JPH05508867A - アザビシクロ［２，２，２］オクタン−３−イミン類を製造するための方法と中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アザビシクロ［２，２，２］オクタン−３−イミン類本発明は、サブスタンスＰ 拮抗性を有する置換２−ジフェニルメチル−Ｎ−フェニルメチル−１−アザビシ クロ［２，２，２］オクタン−３−アミノ化合物類（“最終化合物“）の製造の 中間体であるアザビシクロ［２，２，２］オクタン−３−イミン類を製造するた めの方法と中間体に関する。本発明はまた、アザビシクロ［２，２，２］オクタ ン−３−イミン類の製造のフェニルメチレンイミン中間体と、それらの製造方法 とに関する。本発明はさらに、アザビシクロ［２゜２．２コオクタン−３−イミ ン類から最終化合物のシス化合物の製造方法と、シス化合物のラセミ混合物の分 割方法とに関する。

最終化合物、それらの製造方法、及びそれらのサブスタンスＰ拮抗能力は国際出 願公開公報第Ｗ０９０１０５７２９号に開示されている。これらの化合物は過剰 なサブスタンスＰによって惹起される疾患の治療に有効である。サブスタンスＰ はタキキニン系ペプチドに属する、天然に産生ずるウンデカペプチドであり、タ キキニン系ペプチドは平滑筋組織に対するそれらの迅速な刺激作用のためにこの ように呼ばれる。さらに詳しくは、サブスタンスＰは哺乳動物において産生され る（本来、腸から単離される）薬理学的活性な神経ペプチドであり、特徴的なア ミノ酸配列を有する。多くの疾患の病態生理学にサブスタンスＰとその他のタキ キニンが広範囲に関係していることは当該技術分野において詳細に実証されてい る。このような疾患の例は精神病、偏頭痛、リウマチ性関節炎及び潰瘍性大腸炎 である。

発明の概要 本発明は式： ［式中、Ｒ１とＲ２は下記で定義する通りである］で示される化合物と、 式： ［式中、Ｒ３は下記で定義する通りであり、ＡはＭｇＣ１，ＭｇＢｒ又はリチウ で示される化合物とを反応させることによる、式：［式中、ＲＩＳＲ２及びＲ３ は独立的に水素、又はフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、炭素数１〜３ のアルキル及び炭素数１〜３のアルコキシから成る群から選択される１個もしく は２個の置換基である］で示される化合物の製造方法に関する。

この方法の特定の実施態様では、Ｒ，はオルト置換基、例えば０−メトキシ又は Ｏ−ハロ、例えば０−クロロであり、Ｒ２とＲ３はそれぞれ水素である。他の特 定の実施態様では、ＲＩは１個のアルコキシ、例えば０−メトキシと１個のハロ 、例えば５−ハロであるか、又はＲ１は２個のアルコキシ、例えば２．５−ジメ トキシである。

本発明はまた、式： ［式中、Ｒ２は式■に関連して上記で定義する通りである］で示される化合物と 、 式： ［式中、Ｒ，は式■に関連して上記で定義する通りであるコで示される化合物と を反応させることによる、式： ［式中、Ｒ１とＲ２は独立的に水素、又はフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメ チル、炭素数１〜３のアルキル及び炭素数１〜３のアルコキシから成る群から選 択される１個もしくは２個の置換基である］で示される化合物の製造方法に関す る。この方法の特定の実施態様では、Ｒ，はオルト置換基、例えばＯ−メトキシ 又は０−ハロ、例えば０−クロロであり、Ｒ２とＲ３はそれぞれ水素である。

本発明はまた、式ＩＶ化合物と式Ｖ化合物とを反応させることによって製造され る式ＩＩ化合物と、式ＩＩＩ化合物とを反応させることによる式Ｉ化合物の総合 製造方法にも関する。このような方法の特定の実施態様では、Ｒ，はオルト置換 基、例えば０−メトキシ又は０−ハロ、例えば０−クロロであり、Ｒ２とＲ３は それぞれ水素である。他の実施態様では、Ｒ１は１個のアルコキシ、例えば０− メトキシと１個のハロとによる２置換基であるか、又はＲ１は２個のアルコキシ 、例えば２，５−ジメトキシによる２置換基である。

