학식 I의 화합물의 제제는 각각 미리 결정된 양으로 화학식 I의 화합물을 함유하는 개별 단위로서, 예컨대 환제, 캡슐제, 카셰 또는 정제로서 제조될 수 있다.

압축된 정제는 임의로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 계면활성제, 또는 분산제와 혼합된 예컨대, 분제 또는 과립제와 함께 자유 유동성 형태의 활성 성분을 적합한 기구에서 압축시킴으로써 제조될 수 있다. 몰딩된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말형 활성 성분의 혼합물을 적합한 기구에서 몰딩시킴으로써 제조될 수 있다. 정제는 임의로 코팅되거나 스코어링될 수 있고, 임의로 그로부터 활성 성분이 서서히 방출되도록 또는 조절된 방식으로 방출되도록 제제화된다.

정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 오일 현탁제, 분산형 분제, 또는 과립제, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐제, 예컨대 젤라틴 캡슐제, 시럽제 또는 엘리시르제가 경구 용도로 제조될 수 있다. 경구 용도의 화학식 I의 화합물의 제제는 제약 조성물의 제조를 위해 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 상기 조성물은 풍미한 좋은 제제를 제공하기 위하여 감미제, 향미제, 착색제, 및 보존제를 비롯한, 하나 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제 제조에 적합한 비독성 제약상 허용되는 부형제와 함께 혼합된 활성 성분을 함유하는 정제가 허용된다. 상기 부형제는 예컨대, 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘 또는 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 윤활제, 예컨대 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 또는 탈크를 포함할 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나, 또는 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시켜 장기간 동안에 걸쳐 작용이 지속될 수 있도록 하기 위해 미세캡슐화를 비롯한, 공지된 기법에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트만 단독으로또는 왁스와 함께 사용될 수 있다.

눈 또는 다른 외부 조직, 예컨대 구강 및 피부의 치료를 위해, 제제는 예컨대, 0.075 내지 20% w/w의 양으로 활성 성분(들)을 함유하는 국소적 연고 또는 크림으로서 도포될 수 있다. 연고로 제제화될 때, 활성 성분은 파라핀성 또는 수 혼화성 연고 기재와 함께 사용될 수 있다. 별법으로, 활성 성분은 수중유 크림 기재와 함께 크림으로 제제화될 수 있다.

원하는 경우, 크림 기재의 수성 상은 다가 알콜, 즉, 2개 이상의 히드록실 기를 갖는 알콜, 예컨대 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-디올, 만닛톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG 400 포함) 및 그의 혼합물을 포함할 수 있다. 국소적 제제는 바람직하게는 피부 또는 다른 환부를 통한 활성 성분의 흡수 또는 투과를 증진시키는 화합물을 포함할 수 있다. 상기 진피 투과 증진제의 예로는 디메틸 술폭시드 및 관련 유사체를 포함한다.

본 발명의 에멀젼의 오일상은 공지된 방식으로 공지된 성분으로부터 구성될 수 있다. 상은 단지 유화제를 포함할 수 있지만, 바람직하게는 1 이상의 유화제와, 지방 또는 오일과의 혼합물, 또는 지방 및 오일, 둘 모두와 함께 하는 혼합물을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 바람직하게, 친수성 유화제는 안정제로서 작용하는 친유성 유화제와 함께 포함된다. 오일 및 지방, 둘 모두를 포함하는 것 또한 바람직하다. 종합해 보면, 안정제(들)를 포함 또는 포함하지 않는 유화제(들)는 소위 유화 왁스를 구성하고, 오일 및 지방과 함께 왁스는 크림 제제의 오일 분산된 상을 형성하는 유화 연고 기재를 구성한다. 본 발명의 제제에서 사용하는데 적합한 유화제 및 에멀젼 안정제로는 트윈® 60, 스판(Span)® 80, 세토스테아릴 알콜, 벤질 알콜, 미리스틸 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트 및 소듐 라우릴 술페이트를 포함한다.

화학식 I 화합물의 수성 현탁액은 수성 현탁액 제조에 적합한 부형제와 함께 혼합된 활성 물질을 함유한다. 상기 부형제로는 현탁화제, 예컨대 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 크로스카멜로스, 포비돈, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 알긴산 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가간트 검 및 아카시아 검, 및 분산화제, 또는 습윤제, 예컨대 천연적으로 발생된 포스파티드 (예컨대, 렉시틴), 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물 (예컨대, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물 (예컨대, 헵타데카에틸렌옥시세타놀), 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물 (예컨대, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트)을 포함한다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 예컨대 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제 및 하나 이상의 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 포함할 수 있다.

화학식 I의 화합물의 제약 조성물은 멸균 주사용 제제, 예컨대 멸균 주사용수성 또는 오일성 현타액 형태일 수 있다. 상기 현탁액은 공지된 관련 기술분야에 따라 적합한 분산제 또는 상기 언급된 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 제제화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 비독성인 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사용 액제 또는 현탁제, 예컨대 동결건조된 분말로서 제조된 1,3-부탄디올 중 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링커액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 멸균 고정유가 통상 용매 또는 현탁화 매질로서 사용될 수 있다. 본 목적을 위해, 임의의 블랜드 고정유, 합성 모노 또는 디글리세리드가 사용될 수 있다. 추가로, 지방산, 예컨대 올레산이 유사하게 주사제 제조에서 사용될 수 있다.

단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 호스트, 및 특정 투여 모드에 의존하여 달라질 수 있다. 예를 들어, 인간에게 경구 투여하기 위한 지속 방출형 제제는 전체 조성물 중 약 5 내지 약 95% (중량:중량)로 달라질 수 있는 적절하고 편리한 양의 담체 물질로 제제화된 활성 물질을 대략 1 내지 1,000 mg으로 함유할 수 있다. 제약 조성물은 투여를 위해 쉽게 측정가능한 양으로 제공하도록 제조될 수 있다. 예를 들어, 정맥내 주입용의 수용액은 적합한 부피를 약 30 mL/hr의 속도로 주입할 수 있도록 하기 위해 용액 1 ml당 약 3 내지 500 ㎍의 활성 성분을 함유할 수 있다.

비경구 투여에 적합한 제제는 항산화제, 완충제, 정균제 및 제제를 의도된 수혜자의 혈액과 등장성이 되도록 만드는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사액; 및 현탁화제 및 증점제를 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁제를 포함한다.

눈에의 국소 투여에 적합한 제제로는 또한 활성 성분이 적합한 담체에, 특히 활성 성분을 위한 수성 용매 중에 용해 또는 현탁된, 점안제를 포함한다. 활성 성분은 바람직하게 상기 제제 중에 약 0.5 내지 20% w/w, 약 0.5 내지 10% w/w, 또는 약 1.5% w/w의 농도로 존재한다.

구강으로의 구소적 투여에 적합한 제제로는 향미 기재, 보통 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 중 활성 성분을 포함하는 로젠지; 불활성 기재, 예컨대 젤라틴, 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아 중 활성 성분을 포함하는 향정; 및 적합한 액체 담체 중 활성 성분을 포함하는 구강세정제를 포함한다.

직장 투여용 제제는 예컨대, 코코아 버터 또는 살리실레이트를 포함하는 적합한 기재을 포함하는 좌제로서 제공될 수 있다.

폐포에 도달시키기 위하여 비강을 통한 신속한 흡입에 의해, 또는 구강을 통한 흡입에 의해 투여되는 폐내 또는 비강 투여에 적합한 제제의 입자 크기는 그 범위가 예컨대, 0.1 내지 500 ㎛ ((㎛) 씩의 증분식으로 0.1 내지 500 ㎛ 범위의 입자 크기, 예컨대 0.5, 1, 30 ㎛, 35 ㎛ 등 포함)이다. 적합한 제제는 활성 성분의 수성 또는 오일성 용액을 포함한다. 에어로졸 또는 건식 분말 투여에 적합한 제제는 종래 방법에 따라 제조될 수 있고, 이는 다른 치료학적 제제, 예컨대 하기 기재된 장애의 치료 또는 예방에서 사용되는 화합물과 함께 전달될 수 있다.

질 투여에 적합한 제제는 관련 기술분야에 적절한 것으로 알려져 있는 바와 같이, 활성 성분 이외에 상기 담체를 함유하는 질 좌약, 탐폰, 크림, 겔제, 페이스트, 포말제 또는 스프레이 제제로 제공될 수 있다.

제제는 단일 투약 또는 다회 투약 용기, 예컨대 밀봉된 앰플 및 바이알에 패키징될 수 있고, 사용 직전 주사를 위해서 오직 멸균 액체 담체, 예컨대 물의 첨가만을 필요로 하는 냉동 건조 (동결 건조된) 상태로 보관될 수 있다. 즉석 주사액 및 현탁제는 상기 기재된 종류의 멸균 분제, 과립제, 및 정제로부터 제조된다. 바람직한 단위 투여량 제제는 본원 상기에서 언급된 바와 같이, 활성 성분의 1일 용량 또는 단위 1일 서브용량, 또는 그의 적절한 분획을 함유하는 것이다.

본 발명은 상기 정의된 바와 같은 1 이상의 활성 성분을 그를 위한 수의학적 담체와 함께 포함하는 수의학적 조성물을 추가로 제공한다. 수의학적 담체는 조성물을 투여하기 위한 목적에 유용한 물질이고, 다르게는 불활성이거나, 수의학 분야에서 허용되고, 활성 성분과 상용성인 고체, 액체 또는 기체 물질일 수 있다. 상기 수의학적 조성물은 비경구로, 경구로 또는 임의의 다른 원하는 경로에 의해 투여될 수 있다.

조합 요법

화학식 I의 화합물은 본원에 기재된 질환 또는 장애, 예컨대 과증식성 장애 (예컨대, 암)를 치료하는데 단독으로, 또는 다른 치료제와 함께 조합하여 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 항-과증식성 특성을 가지거나, 또는 과증식성 장애 (예컨대, 암)를 치료하는데 유용한 제2 화합물과 함께 제약 조합 제제로, 또는 조합 요법으로서의 투약 요법으로 조합된다. 제약 조합 제제 또는 투약 요법의 제2 화합물은 바람직하게 화학식 I의 화합물에 대하여 상보적인 활성을 가지며, 이로써, 서로 유해한 영향을 미치지 않는다. 상기 화합물은 의도하는 목적에 효과적인 양으로 조합물 중에 적합하게 존재한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 예컨대, 본원에 기재된 화학요법제와 함께 조합하여 화학식 I의 화합물을 포함한다.

조합 요법은 동시에 또는 순차적인 요법으로 투여될 수 있다. 순차적으로 투여될 ?, 조합물은 2회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 조합된 투여는 별개의 제제 또는 단일 제약 제제를 사용하는 동시 투여, 및 임의의 순서로 수행되는 연속 투여를 포함하며, 여기서, 바람직하게, 두 활성제 모두 (또는 그들 모두)가 그의 생물학적 활성을 동시에 발휘하는 시간이 존재한다.

상기 동시투여된 제제 중 임의의 것에 대한 적합한 투여량은 현재 사용되는 것이며, 이는 새로 확인된 작용제 및 다른 화학요법제 또는 치료법의 조합 작용 (상승작용)에 기인하여 감량될 수 있다.

조합 요법은 "상승작용"을 제공할 수 있고, "상승작용적"인 것으로 입증되며, 즉, 활성 성분이 함께 사용되었을 때 달성되는 효과는 그 화합물을 개별적으로 사용하였을 때 생성되는 효과의 합보다 크다. 상승작용적 효과는 활성 성분을 상승적 효과는 활성 성분들을 (1) 조합된 단위 투여 제제로 동시 제제화하고 투여하거나, 동시에 전달하거나; (2) 별개의 제제로서 교대로 또는 병행하여 전달하거나; (3) 몇몇 다른 요법에 의해 획득할 수 있다. 교대 요법으로 전달되는 경우에, 상승작용적 효과는 화합물을 예를 들어, 별개의 시린지로 상이한 주사에 의해 순차적으로 투여 또는 전달할 때 획득할 수 있다. 일반적으로, 교대 요법 동안에는 각각의 활성 성분의 유효 투여량을 순차적으로, 즉 연속적으로 투여하는 반면, 조합 요법에서는 2 가지 이상 활성 성분의 유효 투여량을 함께 투여한다.

항암 요법의 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사산물, 또는 제약상 허용되는 염 또는 그의 프로드럭을 다른 화학요법제, 호르몬제, 또는 항체 작용제, 예컨대 본원에 기재된 것과 함께 조합할 수 있고, 그뿐만 아니라, 수술 요법 및 방사선 요법과 조합할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 조합 요법은 1 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사산물, 또는 제약상 허용되는 염 또는 프로드럭을 투여, 및 1 이상의 다른 암 치료 방법의 사용을 포함한다. 화학식 I의 화합물 (들) 및 다른 제약상 활성인 화학요법제(들)의 양 및 상대적인 투여 시간은 원하는 조합적 치료학적 효과를 달성하기 위해 선택될 것이다.

화학식 I 화합물의 대사산물

본원에 기재된 화학식 I의 생체내 대사 생성물은 본 발명의 범주 내에 모든 포함된다. 상기 생성물은 예컨대, 투여된 화합물의 축합, 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 탈아미드화, 에스테르화, 탈에스테르화, 효소적 분해 등으로부터 생성될 수 있다. 따라서, 본 발명은 화합물의 대사 생성물이 수득될 수 있는 충분한 시간 동안 본 발명의 화합물을 포유동물과 접촉시키는 공정에 의해 제조된 화합물을 비롯한, 화학식 I의 화합물의 대사산물을 포함한다.

대사산물 생성물은 전형적으로 본 발명의 화합물의 방사선 표지된 (예컨대, 14C 또는 3H) 동위원소를 제조하고, 그를 동물, 예컨대 래트, 마우스, 기니아 피그, 원숭이에게, 또는 인간에게 대사가 일어날 수 있는 충분한 시간 (전형적으로 약 30초 내지 30시간) 동안 검출가능한 용량 (예컨대, 약 0.5 mg/kg 초과)으로 비경구로 투여하고, 뇨, 혈액 또는 다른 생물학적 샘플로부터 그의 전환 생성물을 단리시킴으로써 확인된다. 상기 생성물은 표지화되었기 때문에 상기 생성물은 쉽게 단리된다 (다른 것은 대사산물 중에 그대로 존재하는 결합 에피토프에 결합할 수 이쓴 항체를 사용함으로써 단리됨). 대사산물 구조는 종래 방식으로, 예컨대 MS, LC/MS 또는 NMR 분석으로 측정된다. 일반적으로, 대사산물 분석은 통상의 기술자에게 주지된 종래 약물 대사 연구와 동일한 방식으로 수행된다. 대사 산물은 그가 생체내에서 발견되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 치료학적 투약에 대한 진단학적 검정에서 유용할 수 있다.

제조 물품/ 키트

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 상기 기재된 질환 및 장애 치료에 유용한 물질을 함유하는 제조 물품, 또는 "키트"를 제공한다. 키트는 화학식 I의 화합물을 포함하는 용기를 포함한다. 키트는 용기 상에 또는 용기와 연합되어 있는 라벨 또는 패키지 인서트를 추가로 포함할 수 있다. "패키지 인서트"라는 용어는 적응증, 사용, 투여량, 투여에 대한 정보, 금기사항 및/또는 치료 제품 사용에 대한 경고를 포함하는, 치료 제품의 상업적 패키지에 통상적으로 포함되는 사용 설명서를 지칭하는데 사용된다. 적합한 용기는 예컨대, 병, 바이알, 시린지, 블리스터, 팩 등을 포함한다. 용기는 다양한 물질, 예컨대 유리 또는 플라스틱으로부터 형성할 수 있다. 용기는 상태를 치료하는 효과적인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제제를 수용할 수 있고, 멸균 유입 포트를 가질 수 있다 (예컨대, 용기는 피하 주사 바늘로 뚫을 수 있는 마개를 가진 정맥내 액제 백 또는 바이알일 수 있음). 조성물 중 1 이상의 활성제는 화학식 I의 화합물이다. 라벨 또는 패키지 인서트에는 조성물이 선택된 상태, 예컨대 암을 치료하는데 사용된다는 것이 제시되어 있다. 추가로, 라벨 또는 패키지 인서트에는 치료하고자 하는 환자는 예컨대, 과증식성 장애와 같은 장애를 앓는 환자라는 것이 제시되어 있을 수 있다. 한 실시양태에서, 라벨 또는 패키지 인서트에는 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물이 비정상적인 세포 성장으로부터 발생된 장애를 치료하는데 사용될 수 있다는 것이 제시되어 있다. 라벨 또는 패키지 인서트에는 또한 조성물이 다른 장애를 치료하는데에도 사용될 수 있다는 것이 제시되어 있을 수 있다. 별법으로 또는 추가로, 제조 물품은 제약상 허용되는 완충제, 예컨대 주사용 정균수 (BWFI), 포스페이트 완충처리된 염수, 링거액 및 덱스트로스 용액을 포함하는 제2 용기를 추가로 포함할 수 있다. 이는 다른 완충제, 희석제, 필터, 바늘 및 시린지를 비롯한, 상업적 및 사용자 관점에서 바람직한 다른 물질을 추가로 포함할 수 있다.

키트는 화학식 I의 화합물, 및 필요할 경우, 제2 제약 제제의 투여에 대한 설명서를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 키트가 화학식 I의 화합물을 포함하는 제1 조성물, 및 제2 제약 제제를 포함할 경우, 키트는 그를 필요로 하는 환자에게 제1 및 제2 제약 조성물을 동시, 순차적, 또는 별개로 투여하는 것에 관한 설명서를 추가로 포함할 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 키트는 예컨대, 정제 또는 캡슐제와 같은, 화학식 I의 화합물의 경구용 고체 형태의 전달에 적합하다. 상기 키트는 바람직하게 다수의 단위 투여량을 포함한다. 상기 키트는 그의 의도된 사용 순서대로 맞춰진 투여량을 가진 카드를 포함할 수 있다. 그러한 키트의 예는 "블리스터 팩"이다. 블리스터 팩은 패키징 산업에 주지되어 있고, 제약 단위 투여 형태를 패키징하는데 널리 사용된다. 원하는 경우, 예컨대 번호, 문자 또는 다른 표시 형태로 또는 투여량이 투여될 수 있는 치료 스케줄에서 해당 날짜를 표시하는 캘린더 삽입물과 함께 메모리 보조 장치가 제공될 수 있다.

한 실시양태에 따라, 키트는 (a) 화학식 I의 화합물을 그 안에 함유하는 제1 용기; 및 임의로 (b) 제2 제약 제제를 그 안에 함유하는 제2 용기를 포함할 수 있으며, 여기서, 제2 제약 제제는 항-과증식성 활성을 갖는 제2 화합물을 포함한다. 별법으로, 또는 추가로, 키트는 제약상 허용되는 완충제, 예컨대 주사용 정균수 (BWFI), 포스페이트 완충처리된 염수, 링거액 및 덱스트로스 용액을 포함하는 제3 용기를 추가로 포함할 수 있다. 이는 다른 완충제, 희석제, 필터, 바늘 및 시린지를 비롯한, 상업적 및 사용자 관점에서 바람직한 다른 물질을 추가로 포함할 수 있다.

키트가 화학식 I의 조성물 및 제2 치료제를 포함하는 것인 특정의 다른 실시양태에서, 키트는 별개의 조성물을 함유하기 위한 용기, 예컨대 분할된 병 또는 분할된 호일 팩을 포함할 수 있지만, 별개의 조성물은 또한 단일의, 분할되지 않은 용기 내에 함유될 수도 있다. 전형적으로, 키트는 별개의 성분을 투여하는 것에 관한 설명서를 포함한다. 키트 형태는 특히 별개의 성분을 바람직하게 상이한 투여 형태로 (예컨대, 경구 및 비경구) 투여할 때, 상이한 투여 간격으로 투여할 때, 또는 조합물의 개별 성분을 적정하는 것이 처방의에 의해 요구되는 경우에 이롭다.

본 발명은 본원에서 제공하는 GGCI 화합물을 포함하는 하나 이상의 투여 형태를 포함하는 패키징 물질을 포함하는 제조 물품을 포함하며, 여기서, 패키징 물질은 투여 형태가 본원에 기재되거나, 언급된 질환, 장애, 및/또는 상태 중 임의의 것을 앓거나, 앓을 것으로 의심되거나, 또는 그러한 성향이 있는 대상체를 위해 사용될 수 있다는 것을 나타내는 라벨을 포함한다. 상기 투여 형태는 비경구 및 경구 전달 형태 및 제제를 위한 예를 들어, 정제, 캡슐제, 액제 및 현탁제를 포함한다.

본 발명의 또 다른 측면은 (a) 단위 투여 형태의 1 이상의 GGCI 화합물, 또는 그의 염 또는 결정, 미 제약상 허용되는 담체, 부형제 및/또는 첨가제, 및 (b) 단위 형태를 함유하기 위한 수단을 포함하는 키트이다. 본 발명은 활성 성분의 조합물을 이용하여 본원에 기재된 질환/상태를 치료하는 것에 관한 측면을 갖는 바, 본 발명은 또한 별개의 제약 조성물을 키트 형태로 조합하는 것에 관한 것이다. 키트는 본원에서 제공하는 바와 같은 GGCI 화합물, 또는 그의 염 또는 결정을 단독으로, 또는 본원에 기재된 바와 같은 제2 화합물과 함께 포함하는 제약 조성물을 포함한다.

본 발명의 또 다른 구체적인 실시양태에서, 그의 의도된 사용 순서대로 한번에 1개씩 1일 용량을 분배하도록 디자인된 분배기를 제공한다. 바람직하게, 요법을 잘 준수하도록 하기 위해 분배기에는 기억 보조 장치가 장착되어 있다. 상기 기억 보조 장치의 예로는 제공된 1일 용량의 개수를 표시하는 기계식 계수기가 있다. 상기 기억 보조 장치의 또 다른 예로는 액정 판독기가 커플링된 전지식 마이크로칩 메모리, 또는 예를 들어, 최종 1일 용량이 복용된 날짜를 판독하고/거나, 다음 용량을 복용하여야 할 날짜를 상기시켜 주는 청각식 리마인더 신호가 있다.

GGCI 작용제

본 발명의 상세한 설명 및 실시예에 기재된 방법 및 합성 반응식에 따라, 및 관련 기술분야에 공지된 방법 및 합성 방법을 사용하여, 본 발명의 염 및 조성물을 제조할 수 있다.

본 방법은 또한 예를 들어, GGCI의 합성을 위한 중간체로서의 유용성을 갖는 특정 화합물을 제공한다. 중간체는 본원에서 제공하는 합성 방법 동안, 및 그의 일부로서 독립적으로 단리되고, 정제되고/거나, 결정화될 수 있다. 단리되고, 정제되고/거나, 결정화된 중간체 또한 추후 사용을 위해 보관될 수 있다.

합성 단계 및 경로는 다양한 GGCI 염을 제조하는데 효과적이다.

유기산으로는 지방족 및 방향족 카르복실산, 둘 모두를 포함하고, 예를 들어 지방족 모노카르복실산, 지방족 디카르복실산, 지방족 트리카르복실산, 방향족 모노카르복실산, 방향족 디카르복실산, 방향족 트리카르복실산 및 통상의 기술자에게 공지된 다른 유기 산을 포함한다.

지방족 카르복실산는 포화 또는 불포화인 것일 수 있다. 적합한 지방족 카르복실산으로는 2 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖는 것을 포함한다.

지방족 모노카르복실산으로는 포화 지방족 모노카르복실산 및 불포화 지방족 모노카르복실산을 포함한다. 포화 모노카르복실산의 예로는 아세트산, 프로프론산, 부티르산, 발레산, 카프로산, 에난트산, 카프릴산, 펠라르곤산, 및 카프린산을 포함한다. 불포화 지방족 모노카르복실산의 예로는 아크릴산, 프로피올산, 메타크릴산, 크로톤산 및 이소크로톤산을 포함한다.

지방족 디카르복실산으로는 포화 지방족 디카르복실산 및 불포화 지방족 디카르복실산을 포함한다. 포화 지방족 디카르복실산의 예로는 옥살산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 아디프산, 피멜산, 수베르산, 아젤라산, 및 세바신산을 포함한다. 불포화 지방족 디카르복실산의 예로는 말레산, 푸마르산, 시트라콘산, 메사콘산, 이타콘산 등을 포함한다.

특정 측면에서, 결정질 GGCI 및 그의 염을 기재한다. 이는 결정질 GGCI 말레에이트, GGCI 푸마레이트, 및 GGCI 숙시네이트를 포함한다. 상이한 GGCI 결정으로는 기하 구조, 단위 셀 구조, 및 구조적 좌표를 포함하는 것을 포함한다.

