DE2801911C2 - - Google Patents

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Description

Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche.
Bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Hydroxylgruppe, R₁ ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkanoylrest, R₁ insbesondere ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe, R₂ ein Wasserstoffatom oder einen Nie­ deralkylrest, insbesondere ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, wobei R₂ mit besonderer Bevorzugung ein Wasserstoffatom darstellt, R₃ ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkanoylrest, insbesondere R₃ ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe bedeutet.
Der Ausdruck "Niederalkylrest" bedeutet einen unverzweigten oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, beispielsweise die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl- und Isopentylgruppe.
Der Ausdruck "Niederalkoxyrest" bedeutet einen entsprechenden Rest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, beispielsweise die Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy- und tert.-Butoxygruppe.
Bei den vorgenannten Definitionen sind die Reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bevorzugt. Besonders bevorzugt sind die Reste mit 1 und 2 Kohlenstoffatomen. Als Niederalkoxyrest ist die Methoxy- und die tert.-Butoxygruppe bevorzugt.
Der Ausdruck "Niederalkanoylrest" bedeutet Acylreste von Fettsäuren mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, beispielsweise die Acetyl-, Propionyl- und Butyrylgruppe, wobei die Acetylgruppe bevorzugt ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auf verschiedene Weise hergestellt werden. Gemäß einer bevorzugten Methode wird ein Aminosäurederivat der allgemeinen Formel III mit einer Säure der allgemeinen Formel IV in an sich bekannter Weise acyliert, wobei die Säure der allgemeinen Formel IV vor ihrer Umsetzung mit dem Aminosäurederivat der allgemeinen Formel III in ein aktiviertes Carbonsäurederivat überführt wird. Beispiele für derartige aktivierte Derivate sind ein gemischtes Anhydrid, symmetrisches Anhydrid, Säurechlorid, aktivierter Ester, Wood­ ward-Reagens K, N,N'-Carbonylbisimidazol und N-Ethoxycarbonyl- 2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin (EEDQ).
Falls R einen Niederalkoxyrest bedeutet, kann das vorgenannte Verfahren oder ein entsprechendes anderes bekanntes Verfahren (vgl. beispielsweise Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bd. XV, Teile 1 und 2 (1974) angewandt werden.
Ist die erhaltene Verbindung ein Ester, beispielsweise wenn R die tert.-Butoxygruppe bedeutet, so kann dieser durch Behandeln mit einer Säure, wie Trifluoressigsäure, in die entsprechende freie Säure (R bedeutet eine Hydroxylgruppe) überführt werden. Umgekehrt kann auch die freie Säure in üblicher Weise verestert werden.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV, sind von der Aminosäure Cystein abgeleitet, die in üblicher Weise hergestellt werden kann.
Eine bevorzugte Methode zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt durch Austausch des Halogenatoms in Verbindungen der allgemeinen Formel V,
in der X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, bedeutet, mit einer Thiolsäure der allgemeinen Formel R₃-COSH.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen zwei Asymmetrie­ zentren auf. Dementsprechend existieren diese Verbindungen in diastereoisomeren Formen oder in racemischen Gemischen. Alle derartigen Erscheinungsformen dieser Verbindungen sind Gegenstand der Erfindung. Für die vorgenannten Synthesen können als Ausgangsstoffe die entsprechenden Racemate oder eines der Enantiomeren eingesetzt werden. Bei Verwendung eines racemischen Ausgangsstoffs können die im Endprodukt vorliegenden Stereoisomeren durch übliche Methoden der Chromatographie oder fraktionierten Kristallisation getrennt werden. Im allgemeinen ist das L-Isomere (hinsichtlich des Kohlenstoffatoms der Amino­ säure) die bevorzugte Isomerform. Die in der allgemeinen Formel I angegebenen Sterne bezeichnen asymmetrische Kohlenstoffatome.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit Säuren oder Basen Salze bilden. Als Säuren können sehr verschiedene anorganische und organische Säuren eingesetzt werden. Dabei werden beispielsweise Hydrohalogenide, vorzugsweise Hydrochloride und Hydrobromide, Sulfate, Nitrate, Borate, Phosphate, Oxalate, Tartrate, Maleate, Citrate, Acetate, Ascorbate, Succinate, Benzolsulfonate, Methansulfonate, Cyclohexansulfamate und Toluolsulfonate hergestellt.