本発明はさらに、式： で示される化合物をトリアセトキシホウ水素化ナトリウムと酢酸とによって還元 することによる、式： ［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は独立的に水素、又はフッ素、塩素、臭素、トリフ ルオロメチル、炭素数１〜３のアルキル又は炭素数１〜３のアルコキシから成る 群から選択される１＠もしくは２個の置換基である］で示されるシス化合物のラ セミ混合物の製造方法に関する。この方法の特定の実施態様では、Ｒ１はオルト 置換基、例えば０−メトキシ又は０−ハロ、例えば〇−クロロであり、 Ｒ２とＲ８はそれぞれ水素である。もう一つの実施態様では、Ｒ４は１４Ｉのア ルコキシ、例えばＯ−メトキシと１個のハロとによる２置換基であるか、又はＲ １は２個のアルコキシによる２置換基であり、例えばＲ１は２，５−ジメトキシ である。

本発明はさらに、式： し、式ＶＩＩの（−）化合物を回収することによる前記ラセミ化合物の分割方法 に関する。

本発明はさらに、式： ［式中、Ｒ１とＲ２は独立的に水素、又はフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメ チル、炭素数１〜３のアルキル又は炭素数１〜３のアルコキシから成る群から選 択される１個もしくは２個の置換基である］で示される化合物に関する。

この化合物の特定の実施態様では、Ｒ１はオルト置換基、例えば０−メトキシ又 は０−ハロ、例えば０−クロロであり、Ｒ２とＲ３はそれぞれ水素である。もう 一つの実施態様では、Ｒ，は１個のアルコキシ、例えばＯ−メトキシと１個のハ ロとによる２置換基であるか、又はＲ１は２個のアルコキシによる２置換基であ り、例えばＲ，は２，５−ジメトキシである。

発明の詳細な説明 式ＩＩ化合物と式ＩＩＩ化合物との反応は、式ＩＩＩのグリニヤール試薬を溶解 させることができる反応に不活性な溶剤中で実施される。適当な溶剤は例えばジ （ＣＩ　Ｃ６）アルキルエーテル又は環状エーテル例えばテトラヒドロフランも しくはジオキサンのようなエーテルである。他の適当な溶剤はトルエン、ジメト キシ−エタン及びグリムである。これらの溶剤の混合物も同様に使用可能である 。

反応温度は一般に約０℃から室温までの範囲である。反応速度を高めるためには 、約５０℃以上の高い反応温度も使用可能である。

式ＩＶ化合物と式■化合物との反応は、例えば芳香族炭化水素（例えばトルエン 、キシレン又はベンゼン）のような、反応に不活性な溶剤中で実施される。この 反応は一般に室温から反応に不活性な溶剤の還流温度までの範囲内の温度におい て実施される。この反応中には、一般に酸触媒が存在する。このような触媒の例 は例えば樟脳スルホン酸及びｐ−１−ルエンスルホン酸のようなスルホン酸であ る。

式Ｉ化合物のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムと酢酸とによる還元は、一般 に約５〜約５０℃、通常は約２０〜約２５℃、例えば室温において実施される。

式ＶＩＩ化合物と（−）マンデル酸との反応は一般に酢酸エチル中で実施される 。この後の精製は一般に、酢酸エチル中で還流温度において（−）マンデル酸塩 をスラリー化することによって実施される。この精製された塩を強塩基で処理し て、式ＶＩＩの（−）化合物を回収する。この処理は一般にｐＨ１０〜１２に塩 である。

