DE2752719C2 - Substituierte Thiazolidin-, Thiazan- und verwandte Carbonsäuren - Google Patents
Substituierte Thiazolidin-, Thiazan- und verwandte CarbonsäurenInfo
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Description
in der R eine Hydroxylgruppe oder einen C|_rAlkoxyrest bedeutet, R1 und R2 Wasserstoffatome oder Q-r
Alkylreste darstellen, R3 ein Wasserstoffatom, einen C|_7-Alkyl- oder Mercapto-Ci-r-alkylenrest bedeutet,
R4 ein Wasserstoffatom, eine Benzoylgruppe oder einen C^-Alkanoylrest oder den Rest
/x\
R3 (R2-CH),,, (CH- R,)„
I 1 Γ
—S-(CH2)—CH- CO — N CH-CO —R
darstellt, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Sulfiuyl- oder Sulfonylgruppe bedeutet m den
Wert 1,2 oder 3, π den Weit 0,1 oder 2, (m + n)den
Wert 2 oder 3 und ρ den Wert 0 oder 1 hat mit der
Maßgabe, daß m den Wert 2 und π den Wert 1 haben, jo
wenn X ein Sauerstoffatom bedeutet sowie deren Salze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R eine Hydroxylgruppe, Ri, R2 und
R4 Wasserstoffatome, R3 eine Methylgruppe und X
ein Schwefelatom bedeuten und m, η und ρ den Wert
1 haben.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
in an sich bekannter Weise *ο
a) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R4 ein Wasserstoffatom,
eine Benzoylgruppe oder einen Ci -7-Alkanoyl- b)
rest bedeuten, eine Verbindung der allgemeinen Formel II
/x\
(R2—CH)m (CH- R,)„
HN-
-CH-COR
(II)
in der R, Ri, R2, X, m und η die in Anspruch 1
angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
R3
(III)
in der Rj, R4 und ρ die in Anspruch 1
angegebene Bedeutung haben, oder einem reaktiven Derivat davon umsetzt,
zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R4 den Rest
zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R4 den Rest
R3
/x\
(R2- CH)n, (CH — R,)„
—S—(CH2)„—CH —CO-N-CH-CO
—R
bedeutet, die vorstehend unter a) erhaltenen Produkte, in denen R4 ein Wasserstoffatom ist,
oxidiert und
c) gegebenenfalls die nach a) und b) erhaltene Verbindung in ein Salz überführt.
4. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2 bei der Behandlung der Hypertonie.
c) gegebenenfalls die nach a) und b) erhaltene Verbindung in ein Salz überführt.
4. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2 bei der Behandlung der Hypertonie.
Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
In der Formel (I) sind Asymmetriezentren mit einem Sternchen bezeichnet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind charakterisiert durch einen Thiazolidin-, Thiazan- oder Morpholinring.
Der Ring enthält neben dem Stickstoffatom ein weiteres Heteroatom, nämlich ein Sauerstoff- oder
Schwefelatom, wobei das Schwefelatom zur
Sulfinylgruppe \—S —
oder Sulfonylgruppe
oxidiert sein kann. Die an das Stickstoffatom des Heterocyclus gebundene Seitenkette ist eine in der
angegebenen Weise substituierte oder unsubstituierte Mercaptoalkanoylgruppe. Die Verbindung kann auch in
»dimerer« Form vorliegen, in der der schwefelhaltige
substituierte Rest R4 eine ähnliche Einheit darstel't
Die Ci _7-Alkylreste umfassen geradkettige oder
verzweigte Reste von Methyl bis Heptyl, z. B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-,
tert-Butyl-, Pentyl- und Isppentylgruppe. Die Ci-7-AI-kylenreste
sind von der gleichen Art Auch die Ci-7-Alkoxyreste sind von der gleichen Art mit einer
Sauerstoffbindung. Beispiele sind die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, isobutoxy- und
tert-Butoxygruppe. Unter den genannten Resten sind Reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bevorzugt und
Reste mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen besonders bevorzugt Die Alkanoylreste sind die Acylreste von
niederen (bis zu 7 Kohlenstoffatome) Fettsäuren, wie die Acetyl-, Propionyl- und Butyrylgruppe, wobei die
Acetylgruppe bevorzugt ist
In bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind R eine Hydroxylgruppe oder ein
niederer Alkoxyrest, insbesondere eine Hydroxyl-, Methoxy- oder Äthoxygruppe, Ri und R2 Wasserstoffatome
oder niedere Alkyjreste, vorzugsweise Wasserstoffatome, Methyl- oder Äthylgruppen und insbesondere
Wasserstoffatome, R3 ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkylrest, insbesondere eine Methyl- oder
Äthylgruppe, oder ein Mercapto-nieder-alkylenrest, insbesondere eine Mercaptomethylgruppe, R4 ein Wasserstoffatom,
ein niederer Alkanoylrest, insbesondere eine Acetylgruppe, oder eine Benzoylgruppe und X ein
Schwefelatom, während m den Wert 1 oder 2, η den
Wert 1 und ρ den Wert 0 oder 1, insbesondere den Wert 1, haben.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und die bevorzugten Untergruppen können in an sich bekannter
Weise auf verschiedene Weise hergestellt werden. In einem bevorzugten Verfahren acyliert man eine Säure
der allgemeinen Formel II
/x\
.5 (R2—CH)„ (CH-R1),,
HN CH-CO —R (ID
in der R eine Hydroxylgruppe ist und die anderen Reste die vorstehende Bedeutung haben, mit einer
Säure der allgemeinen Formel III
25 R3
R4-S—(CH2).-CH-COOH
R4-S—(CH2).-CH-COOH
(IH)
nach einer der an sich bekannten Methoden, bei der die
Säure (III) vor der Reaktion mit der Säure (II) aktiviert
jo wird, z. B. unter Bildung eines gemischten Anhydrids,
symmetrischen Anhydrids, Säurechlorids, aktiven Esters, Woodward-Reagens K, Ν,Ν'-Carbonylbisimidazols
oder N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-l,2-aihydrochinolins.
Falls R ein niederer Alkoxyrest ist, können dieses
jj Verfahren oder andere bekannte Methoden zur
Kupplung derartiger Gruppen angewandt werden. Ein Überblick über derartige Verfahren findet sich in
Methoden der Organischen Chemie (Houben — Weyl),
Bd. XV, Teile 1 und 2(1974).
Die Säure (II) kann auch stufenweise acyliert werden. Beispielsweise kann man ein Fragment des Acylierungsmittels
(III) zunächst an die Säure (II) binden, indem man diese Säure z. B. mit einem Halogenacylhalogenid der
allgemeinen Formel (IHa)
hai—(CH2),,-CH-CO-hai
(III a)
in der hai ein Halogenatom ist, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, wie etwa 3-Brompropionylchlorid,
umsetzt. Hierbei entsteht eine Verbindung der allgemeinen Formel (HIb)
(R2-CH)ra (CH-R1),,
CIIIb)
hai— (CH2).-CH- CO-N-
-CH- CO — R
Durch Umsetzen dieses Zwischenprodukts mit einem Thiol: R4-SH erhält man dann das gewünschte Produkt
(I). Diese stufenweise Acylierung ist in den Beispielen erläutert.
Falls das Produkt als Ester erhalten wird, z. B. wenn R ein niederer Alkoxyrest ist, kann der Ester durch
alkalische Hydrolyse oder durch Behandlung mit Trifluoressigsäure und Anisol in die freie Carbonsäure
überführt werden. Umgekehrt kann man die freie Säure auf übliche Weise verestern.
Die Disulfide, bei denen R4 der Rest:
R2-CH
(CH-R1),,, -CH-CO —R
-S-(CH2L-CH-CO-N —
ist, werden durch Oxidation einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
ist, werden durch Oxidation einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
R3
(R2-CH),,
HS—(CH2).- CH- CO — N
(CH-R1),,,
CH- CO — R (IV)
z. B. mit einer alkoholischen Jodlösung erhalten.
