TW528742B

TW528742B - Process for preparing (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'-(N,N-dimethylamino)-ethoxy)]-2-[phenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyclo[2.2.1]heptane and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof

Info

Publication number: TW528742B
Application number: TW089108902A
Authority: TW
Inventors: Gyula Lukacs; Gyula Simig; Tibor Mezei; Zoltan Budai; Gyorgy Krasznai
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1999-05-11
Filing date: 2000-05-10
Publication date: 2003-04-21
Also published as: PT1052243E; BR0010406A; SK16232001A3; BG64442B1; WO2000068181A3; WO2000068181A2; SI1177167T1; DK1052243T3; DE60038112T2; CZ20001723A3; SK16242001A3; CZ20014051A3; EP1177167B1; CZ290734B6; EP1052243A2; US6335469B1; EA002163B1; US20020040164A1; LT4928B; ES2194643T3

Description

528742 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

0 A7 B7 五、發明說明（1 ) 本發明係有關於一種製備（lR，2S，4R)-(-)-2-[(2，-{N，N-Zl 甲基肢基}-乙氧基）]-2-[苯基]-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚烷及其醫藥上可接受酸加成鹽之方法。具下式之（1艮23,4尺)-(-)-2-[(2’-{队队二甲基胺基}-乙氧基)]-2-[苯基]-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚烷，

它的2-(E)-丁烯二酸鹽（1 : 1)(富馬酸鹽）已習知係爲一種具有INN『德瑞密夕林(deramciclane)富馬酸鹽』的抗焦慮藥物活性化學成份。式I化合物已包括於匈牙利專利179,164號中的一般式I ’但於該專利說明書中並未實質地及明確地揭示，甚至未例舉有關的製備方法。依據匈牙利專利179，164號，具有一般式I的院醇胺環院基_之製備係利用（+)_1，7,7-三-[ 甲基]-雙環[2.2.1]庚-2-酮，亦即具下式之(+)_樟腦，