本発明の最終化合物は、上記国際出願公開公報第ＷＯ９０１０５７２９号にさら に詳細に説明されるように、約５．０ｍｇ／日〜約１５００ｍｇ／日の範囲内の 用量で、経口経路、非経口経路又は局所経路のいずれかで投与されることができ る。

サブスタンスＰアンタゴニストとしての本発明の最終化合物の活性は、ウシ尾組 織のサブスタンスＰの受容体部位におけるサブスタンスＰの結合を阻害するそれ らの能力によって、オートラジオグラフィーによってタキキニン受容体を可視化 するために放射性リガンドを用いて評価される。ここに述べるキヌクリジン化合 物類のサブスタンスＰアンタゴニスト活性はＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｂｉｏｌｏ ｇｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２５８巻、５１５８頁（１９８３）に報告さ れる、Ｍ、Ａ、Ｃａ５ｅｉｅｒｉ等が述べる標準分析方法を用いて評価される。

この方法は本質的に、前記単離ウシ組織のサブスタンスＰ受容体部位における放 射性標識サブスタンスＰリガンド量を５０％減するために必要な個々の化合物濃 度を測定し、それによって各供試化合物の特徴的ＩＣ，。を得ることを含む。

下記実施例によって、本発明を説明する。

メカニカルスターラー、温度計、冷却管、Ｄｅａｎ　５ｔａｒｋｈラツプを備え た１２Ｌ三つ口火底フラスコ（３ｎｒｂｆ）に、トルエン５．９Ｌ、２−フェニ ルメチレン−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン−３−イミン７９１゜８ ｇ（３，７モル）、２−メトキシベンジルアミン７６４ｇ　（５，６モル、１゜ ５当量）、及び（＋）樟脳スルホン酸８．８ｇ　（０，００３９モル）を装入し た。

この溶液を還流するまで（１１６℃）加熱し、４２時間還流させた。ＤｅａｎＳ ｔａｒｋ）ラップには全体で７５ｍ１の水が回収され、反応が進行していること を示した。標題生成物を含む溶液を室温に冷却した。

単離した場合に、下記ＮＭＲデータが得られた：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩり：８、 　０５　（ｄ、２Ｈ）　、７．　４０−６．　８０　（ｍ、９Ｈ）　、４．　８ ０　（ｓ、２Ｈ）、３．　８０　（ｓ、３Ｈ）　、３．　２５−２．　９５　（ ｍ、５Ｈ）　、１．　９０−１．　７０　（ｍ、４Ｈ）。

８．２−（ジフェニルメチル）−Ｎ−［（２−メトキシフェニル）メチルゴー１ −アザビシクロ［２，２，２］−オクタン−３−イミン５℃の３Ｍフェニルマグ ネシウムプロミド／ジエチルエーテル溶液１．８Ｌ（５，６モル、１．５当量） を含む２２Ｌ３ｎｒｂｆに、この実施例のパートＡで得られた溶液を装入した。

このトルエン溶液は、温度を１０℃未満に維持しながら、１，５時間にわたって 加えた。トルエン溶液の約半分を加えた後に、黄褐色スラリーが得られた。反応 を室温に加温しながら１２〜１８時間撹拌した。黄褐色スラリーを５℃に冷却し 、６．ＩＬの水によって徐々に反応を停止させた。

停止した反応にＣｅ　１　ｉ　ｔｅ５００ｇ量を加え、これを３０℃に加温し、 ３０℃において３０分間撹拌した。このスラリーをＣｅ１ｉｔｅに通して濾過し 、トルエンによって洗浄した。層を分離し、水層をトルエンＩＬによって洗浄し 、有機層を一緒にし、硫酸マグネシウム５００ｇによって３０分間乾燥させた。

このスラリーを濾過し、濾液を濃厚な油性固体になるまで真空蒸発させた。この 濃厚な油性固体にイソプロパツール（４，５Ｌ）を加え、得られたスラリーを５ ℃に冷却し、この温度において１時間顆粒化させた。固体を濾別し、冷イソプロ パツール０．５Ｌで洗浄し、５０℃において真空蒸発させて、標題化合物４９４ ．９ｇ（２工程にわたって３０．５％）を得た。融点：１５４−１５８℃。ＩＨ ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）ニア、４５　６．７０　（ｍ、１４Ｈ）、４．６５　（ｄ 、ＩＨ）。

４、　４５　（ｑ、２Ｈ）　、４．　２５　（ｄ、２Ｈ）　、３．　８０　（ｓ 、３Ｈ）　、３．　１５−３．００　（ｍ、３Ｈ）、２．７０−２．３５　（ｍ 、２Ｈ）、１．８５−ｉ。

６５　（ｍ、４Ｈ）。

実施例２ ２−ジフェニルメチル−Ｎ−［（２−メトキシフェニル）メチルゴー１−アザビ シクロ［２，２，２］オクタン−３−アミン２２Ｌ３ｎｒｂｆに、酢酸１０．３ Ｌを装入した後に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム５３１．１ｇ　（２， ５モル）を１５分間にわたって加えた。この溶液に実施例ＩＢの標題化合物４１ １．５ｇ　（１，０モル）を２０分間にわたって加えた。この添加中に温度は２ ５℃から３０℃に上昇した。反応を周囲温度において４．５時間撹拌し、次に濃 厚な油状物に成るまで濃縮した。この油状物を塩化メチレン３．ＩＬと水６．３ Ｌとに分配した。この混合物のｐＨを５０％水酸化ナトリウム６４５ｍ１によっ て４．２から８．４に調節した。層を分離し、水層を塩化メチレン１．４Ｌによ って洗浄し、有機層を一緒にし、硫酸マグネシウム５００ｇによって３０分間乾 燥させた。このスラリーを濾過し、濾液を油状物になるまで真空蒸発させた。こ の油状物をイソプロパツール３．３Ｌで希釈すると、白色固体の濃厚な沈殿が生 じた。このスラリーを真空下で３５℃に加熱して、残留塩化メチレンを除去し、 ５℃に冷却し、３０分間顆粒化させた。白色固体を濾過によって単離させ、冷イ ソプロパツールで洗浄し、４５℃において真空乾燥させて、標題化合物（ラセミ 混合物）３５６ｇを８６．１％収率で得た。融点は１３３−１３５℃であった。

実施例３ （−）−２−ジフェニルメチル−Ｎ−［（２−メトキシフェニル）メチルゴー１ −アザビシクロ［２，２，２］オクタン−３−アミノメカニカルスターマーと温 度計とを装備した２２Ｌ３ｎｒｂｆに、実施例２の標題化合物３４５ｇ　（０， ８４モル）と酢酸エチル１０．４Ｌとを装入した。反応を２５℃において１０分 間撹拌すると、濁りを帯びた溶液が生じた。この溶液に（−）マンデル酸１２７ ．２ｇ　（０，８４モル）を装入し、２０−２５℃において約４分間撹拌した後 に、白色スラリーが生じた。この反応混合物をこの温度において２時間撹拌して から、白色固体を濾過によって単離させ、酢酸エチルによって洗浄し、風乾させ て、マンデル酸塩３８６ｇ　（８１，８％）を得た。この収率は理論収量が２３ ６ｇである目的ジアステレオマー塩の３１．８％過剰を表す。

この塩を下記方法によって精製した。不純なマンデル酸塩（３８６ｇ）を還流酢 酸エチル７．７Ｌ中で４５分間スラリー化し、１時間にわたって２０−２５℃に 冷却し、濾過し、酢酸エチル約ＩＬで洗浄した。溶媒で湿ったケーキを還流酢酸 エチル５．５Ｌ中で４５分間スラリー化し、１時間にわたって２０−２５℃に冷 却し、濾過し、酢酸エチル約ＩＬで洗浄した。溶媒で湿ったケーキを還流酢酸エ チル４．ＯＬ中で４５分間スラリー化し、１時間にわたって２０−２５℃に冷却 し、濾過し、酢酸エチル約ＩＬで洗浄し、風乾させて、目的シアステテレオマー 塩１９９．６ｇ　（８４，６％収率）を得た。このマンデル酸塩の比旋光度（Ｓ ｐｅｃｉｆｉｃ　ｒｏｔａｔｉｏｎ）は［α］　Ｄ＝−５１，５°（ＣＨ２Ｃｌ 　□。