Die Verbindungen (I) weisen mindestens 1 und bis zu 4 asymmetrische Kohlenstoffatome aui. Diese Kohlen-Stoffatome
sind in der Formet (i) mit einem Sternchen versehen. Dementsprechend liegen die Verbindungen in
Form von Diastereoisomeren oder entsprechenden racemischen Gemischen vor, die sämtlich Gegenstand
der Erfindung sind. In den vorstehend beschriebenen 2> Syntheseverfahren können sowohl die Racemate als
auch die Enantiomeren aus Ausgangsmaterialien eingesetzt werden. Verwendet man ein racemisches Ausgangsmaterial,
so können die erhaltenen Stereoisomeren in üblicher Weise gespalten werden, z. B. durch
Chromatographie oder fraktionierte Kristallisation. Im allgemeinen ist das L-Isomer in bezug auf das
Kohlenstoffatom der Aminosäure das bevorzugte Isomere.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen bilden mit verschiedenen organischen und anorganischen Basen
basische Salze, die ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind. Beispiele für derartige Salze sind Ammoniumsalze,
Alkalimetallsalze, vorzugsweise Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, z. B. Calcium- und Magnesiumsalze,
Salze mit organischen Basen, wie Dicyclohexylamin, Benzathin, N-Methyl-D-glucamin und Hydrabamin,
und Salze mit Aminosäuren, wie Arginin und Lysin. Die nichttoxischen, physiologisch verträglichen
Salze sind bevorzugt, obwohl auch andere Salze verwendbar sind, z. B. zum Isolieren oder Reinigen des
Produkts, wie im Falle des Dicyelohexylaminsalzes.
Die Salze werden auf übliche Weise dadurch hergestellt, daß man die freie Säure mit einem oder
mehreren Äquivalenten einer geeigneten Basen, die das gewünschte Kation liefert, in einem Lösungsmittel oder
Medium umsetzt, in dem das Salz unlöslich ist, und filtriert oder in Wasser umsetzt und das Wasser durch
Gefriertrocknung entfernt. Durch Neutralisation des Salzes mit einer unlöslichen Säure, z. B. einem
Kationenaustauscherharz in der Η-Form (z. B. einem Polystyrolsulfonsäureharz: Dowex® 50) oder mit einer
wäßrigen Säure und Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, wie Äthylacetat oder Dichlormethan,
erhält man die freie Säure und kann diese gegebenenfalls in ein anderes SnIz überführen.
Eines der blutdnK'kregelnden (blutdrucksteigernden)
Systeme im menschlichen Organismus ist das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System.
Das Enzym Renin wird in den myoepithelialen Zellen des juxtaglomerulären
Apparates der Niere produziert und von dort freigesetzt. Der Mechanismus, der die Sekretion von
Renin reguliert, scheint primär vom SpIz- und Wassergehalt des Blutes und vom Druck, mit dem Blut
durch die Niere gepumpt wird, kontrolliert zu werden. Vermindern sich diese Parameter, so wird Renin direkt
in das Blut abgegeben. Dort trifft es auf das «2-GIobulin
Angiotensinogen — einen inaktiven Eiweißkörper — als sein Substrat. Das Renin spaltet Angiotensinogen in
zwei ebenfalls inaktive Bestandteile, ein Tetrapeptid und das Decapeptid Angiotensin I (A I). Beim
Zirkulieren durch die Kapillaren (vor allem der Lunge) trifft A I das Angiotensin Converting Enzym (ACE), das
in den Endothelzellen der Kapillaren lokalisiert ist. ACE spaltet das A I in ein Dipeptid und das Octapeptid
Angiotensin Il (A II), die stärkste bekannte blutdruckerhöhende Substanz im menschlichen Organismus. Die
blutdrucksteigernde Wirkung von A II erfolgt sowohl lokal in der Gefäßmuskulator als auch zentral, indem die
area postrema im Gehirn nach Stimulierung durch A II blutdrucksteigernde Impulse an den Organismus weiterleitet
A II hat darüber hinaus noch eine zweite Wirkung. Es ist der physiologische Stimulus für die Sekretion des
Mineralkortikoids Aldosteron aus der Nebennierenrinde. Aldosteron steigert die Rückresorption von
Natriumionen aus den Nierentubuli, wodurch das effektive Blutvolumen erhöht und damit der Blutdruck
über einen zweiten Mechanismus gesteigert wird.
Neben der Umwandlung von A I in A II hat das ACE noch eine weitere Wirkung. Es spaltet das im Blut
vorhandene vasodilatierend wirkende Octapeptid Bradykinin in inaktive Bestandteile. In dieser Funktion wird
ACE auch als Kininase II bezeichnet.
Beim Hypertoniker ist das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System
gestört und trägt entscheidend zum Hochdruck des Kranken bei. Mit einem Arzneistoff, der
am ACE angreift, lassen sich somit folgende Wirkungen erzielen, nämlich
1. Hemmung der Bildung von A 11 und dadurch
a) direkte Hemmung der Vasokonstriktion und
b) Hemmung der Ausschüttung von Aldosteron aus der Nebennierenrinde (Hemmung der
übermäßigen Wasser- und Salzresorption) sowie
durch Hemmung des ACE eine Hemmung der Spaltung von Bradykinin, wodurch dessen gefäßerweiternder
(blutdrucksenkender) Effekt erhalten bleibt.
Keines der üblichen Antihypertensiva ist ein ACE-Inhibitor.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind starke Inhibitoren des ACE. Sie hemmen die Umwand-
60
lung des Decapeptids Angiotensin I in Angiotensin Il
und vermindern oder beseitigen deshalb die durch Angiotensin Il verursachte Hypertonie. Die erfindungsgemäßen
Verbindungen greifen in die Umsetzungsfolge Angiotensinogen (Renin) — Angiotensin I -»Angiotensin
Il ein, indem sie das ACE blockieren und dadurch die Entstehung der blutdruckerhöhenden Verbindung Angiotensin
II vermindern oder ausschalten. Der Angriffsort der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist
gänzlich verschieden von denen der üblichen blutdrucksenkenden Arzneistoffe. Die Verbindungen der Erfin-
dung ermöglichen im Gegensalz zu den üblichen Antihypertonika einen Eingriff in die Kausalgenese der
Hypertonie.
Die Hemmung des ACE durch die Verbindungen der Erfindung wird in vitro durch Bestimmung des Effektes
am ACE aus Kaninchenluiige und durch Bestimmung der hemmenden Wirkung auf durch Angiotensin I
induzierte Kontraktionen des Meerschweinchenileums gemessen. Es handelt sich um Standard-Versuchsmethoden,
die nachstehend beschrieben werden.
A) Hemmung von ACE aus Kaninchenlunge
Die Aktivität von ACE wird durch spektrophotometrische Bestimmung der bei Einwirkung des Enzyms auf :?<
> Hippuryl-L-histidyl-L-leucin freigesetzten Hippursäure
gemessen (vgl. D. W. Cushman und H. S. Cheung, Biochem. Pharmacol., Bd. 20 [ 1971 ], S. 1637 ff).
Die Aktivität eines ACE-Inhibitors wird ausgedrückt durch den ho-Wert. d. h. die Menge an Inhibitor in ng/ml ?·>
oder μΜοΙ, die zur 50prozentigen Hemmung der
Aktivität des ACE erforderlich ist. Dieser Wert wird erhalten durch graphische Darstellung der prozentualen
Hemmung bei Inhibitorkonzentrationen, die um das 2-bis 3fache schwanken über einen Bereich von 0,001 bis
Ιϋ00μ§/ηι1. Die prozentuale Hemmung wird nach
folgender Gleichung berechnet:
% Hemmung =
A = Absorption der Hippursäure bei einem 30-Minuten-Testohne
Inhibitor,
A° = Hintergrundabsorption bei einem Test, der 0 :■>
Minuten inkubiert wurde,
B = Absorption der Hippursäure bei einem 30 Minuten Test bei der zur Bestimmung der
prozentualen Hemmung verwendeten Konzentration des Inhibitors.
in B° = Hintergrundabsorption bei einem den Inhibitor
enthaltenden Test, der 0 Minuten inkubiert wurde.
B) Bestimmung der hemmenden Wirkung auf durch Angiotensin I induzierte Kontraktionen
des Meerschweinchenileums
ACE-Inhibitoren hemmen in der Regel die durch Angiotensin J induzierten Kontraktionen des Ileums.
Für die Versuche werden Hartley-Meerschweinchen mit einem Körpergewicht von 300 bis 400 g verwendet.
Die Tiere werden durch Schlag auf den Kopf getötet. -»5
Das lleum wird entnommen und 2 bis 3 cm Stücke werden nach der Methode von J. R. Vane, Brit. J.
Pharmacol, Bd. 23 (1964), S. 360. präpariert. Jeweils ein
Ileum-Streifen wird in ein mit 10 ml Krebs-Lösung (vgl.
R. C. Handschuhmacher u. J. R. Vane. Brit J. Pharmacol- vi
Bd. 29 [1967], S. 105) gefülltes Gewebebad eingehängt und mit einem Gemisch aus 95% Sauerstoff und 5%
COi bei 37CC begast. Die Muskelaktivität wird mittels
eines Dynographs bei einer Belastung von 1 g isotonisch aufgezeichnet Nach etwa 90minütigem Äquilibrieren ^
der Ileumstreifen werden 2 Minuten Kontrollreaktionen
in Abständen von 10 Minuten mit folgendem Agonist erhalten:
Angiotensin I (A I) b(.
0,025 μg/ml Badendkonzentration
Die bei dieser Konzentration von A I erzeugten Kontraktionen entsprechen 50 — 75% der Maximalkontraktionen.
Die zu untersuchende Verbindung wird in Wasser *·=>
oder physiologischer Kochsalzlösung gelöst und es werden lOfache Verdünnungen in Wasser hergestellt
Der Agonist wird 2 Minuten mit der Testverbindung vorbehandelt und die prozentuale Änderung der
Kontraktionsreaktion wird nach folgender Gleichung berechnet:
% Änderung der Kontraktion =
A-B
100.
A = Kontraktion in mm durch A I ohne Zusatz der
Testverbindung,
B = Kontraktion in mm durch A I nach Zusatz der
B = Kontraktion in mm durch A I nach Zusatz der
Testverbindung.
B. Rubin u. Mitarb, Fed. Proc, Bd. 34 (1975). S. 770; E.
H. O'Keefe u. Mitarb, Fed. Proc, Bd. 31 (1972), S. 511; B.
Rubin u. Mitarb, J. Pharmacol. Exper. Therap, Bd. 204 (1978), S. 271.
Die EC50-Werte (in der Literatur bisweilen auch als
ICäo-Werte angegeben), & h. die Konzentration der
Testverbindung, die eine 50prozentige Hemmung der durch A I hervorgerufenen Ileumkontraktion bewirkt
wird graphisch oder biometrisch bestimmt Gewöhnlich werden die geringsten Konzentrationen der Testverbindungen
verwendet um die Konzentration-Hemmungs-Kurve zu konstruieren.
In Tabelle I sind die I50- und EC30-Werte fm typische
Verbindungen der allgemeinen Formel I zusammengefaßt
ίο
Beispiel Strukturformel der Verbindung
(ug/ml)
EC50 (ng/ml)
H3C-C-S-CH2-CH-C-N L-COOH
CH3 L
■ ! rs
HS-CH2-CH-C-N
CH3
s ? Λ
HS-CH2-CH-C-N 1— COOH
CH3
SO2
D ϊ r
HS-CH2-CH-C-N 1—COOH
CH3
H3C H
HS-CH2CH2-C-N
0,23
0,009
0,23
0,006 0,008')
0,007 0,0067
0,0043 0,0042
0,045 0,018
O As
Il I I
HS-CH2CH2-C-N ·—COOH
DL
HS-CH2-CH-C-N L-COOH
CH3
O O /^s
Il Il I
H3C — C — S — CH2CH2—C — N L-COOH
DL
HS-CH2-CH2-C-N
DL
CO2H 0,28
0,003
1,64
1,05
0,081
0,0015
1,7
0,14
(Fortsetzung)
Beispiel Strukturformel der Verbindung
CH1-C —S —CH,-CH,-C —N S
HS-CH2-CH2-C-N S
HS-CH2-CH2-C-N !—COOH
C-CH2CH2-SH
7,5
11,5
0,18
0,35
0,020
2,50
0,24
0,8
') LD50 (Maus p. o.)
>8000 mg/kg.
Durch Verabreichung eines Arzneimittels, das eine oder mehrere Verbindungen (I) oder ein entsprechendes
physiologisch verträgliches Salz enthält, an hypertonische Säugetiere erzielt man eine Verringerung oder
Beseitigung der Angiotensin-abhängigen Hypertonie. Einzeldosen oder vorzugsweise 2 bis 4 unterteilte
Tagesdosen auf der Basis von etwa 5 bis 1000 mg/kg und
Tag, vorzugsweise etwa 10 bis 500 mg/kg und Tag, eignen sich zur Senkung des Blutdrucks. Die Tiermodellversuche
von S. L Engel, T. R. Schaeffer, M. H. Waugh
und B. Rubin, Proc. Soc. Exp. Biol. M ed, Bd. 143, S. 433
(1973), geben hierbei geeignete Richtlinien.
Die Arzneimittel werden vorzugsweise oral verabreicht,
jedoch können auch andere Applikationsarten, z. B. subcutan, intramuskulär, intravenös oder intraperitoneal.
angewandt werden.
Die Arzneimittel öer Erfindung können z. B. als
Tabletten, Kapseln oder Elixiere für die orale Verabreichung oder als sterile Lösungen oder Suspensionen für
die parenterale Applikation formuliert werden. Etwa 10 bis 500 mg einer oder mehrerer Verbindungen (I) oder
eines physiologisch verträglichen Salzes werden hierzu auf übliche Weise mit physiologisch verträglichen
Trägerstoffen, Bindemitteln, Excipienten, Konservierungsmitteln,
Stabilisatoren, Geschmackskorrigentien und/oder anderen Hilfsstoffen zu Dosierungseinheiten
verarbeitet Gegebenenfalls können die Arzneimittel noch weitere Wirkstoffe enthalten. Die Wirkstoffkonzentrationen
der Arzneimittel wird so gewählt, daß eine geeignete Dosierung im obengenannten Bereich erzielt
wird.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
3-(3-Benzoylthiopropanoyl)-4-L-thiazolidincarbonsäure
Eine in einem Eisbad gekühlte Lösung von 6,6 g L-4-Thiazolidincarbonsäure in 50 ml 1 n-Natronlauge
wird nacheinander unter kräftigem Rühren mit 25 ml 2 η-Natronlauge und 8,5 g 3-Brompropionylchlorid
versetzt. Nach 3 Stunden gibt man eine Suspension von 7,5 g Thiobenzoesäure und 4,8 g Kaliumcarbonat in
50 ml Wasser zu, rührt das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur über Nacht und filtriert Das Filtrat
wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert Die organische Schicht wffä
getrocknet und zur Trockene eingedampft, worauf man den Rückstand an Silicagel mit Benzol/Essigsäure (7:1)
Chromatographien und das gereinigte Material aus Äthylacetat/Äther/Hexan kristallisiert Hierbei erhält
man die gewünschte Verbindung, F. 105 bis 1060C.
Das Produkt wird in Wasser gelöst und mit einer äquivalenten Menge Natronlauge versetzt Durch
Gefriertrocknung der Lösung erhält man das Natriumsalz.
3-(3-{Mercaptopropanoyl)-L-4-thiazolidincarbonsäure
6,7 g S-ß-BenzoylthiopropanoylJ-L^-thiazolidincarbonsäure
werden unter Argonschutz in einem Gemisch aus 15 ml Wasser und 7,5 ml konzentriertem Ammoniak
gelöst Nach 1 stündiger Lagerung bei Raumtemperatur
40
-T)
50
55
60
verdünnt man das Reaktionsgernisch mit 20 ml Wasser und filtriert. Das Filtrat wird mil Äthylacetal extrahiert,
mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und nochmals mit Äthylacetat extrahiert. Der zweite Äthylacetatextrakt
wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstands aus Äthylacetat
erhält man die gewünschte Verbindung F. 110 bis 112°C.
Beispiel 3
3- Acetylthio-2-methy I propionsäure
3- Acetylthio-2-methy I propionsäure
Ein Gemisch aus 50 g Thioessigsäure und 40,7 g Methacrylsäure wird 1 Stunde auf einem Dampfbad
erhitzt und dann 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Hierauf destilliert man das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck und fängt die
Fraktion mit einem Kp.2.bTorr von 128,5 bis 131°C auf.
Die gewünschte Verbindung kann auch dadurch isoliert werden, daß man das Reaktionsgemisch nach
dem Verdünnen mit Hexan kristallisieren läßt, F. 40 bis 42° C.
3-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-2-thiazolidincarbonsäuremethylester
4,4 g 2-Thiazolidincarbonsäuremethylester (C. A., Bd.
53,12 281 d) und 4,0 g3-Hydroxybenzotriazol werden in
40 ml Dichlormethan gelöst, worauf man die Lösung rührt und in einem Eisbad abkühlt. Hierauf gibt man eine
Lösung von 6,2 g Dicyclohexylcarbodiimid in 15 ml Dichlormethan und unmittelbar darauf eine Lösung von
4,9 g3-Acetylthio-2-methylpropionsäurein5 ml Dichlormethan
zu. Man rührt 15 Minuten in einem Eisbad und 16 Stunden bei Raumtemperatur, filtriert dann den
Niederschlag ab und wäscht das Filtrat bis zur Neutralreaktion. Durch Trocknen und Eindampfen der
organischen Schicht unter vermindertem Druck erhält man die gewünschte Verbindung.
3-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-2-thiazolidincarbonsäure
2,9 g 3-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-2-thiazolidincarbonsäuremethylester
werden in 30 ml Methanol gelöst und mit 30 ml 1 η-Nat ronlauge versetzt. Das
Reaktionsgernisch wird bei Raumtemperatur gerührt, wobei man jede Stunde gleiche Mengen abzieht und
durch Papierelektrophorese auf die Hydrolyse des Methylesters überprüft. Nach vollständiger Hydrolyse
(etwa 3 Stunden) neutralisien. man das Reaktionsgemisch,
dampft unter vermindertem Druck ein, um das Methanol abzutrennen, säuert mit konzentrierter
Salzsäure an und extrahiert mit Äthylacetat. Durch Trocknen und Eindampfen der organischen Schicht
erhält man die gewünschte Verbindung vom F. 96-101°C.
3-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-2-äthyl-4-thiazolidincarbonsäure
Eine in einem Eis-/Wasserbad gekühlte Lösung von 5,2 g 2-Äthyl-4-thiazolidincarbonsäure (Z. Naturforschg.,
Bd. 17b, S. 765 [1962]) in 30 ml 1 n-Natronlauge
wird mit 5,4 g S-Acetylthio^-methylpropionsäurechlorid
(hergestellt aus 3-Acetylthio-2-methylpropionsäure und Thionylchlorid; Kp. 80°C) sowie 15 ml 2 n-Natronlauge
versetzt. Nach 3stündigem Rühren bei Raumtemperatur extrahiert man das Gemisch mit Äther, säuert
■> die wäßrige Phase an und extrahiert mit Äthylacetat. Durch Trocknen der organischen Phase über Magnesiumsulfat
und Eindampfen unter vermindertem Druck erhält man die gewünschte Verbindung.
κι Bei spi el 7
2-Äthyl-3-(3-mercapto-2-methylpropanoyl)-4-thiazolidincarbonsäure
1 g 3-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-2-äthyl-4-i)
thiazolidincarbonsäure werden unter Argonschutz in einem Gemisch aus 3 ml Wasser und 3 ml konzentriertem
Ammoniak gelöst. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und mit konzentrierter
Salzsäure angesäuert. Durch Trocknen der organischen ?(i Schicht und Eindampfen unter vermindertem Druck
erhält man die gewünschte Verbindung.
3-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-5-methyl-4-thiazolidincarbonsäure
Unter Verwendung von 5-Methyl-4-thiazolidincarbonsäure (Org. Mag. Resonance, Bd. 6, S. 48 [1974])
anstelle von Äthyl-4-thiazolidincarbonsäure im Verfah-
id ren von Beispiel 6 und weitere Verarbeitung des
Produkts gemäß Beispiel 7 werden 3-(Acetylthio-2-methylpropanoyl)-5-methyl-4-thiazolidincarbonsäure
und 3-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-5-methyl-4-thiazolidincarbonsäure hergestellt.
a) 3-[(2-Acetylthiomethyl)-3-acetylthiopropanoyl]-4-L-thiazolidincarbonsäure
Eine Lösung von 1,66 g 4-L-Thiazolidincarbonsäure und 2,7 g Natriumcarbonat in 25 ml Wasser wird in
einem Eisbad gekühlt und mit 3.9 g 2-(Acetylthiomethyi)-3-acetylthiopropionsäurechlorid
(hergestellt aus 2-(Acetylthiomethyl)-3-acetylthiopropionsäure und
α-, Thionylchlorid) versetzt, worauf man das Gemisch 2
Stunden bei Raumtemperatur kräftig rührt. Nach dem Extrahieren mit Äthylacetat wird die wäßrige Schicht
angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Durch Trocknen der organischen Schicht und Eindampfen zur
5(i Trockene erhält man die gewünschte Verbindung.
b) 3-[(2-Mercaptomethyl)-3-mercaptopropanoyl]-4-L-thiazolidincarbonsäure
Unter Verwendung von 3-[(2-Acetylthiomethyl)-3-acetylthiopropanoyl]-4-L-thiazolidincarbonsäure
anstelle von 3-(3-Acetylthio-2-methyIpropanoyl)-2-äthyl-4-thiazolidincarbonsäure
im Verfahren von Beispiel 7 wird die gewünschte Verbindung hergestellt
bo Beispiel 10
3-{3-MercaptopropanoyI)-13-thiazan-4-carbonsäure
Unter Verwendung von 13-Thiazan-4-carbonsäure (J.
b5 Biol. Chem., S. 607 [1957]) anstelle von 4-L-Thiazolidincarbonsäure
im Verfahren von Beispiel 1 und weitere Verarbeitung des Produkts gemäß Beispiel 2 werden
3-(3-Benzoy!thiopropanoyI)-13-thiazan-4-carbonsäure
und S-p-MercaptopropanoylJ-l^-thiazan^-carbonsaure
hergestellt. Rf-Wert 0,32 (Benzol/Eisessig = 7:1; Kieselgel).
3-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-l,3-thiazan-4-carbonsäure
Unter Verwendung von l.S-Thiazan^-carbonsäure
anstelle von 2-Äthyl-4-thiazolidincarbonsäure im Verfahren von Beispiel 6 und weitere Verarbeitung des
Produkts gemäß Beispiel 7 werden 3-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-l,3-thiazan-4-carbonsäure
und 3-(3-
Mercapto^-methylpropanoylJ-^-thiazan-'l-carbonsäure
hergestellt
3-[(2-Mercaptomethyl)-3-mercaptopropanoyl]-l,3-thiazan-4-carbonsäure
Unter Verwendung von l,3-Thiazan-4-carbonsäure anstelle von 4-Thiazolidincarbonsäure im Verfahren
von Beispiel 9a und weitere Verarbeitung des Produkts gemäß Beispiel 7 werden 3-[(2-Acetylthiomethyl)-3-acetyIthiopropanoyl]-l,3-thiazan-4-carbonsäure
und 3-[(2-MercaptomethyO-S-mercaptopropanoylJ-l^-thiazan^-
carbonsäure hergestellt.
4-(3-Acetylthiopropanoyl)-3-methyl-1 ^-thiazan-S-carbonsäure
8.3 g S-Acetylthiopropanoylchlorid werden zu einem
Gemisch von 8 g 3-Methyl-l,4-thiazan-5-carbonsäure (Acta. Chtrn. Scand., Bd. 13, S. 623 [1959]) in
Dimethylacetamid gegeben, wobei man die Temperatur unterhalb 25°C hält. Hierauf versetzt man mit 10,1 g
N-Methylmorpholin und erhitzt das Gemisch 1 Stunde
auf einem Dampfbad. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur filtriert man den entstandenen
Niederschlag ab und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird in Äthylacetat
aufgenommen und mit lOprozentiger Kaliumbisulfatlösung gewaschen. Durch Trocknen der organischen
Schicht und Eindampfen zur Trockene erhält man die gewünschte Verbindung.
4-(3-Mercaptopropanoyl)-3-melhyl-1,4-thiazan-5-carbonsäure
Unter Verwendung von 4-(3-Acetylthiopropanoyl)-3-methyl-l,4-thiazan-5-carbonsäure
anstelle von 3-(3-
Acetylthio-2-methylpropanoyl)-2-äthyl-4-thiazolidincarbonsäure im Verfahren von Beispiel 7 wird die
gewünschte Verbindung hergestellt.
4-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-3-methyl-1,4-thiazan-5-carbonsäure
Unter Verwendung von 3-Acetylthio-2-methylpropanoylchlorid anstelle von 3-Acetylthiopropanoylchlorid
im Verfahren von Beispiel 13 und weitere Verarbeitung
des Produkts gemäß Beispiel 7 werden 4-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-3-methyl-1
^-thiazan-S-carbonsäure und 4-(3-Mercapto-2-methyl-propanoyl)-3-niethyl-1.4-thiazan-5-carbonsäurc
hergestellt.
4-[(2-Mercaptomethyl)-3-mercaptopropanoyl]-3-methyI-1,4-thiazan-5-carbonsäure
Unter Verwendung von 2-(AcetylthiomethyI)-3-acetylthiopropionsäurechlorid
anstelle von 3-Acetylthiopropanoylchlorid im Verfahren von Beispiel 13 und
weitere Verarbeitung des Produkts gemäß Beispiel 7 werden 4-[(2-Acetylthiomethyl)-3-(acetylthio)-propanoyl]-3-methyI-l,4-thiazan-5-carbonsäure
und 4-[(2-MercaptomethylJ-S-mercaptopropanoylJ-S-methyl-1,4-thiazan-5-carbonsäure
hergestellt
4-(3-Mercapto-2-methylpropanoyI)-1-oxo-1 ^-L-thiazan-S-carbonsäure
Unter Verwendung von 3-Acetylthio-2-methyIpropanoylchlorid anstelle von 3-Acetylthiopropanoylchlorid
una von l-Oxo-l,4-thiazan-5-carbonsäure (C. A, Bd. 55,
95 801) anstelle von S-Methyl-M-thiazan-S-carbonsäure
im Verfahren vor Beispiel 13 und weitere Verarbeitung des Endprodukts gemäß Beispiel 7
werden 4-(3-Acetyithio-2-methylpropanoyl)-1 -oxo-1,4-L-thiazan-5-carbonsäure
und 4-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-1 -oxo-1,4-L-thiazan-5-carbonsäure hergestellt.
4-[(3-Acetylthio)-2-methylpropanoyl]-l,4-thiazan-3-carbonsäureäthylester
J5 Unter Verwendung von l,4-Thiazan-3-carbonsäureäthylester
(J. Chetn. Soc, S. 203 [1976]) anstelle von 2-Thiazolidincarbonsäuremethylester im Verfahren von
Beispiel 4 wird die gewünschte Verbindung hergestellt.
4-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-1,4-thiazan-3-carbonsäure
Unter Verwendung von 4-[(3-AcetyIthio)-2-methylpropanoyl]-l,4-thiazan-3-carbonsäureäthylester
anstelle von 3-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-2-thiazolidincarbonsäuremethylester
im Verfahren von Beispiel 5 wird die gewünschte Verbindung hergestellt.
a) N -[(2-Acetylthiomethyl)-3-(acetylthio)-propanoyl]-3-morpholincarbonsäure
Unter Verwendung von 3-Morpholincarbonsäure anstelle von 4-Thiazolidincarbonsäure im Verfahren
von Beispiel 9a wird die gewünschte Verbindung hergestellt.
b) N-[(2-Mercaptomethyl)-3-mercaptopropanoyl]-3-morpholincarbonsäure
Unter Verwendung von N-[(2-Acetylthiomethyl)-3-(acctylthioJ-propanoylJ-S-morpholincarbonsäure
anstelle von 3-[(2-Acetylthiomethyl)-3-(acetylthio) propanoyl]-4-L-lhiazolidincarbonsäure
im Verfahren von Beispiel 9b wird die gewünschte Verbindung hergestellt.
230 212/372
3-(2-Benzoylthiopropanoyl)-4-L-thiazolidincarbonsäure
Unter Verwendung von 2-Brompropionylchlorid
anstelle von 3-BrompropicnyIchlorid im Verfahren von
Beispiel 1 wird die gewünschte Verbindung hergestellt
B e i s ρ i e 1 22
3-(2-Mercaptopropanoyl)-4-L-thiazolidincarbonsäure
Unter Verwendung von 3-(2-Benzoylthiopropanoyl)-4· L-thiazolidincarbonsäure anstelle von 3-(3-Benzoylthiopropanoyl)-4-L-thiazolidincarbonsäure
im Verfahren von Beispiel 2 wird die gewünschte Verbindung hergestellt
B e i s ρ i e 1 23
3,3'-[Dithio-bis-(3-propanoyi)]-bis-L-thiazolidin-4-carbonsäure
Eine alkoholische Jodlösung wird zu einem äquimolaren wäßrigen Gemisch von 3-(3-Mercaptopropanoyl)-L-thiazolidin-4-carbonsäure
gegeben, bis eine bleibende Gelbfärbung entsteht, wobei man den pH durch vorsichtige Zugabe von 1 η-Natronlauge zwischen 5 und
7 hält. Die Gelbfärbung wird dann mit einigen Tropfen Natnumthiosulfat beseitigt, worauf man das Gemisch
mit konzentrierter Salzsäure ansäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Durch Trocknen der organischen Schicht
und Eindampfen unter vermindertem Druck erhält man die gewünschte Verbindung.
B e i s ρ i e 1 24
a) l,1-Dioxo-3-methyl-1,4-thiazan-5-carbonsäure
a) l,1-Dioxo-3-methyl-1,4-thiazan-5-carbonsäure
Eine Lösung von 6 g S-Methyl-M-thiazan-S-carbonsäure
in 300 ml Essigsäure wird 6 Stunden bei 45°C gerührt, wobei man 25 ml 30prozentiges Wasserstoffperoxid
mit einer Geschwindigkeit von 5 ml/Std. zugibt Durch Stehenlassen der Lösung über Nacht und
Abtrennen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man die gewünschte Verbindung.
b) 1,1-Dioxo-4-(3-mercapto-2-methylpropanoyl)-3-methyl-1,4-thiazan-5-carbonsäure
L-4-thiazolidincarbonsäure (als Dicyclohexylammoniumsalz
mit dem F. 180 bis 188°C [Sintern bei 1700C]
nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan) hergestellt 2-D-Isomeres F.
111-113° C.
B e i s ρ i e 1 26
3,3'-[Dithio-bis-(2-methyl-3-propanoyl]-bis-thiazolidin-2-carbonsäure
Unter Verwendung von l.l-Dioxo-S-methyl-l^-thiazan-5-carbonsäure
anstelle von 3-Methyl-l,4-lhiazan-5-carbonsäure im Verfahren von Beispiel 15 und weitere
Verarbeitung des Produkts gemäß Beispiel 7 werden
1,1-Dioxo-4-(3-acetylthio-2-methylpropanoyl)-3-methyl-l,4-thiazan-5-carbonsäure
und l,l-Dioxo-4-(3-mercapto-2-methylprop3noyI)-3-methyl-1,4-thiazan-5-carbonsäure
hergestellt.
3-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-L-4-thiazolidincarbonsäure
Unter Verwendung von L-4-Thiazolidincarbonsäure anstelle von 2-Äthyl-4-thiazolidincarbonsäure im Verfahren
von Beispiel 6 und weitere Verarbeitung des Produkts gemäß Beispiel 7 werden die 3-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-L-4-thiazolidincarbonsäure
(als Dicyclohexylammoniumsalz mit dem F. 172 bis 186°C [Sintern bei 130°C] nach dem Umkristallisieren aus
Acetonitril) und die 3-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-
Unter Verwendung von 3-(3-Mercapto-2-methylpro-
panoyl)-thiazolidin-2-carbonsäure anstelle von 3-(3-Mercaptopropanoyl)-L-thiazolidin-4-carbonsäure
im Verfahren von Beispiel 23 wird die gewünschte Verbindung hergestellt
B e i s ρ i e 1 27
4-(3-AcetylthiopropanoyI)-L-l,4-thiazan-5-carbonsäure
6,6 g (0,036 Mol) L^-ThiomorpholinO-carbonsäurehydrochlorid
werden in 150 ml Dimethylacetamid gelöst und mit 5,97 g (0,036 Mol) S-Acetylthiopropanoylchlorid
versetzt. Die Temperatur steigt hierbei auf 28° C. Anschließend versetzt man die Lösung mit 10,9 g (0,108
MoI) N-Methylmorpholin, wobei die Temperatur auf 42° C ansteigt und sich sofort ein weißer Niederschlag
bildet Das Gemisch wird 1 Stunde auf einem Dampfbad erhitzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur
stehengelassen. Beim Abfiltrieren des Feststoffs erhält man 9,7 g 4-(3-Acetylthiopropanoyl)-L-l,4-thiazan-5-carbonsäure,
F. 202 bis 204° C. Durch Entfernen des Lösungsmittels erhält man einen viskosen Rückstand,
der mit Wasser und 20prozentiger Salzsäure digeriert wird. Das abgeschiedene öl wird dreimal mit je 150 ml
Äthylacetat extrahiert, worauf man die Extrakte über Magnesiumsulfat trocknet, das Lösungsmittel abtrennt
und den viskosen Rückstand (7,5 g) durch Stehenlassen kristallisieren läßt. Nach dem Umkristallisieren aus
Aceton/Hexan schmilzt das Produkt konstant bei 122 bis125°C.
4-(3-Mercaptopropanoyl)-L-1,4-thiazan-5-carbonsäure
Wäßriges Ammoniak (13 ml konzentriertes Ammoniumhydroxid in 30 ml Wasser) wird 15 Minuten unter
Stickstoff gerührt und mit 6,8 g (0,024 Mol) fester 4-(3-Acetylthiopropanoyl)-L-l,4-thiazan-5-carbonsäure
versetzt. Bei 5 bis 10°C bildet sich sofort eine klare Lösung, die unter Stickstoff 1 Stunde bei Raumtemperatur
gerührt wird. Anschließend extrahiert man die Lösung mit 100 ml Äthylacetat und säuert die wäßrige
Schicht mit 20prozentiger Salzsäure stark an. Das abgeschiedene Ol wird dreimal mit je 150 ml Äthylacetat
extrahiert, worauf man die Extrakte vereinigt und über Magnesiumsulfat trocknet. Durch Abtrennen des
Lösungsmittels erhält man 5,6 g einer halbkristallinen Masse, die offenbar nennenswerte Mengen des Ausgangsmaterials
enthält. Das abgetrennte Material (5,6 g) wird nochmals weitere 2 Stunden mit 12 ml konzentriertem
Ammoniumhydroxid in 25 ml Wasser hydrolysiert. Die erhaltene Lösung wird angesäuert und das
abgeschiedene Öl wird dreimal mit je 150 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und über
Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Abtrennen des Lösungsmittels erhält man 2,7 g (48%) der gewünschten
Verbindung als viskose Masse nach dem Trocknen über Nacht bei Raumtemperatur und einem Druck von 1
Torr.
Elementaranalyse für CeHoNO3S2:
ber.: N 5,95; C 40,82; H 5,56; S 27,25; SH 100%
gef.: N 6.13; C 40,85; H 5,46; S 2738; SH 96%
gef.: N 6.13; C 40,85; H 5,46; S 2738; SH 96%
B e i s ρ i e 1 29
DL-3-[3-(Acetylthio)-l-oxopropyl]-2-thiazo!idincarbonsäure
und dessen Dicyclohexylaminsalz (1 :1)
(a) DL-Thiazolidin-2-carbonsäure
Ein Gemisch aus 19,0 g (0,167 Mol) Cysteamin-hydrochlorid
und 14,9 g (0,201 Mol) Glyoxylsäure-hydrat wird in 15 ml Wasser gelöst Nach Zugabe von 50 ml
wasserfreiem Äthanol wird 45 Minuten bei Raumtemperatur umgesetzt und sodann mit 13,8 g (0,168 Mol)
Natriumacetat behandelt Das Reaktionsgemisch wird über Nacht in verschlossenem Zustand bei Raumtemperatur
stehengelassen, anschließend 1 Stunde in den Kühlschrank gestellt, hierauf filtriert und mit gekühltem,
95prozentigem Äthanol gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man 16,4 g Rohprodukt vom F. 178 bis 1800C
(Zers.). Die Analyse ergibt, daß das Rohprodukt etwa 0,93 Moläquivalente Natriumchlorid enthält.
C4H7NO2S · 0,93 NaCl
ber.:
C 25,62 H 3,76 N 7,47 S 17,10 Na 11,40 Cl 17,58
gef.:
C 25,79 H 3,99 N 7,32 S 17,36 Na 11,59 Cl 18,21
(b) DL-3-[3-(Acetylthio)-1 -oxopropyl]-2-thiazolidincarbonsäure-dicyclohexylaminsalz
Ein Gemisch aus 56 ml Wasser und 63 ml Tetrahydrofuran wird in einem Eis-Kochsalz-Bad gekühlt und mit
7 g (37,4 mMol) Thiazolidin-2-carbonsäure (χ 0,93
NaCl) und 9,1 g (112 mMol) Natriumhydrogencarbonat versetzt. Das gründlich gerührte und gekühlte Gemisch
wird tropfenweise mit 5,0 ml (37,4 mMol) 3-Acetylthiopropionylchlorid
versetzt. Nach der Zugabe wird der pH-Wert mit Hilfe eines pH-Meßgeräts überwacht und
durch Zugabe von festem Natriumhydrogencarbonat in der Nähe von 7 gehalten. Der Basenverbrauch beginnt
unmittelbar nach der Zugabe des Säurechlorids. Nach etwa 45 Minuten hört die pH-Veränderung auf. Die
Reaktion wird durch Zugabe von 1 n-HCl bis zum pH-Wert 1 gestoppt. Nach Extraktion mit Essigsäureäthylester
wird die organische Lösung mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 10,0 g Rohprodukt. Nach Chromatographie
an 850 g Kieselgel unter Elution mit CHCl3 zu MeOH zu HOAc (20:2:1) erhält man 9,3g Rohprodukt, das
dünnschichtchromatographisch nachweisbare Spuren an Verunreinigungen und nojh eine geringe Menge an
Lösungsmittel enthält.
Die chromatographierte freie Säure (9,3 g) wird in 6 ml Essigsäureäthylester gelöst und mit 300 ml
Diäthyläther versetzt. Sodann werden etwa 200 ml Essigsäureäthylester zugesetzt, wodurch eine klare
Lösung erhalten wird, aus der sich nach 2stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur 13,3 g (89 Prozent
d. Th.) eines analysenreines Produkts vom F. 195 bis 196°C und einem Neutralisationsäauivalent von 444
(berechnet 445) abscheiden. Durch Umkristallisieren aus Methanol/Diäthyläther steigt der Schmelzpunkt auf 197
bis 198° C.
Das Dicyclohexylaminsalz von Abschnitt (b) (3 g, 6,72 mMol) wird mit 67,2 ml 0,2-n wäßriger H2SO4 und
67 ml Essigsäureäthylester ausgeschüttelt Die wäßrige Phase wird weiter mit Essigsäureäthylester in Mengen
von 60 und 30 ml extrahiert Die vereinigten Essigsäureäthylesterlösungen werden 2mal mit je 15 ml Wasser
und mit 15 ml Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über Na2SO4 und Entfernen des Lösungsmittels
unter vermindertem Druck erhält man 1,9 g Rohprodukt Das halbfeste Produkt wird in CH2CI2
gelöst und in tarierte Fläschchen verteilt Das Lösungsmittel wird soweit wie möglich durch Einengen
unter einem Stickstoffstrom und schließlich durch Trocknen unter Hochvakuum entfernt Das Produkt
erweist sich bei der analytischen Dünnschichtchromatographie als homogen: Rf-Wert = 0,47 (Kieselgel, CHCl3
zu MeOH zu HOAc = 12:2:1, Nachweis mit Jod).
3-(3-Mercapto-l-oxopropyl)-2-methyl-L-4-thiazolidincarbonsäure
9,0 g (0,07 Mol) j9-(Acetylthio)-propionylchlorid werden
langsam zu einer Lösung von 8,0 g (0,0544 Mol) 2-Methyl-L-4-thiazolidincarbonsäure und 2,9 g Natriumcarbonat
in 70 ml destilliertem Wasser gegeben, wobei der pH-Wert durch gleichzeitige Zugabe einer
24prozentigen Natriumcarbonatlösung bei 6° C auf 9 eingestellt wird. Die Aufschlämmung wird 30 Minuten in
j, einem Eisbad gerührt. Nach Zusatz von 70 ml Wasser
entsteht eine klare Lösung. Sodann wird eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 2maiiger
Extraktion mit Essigsäureäthylester (verworfen) und Kühlen auf 6 bis 7° C wird das Gemisch mit
konzentrierter Salzsäure auf den pH-Wert 2,5 angesäuert. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit Natriumchlorid
gesättigt und 2mal mit Essigsäureäthylester extrahiert Die Essigsäureäthylesterextrakte werden
über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne 5 eingedampft. Man erhält 13,32 g 3-(3-Acetylthio-l-oxopropyl)-2-methyl-L-4-thiazolidincarbonsäure.
Dieses Produkt wird in das Dicyclohexylaminsalz übergeführt. aus Isopropanol kristallisiert und wieder in die freie
Säure verwandelt. Nach Kristallisation aus Essigsäure-
to äthylester/Hexan ergibt sich ein F. von 119 bis 122°C.
Das obige Produkt wird in einem Eisbad zu einem Gemisch aus 12 ml Wasser und 8 ml Ammoniak
gegeben und sodann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zusatz von 40 ml Wasser wird das
Gemisch 2mal mit Essigsäureäthylester, der verworfen wird, extrahiert. Das wäßrige Gemisch wird sodann
gekühlt, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die Essigsäureäthylesterphase
wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Man erhält 2,3 g eines Öls, das 72 Stunden in Hexan gerührt wird. Es ergeben sich 1,75 g 3-(3-Mercapto-loxopropyl)-2-met
hy I-L-4-thiazolidines rbonsäure als farbloses Produkt vom F. 89 bis 95°C.
M C8HnS2NO3
ber.: C 40,83 H 5,57 S 27,25 N 5,95
gef.: C 40,96 H 5,60 S 27,39 N 5,89
gef.: C 40,96 H 5,60 S 27,39 N 5,89
DL-4-(3-mercapto-1 -oxopropyl)-3-morphoIincarbonsäure
(a) DL-4-(3-acetylthio-l-oxopropyl)-3-morpholin-
carbonsäure
0,0207 Mol S-Morpholincarbonsäure-hydrochlorid
werden mit 0,023 Mol S-Acetylthiopropionylchlorid in
50 ml Wasser mit einem Gehalt an 2,2 g Natriumcarbonat bei üisbadtemperatur umgesetzt. Der pH-Wert des
Gemisches wird während der Umsetzung durch Zugabe von insgesamt 17 ml 25prozentiger Natriumcarbonatlösung
auf 8 bis 8,2 eingestellt Sobald die pH-Veränderung aufhört, wird die Reaktion mit Salzsäure gestoppt
Nach Extraktion mit Essigsäureäthylester erhält man aus dem Extrakt 5,0 g eines rohen Sirups, der in 50 ml
Essigsäureäthylester in das Dicyclohexylaminsalz übergeführt wird. Man erhält 7,1 g Produkt vom F. 182 bis
185° C (Sintern bei 17O0C). Nach Kristallisation aus
300 ml Acetonitril erhält man 5,7 g farbloses Salz vom F. 187 bis 189° C.
CoH15NO5S ■ C12H23N
ber.: C 59,70 H 8,65 N 6,33 S 7,25 gef.: C 59,46 H 8,53 N 6,22 S 7,53
Das Dicyclohexylaminsalz wird unter Verwendung von 50 ml einer lOprozentigen wäßrigen Kaliumhydrogensulfatlösung
in die freie Säure vom F. 110 bis 1120C
übergeführt.
C0H15NO5S
ber.: C 45,96 H 5,79 N 5,36
gef.: C 46,26 H 6,01 N 5,51
gef.: C 46,26 H 6,01 N 5,51
(b) DL-4-(3-Mercapto-1 -oxopropyl)-3-morpholin-
carbonsäure
0,013 Mol des Produkts von Abschnitt (a) werden mit
8 ml konzentriertem Ammoniak in 19 ml Wasser hydrolysiert, wobei nach Erhalt einer Lösung 2 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt wird. Man erhält 2,75 g eines farblosen Sirups.
C8H13NO4S · 'A H2O
ber.: C 42,94
gef.: C 42,84
gef.: C 42,84
H 6,08
H 6,22
H 6,22
N 6,26 S 14,33 N 6,30 S 14,12
(b) 3-(3-Mercapto-2D-methyl-l-oxopropyl)-L-4-thiazolidin-carbonsäure-l-oxid
Das Produkt von Abschnitt (a) wird 20 Minuten mit einer kalten Lösung von IUmI Wasser und 10 ml
konzentriertem Ammoniak behandelt, mit Kationenaustauscherharz (sulfoniertes Styrol-Di vinylbenzol-Copolymerisat)
angesäuert und an diesem Kationenaustauscherharz chromatographiert Man erhält 1 g Produkt in
Form eines hygroskopischen Lyophilisats.
[λ] = - 183,1° (C= 1,42; Methanol).
C8H13NO4S2 · V2 H2O
ber.: C 36,95 H 5,43 N 5,39 S 24,66
gef.: C 36,94 H 5,45 N 5,45 S 24,82
gef.: C 36,94 H 5,45 N 5,45 S 24,82
3-(3-Mercapto-2-D-methyI-l-oxopropyl)-L-4-thiazolidincarbonsäure-1
-oxid
(a) 3-(3-Acetylthio-2-D-methyl-l-oxopropyl)-L-4-thiazolidincarbonsäure-1
-oxid
2,76 g 3-(3-Acetylthio-2-D-methyl-l-oxopropyl)-L-4-thiazolidincarbonsäure
werden in 20 ml Methylenchlorid und 1,84 ml Ameisensäure aufgenommen und bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit 1,04 ml .
30prozentigem Wasserstoffperoxid versetzt. Nach 3'/2 Stunden wird das Gemisch unter vermindertem Druck
zur Trockne eingedampft, mit Essigsäureäthylester unter Rückfluß erwärmt, filtriert und unter vermindertem
Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält 2,5 g Produkt.
B e i s ρ i e 1 33
3-(3-Mercapto-2D-methyl-l-oxopropyI)-L-4-thiazolidincarbonsäure-1,1
-dioxid
(a) 3-(3-Acetylthio-2D-methyI-1 -oxopropyl)·
L-4-thiazolidincarbonsäure-l,l -dioxid
L-4-thiazolidincarbonsäure-l,l -dioxid
Eine Suspension von 9 g N-Methacroylthiazolidin-4-carbonsäure-1,1
-dioxid-benzhydrylester (hergestellt durch Behandeln von N-Methacroylthiazolidin-4-carbonsäure-benzhydrylester
mit 85prozentiger m-Chiorperbenzoesäure in Methylenchlorid) in 22 ml Methylenchlorid
wird mit Eis gekühlt und mit 16 ml Thioessigsäure behandelt. Nach beendeter Umsetzung
wird die Lösung eingedampft und mit Hexan verrieben. Man erhält 8,5 g eines rohen Diastereoisomerengemisches
(2DL-Methyl) vom F. 80 bis 118°C. Dieses Produkt wird in 140 ml Methylenchlorid gelöst. Die
Lösung wird innerhalb von 15 Minuten unter Stickstoff mit einer kalten Lösung von 19 ml Anisol und 82 ml
Trifluoressigsäure versetzt. Nach 2stündigem Stehenlassen bei 5°C wird die Lösung unter vermindertem Druck
eingeengt und in 60 ml Essigsäureäthylester aufgenommen. Die Säure wird in wäßriges Natriumhydrogencarbonat
extrahiert. Nach Ansäuern mit konzentrierter Salzsäure auf den pH-Wert 1, Extraktion mit Essigsäureäthylester
und Einengen unter vermindertem Druck erhält man das rohe Gemisch der diastereoisomeren
Carbonsäuren. Das Gemisch wird in 15 ml Essigsäureäthylester gelöst und mit 3,8 ml Dicyclohexylamin
behandelt. Nach Verdünnen mit Diäthyläther fällt das 2D-MethyI-diastereoisomere als Dicyclohexylaminsalz
(3,3 g) vom F. 224 bis 225° C aus.
[«]·:■ = -96,3° (c= 1; Methanol).
Die Mikroanalyse ergibt für C, H, N und S zufriedenstellende Werte.
(b) 3-(3-Mercapto-2D-methyl-l-oxopropyl)-L-4-thiazolidincarbonsäure-1,1
-dioxid
2,9 g des Materials von Abschnitt (a) werden zu einem rasch gerührten Gemisch aus 100 ml Wasser, 30 ml
Methanol und 100 ml konzentriertem Ammoniak, das auf einem Eisbad gekühlt wird, gegeben. Nach 45
Minuten wird das Reaktionsgemisch rasch mit 150 ml Diäthyläther und 50 ml Essigsäureäthylester gewaschen
und hierauf mit konzentrierter Salzsäure auf den pH-Wert 1 angesäuert. Das Gemisch wird mit
Essigsäureäthylester extrahiert. Das aus dem Extrakt erhaltene öl wird in 50 ml Essigsäureäthylester gelöst
und mit 1,3 ml Dicyclohexylamin behandelt. Nach Verdünnen mit Diäthvläther erhält man 2.1 e. Produkt in
Form des Dicyclohexylaminsalzes vom F. 221 bis 222° C.
[λ] =-71,4° (c= 1; Methanol).
Das Dicyclohexylaminsalz ergibt beim Neutralisieren 1,11 g der freien Säure als hygroskopisches halbfestes
Produkt.
C8H11NO5S2 · '/2 H2O
ber.: C 34,77 H 5,10 N 5,07 S 23,21
gef.: C 34,92 H 5,16 N 9,85 S 23,50
gef.: C 34,92 H 5,16 N 9,85 S 23,50
Neutralisationsäquivalent:
Ber.: 276,3, gef.: 279.
Ber.: 276,3, gef.: 279.
DL-3-[3-Mercapto-l-oxopropyl]-2-thiazolidincarbonsäure und dessen Dicyclohexylaminsalz
(a) DL-3-(3-Mercapto-l-oxopropyl)-2-thiazolidincarbonsäuredicyclohcxylaminsalz
Argon wird 5 Minuten durch 40 ml Wasser geleitet. Sodann werden 35 ml einer 58prozentigen wäßrigen
Ammoniaklösung zugegeben. Das Gemisch wird unter Argon mit hoher Geschwindigkeit gerührt und portionsweise
mit 7,00 g (15,7 mMol) festem DL-3-[3-Acety Ithio-1 -oxopropylj^-thiazolidincarbonsäuredicyclohexylaminsalz
versetzt. Nach 20minütigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf
Eisbadtemperatur gekühlt und mit CH2CN in Mengen
von 40 und 30 ml extrahiert. Die wäßrige Phase wird sodann rasch unter Argon wieder gekühlt und mit
konzentrierter Salzsäure auf den pH-Wert 1 angesäuert. Sodann wird mit 100 ml und 3mal mit je 50 ml
Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden mit 25 ml Wasser und mit 25 ml
Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet
und unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene rohe öl wird in 30 ml Methanol gelöst und mit
3,13 ml (15,7 mMol) Dicyclohexylamin behandelt. Nach
Zugabe von 250 ml Diäthyläther und 3stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur erhält man 5,71 g (90
Prozent d. Th.) Dicyclohexylaminsalz vom F. 206 bis 210°C(Zers.)(Sintern bei 2000C).
C7H11NO3S2 · Dicyclohexylaminsalz
ber.: C 56,68 H 8,51 N 6,96 S 15,93
gef.: C 56,41 H 8,37 N 6,80 S 16,10
gef.: C 56,41 H 8,37 N 6,80 S 16,10
SH-Titration:99,3%
(b) DL-3-(3-Mcrcapto-l-oxopropyl)-2thiazo
lidincarbonsäure
lidincarbonsäure
5,60 g (13,9 mMol) des Dicyclohexylaminsalzes werden in einen Scheidetrichter gegeben, der 100 ml
-" Essigsäureäthylester und 140 m! einer eiskalten, mit
Argon gespülten 0,3 n-H2SO4-Lösung enthält. Die
Phasen werden ausgeschüttelt und abgetrennt. Die wäßrige Phase wird weitere 3mal mit je 50 ml
Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Essig-
-'"> säureäthylesterextrakte werden mit 25 ml Wasser und
Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 und unter
Argon getrocknet und sodann unter vermindertem Druck eingedampft. Spuren von Essigsäureäthylester
werden durch 3maliges Lösen des öligen Konzentrats in
«ι etwa 150 ml CH2CI.' und Eindampfen zur Trockne
entfernt. Das Endprodukt übersteigt die bei quantitativer Ausbeute zu erwartende Menge, was auf einen
LösungsmittelgehfJt des Öls zurückzuführen ist. Analytische Dünnschichtchromaiographie: Rf-Wert = 0.37
i) (Kieselgel, Essigsäureäthylester zu Pyridin zu Methanol
zu Wasser = 60 : 20 :6 :11, Nachweis mit Jod).
Claims (1)
- Patentansprüche:
1. Substituierte Thiazolidin-, Thiazan- und verwandte Carbonsäuren der allgemeinen Formel I/x\R3 (R2-CH)M (CH-R1),,I 1 ΓR4-S-(CHj)n-CH-CO-N CH- CO — R(D
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