II 與相通應的有機金屬化合物反應，將所得到的加成物水解 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） !!羲-------- •訂------- —線丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 528742 Α7 Β7 五、發明說明（7 ) 且藉由醚化作用將所得產物之羥基導至鹼性側鏈上。其中所使用之有機金屬化合物爲葛利亞(Gngnard)化合物或有機个生鹼金屬化合物，較佳爲鋰或鈉化合物。式I化合物的製備已實際地揭示於匈牙利專利 212,574號。該方法的要件爲該產物的純化係進行於較後的合成階段。依據該方法，式Π之(+)-樟腦與苯基溴化鎂在乙醚中進行葛利亞反應，因此得到產率爲28% (由GC檢測 )之下式（lR，2S，4RH-)-2-[苯基]-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1] 庚-2-醇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製。式 ΠΙ 之(lR，2S，4R)-(-)-2-[苯基]-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2·2·1] 庚-2-醇存在於反應混合物中並未分離出。複合物分解後，反應混合物無需純化即與胺基化鈉或氫化鈉反應而轉變爲鈉鹽，所得到之鈉鹽在以甲苯爲介質中與無水(2-ί氯l·乙基 )-二甲基胺反應。該反應混合物除了含有鹼性的式1 (111，28,4&)-(-)-2-[(2，-{队斗二甲基胺基丨-乙氧基）]-2-[苯基]-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚烷（存在量爲2〇至30% )，亦含有相當量的不純物和起始物質，例如未反應之式11 (+)_ 樟腦，（lR，2S，4RM-)-2-[苯基]_1，7,7_三-[甲基]-雙環[2·2·1]庚 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 528742 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（巧） -2-醇，1，7,7-二-[甲基]-雙環[2.2.1]庚-2-醇及聯苯，Η苯基等等的不純物。鹼性的式I (1^23,411)〇2-[(2，-{队队二甲基胺基}-乙氧基)]-2-[苯基]-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚烷可使用酒石酸水溶液萃取而由雜質中分離出，其中鹼游離出而生成富馬酸鹽。未反應之式Π (+)-樟腦和式® (1艮23,411)-(-)-2-[苯基]-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚-2-醇仍留在萃取步驟中的酒石酸有機相中，其可在移除溶劑和水之後再進行葛利亞反應（亦即其可再循環至該方法中）。因此，所使用的（+)-樟腦可更有效地利用；若未進行再循環時則只可利用到約16重量％之(+)-樟腦，但當進行一次及三次的再循環時該數値可分別增至22重量％和25重量 %。因此，依據商業適用性的觀點而言，此種產率實在過低。非常重要者且需強調者爲，在葛利亞反應中所使用的相當數量式Π(+)-樟腦並未反應，且該起始物質無法由所需的產物中技術性地移除，這是因爲(+)4章腦的物理性質和所形成之式瓜化合物（lR，2S，4RM-)-2-[苯基]-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚-2-醇所具的不穩定性，其中式m化合物 (111，23,4&)-(-)-2-[苯基]-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚-2-醇易受到分解。爲此理由，匈牙利專利212,574號所揭示方法中的烷基化步驟一定在存有式Π(+)-樟腦時進行。上述之理由即可了解到於匈牙利專利212,574號中所揭示方法的缺點。在第一個烷基化反應步驟中使用鹼金屬氫化物和胺基化物所得到的鹽中不僅具有式]H(1R，2S，4RH- 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —》-----------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 丨線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 528742 A7 B7 五、發明說明（) )-2-[苯基]-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2·2·1]庚-2-醇的醇類，亦具有式Π(+)-樟腦，和含有在於反應混合物中之活性氫原子的其他化合物。因此，除了所需之式I (lR，2S，4RM+2-[(2’-{N，N-二甲基胺基卜乙氧基）]-2-[苯基]-1，7,7-三-[甲基]-雙環 [2.2.1]庚烷化合物，亦可得到進一步烷基化所形成之衍生物，例如得自未反應之（+)-樟腦，進一步地所需的式I (111，23,4尺)-(-)-2-[(2’-{队^二甲基胺基卜乙氧基）]-2-[苯基]-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2·2·1]庚烷化合物需由混合物中回收，其中混合物含有此類不純物以及未反應之式Π(+)-樟腦，式 DI(lR，2S，4RH-)-2-[苯基]-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2·2·1]庚-2-醇。式 I (lR，2S，4R)-(-) -2-[(2’-{Ν，Ν-二甲基胺基卜乙氧基苯基]-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚烷的粗化合物僅能藉著由二甲基甲醯胺中的再結晶作用而不完全地純化。然而，當使用再結晶作用時，僅能完全移除並不形成鹽類的非鹼性污染物。由二甲基甲醯胺中再結晶的進一步缺點是爲，微量的溶劑無法由所需的醫藥活性化學成份中移除至所要求的含量。有關於此需注意者爲，依據ICH (受到美國，日本及歐洲所接受的國際分析規格），二甲基甲醯胺之限制爲 800 ppm ( 0.088重量％ )。另一方面，二甲基甲醯胺無法由萃取液中移除至此程度，且仍大量地留存於產物中的原因爲二甲基甲醯胺所具有的高沸點，另一方面則是由於式 I (111，23,41^(-)-2-[(2’-{队沁二甲基胺基卜乙氧基）]-2-[苯基 ]-1，7,7-二-[甲基]-雙環[2.2.1]庚院對熱理處的高敏感性。 7 本紙張尺i適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297—公釐） "一 - —I — · 111----^-----------J--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 528742 A7 ___B7 _五、發明說明（< ) 經發現，當式瓜（1艮23,4尺)-(+2-[苯基]-1，7,7-三-[甲基 ]-雙環[2.2.1]庚-2-醇與(2-{氯卜乙基）-二甲基胺進行烷基化反應時，一直存有式Π(+)-樟腦，因此形成極大量的副產物，例如具下式之（1匕35,4幻-3-[(2’-{队^二甲基胺基卜乙基 )]-U，7-三-[甲基]-雙環[2·2·1]庚-2-酮