ｃ＝０．５５）であり、融点は１９６−１９８℃であった。

１２Ｌ３ｎｒｂｆにメカニカルスターマー、温度計、ｐＨ計を装備した。このヘ ラスコに、精製マンデル酸塩１９８．６ｇ　（０，３５モル）、水３．９７Ｌ及 び塩化メチレン３．４Ｌを装入した。この二相混合物のｐＨは５．２であり、こ れを５０％水酸化ナトリウム４４ｍ１によってｐＨ１３−１４に調節した。水酸 化ナトリウム添加中の温度は１８℃であった。層を分離し、水層を塩化メチレン １．７Ｌによって洗浄した。有機層を一緒にし、水２Ｌによって逆洗し、硫酸マ グネシウムによって乾燥させ、濾過した。濾液を大気中で約０．５Ｌに濃縮し、 イソプロパツール約０．５Ｌによって０．５Ｌ量及び６０℃温度になるように置 換した。さらにイソプロパツール０．５Ｌを加え、反応を１．５時間かけて２０ −２５℃に冷却させた。この冷却期間中に、白色スラリーが発現し、これを濾過 によって単離させ、インプロパツールによって洗浄し、真空乾燥させて、ラセミ 出発物質３４５ｇから可能な１７２．５ｇから、目的鏡像異性体である標題化合 物１１５．５ｇ　（６７，０％収率）を得た。この物質の比旋光度は　［α］ｏ ＝−２２，２°　（ＣＨ２Ｃ１２，ｃ＝０．５０）であり、融点は１５５−１５ ７℃でメカニカルスターマー、温度計、添加ロート及びスチームバスを装備した ５Ｌ３ｎｒｂｆに、実施例３の標題化合物１２３．３ｇ　（０，３０モル）とア セトン３、ＩＬとを装入した。このスラリーを溶解のために３０℃に加熱してか ら、再び２４℃に冷却した。アセトン２５２ｍ１に溶解したメタンスルホン酸５ ８．６ｇ（０，６０モル）の溶液を５分間で加えた。この反応は２４℃から３２ ℃に温度上昇し、濃厚な白色スラリーになった、これを周囲温度において２時間 撹拌した。反応を大気中で３００−４００ｍｌのスラリー量及び６０℃の温度に 成るまで濃縮した。このスラリーに、固体物質を溶解するメタノール７５０ｍ１ を加えた。この溶液を濾過によって“小粒（ｓｐｅａｋ）含まず”にし、１５ｌ ５０−２０Ｑ量になるまで大気中で濃縮した。濾過済みイソプロパツール５００ ｍ１量を加え、反応を１５ｌ５０−２Ｏ０になるまで真空濃縮した。さらに濾過 済みイソプロパツール５００ｒｎｌ量を加え、反応を最終量の５００　ｍ、　１ 及び温度４５℃に成るまで真空濃縮した。反応を冷却すると、結晶化が生じた。

このスラリーを周囲温度に冷却しながら１．５時間撹拌し、次に５℃において４ ５分間撹拌した。

生成物を濾過によって単離し、ケーキを濾過済み冷イソプロパツール　２００ｍ １によつて２回洗浄した。４５℃において１２時間真空乾燥した後に、実施例３ の標題生成物のメタンスルホン酸塩１７０．７ｇ　（９４，４％）が得られた。

