SU554674A1 - Способ получени (-) - о метил-дАуРициНА - Google Patents

Description

Изобретение относитс  к усоверше ствованию способа получени (±)-о-метилдаурицина , .относ щегос  к р ду бисбензилизохинолиновых алкалоидов и обладающего высокой противоопухол вой активностью Известен способ получени  (t)--oметилдаурицина путем конденсации д М-метилтетрйгидроизохинолиновых фра ментов по Ульману, включающий больш число стадий и. дающий низкий выход целевого продукта 2. Известен также способ получени  С±)-о-метилдаурицина путем взаимодействи  гва кола с бромбензолом, ац тилировани  полученного 2-метокс дифенилового эфира в 2-мет6кси-5,4-диацетилдифениловый эфир, последующей конденсацией его с гомовератриламином и циклизацией бис-амида в бис-5 ,4 - С6,7-диметоксй-3,4-дигидроизохинолил-1-метил ) -2-метоксидифениловый эфир, из которого получают дийодметилат, и последний восстанавливают в целевой продукт с выходом 13%. Однако этот способ отличаетс  сложностью, включает большое число стадий и отличаетс  низким выходоки1 . С целью увеличени  выхода целевого продукта и упрощени  процесса в предлагаемом способе конденсацию промежуточного 2-метокси-5,4-диацетилдифенилового эфира с гомовератриламином осуществл ют в присутствии и циклизации подвергают образующийс  при этом бис-Г Ь-СЗ,4-диметоксифенил )-этил .-тиоамид-2-метоксида1фенил6ксид-4;5-диуксуснай кислоты. При конденсации 2-метокЬи-5,4-диаиети .пдифбнилового эфира с гомовератриламином и серой получгцот бисгомовератрилтиоамид с выходом 69%. При использовании в этой реакции ромбической серы вместо полимерной процесс идет, но требует увеличени  времени и- температуры- нагревани , а также снижает выход целевого соединени . Дальнейш а  циклизаци  бистиоамида с хлорокисью фосфора приводит К бисдигидроизохинолиновому производному с выходом 97%. Висйодметилат последнего затем восстанавливак5т цинком в уксусной кислоте, боргидридом натри  или , другим подход щим восстанавливающим реагентом и(±)-о-метилдаурицин. Исходный диацетиддифениловый эфир псллуча ,ют из гва кола и бромбензола в приСутствии медного катализатора с последующим ацетилированием 2-метокси -ГП

96% 1

.. (jHjO

1 г уоТ.. т у HNy$vx O ;tt cil,

YP OlCfts СНзв хру

Sg3c;r«

68.б7о

фенилового эфира. Предлагаемый способ протекает по схеме:

сосн

COCHj

осн.

Claims (2)