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -,¾ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製副產物之式V (1R，3S，4R) j[(2MN，N-二甲基胺基卜乙基)]-1，7,7-二-[甲基]-雙環[2.2.1]庚-2-酮係以下列方式形成：在醚化反應的條件下’式Π(+)-樟腦在第三位置形成鹼鹽再進一步與做爲烷化劑的(2-{氯}-乙基)-二甲基胺反應而生成式V化合物。該式V副產物的數量可高至.1至10%。式ν (111，33,411)-3-[(2’-{]^展二甲基胺基}-乙基)]-1,7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚-2-酮化合物的富馬酸鹽，2-(Ε)_丁嫌二酸鹽（ 1 : 1)，的溶解度與所需化合物式I (况巩仰-㈠冬旧，-{Ν，Ν-一甲基|女基卜乙氧基)]_2_[苯基]-ΐ，7,7-三-[甲基]-雙環 [2·2·1]庚烷的富馬酸鹽者大約相同，因此其與式I (1125,411)-(-)-2-[(2，-{队义二甲基胺基卜乙氧基）]|[苯基]_ 1，7,7-二-[甲基]-雙環[2·2·1]庚烷的富馬酸鹽共同結晶出而污染了所需的最終產物。如果醚化作用係如在匈牙利專利 212,574 ?虎中所述地進行於甲苯中，則所得到的產物在乙醇中形成鹽之後含有相當量的式ν(1Κ，38,4Ι^3·[(2ΜΝ，Ν-: 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ •線' 528742 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（b) 甲基胺基卜乙基)]-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚-2-酮不純物〇該鹽爲一種高度不溶的化合物，且僅可由二甲基甲醯胺中再結晶出。然而，由二甲基甲醯胺的再結晶作用無法得到如醫藥上所要求的高純度式I (lR，2S，4R)-(+2_K2，_ {N，N-二甲基胺基卜乙氧基）]-2-[苯基]-1，7,7-三-[甲基]-雙環 [2.2.1]庚烷，其中所具有的理由爲·· a)由二甲基甲醯胺進行再結晶作用之後所得到的產物仍含有式\^(1艮33,411)-3-[(2’-{队斗二甲基胺基}-乙基）]-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2·2·1]庚-2-酮化合物，其數量高於藥典中所容許的最低極限値（約0.5%); b )因爲產物在高溫度產生分解，而二甲基甲醯胺具有高沸點，因此無法由產物中移除至所需的程度。利用純化作用使生成之產物具有符合藥典中的藥物足夠純度是目前習知的純化方法仍無法達到的，例如由溶劑中的再結晶作用或部份蒸餾。更特而言之，利用習知的方法，無法達到式I (111，23,411)+)-2-[(2’-丨队队二甲基胺基}-乙氧基)]-2-[苯基]-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚烷中具有不高於0.2%之式¥(1艮33,4幻-3-[(2，-{队沁二甲基胺基卜乙基 )]-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2·2·1]庚-2-酮，而僅能達到含有高於 0.5%的不純物。藥典中嚴苛的規定係因爲當不純物的存在量高於〇.2 重量％時會改變活性化學成份在醫藥目的中的用途。在使用式I化合物做爲活性化學成份時，式V(lR，3S，4R)-3-[(2，- 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _—------------------訂---------線 imp" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 528742 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五 A7 ______B7___ 、發明說明（^) {N，N-一甲基胺基卜乙基）]-i，7,7-三-[甲基]-雙環[2·2·1]庚j 酮的不純物會因此造成問題。簡而言之，如同所述者，純化由習知方法中所製得白勺式I (1艮23,411)-(-)-2-[(2’-{队义二甲基胺基卜乙氧基)]-2，[苯基]-1,7,7-三-[甲基]-雙環[2·2·1]庚烷時，二甲基甲醯胺是唯一可想到使用的溶劑。然而，因爲二甲基甲醯胺所具有的高沸點使其殘餘物無法由產物移除至所需的程度，因此止匕種再結晶方法無法使該醫藥活性成份在製備時達到藥典上的要求。在所需使用的高溫度下，式I (lR，2S，4R)-(+2_ [(2’-{N，N-二甲基胺基卜乙氧基)]-2-[苯基]-l，7,7-三-[甲基]_ 雙環[2.2.1]庚烷化合物會產生分解。如同於上文中所揭示者，在烷化反應期間一直存有式; Π(+)-樟腦。而由（+)-樟腦會形成進一步具下式之（1匕4幻_1 [(2’-{Ν，Ν-二甲基胺基卜乙氧基)]-ΐ,7,7-三·[甲基]_雙環[2.2.1] 庚烷污染物

^乂、〇如果使用鹼金屬氫化物或鹼金屬胺基化物做爲鹼鹽生成劑 ’則式〜（111，411)-2-[(2，-{队义二甲基胺基卜乙氧基）]-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚烷污染物含量爲1至10%。該式IV (lR，4R)-2-[(2MN，N-二甲基胺基卜乙氧基)]-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2·2·1]庚烷化合物已揭示於前案〔Yakugrku zasshi，75 ίο 請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} ;% 線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 528742 A7 B7 五、發明說明（X) ，1377，（1955);化學摘要，9340 (1956)〕。SlV(lR，4R)-2- [(2，-{N，^^二甲基月安基卜乙氧基)]-l，7,7-三-[甲基l·雙環[2.2.1] 庚烷化合物可由下列方法形成：使用鹼金屬氫化物或鹼金屬胺基化物在醚化步驟中形成鈉鹽，其可還原1至10%之式Π(+)-樟腦成爲2-莰醇(borneol)，其在適當反應條件之下轉化成爲鹼金屬鹽’該鹼金屬鹽藉由加入(2-丨氯卜乙基)-二甲基胺進行烷化反應。然而’式1^(11411)-2-[(2’-{队队二甲基胺基卜乙氧基)]-1，7,7_三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚烷的2-莰醇醚可藉由反應混合物之處理，而由所需的式1(1艮23,4幻+ )-2-[(2,-{N,N-一甲基肢基卜乙氧基)]-2-[本基]-1，7,7-三-[甲基 ]-雙環[2.2.1]庚烷化合物中分離出。本發明需解決的困難爲提供一種製備較高純度級數式 I (111，23,41^(-)-2-[(2’-{队^二甲基胺基卜乙氧基)]-2-[苯基 ]-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚烷及其醫藥上可接受酸加成鹽之方法，其無需使用再結晶純化的步驟，該等方法僅能得到不完全的純化且會降低產率，更甚者會致使殘餘溶劑在使用複雜方法後仍無法由最終產物移除至所要求程度的缺點。令人驚訝地，上述之困難可由本發明解決。本發明係基於令人驚訝的發現，即如果含有式m (lR，2S，4R)-(-)-2-[苯基]-l，7,7-三-[甲基]-雙環[2·2·1]庚-2-醇化合物之反應混合物與(2-丨氯卜乙基)-二甲基胺之間的反應係進行於一介質中且存有鹼金屬氫化物或鹼金屬胺基化物，該介質含有一或多種具有二個氧原子之5-或6-員飽和雜環 11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） " « H ϋ fr n ϋ ·1 ϋ ϋ n I n I · H ϋ ϋ H ϋ n H ‘：口，· H ϋ n ϋ I n I I n (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 528742