融点は２４４．５〜２４６℃であり、比旋光度は［α］、＝−２５，８’　（Ｃ ＨｓＯＨ，ｃ＝１．　１）であった。

要約書 ［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は明細書で定義した通りである］で示されるアザビ シクロ［２，２，２］オクタン−３−イミン類は、式： で示される化合物を、 式： ［式中、ＡはＭｇＣ１、ＭｇＢｒ又はＬｉである］で示される化合物と反応させ ることによって製造される。

国際調査報告　ｏｒＴＡＫ　＠１／ｎ＜１１１１６

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．式： ▲数式、化学式、表等があります▼．．．ＩＩ［式中、Ｒ１とＲ２は下記で定義 する通りである］で示される化合物と、 式： ▲数式、化学式、表等があります▼．．．ＩＩＩ［式中、Ｒ３は下記で定義する 通りであり、ＡはＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ又はリチウムである］ で示される化合物とを反応させることによる、式：▲数式、化学式、表等があり ます▼．．．Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は独立的に水素、又はフッ素、塩素 、臭素、トリフルオロメチル、炭素数１〜３のアルキル及び炭素数１〜３のアル コキシから成る群から選択される１個もしくは２個の置換基である］で示される 化合物の製造方法。
2. ２．Ｒ１がオルト−置換基であり、Ｒ２とＲ３がそれぞれ水素である請求項１記 載の方法。
3. ３．請求項１で定義される式ＩＩ化合物が式：▲数式、化学式、表等があります ▼．．．ＩＶ［式中、Ｒ２は請求項１で定義された通りである］で示される化合 物を、式： ▲数式、化学式、表等があります▼．．．Ｖ［式中、Ｒ１は請求項１で定義され た通りである］で示される化合物と反応させることによって製造される請求項１ 又は２に記載の方法。
4. ４．式： ▲数式、化学式、表等があります▼．．．ＩＶ［式中、Ｒ２は下記で定義する通 りである］で示される化合物と、 式： ▲数式、化学式、表等があります▼．．．Ｖ［式中、Ｒ１は下記で定義する通り である］で示される化合物とを反応させることによる、式： ▲数式、化学式、表等があります▼．．．ＩＩ［式中、Ｒ１とＲ２は独立的に水 素、又はフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、炭素数１〜３のアルキル及 び炭素数１〜３のアルコキシから成る群から選択される１個もしくは２個の置換 基である］で示される化合物の製造方法。
5. ５．Ｒ１がオルト−置換基であり、Ｒ２とＲ３がそれぞれ水素である請求項４記 載の方法。
6. ６．式： ▲数式、化学式、表等があります▼．．．Ｉで示される化合物をトリアセトキシ ホウ水素化ナトリウムと酢酸とによって還元することによる、式： ▲数式、化学式、表等があります▼．．．ＶＩ［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は独 立的に水素、又はフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、炭素数１〜３のア ルキル又は炭素数１〜３のアルコキシから成る群から選択される１個もしくは２ 個の置換基である］で示されるラセミシス化合物の製造方法。
7. ７．Ｒ１がオルト−置換基であり、Ｒ２とＲ３がそれぞれ水素である請求項６記 載の方法。
8. ８．式： ▲数式、化学式、表等があります▼．．．ＶＩＩで示されるｃｉｓ−化合物のラ セミ混合物を（−）マンデル酸と反応させ、式ＶＩ化合物の（−）マンデル酸塩 を精製し、（−）マンデル酸塩を処理し、式ＶＩＩの（−）化合物を回収するこ とによる前記ラセミ化合物の分割方法。
9. ９．式： ▲数式、化学式、表等があります▼．．．ＩＩ［式中、Ｒ１とＲ２は独立的に水 素、又はフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、炭素数１〜３のアルキル又 は炭素数１〜３のアルコキシから成る群から選択される１個もしくは２個の置換 基である］で示される化合物。
10. １０．Ｒ１がオルト−置換基であり、Ｒ２とＲ３がそれぞれ水素である請求項９ 記載の方法。