1. Пример 1. 2-Метоксидифениловый эфир. Перемешивают 100 г гва кола с 47 г едкого кали до прекращени  раз гревани  смеси, полученный гва кол  кали  сушат в течение 3-4 ч при 120С, добавл ют 125 г (100 мл) бро бензола и 10 г медного порошка, Затем реакционную массу нагревают в течение 5,5 ч при 175-185°С. После охла адени  ее обрабатывают эфиром, фильтруют от меди и бромистого кали , промывают экстракт щелочью дл  удалени  непрореагировавшего ква ко ла (.28 г). При отгонке растворител  получают 78 г (67,1% на вступивший в реакцию гва кол) 2-метоксидифенил вбго эфира, который промывают эфиром . Т.пл. 77-79 0 (из спирта). П р и м ер 2. 2-МетЬкси-5,4-диацетилдифениловый эфир; К. смеси, состо щей кэ 42 г хлористого алюмини  и 20 мл дихлорэтан прибавл ют по капл м раствор 20 г 2-метоксидифенилового эфира, 28 г хлористого ацетила и 70 мл дихлорэтана в течение 45-50 мин при при перемешивании.. Затем через ЗОми дополнительного перемешивани  при 0°С продолжают реакцию при 18-20°С (30-40 мин), охг1а)одают до 0°С, прибавл ют 100 МП 10%-ной сол ной кислоты , перемешивают еще в течение 60 мин при , экстрагируют хлороформом (300-350 мл), который отгон ют в вакууме и остаток кристаллизуют из спирта. Выход 27,34- г (96%), Т.пл. 142-143С.« Пример 3. Бис-ГР -(3 ,4-диметоксифенил )-этилJ-тиоамид 2-метокси;шфенилоксид-4 ,5-диуксусной кислоты ОСНз CHjC Смесь 2,5 г гомовератриламина, 1,8 г 2-метокси-5,4 диацетилдифенилового эфира и 0,97 г полимерной серы нагревают в течение 3 ч при 140-150 С. Вспенивание реакционной массы начинаетс  через 5 мин после начала реакции и продолжаетс  в течение 25-30 мин. Продукты реакции дел т на колонке с окисью алюмини  II ст. акт. Из бензольных и бензолхлороформных фракций (80:20) при отгонке растворител  получают в зкое маслообразное вшцество, кристаллизукнцеес  при растирании с петролейным эфиром или с гексаном. Выход 2,93 г (68,6%), Т.пл. 56-58 С. Найдено,%С 65,47, 65,71, Н 6,14, 6,28, N 3,47, 3,87, S 9,25. Cj.H.jOgSa Вычислено, %: С 65 ,.87, Н 6,23, N 4,30, S 9,49. П р и м е р 4. Бис-fp -(3,4-диметоксифенил )-этил -тиоамид 2-метоксидифенилоксид-4 ,5-диуксусной кислоты . Смесь 1,66 г гомовератриламина, 1,6 г 2-метЬкси-5,4-диацетилдифенилового эфира и 0,8 г ромбической серы нагревают в течение 5 ч при 130-140с (первые 30 щ  температуру в бане поддерживают .в пределах 165-175°С). Далее обрабатывают, как в примере 1. йыход 2,36 г (57,4%). При сокращении температуры реакции или времени нагрева выход целевого продукта снижаетс . П р и м е р 5. Бис-5,4-(6,7-диметокси-3 ,4-дигидроизохинолил-1-метил )-2-метоксифениловый эфир. Раствор 1,65 г бистиоамида (пример 4) в 5 мл сухого хлороформа и 3 мл хлорокиси фосфора -кип т т с Обратным холодильником в течение 2,5 ч. Реакционную массу упаривают в вакууме, остаток обрабатывают эфи ром (20-30 мл), раствор ют в 20-30 воды, подкисленной 1-2 мл сол ной кислоты, полученный раствор подщела чивают гидратом окиси аммони  до рН 10, выпавший осадок отдел ют и промывают гор чей водой. Получают 1,1 бисдигидрсжэохи ноли нового основакш  Дополнительное количество вещества можно извлечь из водного раствора экстракцией хлороформом. Общий выход 1,45 г (57%), т.пл.121-122 с, (деф.при 115С).. Найдено, %: С 68,85, Н 6,48, N 4,05. CjJIjgN-O 2Н2.0 ВычисленоТ : С 69,05, Н 6,54, N 4,35. Примере. Дийодметилат бис-5 ,4-{6,7-диметокси-3,4-дигидроизохиналил-1-метил )-2-метоксидифенилового эфира. Смесь 1,40 г бисдигидрсизохиноли вого производного (пример 5), 4 мл йодистого метила и 4 мл метанола ки п т т с обратным холодильником в течение 6 ч. Реакционную массу концентрируют в вакууме, а остаток растирают с эфиром до порошкообразного состо ни . Выход 1,65 г (82,5% Желтый порошок с т.пл. 176-181с (иэ бензола), который используют дл восстановлени  без дальнейшей очист ки. П р и м е р 7. (±)-0-Метилдаурицин . Смесь 1,65 г « исйодметилата (пример 6), 10 мл разбавленной (1:1) уксусной кислоты и 3 г цинковой пыли кип т т с обратным холодил ником в течение 3 ч. Избыток цинков пыли отдел ют, фильтрат охлаждают, обрабатывают избытком гидрата окиси аммони  и выделившеес  основание эк рагируют бензолом (150 мл) и хлороформом (150 мл). После отгонки раст ворителей остаток растираю с эфиро или со спиртом, до пороикообразного состо ни . Выход 0,98 г (91%), т.пл. 141-142°С (деф.при ). О салат, т.пл. 207-209°С. УФ-спвктр (спирт):Хмо,283 нмСе 4,04). Пример 8. (±J-0-Метилдаурицйн . к раствору 3 г йодметилата (пример 6) в 40 мл метилового спирта прибавл ют при охлаждении льдом в течение 45 мин 3 г боргидрида натри , затем оставл ют сто ть на 1,5 ч при 20°С. Полученный раствор упаривают, остаток раствор ют в 30 мл воды и экстрагируют бензолом (200 мл) и хлороформом (150 мл). Остаток после отгонки растворителей растирают с эфиром, затем обрабатывают гщето-. ном. йлкод 2,04 г (95%), т.пл. 1.40141°С (деф.при 137°С). УФ-спектр (спирт):Л.,.283 ни (gcfe 4,04). Формула изобретени  Способ получени  (1)-о-метилдаурицина взаимодействием гва кола с бромбензолом , .ацетилированием полученного 2-метоксндифенилового эфира в 2-метокси-5 ,4-лиацетилдифениловый эфир с поспедуклдей его конденсацией с гомовератриламином и циклизацией образующегос  производного бимолекул рного амина в бис-5,4-(6,7-димeтoкcи-3,4-дигидpoизoxинoлил-l-мeтил )-2-метоксидифениловый эфир, превращением последнего в Дийодметилат и последующим восстановлением в целевой продукт , от ли ч ающий с  тем, что,с целью увеличени  выхода целевого продукта и упрощени  процесса, конденсацию промежуточного 2-метокси-5 ,4-диацетилдифенилового эфира осуществл ют в присутствии серы и циклизации подвергают образующийс  при этом - ( 3,4-димeтoкcифeнил)-этилj -тиоамид 2-метоксидифенилоксид-4 ,5-диуксусной кислоты. Источники информации прин тые во внимание при экспертизе 1.Morris Kupctian an Кепгэ W. ACttctticI Siructurae Re : uiremefvts for Tumor-Ju1l- trUc ry activity ctmon Benzve-icoc),uinoeine ACkoeoids and ReCatea Synttietic compouneis X Mea. Chem.,1973, liCs), 9l3-gi7,- rotot-ip).
2. 2.ГЛаеао Totni-tq, Karoo Jto ста Wdeo aamct uchi AekaecHds of meniapermaceous peaftte, CXXX... PhaT.6ue8.( Japan). 195 3 44-9-53.)-