고순도의 GGCI 염, 그의 제조 방법, 및 GGCI 염을 포함하는 투여 형태 또한 기재한다.

제약 조성물은 경구 또는 비경구 투여에 적합한 예를 들어, 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제, 담체, 및/또는 첨가제를 포함할 수 있다.

기재된 방법에 의해 형성된 생성물은 실질적으로 순수하고, 즉, 실질적으로 임의의 다른 화합물을 함유하지 않는다. 바람직하게, 불순물을 10% 미만으로, 및 더욱 바람직하게, 불순물을 약 5% 미만으로, 및 더욱더 바람직하게, 불순물을 약 1% 미만으로 함유한다. 그렇게 형성된 생성물은 또한 바람직하게는 실질적으로 순수하고, 즉, 불순물을 10% 미만으로, 더욱 바람직하게, 불순물을 5% 미만으로, 및 더욱더 바람직하게, 불순물을 1% 미만으로 함유한다. 본 발명은 또한 GGCI 디숙시네이트의 실질적으로 순수한 무수 결정질 형태를 포함한다. "실질적으로 순수한"이라는 용어는 GGCI 디숙시네이트의 관련된 무수 결정질 형태로 이루어진 샘플이 단일 다형체 형태를 90% 초과로, 바람직하게, 단일 다형체 형태를 95% 초과로, 및 더욱더 바람직하게, 단일 다형체 형태를 99% 초과로 함유한다는 것을 의미한다.

본원에 기재된 합성 방법은 또한 첨부된 도 1을 비롯한, 도면을 참조로 하여 예시된다. 도 1은 GGCI 염을 포함할 수 있는, GGCI의 제조를 위한 예시적인 반응식의 요약을 보여주는 것이다.

용량

본원의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물의 치료 유효량은 약 1 mg/kg 내지 약 10 g/kg일 수 있다. 다른 치료학상 유효 용량 범위로는 예를 들어, 약 1.5 mg/kg 내지 약 950 mg/kg, 약 2 mg/kg 내지 약 90 mg/kg, 약 3 mg/kg 내지 약 85 mg/kg, 약 4 mg/kg 내지 약 80 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 750 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 700 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 600 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 500 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 400 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 300 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 250 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 150 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 75 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 약 15 mg/kg 내지 약 35 mg/kg, 약 15 mg/kg 내지 약 9500 mg/kg, 약 20 mg/kg 내지 약 900 mg/kg, 약 30 mg/kg 내지 약 850 mg/kg, 약 40 mg/kg 내지 약 800 mg/kg, 약 50 mg/kg 내지 약 7,500 mg/kg, 약 50 mg/kg 내지 약 7,000 mg/kg, 약 50 mg/kg 내지 약 600 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 500 mg/kg, 약 100 mg/kg 내지 약 4,000 mg/kg, 약 100 mg/kg 내지 약 3,000 mg/kg, 약 100 mg/kg 내지 약 2,000 mg/kg, 약 100 mg/kg 내지 약 2,500 mg/kg, 약 100 mg/kg 내지 약 2,000 mg/kg, 약 100 mg/kg 내지 약 2,000 mg/kg, 약 100 mg/kg 내지 약 1,500 mg/kg, 약 100 mg/kg 내지 약 1,000 mg/kg, 약 100 mg/kg 내지 약 750 mg/kg, 약 100 mg/kg 내지 약 500 mg/kg, 약 150 mg/kg 내지 약 350 mg/kg일 수 있다.

특정 실시양태에서, 용량 범위는 예를 들어, 독성 데이터에 기초하여 LD50의 1/10, 예를 들어 약 50 mg/kg 내지 약 600 mg/kg, 약 60 내지 약 500 mg/kg, 약 70 내지 약 400 mg/kg, 약 80 내지 약 300 mg/kg, 약 90 내지 약 150 mg/kg, 약 90 내지 약 120 mg/kg, 약 95 내지 약 105 mg/kg, 및 약 100 mg/kg을 포함한다.

본원의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물의 1일 투여량 수준은 약 10 mg 내지 약 6 g/일, 또는 최대 약 60 g/일 (단일 또는 분할 용량으로)일 수 있다. 다른 치료학상 유효 용량 범위는 예를 들어, 약 20 mg/일 내지 약 5.9 g/일, 약 30 mg/일 내지 약 4.7 g/일, 약 40 mg/일 내지 약 3.5 g/일, 약 50 mg/일 내지 약 3 g/일, 약 60 mg/일 내지 약 2.8 g/일, 약 70 mg/일 내지 약 2.5 g/일, 약 80 mg/일 내지 약 2.3 g/일, 약 100 mg/일 내지 약 2 g/일, 약 100 mg/일 내지 약 1.5 g/일, 약 200 mg/일 내지 약 1400 mg/일, 약 200 mg/일 내지 약 1300 mg/일, 약 200 mg/일 내지 약 1200 mg/일, 약 200 mg/일 내지 약 1,100 mg/일, 약 200 mg/일 내지 약 1,000 mg/일, 약 300 mg/일 내지 약 900 mg/일, 약 300 mg/일 내지 약 800, 약 300 mg/일 내지 약 700 mg/일, 약 300 mg/일 내지 약 600 mg/일, 약 200 mg/일 내지 약 59 g/일, 약 300 mg/일 내지 약 47 g/일, 약 400 mg/일 내지 약 35 g/일, 약 500 mg/일 내지 약 30 g/일, 약 600 mg/일 내지 약 28 g/일, 약 700 mg/일 내지 약 25 g/일, 약 800 mg/일 내지 약 23 g/일, 약 1,000 mg/일 내지 약 20 g/일, 약 1,000 mg/일 내지 약 15 g/일, 약 2,000 mg/일 내지 약 14,000 mg/일, 약 2,000 mg/일 내지 약 13,000 mg/일, 약 2,000 mg/일 내지 약 12,000 mg/일, 약 2,000 mg/일 내지 약 11,000 mg/일, 약 2,000 mg/일 내지 약 10,000 mg/일, 약 3,000 mg/일 내지 약 9,000 mg/일, 약 3,000 mg/일 내지 약 8,000 mg/일, 약 3,000 mg/일 내지 약 7,000 mg/일 또는 약 3,000 mg/일 내지 약 6,000 mg/일을 포함한다.

본원에 기재된 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물은 또한 본원에 기재된 것의 약 1/10, 1/50, 1/100, 1/200, 1/300, 1/400, 1/500 및 심지어는 1/1,000인 용량으로 효과적일 것이다.

본 발명의 일부 실시양태에서, 치료 유효량은 본원에서 제공하는 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물의 혈장 농도를 유도하는데 효과적인 양으로, 약 0.01 mg/L 내지 약 20 mg/L, 약 0.01 mg/L 내지 약 15 mg/L, 약 0.1 mg/L 내지 약 10 mg/L, 약 0.5 mg/L 내지 약 9mg/L, 약 1 mg/L 내지 약 8 mg/L, 약 2 mg/L 내지 약 7 mg/L 또는 약 3 mg/L 내지 약 6 mg/L이다.

본원에 기재된 용량은 단일 용량 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 용량은 1일당 1, 2, 3, 4회 이상으로, 또는 주당 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6회 투여될 수 있다.

의사는 개별 환자에게 가장 적합할 수 있는 실제 투여량을 결정할 수 있으며, 이는 특정 환자의 연량, 체중, 및 반응에 따라 달라질 것이다. 상기 투여량은 평균 사례의 예시적인 것이고; 물론 더 높거나 또는 더 낮은 투여량 범위가 가치가 있는 개별 사례도 존재할 수 있으며, 이도 본 발명의 범주 내에 포함된다.

일반적으로, 인간에서, 본 발명의 화합물의 IP 투여가 바람직한 경로이다. 전형적인 남성에 대한 암 치료에서 바람직한 경구 투약 요법은 필요할 때, 약 400 mg 내지 약 6,000 mg/일의 화합물이다. 예방적 용량은 그보다는 낮은 용량이며, 전형적으로는 상기 용량의 약 1/10 내지 약 1/20이며, 이는 약 20-40 mg 내지 약 40-600 mg/일을 포함한다.

수의학적인 용도로 사용되는 경우, 본원에서 제공하는 화합물, 또는 그의 수의학상 허용되는 염, 또는 그의 어느 한 엔티티의 수의학상 허용되는 용매화물은 적합하게 허용되는 제제로서 투여된다.

따라서, 본 발명은 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 본원에서 제공하는 GGCI 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 어느 한 엔티티의 제약상 허용되는 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

수의학상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 본원에서 제공하는 GGCI 화합물, 또는 그의 수의학상 허용되는 염, 또는 그의 어느 한 엔티티의 수의학상 허용되는 용매화물을 포함하는 수의학적 제제를 제공한다.

본 발명은 또한 인간용 의약으로서 사용하기 위한 본원에서 제공하는 GGCI 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 어느 한 엔티티 제약상 허용되는 용매화물, 또는 상기 중의 임의의 것을 함유하는 제약 조성물을 제공한다.

추가로, 동물용 의약으로서 사용하기 위한 본원에서 제공하는 GGCI 화합물, 또는 그의 수의학상 허용되는 염, 또는 그의 어느 한 엔티티 수의학상 허용되는 용매화물, 또는 상기 중의 임의의 것을 함유하는 수의학적 제제를 제공한다.

추가의 또 다른 측면에서, 본 발명은 GGCI가 지시되는 의학적 상태의 고식적 또는 예방학적 치료를 위한 인간용 의약의 제조를 위한 본원에서 제공하는 GGCI 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 어느 한 엔티티의 제약상 허용되는 용매화물의 용도를 제공한다.

이는 또한 GGCI가 지시되는 의학적 상태의 고식적 또는 예방학적 치료를 위한 동물용 의약의 제조를 위한 본원에서 제공하는 GGCI 화합물, 또는 그의 수의학상 허용되는 염, 또는 그의 어느 한 엔티티의 수의학상 허용되는 용매화물의 용도를 제공한다.

또한, 본 발명은 과증식성 질환, 예컨대 암을 포함하나, 이에 한정되지 않는 각종 질환, 장애 및 상태를 전체적으로 또는 부분적으로 치료 및/또는 예방하는 방법을 위한 본원에서 제공하는 화합물 및 조성물의 용도를 포함한다.

본 발명은 또한 제약상 허용되는 담체, 및 치료 유효량의 본원에서 제공하는 GGCI 화합물을 포함하는, 정제 및 캡슐제, 및 다른 경구 전달용 제형 및 제제를 포함하는 제약 조성물을 포함한다.

본 발명은 또한 의약의 제조에서 치료 유효량의 본원에서 제공하는 GGCI 화합물을 사용하는 방법을 포함한다. 상기 의약은 예를 들어, 비경구 및 경구 전달용 제형 및 제제를 위한 정제, 캡슐제, 액제 및 현탁제를 포함한다. 상기 의약은 본원에 개시된 바와 같은 대상체를 치료하기 위한 것을 포함한다.

본 발명의 화합물, 특히, GGCI 염, 및 수화물, 예를 들어 개시된 결정 형태의 것 또한 또 다른 항암제와 함께 제조될 수 있다.

본원에서 제공하는 상기 GGCI 화합물, 염 및/또는 용매화물의 용량은 예를 들어, 대상체에서 암을 억제시키고/거나, 종양 진행을 지연시키고/거나, 다중약물 저항을 감소시키기 위한 치료 유효량으로 투여되는 것으로 구상된다.

본 발명은 대상체의 체내에서 글루타티온 수송을 감소시키는데 효과적인 양으로 본원에서 제공하는 GGCI 화합물을 포함하는 제제를 포함한다. 상기 제제는 비경구 및 경구 전달용 제형 및 제제를 위한 예를 들어, 정제, 캡슐제, 액제 및 현탁제를 포함한다.

감마- 글루타밀 주기의 일반적인 측면

생화학적인 GGC 주기는 살아있는 세포 대부분에 존재한다. 이를 통해 아미노산, 트랜스페린, 철, 및 다른 모이어티는 살아있는 세포 밖으로부터 세포막을 거쳐 세포질 내로 수송될 수 있다. 상기 아미노산 중 일부는 글루타티온의 새로운 생합성을 위해 필수적이다. 이는 아미노산을 살아있는 세포 내로 수송할 수 있는 여러 기전들 중 하나이지만, 글루타티온의 생합성에 필수불가결하고, 수송 기전을위해 보조 인자로서 인슐린을 사용하지 않는 유일의 기전이다.

암성 세포의 복제율이 비-암성 세포 기원의 것보다 실질적으로 더 높기 때문에, 상기 주기를 방해함으로써 암 세포 성장 및 유지를 억제시킬 수 있다. 이는 감마-글루타밀 주기에서 경쟁적 억제제, 예컨대 효소의 "가성 대사산물" 또는 기질의 유사체를 제공함으로써 달성될 수 있다. 그렇게 함으로써 비-암성 세포에 대한 것보다 암 세포에 대해 더 많은 손상을 도입시킬 수 있다. 또한, 암성 세포의 경우, 효소 감마-글루타밀 트랜스펩티다제의 활성은 더 높은 것으로 보고되었다. 감마-글루타밀 주기를 억제시키기 위하여, 5-옥소프롤리나제에의 결합에 대해 5-옥소프롤린과 경쟁할 수 있고, 이로써, 감마-글루타밀 주기를 차단할 수 있는, 본원에 개시된 바와 같은 신규한 GGCI 억제제가 개발되었다. GGC 차단은 아미노산의 세포 내로의 유입을 감소시키고, 방해하며, 이로써, 세포 분열 및 글루타티온의 합성을 방해한다. 암성 세포는 훨씬 더 빠른 배가 시간에 기인하여 실질적으로 더 많은 아미노산을 필요로 하기 때문에, 암성 세포를 우선적으로 및/또는 최적으로 손상시킬 수 있다.

감마-글루타밀트랜스퍼라제 (GGT)는 글루타티온 대사에 관여하는 중요한 효소로서, 그의 발현은 종종 인간 악성 종양에서 유의적으로 증가되어 있다. 지난 몇년 동안, 종양 진행, 침윤 및 약물 저항에서의 GGT의 가능한 역할에 초점을 두고 수개의 연구들이 진행되어 왔다. GGT는 조기에 인정되었던 세포 항산화제 방어에의 기여 이외에도, GGT의 산화촉진제 활성에도 관여하는 것으로 보고되었다. GGT-유도된 산화촉진제는, 특히 종양 진행 및 약물 저항에 대해 명백하고 중요하게 연루되어 있는 세포의 증식성/아포프토시스성 균형을 참조해 볼 때, 세포의 중요한 산화 환원 감수성 과정 및 기능을 조절할 수 있다. 추가로, GGT에 의해 수행된 효소적 반응의 특이성은 적합한 프로드럭이 종양 조직에서 발현된 GGT에 의해 선택적으로 대사될 수 있다 (활성화될 수 있음)는 것을 제안한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 과증식성 장애, 예컨대 암을 치료하는데 유용할 수 있다. 화합물은 포유동물에서 종양 성장을 억제시킬 수 있고, 인간 암 환자를 치료하는데 유용할 수 있다.

그러므로, GGT는 진단학적/예후적 마커로서 뿐만 아니라, 항암 치료에 대한 표적으로서의 역할을 한다.

감마-글루타밀트랜스퍼라제 (GGT)는 글루타티온 (감마-글루타밀-시스테이닐-글리신; GSH)의 대사에 관여하는 효소이며, 이는 매우 많은 세포 유형에 의해 발현된다. GGT는 글루타메이트 감마-카르복실산을 통해 시스테인에 연결된 글루타밀 모이어티를, 펩티드, 아미노산 및 물을 비롯한 수용체 분자로 전달하는 것을 촉매한다.

높은 GGT 활성은 담관, 담세관 및 신장의 근위 세뇨관의 것을 비롯한, 분비 및 흡수 세포의 내강 표면 상에, 및 신경계 모세혈관의 내피 세포에 존재한다. 다양한 종양 유형에서 GGT의 조절 이상형 발현이 검출되었고, GGT는 GSH-의존성 약물 저항 기전과 관련이 있을 수 있다.

GGT는 세포막의 외부 측면에 존재하는 바, 세포외 GSH의 분해를 촉매하고, 이로써, 후속되는 세포내 GSH 재합성을 위한 구성 성분인 아미노산의 회수를 용이하게 한다. GSH는 세포 내에서 주된 수용성 항산화제이기 때문에, GGT는 산화적 스트레스에 대한 세포 보호 시스템의 중요한 성분이 된다. 한편, 다른 병리생리학상 관련된 화합물로는 또한 GGT 기질, 특히, 모든 GSH 접합체가 있으며, 이는 류코트리엔 C4, S-니트로소-글루타티온 (GSNO) 및 글루타티온-S-트랜스퍼라제에 작용에 의해 형성된 생체이물의 GSH 부가물이 있다.

여러 연구 결과, GGT는 산화적 스트레스에의 급성 노출 이후, 상이한 세포 유형에서 상향 조절되는 것으로 나타났다. GGT 발현과 Ras-MAPK 경로의 활성화 사이의 연관성은 결장 암 세포에서 감마-조사 뿐만 아니라, 산화적 스트레스에의 노출 이후에 입증되었다. 활성 산소 종 (ROS)은 암발생 과정에 관련되어 있으며, 동시에 ROS/친전자체에 대한 반응으로 이루어지는 다수의 유전자의 산화 환원 조절이 GGT 발현을 조절하는 것으로 보이며; 이는 함께 종양에서 설명된 GGT 발현 증가를 설명할 수 있다.

인간 종양에서 GGT의 분포 및 농도는 정상 조직에서 관찰되는 것과는 다른 여러 차이점을 나타낸다. 난소암, 결장암, 간암, 성상세포 신경아교종, 연조직 육종, 흑색종, 백혈병, 및 폐암에서 GGT의 수준이 증가되어 있는 것으로 관찰되었다. 흑색종 세포에서 실시된 시험관내 및 생체내 연구에서는 침습성 성장 증가를 동반한 GGT 활성 상승이 관찰되었고, 인간 유방 암에서 GGT 발현과 바람직하지 못한 예후적 징후 사이에는 양의 상관관계가 있는 것으로 설명되었다.

암 세포에서의 GGT 기능

여러 연구에서는 GGT 활성과 악성 표현형 사이의 관계, 특히, GGT 발현 증가 그 자체가 신생물성 형질전환에서 임의의 적극적인 역할을 하는지 여부에 관하여 다루어 왔다. 수개의 GGT 발현 세포주에서 관찰된 세포에서의 GSH 재공급, 및 산화촉진제 약물에 대한 저항 증가에 GGT가 관여한다는 것은 세포 방어 시스템의 성분들 중 GGT가 포함되어 있음을 나타내는 것이었다. 한편, 다수의 최근 관찰 결과는 특정 조건하에서 GGT에 의한 GSH의 대사가 수개의 산화 환원 감수성 과정에 대해 조절 효과를 갖는 산화촉진제 효과를 발휘할 수 있다는 것을 나타낸다.

GSH는 세포 내에서 합성되고, 낮은 농도 구배를 따라 (밀리몰 대 마이크로몰) 원형질막 수송체를 통해 세포외 환경으로 수송된다. 세포 표면 디펩티다제와 함께 GGT에 의한 GSH의 세포외 대사는 세포에 의한 구성 성분 아미노산, 그 중에서도 글루탐산 및 필수 시스테인의 방출 및 회수를 촉진시킨다. 실제로, 시험관내 및 생체내, 둘 모두에서 실시된 연구에 따르면, GGT 과다발현 세포가 더욱 효율적으로 세포외 GSH를 시스테인의 공급원으로서 사용할 수 있고, 이로써 생리학적 농도 및 제한된 농도, 둘 모두에서 선택적인 성장상의 이점을 얻을 수 있는 것으로 나타났다. 실제로, GGT-양성 자궁경부암종 세포주에서 GGT의 단기간 (2 h) 억제가 세포내 시스테인을 저하시킬 수 있는 것으로 관찰되었다. 따라서, 종양 성장에서 GGT의 촉진 작용은 2배이며, 즉, 단백질 합성을 위해, 및 GSH의 세포내 수준 유지를 위한, 이 둘 모두를 위한 필수 아미노산의 공급원으로서 작용한다 (도 2).

GSH의 적절한 수준은 수개의 친전자성/알킬화 화합물에 대한 세포 저항의 기초가 되며, GGT-과다발현 세포는 과산화수소, 및 화학요법, 예컨대 독소루비신, 시스플라틴, 및 5-플루오로우라실에 대하여 더욱 큰 저항성을 띠는 것으로 보고되었다. 흑색종 세포에서, GSH 고갈 및 GGT 억제가 산화적 스트레스 조건의 세포독성을 유의적으로 증가시켰다.

반응성이 낮은 GSH를 반응성이 높은 시스테이닐-글리신으로 전환시킴으로써 GGT 활성은 세포외 공간에서 시스플라민/티올 복합체의 형성을 유발할 수 있고, 이로써, 시스플라틴의 세포 축적은 하락하게 되고, DNA 플래티네이션은 감소되고, 세포독성은 감소된다.

GGT가 막 표면 수준에서, 및 세포외 미세환경에서 산화촉진제 효과를 발휘할 수 있는 것으로 보고되었다. 이러한 설명은 GSH 절단의 GGT 생성물인 시스테이닐-글리신의 높은 반응성으로 설명되었다. GSH 그 자체보다 시스테이닐-글리신 티올의 pKa는 더 낮기 때문에 생리학적 pH에서 더욱 빠르게 해리될 수 있고, 세포외 전이 금속 양이온 (특히, Fe³ ⁺ 및 Cu² ⁺)을 감소시킬 수 있다. 실제로, GSH에 의한 철 환원은, 시스테인 티올의 입체 구조적 및 산화 환원 상호작용에 영향을 미치는 글루타메이트 잔기의 알파-카르복실 기의 특성에 의해 제한될 수 있다. 글루탐산의 GGT-촉매된 제거는 시스테인 티올 pKa를 감소시키고, 철과의 상호작용이 더 자유롭게 이루어질 수 있도록 한다.

추가로, GGT 활성은 트랜스페린으로부터 유리 철의 유리를 촉진시켜 암 세포에 의한 철 흡수를 촉진시킬 수 있다. 이러한 효과는 철을 악성 세포에 공급하는데 있어 추가의 역할을 할 수 있으며, 암발생에서 철의 역할은 잘 확립되어 있다.

최근에는 또한 GGT의 산화촉진제 활성이 GGT 형질감염된 흑색종 세포에서 DNA의 철 의존성 산화적 손상을 촉진시켜 잠재적으로는 DNA 손상 및 암 세포에서의 돌연변이 위험의 증가에 기여하는 것으로 나타났다.

그러한 조절에 있어 중요한 역할은 시스테인 티올에 의해 이루어지는데, 이는 상이하게 산화 환원적으로 변형될 수 있으며, 이들은 모두 가능하게는 단백질의 상이한 기능 상태를 반영한다. 다수의 상기 현상들은 중요한 세포 기능, 예컨대 세포 증식, 아포프토시스, 세포 부착 및 유전자 발현에 참여하고, 그의 변경이 암 및 다른 질환 진행에 가장 중요한 것인 단백질에 대해 기재되었다. GGT 활성은 과산화수소를 포함하는 과정인 세포 표면 단백질 중 티올 기의 산화 및 혼합된 디술피드의 형성 ('단백질 S-티올화')을 촉진시킬 수 있다. GGT-매개 산화촉진제 반응의 조절 효과는 증식/아포프토시스 균형에 관여하는 두 신호 전달 경로 모두를 조절함으로써 뿐만 아니라, 세포내 항산화제의 풀에서 보호 적응을 유도함으로써 GGT 발현 암 세포의 저항 표현형에 기여할 수 있다.

상기 논의된 바와 같이, GGT 발현과 관련된 항산화제 적응은 산화적 스트레스에 대한 세포 내성 증가의 기초가 되며, 이는 그 자체가 산화촉진제 약물의 효과에 대한 저항의 인자가 된다. 그러나, 요법에서 더 많은 작용제의 연합으로 상기와 같은 저항을 극복할 수 있다; 최근 논문에 따르면, 예를 들어 산산화비소와, 독성 농도의 미만의 아스코르브산을 조합한 결과, GGT 형질감염된/산산화비소 저항성 흑색종 세포의 아포프토시스성 세포 사멸에 대한 감작성이 이루어졌다.

산화질소 (NO) 및 관련 화합물, GSNO가 관여하는 세포 과정의 병리생리에 있어 GGT 발현 및 활성이 우선 순위에 있다. NO 및 NO 모방체를 이용하여 인간 암 세포를 치료하는 것은 화학요법제의 세포독성 효과에 대한 저항성 세포 집단의 감작성을 효과적으로 수복시킬 수 있다. 따라서, NO는 화학감작제로서 작용한다. GGT는 GSNO를 선택적으로 대사시키고, 이로써, 그의 NO 로드의 유리를 촉진시킨다.

