DE4326918C1 - Verfahren zur Herstellung von 2-Halogenethyl-malonsäure-dialkylestern - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 2-Halogenethyl-malonsäure-dialkylestern

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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
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Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstel­ lung von 2-Halogenethyl-malonsäuredialkylestern der all­ gemeinen Formel II
R = Alkylreste mit C₁ bis C₁₀
R¹ = H, -CH₃, -C₂H₅, -CH = CH₂
X = Cl, Br
aus Cyclopropan-1,1-dicarbonsäure-dialkylester (I), worin R und R′ die genannte Bedeutung haben, mit Halogenwasser­ stoff, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) als Lösungsmittel 1,2-Dialkoxi-ethane verwendet und
  • b) Friedel-Crafts-Katalysatoren einsetzt.
Eine Anzahl der herstellbaren Verbindungen ist neu.
Die Alkylierung von Malonestern am mittleren Kohlen­ stoffatom wird allgemein so durchgeführt, daß man den Ma­ lonester in Gegenwart von stöchiometrischen Mengen eines Alkalialkoholats mit einem Alkylhalogenid unter Abspaltung von Alkali-halogenid umsetzt.
Will man auf diesem Wege 2-Halogenethyl-malonester her­ stellen, z. B. Diethyl-β-chlorethylmalonat aus Diethylma­ lonat, Natriumethylat und 1,2-Dichlorethan, so wird man schnell feststellen, daß dieser Weg nicht gangbar ist.
Daher wird in der Literatur (N. Demjanov, u. a. Chem. Zen­ tralbl. 1939 II, 2913, A.C. Knipe, u. a. J. of Chem. Soc. B 1968, 67 bis 71) ein anderes Verfahren angewendet: die Öffnung des 1,1-Dicarbalkoxi-cyclopropanringes mit gas­ förmigem Halogenwasserstoff.
So hat Demjanow aus Cyclopropan-1-cyano-1-carbonsäure­ ethylester mit HCl in wäßrigem Alkohol erstmals Diethyl- β-chlorethyl-malonat (neben Cyclopropan-1-carbonamid-1- carbonsäureethylester) hergestellt. Knipe u. a. öffneten den 1,1-Dicarbethoxi-cyclopropanring mit HBr zum Diethyl- β-bromethylmalonat; durch Reaktion mit Lithiumchlorid er­ hielten sie den Chlorethyl-malonester.
Diese Verfahren sind jedoch umständlich, ergeben geringe Ausbeuten und sind nicht für eine rationelle Herstellung geeignet.
1,1-Cyclopropan-dicarbonsäureester sind u. a. nach Heiszmann (Synthesis 1987, 738) herstellbar.
Als Lösemittel für Reaktionen mit Estern verwendet man gerne den betreffenden Alkohol, mit dem die Säure den Ester bildet, also bei Cyclopropan-1,1-dicarbonsäuredime­ thylester (CDM) wird Methanol bevorzugt. Löst man 1 Mol CDM in Methanol, leitet 2 Mol HCl ein, so erfolgt nach 5 h bei 60°C keinerlei Reaktion. Wird jetzt AlCl₃ als Kata­ lysator zugesetzt, so wird der Cyclopropanring zwar ge­ öffnet, die Reaktion schläft aber nach 2/3 bis 3/4 des Umsatzes ein. Der Grund hierfür ist die unerwünschte Bil­ dung von Methylchlorid und Wasser. Das Wasser zerstört den Katalysator und beendet seine Wirkung.
Es ist also ein Lösungsmittel zu verwenden, in dem HCl und der Katalysator gut löslich sind, aber nicht mit ihm und den Estern reagieren.
Ein solches Lösemittel wurde in den 1,2-Dialkoxi-ethanen (Glykol-dialkylethern), spe­ ziell Dimethoxi- und Diethoxiethan, gefunden, deren Sie­ depunkte auch weit genug von denen der Zielprodukte ent­ fernt liegen. Es bereitet keine Schwierigkeiten, 20 bis 30 Gew.-% HCl in Dimethoxi-ethan zu lösen. Nach der Re­ aktion wird das Lösungsmittel mit dem überschüssigen Chlorwasserstoff destilliert und zurückgeführt. Für 1 Mol Cyclopropan-ester werden 100 bis 500 g des Lösemittels verwendet.
Als Katalysatoren werden Friedel-Crafts-Katalysatoren eingesetzt. AlCl₃ ist bevorzugt, weitere wie ZnCl₂, SnCl₄ und BF₃ sind verwendbar. Der Katalysator wird in Mengen von 0,025 bis 0,5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht, bevorzugt von 0,05 bis 0,2 Gew.-%, verwendet.
Der Chlorwasserstoff wird im Überschuß von 5 bis 100%, bevorzugt von 30 bis 50%, zugegeben. Der Überschuß ist mit dem Lösemittel für Folgeansätze wiedereinsetzbar.
Die Reaktionsgeschwindigkeit ist beim Cyclopropan-1,1-di­ carbonsäuredimethylester am kleinsten und erhöht sich bei Estern der höheren Alkohole z. B. des Ethanols bzw. Propanols. Eine Reaktionszeit von 5 Stunden reicht bei einer Reaktionstemperatur von 40 bis 60°C aus. Soll die Reaktion bei Raumtemperatur erfolgen, müssen mehrere Stunden veranschlagt werden. Im allgemeinen wird die Re­ aktion bei 0 bis 100°C, vorzugsweise bei 20 bis 50°C, durchgeführt.
Nach der Umsetzung kann eine eventuelle Trübung abfil­ triert werden. Dann erfolgt eine destillative Aufarbei­ tung, wobei zuerst das Lösemittel mit Halogenwasserstoff, dann unter vermindertem Druck das Zielprodukt abdestil­ liert werden.
Will man aus den 2-Chlorethyl-malonestern die 2-Jod-ethyl­ malonester herstellen, so ist dies einfach durch die Re­ aktion nach Finckelstein durchführbar. Hierzu gibt man die Chlor-Verbindung in eine Lösung von NaJ in Aceton (23% NaJ löslich), filtriert das ausgefallene NaCl ab und arbeitet das Filtrat destillativ auf.
Die 2-Halogenethyl-malonester sind wertvolle Zwischen­ produkte in der pharmazeutischen Industrie.
Beispiel 1 Dimethyl-2-chlorethyl-malonat
In einen 1 l-Mehrhalskolben, versehen mit Rührer, Ther­ mometer, Kühler und Gaseinleitungsrohr, werden 200 g 1,2-Dimethoxi-ethan (DME) gegeben und 55 g Chlorwasserstoff (1,5 Mol) eingeleitet. Nach dem Auflösen von 158,1 g Cyclopropan-1,1-dicarbonsäure-dimethylester (CDM, 1,0 Mol) und 0,4 g AlCl₃ wird 5 Std. bei 50°C gerührt. Die klare Lösung wird destillativ über eine Kolonne aufgear­ beitet. Nach Abdestillation des DME und überschüssigem HCl (für Folgeansätze wieder einsetzbar) wird das Ziel­ produkt bei 85°C/5 mbar Vakuum destilliert.
Ausbeute:
183,2 g (93,3% d.Th.)
Reinheit: 99,1% (GC)
Flammpunkt: 120 ± 2°C (DIN 51 758)
Beispiel 2 Diethyl-2-chlorethyl-malonat
Wie in Beispiel 1 beschrieben, werden in 300 g 1,2-Diethoxi-ethan, 73 g Chlorwasserstoff (2,0 Mol) einge­ leitet, dann 186 g Cyclopropan-1,1-dicarbonsäure­ diethylester (1,0 Mol, CDE) sowie 0,5 g AlCl₃ zugegeben und die Mischung über Nacht (16 h) bei Raumtemperatur (ca. 20°C) gerührt. Über eine Kolonne wird die Reak­ tionsmischung destillativ aufgearbeitet. Nach der Abnahme des Lösemittels und überschüssigem HCl wird das Zielpro­ dukt im Vakuum abgetrennt.
Kp.:
87°C/1 mbar
Ausb.: 196,5 g (87% d.Th.)
Reinheit: 98,5% (GC)
Beispiel 3 2-Vinyl-2-chlorethyl-malonsäuredimethylester (3-Chlor-5,5-dicarbmethoxi-1-penten)
In einem 1 l-Glaskolben mit Rührer und Thermometer wer­ den 400 g 1,2-Dimethoxi-ethan (DME) vorgelegt und mit 69 g gasförmiger HCl versetzt. Dann werden 184,1 g 1-Vinyl- 2,2-dicarbmethoxi-cyclopropan (VCDM, 93,7%-ig, 0,937 Mol) und 0,65 g AlCl₃ zugegeben und unter Rühren ver­ mischt. Die Mischung erwärmt sich auf 40°C. Die Reaktion wurde durch Stehen über Nacht vervollständigt. Nach Ab­ filtration einer leichten Trübung wurde die Reaktionsmi­ schung an einer 70 cm-Kolonne aufdestilliert. Nach Ab­ nahme des DME, das für Folgeansätze wiedereinsetzbar ist, wurde bei 87°C/0,8 mbar das Zielprodukt rein über­ destilliert.
Ausbeute:
177 g (85,9% d. Th.)
Reinheit: 98,2% (GC)
Die Verbindung wurde über Massenspektren (M = 220, 222) und 1-H- sowie 13-C-NMR-Spektren gesichert bestimmt.
Beispiel 4 2-Chlorethyl-malonsäure-diisopropylester (Diisopropyl-2-chlorethyl-malonat)
In 350 g 1,2-Dimethoxi-ethan wurden 73,0 g gasförmige HCl (2,0 Mol) gelöst, dann 214,1 g Cyclopropan-1,1-dicar­ bonsäurediisopropylester (CDiP, 1,0 Mol) und 0,7 g AlCl₃ zugegeben und die Reaktionsmischung 5 Std. bei 50°C ge­ rührt. Die leichte Trübung wurde abfiltriert und das Ge­ misch über eine Kolonne aufdestilliert. Nach Abnahme des Lösemittels destillierte das Zielprodukt bei einer Sie­ detemperatur von 90°C/0,9 mbar über.
Ausbeute:
200,7 g (80,2% d.Th.)
Reinheit: 99,4% (GC)
Die Verbindung ist durch Massenspektren (M = 250/252) und 1-H- sowie 13-C-NMR-Spektren bestätigt worden.
Beispiel 5 2-Chlorethyl-malonsäuredi-n-butylester (Di-n-butyl-2-chlorethyl-malonat)
In 300 g 1,2-Dimethoxi-ethan wurden 73,0 g HCl (2,0 Mol) eingeleitet, dann 242,1 g Cyclopropan-1,1-dicarbonsäure- di-n-butyl-ester (1,0 Mol) und 0,7 g AlCl₃ zugegeben, die Reaktionsmischung 8 h bei 50°C gerührt. Nach Abfiltration einer leichten Trübung wurde das Gemisch über eine Kolonne destillativ aufgetrennt. Nach Abnahme des Lösemittels destillierte das Zielprodukt bei einem Kochpunkt von 128°C/2 mbar über.
Ausbeute:
228,7 g (82,1% d.Th.)
Reinheit: 98,7% (GC)
Die Verbindung ist durch Massenspektrum (M = 278/280) und 1-H- sowie 13-C-NMR-Spektren bestätigt worden.
Beispiel 6 Dimethyl-2-bromethyl-malonat
Gasförmiger Bromwasserstoff wurde aus Brom und Tetralin entsprechend der Vorschrift im "Organikum" (Organ.-chem. Grundpraktiken, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin) hergestellt.
In einen 2-l-Mehrhalsglaskolben wurden 400 g Ethylenglykoldimethylether, 158,2 g Cyclopropan-1,1-dicarbonsäuredimethylester (1,0 Mol) und 0,7 g AlCl₃ eingewogen und unter Rühren auf 30°C aufgeheizt. Innerhalb von 3 bis 4 Stunden wurde jetzt gasförmiger HBr eingeleitet, bis die Lösung gesättigt war. Die Innentemperatur stieg dabei bis auf 40°C. Anschließend wurde im Vakuum aufdestilliert. Nach Abnahme des Lösungsmittels destillierte das Zielprodukt bei 100°C/2 mbar als farblose Flüssigkeit über.
Ausbeute:
219,7 g (90,5% d. Th.)
GC-Reinheit: 98,5%.

Claims (4)

1. Verfahren zur Herstellung von 2-Halogenethyl-malonsäuredial­ kylestern der allgemeinen Formel II R = Alkylreste mit C₁ bis C₁₀
R¹ = H, -CH₃, -C₂H₅, -CH = CH₂
X = Cl, Br
aus Cyclopropan-1,1-dicarbonsäure-dialkylestern, worin R und R′ die genannte Bedeutung haben, mit Halogenwasserstoff, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) als Lösungsmittel 1,2-Dialkoxy-ethane verwendet und
  • b) Friedel-Crafts-Katalysatoren einsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Halogenwasserstoff im Überschuß von 30 bis 50% verwendet wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Katalysator in Mengen von 0,05 bis 0,2 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Reaktionslösung, verwendet wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei Temperaturen von 20 bis 50°C durchgeführt wird.
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