Die Salze werden in üblicher Weise durch Umsetzen der entsprechenden freien Säuren mit einem oder mehreren Äquivalenten der entsprechenden Säure oder Base erhalten, wobei das gewünschte Anion oder Kation in einem Medium zugeführt wird, in dem das Salz unlöslich ist. Die Salzbildung kann auch im Wasser erfolgen, wobei anschließend das Wasser durch Gefriertrocknen abgetrennt wird. Durch Behandeln eines derartigen Salzes mit einer unlöslichen Säure, wie einem Kationenaustauscherharz in der H-Form (beispielsweise einem Polystyrolsulfonsäureharz, wie Dowex 50, Mikes, Laboratory Handbook of Chromatographic Methods, Van Nostrand, 1961, S. 256), Eluieren mit einer flüchtigen Puffersubstanz, wie einem Gemisch aus Pyridin und Essigsäure, und Extrahieren mit einem organischen Lösungsmittel kann die entsprechende freie Säure erhalten und gegebenenfalls in ein anderes Salz überführt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen die Umwandlung des Decapeptids Angiotensin I in Angiotensin II und sind deshalb wertvoll zur Verminderung oder Beseitigung von durch Angiotensin bedingtem Hochdruck. Die Wirkung des Enzyms Renin auf Angiotensinogen, ein Pseudoglobulin im Blutplasma, führt zur Bildung von Angiotensin I. Dieses wird durch das Angiotensin- umwandelnde Enzym (ACE) in Angiotensin II überführt. Letzteres ist eine wirksame blutdruckerhöhende Substanz, die mit als ur­ sächlich für mehrere Formen von Hochdruck bei verschiedenen Säugetierarten, wie Ratten und Hunden, angesehen worden ist. Die erfindungsgemäßen Verbindungen greifen in die Reaktions­ folge Angiotensinogen → Angiotensin I → Angiotensin II durch Hemmen des Angiotensin-umwandelnden Enzyms ein und vermindern oder verhindern die Bildung der blutdruckerhöhenden Substanz Angio­ tensin II.
Die durch die Verbindungen der allgemeinen Formel I hervorgerufene Hemmung des Angiotensin-umwandelnden Enzyms kann in vitro mit aus Kaninchenlungen isoliertem Angiotensin-umwandelndem Enzym (vgl. Biochem. Pharmacol., Bd. 20 (1971), S. 1637) und an exzitierter glatter Muskulatur (vgl. Federation Proc., Bd. 31 (1972), S. 511) gemessen werden. Dabei erweisen sich diese Verbindungen als starke Inhibitoren der kontraktilen Wirksamkeit von Angiotension I und als Verstärker der kontraktilen Wirksamkeit von Bradykinin.
Aus Chemical Abstracts, Bd. 83 (1975), 143 573p ist ein Hemmstoff des Angiotensin-umwandelnden Enzyms bekannt. Dieser Hemmstoff ist das Nonapeptid SQ 20,881. Wie sich jedoch auch aus Science, Bd. 196 (1977), S. 441 linke Spalte 1. Absatz ergibt, ist dieses bisher bekannte ACE-hemmende Nonapeptid bei oraler Verabreichung in keiner toxisch annehmbaren Menge und Form an Warmblütlern wirksam. Dagegen weist die erfindungsgemäße Verbindung SQ 14,735 (Verbindung von Beispiel 2) bei oraler Verabreichung eine ausgeprägte ACE-Hemmwirkung an normotensiven Ratten auf (vgl. Diagramm).
Die Verbindungen der Erfindung werden einzeln oder in Kombination, gegebenenfalls in Form entsprechender Salze, in üblichen Dosen verabreicht. Modellversuche an Tieren sind in Proc. Soc. Exp. Biol. Med., Bd. 143 (1973), S. 483 beschrieben.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen bei kontrollierter Verwendung und Dosierung keine toxischen Symptome erwarten.
Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt vorzugsweise oral, kann jedoch auch parenteral, wie subcutan, intramuskulär, intravenös oder intraperetoneal, vorgenommen werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Form, beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Elexieren zur oralen Verabfolgung oder in Form steriler Lösungen oder Suspensionen zur parenteralen Verfolgung angewandt werden. Dabei können übliche Mengen, z. B. 10 bis 500 mg einer dieser Verbindungen oder ein Gemisch dieser Verbindungen, gegebenenfalls auch in Form entsprechender Salze, mit üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen zu Arzneimitteln formuliert werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Beispiel 1 N-tert.-Butyloxycarbonyl-S-p-methoxybenzyl-D-cysteinyl-L- prolin-tert.-butylester (Zwischenverbindung)
Eine in einem Eisbad gekühlte Lösung von 0,85 g L-Prolin- tert.-butylester und 0,67 g Hydroxybenzotriazol in 10 ml Me­ thylenchlorid wird zuerst mit 1,03 g Dicyclohexylcarbodiimid und dann mit 1,7 g N-tert.-Butyloxycarbonyl-S-p-methoxybenzyl- D-cystein versetzt. Nach 15 Minuten wird das Eisbad weggenommen, und das Gemisch wird 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit 10prozentiger Kaliumbisulfatlösung, Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und wieder Wasser gewaschen. Die organische Phase wird dann getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält die Titelverbindung als Öl. Rf = 0,2 (Kieselgel, Chloroform).
Beispiel 2 D-Cysteinyl-L-prolinacetat (SQ 14,735)
Eine in einem Eisbad gekühlte Lösung von 1,8 g der gemäß Bei­ spiel 1 erhaltenen Verbindung und 4,4 ml Anisol in 8 ml Di­ chlormethan wird mit 6,0 g Trifluormethansulfonsäure versetzt. Nach Wegnehmen des Eisbads wird das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Dichlormethan wird unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wird zweimal mit je 200 ml Hexan digeriert. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und zweimal mit Diethylether extrahiert. Die wäßrige Phase wird auf eine mit 200 ml eines Kationenaustauscherharzes in der H-Form (Dowex 50) gegeben. Die Säule wird dann mit Wasser ge­ waschen, bis keine Säure mehr eluiert wird. Mit einem Puffersystem aus Pyridin und Essigsäure vom pH-Wert 6.5 wird die Titelverbindung eluiert. Ausbeute 0,66 g. Rf = 0,38 (Kieselgel; Gemisch aus Chloroform, Methanol, Essigsäure und Wasser).
Beispiel 3 N,S-Diacetyl-DL-cysteinyl-L-prolin-tert.-butylester
Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Einsatz von N,S-Diacetyl-DL- cystein wird die Titelverbindung erhalten. Rf = 0,25 (Kieselgel, Ethylacetat).
Beispiel 4 N,S-Diacetyl-DL-cysteinyl-L-prolin
1,9 g der gemäß Beispiel 3 erhaltenen Verbindung werden in einem Gemisch von 6 ml Anisol und 12 ml Trifluoressigsäure gelöst. Nach 1stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur werden aus dem Gemisch die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird aus einem Gemisch aus Ethyl­ acetat, Diethylether und Hexan ausgefällt. Ausbeute 1,08 g der Titelverbindung vom F. 80 bis 140°C.
Beispiel 5 N-Acetyl-DL-cysteinyl-L-prolin
0,3 g der gemäß Beispiel 4 erhaltenen Verbindungen werden in einer Argonatmosphäre in einem Gemisch aus 4 ml Wasser und 4 ml konzentrierter Ammoniaklösung gelöst. Nach 30minütigem Stehen bei Raumtemperatur wird die Lösung mit Natriumchlorid gesättigt und dann mit Ethylacetat und Chloroform extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute 0,1 g der Titelverbindung. Rf = 0,25 (Kieselgel; Gemisch aus Benzol und Essigsäure 75 : 25).
Beispiel 6 L-Cysteinyl-L-prolinaceat
Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Einsatz von N-tert.-Butyloxy­ carbonyl-S-p-methoxybenzyl-L-cystein und nachfolgender Be­ handlung des erhaltenen Produkts gemäß Beispiel 2, werden N- tert.-Butyloxycarbonyl-S-p-methoxybenzyl-L-cysteinyl-prolin- tert.-butylester und die Titelverbindung erhalten.

Claims (3)

1.Prolinderivate der allgemeinen Formel I in der R eine Hydroxylgruppe oder einen Niederalkoxyrest, R₁ ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkonylrest, R₂ ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest, R₃ ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkonylrest bedeutet, und deren Salze mit Säuren oder Basen.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Prolinderivat der allgemeinen Formel III in der R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einer Säure der allgemeinen Formel IV acyliert, in der R₁ eine Acylgruppe darstellt und R₂ und R₃ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, wobei die Säure der allgemeinen Formel IV vor ihrer Umsetzung mit dem Prolinderivat der allgemeinen Formel III in ein aktiviertes Carbonsäurederivat überführt worden ist, sowie gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung mit einer Säure oder einer Base in ein Salz überführt.
3. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I bei der Bekämpfung von durch Angiotensin bedingtem Hochdruck.
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