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（"1 ) / 化合物，特別爲二螺垸’做爲溶劑’則反應傾向於形成所需的式I (1R，2S，4R)-㈠-2-[(2’-{N，N-一*甲基胺基卜乙氧基）]-2-[苯基]-1，7,7-三-[甲基l·雙環[2·2·1]庚院’且式V (111，35,411)-3-[(2，-{队义二甲基胺基}-乙基)]-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚-2-酮副產物僅少量形成。由上述的認知便可製備出所需較高產率和較高純度級數的式1 (1R，2S，4RH-l· 2-[(2，-{N，N-二甲基胺基}-乙氧基)]-2-[苯基l·l，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚院，特別爲僅有少量之式v(1R，3S，4R)-3-[(2’-{N，N-二甲基胺基卜乙基)]-丨，7,7-三-[甲基]-雙環卩·2·1]庚_2-酮不純物。因此得到的式 1 (1r，2S，4R)-(-)-2_[(2’-{n，n-:¥ 基胺基卜乙氧基)]-2_[苯基]-1，7,7·三-[甲基]-雙環[2·2·1]庚院可符合藥典中對純度及殘餘溶劑含量的要求。在本文之中，與式I和V化合物和其他化合物之含量有關的百分率係得自氣相色層分析的結果，且爲所欲計算波峰的面積對所有波峰的總面積比率。使用於本發明說明書中的『醫藥上可接受酸加成鹽』意爲由無機酸類或有機酸類所形成之鹽類，其中無機酸類例如爲氫氯酸，氫溴酸，硫酸或磷酸，有機酸類例如爲乙酸，酒石酸，琥珀酸，蘋果酸，乳酸，檸檬酸，馬來酸或富馬酸。由富馬酸所形成的鹽具有醫藥上有用性質。式 I 之（lR，2S，4R)-(-)-2-[(2’-{N，N-一甲基肢基卜乙_基 )]-2-[苯基]-1，7,7-三-[甲基]_雙環[2.2.1]庚烷具有三個不對稱中心，即在第1，2，和4位置。

因此，本發明的標的爲一種製備本發明式I 12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . 丨線_

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 528742 A7 B7

五、發明說明（lO (1^23,411)-(-)-2-[(2’-{队义二甲基胺基卜乙氧基）]-2-[苯基]-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚烷及其醫藥上可接受酸加成鹽之方法，其包含將具下式之（+)-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1] 庚-2-酮{ (+)-樟腦}

II 0 與有機金屬化合物反應而轉化至具下式之（lR，2S，4R)-(-)-2-[ 苯基]-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚-2-醇

III ，如果有必要時反應產物可進行分解作用，習用之水解，及存在有溶於有機溶劑中之鹼鹽形成劑時所得到之式ΠΙ (111，23,411)-(-)-2-[苯基]-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚-2-醇與 (2-{鹵素基卜乙基)-二甲基胺反應，且若必要時，所得到之鹼性式I (111，23,411)-(+2-[(2’-{队斗二甲基胺基}-乙氧基）]-2-[苯基]-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚烷可轉化成爲鹽，其特徵在於式瓜（111，23,411)-(-)-2-[苯基]-1，7,7-三-[甲基]-雙環 [2.2.1]庚-2-醇在一介質中與(2-丨鹵素基卜乙基)-二甲基胺反 13 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ' · ϋ I ϋ ϋ n ·ϋ ϋ— 一口，I ί I n n n n Hi I t · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 528742 Α7 Β7 五、發明說明（Λ) 應，其中該介質含有一或多種具有二個氧原子之5-或6-員飽和雜環化合物做爲溶劑。本發明並不限定於使用含有一或多種具有二個氧原子之5-或6-員飽和雜環化合物，特別爲二噁烷，做爲單獨的溶劑，亦包含使用含有至少50重量 %，較佳爲75重量％，含有一或多種具有二個氧原子之5-或6-員飽和雜環化合物做爲溶劑，例如二噁烷。本發明方法的主要特徵爲烷基化係在溶劑中進行，於其中存有鹼鹽形成劑時式Π(+)-樟腦的第3位置並不傾向於進行烷基反應。經發現，具有二個氧原子之5-或6-員飽和雜環化合物，特別爲二噁烷，可使用於此目的。特別佳者，可使用二噁烷做爲溶劑。另一個例子爲二氧戊環。在葛利亞類型反應中，習用之苯基鹵化鎂可做爲有機金屬化合物。進一步的例子爲苯基鹼金屬化合物，例如苯基鋰。. 較佳者爲使用苯基溴化鎂。亦可使用苯基氯化鎂。適當地，本發明方法可依下列方式進行：在本發明方法的第一步驟中，將式Π(+)-樟腦與例如苯基溴化鎂一同進行葛利亞反應。該反應係以本身習知之方式進行。較佳爲使用四氫呋喃做爲反應介質。苯基溴化鎂的使用量爲相對於1莫耳式Π(+)-樟腦爲1至3莫耳，較佳爲約1.5莫耳。較佳爲先由鎂和溴苯在所使用的溶劑中製備出葛利亞試劑，然後將在有機溶劑中的式Π(+)-樟腦溶液加至在沸點下的反應混合物中。較佳爲葛利亞試劑的製 14 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · •線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 528742 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（夕）備以及式π(+)-樟腦的溶解均使用相同的溶劑。較有利者爲使用四氫呋喃爲溶劑。較佳者爲該反應進行於反應混合物的沸點。然後，冷卻反應混合物且水解所得到的加成物。水解可使用習知之方式進行，較佳爲在酸性介質中。爲此目的則較佳使用氫氯酸。在葛利亞複合物分解之後，所得到之式ni(lR，2S，4R)-(-)-2-[苯基]-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚-2-醇在無需純化含其之反應混合物下即可進行烷基化作用。反應進行於存有未反應之式Π(+)-樟腦。因爲在本發明方法中，式V (111，33,411)-3-[(2’-{队义二甲基胺基}-乙基)]-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚-2-酮的形成受到抑制，因此僅形成少量烷基化副產物。如同於上文中已述及者，烷基化作用係進行於溶劑中，而式Π(+)-樟腦的第3位置並不傾向於進行烷基化反應，亦即式Π(+)4章腦的第3位置僅極小程度地烷基化。特別佳地爲可使用二噁烷爲有機溶劑，因爲在含有二噁烷的介質中，式Π(+)-樟腦的烷基化作用最多只有極少程度地產生，因此在最終產物式I (111，23,411)-(-)-2-[(2’-{队义二甲基胺基 }-乙氧基)]-2-[苯基>1，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚烷中不欲存在的式V (111，33,411)-3-[(2’-{队义二甲基胺基卜乙基）]-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚-2-酮數量極低。在式I (1匕23,4幻-(-)-2-[(2’-{队1^二甲基胺基}-乙氧基 )]-2-[苯基]-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚烷的第1和4位置 15 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） __j----------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線丨 528742 A7 B7 五、發明說明（〇Ί ) 的不對稱中心係源自於式Π (+)-l，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1] 庚-2-酮{ (+)4章腦}。烷基化作用係進行於存有鹼鹽形成劑中。『鹼鹽形成劑』一詞意爲可將羥基轉化爲鹽的鹼性化合物。爲此目的，可較有利地使用鹼金屬胺基化物，例如胺基化鈉，或驗金屬氫化物，例如氫化鈉。較佳爲使用胺基化鈉。對於(2-{鹵素基卜乙基)-二甲基胺，較佳爲使用（2-{氯卜乙基)-二甲基胺。適當地，所使用的鹼鹽形成劑爲相對於1莫耳式]Π之 (lR，2S，4R)-(-)-2-[苯基]-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚-2-醇爲 1至3莫耳，較佳爲1.5至2莫耳。烷基化劑的數量較佳爲相對於鹼鹽形成劑爲1.0至2.5莫耳，較佳爲1至1·1莫耳。較佳者，式Π之（1艮23,4尺)-(-)-2-[苯基]-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2·2·1]庚-2-醇與(2-{鹵素基卜乙基)-二甲基胺的烷基化作用係進行於加熱態下，較佳爲在反應混合物的沸點。適當地，反應之進行在約3至5小時之間。有利的反應時間爲約4小時。式I (1艮23,411)-(-)-2-[(2’]队1^二甲基胺基}-乙氧基)]-2-[苯基]-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚烷可選擇性地未經分離出即轉化爲醫藥上可接受鹽，較佳爲富馬酸鹽。亦可較佳地依據如下所示地進行：在烷基化作用之後形成反應混合物，及無機鹽類可在0至30°C，較佳爲2Q°C下藉由過濾移除，此時將大約當量莫耳數（1.0至1.5莫耳）之相對應醫藥上可接受酸，較佳爲富馬酸，加至濾液中。晶形產物 16 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） _ ------1------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線丨 « 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 528742 Α7 Β7 五、發明說明（A) 由介質中，例如二噁烷介質，沈澱出，再過濾出。因爲得自本發明方法之式I (lR，2S，4RM-)-2-[(2’-{N，N-二甲基胺基卜乙氧基)]-2-[苯基]-l，7,7-三-[甲基l·雙環[2·2.1] 庚烷或其醫藥上可接受酸加成鹽，特別爲（lR，2S，4R)-(-)-2-[(2MN，N-二甲基胺基卜乙氧基）]-2-[苯基]-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚烷富馬酸鹽（1 : 1)可得到最低數量的式V (1匕33,411)-3-[(2’-{队斗二甲基胺基}-乙基)]-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚-2-酮或其醫藥上可接受酸加成鹽，依據本發明方法無需藉由習知方法中僅得到不充分純化作用的由二甲基甲醯胺再結晶作用，因此依此目的所使用的方法亦無需由醫藥活性化學成份中移除殘餘量的二甲基甲醯胺。移除二甲基甲醯胺至所要求的程度對於習用方法而言顯然爲不可能，因爲在其高沸點溫度時式I (lR，2S，4R)-(-)-2-[(2’-(N，N-二甲基胺基卜乙氧基)]-2-[苯基]-l，7,7-三-[甲基]-雙環 [2.2.1]庚烷會產生分解。本發明方法的優點爲可得到一種極佳產率和高純度的產物。因此，相較於在前案中即使(+)-樟腦已再循環數次時所揭示的不高於25%產率，本發明實施例中所示的大約46 %產率已相當地高。本發明進一步以下列的實施例說明。於實施例中所示的熔點爲未校正値。實施例1 (1R.2S.4RW小2-Κ2_’-ίΝ,Ν-二甲基胺某乙氬某）1-2-「苯基 1·7·7-三4甲某1-雙環[2.2.11庚烷富馬酸鹽（1 ·· Π ί式I〕 17 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） • 一 · 銕 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂---------線I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 528742 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A7 B7 五、發明說明（3) 葛利亞反應· 在48.6克（1.5克原子）的鎂片和600毫升無水四氫呋喃的懸浮液中，將236克（1.5莫耳）溴苯和200毫升無水四氫呋喃混合液的20毫升部份在沸點下加入。一旦葛利亞反應開始，將剩餘部份的溴苯混合物在一小時之內逐滴加至懸浮液中。反應混合物加熱至沸騰，直至鎂完全溶解。葛利亞化合物在固定加熱至沸騰下的大約一個半小時之內加至152.2克（1.0莫耳）之式Π(+)-樟腦和300毫升無水四氫呋喃溶液中，及反應混合物加熱沸騰達進一步的5小時。水解將反應混合物冷卻至25°C，將其倒至在〇°C攪拌下的 500毫升庚烷，400克冰，30克氯化鈉和150毫升濃氫氯酸的混合物中。分離出有機相，及加入25%重量/體積之氫氧化銨水溶液而將之調整至酸鹼値爲10的鹼性。重複分離之後，乾燥溶液且在真空中蒸發。得到220克無色油狀體〇基於GC的分析 -該測試係進行於柏金愛瑪(Perkin Elmer)自動系統氣相色層分析儀。 --長度爲10米（0.25毫米）。 ―使用14%氰基丙基14%甲基聚矽氧烷固定相（cPSil-19CB 5 Chrompack [Handelsproduke])白勺毛糸田胃丰主。 ―在200°C下注射。 18 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格4210 X 297公釐） -----------------------^---------^ I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 528742 A7 B7 五、發明說明（士） --加熱速率爲10°C/分。 ―載相：氦。 -檢測益· F1D ’注射溫度200 C，最終溫度250°C，氣體壓力 40 kPa 〇 (lR，2S，4R)-(〇-2-[苯基]-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2·2·1]庚-2-醇含量·· 66.5% (+)-樟腦含量：25%。醚化作用在45.5克（1.05莫耳）胺基化鈉（含量：90%重量/ 重量）及500毫升無水二噁烷懸浮液中，將220克得自水解作用且含有（lR，2S，4RM+2-[苯基]-1，7,7-三-[甲基]-雙環 [2.2.1]庚-2-醇的無色油狀體，100毫升無水二噁烷的混合物在沸點下於一個半小時之內加入。混合物加熱至沸點達2 小時，其間加入113.0克（1.05莫耳）之(2-{氯卜乙基)-二甲基胺，及反應混合物進一步在沸點下加熱4小時。富馬酸鹽的形成將懸浮液冷卻至20°C且過濾’在劇烈攪拌的澄淸濾液中加入121.9克U.05莫耳）富馬酸。反應混合物加熱沸騰1〇分鐘，冷卻至15°C，進一步攪拌一小時且過濾。濾餅以二噁烷，水及乙醇淸洗，在80°C下乾燥至不含有溶劑。因此得到190.5克（ 0.456莫耳）之白色結晶’產率45.6% 〔基於(+)4章腦〕。該白色結晶的熔點爲214至216°C。式 C20H31NC) · C4H4〇4 (417.55)之分析理論値：C% = 69.03% ; H% =8.45% ·’ N% = 3.35% ; 19 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------：—:____,Λ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線丨 « 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 528742 A7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（A ) 實驗値·· c% = 69.06% ; Η% = 8·42% ; Ν% = 3·39% °〔α〕d2°=-92.5。（ c =0.4，二甲基亞硼，435nm)。該產物含有不高於〇·05%之（1R,3S，4R)-3-[(2MN，N-: 甲基胺基卜乙基)三-[甲基]_雙環[211]庚-2-酮富馬酸鹽（1 : 1)污染物。實施例2 (比較實施例） i1R.2S,4R)-㈠-2-[(2\{Ν，Ν-二甲基贬基：氧基)[2·「苯基 ν 1-7Ί7-三甲某 1-雙環「2.2.11 庚院富1 ) 「式 I〕爾_摁示於匈牙利專利212,574號Μ的葛禾丨丨亞反應葛利亞化合物係製備自在200毫升無水乙酸之5.52克 (0.23克原子）的鎂片和36.1克（0.23莫耳）溴苯混合液中加入30.4克（0.20莫耳）之(+)-樟腦和5〇毫升無水乙酸之溶液。反應混合物加熱至沸騰達5小時。葛利亞複合物藉由加入20克氯化銨的冰凍水溶液而分解，混合物以3〇毫升的水分別淸洗三次，分離，經無水硫酸鎂乾燥且溶劑藉由蒸發移除。因此得到40.5克無色油狀體，依據GC其含有： 57.5%之式Π(+)-樟腦 5·8%之1，7,7-三-[甲基]-雙環[2·2·1]庚1醇〔2•茨醇〕 34.5% 之式 111(111，23,4&)-(-)-2-[苯基]-1，7,7-^-[甲基]_雙環 [2.2.1]庚-2-醇；及 2.2%之少量進一步污染物。醚化作用 20 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4 g (21Q X 297公ϋ ' "^ ---— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # « 線· 528742 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（β) 在3.4克（67毫莫耳）氫化鈉（47.5%重量/重量之懸浮液）及50毫升無水甲苯懸浮液中，將40.0克得自葛利亞反應且含有式111(111，23,4&)-(-)-2-[苯基]-1，7,7-三-[甲基 ]-雙環[2.2.1]庚-2-醇的油狀體，30毫升無水甲苯的溶液加入。反應混合物加熱至沸點達1小時，其間在沸點下加入 6.85克（67毫莫耳）之(2-{氯卜乙基)-二甲基胺和10毫升甲苯。反應混合物進一步在沸點下加熱4小時。分離反應混合物以25毫升的水淸洗三次。產物以0.18克 (0.12莫耳）酒石酸和40毫升水的溶液分三等份萃取。兩相分離出，合倂水相，使用濃氫氧化銨溶液鹼化至酸鹼値爲10，分別使用20毫升二氯乙烷萃取三次，經硫酸鎂乾燥且溶劑經真空移除。因此得到14.5克無色油狀體，依據 GC分析其含有： 74.2%之式1(1艮23,411)-(-)-2-[(2’-{队1^二甲基胺基卜乙氧基)>2-[苯基]-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚烷； 16.5%之式17(111，4幻-2-[(2’-{队^二甲基胺基卜乙氧基）]-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚烷； 6.5%之式V (1艮33,4幻-3-[(2’-{队斗二甲基胺基卜乙基）]-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚-2-酉同；及一些％之進一步未鑑定出的污染物且每種含量不高於1% 〇富馬酸鹽的形成 14.0 克鹼性式 I (111，23,411)-(-)-2-[(2’-{队斗二甲基胺基 21 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨線· 528742 Α7 Β7 五、發明說明（4 ) 卜乙氧基)>2-[苯基]-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚烷脫除酒石酸鹽之後，在70°C下加入150毫升乙醇，5.07克（43.6 毫莫耳）富馬酸。產物在0°C下過濾且由50毫升二甲基甲醯胺中再結晶。得到的13.5克所需產物之式I (lR，2S，4R)-(-)-2-[(2’-{N，N-二甲基胺基卜乙氧基)]-2-[苯基]-1，7,7-三-[甲基]-雙環 [2.2.1]庚烷富馬酸鹽（1 : 1)係爲白色晶體形式。產率爲 16.2%〔基於⑷-樟腦〕。產物依據GC分析可偵測出0.5% 式V (111，33,4幻-3-[(2’-{队义二甲基胺基卜乙基）]-1，7,7-三-[ 甲基]-雙環[2.2.1]庚-2-酮。熔點：214至216°0 式 GoHnNO · GH4〇4 (417.55)之分析理論値：C% = 69.03% ; Η% = 8·45% ; N% = 3.35% ; 實驗値：C% = 69.16% ; Η% = 8·52% ; Ν% = 3·32%。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) #^: --線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 22 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims

528742 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 1 · 一種製備具下式之（lR,2S，4R)-(-)-2-[(2’-{N，N-二甲基胺基卜乙氧基)]-2-[苯基]-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚垸及其醫藥上可接受酸加成鹽之方法，

其包含將具下式之（+)-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚-2-酮 { (+)-樟腦} ^ 11 0 與選自葛利亞(Grignard)化合物（苯基鹵化鎂）和苯基鋰之有機金屬化合物反應而轉化至具下式之（1艮23,4幻-(-)-2-[苯基]-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚-2-醇 !」.....................裝................訂................線 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 528742 A8 驾 D8 六、申請專利範圍，如果有必要時反應產物可進行分解作用以將葛利亞複合物之OMgX基（X代表鹵素）水解成羥基，及將所得到之式 m(lR，2S，4RM-)-2-[苯基]-1，7,7-三-[甲基]•雙環[2.2.1]庚-2-醇，在有機溶劑中存在有選自鹼金屬胺基化物及鹼金屬氫化物之鹼鹽形成劑下，與(2-{鹵素基卜乙基）-二甲基胺反應，且若合意時，將所得到之式I鹼（lR，2S，4R)-(+2-[(2，-{N，N-二甲基胺基卜乙氧基)]-2-[苯基]-1，7,7-三-[甲基雙環 [2.2.1]庚烷轉化成爲鹽，其特徵在於式111(111，23,411)-(+2-[苯基]-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2·1]庚-2-醇在含有一或兩種選自二噁烷及二氧戊環的化合物做爲溶劑之介質中，與(2-{鹵素基卜乙基)-二甲基胺反應。 2 ·根據申請專利範圍第1項之方法’其中使用二噁烷爲溶劑。 3·根據申請專利範圍第1或2項之方法’其中在葛利亞類型反應中，使用苯基鹵化鎂做爲有機金屬化合物。 4·根據申請專利範圍第1或2項之方法’其中使用苯基溴化鎂。 5·根據申請專利範圍第1或2項之方法’其中使用苯基氯化鎂。 6 ·根據申請專利範圍第1或2項之方法’其中之(2-{鹵素基卜乙基)-二甲基胺係使用（2-{氯卜乙基)_二甲基胺。 7 ·根據申請專利範圍第1或2項之方法’其中之鹼鹽形成劑係使用胺基化鈉。 8 ·根據申請專利範圍第1或2項之方法’其中式m 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) .丨！I·.....................裝................訂................線 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 528742 六、申請專利範圍之（1R，2S，4RM-)-2-[苯基^，口士押基卜雙環^哺丨醇與（2-{鹵素基卜乙基)-二甲基胺的烷基化作用係在加熱下進行，特別爲在反應混合物的沸點。 9·根據申請專利範圍第1或2項之方法，其中式I 鹼（1R，2S，4R)-㈠-2-[(2’]N，N-二甲基胺基}·乙氧基）]-2-[苯基]-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚烷轉化至鹽時可製備出2-(E)-丁烯二酸鹽（1 : 1)(富馬酸鹽）。 10 ·根據申請專利範圍第1或2項之方法，其中式I 之（lR，2S，4R)-(-)-2-[(2 -{N，N-二甲基胺基卜乙氧基）]-2-[苯基]-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚烷轉化至2-(E)-丁烯二酸鹽（1 : 1)(富馬酸鹽）係在未經分離出前者時進行。 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝 Ψ 訂：線中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐)