EA002163B1 - Способ получения (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n, n-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7 -триметилбицикло[2,2,1] гептана и его фармацевтически приемлемых кислотных аддитивных солей - Google Patents
Способ получения (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n, n-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7 -триметилбицикло[2,2,1] гептана и его фармацевтически приемлемых кислотных аддитивных солей Download PDFInfo
- Publication number
- EA002163B1 EA002163B1 EA200000410A EA200000410A EA002163B1 EA 002163 B1 EA002163 B1 EA 002163B1 EA 200000410 A EA200000410 A EA 200000410A EA 200000410 A EA200000410 A EA 200000410A EA 002163 B1 EA002163 B1 EA 002163B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- phenyl
- formula
- heptane
- trimethylbicyclo
- bicyclo
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 36
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 37
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 23
- -1 phenyl magnesium halide Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 21
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims abstract description 19
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 16
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 6
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- PPOCFSJSVCAFQQ-UHFFFAOYSA-N 4,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-3-one Chemical compound C1CC2(C)C(=O)CC1C2(C)C.C1CC2(C)C(=O)CC1C2(C)C PPOCFSJSVCAFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims abstract description 3
- IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M magnesium;benzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C1=CC=[C-]C=C1 IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 3
- 125000002474 dimethylaminoethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 42
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride Chemical compound CN(C)CCCl WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- CETWDUZRCINIHU-UHFFFAOYSA-N methyl-n-amyl-carbinol Natural products CCCCCC(C)O CETWDUZRCINIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 5
- GJOSGKNJWBGNSY-BMFZPTHFSA-N (1r,3s,4r)-4,7,7-trimethyl-3-phenylbicyclo[2.2.1]heptan-3-ol Chemical compound C1([C@]2(O)[C@]3(C)CC[C@@](C3(C)C)(C2)[H])=CC=CC=C1 GJOSGKNJWBGNSY-BMFZPTHFSA-N 0.000 abstract 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract 4
- ADSXDBCZNVXTRD-UHFFFAOYSA-N [Mg]C1=CC=CC=C1 Chemical compound [Mg]C1=CC=CC=C1 ADSXDBCZNVXTRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 abstract 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 abstract 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 abstract 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 33
- 229930007886 (R)-camphor Natural products 0.000 description 31
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N Borneol Chemical compound C1CC2(C)C(O)CC1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 9
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 9
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DSSYKIVIOFKYAU-UHFFFAOYSA-N camphor Chemical compound C1CC2(C)C(=O)CC1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KTAGTHGWHRJEGQ-UHFFFAOYSA-N 4,7,7-trimethyl-3-phenylbicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound CC1(C)C(C2)CCC1(C)C2C1=CC=CC=C1 KTAGTHGWHRJEGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BEWYHVAWEKZDPP-UHFFFAOYSA-N bornane Chemical compound C1CC2(C)CCC1C2(C)C BEWYHVAWEKZDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 6
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 239000001686 1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-2-one Substances 0.000 description 5
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N borneol Natural products C1CC2(C)C(C)CC1C2(C)C CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 5
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 5
- CATSNJVOTSVZJV-UHFFFAOYSA-N heptan-2-one Chemical compound CCCCCC(C)=O CATSNJVOTSVZJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 229930006742 bornane Natural products 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 4
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 4
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 4
- REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N (-)-isopinocampheol Natural products C1C(O)C(C)C2C(C)(C)C1C2 REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229940116229 borneol Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical compound C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- MGUOYHYADSTQRB-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;heptan-2-one Chemical compound CCCCCC(C)=O.OC(=O)\C=C\C(O)=O MGUOYHYADSTQRB-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- RFQWRWCCNQNACG-HJYQBBATSA-N (e)-but-2-enedioic acid;n,n-dimethyl-2-[[(1r,3s,4r)-4,7,7-trimethyl-3-phenyl-3-bicyclo[2.2.1]heptanyl]oxy]ethanamine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1([C@@]2([C@]3(C)CC[C@@H](C3(C)C)C2)OCCN(C)C)=CC=CC=C1 RFQWRWCCNQNACG-HJYQBBATSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical group C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJOSGKNJWBGNSY-UHFFFAOYSA-N 4,7,7-trimethyl-3-phenylbicyclo[2.2.1]heptan-3-ol Chemical compound CC1(C)C(C2)CCC1(C)C2(O)C1=CC=CC=C1 GJOSGKNJWBGNSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIZWVEPEQPVVIS-WLHGVMLRSA-N C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.C1(=CC=CC=C1)C1C2(CCC(C1)C2(C)C)C Chemical compound C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.C1(=CC=CC=C1)C1C2(CCC(C1)C2(C)C)C YIZWVEPEQPVVIS-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LHXDLQBQYFFVNW-UHFFFAOYSA-N Fenchone Chemical compound C1CC2(C)C(=O)C(C)(C)C1C2 LHXDLQBQYFFVNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001339 alkali metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 150000003388 sodium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
- C07C217/12—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
- C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептана и его фармацевтически приемлемых кислотных аддитивных солей с более высоким выходом и более высокой степени чистоты.
Description
Изобретение относится к способу получения (1К,28,4К)-(-)-2-[Ы,Х-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептана и его фармацевтически приемлемых кислотных аддитивных солей.
2-(Е)-бутендиоатная (1:1) соль (фумарат) (1К,28,4К)-(-)-2-[Ы,К-(диметиламиноэтокси)]-2фенил-1,7,7-триметилбицикло [2,2,1]гептана по
является известным седативным активным компонентом, имеющим МНН «дерамциклан фумарат».
Соединение по формуле I подпадает под общую формулу I Венгерского патента № 179, 164, но в описании изобретения к этому патенту оно фактически не было определенно раскрыто, а также его получение не было подтверждено в примерах. Согласно Венгерскому патенту № 179, 164, циклоалкильные эфиры алканоламина по общей формуле I получали по реакции (+)1,7,7-триметилбицикло [2,2,1] гептана-2 -она, то есть (+)-камфоры по формуле
с соответствующим металлорганическим соединением, с последующим гидролизом полученного аддукта, и введением в гидроксильную группу полученного продукта основной боковой цепи путем этерификации. В качестве металлорганического соединения используется реактив Гриньяра или органическое соединение щелочного металла, желательно, соединение лития или натрия.
Получение соединения по формуле I было фактически раскрыто в Венгерском патенте Νο.212, 574. Сущность этого способа такова, что очистка продукта осуществляется на более поздней стадии синтеза. Согласно этому способу, (+)-камфора по формуле II вступает в реакцию Гриньяра с фенилмагнийбромидом в диэтиловом эфире с получением (1К,28,4К)-(-)-2фенил-1 ,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-
с 38%-ным выходом (согласно газовой хроматографии). Соединение (1К,28,4К)-(-)-2-фенил-
1,7,7-триметилбицикло[2,2,1 ]гептан-2-ол по формуле III находится в реакционной смеси и не выделяется из нее. Далее комплекс разрушается, реакционная смесь переводится без очистки в натриевую соль по реакции с амидом натрия или гидридом натрия, и полученная натриевая соль вступает в реакцию с безводным (2-{хлоро }-этил)-диметиламином в среде толуола. Реакционная смесь содержит кроме основного (1К,28,4К)-(-)-2-[№^-(диметиламиноэтокси)]-2фенил-1 ,7,7-триметилбицикло[2,2,1 ]гептана по формуле I (присутствующего в количестве от 20 до 30 %) значительное количество примесей и исходных продуктов, то есть не прореагировавших (+)-камфоры по формуле II, (1К,28,4К)-(-)2-фенил-1 ,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-ола, 1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан2-ола и бифенильных, трифенильных примесей и т.д. Основание (1Κ,28,4Κ)-(-)-2-[Ν,Ν(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1 ,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептана по формуле I отделяется от этих примесных веществ экстракцией в водный раствор винной кислоты, после чего основание освобождается и образуется фумаратная соль. Общее количество не прореагировавших (+)-камфоры по формуле II и (1К,28,4К)(-)-2-фенил-1 ,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2ола по формуле Ш остается в органической фазе после стадии экстракции винной кислотой, оно может быть использовано повторно в реакции Гриньяра после удаления растворителя и воды (т.е. возможна его рециркуляция в производстве). Таким образом, отработанная (+)-камфора может быть более эффективно использована; без рециркуляции только 16% по весу взятой (+)-камфоры может быть использовано, в то время как в случае однократной и трехкратной рециркуляции это количество возрастает до 22 и 25% по весу соответственно. Таким образом, выходы слишком малы, особенно с точки зрения коммерческой осуществимости.
Очень важным является тот факт, и это следует особо подчеркнуть, что значительная часть (+)-камфоры по формуле II, использованной в реакции Гриньяра, не вступает в реакцию, и этот исходный продукт технически не может быть удален из получаемого продукта из-за физических свойств (+)-камфоры и нестабильности образующегося соединения (1К,28,4К)-(-)-2фенил-1 ,7,7-триметилбицикло[2,2,1 ]гептан-2-ол по формуле III, поскольку вещество (1К,28,4К)(-)-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1 ]гептан-2-ол подвержено разложению. Поэтому согласно способу, раскрытому в Венгерском патенте Νο. 212, 574, стадия алкилирования всегда протекает в присутствии (+)-камфоры по формуле II.
Все вышесказанное обуславливает недостатки способа, раскрытого в Венгерском патенте № 212, 574. Гидриды и амиды щелочных ме3 таллов, использованные на первой стадии реакции алкилирования, образуют соли не только со спиртом (1К,28,4К)-(-)-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-ол по формуле III, но также и (+)-камфорой по формуле II и с другими присутствующими в реакционной смеси соединениями, содержащими активный атом водорода. Поэтому, помимо требуемого соединения (1К, 28, 4К)-(-)-2-[НП-(диметиламино-этокси)]2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]ге-птана по формуле I, получаются другие алкилированные производные, образованные, например, из не прореагировавшей (+)-камфоры, и требуемое соединение (1Κ,28,4Κ)-(-)-2-[Ν,Ν(диметиламиноэтокси)] -2-фенил-1,7,7 -триметилбицикло [2,2,1 ]гептан по формуле I должно быть выделено из смеси, содержащей такие примеси и также непрореагировавшую (+)-камфору и (1К, 28, 4К)-(-)-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-ол по формулам II и III. Неочищенное вещество (1Κ,28,4Κ)-(-)-2-[Ν,Ν(диметиламиноэтокси)] -2-фенил- 1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан по формуле I может быть очищено, причем не полностью, только посредством перекристаллизации из диметилформамида. Однако с помощью перекристаллизации полностью удалены могут быть только примеси неосновного характера, которые не образуют солей.
Другим недостатком перекристаллизации из диметилформамида является то, что следовые количества растворителя не могут быть удалены в нужной степени из требуемого фармацевтического активного компонента.
Было обнаружено, что в случае проведения реакции алкилирования (1К,28,4К)-(-)-2-фенил1 ,7,7-триметилбицикло [2,2, 1 ]гептан-2-ола по формуле III с применением (2-хлорэтил)диметиламина в присутствии (+)-камфоры по формуле II всегда образуются значительные количества побочных продуктов, например, (1К, 38, 4К)-3-[2-НЩдиметиламиноэтил)]-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-он по формуле
Побочный продукт (1К, 38, 4Κ)-3-[2-Ν,Ν(диметиламиноэтил)]-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-он по формуле V образуется по следующей схеме: в условиях, используемых для проведения реакции этерификации, (+)-камфора по формуле II образует соль щелочного металла в позиции 3, которая, в свою очередь, реагирует с (2-хлорэтил)диметиламином, используемым в качестве алкилирующего агента, в результате получается соединение по формуле V. Количество побочного продукта по формуле V может составлять от 1 до 10 %. Растворимость фумара та 2-(Е)-бутендиоата (1:1) соединения (1К, 38, 4К)-3-12-Ν,Ν-( димегиламш юэтил)] -1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-она по формуле V приблизительно идентична с растворимостью фумарата требуемого вещества (1К, 28, 4К)-(-)-
2- [Н^(диметиламиноэтокси)] -2-фенил-1,7,7- триметилбицикло[2,2,1]гептана по формуле I, и поэтому он кристаллизуется совместно с фумаратом соединения (1К, 28, 4Κ)-(-)-2-[Ν,Ν(диметиламиноэтокси)] -2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептана по формуле I и загрязняет требуемый конечный продукт. Если этерификация выполняется в толуоле, как описано в Венгерском патенте № 212, 574, то продукт, полученный после образования соли в этаноле, содержит значительные количества примеси (1К,38,4В)-3-[2-НН-диметиламиноэтил)]-1,7,7триметилбицикло-[2,2,1]гептан-2-она по формуле V.
Соль является весьма нерастворимым соединением и может быть перекристаллизована только из диметилформамида. Однако при проведении перекристаллизации из диметилформамида невозможно получить соединение (1К,28,4К)-(-)-2 -[Ν,Ν-(диметиламиноэтокси)]-2 фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан по формуле I, соответствующее по чистоте требованиям Фармакопей, по следующим причинам:
а) Продукт, получаемый после перекристаллизации из диметиформамида, все же содержит соединение (1К,38,4В)-3-[2-Н^(диметиламиноэтил)]-1,7,7-триметилбицик-ло [2,2,1 ] гептан-2-он по формуле V в количестве, превышающем предельно допустимое по Фармакопее (приблизительно 0,5%);
б) Диметилформамид характеризуется очень высокой температурой кипения и не может быть удален из продукта в нужной степени, так как при высокой температуре имеет место разрушение продукта.
Очистка с получением продукта со степенью чистоты, удовлетворяющей требования Фармакопеи для лекарственных средств, не могла быть достигнута с применением обычных способов, таких как перекристаллизация из растворителя или фракционная перегонка.
С учетом жестких требований Фармакопеи примеси, которые присутствуют в слишком больших количествах, могут привести к запрещению применения активного компонента для фармацевтических целей. Примесь (1К,38,4К)-
3- [2 -Ν,Ν-(диметиламиноэтил)] -1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-она по формуле V может поэтому создать проблемы в применении соединения (1 К,28,4К)-(-)-2- ^^-(диметиламиноэтокси)] -2-фенил-1,7,7-триметилбицикло [2,2,1 ]гептана по формуле I в качестве активного компонента.
В качестве вывода можно предположить, что при очистке (1К, 28, 4Κ)-(-)-2-[Ν,Ν(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептана по формуле I, полу ченного с помощью известного способа, диметилформамид, по-видимому, является единственно возможным растворителем. Однако этот способ перекристаллизации не подходит для получения фармацевтического активного ингредиента, удовлетворяющего требованиям Фармакопеи, потому что диметилформамид имеет такую высокую температуру кипения, что его следовые количества не могут в достаточнои степени быть удалены из продукта. При требуемой высокой температуре соединение (1Β,28,4Β)-(-)-2-[Ν,Ν(диметиламиноэтокси)] -2-фенил-1,7,7 -триметилбицикло[2,2,1]гептан по формуле I подвергается разрушению.
Как было показано ранее, (+)-камфора по формуле II присутствует в реакции алкилирования. Из (+)-камфоры образуется другой контаминант - (1К,4В)-2-[2-№,№(диметиламиноэтокси)]-
1,7,7-триметилбицикло [2,2,1 ]гептан по формуле
Если гидриды щелочных металлов или амиды щелочных металлов используются в качестве агентов для получения основных солей, количество примеси (1Κ,4Κ)-2-[Ν,Ν(диметиламиноэтокси)]-1 ,7,7-триметилбицикло- [2.2.1] гептана по формуле IV находится в пределах от 1 до 10%. Вещество (1Κ,4Κ)-2-[Ν,Ν(диметиламиноэтокси)]-1 ,7,7-триметилбицикло- [2.2.1] гептан по формуле IV было известно из существующего уровня техники [Уакидаки ΖαδδΗ, 75, 1377, (1955); Скет. АЬз1г. 934ϋ (1956)]. Соединение (11<,41<)-2-|М^(диметиламиноэтокси)]-1,7,7-триметилбицикло-[2,2,1]гептан по формуле IV образуется по следующей схеме: гидрид щелочного металла или амид щелочного металла, используемые для образования натриевой соли на стадии этерификации, восстанавливают от 1 до 10 % (+)-камфоры по формуле II в борнеол, который превращается в используемых условиях реакции в соль щелочного металла, и эта соль щелочного металла вступает в реакцию алкилирования с (2-хлор этил)диметиламином. Однако эфир борнеола (1Κ,4Κ)-2-[Ν,Ν-(диметиламиноэтокси)] -1,7,7триметилбицикло-[2,2,1]гептан по формуле IV может быть отделен от целевого продукта (1В, 28, 4В)-(-)-2-[Н№диметиламиноэтокси)]-2-фенил
1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептана по формуле I в процессе обработки реакционной смеси.
Решением задачи, поставленной в изобретении, должен быть способ получения (1В,28,4В)-(-)-2-[^№(диметиламиноэтокси)]-2фенил-1,7,7-триметил-бицикло[2,2,1 ]гептана по формуле I и его фармацевтически приемлемых аддитивных кислотных солей высокой степени чистоты без необходимости проведения стадии очистки перекристаллизацией, которая так или иначе не обеспечила бы нужной степени чистоты препарата и уменьшила бы его выход, более того, имела бы тот недостаток, что остаточные количества растворителя не могли бы быть удалены из конечного продукта в достаточной степени даже с помощью сложных способов очистки.
Неожиданно эта задача была решена в настоящем изобретении. Настоящее изобретение базируется на удивительном открытии, что если реакция в реакционной смеси, содержащей соединение (1 В,28,4В)-(-)-2-фенил- 1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-ол по формуле III и (2-хлорэтил)-диметиламин, осуществляется в присутствии гидрида щелочного металла или амида щелочного металла в среде, состоящей из 1 или более соединения(й), имеющих 5- или 6членное насыщенное гетероциклическое кольцо с 2 атомами кислорода в кольце, взятого(ых) в качестве растворителя(ей), например, диоксана, то направление реакции смещается в сторону образования требуемого (1Β,28,4Β)-(-)-2-[Ν,Ν(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептана по формуле I, а побочный продукт (1В,3 8,4В)-3 -[2-Ν,Ν-( диметиламиноэтил)]-
1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-он по формуле V образуется в минимальных количествах. Вышеописанное открытие делает возможным получение требуемого соединения (1И,28,4И)(-)-2-[№,№(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7триметилбицикло[2,2,1]гептана по формуле I с более высоким выходом и с более высокой степенью чистоты, особенно в отношении примеси (1В,3 8,4Ρ)-3-|2-Ν,Ν-( диметила\ш1 юэтил )|-1,7,7триметилбицикло-[2,2,1]гептан-2-он по формуле V. Таким образом, может быть получено соединение (1 Β,28,4Β)-(-)-2-[Ν,Ν-(диметиламиноэтокси)] -2-фенил-1 ,7,7-триметилбицикло-[2,2,1]гептан по формуле I, которое полностью удовлетворяет требованиям Фармакопеи в отношении чистоты и содержания остаточных количеств растворителя.
Везде по тексту процентные выражения, показывающие содержание соединений по формулам I и V и других веществ, являются результатами газохроматографического анализа, причем они вычисляются как отношения площади пика индивидуального вещества к общей площади всех пиков.
Термин «фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли», применяемый в описании настоящего патента, означает соли, образованные с неорганическими кислотами, например, соляной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой или фосфорной кислотой; или органической кислотой, например, уксусной кислотой, винной кислотой, янтарной кислотой, яблочной кислотой, молочной кислотой, лимонной кислотой, малеиновой кислотой или фумаровой кислотой. Соль, образованная с фумаровой кислотой, обладает особенно полезными свойствами.
(1 К,2 8,4В)-(-)-2 -[Ν,Ν-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло-[2,2,1 ]гептан по формуле I имеет три асимметрических центра, а именно в позиции 1, 2 и 4.
Таким образом, предметом изобретения является способ получения (1К,28,4К)-(-)-2[^№(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло [2,2,1] гептана по формуле I и его фармацевтически приемлемых кислотных аддитивных солей путем превращения (+)-1,7,7триметилбицикло[2,2,1 ]гептан-2-она [(+)-камфоры] по формуле о
в (1К, 28, 4К)-(-)-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1 ]гептан-2-ол по формуле
с помощью реакции соединения по формуле II с металлоорганическим соединением, с осуществлением, при необходимости, разрушения продукта реакции, как правило, гидролиза, и реакции полученного таким образом (1К,28,4К)-(-)2-фенил-1 ,7,7-триметилбицикло[2,2,1 ]гептан-2ола по формуле III с (2-галогеноэтил)диметиламином в присутствии агента, образующего основную соль, в органическом растворителе, и, если требуется, превращения таким образом полученного основания (1К,28,4К)-(-)-2-^^-(диметиламиноэтокси)]-2фенил-1,7,7-триметилбицикло- [2,2,1] гептан по формуле I в соль, отличающийся тем, что реакцию (1 К,28,4К)-(-)-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-ола по формуле III с (2галогеноэтил)-диметиламином проводят в среде, содержащей 1 или более соединение(й), имеющее(их) 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо с 2 атомами кислорода в кольце, взятого(ых) в качестве растворителя(ей). Изобретение не ограничивается использованием 1 или более соединения(й), имеющего(их) 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо с 2 атомами кислорода в кольце, таких как диоксан, используемого(ых) в качестве растворителя(ей) солей, но также включает в себя использование растворителей, содержащих, по крайней мере, 50% по весу, предпочтительней, 75% по весу, одного или более соединения(й), имеющего(их) 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо с 2 атомами кислорода в кольце, таких как диоксан.
Существенным признаком способа по изобретению является то, что алкилирование осуществляется в растворителе, который не подходит для алкилирования в позиции 3 (+)-камфары по формуле II в присутствии агента, образующего основную соль. Было обнаружено, что соединения, имеющие 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо с 2 атомами кислорода в кольце, особенно диоксан, могут быть преимущественно использованы для этой цели.
В качестве особенно предпочтительного растворителя используется диоксан. Другим примером является диоксолан.
Подходящим металлоорганическим соединением для реакции Гриньяра является фенилмагнийгалогенид. Другими примерами являются фенилщелочные соединения, такие как фениллитий.
Предпочтительней используется фенилмагнийбромид. Фенилмагнийхлорид также может быть использован.
Предпочтительней, способ согласно изобретению осуществляют следующим образом:
на первой стадии способа по настоящему изобретению (+)-камфора по формуле II подвергается реакции Гриньяра, например, с фенилмагнийбромидом. Реакция осуществляется способом, известным рег §е. В качестве реакционной среды преимущественно может быть использован тетрагидрофуран. Фенилмагнийбромид может быть использован в количестве от 1 до 3 молей, предпочтительней, около 1,5 моля, по отношению к 1 молю (+)-камфоры по формуле II. Предпочтительное осуществление может происходить при получении сначала реактива Гриньяра из магния и бромбензола в используемом растворителе и далее добавлении раствора (+)-камфоры по формуле II в органическом растворителе в реакционную смесь при температуре кипения. Лучше использовать один и тот же растворитель для получения реактива Гриньяра и растворения (+)-камфоры по формуле II. В качестве растворителя преимущественно может быть использован тетрагидрофуран. Предпочтительней осуществлять реакцию при температуре кипения реакционной смеси.
Реакционная смесь затем охлаждается, и полученный аддукт гидролизуется. Гидролиз осуществляется известным способом, желательно, в кислой среде. Предпочтительно использовать для этой цели соляную кислоту.
(1 К,28,4В)-(-)-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-ол по формуле III, полученный после разрушения комплекса Гриньяра, может быть подвергнут алкилированию без очистки реакционной смеси. Реакция может быть осуществлена в присутствии не прореагировавшей (+)-камфоры по формуле II. В результате образуется небольшое количество алкилированных побочных продуктов, потому что согласно способу по настоящему изобретению образование (1 К,3 8,4Ρ)-3-|2-Ν,Ν-( диметиламиноэтил)]-1,7,79 триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-она по формуле V подавлено.
Как уже было показано выше, алкилирование осуществляется в растворителе, который не подходит для алкилирования в позиции 3 (+)камфоры по формуле II, то есть в котором (+)камфора по формуле II алкилируется только в очень небольшом количестве. Особенно предпочтительно использовать диоксан в качестве органического растворителя, потому что в среде, содержащей диоксан, алкилирование (+)камфоры по формуле II происходит в небольшой степени и, следовательно, содержание нежелательной примеси (1Κ,38,4Κ)-3-[2-Ν,Ν(диметиламиноэтил)] - 1,7,7-триметилбицикло [2,2,1] гептан-2-она по формуле V в конечном продукте (1Я,28,4Я)-(-)-2-^,№(диметиламиноэтокси)]-2фенил-1,7,7-триметилбицикло-[2,2,1]гептане по формуле I мало.
Ассиметрические центры (1К,28,4К.)-(-)-2[^№(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7триметилбицикло-[2,2,1]гептана по формуле I в позиции 1 и 4 получаются из (+)-1,7,7триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-она {(+)-камфоры}по формуле II.
Алкилирование выполняют в присутствии агента, образующего основную соль. Термин «агент, образующий основную соль» означает соединения основного характера, которые превращают гидроксильную группу в соль. Для этой цели могут быть использованы преимущественно амиды щелочных металлов, например, амид натрия, или гидриды щелочных металлов, например, гидрид натрия. Предпочтительно использование амида натрия.
В качестве (2-галогеноэтил)-диметиламина предпочтительней использовать (2-хлорэтил)диметиламин.
Оптимальным является использование агента, образующего основную соль, в количестве от 1 до 3 молей, предпочтительней от 1,5 до 2 молей, по отношению к 1 молю (1К,28,4К.)-(-)-2фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-ола по формуле III. Количество алкилирующего агента преимущественно составляет от 1,0 до 2,5 моля, предпочтительней от 1 до 1,1 моля по отношению к агенту, образующему основную соль. Предпочтительней, реакцию алкилирования (1К,28,4Я)-(-)-2фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-ола по формуле III с (2-хлорэтил)диметиламином проводят при нагревании, в частности, при температуре кипения реакционной смеси. Реакцию следует проводить в течение от 3 до 5 ч, предпочтительным временем реакции является приблизительно 4 ч.
(1Я,28,4Я)-(-)-2-|Х№(диметиламиноэтокси)]2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан по формуле I может быть превращен в фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно фумарат, без его выделения. Это лучшим образом можно сделать так: из реакционной смеси, полученной после алкилирования, неорганические соли удаляются фильтрованием при температуре от 0 до
30°С, предпочтительней при 20°С, после чего соответствующая фармацевтически приемлемая кислота, предпочтительно фумаровая кислота, добавляется к фильтрату в приблизительно эквимолярном количестве (от 1,0 до 1,5 моля). Отфильтровывается кристаллический продукт, осажденный из среды, например, из диоксана.
Так как (1Р.28.4Ч)-(-)-2-|Н^(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло [2.2.1] гептан по формуле I или его фармацевтически приемлемая кислотная аддитивная соль, особенно (1К,28,4К.)-(-)-2-[^№(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1] гептан фумарат (1:1), полученные по способу согласно изобретению, содержат, главным образом, малые количества (1Κ,38,4Κ.)-3-[2-Ν,Ν(диметиламиноэтил)]-1,7,7-триметилбицикло [2.2.1] гептан-2-она по формуле V или его фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли, соответственно, то по способу согласно изобретению можно работать без перекристаллизации из диметилформамида, используемой в известных способах и в любом случае приводящей к недостаточной очистке без удаления следовых количеств диметилформамида из фармацевтически активного компонента. Также способ по изобретению обладает значительными преимуществами по сравнению с известными способами, поскольку с их помощью невозможно удалить диметилформамид в необходимой степени из-за его высокой температуры кипения, при которой (1Κ,28,4Κ.)-(-)-2-[Ν,Ν(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7триметилбицикло-[2,2,1]гептан по формуле I разлагается.
Преимуществом способа настоящего изобретения является то, что он может осуществляться со значительным выходом, и при этом получается продукт высокой степени чистоты. Выход приблизительно 46%, показанный в примерах, значительно выше, чем выход, раскрытый в документах известного уровня техники, который не превышает 25%, даже если (+)камфора рециркулируется несколько раз.
Изобретение далее иллюстрируется следующими примерами. Температуры плавления, представленные в примерах, являются неточными данными.
Пример 1. (1К,28,4К.)-(-)-2-[^№(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло- [2.2.1] гептан фумарат (1:1) [формула I].
Реакция Гриньяра
К суспензии, содержащей 48,6 г (1,5 гатом) магниевой стружки и 600 мл безводного тетрагидрофурана, добавляется порция 20 мл смеси 236 г (1,5 моль) бромбензола и 200 мл безводного тетрагидрофурана при температуре кипения. После того, как реакция Гриньяра пошла, остаточная часть бромбензоловой смеси добавляется к суспензии по каплям в течение 1
ч. Реакционная смесь нагревается до кипения до тех пор, пока магний полностью не растворится.
К реактиву Гриньяра добавляется раствор 183,2 г (1,0 моль) (+)-камфоры по формуле II и 300 мл безводного тетрагидрофурана в условиях постоянного нагревания до кипения в течение приблизительно получаса, и далее реакционная смесь нагревается до кипения в течение еще 5 ч.
Гидролиз
Реакционная смесь охлаждается до 25°С и вливается в смесь 500 мл гептана, 400 г льда, 30 г хлорида натрия и 150 мл концентрированной соляной кислоты при перемешивании при температуре 0°С. Органическая фаза отделяется и подщелачивается до рН 10 путем добавления 25% по весу/объему водного раствора гидроксида аммония. После повторного отделения раствор высушивается и упаривается в вакууме. Таким образом получают 220 г бесцветного масла.
Анализ на основе газовой хроматографии
- Исследование выполнялось в газовом хроматографе Регкш Е1тег ЛШохуЧет.
- Длина 10 м (0,25 мм)
- Использована капиллярная колонка (СР811-19СВ, Сйготраек [НапбеПргобик!]) с неподвижной фазой 14% цианопропил 14% метилполисилоксан
- Инжекция при 200°С
- Скорость нагревания 10°С/мин
- Газ-носитель: гелий
- Детектор: пламенно-ионизационный, температура инжекции 200°С, конечная температура 250°С, давление газа 40 кРа
Содержание (1В,28,4В)-(-)-2-фенил-1,7,7триметилбицикло [2,2,1 ]гептан-2-ола: 66,5%.
Содержание (+)-камфоры: 25%.
Этерификация
К суспензии, содержащей 45,5 г (1,05 моля) амида натрия (содержание 90% вес/вес) и 500 мл безводного диоксана добавляется смесь 220 г бесцветного масла, полученного гидролизом и содержащего (1В,28,4К)-(-)-2-фенил-1,7,7триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-ол, 100 мл безводного диоксана при температуре кипения в течение получаса. Смесь кипятится в течение 2 ч, после чего добавляется 113,0 г (1,05 моль) (2хлорэтил)диметиламина, и далее реакционная смесь нагревается до температуры кипения в течение 4 ч.
Образование фумаратной соли
Суспензия охлаждается до 20°С, фильтруется, к чистому фильтрату добавляется 121,9 г (1,05 моль) фумаровой кислоты при энергичном перемешивании. Реакционная смесь нагревается до температуры кипения в течение 10 мин, охлаждается до 15°С, перемешивается далее в течение 1 ч и фильтруется. Остаток после фильтрации промывается диоксаном, водой и этанолом и высушивается при 80°С для удаления растворителя. Таким образом, получается 190,5 г (0,456 моля) белых кристаллов, выход 45,6% (в расчете на (+)-камфору). Точка плавления белых кристаллов имеет значение от 214 до 216°С.
Анализ для формулы С20Нз1ЫО-С4Н4О4 (417,55)
Рассчитано: С% = 69,03%; Н% = 8,45%; Ν% = 3,35%.
Обнаружено: С% = 69,06%; Н% = 8,42%; Ν% = 3,39%.
|α|2°υ = -92,5° (С = 0,4 диметилсульфоксид, 435 нм).
Продукт содержит менее, чем 0,05% примеси (1 Β,38,4Κ)-3-[2-Ν,Ν-(диметиламиноэтил)] -1,7,7-триметилбицикло [2,2,1]гептан-2она фумарата (1:1).
Пример 2. (сравнительный пример).
(1К,28,4В)-(-)-2-[^№(диметиламиноэток-си)]2-фенил-1,7,7-триметилбицикло-[2,2,1]гептан фумарат (1:1) [формула I].
Воспроизведение способа, раскрытого в Венгерском патенте № 212, 574
Реакция Гриньяра
К реактиву Гриньяра, приготовленному из 5,52 г (0,23 г-атом) магниевой стружки и 36,1 г (0,23 моль) бромбензола в 200 мл в безводном диэтиловом эфире, добавляется раствор 30,4 г (0,20 моль) (+)-камфоры в 50 мл безводного диэтилового эфира. Реакционная смесь нагревается до кипения в течение 5 ч. Комплекс Гриньяра разрушается добавлением охлажденного льдом водного раствора 20 г хлорида аммония, смесь промывается 3 раза водой по 30 мл, разделяется, высушивается над безводным сульфатом магния, и растворитель удаляется выпариванием. Таким образом, получается 40,5 г бесцветного масла , которое содержит, согласно газохроматографическому анализу:
57,5% (+)-камфоры по формуле II;
5,8% 1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан2-ола(борнеола);
34,5% (1В,28,4В)-(-)-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-ола по формуле III; и
2,2% других примесей в меньших количествах.
Этерификация
К суспензии, содержащей 3,4 г (67 миллимолей) гидрида натрия и 50 мл безводного толуола, добавляли раствор 10 г масла, полученного в реакции Гриньяра, содержащий (1В,28, 4К)-(-)-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло [2,2,1]гептан-2-ол по формуле III и 30 мл безводного толуола. Реакционную смесь нагревали до кипения в течение 1 ч, после чего добавляли раствор 6,85 г (67 миллимолей) (2-хлорэтил)диметиламина в 10 мл толуола при температуре кипения. Далее реакционная смесь нагревалась до кипения в течение 4 ч.
Разделение
Реакционная смесь промывалась водой три раза по 25 мл. Продукт экстрагировали тремя равными порциями раствора из 10 г (0,12 моль) винной кислоты и 40 мл воды. Фазы разделяли, водные слои собирали, подщелачивали до рН 10 с помощью концентрированного раствора гид13 роксида аммония, экстрагировали три раза дихлорэтаном по 20 мл, высушивали над сульфатом магния и растворитель удаляли в вакууме. Таким образом получали 14,5 г бесцветного масла, которое содержало, согласно газохроматографическому анализу:
74,2% (1К,28,4К)-(-)-2-[Х,Х-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло [2,2,1]гептан фумарата по формуле I,
16,5% (1 К,4К)-2-[Ν,Ν-(диметиламиноэтокси)]-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептана по формуле IV,
6,5% (1К,38,4К)-3-[2-№,№(диметиламиноэтил)]-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2она по формуле V;
некоторое количество других не идентифицированных примесей, каждая в количестве менее 1%.
Образование фумаратной соли
К раствору 14,0 г основного (1К,28,4К)-(-)2-[^№(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7триметилбицикло[2,2,1]гептана по формуле I, выделенного из тартратной соли, и 150 мл этанола, добавляют 9,07 г (43,6 миллимоль) фумаровой кислоты при 70°С. Продукт отфильтровывают при 0°С и перекристаллизовывают из 50 мл диметилформамида.
Таким образом получают 13,5 г требуемого продукта (1К,28,4К)-(-)-2-[Н^(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло [2,2,1]гептан фумарата (1:1) по формуле I в виде белых кристаллов. Выход 16,2% (в расчете на (+)-камфору). Согласно газохроматографическому анализу в продукте можно обнаружить 0,5% (1К,38,4К)-3-[2-№,Х-диметиламиноэтил)]1 ,7,7-триметилбицикло[2,2,1] гептан-2-она по формуле V. Температура плавления от 214 до 216°С.
Анализ для формулы Ο20Η3ιΝΟ·
С4Н4О4(417,55)
Рассчитано: С% = 69,03%; Н% = 8,45%; Ν% = 3,35%.
Обнаружено: С% =69,16%; Н% = 8,52%; Ν% = 3,32%.
Claims (10)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения (1Κ,28,4Κ)-(-)-2-[Ν,Ν(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептана высокой степени чис- и его фармацевтически приемлемых кислотных аддитивных солей, который включает превращение (+)-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан2-она {(+)-камфоры} по формуле в (1К,28,4К)-(-)-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло [2,2,1]гептан-2-ол по формуле путем реакции соединения по формуле II с металлорганическим соединением, с осуществлением, если необходимо, разрушения продукта реакции, и реакцию полученного таким образом (1К,28,4К)-(-)-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло- [2,2,1]гептан-2-ола по формуле III с (2-галогеноэтил)диметиламином в присутствии агента, образующего основную соль, в органическом растворителе и, если требуется, превращение таким образом полученного основания (1К,28,4К)-(-)2-[№,№(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7триметилбицикло[2,2,1]гептана по формуле I в соль, отличающийся тем, что реакцию (1К,28,4К)-(-)-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло [2,2,1]гептан-2-ола по формуле III с (2галогеноэтил)диметиламином проводят в растворителе, имеющем 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо с 2 атомами кислорода в кольце.
- 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве растворителя используется диоксан.
- 3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что в качестве металлорганического соединения используется фенилмагнийгалогенид.
- 4. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что используется фенилмагнийбромид.
- 5. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что используется фенилмагнийхлорид.
- 6. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что в качестве 2-(2-галогеноэтил)диметиламина используется (2-хлорэтил) диметиламин.
- 7. Способ по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что в качестве агента, образующего основную соль, используется амид натрия.
- 8. Способ по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что реакция алкилирования (1К,28, 4К)-(-)-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло [2,2,1 ]гептан-2-ола по формуле III с (2галогеноэтил)диметиламином осуществляется при нагревании, в частности при температуре кипения реакционной смеси.
- 9. Способ по любому из пп.1-8, отличающийся тем, что путем превращения основания (1К,28,4К)-(-)-2-[М,М-(диметиламиноэтокси)]-2фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептана по формуле I в соль получается 2-(Е)бутендиоатная (1:1) соль (фумарат).
- 10. Способ по любому из пп.1-9, отличающийся тем, что превращение (1К,28,4К)-(-)-2 [Ы,М-(диметиламиноэтокси)] -2-фенил-1,7,7триметилбицикло[2,2,1]гептана по формуле I в 2-(Е)-бутендиоатную (1:1) соль (фумарат) осуществляется без выделения соединения по формуле I.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9901559A HU227114B1 (en) | 1999-05-11 | 1999-05-11 | (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(dimethylamino-ethoxy)]-2-phenyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane of high purity and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for preparation of them and medicaments containing the same |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200000410A2 EA200000410A2 (ru) | 2000-12-25 |
| EA200000410A3 EA200000410A3 (ru) | 2001-02-26 |
| EA002163B1 true EA002163B1 (ru) | 2001-12-24 |
Family
ID=89998272
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200000411A EA002164B1 (ru) | 1999-05-11 | 2000-05-10 | (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло [2,2,1]гептан высокой степени чистоты, его фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли, способ получения этих соединений и их применение, а также лекарственные средства, содержащие одно или более из этих соединений |
| EA200000410A EA002163B1 (ru) | 1999-05-11 | 2000-05-10 | Способ получения (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n, n-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7 -триметилбицикло[2,2,1] гептана и его фармацевтически приемлемых кислотных аддитивных солей |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200000411A EA002164B1 (ru) | 1999-05-11 | 2000-05-10 | (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло [2,2,1]гептан высокой степени чистоты, его фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли, способ получения этих соединений и их применение, а также лекарственные средства, содержащие одно или более из этих соединений |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6242386B1 (ru) |
| EP (4) | EP1052243B1 (ru) |
| JP (2) | JP4536265B2 (ru) |
| KR (3) | KR100581489B1 (ru) |
| CN (2) | CN1173928C (ru) |
| AR (2) | AR020860A1 (ru) |
| AT (4) | ATE252544T1 (ru) |
| AU (2) | AU777737B2 (ru) |
| BG (2) | BG64442B1 (ru) |
| BR (2) | BR0010406A (ru) |
| CA (2) | CA2373193A1 (ru) |
| CO (1) | CO5170480A1 (ru) |
| CZ (4) | CZ20014050A3 (ru) |
| DE (4) | DE60006097T2 (ru) |
| DK (4) | DK1052245T3 (ru) |
| EA (2) | EA002164B1 (ru) |
| EE (2) | EE04638B1 (ru) |
| ES (4) | ES2194643T3 (ru) |
| FR (2) | FR2793489B1 (ru) |
| HK (2) | HK1031220A1 (ru) |
| HR (2) | HRP20000290B1 (ru) |
| HU (1) | HU227114B1 (ru) |
| IL (4) | IL146421A0 (ru) |
| IS (2) | IS2570B (ru) |
| LT (2) | LT4927B (ru) |
| MX (2) | MXPA01011423A (ru) |
| MY (2) | MY122508A (ru) |
| NO (2) | NO321486B1 (ru) |
| NZ (2) | NZ515918A (ru) |
| PL (2) | PL202956B1 (ru) |
| PT (4) | PT1052243E (ru) |
| SI (4) | SI1052243T1 (ru) |
| SK (4) | SK285780B6 (ru) |
| TR (2) | TR200200147T2 (ru) |
| TW (2) | TWI286541B (ru) |
| UA (2) | UA49974C2 (ru) |
| WO (2) | WO2000068181A2 (ru) |
| ZA (2) | ZA200108958B (ru) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU227114B1 (en) * | 1999-05-11 | 2010-07-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(dimethylamino-ethoxy)]-2-phenyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane of high purity and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for preparation of them and medicaments containing the same |
| US6589996B2 (en) | 2000-03-17 | 2003-07-08 | Orion Corporation | Treatment of disorders relating to the serotonergic system |
| US20040082665A1 (en) * | 2001-01-22 | 2004-04-29 | Outi Maki-Ikola | Method for treating stress or tension |
| HUP0103017A3 (en) * | 2001-07-18 | 2004-05-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Pharmaceutical composition for the treatment of diseases caused by impairment of cognitive functions and its use |
| GB0306604D0 (en) * | 2003-03-21 | 2003-04-30 | Curidium Ltd | Second medical use |
| HUP0301906A3 (en) * | 2003-06-23 | 2006-03-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Use of bicyclo[2.2.1]heptane derivatives for producing of pharmaceutical compositions having neuroprotectiv activity |
| CZ2006623A3 (cs) * | 2004-03-12 | 2007-01-24 | Egis Gyogyszergyár Nyrt. | Kombinace deramciklanu a opioidů jako analgetik |
| JP4916680B2 (ja) * | 2005-06-30 | 2012-04-18 | 株式会社半導体エネルギー研究所 | 半導体装置の作製方法、剥離方法 |
| US20080258121A1 (en) * | 2007-04-23 | 2008-10-23 | Hasan Farooq | Fire Retardant Composition |
| SG10201407706VA (en) | 2009-11-19 | 2015-02-27 | Yissum Res Dev Co | Novel arylated camphenes, processes for their preparation and uses thereof |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU179164B (en) | 1979-12-14 | 1982-08-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing cycloalkyl-ethers of alkanolamines |
| HU212574B (en) * | 1990-09-21 | 1996-08-29 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing (1r,2s)-(-)-2-phenyl-(2'-dimethyl-amino-etoxy)-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1.]heptane |
| HU214588B (hu) * | 1994-07-01 | 1998-04-28 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Eljárás bicikloheptán-származékot tartalmazó, CCK-rendszer gátló hatású gyógyászati készítmények előállítására |
| HU226061B1 (en) | 1996-10-17 | 2008-04-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | 1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane derivative, pharmaceutical compositions containing the same and process for their preparation |
| HUP9900445A2 (hu) * | 1999-02-24 | 2001-06-28 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Eljárás (1R,2S,4R)-(-)-N,N-(dimetilamino-etoxi)-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptán előállítására és ennek köztiterméke |
| HU227114B1 (en) * | 1999-05-11 | 2010-07-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(dimethylamino-ethoxy)]-2-phenyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane of high purity and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for preparation of them and medicaments containing the same |
-
1999
- 1999-05-11 HU HU9901559A patent/HU227114B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-05-10 AR ARP000102244A patent/AR020860A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-05-10 DK DK00110121T patent/DK1052245T3/da active
- 2000-05-10 HR HR20000290A patent/HRP20000290B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 CO CO00033730A patent/CO5170480A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-05-10 DE DE60006097T patent/DE60006097T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 EP EP00110122A patent/EP1052243B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 SK SK1624-2001A patent/SK285780B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 PT PT00110122T patent/PT1052243E/pt unknown
- 2000-05-10 TR TR2002/00147T patent/TR200200147T2/xx unknown
- 2000-05-10 FR FR0005940A patent/FR2793489B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 SI SI200030219T patent/SI1052243T1/xx unknown
- 2000-05-10 HR HR20000291A patent/HRP20000291B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 EE EEP200100595A patent/EE04638B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 UA UA2000052641A patent/UA49974C2/ru unknown
- 2000-05-10 DK DK00929730T patent/DK1177167T3/da active
- 2000-05-10 ES ES00110121T patent/ES2194643T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 BR BR0010406-0A patent/BR0010406A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-05-10 DE DE60002117T patent/DE60002117T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 PL PL340108A patent/PL202956B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 MX MXPA01011423A patent/MXPA01011423A/es active IP Right Grant
- 2000-05-10 SI SI200030989T patent/SI1177166T1/sl unknown
- 2000-05-10 CZ CZ20014050A patent/CZ20014050A3/cs unknown
- 2000-05-10 ES ES00929730T patent/ES2208328T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 BG BG104416A patent/BG64442B1/bg unknown
- 2000-05-10 PL PL00340107A patent/PL340107A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 FR FR0005941A patent/FR2793490B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 EP EP00110121A patent/EP1052245B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 DK DK00110122T patent/DK1052243T3/da active
- 2000-05-10 JP JP2000617164A patent/JP4536265B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 NZ NZ515918A patent/NZ515918A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 DE DE60004126T patent/DE60004126T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 NZ NZ515917A patent/NZ515917A/xx unknown
- 2000-05-10 UA UA2000052642A patent/UA61122C2/ru unknown
- 2000-05-10 AT AT00929730T patent/ATE252544T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 ES ES00927613T patent/ES2302694T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 AT AT00110121T patent/ATE237579T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 DE DE60038112T patent/DE60038112T8/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 MY MYPI20002033A patent/MY122508A/en unknown
- 2000-05-10 DK DK00927613T patent/DK1177166T3/da active
- 2000-05-10 EA EA200000411A patent/EA002164B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 US US09/569,050 patent/US6242386B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 TW TW089108901A patent/TWI286541B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 KR KR1020017014355A patent/KR100581489B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 AU AU47731/00A patent/AU777737B2/en not_active Ceased
- 2000-05-10 AU AU46003/00A patent/AU776696B2/en not_active Ceased
- 2000-05-10 CA CA002373193A patent/CA2373193A1/en not_active Abandoned
- 2000-05-10 AT AT00927613T patent/ATE386714T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 EE EEP200100596A patent/EE200100596A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 CZ CZ20001723A patent/CZ291329B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 SK SK1623-2001A patent/SK285635B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 ES ES00110122T patent/ES2203373T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 SI SI200030292T patent/SI1177167T1/xx unknown
- 2000-05-10 WO PCT/HU2000/000043 patent/WO2000068181A2/en active IP Right Grant
- 2000-05-10 EP EP00927613A patent/EP1177166B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 CZ CZ20014051A patent/CZ20014051A3/cs unknown
- 2000-05-10 PT PT00927613T patent/PT1177166E/pt unknown
- 2000-05-10 MX MXPA01011420A patent/MXPA01011420A/es active IP Right Grant
- 2000-05-10 KR KR1020017014354A patent/KR100685071B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 CN CNB008082391A patent/CN1173928C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 KR KR1020067001294A patent/KR20060010874A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-05-10 SK SK689-2000A patent/SK6892000A3/sk unknown
- 2000-05-10 JP JP2000617162A patent/JP4031203B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 CN CNB008083576A patent/CN1325465C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 AT AT00110122T patent/ATE246170T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 TW TW089108902A patent/TW528742B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 AR ARP000102239A patent/AR023900A1/es active IP Right Grant
- 2000-05-10 SK SK690-2000A patent/SK6902000A3/sk unknown
- 2000-05-10 IL IL14642100A patent/IL146421A0/xx active IP Right Grant
- 2000-05-10 MY MYPI20002032A patent/MY123523A/en unknown
- 2000-05-10 SI SI200030124T patent/SI1052245T1/xx unknown
- 2000-05-10 WO PCT/HU2000/000044 patent/WO2000068183A2/en not_active Application Discontinuation
- 2000-05-10 TR TR2002/00148T patent/TR200200148T2/xx unknown
- 2000-05-10 US US09/569,046 patent/US6335469B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 EP EP00929730A patent/EP1177167B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 BR BR0010412-4A patent/BR0010412A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-05-10 PT PT00110121T patent/PT1052245E/pt unknown
- 2000-05-10 CA CA2369393A patent/CA2369393C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 PT PT00929730T patent/PT1177167E/pt unknown
- 2000-05-10 CZ CZ20001722A patent/CZ290734B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 BG BG104417A patent/BG64673B1/bg unknown
- 2000-05-10 IL IL14642000A patent/IL146420A0/xx active IP Right Grant
- 2000-05-10 EA EA200000410A patent/EA002163B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-12-14 HK HK00108103A patent/HK1031220A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-27 HK HK01100582A patent/HK1031372A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-10-30 ZA ZA200108958A patent/ZA200108958B/en unknown
- 2001-10-30 US US09/984,542 patent/US6624201B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-30 ZA ZA200108956A patent/ZA200108956B/en unknown
- 2001-10-31 NO NO20015336A patent/NO321486B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-11-01 NO NO20015352A patent/NO321487B1/no unknown
- 2001-11-08 LT LT2001109A patent/LT4927B/lt not_active IP Right Cessation
- 2001-11-08 LT LT2001108A patent/LT4928B/lt not_active IP Right Cessation
- 2001-11-09 IS IS6153A patent/IS2570B/is unknown
- 2001-11-09 IS IS6152A patent/IS6152A/is unknown
- 2001-11-11 IL IL146420A patent/IL146420A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-11-11 IL IL146421A patent/IL146421A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA002163B1 (ru) | Способ получения (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n, n-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7 -триметилбицикло[2,2,1] гептана и его фармацевтически приемлемых кислотных аддитивных солей |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |