BG64673B1 - Метод за получаване на (1r,2s,4r)-(-)-2-[(2'-{n,n- диметиламино}- етокси)]-2-[фенил]-1,7,7-три-[метил]-бицикло[2.2.1] хептан и негови фармацевтично приемливи с киселина соли - Google Patents
Метод за получаване на (1r,2s,4r)-(-)-2-[(2'-{n,n- диметиламино}- етокси)]-2-[фенил]-1,7,7-три-[метил]-бицикло[2.2.1] хептан и негови фармацевтично приемливи с киселина соли Download PDFInfo
- Publication number
- BG64673B1 BG64673B1 BG104417A BG10441700A BG64673B1 BG 64673 B1 BG64673 B1 BG 64673B1 BG 104417 A BG104417 A BG 104417A BG 10441700 A BG10441700 A BG 10441700A BG 64673 B1 BG64673 B1 BG 64673B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- methyl
- bicyclo
- tri
- formula
- phenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 27
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 title claims abstract description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 title claims abstract description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 43
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 23
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 19
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 13
- -1 phenyl magnesium halide Chemical class 0.000 claims description 13
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 6
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- CETWDUZRCINIHU-UHFFFAOYSA-N 2-heptanol Chemical compound CCCCCC(C)O CETWDUZRCINIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KTAGTHGWHRJEGQ-UHFFFAOYSA-N 4,7,7-trimethyl-3-phenylbicyclo[2.2.1]heptane Chemical class CC1(C)C(C2)CCC1(C)C2C1=CC=CC=C1 KTAGTHGWHRJEGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- PPOCFSJSVCAFQQ-UHFFFAOYSA-N 4,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-3-one Chemical compound C1CC2(C)C(=O)CC1C2(C)C.C1CC2(C)C(=O)CC1C2(C)C PPOCFSJSVCAFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M magnesium;benzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C1=CC=[C-]C=C1 IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 32
- 229930007886 (R)-camphor Natural products 0.000 description 31
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 9
- WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride Chemical compound CN(C)CCCl WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 5
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 4
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DSSYKIVIOFKYAU-UHFFFAOYSA-N camphor Chemical compound C1CC2(C)C(=O)CC1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 4
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical compound C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 2
- REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N (-)-isopinocampheol Natural products C1C(O)C(C)C2C(C)(C)C1C2 REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- CPWPJLJWUXOOAB-UHFFFAOYSA-N benzene;bromine Chemical compound [Br].C1=CC=CC=C1 CPWPJLJWUXOOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N borneol Natural products C1CC2(C)C(C)CC1C2(C)C CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940116229 borneol Drugs 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Substances OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N dl-isoborneol Natural products C1CC2(C)C(O)CC1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- GJOSGKNJWBGNSY-BMFZPTHFSA-N (1r,3s,4r)-4,7,7-trimethyl-3-phenylbicyclo[2.2.1]heptan-3-ol Chemical compound C1([C@]2(O)[C@]3(C)CC[C@@](C3(C)C)(C2)[H])=CC=CC=C1 GJOSGKNJWBGNSY-BMFZPTHFSA-N 0.000 description 1
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACAKHSFNARGOES-UHFFFAOYSA-N 4,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-3-ol Chemical compound C1CC2(C)C(O)CC1C2(C)C.C1CC2(C)C(O)CC1C2(C)C ACAKHSFNARGOES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIZWVEPEQPVVIS-WLHGVMLRSA-N C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.C1(=CC=CC=C1)C1C2(CCC(C1)C2(C)C)C Chemical compound C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.C1(=CC=CC=C1)C1C2(CCC(C1)C2(C)C)C YIZWVEPEQPVVIS-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L Ferrous fumarate Chemical compound [Fe+2].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001339 alkali metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 150000003388 sodium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
- C07C217/12—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
- C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до метод за получаване на (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-диметиламино}-етокси)]-2-[фенил]-1,7,7-три-[метил]-бицикло[2,2,1]хептан и негови фармацевтично приемливи с киселина соли с увеличени добиви и повишени степени на чистота.
Description
Област на техниката
Изобретението се отнася до метод за получаване на (IR, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'- {Ν,Ν-диметиламино}етокси)]-2-[фенил]-1,7,7-три-[метил]-бицикло[2.2.1] хептан и негови фармацевтично приемливи с киселина соли.
Предшестващо състояние на техниката
2-(Е)-бутендиоатна(1:1) сол (фумарат) на(1Я, 2S, 4R)-(-)-2-[(2 {Ν,Ν-диметиламино} -етокси) ]-2[фенил]-1,7,7-три-[метил|-бицикло[2.2.1] хептан с формула
е известен по принцип активен анксиолитик, притежаващ INN “дерамцикланов фумарат”.
Съединението с формула I спада към общата формула I HU N 179,164нонесъществувавдействителност пълното му разкриване в това патентно описание, нито е илюстрирано неговото получаване. Съгласно HU 179,164 алканоловите амин циклоалкилови етери с обща формула I се получават чрез взаимодействие на (+ )-1,7,7-три-[метил]-бицикло[2.2.1] хептан -2-он, т.е. (+ )-камфор с формула
със съответно органично метално съединение, подчинявайки получения адукт на хидролиза и въвеждане в хидроксилната група на получения продукт на основната странична верига чрез етерификация. Като органично метално съединение- Гринярдово съединение или органично съединение на алкален метал, за предпочитане се използва литиево или натриево съединение.
Получаването на съединението с формула I действително е разкрито в HU N 212,574. Същността на този процес е, че пречистването на продукта се извършва в по-късен етап на синтезата. Съгласно метода (+)-камфор с формула II се подчинява на Гринярдовата реакция с фенил магнезиев бромид в диетилов етер, за да се получи (IR, 2S, 4Я)-(-)-2-фенил]-1,7,7-три-[метил]-бицикло[2.2.1 ] хептан -2-ол с формула
с добив 28 % ( съгласно GC). Съединението (IR, 2S, 4КН-)-2-[фенил]-1,7,7-три-[метил]-бицикло[2.2.1 ] хептан-2-ол с формула III е в реакционната смес и не е изолирано. Комплексът се разлага, реакционната смес се превръща без пречистване в натриевата сол чрез взаимодействие с натриев амид или натриев хидрид и получената натриева сол реагира с безводен (2- {хлоро} -етил)-диметиламин в толуен като среда. Реакционната смес съдържа накрая базата (IR, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'-{NJ4-flHMeninaMHHo}етокси)]-2-[фенил]-1,7,7-три-[метил]-бицикло[2.2.1 ] хептан с формула I (по същество присъства в количество 20 до 30 %) при значително количество от нежелателни примеси и изходни материали, например, нереагирал (+ )-камфор с формула П, (IR, 2S, 4R)-()-2-[фенил]-1,7,7-три-[меп1л]-бицикло[2.2.1 ]хептан-2ол, 1,7,7-три-[метил]-бицикло[2.2.1 ] хептан -2-ол и бифенилови и трифенилови нежелателни примеси и тн. Базата (IR, 2S,4RX-)-2-[(2'-{NN-flHMerHnaMHHo}етокси)]-2-[фенил]-1,7,7-три-[метил]-бицикло[2.2.1 ] хептан с формула I се отделя от споменатите онечиствания чрез екстракция с воден разтвор на винена киселина, при което базата се втвърдява свободно и се образува фумаратна сол. Общото количество на нереагирал (+)-камфор с формула II и (IR, 2S, 4Я)-(-)-2-[фенил]-1,7,7-три-[метил]-бицикло[2.2.1 ] хептан -2-ол с формула III остава в органичната фаза на винената киселина при екстракционния етап, което може да бъде използвано повторно при Гринярдовата реакция след отделяне на разтворителя и водата (т.е. то може да бъде върнато в процеса). Така използвания камфор може да бъде по-ефективно оползотворен; без повторно връщане само около 16 % тегловни от използвания (+ )-камфор могат да бъдат оползотворени, докато в случай на еднократно и трикратно връщане тази стойност се увеличава съответно до 22 % тептовни и 25 % тегл. Така, добивите също са ниски, специално от гледна точка на търговската реализация.
Значителна част от (+ )-камфор с формула II, използван при Гринярдовата реакция, не реагира, и този изходен материал не може технически да се отдели от желания продукт поради физичните качества на (+)-камфора и неустойчивостта на съединението (1R, 2S, 4К)-(-)-2-[фенил]-1,7,7-три-[метил]бицикло[2.2.1 ] хептан-2-ол с формула III и поради това, че образуваното отдавна съединение (IR, 2S, 4К)-(-)-2-[фенил]-1,7,7-три-[метил]-бицикло[2.2.1] хептан-2-ол с формула III е податливо на разлагане. Поради тази причина съгласно метода, описан в HU N 212,574, етапът на алкилиране винаги заема място, когато присъства (+)-камфор с формула II.
Гореспоменатите забележки стават недостатъци на описания метод в HU N 212,574. Алкалните хидриди и амиди, използвани в първия етап на алкилиращата реакция, образуват соли не само с алкохола (1R, 2S, 411)-(-)-2-[фенил]-1,7,7-три-[метил]-бицикло [2.2.1] хептан-2-ол с формула III, но също с (+) -камфора с формула II и други съединения, съдържащи активен водороден атом, присъстващи в реакционната смес. По тази причина желаното съединение (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'- {Ν,Ν-диметиламино} -етокси)]-2-[фенил]-1,7,7-три-[метил]-бицикло[2.2.1 ] хептан с формула I и по-нататък образуваните алкилирани производни са получени, например, от нереагирал (+ )-камфор и желаното съединение (IR, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'- {Ν,Ν-диметиламино} -етокси)]-2-[фенил]-1,7,7-три-[метил]-бицикло[2.2.1]хептан с формула I се възстановява от смес, съдържаща такива нежелателни примеси и също нереагирали съединения (+)-камфор и (IR, 2S, 4К)-(-)-2-[фенил]-1,7,7три-[метил]-бицикло [2.2.1] хептан -2-ол с формули II и III. Непречистеното съединение (IR, 2S, 4R)-(-)2-[(2'-{Н,Н-даметиламино}-етокси)]-2-[фенил]-1,7,7три-[метил]-бицикло[2.2.1 ] хептан с формула I, може само да бъде пречистено, въпреки дефекта, посредством прекристализация от диметил формамид. С помощта на споменатата прекристализация само неосновни онечиствания могат да бъдат изцяло отстранени, което води до необразуване на соли.
По-нататъшен недостатък на прекристализацията от диметил формамид е, че следите от разтворителя не могат да бъдат отделени от желания фармацевтично активен елемент до желаната степен.
Установено е, че в случай на алкилирахца реакция на (1R, 2S, 4Я)-(-)-2-[фенил]-1,7,7-три-[метил]-бицикло [2.2.1] хептан -2-ол с формула III, осъществена с (2- {хлоро} -етил)-диметиламин, (+)-камфора с формула II по същество винаги присъства, като допринася за повишаване образуването на значителни количества странични продукти, например, (IR, 3S, 4R)-3-[(2'- {NN-диметиламино} -етил)]-1,7,7-три-[метил]-бицикло[2.2.1] хептан-2-он с формула
Страничният продукт (IR, 3S,4R)-3-[(2'-{N,Nдиметиламино} -етил)]-1,7,7-три-[метил]-бицикло[2.2.1] хептан-2-он с формула V се образува както следва: при условията, използвани в етерификационната реакция (+ )-камфора с формула II образува алкална сол на 3 позиция, която при превръщане реагира с (2- {хлоро} -етил)-диметиламин, използван като алкилиращ агент, за да се получи съединението с формула V. Количеството на страничния продукт с формула V може да бъде високо като 1 до 10 %. Разтворимостта на фумарат 2-(Е)-бутендиоат (1:1) на съединението (IR, 3S, 4R)-3-[(2'-{Ν,Ν-диметиламино} -етил)]-1,7,7-три-[метил]-бицикло[2.2.1 ] хептан-2-он с формула V е приблизително идентична с тази на фумарата на желаното съединение (IR, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'- {Ν,Ν-диметиламино} -етокси)]-2-[фенил]-1,7,7-три-[метил]-бицикло[2.2.1 ] хептан с формула I и затова кристализират заедно фумарата на съединението (IR, 2S, 4R)-(-)-2-[(2’- {Ν,Ν-диметиламино} -етокси)]-2-[фенил]-1,7,7-три-[метил]-бицикло[2.2.1] хептан с формула I и онечистванията на желания краен продукт. Ако етерификацията се осъществява в толуен, както е описано в HU N 212,574, полученият продукт след образуването на сол в етанол съдържа значителни количества от нежелателния примес (1R, 3S, 4R)-3-[(2'- {Ν,Ν-диметиламино} етил)]-1,7,7-три-[метил]-бицикло[2.2.1] хептан-2-он с формула V.
Солта е съединение с висока степен на неразтворимост и може да бъде рекристализирано само от диметил формамид. Обаче рекристализиране от диметил формамид не позволява да се осигури съединението (IR, 2S, 4R)-(-)-2-[(2’ {Ν,Ν-диметиламино}-етокси)]-2-[фенил]-1,7,7-три-[метил]-бицикло[2.2.1] хептан с формула I при чистота, изисквана от фармакопеята поради следните причини:
а) Продуктът, получен след рекристализация от диметил формамид, все още съдържа съединението (IR, 3S,4R)-3-[(2'- {NN-диметиламино} -етил)]1,7,7-три-[метил]-бицикло[2.2.1 ] хептан-2-он с формула V в количество над граничната стойност, раз3 решена от фармакопеята (около 0.5 %).
б) Диметил формамидът има висока точка на кипене и не може да бъде отделен от продукта в необходимата степен, понеже при високата температура става разлагане на продукта.
Пречистване с цел получаване на продукти с чистота, достатъчна за лекарства съгласно фармакопеята, може да не бъде постигнато по обичайните методи за пречистване, такива като рекристализация от разтворители или фракционна дестилация.
Строгите изисквания на фармакопеята се нарушават, когато нежелателните примеси присъстват в количество, по-високо от 0.2 % тегл., което може да застраши използването на активния елемент за фармацевтични цели. Нежелателният примес (IR, 3S, 4R)-3-[(2’{NJ4-WMemnaMHHo}-eTwi)]-l,7,7-TpH-[Meтил]-бицикло[2.2.1] хептан-2-он с формула V може затова да причини проблеми при използването на съединението (IR, 2S, 4R)-(-)-2-[(2’ {Ν,Ν-диметиламино}етокси)]-2-[фенил]-1,7,7-три-[метил]-бицикло[2.2.1] хептан с формула I като активен елемент.
Накратко, когато пречистването на (IR, 2S, 4R)-(-)-2-[(2’-{N,N-zuiMeTnnaMHHo}-eTOKCH)]-2-[^нил]-1,7,7-три-[метил]-бицикло[2.2.1] хептан с формула I се прави по известен метод, диметил формамидът би могъл да бъде само мислим разтворител. Този рекристализационен метод е неподходящ за получаването на фармацевтично активен компонент, който да отговаря на изискванията на фармакопеята, понеже диметил формамидът има такава висока точка на кипене, при която неговите следи не могат да бъдат отстранени от продукта до необходимата степен. При необходимата висока температура съединението (IR, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'- {Ν,Ν-диметиламино} -етокси)]-2-[фенил]-1,7,7-три-[метил]-бицикло[2.2.1 ] хептан с формула I се подлага на разлагане.
Както вече е разкрито по-горе, (+)-камфор с формула II присъства по време на алкилиращата реакция. Ог (+)-камфора по-нататък се образува (1R, 4R)-2-[(2'- {Ν,Ν-диметиламино} -етокси)]-1,7,7-три[метил]-бицикло[2.2.1 ] хептан с формула
Ако хидрид на алкален метал или амид на алкален метал се използва като базова сол, образуваща реактива, количеството на онечисгванего (1,4R)2-[(2 {Ν,Ν-диметиламино} етокси)]-1,7,7-три-[метил]-бицикло[2.2.1] хептан с формула IV е 1 до 10%.
Съединението (1 R,4R)-2-[(2 {Ν,Ν-диметиламино} етокси)]-1,7,7-три-[метил]-бицикло [2.2.1] хептан с формула IV е известно от нивото на техниката [Yakugaku Zasshi, 75, 1377, (1955); Chem. Abstr. 9340 (1956)]. Съединението (IR, 4R)-2-[(2'- {Ν,Ν-диметиламино} -етокси)]-1,7,7-три-[метил]-бицикло [2.2.1] хептан с формула IV се образува както следва: хидридът на алкален метал или амидьт на алкален метал се използва за образуване на натриева сол в етерификационния етап, за да редуцира с 1 до 10 % (+)камфора с формула II до борнеол, който се превръща при използваните реакционни условия в сол на алкален метал и солта влиза с (2-{хлоро}-етил)-диметиламина в алкилиращата реакция. Борнеоловият етер (1R, 4R)-2-[(2'- {Ν,Ν-диметиламино} -етокси)]-
1,7,7-три-[мегил]-бицикло [2.2.1] хептан с формула IV може да бъде отделен от желаното съединение (IR, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'- {Ν,Ν-диметиламино} -етокси)]2-[фенил]-1,7,7-три-[метил]-бицикло[2.2.1 ] хептан с формула I по време на работа от реакционната смес.
Същност на изобретението
Основният проблем на изобретението е да осигури метод за получаване на (IR, 2S, 4R)-(-)-2[(2 - {Ν,Ν-диметиламино} -етокси)]-2-[фенил]-1,7,7три-[метил]-бицикло[2.2.1 ]хептан с формула I и негови фармацевтично приемливи с киселина соли с по-висока степен на чистота, без необходимост от етапи за рекристализоционно пречистване, които във всички случаи водят само до недостатъчно пречистване и намаляване на добива и също имат недостатъка, че остатъчният разтворител не може да бъде отделен от крайния продукт в достатъчна степен даже и чрез сложни методи.
Посоченият проблем е разрешен чрез настоящото изобретение.
Настоящото изобретение се базира на изненадващото разпознаване, че ако реакцията между реакционната смес, съдържаща съединението (1R, 2S, 4R)-(-)-2-^hwi]- 1,7,7-три-[мегил]-бицик1ю [2.2.1] хептан -2-ол с формула III и (2- {хлоро} -етил)-диметиламин се осъществи в присъствието на хидрид на алкален метал или амид на алкален метал в среда, съдържаща 1 или повече съединение(я), притежаващо 5-или 6-членен наситен хетероциклен пръстен с 2 кислородни атоми в пръстена като [а] разтворител^), специално диоксан, реакцията се насочва много в полза на образуването на желания (IR, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'- {Ν,Ν-диметиламино} -етокси)]-2-[фенил]-1,7,7-три-[метил]-бицикло [2.2.1] хептан с формула I и страничният продукт (1R, 3S, 4R)-3-[(2'- {NJ44
диметиламино}-етил)]-1,7,7-три-[метил]-бицикло[2.2.1 ] хептан-2-он с формула V се образува само в минимално количество. Горното разпознаване дава възможност за получаване на желаното съединение (1R, 2S, 4К)-(-)-2-[(2'-{М,М-диметиламино}-етокси)]-2-[фенил]-1,7,7-три-[метил]-бицикло [2.2.1] хептан с формула I при по-високи добиви и с по-висока степен на чистота, специално предвид на примеса (IR, 3S, 4R)-3-[(2'- {Ν,Ν-диметаламино} -етил)]-1,7,7три-[метил]-бицикло[2.2.1] хептан-2-онс формула V. Чрез това може да бъде получено съединението (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2’ {М,Т4-диметиламино}-етокси)]-2-[фенил]-1,7,7-три-[метил]-бицикло [2.2.1] хептан с формула I, което директно отговаря на изискванията на фармакопеята, отнасящи се до чистотата и съдържанието на остатъчни разтворители.
В целия текст процентите, отнасящи се до съдържанието на съединенията с формули I до V и на други съединения са резултат на газ хроматографски анализ, на по същество съотношението на площта, даваща максимума и общата площ на всички максимуми.
Терминът “фармацевтично приемливи с киселина соли”, използван в настоящото патентно описание, означава соли, образувани с неорганични киселини, например, солна киселина, бромна киселина, сярна киселина или фосфорна киселина, или органични киселини, например, оцетна, винена, янтърна, ябълчна, млечна, лимонена, малеинова или фумарова киселина. Солта, образувана с фумарова киселина, притежава специални полезни свойства.
(1 R,2S ,4R)-(-)-2- [(2 - {Ν ,Ν-диметиламино} етокси)]-2-[фенил]-1,7,7-три-[метил] -бицикло [2.2.1 ] хептан с формула I има три асиметрични центрове, именно в позиции 1,2 и 4.
Оттук следва, че съдържанието на изобретението е метод за получаване на (IR, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'{Ν,Ν-диметиламино} -етокси)]-2-[фенил]-1,7,7-три[метил]-бицикло [2.2.1] хептан с формула I и негови фармацевтично приемливи с киселина соли чрез конверсия на (+)-1,7,7-три-[метил]-бицикло [2.2.1] хептан-2-он {(+)-камфор} с формула
О в (IR, 2S, 4Я)-(-)-2-[фенил]-1,7,7-три-[метил]бицикло [2.2.1] хептан-2-ол с формула чрез взаимодействие на предишното съединение с метало-органично съединение, като ако е необходимо, се осъществява разлагане, удобна хидролиза, на реакционния продукт, и взаимодействие на така получения (IR, 2S, 4ЯН-)-2-[фенил]-1,7,7-три[метил]-бицикло [2.2.1] хептан-2-ол с формула III с (2- [халогено] -етил)-диметиламин в присъствието на базова сол, образуваща реагент в органичен разтворител и, ако е необходимо, конверсия на така получената база (IR, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'- {Ν,Ν-диметиламино} -етокси)]-2-[фенил]-1,7,7-три-[метил]-бицикло [2.2.1] хептан с формула I в сол, характеризиращ се с това, че се осъществява взаимодействието на (1R, 2S, 4Я)-(-)-2-[фенил]-1,7,7-три-[метил]-бицикло [22.1] хептан-2-ол с формула III и (2- {халогено} -етил)-диметиламин в среда, съдържаща 1 или повече съединение^), притежаващо 5- или 6-членен наситен хетероциклен пръстен с 2 кислородни атоми в пръстена като [а] разтворител (и).
Изобретението не се ограничава до използването на 1 или повече съединение(я), притежаващо 5- или 6-членен наситен хетероциклен пръстен с 2 кислородни атоми в пръстена, такова като диоксан като единствен разтворител(и), но също включва използването на разтворители, съдържащи наймалко 50 % тегловни, за предпочитане 75 % тегловни, 1 или повече съединение(я), притежаващо 5- или 6-членен наситен хетероциклен пръстен с 2 кислородни атоми в пръстена, такова като диоксан.
Съществена особеност на метода от настоящото изобретение е, че алкилирането се осъществява в разтворител, който не благоприятства алкилиращата реакция в позиция 3 на (+)-камфора с формула II в присъствието на основна сол, образуваща реактив.Установено е, че съединения, притежаващи 5- или 6-членен наситен хетероциклен пръстен с 2 кислородни атома, специално диоксан, може да бъде използван с предимство за тази цел.
Специално се предпочита да се използва като разтворител диоксан.
Фенил магнезиевият халид се използва удобно като метало-органично съединение в Гринярдов тип реакция. По-нататъшни примери са фенилалкални съединения, такива като фениллитий.
За предпочитане се използва магнезиев бромид. Също може да се използва магнезиев хлорид.
Метод ът съгласно изобретението може да бъде осъществен подходящо, както следва:
В първия етап на метода от настоящото изобретение ( + )-камфор с формула II се подлага на Гринярдова реакция с, например, фенил магнезиев бромид. Реакцията се осъществява по известен начин per se. Като реакционна среда за предпочитане може да бъде използван тетрахидрофуран. Фенил магнезиев бромид може да бъде използван в количество 1 до 3 mol, за предпочитане около 1.5 mol, отнесено към 1 mol (+)-камфор с формула II. Може да се продължи за предпочитане най-напред с приготвянето на Гринярдовия реагент от магнезий и бром бензен в използвания разтворител и след това да се добави разтвор на (+)-камфор с формула II в органичен разтворител при точката на кипене на реакционната смес. Предпочита се да се използва същия разтворител за получаването на Гринярдовия реагент и разтварянето на (+)-камфора с формула П. Като разтворител с предимство може да бъде използван тетрахидрофуран. Реакцията се осъществява с предимство при точката на кипене на реакционната смес.
След това реакционната смес се охлажда и полученият адукт се хидролизира. Хидролизата може да бъде осъществена по известен начин, за предпочитане в кисела среда. Предпочита се за тази цел да се използва солна киселина.
(1К,28,4ЯН-)-2-[фенил]-1,7,7-три-[метил]-бицикло [2.2.1] хептан-2-ол с формула Ш, получен след разлагане на Гринярдовия комплекс, може да бъде подложен на алкилиране без пречистване на реакционната смес, съд ържаща същия. Реакцията се осъществява в присъствието на нереагирал (+)-камфор с формула II. Това води до образуването само на по-малко количество алкилирани странични продукти, понеже съгласно метод от настоящото изобретение, образуването Ha(lR, 3S,4R)-3-[(2'-{N,N-WMeтиламино} етил)]-1,7,7-три-[метил]-бицикло[2.2.1] хептан-2-он с формула V се забавя.
Както е посочено по-горе, алкилирането се осъществява в разтворител, който не благоприятства алкилиращата реакция в позиция 3 на (+)-камфор с формула II, т.е. при която (+)-камфор с формула II се алкилира в позиция 3 в повечето случаи само до много малка степен. Специално се предпочита диоксан да се използва като органичен разтворител, понеже в среда, съдържаща диоксан, алкилирането на (+)-камфор с формула II става в повечето случаи само до много малка степен и, следователно, коли чеството на нежелания (1R, 3S, 4R)-3-[(2'-{N,N,-flHметиламино}-етил)]-1,7,7-три-[метил]-бицикло[2.2.1] хептан-2-онс формула V в крайния продукт (1R,2S, 4R)-(-)-2-[(2’- {Ν,Ν-диметил амино} -етокси)]-2-[фенил]-1,7,7-три-[метил]-бицикло [2.2.1] хептан с формула I е ниско.
Асиметричните центрове на (IR, 2S, 4R)-(-)2-[(2'- {NN-диметиламино} -етокси)]-2-[фенил]-1,7,7три-[метил]-бицикло [2.2.1] хептан с формула I в позиция 1 и 4 се получават от (+)-1,7,7-три-[метил]-бицикло [2.2.1] хептан-2-он {(+)-камфор| с формула П.
Алкилирането се осъществява в присъствието на алкална сол, образуваща реагент. Терминът “алкална сол, образуваща реагент” означава алкални съединения, които превръщат хидроксилната група в сол. За тази цел могат да бъдат използвани с предимство алкални метални амиди, например, натриев амид, или алкални метални хидриди, например, натриев хидрид. Предпочита се да се използва натриев амид.
За предпочитане като (2- {халогено}-етил)-диметиламин се използва (2-{хлоро}-етил)-диметиламин.
Подходящо е алкалната сол, образуваща реагент, да се използва в количество от 1 до 3 mol, за предпочитане 1.5 до 2 mol, отнесени към 1 mol (1R, 2S, 4R)-(-)-2-^hhji]- 1,7,7-три-[метил]-бицикло [2.2.1] хептан-2-ол с формула III. Изгодно е количеството на алкилиращия агент да бъде 1.0 до 2.5 mol, за предпочитане 1 до 1.1 mol, отнесени към алкалната сол, образуваща реагент. За предпочитане алкилиращата реакция на (1R, 2S, 4R)-(-)-2-^hhii]-1,7,7-три-[метил]-бицикло [2.2.1] хептан-2-ол с формула III с (2{халогено} -етил)-диметиламина се осъществява при загряване, специално при точката на кипене на реакционната смес. Подходящо е реакцията да става за около 3 до 5 h. Изгодно е реакционното време да е около 4 h.
(1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2’- {Ν,Ν-диметиламино}етокси)]-2-[фенил]-1,7,7-три-[метил]-бицикло [2.2.1 ] хептан с формула I може да бъде превърнат във фармацевтично приемлива сол, за предпочитане фумарат, по желание без изолиране на предишното съединение. Може за предпочитане да се продължи както следва: от получената реакционна смес след алкилиране неорганичните соли се отделят чрез филтруване при 0 до 30°С, за предпочитане при 20°С, при което съответната фармацевтично приемлива киселина, за предпочитане фумарова киселина, се добавя към филтрата в подходящо еквимоланро е количество (1.0 до 1.5 mol). Кристалният продукт утаен от средата, такава като диоксанова среда, се отфилтрува.
(IR, 2S, 4R-)-(-)-2-[(2’-{N,N-nHMeTmiaMHHo} етокси)]-2-[фенил]-1,7,7-три-[метил]-бицикло [2.2.1 ] хептан c формула I или негови фармацевтично приемливи с киселина соли, специално (IR, 2S, 4КХ-)-2-[(2’-МДЧ-ДИмеп1ламино}етокси)]-2-[фенил]-
1,7,7-три-[метил]-бицикло [2.2.1] хептан фумарат (1:1), получен по метода съгласно изобретението, съдържа[т] в много малки количества (IR, 3S, 4R)3-[(2’- {N ДЧ-диметиламино}-етил)]-1,7,7-три-[метил]бицикло[2.2.1]хептан-2-он с формула V или негова фармацевтично приемлива с киселина сол, съответно по метода съгласно изобретението, може да се работи без рекристализация от диметил формамид, във всеки случай водеща само до недостатъчно пречистване, като се използват известните методи, и следователно, без да се отделят следи на диметил формамид от фармацевтично активния елемент по методи, неподходящи за дадената цел. Това по-късно е значителен напредък от гледна точка на невъзможността да се отдели диметил формамида до необходимата степен, понеже при неговата висока температура на кипене (IR, 2S, 4R>(-)-2-[(2'- {Ν,Ν-диметиламино} -егокси)]-2-[фенил]-1,7,7-три-[метал]-бицикло [2.2.1] хептан с формула 1 би могъл да се разложи.
Предимството на метода от настоящото изобретение е, че той може да бъде осъществен с отлични добиви и че се получава продукт с висока чистота. Така добивът от около 46 %, показан в примерите, е значително по-висок от добивите разкрити в нивото на техниката, които не превишават 25% даже, ако (+)-камфора е рециркулиран няколко пъти.
По-нататък изобретението е илюстрирано със следните примери. Точките на топене, дадени в примерите, са непоправени стойности.
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1.
(1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'- {Ν,Ν-диметиламино} етокси)]-2-[фенил]-1,7,7-три-[метил]-бицикло [2.2.1] хептан фумарат (1:1) [формула I]
Гринярдова реакция
Към суспензия на 48.6 g (1.5 g атом) магнезиеи парченца и 600 ml безводен тетрахидрофуран се добавя 20 ml -ова част от смес на 236 g (1.5 moles ) бромобензен и 200 ml безводен тетрахидрофуран при точката на кипене. След като започне Гринярдовата реакция, остатъчната част от бромо бензеновата смес се добавя към суспензията на капки за един час. Реакционната смес се загрява до кипене, докато магнезият се разтвори напълно. Към Гринярдовото съединение се добавя разтвор на 152.2 g (1.0 mole) (+)-камфор с формула II и 300 ml безводен тетрахидрофуран при постоянно загряване до кипене за около половин час и реакционната смес се загрява до кипене за по-нататъшен период от 5 h.
Хидролиза
Реакционната смес се охлажда до 25 °C и се излива върху смес от 500 ml хептан, 400 g лед, 30 g натриев хлорид и 150 ml концентрирана солна киселина при разбъркване при О°С. Органичната фаза се отделя и се прави алкална до pH 10 чрез добавяне на 25 % тегловни/обем воден разтвор на амониев хидроксид. След повторно разделяне разтворът се суши и изпарява под вакуум. Така се получават 220 g безцветно масло.
GC анализ на базата
- Изследването се осъществява с газов хроматограф Perkin Elmer Autosystem
-Дължина 10m(0.25 nm).
- Използва се капилярна колона с неподвижна фаза 14 % цианопропил 14 % метил полисилоксан (CPSil-19CB, Chrompack [Handelsprobukt],
- Инжектирането се извършва при 200°С.
- Скорост на загряване 10 °C/min.
- Газ-носител: хелий.
- Детектор: FID, температура на инжектиране 200 °C, крайна температура 250 °C, налягане на газа40кРа.
Съдържание на(И<,28,4КХ-)-2-[фенил]-1,7,7три-[метил]-бицикло [2.2.1] хептан-2-ол: 66.5 %.
Съдържание на (+ )-камфор: 25 %.
Етерификация
Към суспензия на 45.5 g (1.05 mol) натриен амид (съдържание: 90 % тегл.) и 500 ml безводен диоксан се добавя смес от 220 g от безцветното масло, получено чрез хидролиза включващо (1R, 2S, 4R)-(-)2-[фенил]-1,7,7-три-[мегил]-бицикло [2.2.1] хептан-2ол, и 100 ml безводен диоксан при точката на кипене в продължение на 0,5 h. Сместа се загрява до кипене за 2 h, и тогава се добавят 113.0 g (1.05 mol) (2- {хлоро} -етил)-диметиламин и реакционната смес се загрява до кипене за следващ период от 4 h.
Образуване на фумаратната сол
Суспензията се охлажда до 20°С, филтрува се, към бистрия филтрат се добавят при енергично разбъркване 121.9 g (1.05 mol) фумарова киселина. Реакционната смес се загрява до кипене за 10 min, охлажда се до 15°С, разбърква се за по-нататъшен период от един час и се филтрува. Утайката върху филтъра се промива с диоксан, вода и етанол и се суши при 80°С, докато се освободи разтворителя. Така се получават 190.5 g (0.456 mol) бели кристали, добив 45.6 % [базирани спрямо (+)-камфор]. Температу64673 рата на топене на белите кристали възлиза на 214 до 216 °C.
Анализ за формулата C20H31NO.C4H4O4 (417.55) изчислено: С%=69.03; Н%=8.45;N%=3.35; намерено: С%=69.06; Н% = 8.42; N%=3.39; [а]®0 =-9250(с=0.4,диметилсупфоксиц,435пт). Продуктът съдържа по-малко от 0.05 % замърсяване от (IR, 3S, 4R)-3-[(2'-{N,N-HHMeTHnaMHно}-етил)]-1,7,7-три-[метил]-бицикло [2.2.1] хептан2-он фумарат (1:1).
Пример 2 (сравнителен пример) (IR, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-flHMerHnaMHHo}егокси)]-2-[фенил]-1,7,7-три-[метил]-бицикло [2.2.1] хептан фумарат (1:1) [формула I]
Възпроизвеждане на метода, описан в HU N 212,574
Гринярдова реакция
Към Гринярдово съединение, получено от 5.52 g (0.23 g атома) магнезиеви парченца и 36.1 g (0.23 mol) бром бензен в 200 ml безводен диетилов етер, се добавя разтвор на 30.4 g (0.20 mol) (+)-камфор и 50 ml безводен диетилов етер. Реакционната смес се загрява до кипене за 5 h. Гринярдовият комплекс се разлага чрез добавяне на леденостуден воден разтвор на 20 g амониев хлорид, сместа се промива три пъти с по 30 ml вода, разделя се, суши се над безводен магнезиев сулфат и разтворителят се отделя чрез изпаряване. Така се получават 40.5 g безцветно масло, което съдържа съгласно GC в %:
57.5 ( + )-камфор с формула II
5.8 1,7,7-три-[метил]-бицикрло [2.2.1] хептан2-ол [борнеол] 34.5 % (IR, 28,4К)-(-)-2-[фенил]- 1,7,7три-[метил]-бицикло [2.2.1] хептан-2-ол с формула Ш;и
2.2 следващи замърсявания в по-малки количества.
Етерификация
Към суспензия на 3.4 g (67 mmoles) натриев хидрид (47.5 % тегло, дисперсия) и 50 ml безводен толуен се добавя разтвор от 40 g от маслотоц получено при Гринярдовагга реакция, включващо (1R, 2S, 4К)-(-)-2-[фенил]-1,7,7-три-[метил]-бицикло [2.2.1] хептан-2-ол с формула III, и 30 ml безводен толуен. Реакционната смес се загрява до кипене за 1 h, и тогава разтвор на 6.85 g (67 moles) (2- {хлоро} -етил)диметиламин и 10 ml толуен се добавя при точката на кипене. Реакционната смес се загрява до кипене за следващ период от 4 h.
Разделяне
Реакционната смес се промива три пъти с по 25 ml вода. Продуктът се екстрахира с три еквива лентни части от разтвор на 18 g (0.12 mol) винена киселина и 40 ml вода. Фазите се разделят, водните слоеве се събират, правят се алкални до pH 10 с концентриран разтвор на амониев хидроксид, екстрахират се три пъти с по 20 ml дихлор етан, сушат се над магнезиев сулфат и разтворителят се отделя под вакуум. Получават се 14.5 g безцветно масло, което съгласно GC анализа, съдържа
74.2 (IR, 2S, 4R)-(-)-2-[(2’-{N,N-flHMeTHnaMHно}-етокси)]-2-[фенил]-1,7,7-три-[метил]-бицикло [2.2.1] хептан с формула I;
16.5 (lR,4R)-2-[(2'-{NJ4-flHMenuiaMHHo}-eroKси)]-1,7,7-три-[метил]-бицикло [2.2.1] хептан с формула IV;
6.5 (IR, 3S, 4R)-3-[(2’{N,N-HHMeTiuiaMHно] етил)]-1,7,7-три-[метил]-бицикло [2.2.1 ] хептан-2он с формула V; и няколко % по-нататъшни неопределени замърсявания, всяко в количество под 1 %.
Образуване на фумаратната сол
Към разтвор на 14.0gor6a3aTa(lN,2S,4R)-(-)2-[(2'-{МДЧ-диметиламиж1}-етокси)]-2-[фенил]-1,7,7три-[метил]-бицикло [2.2.1] хептан с формула I, освободен от тартаратната сол и 150 ml етанол, се добавят при 70°С 5.07 (43.6 millimol) фумарова киселина. Продуктът се филтрува при О °C и рекристализира от 50 ml диметил формамид.
Така се получават 13.5 g от желания продукт (IR, 2S, 4R)-(-)-2-[(2’- {N ЗМ-диметиламино}-етокси)]2-[фенил]-1,7,7-три-[метил]-бицикло [2.2.1] хептан фумарат (1:1) с формула I под формата на бели кристали. Добив 16.2 % [базиран на (+)-камфор]. Съгласно GC анализа в продукта може да бъде открит 0.5 % (1R, 3S, 4R)-3-[(2'- {Ν,Ν-диметиламино} -етил)]-1,7,7три-[метил]-бицикло [2.2.1] хе1тган-2-он. т.т.: 214 до 216°С.
Анализ за формулата C20H3lNO.C4H4O4 (417.55) изчислено: С% = 69.03; Н%=8.45; N = 3.35; намерено: С% = 69.16; Н% = 8.52; N%=3.32;
Claims (10)
- Патентни претенции1. Метод за получаване на (1R, 2S, 4R)-(-)-2[(2 - {Ν,Ν-диметиламино} -етокси)]-2-[фенил]-1,7,7три-[метил]-бицикло [2.2.1] хептан с формула и негови фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли чрез превръщане (+)-1,7,7-три-[метил]-бицикло [2.2.1] хептан-2-он {(+)камфор} с формула в (IR, 2S, 4Я)-(-)-2-[фенил]-1,7,7-три-[метил]бицикло [2.2.1] хептан-2-ол с формула чрез взаимодействие на предишното съединение с металоорганично съединение, като ако е необходимо, се извършва разлагане на реакционния продукт, и взаимодействие на така получения (IR, 2S, 4Я)-(-)-2-[фенил]-1,7,7-три-[метил]-бицикло [2.2.1] хептан-2-ол с формула III с (2-{халогено}етил)-диметиламин в присъствието на основна сол, образуваща реагент в органичен разтворител и, ако е желателно, конверсия на така получената база (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'- {Ν,Ν-диметиламино} -етокси)]-2[фенил]-1,7,7-три-[метил]-бицикло [2.2.1] хептанс формула I в сол, характеризиращ се с това, че се извършва взаимодействие на (IR, 2S, 4Д)-(-)-2-[фенил]-1,7,7-три-[метил]-бицикло [2.2.1] хептан-2-ол с формула III и (2-{халогено}-етил)-диметиламин в среда съдържаща 1 или повече съединение(я), притежаващо 5- или 6-членен наситен хетероциклен пръстен с 2 кислородни атоми в пръстена като [а] разтворител(и).
- 2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че като разтворител се използва диоксан.
- 3. Метод съгласно претенция 1 или 2, характеризиращ се с това, че фенил магнезиев халид се5 използва като метало-органично съединение при реакцията от Гринярдов тип.
- 4. Метод съгласно всяка от претенции 1 до 3, характеризиращ се с това, че се използва фенил магнезиев бромид.10
- 5. Метод съгласно всяка от претенции 1 до 4, характеризиращ се с това, че се използва фенил магнезиев хлорид.
- 6. Метод съгласно всяка от претенции 1 до 5, характеризиращ се с това, че като 2-(2'- {халогено}-15 етил)-диметиламин се използва 2-(2 - {хлоро} -етил)диметиламин.
- 7. Метод съгласно всяка от претенции 1 до 6, характеризиращ се с това, че като базова сол образуваща реагент се използва натриев амид.20
- 8. Метод съгласно всяка от претенции 1 до 7, характеризиращ се с извършване на алкилиращата реакция на (IR, 2S, 4R)-(-)-2-№eHiui]- 1,7,7-три-[метил]-бицикло [2.2.1] хептан-2-ол с формула Ш с 2-(2'{халогено}-етил)-диметиламин при загряване, спе25 циално при точката на кипене на реакционната смес.
- 9. Метод съгласно всяка от претенции 1 до 8, характеризиращ се с това, че чрез конверсията на базата (IR, 2S, 4R)-(-)-2-[(2’ {Ν,Ν-диметиламино}етокси)]-2-[фенил]-1,7,7-три-[метил]-бицикло [2.2.1]30 хептан с формула I в сол се приготвя 2-(Е)-бутендиоатна(1:1) сол (фумарат).
- 10. Метод съгласно всяка от претенции 1 до 9, характеризиращ се с това, че конверсията на базата (IR, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-flHMeTHnaMHHo}-eroKCH)]-35 2-[фенил]-1,7,7-три-[метил]-бицикло [2.2.1] хептан с формула I в 2-(Е)-бутендиоатна (1:1) сол (фумарат) се извършва без изолиране на предното съединение.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9901559A HU227114B1 (en) | 1999-05-11 | 1999-05-11 | (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(dimethylamino-ethoxy)]-2-phenyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane of high purity and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for preparation of them and medicaments containing the same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG104417A BG104417A (bg) | 2001-03-30 |
| BG64673B1 true BG64673B1 (bg) | 2005-11-30 |
Family
ID=89998272
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG104417A BG64673B1 (bg) | 1999-05-11 | 2000-05-10 | Метод за получаване на (1r,2s,4r)-(-)-2-[(2'-{n,n- диметиламино}- етокси)]-2-[фенил]-1,7,7-три-[метил]-бицикло[2.2.1] хептан и негови фармацевтично приемливи с киселина соли |
| BG104416A BG64442B1 (en) | 1999-05-11 | 2000-05-10 | High purity (1r,2s,4r)-(-)-2-[(2'-[n,n-dimethylamino]-ethoxy)]-2-[phenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyclo[2.2.1]heptane and its pharmaceutically acceptable salts, method for the preparation of these compounds and medicaments containing them |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG104416A BG64442B1 (en) | 1999-05-11 | 2000-05-10 | High purity (1r,2s,4r)-(-)-2-[(2'-[n,n-dimethylamino]-ethoxy)]-2-[phenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyclo[2.2.1]heptane and its pharmaceutically acceptable salts, method for the preparation of these compounds and medicaments containing them |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6242386B1 (bg) |
| EP (4) | EP1177167B1 (bg) |
| JP (2) | JP4536265B2 (bg) |
| KR (3) | KR100581489B1 (bg) |
| CN (2) | CN1173928C (bg) |
| AR (2) | AR020860A1 (bg) |
| AT (4) | ATE386714T1 (bg) |
| AU (2) | AU777737B2 (bg) |
| BG (2) | BG64673B1 (bg) |
| BR (2) | BR0010406A (bg) |
| CA (2) | CA2373193A1 (bg) |
| CO (1) | CO5170480A1 (bg) |
| CZ (4) | CZ20014051A3 (bg) |
| DE (4) | DE60002117T2 (bg) |
| DK (4) | DK1052243T3 (bg) |
| EA (2) | EA002163B1 (bg) |
| EE (2) | EE200100596A (bg) |
| ES (4) | ES2208328T3 (bg) |
| FR (2) | FR2793490B1 (bg) |
| HK (2) | HK1031220A1 (bg) |
| HR (2) | HRP20000290B1 (bg) |
| HU (1) | HU227114B1 (bg) |
| IL (4) | IL146421A0 (bg) |
| IS (2) | IS6152A (bg) |
| LT (2) | LT4928B (bg) |
| MX (2) | MXPA01011423A (bg) |
| MY (2) | MY123523A (bg) |
| NO (2) | NO321486B1 (bg) |
| NZ (2) | NZ515917A (bg) |
| PL (2) | PL202956B1 (bg) |
| PT (4) | PT1177166E (bg) |
| SI (4) | SI1177167T1 (bg) |
| SK (4) | SK285635B6 (bg) |
| TR (2) | TR200200148T2 (bg) |
| TW (2) | TW528742B (bg) |
| UA (2) | UA49974C2 (bg) |
| WO (2) | WO2000068183A2 (bg) |
| ZA (2) | ZA200108958B (bg) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU227114B1 (en) * | 1999-05-11 | 2010-07-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(dimethylamino-ethoxy)]-2-phenyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane of high purity and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for preparation of them and medicaments containing the same |
| US6589996B2 (en) | 2000-03-17 | 2003-07-08 | Orion Corporation | Treatment of disorders relating to the serotonergic system |
| US20040082665A1 (en) * | 2001-01-22 | 2004-04-29 | Outi Maki-Ikola | Method for treating stress or tension |
| HUP0103017A3 (en) * | 2001-07-18 | 2004-05-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Pharmaceutical composition for the treatment of diseases caused by impairment of cognitive functions and its use |
| GB0306604D0 (en) * | 2003-03-21 | 2003-04-30 | Curidium Ltd | Second medical use |
| HUP0301906A3 (en) * | 2003-06-23 | 2006-03-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Use of bicyclo[2.2.1]heptane derivatives for producing of pharmaceutical compositions having neuroprotectiv activity |
| CZ2006623A3 (cs) * | 2004-03-12 | 2007-01-24 | Egis Gyogyszergyár Nyrt. | Kombinace deramciklanu a opioidů jako analgetik |
| JP4916680B2 (ja) * | 2005-06-30 | 2012-04-18 | 株式会社半導体エネルギー研究所 | 半導体装置の作製方法、剥離方法 |
| US20080258121A1 (en) * | 2007-04-23 | 2008-10-23 | Hasan Farooq | Fire Retardant Composition |
| MX2012005634A (es) | 2009-11-19 | 2012-09-07 | Yissum Res Dev Co | Canfenos arilados novedosos, procesos para su preparacion y usos. |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU179164B (en) * | 1979-12-14 | 1982-08-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing cycloalkyl-ethers of alkanolamines |
| HU212574B (en) * | 1990-09-21 | 1996-08-29 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing (1r,2s)-(-)-2-phenyl-(2'-dimethyl-amino-etoxy)-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1.]heptane |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU214588B (hu) * | 1994-07-01 | 1998-04-28 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Eljárás bicikloheptán-származékot tartalmazó, CCK-rendszer gátló hatású gyógyászati készítmények előállítására |
| HU226061B1 (en) | 1996-10-17 | 2008-04-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | 1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane derivative, pharmaceutical compositions containing the same and process for their preparation |
| HUP9900445A2 (hu) * | 1999-02-24 | 2001-06-28 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Eljárás (1R,2S,4R)-(-)-N,N-(dimetilamino-etoxi)-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptán előállítására és ennek köztiterméke |
| HU227114B1 (en) * | 1999-05-11 | 2010-07-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(dimethylamino-ethoxy)]-2-phenyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane of high purity and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for preparation of them and medicaments containing the same |
-
1999
- 1999-05-11 HU HU9901559A patent/HU227114B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-05-10 SI SI200030292T patent/SI1177167T1/xx unknown
- 2000-05-10 PT PT00927613T patent/PT1177166E/pt unknown
- 2000-05-10 DK DK00110122T patent/DK1052243T3/da active
- 2000-05-10 DE DE60002117T patent/DE60002117T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 JP JP2000617164A patent/JP4536265B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 SI SI200030989T patent/SI1177166T1/sl unknown
- 2000-05-10 EE EEP200100596A patent/EE200100596A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 BR BR0010406-0A patent/BR0010406A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-05-10 CZ CZ20014051A patent/CZ20014051A3/cs unknown
- 2000-05-10 EP EP00929730A patent/EP1177167B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 CA CA002373193A patent/CA2373193A1/en not_active Abandoned
- 2000-05-10 SK SK1623-2001A patent/SK285635B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 CZ CZ20001722A patent/CZ290734B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 SI SI200030219T patent/SI1052243T1/xx unknown
- 2000-05-10 NZ NZ515917A patent/NZ515917A/xx unknown
- 2000-05-10 SK SK690-2000A patent/SK6902000A3/sk unknown
- 2000-05-10 SK SK689-2000A patent/SK6892000A3/sk unknown
- 2000-05-10 PT PT00929730T patent/PT1177167E/pt unknown
- 2000-05-10 MY MYPI20002032A patent/MY123523A/en unknown
- 2000-05-10 MY MYPI20002033A patent/MY122508A/en unknown
- 2000-05-10 DK DK00929730T patent/DK1177167T3/da active
- 2000-05-10 ES ES00929730T patent/ES2208328T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 UA UA2000052641A patent/UA49974C2/uk unknown
- 2000-05-10 CZ CZ20014050A patent/CZ20014050A3/cs unknown
- 2000-05-10 CN CNB008082391A patent/CN1173928C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 PT PT00110122T patent/PT1052243E/pt unknown
- 2000-05-10 AU AU47731/00A patent/AU777737B2/en not_active Ceased
- 2000-05-10 AU AU46003/00A patent/AU776696B2/en not_active Ceased
- 2000-05-10 MX MXPA01011423A patent/MXPA01011423A/es active IP Right Grant
- 2000-05-10 SK SK1624-2001A patent/SK285780B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 AR ARP000102244A patent/AR020860A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-05-10 KR KR1020017014355A patent/KR100581489B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 BG BG104417A patent/BG64673B1/bg unknown
- 2000-05-10 ES ES00110122T patent/ES2203373T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 CO CO00033730A patent/CO5170480A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-05-10 ES ES00110121T patent/ES2194643T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 PT PT00110121T patent/PT1052245E/pt unknown
- 2000-05-10 DK DK00110121T patent/DK1052245T3/da active
- 2000-05-10 MX MXPA01011420A patent/MXPA01011420A/es active IP Right Grant
- 2000-05-10 KR KR1020067001294A patent/KR20060010874A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-05-10 AT AT00927613T patent/ATE386714T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 EP EP00927613A patent/EP1177166B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 TR TR2002/00148T patent/TR200200148T2/xx unknown
- 2000-05-10 BG BG104416A patent/BG64442B1/bg unknown
- 2000-05-10 AT AT00110122T patent/ATE246170T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 DE DE60006097T patent/DE60006097T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 EA EA200000410A patent/EA002163B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 DE DE60004126T patent/DE60004126T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 DK DK00927613T patent/DK1177166T3/da active
- 2000-05-10 DE DE60038112T patent/DE60038112T8/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 TR TR2002/00147T patent/TR200200147T2/xx unknown
- 2000-05-10 CZ CZ20001723A patent/CZ291329B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 AT AT00110121T patent/ATE237579T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 EP EP00110122A patent/EP1052243B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 HR HR20000290A patent/HRP20000290B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 NZ NZ515918A patent/NZ515918A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 WO PCT/HU2000/000044 patent/WO2000068183A2/en not_active Application Discontinuation
- 2000-05-10 FR FR0005941A patent/FR2793490B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 SI SI200030124T patent/SI1052245T1/xx unknown
- 2000-05-10 JP JP2000617162A patent/JP4031203B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 KR KR1020017014354A patent/KR100685071B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 TW TW089108902A patent/TW528742B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 CN CNB008083576A patent/CN1325465C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 US US09/569,050 patent/US6242386B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 UA UA2000052642A patent/UA61122C2/uk unknown
- 2000-05-10 ES ES00927613T patent/ES2302694T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 PL PL340108A patent/PL202956B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 IL IL14642100A patent/IL146421A0/xx active IP Right Grant
- 2000-05-10 AT AT00929730T patent/ATE252544T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 AR ARP000102239A patent/AR023900A1/es active IP Right Grant
- 2000-05-10 TW TW089108901A patent/TWI286541B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 WO PCT/HU2000/000043 patent/WO2000068181A2/en active IP Right Grant
- 2000-05-10 FR FR0005940A patent/FR2793489B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 EA EA200000411A patent/EA002164B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 HR HR20000291A patent/HRP20000291B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 IL IL14642000A patent/IL146420A0/xx active IP Right Grant
- 2000-05-10 US US09/569,046 patent/US6335469B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 PL PL00340107A patent/PL340107A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 CA CA2369393A patent/CA2369393C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 EP EP00110121A patent/EP1052245B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 EE EEP200100595A patent/EE04638B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 BR BR0010412-4A patent/BR0010412A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-12-14 HK HK00108103A patent/HK1031220A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-27 HK HK01100582A patent/HK1031372A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-10-30 US US09/984,542 patent/US6624201B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-30 ZA ZA200108958A patent/ZA200108958B/en unknown
- 2001-10-30 ZA ZA200108956A patent/ZA200108956B/en unknown
- 2001-10-31 NO NO20015336A patent/NO321486B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-11-01 NO NO20015352A patent/NO321487B1/no unknown
- 2001-11-08 LT LT2001108A patent/LT4928B/lt not_active IP Right Cessation
- 2001-11-08 LT LT2001109A patent/LT4927B/lt not_active IP Right Cessation
- 2001-11-09 IS IS6152A patent/IS6152A/is unknown
- 2001-11-09 IS IS6153A patent/IS2570B/is unknown
- 2001-11-11 IL IL146420A patent/IL146420A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-11-11 IL IL146421A patent/IL146421A/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU179164B (en) * | 1979-12-14 | 1982-08-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing cycloalkyl-ethers of alkanolamines |
| HU212574B (en) * | 1990-09-21 | 1996-08-29 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing (1r,2s)-(-)-2-phenyl-(2'-dimethyl-amino-etoxy)-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1.]heptane |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG64673B1 (bg) | Метод за получаване на (1r,2s,4r)-(-)-2-[(2'-{n,n- диметиламино}- етокси)]-2-[фенил]-1,7,7-три-[метил]-бицикло[2.2.1] хептан и негови фармацевтично приемливи с киселина соли |