CH639642A5

CH639642A5 - Verfahren zur herstellung von 2-acetamidozimtsaeuren.

Info

Publication number: CH639642A5
Application number: CH1280878A
Authority: CH
Inventors: Chem Axel Dr Kleemann; Horst Weigel; Chem Paul Dr Scherberich
Original assignee: Degussa
Priority date: 1977-12-16
Filing date: 1978-12-15
Publication date: 1983-11-30
Also published as: SE7812936L; DE2756129A1; IT7852294A0; ATA897178A; FR2411826A1; JPS5488237A; DE2756129C2; SE443780B; JPS6159623B2; CA1124734A; GB2010255B; GB2010255A; FR2411826B1; US4254035A; NL7811104A; AT362771B; IT1157741B; DK149042C; DK557678A; SU990081A3

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 2-Acetamidozimtsäure und substituierten 2-Acetamidozimtsäuren. Diese Verbindungen sind Zwischenprodukte bei der Herstellung von Phenylalanin und dessen Derivaten.

Es ist bekannt, 2-Acetamidozimtsäure durch Umsetzung von Glycin mit Benzaldehyd in Gegenwart von Essigsäureanhydrid unter Zusatz von wasserfreiem Natriumacetat und anschliessendes Behandeln mit Wasser herzustellen. Die Ausbeute beträgt hierbei lediglich etwa 50%. Es ist auch bekannt, in drei Stufen zunächst das Glycin mit Essigsäure in das Acetylglycin, dieses weiter mit Benzaldehyd unter Zusatz von wasserfreiem Natriumacetat in das 2-Methyl-4-benzyli-den-5-oxazolinon und schliesslich dieses mittels Wasser, gegebenenfalls unter Zufügung von Aceton oder Natriumhydroxid, in die 2-Acetamidozimtsäure zu überführen. Hierbei werden zwar Ausbeuten von etwa 60% erzielt, das Verfahren ist jedoch aufwendig. In ähnlicher Weise entstehen bei Einsatz substituierter aromatischer Aldehyde die entsprechenden substituierten 2-Acetamidozimtsäuren («J. Biol. Chem.», 82 [1929], Seite 439 bis 446; «Org. Synth., Col.», Bd. 2,1963, Seiten 1 bis 3).

Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von 2-Acetamidozimtsäure und substituierten 2-Acetamidozimtsäuren durch Umsetzung von Glycin mit aromatischen Aldehyden in Gegenwart von Essigsäureanhydrid und nachfolgendes Behandeln mit Wasser gefunden, bei welchem in Gegenwart von tertiären Aminen gearbeitet wird. Bei diesem Verfahren bedarf es zum Unterschied von den bekannten Verfahren nicht der Anwendung von Natriumacetat. Zufolge der Gegenwart von tertiären Aminen ist es möglich, das Glycin mit den Aldehyden in einfacher Weise 2-Acetamidozimtsäure oder zu den substituierten 2-Acetamidozimtsäuren umzusetzen und hierbei bessere Ausbeuten als bei den bekannten Verfahren zu erzielen.

Gegenstand der Erfindung ist somit das im Patentanspruch 1 definierte Verfahren.

Das erfindungsgemässe Verfahren eignet sich besonders zur Herstellung von 2-Acetamidozimtsäuren der Formel I, worin die Alkyl-Gruppen vorzugsweise 1-3 C-Atome, die Alkenyl-Gruppen vorzugsweise 2-3 C-Atome, die Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Gruppen vorzugsweise 3-6 C-Atome im Ring, die Aryl-, Aralkyl- oder Alkaryl-Gruppen vorzugsweise je 1-3 C-Atome in den Alkylresten, und die Alkoxy-, Acyloxy- oder Acylthio-Gruppen vorzugsweise 1-3 C-Ato-me aufweisen.

Für die Umsetzung nach dem erfindungsgemässen Verfahren geeignete Aldehyde der Formel II sind beispielsweise Benzaldehyd, Tolylaldehyd, 4-Isopropylbenzaldehyd, 3,4-Methylendioxybenzaldehyd, 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd, 4,5-Dimethoxy-2-nitrobenzaldehyd, 4-Phenylbenzaldehyd, 4-Chlorbenzaldehyd, 2-Brombenzyldehyd, 4-Fluorbenzal-dehyd, 4-Chlor-3-nitrobenzaldehyd, 4-Hydroxybenzalde-hyd, 2-Hydroxybenzaldehyd, Vanillin, 4-Methoxybenzalde-hyd, 4-Dimethylaminobenzaldehyd, 4-Nitrobenzaldehyd, 4-Acetoxybenzaldehyd, 4-Acetylaminobenzaldehyd und Sa-licylaldehyd.

Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart von Essigsäureanhydrid und tertiären Aminen. Als Amine kommen beispielsweise Trimethylamin, 1-Methylpiperidin, 1-Methylpyrroli-din, Tri-n-propylamin, Benzyl-N,N-dimethylamin, Triätha-nolamin, Tributylamin, N-Cyclohexyldiäthylamin, 1-Me-thylmorpholin, 1-Methylthiomorpholin, N,N-Diäthanolme-thylamin und 4-Dimethylaminopyridin in Frage. Vorzugsweise wird Triäthylamin verwendet.

Die Umsetzungsbedingungen, wie Temperatur und Druck, und die Mengenverhältnisse der umzusetzenden Substanzen sind gegebenenfalls voneinander abhängig und richten sich gegebenenfalls nach der Art der umzusetzenden Substanzen.

Im allgemeinen wird die Umsetzung wie auch die nachfolgende Behandlung mit Wasser bei einer Temperatur von wenigstens 50 °C vorgenommen. Vorteilhaft ist es, eine Temperatur zwischen 80 und 200 C anzuwenden, insbesondere zwischen 100 °C und der Siedetemperatur des Gemischs. Wenngleich der Druck beliebig gewählt werden kann, also bei Normaldruck wie auch bei niedrigerem oder höherem Druck gearbeitet werden kann, ist es im allgemeinen vorteilhaft, vom Normaldruck nicht wesentlich abzuweichen. In manchen Fällen kann es jedoch wegen der Flüchtigkeit der Substanzen bei der betreffenden Temperatur erforderlich sein, bei erhöhtem Druck zu arbeiten.

Das Mengenverhältnis Glycin zu Aldehyd kann weitgehend beliebig, sowohl stöchiometrisch als auch unter- oder überstöchiometrisch, gewählt werden. Im allgemeinen ist es vorteilhaft, je Mol Glycin 1 bis 2 Mol, insbesondere 1,2 bis 1,5 Mol, des Aldehyds einzusetzen.

Von dem Essigsäureanhydrid wird zweckmässigerweise mehr als 1 Mol je Mol Glycin angewendet. Vorteilhaft ist,

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dass je Mol Glycin wenigstens etwa 2 Mol, insbesondere 3 bis 5 Mol, Essigsäureanhydrid vorliegen.

Je Mol Glycin wird bzw. zweckmässigerweise wenigstens etwa 0,3 Mol, vorzugsweise 0,5 bis 2,0 Mol, insbesondere 0,8 bis 1,2 Mol, des tertiären Amins eingesetzt.

In manchen Fällen kann es vorteilhaft sein, dass bei der Behandlung mit Wasser organische Lösungsmittel, wie beispielsweise Aceton, vorliegen. Erforderlichenfalls kann zu der Behandlung mit Wasser Alkali, wie beispielsweise Natriumhydroxid, zugesetzt werden.

Beispiel 1

Ein Gemisch von 75 g (1,0 Mol) Glycin, 388 g (3,8 Mol) Essigsäureanhydrid, 149 g (1,4 Mol) Benzaldehyd und 101 g ( 1,0 Mol) Triäthylamin wurde erhitzt und zunächst 2,0 Stunden lang und nach Zugabe von 1800 ml Wasser weitere 1,5 Stunden lang auf Rückflusstemperatur gehalten. Das Gemisch wurde dann sofort mit Aktivkohle behandelt und geklärt. Beim Abkühlen auf Zimmertemperatur schied sich die 2-Acetamidozimtsäure ab. Die Ausbeute betrug 133 g, entsprechend 65%, bezogen auf eingesetztes Glycin. Die 2-Acetamidozimtsäure hatte einen Schmelzpunkt von 188 bis 190 C. Sie war, wie durch Dünnschichtchromatographie festgestellt wurde, einheitlich.