GGCI 투여 방법

본 발명은 GGCI가 5-옥소프롤린의 유사체로서 선택적으로 작용함으로써 아미노산 수송을 조절할 수 있고, 감마-글루타밀 주기를 조절할 수 있는 능력을 가지고 있다는 예상 밖의 놀라운 발견에 기초한다.

추가로, 본 발명의 측면은 GGCI가 암 세포를 치료, 예방, 및/또는 에서 글루타티온을 감소시킬 수 있는 능력을 가지고 있다는 놀라운 발견에 기초한다.

본 개시내용을 위해 그 전문에서 기술 용어를 정의하고, 청구범위에서 보호되어야 할 대상 조성물의 범주를 정의하기 위해 하기의 정의가 사용되어야 한다.

본 개시내용은 대상체에게 원하는 치료학적 효과를 달성하기 위한 기간 동안 하나 이상의 유효 용량(들)의 GGCI를 투여함으로써 치료하는 방법을 제공한다. 대상체는 바람직하게, 동물, 예컨대 소, 돼지, 말, 닭, 고양이, 개 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는 포유동물이고, 가장 바람직하게는 인간이다.

예컨대, 리포솜, 미세입자 또는 마이크로캡슐 내의 캡슐화와 같은 다양한 전달 시스템이 공지되어 있으며, 이를 사용하여 본 발명의 방법에 따라 GGCI를 투여할 수 있다. 도입 방법으로는 국소적, 피하, 진피내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비내, 경막외, 및 경구 경로를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 특정 암 치료를 위해서는 국소적, 피하, 진피내, 및 전신 전달이 특히 효과적일 수 있다.

GGCI는 임의의 종래 경로에 의해, 예를 들어 주입 또는 볼루스 주사에 의해, 상피 또는 점막피부 내층 (예컨대, 경구 점막층, 직장 및 장 점막층 등)을 통한 흡수에 의해 투여될 수 있고, 생물학상 활성인 다른 작용제와 함께 투여될 수 있다. 투여는 전신 또는 국부 투여일 수 있다. 추가로, GGCI를 포함하는 제약 조성물을 뇌실내 및 경막내 주사를 비롯한, 임의의 적합한 경로에 의해 중추 신경계 내로 도입하는 것이 바람직할 수 있고; 뇌실내 주사는 예를 들어, 저장소, 예컨대 옴마야(Ommaya) 저장소에 부착된 뇌실내 카테터에 의해 쉽게 이루어질 수 있다. 예컨대, 흡입기 또는 분무기를 사용함으로써, 및 에어로졸화제와 함께 제제화함으로써 폐 투여도 또한 사용될 수 있다. GGCI를 포함하는 제약 조성물을 치료가 필요한 부위에 국부적으로 투여하는 것이 바람직할 수 있으며; 이는 예를 들어, 및 비제한적으로, 국소적 적용에 의해, 주사에 의해, 카테터에 의해, 좌제에 의해, 또는 임플란트에 의해 달성될 수 있으며, 상기 임플란트는 막, 예컨대 실라스틱(silastic)™ 막, 또는 섬유를 비롯한, 다공성, 비다공성, 또는 겔상 물질로 이루어진 것이다.

추가의 다른 GGCI 투여 모드로는 방출 조절형 시스템으로의 전달을 포함한다. 특정 실시양태에서, 펌프가 사용될 수 있다 ([Langer, 상기 문헌 참조]; [Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987)]; [Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980)]; [Saudek et al, N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)] 참조). 추가의 중합체 물질이 사용될 수 있거나 ([Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), CRC Pres, Boca Raton, Fla. (1974)]; [Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, N.Y. (1984)]; [Ranger and Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61 (1983] 참조; 또한 [Levy et al., Science 228:190 (1985)]; [During et al., Ann. Neurol. 25:351 (1989)]; [Howard et al., J. Neurosurg. 71:105 (1989)] 참조), 방출 조절형 시스템이 치료학적 표적, 즉, 뇌에 인접하게 배치될 수 있고, 따라서, 전신 용량의 일부분만을 필요로 할 수 있다 (예컨대, [Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, 상기 문헌 참조, vol. 2, pp. 115-138 (1984)] 참조). 다른 방출 조절형 시스템은 랭거(Langer)의 리뷰 (Science 249:1527-1533 (1990))에 논의되어 있다.

GCGI 형태 및 투여량

본원에서 사용되는 바, 암 치료를 위해서는 주사에 적합한 동결건조된 제제 및 액체 제제가 특히 효과적이다. 본 발명의 실시양태에서 사용하기에 적합한 GGCI의 투여 형태는 본질적으로 비독성이고, 비치료학적인 생리학상/제약상 허용되는 담체를 포함한다. 상기 담체의 예로는 이온 교환기, 알루미나, 스테아린산 알루미늄, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충제 물질, 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 소르브산 칼륨, 식물성 포화 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염, 또는 전해질, 예컨대 프로타민 술페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 삼규산 마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스계 물질, P6N (뉴메디신즈(Neumedicines: 미국 캘리포니아주 파사데나)) 및 PEG를 포함한다. GGCI 폴리펩티드의 국소적 또는 겔 기반 형태를 위한 담체로는 다당류, 예컨대 소듐 카르복시메틸셀룰로스 또는 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, PEG, 및 목랍 알콜을 포함한다. 모든 투여를 위해, 종래 데포 형태가 적합하게 사용된다. 상기 형태로는 예를 들어, 마이크로캡슐, 나노캡슐, 리포솜, 플라스터, 흡입용 형태, 비강 스프레이, 설하 정제, 및 지속 방출형 제제를 포함한다.

지속 방출형 제제의 적합한 예로는 폴리펩티드를 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스로서, 성형화된 물품 형태인 것인 매트릭스, 예컨대 필름, 또는 마이크로캡슐을 포함한다. 지속 방출형 매트릭스의 예로는 폴리에스테르, 히드로겔 (예를 들어, 폴리(2-히드록시에틸-메타크릴레이트) (문헌 [Langer et al., 상기 문헌 참조] 및 [Langer, 상기 문헌 참조]에 기술), 또는 폴리(비닐알콜비닐알콜), 폴리락티드 (미국 특허 번호 3,773,919), L-글루탐산 및 감마 에틸-L-글루타메이트의 공중합체 (Sidman et al, 상기 문헌 참조), 비분해성 에틸렌-비닐 아세테이트 (Langer et al., 상기 문헌 참조), 분해성 락트산-글리콜산 공중합체, 예컨대 루프론 데포™ (락트산-글리콜산 공중합체 및 류프로라이드 아세테이트로 구성된 주사용 마이크로스피어), 및 폴리-D-(-)-3-히드록시부티르산을 포함한다. 중합체, 예컨대 에틸렌-비닐 아세테이트 및 락트산-글리콜산은 100일 초과의 기간 동안에 걸쳐 분자를 방출할 수 있는 반면, 특정 히드로겔은 보다 짧은 단기간 동안 단백질을 방출한다. 캡슐화된 GGCI 폴리펩티드가 장기간 동안 체내에 남아있을 때, 이는 37℃에서 수분에 노출됨에 따라 변성되거나, 응집될 수 있고, 이로 인해 생물학성 활성은 손실될 수 있고, 가능하게는 면역원성이 변하게 된다. 관여하는 기점에 따라 합립적인 전략법이 고안될 수 있다. 예를 들어, 응집 기전은 티오-디술피드 상호교환을 통해 이루어진 분자간 S-S 결합 형성인 것으로 발견되는 경우에는, 술프히드릴 잔기를 변형시킴으로써, 산성 용액으로부터 동결건조시킴으로써, 수분 함량을 조절함으로써, 적절한 첨가제를 사용함으로써, 및 특이 중합체 매트릭스 조성물을 개발함으로써 안정화시킬 수 있다.

수일 동안 또는 보다 장기간 동안에 걸쳐 투여하는 경우, 상태에 의존하여 치료는 원하는 질환 증상 억제가 일어날 때까지 지속된다. 그러나, 다른 투여 요법도 유용할 수 있다. 상기 요법의 진행은 종래 기법 및 검정법에 의해 쉽게 모니터링된다.

GGCI의 치료학적 제제는 원하는 순도를 갖는 GGCI를 임의적인 생리학상 허용되는 담체, 부형제, 또는 안정화제 (Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th edition, Osol, A., Ed., (1980))와 함께 혼합함으로써 동결건조된 케이크, 또는 수용액 형태로 보관용으로 제조된다. 허용되는 담체, 부형제, 또는 안정화제는 사용되는 투여량 및 농도에서 수혜자에게 비독성이며, 이는 완충제, 예컨대 포스페이트, 시트레이트, 및 다른 유기 산; 아스코르브산을 비롯한 항산화제; 저분자 (약 10개 미만의 잔기로 된) 폴리펩티드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴, 또는 면역글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 아르기닌, 또는 리신; 단당류, 이당류, 및 다른 탄수화물, 예컨대 글루코스, 만노스 또는 덱스트린; 킬레이팅제, 예컨대 EDTA; 당 알콜, 예컨대 만닛톨 또는 소르비톨; 염 형성 반대 이온, 예컨대 나트륨; 및/또는 비이온성 계면활성제, 예컨대 트윈®, 플루로닉스™ 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 포함한다.

본원에서 사용되는 바, "완충제"라는 용어는 제약 제제의 pH를 안정화시키는 제약상 허용되는 부형제를 의미한다. 적합한 완충제는 관련 기술분야에 주지되어 있고, 문헌에서 살펴볼 수 있다. 제약상 허용되는 완충제로는 히스티딘-완충제, 시트레이트-완충제, 숙시네이트-완충제, 아세테이트-완충제, 포스페이트-완충제, 아르기닌-완충제, 또는 그의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 상기 완충제는 일반적으로 약 1 mM 내지 약 100 mM, 약 5 mM 내지 약 50 mM, 및 약 10-20 mM인 양으로 사용된다. 완충처리된 용액의 pH는 4.0 이상, 4.5 이상, 5.0 이상, 5.5 이상 또는 6.0 이상일 수 있다. 완충처리된 용액의 pH는 7.5 미만, 7.0 미만, 또는 6.5 미만일 수 있다. 관련 기술분야에 공지된 산 또는 염기, 예컨대 염산, 아세트산, 인산, 황산, 및 시트르산, 수산화나트륨 및 수산화칼륨을 포함하는, 완충처리된 용액의 pH는 약 4.0 내지 약 7.5, 약 5.5 내지 약 7.5, 약 5.0 내지 약 6.5, 및 약 5.5 내지 약 6.5일 수 있다. 본원에서 사용되는 바, pH를 기술할 때, "약"이라는 것은 pH 단위로 ±0.2인 것을 의미한다.

본원에서 사용되는 바, "계면활성제"라는 용어는 교반 및 전단과 같은 기계적 응력으로부터 단백질 제제를 보호하는데 사용되는 제약상 허용되는 부형제를 포함할 수 있다. 제약상 허용되는 계면활성제의 예로는 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르 (트윈), 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 (Brij), 알킬페닐폴리옥시에틸렌 에테르 (트리톤-X), 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 (폴록사머, 플루로닉), 및 소듐 도데실 술페이트 (SDS)를 포함한다. 적합한 계면활성제로는 폴리옥시에틸렌소르비탄-지방산 에스테르 예컨대, 폴리소르베이트 20 (트윈 20®이라는 상표하에 시판) 및 폴리소르베이트 80 (트윈 80®이라는 상표하에 시판)을 포함한다. 적합한 폴리에틸렌-폴리프로필렌 공중합체는 플루로닉® F68 또는 폴록사머 188®이라는 상표명하에 시판되는 것이다. 적합한 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르는 Brij®이라는 상표하에 시판되는 것이다. 적합한 알킬페놀폴리옥시에틸렌 에스테르는 트리톤-X라는 상표명하에 시판된다. 폴리소르베이트 20 (트윈 20®) 및 폴리소르베이트 80 (트윈 80®)이 사용될 때, 이는 일반적으로 약 0.001 내지 약 1% w/v, 약 0.005 내지 약 0.2% w/v 및 약 0.01% w/v 내지 약 0.1% w/v (중량/부피) 범위의 농도로 사용된다.

본원에서 사용되는 바, "안정제"라는 용어는 제조, 보관, 및 적용 동안 활성 제약 성분 및/또는 제제를 화학적 및/또는 물리적 분해로부터 보호하는 제약상 허용되는 부형제를 포함할 수 있다. 단백질 제약의 화학적 및/또는 물리적 분해 경로는 문헌 [Cleland et al., Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst., 70(4):307-77 (1993)]; [Wang, Int. J. Pharm., 7S5(2): 129-88 (1999)]; [Wang, Int. J. Pharm., 203(1-2): 1-60 (2000)]; 및 [Chi et al, Pharm. Res., 20(9): 1325-36 (2003)]에 리뷰되어 있다. 안정제로는 당, 아미노산, 폴리올, 시클로덱스트린, 예컨대 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린, 술포부틸에틸-베타-시클로덱스트린, 베타-시클로덱스트린, 폴리에틸렌글리콜, 예컨대 PEG 3000, PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000, 알부민, 인간 혈청 알부민 (HSA), 소 혈청 알부민 (BSA), 염, 예컨대 염화나트륨, 염화마그네슘, 염화칼슘, 킬레이터, 예컨대 이하 정의되는 바와 같은 EDTA포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본원 상기에서 언급된 바와 같이, 안정제는 약 10 내지 약 500 mM인 양으로, 약 10 내지 약 300 mM인 양으로, 또는 약 100 mM 내지 약 300 mM인 양으로 제제 중에 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 예시적인 GGCI는 적절한 제약 제제 중에 용해될 수 있고, 여기서, 상기 GGCI는 안정적이다.

GGCI는 또한 코아세르베이션 기법에 의해, 또는 계면 중합화에 의해 제조된 마이크로캡슐 (예를 들어, 각각 히드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크실레이트) 마이크로캡슐)에, 콜로이드성 약물 전달 시스템 (예를 들어, 리포솜, 알부민 마이크로스피어, 마이크로에멀젼, 나노입자 및 나노캡슐) 내에, 또는 마크로에멀젼 내에 포획될 수 있다. 상기 기법은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 상기 문헌 참조]에 개시되어 있다.

생체내 투여에 사용되는 GGCI는 멸균성이어야 한다. 이는 동결건조 및 재구성 이전, 또는 그 이후에 멸균 여과막을 통한 여과에 의해 쉽게 달성된다. GGCI는 통상 동결건조된 형태로, 또는 용액 중에 보관될 것이다. 치료학적 GGCI 조성물은 일반적으로 멸균 유입 포트가 있는 용기, 예를 들어 피하 주사 바늘로 뚫을 수 있는 마개가 있는 정맥내 액제 백, 또는 바이알 내에 배치된다.

국소적으로 적용될 때, GGCI는 적합하게는 다른 성분, 예컨대 담체 및/또는 애주번트와 함께 조합된다. 상기 다른 성분의 성질에 대해 제한은 없지만, 단, 예외적으로, 상기 성분은 생리학상 허용되어야 하고, 그의 의도된 투여에 효과적이어야 하며, 조성물의 활성 성분의 활성을 분해할 수 없다. 적합한 비히클의 예로는 정제된 콜라겐을 함유하거나, 또는 함유하지 않는 연고, 크림, 겔, 또는 현탁액을 포함한다. 조성물은 또한 바람직하게는 액체 또는 반액체 형태로 경피용 패치, 플라스터, 및 붕대로 함침될 수 있다.

겔 제제를 수득하기 위해, 액체 조성물로 제제화된 GGCI를 유효량의 수용성 다당류, 또는 합성 중합체, 예컨대 PEG와 혼합하여 국소적으로 도포하기 위한, 적절한 점성을 가진 겔을 수득할 수 있다. 사용될 수 있는 다당류로는 예를 들어, 셀룰로스 유도체, 예컨대 에테르화된 셀룰로스 유도체, 예컨대 알킬 셀룰로스, 히드록시알킬 셀룰로스, 및 알킬히드록시알킬 셀룰로스, 예를 들어 메틸셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 및 히드록시프로필 셀룰로스; 전분 및 분별된 전분; 아가; 알긴산 및 알기네이트; 아라비아 검; 풀루란; 아가로스; 카라기난; 덱스트란; 덱스트린; 프럭탄; 이눌린; 만난; 크실란; 아라비난; 키토산; 글리코겐; 글루칸; 및 합성 생체중합체; 뿐만 아니라, 검, 예컨대 크산탄 검; 구아 검; 로커스트 빈 검; 아라비아 검; 트라가칸트 검; 및 카라야 검; 및 그의 유도체 및 혼합물을 포함한다. 본원에서 바람직한 겔화제는 생물학적 시스템에 대해 불활성이고, 비독성이고, 제조가 용이하고, 너무 묽지 않거나, 또는 점도가 너무 높지 않은 것이며, 이는 그 안에 담겨 있는 GGCI 분자를 탈안정화시키지 않을 것이다.

바람직하게, 다당류는 에테르화된 셀룰로스 유도체, 더욱 바람직하게, USP에 잘 정의되고, 정제되고, 열거되어 있는 것, 예컨대 메틸셀룰로스 및 히드록시알킬 셀룰로스 유도체, 예컨대 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스이다. 본원에서 가장 바람직한 것은 메틸셀룰로스이다.

적절한 점성을 수득하기 위하여 겔화에 유용한 폴리에틸렌 글리콜은 전형적으로 저분자량 및 고분자량 PEG의 혼합물이다. 예를 들어, 분자량이 400-600인 PEG와 분자량이 1,500인 PEG의 혼합물이 본 목적을 위해 효과적일 것이며, 적절한 비율로 혼합되었을 때, 페이스트를 수득하게 된다.

다당류 및 PEG에 적용되는 바와 같이, "수용성"이라는 용어는 콜로이드성 용액 및 분산액을 포함한다는 것을 의미한다. 일반적으로, 셀룰로스 유도체의 용해도는 에테르 기의 치환도로 측정되며, 본원에서 유용한 안정화 유도체는 유도체가 수용성이 되도록 셀룰로스 쇄 중 무수글루코스 단위당 상기 에테르 기를 충분한 양으로 가져야 한다. 일반적으로, 에테르 치환도가 무수글루코스 단위당 0.35개 이상의 에테르 기인 것인 충분하다. 추가로, 셀룰로스 유도체는 알칼리 금속 염, 예를 들어 Li, Na, K, 또는 Cs 염 형태일 수 있다.

메틸셀룰로스가 겔에 사용될 때, 바람직하게 겔의 약 2-5%, 더욱 바람직하게 약 3%를 포함하고, GGCI는 겔 1 ml당 약 300-1,000 mg의 양으로 존재한다.

치료학적으로 사용되는 GGCI의 유효량은 예를 들어, 치료학적 목적, 투여 경로, 및 환자의 상태에 의존할 것이다. 따라서, 최적의 치료학적 효과를 얻기 위해 필요에 따라 치료사는 투여량을 적정하고, 투여 경로를 변형시키는 것이 필요할 것이다. 전형적으로, 임상의는 투여량이 원하는 효과를 달성하는데 도달할 때까지 GGCI를 투여할 것이다. 특정 실시양태에서, 적절한 투약은 환부의 표면적당 GGCI의 투여량에 기초하여 결정될 수 있다.

"근 치료법 실시 시점"이란 치료법 실시 이전 및/또는 그 이후 임의의 합리적인 기간에, 예컨대 약 1개월, 약 3주, 약 2주, 약 1주, 7일, 약 120시간, 약 96시간, 약 72시간, 약 48시간, 약 24시간, 약 20시간, 7시간, 약 1시간 또는 수분째에 GGCI를 투여하는 것을 의미한다. 근 치료법 실시 시점이란 또한 동시, 또는 거의 동시에, 즉, 수분 내지 1일 이내에 치료법을 실시하고, GGCI를 투여하는 것을 의미한다.

"화학요법"이란 현재 의학 분야에 공지되어 있거나, 또는 개발될 천연 또는 합성 작용제를 포함하는 임의의 요법을 의미한다. 화학요법의 예는 현재 이용가능한 다수의 암 약물을 포함한다. 그러나, 화학요법은 또한 질환 상태를 치료하는 것으로 의도되는 천연 또는 합성인 임의의 약물을 포함한다. 본 발명의 특정 실시양태에서, 화학요법은 질환 상태를 치료하는 것으로 의도되는 수개의 최신 약물을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 예로는 두부의 국부적으로 진행성인 편평 세포 암종을 앓는 환자의 경우, 도세탁셀, 시스플라틴, 및 5-플루오로우라실 (Tsukuda, M. et al., Int J Clin Oncol. 2004 June; 9 (3):161-6), 및 난치성 및 재발성 무통성 림프종에서는 플루다라빈 및 벤다무스틴 (Konigsmann M, et al., Leuk Lymphoma. 2004; 45 (9): 1821-1827)이 함께 사용되는 병용 화학요법을 포함한다.

본원에서 사용되는 바, 치료학적 또는 사고 이온화 방사선의 예시적인 공급원으로는 예를 들어, 알파, 베타, 감마, x선, 및 중성자원을 포함할 수 있다.

"방사선 요법"이란, 임의 형태의 방사선이 질환 상태를 치료하는데 사용되는 임의의 요법을 의미한다. 방사선 요법을 위해 방사선을 생성하는 장치는 현재 이용가능한 것, 또는 추후에 이용가능한 것이다.

"화학 보호 또는 방사선 보호"란 질환 상태를 표적화하고자 의도되는 치료법의 관련된 조혈적 독성으로부터 보호하거나, 또는 그를 명백히 감소시키는 것을 의미한다.

"고형 종양"이란 일반적으로 혈액, 골수, 또는 림프계 이외의 신체 조직에 존재하는 암을 의미한다.

실시예

이제 본 발명은 하기 실시예를 참조로 하여 기재된다. 본 실시예는 단지 예시 목적으로 제공되는 것이며, 본 발명이 본 실시예로 제한되는 것이 아니라, 본원에서 제공하는 교시의 결과로서 명백한 모든 변형을 포함한다.

본원에 기재된 실험에 앞서, 암 및 다른 증식성 질환 치료를 위해 구체적인 GGCI 5-옥소프롤린 유사체 제제를 포함하는 조성물 및 방법을 허용한 프로토콜은 공개된 바 없었다. 본 개시내용의 측면 및 실시양태는 특정 GGCI 제제가 대상체에게 투여되었을 때 예상 밖의 놀라운 유용성 및 효능을 가지고 있다는 기대하지 못했던 발견으로부터 비롯된 것이다.

일례로, 치료학상 효과적인 방사선 보호 GGCI 제제를 제조하는 방법이 개발되었다. 본 발명의 화합물은 하기 개요된 바와 같이 본원에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 그러나, 본 발명은 상기 방법으로 제한되지 않으며; 화합물은 또한 문헌상에 구조상 관련된 화합물에 대해 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.

실시예 1: 예시적인 감마 글루타밀 주기 억제제 ( GGCI )의 합성

예시적인 GGCI 화합물을 하기 합성 반응식에 따라 합성하였다.

화학식 I-VII의 화합물은 본원에 기재되고, 도 1에 제시된 방법에 의해 수득할 수 있다. 화학식 III의 화합물, 예를 들어 2-이미노-3-p-메톡시벤질-4 술파닐-5 디메틸 1-카르복실산을 하기와 같이 제조하였다: 동몰량의 (p-메톡시벤즈알데히드), 디메틸 시스테인 및 이산화망간을 2 ℓ의 70% 에탄올 중에 용해시켰다. 혼합물을 회전식 증발기에서 제조하고, 온도를 70℃로 승온시켰다. 약 1시간 후, 혼합물 중의 모든 성분은 용해되었다. 이어서, 부피를 1 ℓ만큼 감소시켰다. 이어서, 용액을 플라스크에 방치하여 실온에서 밤새도록 냉각시켰다. 다음날, GCL의 침전 백색 결정을 여과한 후, 진공 오븐 중에서 건조시켰다. 수율은 약 80%인 것으로 추정되었다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 또한 본원에 개시된 합성 반응식 중 임의의 것을 위한, 또는 그 안의 반응 중간체에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 또한 본원에 개시된 화합물 중 임의의 것의 광학 이성질체, 및 제약상 허용되는 염을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 또한 L-페니실라민, L-시스테인 또는 시스타민이 반응 물질로서 사용된, 본원에 개시된 합성 반응식에 의해 생성된 생성물에 관한 것이다.

실시예 2: 인간 흑색종을 접종받은 누드 마우스 치료에서의 GGCI의 효능 입증

정맥내로 종양을 접종받은 무흉선 누드 마우스의 생존율을 조사하기 위해, 1군의 접종 마우스는 BA-GGCI로 처리하고, 제2 군의 접종 마우스는 위약으로 처리하고, BA-GGCI 및 위약의 처리 효과를 비교하였다.