Beispiel 2

Es wurde wie nach Beispiel 1 verfahren, jedoch wurden 59 g (1,0 Mol) Trimethylamin statt Triäthylamin eingesetzt. Die Ausbeute an 2-Acetamidozimtsäure betrug 140 g, entsprechend 68%.

Beispiel 3

Es wurde wie nach Beispiel 1 verfahren, jedoch wurden 74 g (0,75 Mol) 1-Methylpiperidin statt Triäthylamin eingesetzt. Die Ausbeute an 2-Acetamidozimtsäure betrug 125 g, entsprechend 61%.

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Beispiel 4

Ein Gemisch von 75 g (1,0 Mol) Glycin, 408 g (4,0 Mol) Essigsäureänhydrid, 146 g (1,2 Mol)Salicylaldehyd und 101 g (1,0 Mol) Triäthylamin wurde erhitzt und zunächst 2,5 5 Stunden lang und nach Zugabe von 1500 ml Wasser weitere 2,0 Stunden lang auf Rückflusstemperatur gehalten. Beim Abkühlen des Umsetzungsgemischs auf Zimmertemperatur schieden sich 180 g o-Acetoxy-2-acetamidozimtsäure ab.

Dies entsprach einer Ausbeute von 66%, bezogen auf einge-lo setztes Glycin. Die o-Acetoxy-2-acetamidozimtsäure hatte einen Schmelzpunkt von 202 bis 203 C.

15 Beispiel 5

Ein Gemisch von 75 g (1,0 Mol) Glycin, 196 g (1,3 Mol) 4-Nitrobenzaldehyd, 357 g (3,5 Mol) Essigsäureanhydrid und 115 g (0,8 Mol) Tri-n-propylamin wurde zunächst 3 Stunden lang und nach Zugabe von 2000 ml Wasser weitere 201,5 Stunden lang auf Rückflusstemperatur gehalten. Gewonnen wurden 170 g 2-Acetamido-p-nitrozimtsäure, entsprechend einer Ausbeute von 68%, bezogen auf eingesetztes Glycin. Die 2-Acetamino-p-nitrozimtsäure hatte einen Schmelzpunkt von 233 bis 234 °C.

Beispiel 6

Ein Gemisch von 225 g(l,5 Mol) 3,4-Methylendioxobenz-aldehyd, 75 g (1,0 Mol) Glycin, 357 g (3,5 Mol) Essigsäure-30 anhydrid und 135 g (1,0 Mol) N,N-Dimethylbenzylamin wurde zunächst 3 Stunden lang und nach Zugabe von 1800 ml Wasser weitere 1,5 Stunden lang auf Rückflusstemperatur gehalten. Gewonnen wurden 162 g 2-Acetamido-3,5-methylen-dioxozimtsäure, entsprechend einer Ausbeute von 35 65%, bezogen auf eingesetztes Glycin. Die Substanz hatte einen Schmelzpunkt von 220 bis 221 °C.

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Claims

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2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man pro Mol Glycin 0,5-2,0 Mol tertiäres Amin einsetzt.

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 2-Acetamidozimt-säuren der Formel

A-

R2—y—CH=C-COOH (I)

NH-C-CH-

R3 » 3

0

worin R], R2 und R3 gleich oder verschieden unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Alkenyl mit 2-6 C-Atomen, Cycloalkyl oder Cycloalkenyl mit 3-8 C-Atomen im Ring, wobei einmal oder mehrmals CH2 durch O, S oder NH bzw. CH durch N ersetzt sein kann, Aryl, Aralkyl oder Alkaryl mit je 1-6 C-Atomen in den Alkylresten, Alkoxy, Acyloxy oder Acylthio mit je 1-6 C-Atomen, Wasserstoff, Halogen, Nitro oder Amino bedeuten, und Rj mit R2, R2 mit R , und'oder R, mit R3 zu gesättigten oder ungesättigten Ringen geschlossen sein können, durch Umsetzung von Gly cin mit Aldehyden der Formel

CHO

R

R

in Gegenwart von Essigsäureanhydrid und nachfolgende Behandlung mit Wasser, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung und Behandlung mit Wasser in Gegenwart von tertiären Aminen ausführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man es bei einer Temperatur zwischen 100 C und der Siedetemperatur des Umsetzungsgemischs ausführt.