대조군과 실험군인 두 서브군의 누드 마우스를 조사하였다. 군은 총 20마리의 무흉선 누드 마우스 (10마리는 대조군이고, 10마리는 실험군)를 포함하였고, 각각에 400 래드의 방사선을 조사하고, 인간 흑색종 세포 624를 마우스 1마리당 3.0 x 10,000,000개의 세포로 접종하였다. 접종 후 24시간째에 라세미 BA-GGCI를 이용하여 실험군 처리를 개시하였다. 주당 6일 동안 매일 2 cc의 염수당 100 mg/kg의 용량으로 복강내로 (I.P.) 투여하여 처리하였다. 대조군은 주당 6일 동안 매일 위약 (2 cc 염수 IP)을 받았다.

120일 동안 대상체를 추적 조사하였다. 그 결과, 대조군에서는 10마리의 대상체 중 10마리가 사망한 반면 (생존한 대상체 없음), 처리군에서는 10마리의 대상체 중 10마리 모두 살아있었다. 처리 중단 후, 대상체 중 2마리에서 작은 종양이 발생하였다.

라세믹 SA-GGCI 및 라세믹 PMB-GGCI 또한 처리하였는데, 이는 각각 라세믹 BA-GGCI를 이용하였을 때 수득한 것과 유사한 결과를 보였다.

실시예 3: 누드 마우스 모델을 이용한 인간 폐암 치료에서의 GGCI 사용의 효능 입증

연구에서 누드 마우스 모델을 이용하여 인간 폐암 치료에서의 예시적인 GGCI의 효능을 입증하였다. 정맥내로 종양을 접종받은 무흉선 누드 마우스의 생존율을 조사하기 위해, 1군의 접종 마우스는 라세믹 BA-GGCI로 처리하고, 제2 군의 접종 마우스는 위약으로 처리하고, BA-GGCI 및 위약의 처리 효과를 비교하였다.

대조군과 실험군인 두 서브군의 수컷 누드 마우스를 조사하였다. 군은 20마리의 무흉선 누드 마우스 (10마리는 대조군이고, 10마리는 실험군) 대상체를 포함하였고, 각각에 400 래드의 방사선을 조사하고, 폐 CA CRL5891을 마우스 1마리당 3x10,000,000개의 세포로 접종하였다. 중재적 처리는 상기 제1 연구와 동일하였다.

120일 동안 대상체를 추적 조사하였다. 대조군에서는 10마리의 대상체 중 8마리가 사망하였다. 생존한 2마리의 마우스에서는 큰 종양이 발생하였다. 처리군에서는 마우스 모두가 살아남았다 (어느 것에서도 종양은 검출되지 않았음).

실시예 4: 인간 데이터에 기반한 효능 입증

진행성 전립샘 암을 앓는 2명의 환자를 동정 사용 프로그램하에 예시적인 GGCI를 이용하여 치료하였다.

각각 12개월 및 14개월 동안 호르몬 요법을 받은 2명의 인간 대상체에게 라세믹 BA-GGCI를 투여하였다. 인간 대상체가 호르몬 요법 및/또는 임의의 다른 종래 요법에 대해 반응하지 못하였을 때, GGCI를 투여하는 치료를 시작하였다.

GGCI 치료 시작 시점에 두 환자 모두 침대에 누워 있었고, PSA (전립선 특이 항원) 값은 각각 340 및 180 ng/mL였다. 두 대상체 모두 다중 골 전이, 및 고통스러운 통증을 보였다. GGCI 치료 프로토콜은 (마우스에서의 5% 미만의 LD50 독성에 기초하여 인간용으로 제제화된) 600 mg의 GGCI 캡슐제 3회/일을 포함하였다. 하기와 같은 결과가 관찰되었다:

1번 인간 환자 (대상체 #1)는 예시적인 GGCI 치료에 대한 반응을 하기와 같은 결과를 보였다: 치료를 받은 후 10일 이내에 대상체의 통증 수준은 진정되었다. 대상체는 1개월 이내에 그의 일상 활동으로 복귀할 수 있을 정도로 충분히 회복하였다. 대상체의 PSA 값은 340 유니트에서 18 유니트로 하락하였다. PSA 수준은 5 유니트까지 계속 하락하였다. 골 CAT 스캔 결과, 실질적인 관해를 보였다. 대상체는 끝내 사망하기 전 28개월 동안 정상이라고 느꼈다.

다음 인간 환자 (대상체 #2)는 하기와 같은 결과를 보였다: 7일 후 통증은 진정되었다. 대상체는 2-3주 이내에 그의 정상 활동으로 복귀하였다. 대상체의 PSA는 16 유니트까지 하락하였다. 치료 개시 36개월째에도 대상체는 여전히 생존해 있으며, 건강 상태는 좋았다. 대상체는 현재에도 여전히 GGCI 치료를 매일 받고 있다.

비록 BA-GGCI를 투여받은 환자보다 SA-GGCI를 투여받은 환자가 주관적으로는 건강 상태가 더 좋은 것으로 보였지만, 라세믹 SA-GGCI를 이용한 치료는 B-GGCI 치료를 이용하였을 때 수득된 것과 유사한 결과를 보였다.

실시예 5: L- 페니실라민을 사용하여 도 1의 합성법에 의해 제조된 예시적인 GGCI를 이용하여 수행된 예상 밖의 놀라운 효능 입증

본 발명의 예시적인 거울상이성질체 GGCI 화합물의 상대적인 활성을 비교하였다. 제2 반응 물질로서 L- 또는 D-페니실라민을 사용하여 벤즈알데히드, 살리실알데히드 및 파라-메톡시벤즈알데히드의 접합체를 제조하였다. 실시예 2와 같이 누드 마우스 모델을 사용하되, 단, 예외적으로, 누드 마우스를 인간 전립샘 종양 세포주를 이용하여 정맥내로 접종함으로써, 인간 전립선암 치료에서 라세믹 BA-GGCI, 라세믹 SA-GGCI 및 라세믹 PMB-GGCI의 효능을 시험하였다. 1군의 접종 마우스는 라세믹 BA-GGCI로 처리하고, 대조군의 접종 마우스는 위약으로 처리하고, GGCI 및 위약의 치료 효과를 비교하였다. 치료 반응을 [PSA]의 변화에 의해 모니터링하였다. 결과는 다른 누드 마우스-인간 종양 모델에서 수득된 것과 유사하였는데, 라세믹 GGCI로 처리된 마우스 군의 생존율이 대조군보다 유의적으로 더 높았다. 라세믹 SA-GGCI 또는 PMB-GGCI 또한 시험하였고, 이는 유사한 결과를 보였다.

L-페니실라민을 사용하여 도 1의 합성 반응식에 따라 예시적인 L- 및 D-거울상이성질체 BA-GGCI를 제조하였다. 출발 물질로서 D-페니실라민을 사용하여 동일한 합성 반응식을 이용하여 GGCI를 제조함으로써 대상체에 대해 어떤 측정가능한 효과도 미치지 못한 GGCI를 수득하였다.

(L)-BA-GGCI의 활성을 상응하는 라세미체와 비교하여 시험하였을 때, (L) 화합물은 상응하는 라세믹 혼합물만큼 활성인, 2배 이상의 활성을 보였다. L-SA-GGCI 및 L-PMB-GGCI 경우도, 그의 상응하는 라세미체와 비교하였을 때, 유사한 결과를 수득하였다.

실시예 6: 독성 연구, 안전성 및 효능 입증

Balb C 마우스 상에서 LD50 데이터를 측정하고, 예시적인 감마-글루타밀 주기 억제제의 독성 연구를 측정하였다. L-페니실라민 및 메틸 글리옥살 (MGPA)의 접합체를 약 4,500 mg/kg ip, 5,000 mg/kg 경구로 투여하였다. L-페니실라민 및 파라-메톡시페닐 (PMPA)의 접합체를 5,250 mg/kg ip, 5,500 mg/kg 경구로 투여하고; L-페니실라민 및 시트로넬랄 (CNPA)의 접합체를 3,250 mg/kg ip, 4,500 mg/kg 경구로 투여하였다.

실시예 7: 마우스 독성 데이터

B6C3F1 마우스에서의 L-페니실라민 및 살리실알데히드의 접합체 (L-SAPA), L-페니실라민 및 벤즈알데히드의 접합체 (L-BAPA), L-페니실라민 및 피루빅 알데히드의 접합체 (L-PAPA) 및 L-페니실라민 및 글루타릭 디알데히드의 접합체 (L-GAPA)를 이용한 LD50 측정 요약.

실시예 8: 동물 모델에서 독성 측정 및 안전성 측정을 위한 예시적인 검정

샘플: L-티아졸리딘-디-메틸-카르복실산: "L-BAPA" 분말을 식품 (펠릿)에 혼합하였다.

대상체를 마우스에 대한 L-BAPA의 아급성 (4주) (식품을 통한) 경구 독성에 대해 조사하였다.

실험 방법

동물 및 사육:

8-10주령된, 40마리의 암컷 및 40마리의 수컷 CD1 마우스를 케이지 (밀리포어 여과된 탑 케이지)당 5마리씩 하우징하고, 그 중 절반은 대조군으로 사용하였고, 그에게 (사육 센터 식품 공장에서 제조된) 일반 마우스용 사료를 제공하였다. 그 나머지 절반은 실험군이었고, 식품 1 kg당 0.6 g의 L-티아졸리딘-디-메틸-카르복실산으로 혼합되고, 더 작은 소규모 펠릿 기계에서 펠릿화된 같은 식품 조성물을 제공받았다. 대조군 사료의 습도가 6%인 것과 비교하여 상기 식품은 12%의 습도를 함유하였다. 동물에게 임의대로 공급하였다. 매주 모든 동물의 체중을 측정하고, 식품 섭취량을 기록하였다. 가능한 임상적 또는 제약 효과를 매일 체크하였다. 4주 후, 마우스를 24시간 동안 대사 케이지에 넣고, 그의 뇨를 수집한 후, 희생시키기 전에 동물을 출혈시켰다. 혈액을 분석하고, 감별 계산을 위해 골수 도말 표본을 제작하였다.

군당 마우스를 40마리씩 놓은 이유는 분석에 충분한 혈액 및 뇨를 확보하기 위한 것이며, 이로써 모든 혈액 임상적 화학법 및 요검사는 각각 마우스 2마리씩으로 된 풀의 것이다. 모든 다른 결과는 각 군당 2마리의 마우스 중 하나에 대해 무작위적으로 실시된 개별 결과이다.

하기 기관을 조직학적으로 검사하였다: 부신, 뇌, 눈, 생식샘, 심장, 장 (결장, 맹장, 십이지장, 회장, 직장), 신장, 간, 폐, 림프절 (장간막 및 서혜부) 유선, 종격, 식도, 췌장, 뇌하수체, 침샘, 골격근, 피부, 척수, 비장, 위, 갑상샘, 방광 및 자궁. 기관을 부앙 용액(Bouin's solution) 중에서 고정시키고, 헤마톡신-에오신-인몰리브덴산 연녹색 염료로 염색하였다. 부신, 생식샘, 신장, 간, 및 뇌하수체의 중량을 기록하고, 기관 중량/체중의 비를 계산하였다.

하기와 같은 실험실 연구를 수행하였다:

혈액학: 헤모글로빈, 헤마토크릿, 적혈구 계수, 백혈구 계수.

임상 화학: 알칼리성 포스파타제, 혈중 요소 질소, 혈청 글루탐산, 피루브산 트랜스아미나제, 혈당.

요검사: 잠혈 출현, 단백질 Ph, 빌리루빈, 케톤, 글루코스, 니트라이트, 유로빌리노젠.

결과

4주간의 관찰 및 투약 기간 동안, 마우스를 매일 가능한 임상 증상에 대해 검사하였지만, 어떤 임상적 또는 다른 효과도 관찰할 수 없었다.

실시된 모든 시험 결과는 하기에 요약되어 있다:

1. 체중: 동물은 실험 종료시 체중이 증가된 상태였고, 실험군과 대조군 사이의 유의적인 차이는 없었다.

2. 식품 섭취량: 본 발명자들은 표로부터 대조군에 의한 일반 식품 섭취량보다 실험군에 의한 L-BAPA를 함유하는 실험용 식품의 섭취량이 더 많았다는 것을 알 수 있었는데, 이는 실험용 식품의 습도가 훨씬 더 높다는 사실에 기인하는 것이다.

3. 기관 중량 및 비: 기관 중량/체중: 실험군과 대조군 사이에는 어떤 유의적인 차이도 관찰되지 않았다. 모든 값은 정상치 내에 있었고, 실험군과 대조군 사이에 어떤 유의적인 차이도 관찰되지 않았다.

4. 혈액 임상 화학 및 요검사: 모든 값은 정상 범위 내에 있었고, 대조군과 실험군 사이에 어떤 유의적인 차이도 관찰되지 않았다.

(모든 마우스에서 관찰된 단백질 극소량은 식품에 의해 뇨가 약간 오염되었을 가능성이 가장 큼).

5. 혈구 분석 및 감별 계산: 모든 값은 정상 범위 내에 있었고, 대조군과 실험군 사이에 어떤 유의적인 차이도 관찰되지 않았다.

6. 골수 감별 계산: 모든 값은 정상 범위 내에 있었고, 대조군과 실험군 사이에 어떤 유의적인 차이도 관찰되지 않았다.

조직학

각 군당 수컷 10마리 및 암컷 10마리에 대해 조직학적 검사를 실시하였다. 각 동물마다 31개의 기관을 검사하였다. 뇌의 소뇌부 및 대뇌부는 정상인 것으로 보였고, 혈관주위 반응의 징후는 없었다. 눈은 정상이었다. 고환에서, 정자 발생은 정상인 것으로 나타났다. 난소에서, 모든 단계의 여포가 관찰되었다. 심장근 및 장은 정상이고, 유선은 "연소성" 및 정상이었다. 림프절 (서혜부, 장간막) 종격, 식도, 췌장, 전립샘, 자궁, 뇌하수체, 침샘, 골격근, 피부, 척수, 비장, 위, 흉선, 및 방광에 대해서 정상 패턴이 관찰되었다. 신장, 사구체 및 보우만 주머니에서도 좋게 나타났다. 근위, 원위, 곡 및 집합 세뇨관은 무손상이고, 어떤 물질도 함유하지 않았다. 폐의 기관지주위 및 폐포 부위는 깨끗하였다. 간에서, 문맥 공간은 깨끗하였고, 상피 및 굴모양 요소는 정상인 것으로 보였다.

대조군 중 2마리의 마우스, 및 실험군 중 1마리의 마우스에서, 해마 중 몇몇의 지질성 액포 (인공물?)가 관찰되었다. 어떤 다른 병적 또는 다른 변화도 관찰할 수 없었다.

결론

안전성으로 입증된 바와 같이, 식품과 혼합되고 (식품 1 kg당 0.6 g), 4주 동안 임의대로 공급된 L-티아졸리딘-디-메틸-카르복실산 ("L-BAPA")은 마우스에게 어떤 임상적 또는 병적 변화도 일으키지 않았다.

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비록 본 발명이 GGCI 및 GGCI 염의 합성으로 기재되기는 하였지만, 본 개시내용에 기재된 경로, 단계, 및 중간체가 CGI의 합성에 적용될 수 있다는 것을 이해하여야 한다.

본원에 예시적으로 기재되고, 청구된 본 발명은 본원에서 구체적으로 개시되지 않은, 또는 본원에서 필수적인 것으로 기재되지 않은, 임의의 요소 또는 요소들, 제한 또는 제한들의 부재하에서 적합하게 실시될 수 있다. 따라서, 예를 들어 "포함하는(comprising)," "포함하는(including)," "함유하는," "예를 들어" 등과 같은 용어는 제한 없이 광범위하게 해석되어야 한다. "포함하는"이라는 용어는 "포함하나, 이에 한정되지 않는"이라는 것을 의미한다. "예를 들어"라는 어구는 상기 어구 다음에 기재되는 항목으로, 또는 그에 의해 제한되지 않는다. "관련 기술분야에 공지된" 것에 대한 모든 지시 대상은 현재 공지되어 있거나, 또는 추후 개발되거나 하는 것에 상관 없이, 모든 것 및 등가물 및 치환물을 포함한다.

그의 발명을 청구할 때, 본 발명자들은 임의의 연결 어구를 임의의 다른 연결 어구로 치환할 수 있는 권리를 가지며, 본 발명은 상기 치환된 연결구를 포함하고, 본 발명의 작성된 명세서 원문의 일부를 형성한다는 것을 이해하여야 한다. 따라서, 예를 들어 "포함하는"이라는 용어는 "본질적으로 이루어진" 또는 "이루어진"이라는 연결 어구로 대체될 수 있다.

본원에 예시적으로 기재된 방법 및 공정은 다른 순서의 단계로 적합하게 실시될 수 있다. 본원, 또는 청구범위에 명시된 단계 순서로 제한될 필요는 없다.

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본원에 기재된 구체적인 방법 및 조성물은 바람직한 실시양태를 나타내는 것이고, 본 발명의 범주의 일례인 것이며, 그를 제한하고자 하는 것은 아니다. 본 명세서 고려시 통상의 기술자에게 다른 목적, 측면, 및 실시양태가 존재할 것이며, 이는 청구범위의 범주에 의해 정의되는 본 발명의 정신 내에 포함된다. 일례가 제공될 때, 설명은 단지 그 일례를 포함하는 것으로 해석되어야 하며, 그로 한정하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 본 발명의 범주 및 정신으로부터, 및 본원에 예시적으로 기재된 것을 비롯한 본 발명의 설명으로부터 벗어남 없이 본원에 개시된 본 발명에 대해 다양한 치환 및 변형이 이루어질 수 있다는 것은 통상의 기술자에게 쉽게 자명해질 것이며, 본 발명으로부터 벗어남 없이, 본 발명의 개념을 실행하는데 다양한 변형 및 등가물이 사용될 수 있다는 것은 명백하다. 본 발명의 정신 및 범주로부터 벗어남 없이 형태상으로 및 더욱 상세하게 변경될 수 있다는 것을 통상의 기술자는 이해할 것이다. 기재된 실시양태는 모든 면에 있어서 예시적인 것이지, 제한적인 것은 아닌 것으로 간주되어야 한다. 따라서, 예를 들어 추가의 실시양태는 본 발명의 범주 내에 및 하기 청구범위 내에 포함한다.

본 발명은 구체적인 실시양태를 참조로 하여 개시되었지만, 본 발명의 진정한 정신 및 범주로부터 벗어남 없이 통상의 기술자에 의해 본 발명의 다른 실시양태 및 변형이 고안될 수 있다는 것은 자명하다. 첨부된 청구범위는 상기 모든 실시양태 및 등가인 변형을 포함한다.

Claims

하기 화학식 I에 의해 나타내어진 화합물, 또는 그의 에스테르, 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, 광학 이성질체 및 제약상 허용되는 염.
<화학식 I>

상기 식에서,
R은 독립적으로, 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 파라-메톡시페닐, 메틸 카르보닐, 2,6-디메틸-1,5-헵타디에닐, 2,6-디메틸-5-헵테닐, 오르토-히드록시 페닐, 페닐, 및 3-알데히드-프로필로부터 선택되고;
R2는 독립적으로 H, COOH; 및 에스테르화된 글루코스 또는 글루쿠론산으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3 및 R4는 독립적으로 H, 메틸 또는 저급 알킬로부터 선택되고;
S는 독립적으로, 임의로 치환된 황, 셀레늄 텔루륨, 또는 산소로 이루어진 군으로부터 선택되며,
단, R3 및 R4가 H인 경우에, R은 오르토-히드록시페닐이 아니다.
제1항에 있어서, 하기 화학식 II를 갖는 화합물.
<화학식 II>
제2항에 있어서, R₁이 -OCH₃인 화합물.
제1항에 있어서, 하기 화학식 III을 갖는 화합물, 또는 그의 염 및 결정 및 다형체.
<화학식 III>
제1항에 있어서, 하기 화학식 IV를 가지며, 추가로 여기서 R이 COOH이고 R3 및 R4가 메틸인 화합물, 또는 그의 염 및 결정 및 다형체.
<화학식 IV>
제1항에 있어서, 하기 화학식 IV를 가지며, 추가로 여기서 R이 COOH이고 R3 및 R4가 메틸인 화합물, 또는 그의 염 및 결정 및 다형체.
<화학식 IV>
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물, 염, 결정 또는 다형체, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
종양 세포를 선택적으로 치료하기 위한, 유효량의 5-옥소프롤린 유사체를 포함하며, 그에 의해 유사체가 대사되고, 감마-글루타밀 주기에서의 글루탐산 합성을 억제하는데 효과적인 조성물.
제8항에 있어서, 글루타티온-S-트랜스퍼라제를 억제하는 조성물.
제8항에 있어서, 글루타티온-S-트랜스퍼라제를 억제하는 조성물이, 2-이미노-3-파라 메톡시 벤질-4 술파닐-5 디메틸 1-카르복실산을 포함하는 것인 조성물.
제10항에 있어서, 2-이미노-3-파라 메톡시 벤질-4 술파닐-5 디메틸 1-카르복실산의 염 및 다형체를 포함하는 조성물.
감마-글루타밀 주기 억제제 (GGCI) 분자 및 베실레이트 분자 (베실레이트 염)의 교호 층을 갖는 실질적으로 순수한 GGCI 결정을 포함하는 조성물.
암, 증식증, 신생물로 이루어진 군으로부터 선택된 상태의 치료를 위한 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
제15항에 있어서, 종양 진행이 억제 또는 감소되거나, 또는 MDR이 억제 또는 감소되는 것인 용도.
암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 감마-글루타밀 주기 억제제 (GGCI)를 포함하는 제약 조성물을 투여하며, 그에 의해 감마-글루타밀 주기에 의한 생합성을 억제하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법.
제15항에 있어서, GGCI가 5-옥소프롤린 유사체인 방법.
제15항에 있어서, GGC 주기에서 5-옥소-프롤리나제에 의해 촉매되는 반응 단계를 억제하는 것인 방법.
제16항에 있어서, 5-옥소프롤린 유사체가 2-이미노-3-파라 메톡시 벤질-4 술파닐-5 디메틸 1-카르복실산인 방법.
제16항에 있어서, 암 세포에서 글루타티온의 수준을 감소시키는 것인 방법.
제15항에 있어서, 화합물이 글루타티온-S-트랜스퍼라제를 억제하는 것인 방법.
제15항에 있어서, GGCI의 유효 용량이 약 10 mg/kg 내지 약 6 g/kg 범위인 방법.
제15항에 있어서, GGCI의 유효 용량을 각 용량에 대해 약 3.5 g/kg 내지 약 4.0 g/kg인 하나 이상의 용량으로 제공하는 것인 방법.
제15항에 있어서, GGCI의 하나 이상의 유효 용량을 피하로, 정맥내로, 또는 근육내로 투여하는 것인 방법.
제15항에 있어서, GGCI의 하나 이상의 유효 용량을 경구로 투여하는 것인 방법.
제15항에 있어서, 암이 고형 종양인 방법.
제25항에 있어서, 고형 종양이 육종, 암종, 또는 림프종을 포함하는 것인 방법.
제26항에 있어서, 암이 폐암, 유방암, 전립선암, 췌장암, 난소암, 방광암, 두경부암, 갑상선암, 뇌암, 피부암 및 신장암으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
제34항에 있어서, GGCI의 각 용량이 약 1 ng/kg 내지 약 10 mg/kg 미만이며, 상기 용량을 진피내, 근육내, 복강내, 정맥내, 국소적, 피하, 경구, 및 경막외 경로로 이루어진 군으로부터 선택된 전달 경로에 의해 투여하는 것인 방법.
하기 화학식 I에 의해 나타내어진 화합물, 또는 그의 에스테르, 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, 광학 이성질체 및 제약상 허용되는 염.
<화학식 I>

상기 식에서,
R은 독립적으로, 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 파라-메톡시페닐, 메틸 카르보닐, 2,6-디메틸-1,5-헵타디에닐, 2,6-디메틸-5-헵테닐, 오르토-히드록시 페닐, 페닐, 및 3-알데히드-프로필로부터 선택되고;
R2는 독립적으로 H, COOH; 및 에스테르화된 글루코스 또는 글루쿠론산으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3 및 R4는 독립적으로 H, 메틸 또는 저급 알킬로부터 선택되며,
단, R3 및 R4가 H인 경우에, 알데히드는 살리실알데히드가 아니고;
S는 독립적으로, 임의로 치환된 황, 셀레늄 텔루륨, 또는 산소로 이루어진 군으로부터 선택된다.