DE2756129C2

DE2756129C2 -

Info

Publication number: DE2756129C2
Application number: DE2756129A
Authority: DE
Inventors: Axel Dr. Kleemann; Horst 6450 Hanau De Weigel; Paul Dr. 7750 Konstanz De Scherberich
Original assignee: Degussa GmbH
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 1977-12-16
Filing date: 1977-12-16
Publication date: 1987-06-19
Also published as: SE7812936L; DE2756129A1; IT7852294A0; ATA897178A; FR2411826A1; JPS5488237A; SE443780B; JPS6159623B2; CH639642A5; CA1124734A; GB2010255B; GB2010255A; FR2411826B1; US4254035A; NL7811104A; AT362771B; IT1157741B; DK149042C; DK557678A; SU990081A3

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Acetamidozimtsäure und substituierten 2-Acetamidozimtsäuren. Diese Verbindungen sind Zwischenprodukte bei der Herstellung von Phenylalanin und dessen Derivaten.

Es ist bekannt, 2-Acetamidozimtsäure durch Umsetzung von Glycin mit Benzaldehyd in Gegenwart von Essigsäureanhydrid unter Zusatz von wasserfreiem Natriumacetat und anschließendes Behandeln mit Wasser herzustellen. Die Ausbeute beträgt hierbei lediglich etwa 50%. Es ist auch bekannt, in drei Stufen zunächst das Glycin mit Essigsäure in das Acetylglycin, dieses weiter mit Benzaldehyd unter Zusatz von wasserfreiem Natriumacetat in das 2-Methyl-4-benzyliden-5-oxazolinon und schließlich dieses mittels Wasser, gegebenenfalls unter Zufügung von Aceton oder Natriumhydroxid, in die 2-Acetamidozimtsäure zu überführen. Hierbei werden zwar Ausbeuten von etwa 60% erzielt, das Verfahren ist jedoch aufwendig. In ähnlicher Weise entstehen bei Einsatz substituierter aromatischer Aldehyde die entsprechenden substituierten 2-Acetamidozimtsäuren (J. Biol. Chem. 82 (1929), Seite 439 bis 446; Org. Synth., Col. Vol. 2, 1963, Seite 1 bis 3).

Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von 2-Acetamidozimtsäure und substituierten 2-Acetamidozimtsäuren durch Umsetzung von Glycin mit aromatischen Aldehyden in Gegenwart von Essigsäureanhydrid und nachfolgendes Behandeln mit Wasser gefunden, wobei in Gegenwart von tertiären Aminen gearbeitet wird. Bei diesem Verfahren bedarf es zum Unterschied von den bekannten Verfahren nicht der Anwendung von Natriumacetat. Zufolge der Gegenwart von tertiären Aminen ist es möglich, das Glycin mit den Aldehyden in einfacher Weise zur 2-Acetamidozimtsäure oder zu den substituierten 2-Acetamidozimtsäuren umzusetzen und hierbei bessere Ausbeuten als bei den bekannten Verfahren zu erzielen.

Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich besonders zur Herstellung von 2-Acetamidozimtsäuren der allgemeinen Formel in der R₁, R₂ und R₃ gleich oder verschieden sind und unverzweigte oder verzweigte Alkyl- Alkenyl-, Gycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Gruppen, wobei die Alkyl-Gruppen mit vorzugsweise 1 bis 6 und insbesondere 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die Alkenyl- Gruppen mit vorzugsweise 2 bis 6 und insbesondere 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, die Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Gruppen mit vorzugsweise 3 bis 8 und insbesondere 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Ring vorliegen und wobei einmal oder mehrmals CH₂ durch O, S oder NH, beziehungsweise CH durch N ersetzt sein kann, Aryl-Gruppen, Aralkyl- oder Alkaryl-Gruppen mit vorzugsweise je 1 bis 6 und insbesondere je 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten, Alkoxy-, Acyloxy- oder Acylthio-Gruppen mit vorzugsweise 1 bis 6 und insbesondere 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Wasserstoff, Halogene, Nitro-Gruppen oder Amino-Gruppen bedeuten. Gegebenenfalls ist R₁ mit R₂, R₂ mit R₃ und beziehungsweise oder R₁ mit R₃ zu gesättigten oder ungesättigten Ringen geschlossen.

Zur Ausführung des Verfahrens wird Glycin besonders mit Aldehyden der allgemeinen Formel in der R₁, R₂ und R₃ die zuvor angegebene Bedeutung haben, umgesetzt. Geeignete Aldehyde sind beispielsweise Benzaldehyd, Tolylaldehyd, 4-Isopropylbenzaldehyd, 3,4-Methylendioxybenzaldehyd, 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd, 4,5-Dimethoxy-2-nitrobenzaldehyd, 4-Phenylbenzaldehyd, 4-Chlorbenzaldehyd, 2-Brombenzaldehyd, 4-Fluorbenzaldehyd, 4-Chlor-3-nitrobenzaldehyd, 4-Hydroxybenzaldehyd, 2-Hydroxybenzaldehyd, Vanillin, 4-Methoxybenzaldehyd, 4-Dimethylaminobenzaldehyd, 4-Nitrobenzaldehyd, 4-Acetoxybenzaldehyd, 4-Acetylaminobenzaldehyd und Salicylaldehyd.

Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart von Essigsäureanhydrid und tertiären Aminen. Als Amine kommen beispielsweise Trimethylamin, 1-Methylpiperidin, 1-Methylpyrrolidin, Tri-n-propylamin, Benzyl-N,N-dimethylamin, Triäthanolamin, Tributylamin, N-Cyclohexyldiäthylamin, 1-Methylmorpholin, 1-Methylthiomerpholin, N,N-Diäthanolmethylamin und 4-Dimethylaminopyridin in Frage. Vorzugsweise wird Triäthylamin verwendet.

Die Umsetzungsbedingungen, wie Temperatur und Druck, und die Mengenverhältnisse der umzusetzenden Substanzen sind gegebenenfalls voneinander abhängig und richten sich gegebenenfalls nach der Art der umzusetzenden Substanzen.

Die Umsetzung wie auch die nachfolgende Behandlung mit Wasser wird bei Temperaturen von wenigstens 50°C vorgenommen. Vorteilhaft ist es, Temperaturen etwa zwischen 80 und 200°C anzuwenden, insbesondere Temperaturen zwischen 100°C und der Siedetemperatur des Gemisches. Wenngleich der Druck beliebig gewählt werden kann, also bei Normaldruck wie auch bei niedrigerem oder höherem Druck gearbeitet werden kann, ist es im allgemeinen vorteilhaft, vom Normaldruck nicht wesentlich abzuweichen. In manchen Fällen kann es jedoch wegen der Flüchtigkeit der Substanzen bei der betreffenden Temperatur erforderlich sein, bei erhöhtem Druck zu arbeiten.

Das Mengenverhältnis Glycin zu Aldehyd kann weitgehend beliebig, sowohl stöchiometrisch als auch unter- oder überstöchiometrisch, gewählt werden. Im allgemeinen ist es vorteilhaft, je Mol Glycin etwa 1 bis 2 Mol, insbesondere 1,2 bis 1,5 Mol, des Aldehyds einzusetzen.

Von dem Essigsäureanhydrid wird zweckmäßigerweise mehr als 1 Mol je Mol Glycin angewendet. Vorteilhaft ist, daß je Mol Glycin wenigstens etwa 2 Mol, insbesondere 3 bis 5 Mol, Essigsäureanhydrid vorliegen.

Je Mol Glycin werden wenigstens 0,3 Mol, vorzugsweise 0,5 bis 2,0 Mol, insbesondere 0,8 bis 1,2 Mol, des tertiären Amins eingesetzt.

In manchen Fällen kann es vorteilhaft sein, daß bei der Behandlung mit Wasser organische Lösungsmittel, wie beispielsweise Aceton, vorliegen. Erforderlichenfalls kann zu der Behandung mit Wasser Alkali, wie beispielsweise Natriumhydroxid, zugesetzt werden.

Beispiel 1

Ein Gemisch aus 75 g (1,0 Mol) Glycin, 388 g (3,8 Mol) Essigsäureanhydrid, 149 g (1,4 Mol) Benzaldehyd und 10,1 g (1,0 Mol) Triäthylamin wurde erhitzt und zunächst 2,0 Stunden lang und nach Zugabe von 1800 ml Wasser weitere 1,5 Stunden lang auf Rückflußtemperatur gehalten. Das Gemisch wurde dann sofort mit Aktivkohle behandelt und geklärt. Beim Abkühlen auf Raumtemperatur schied sich die 2-Acetamidozimtsäure ab. Die Ausbeute betrug 133 g, entsprechend 65%, bezogen auf eingesetztes Glycin. Die 2-Acetamidozimtsäure hatte einen Schmelzpunkt von 188 bis 190°C. Sie war, wie durch Dünnschichtchromatographie festgestellt wurde, einheitlich.

Beispiel 2

Es wurde wie nach Beispiel 1 verfahren, jedoch wurden 59 g (1,0 Mol) Trimethylamin statt Triäthylamin eingesetzt. Die Ausbeute an 2-Acetamidozimtsäure betrug 140 g, entsprechend 68%.

Beispiel 3

Es wurde wie nach Beispiel 1 verfahren, jedoch wurden 74 g (0,75 Mol) 1-Methylpiperidin statt Triäthylamin eingesetzt. Die Ausbeute an 2-Acetamidozimtsäure betrug 125 g, entsprechend 61%.

Beispiel 4

Ein Gemisch aus 75 g (1,0 Mol) Glycin, 408 g (4,0 Mol) Essigsäureanhydrid, 146 g (1,2 Mol) Salicylaldehyd und 101 g (1,0 Mol) Triäthylamin wurde erhitzt und zunächst 2,5 Stunden lang und nach Zugabe von 1500 ml Wasser weitere 2,0 Stunden lang auf Rückflußtemperatur gehalten. Beim Abkühlen des Umsetzungsgemischs auf Raumtemperatur schieden sich 180 g o-Acetoxy-2-acetamidozimtsäure ab. Dies entsprach einer Ausbeute von 66%, bezogen auf eingesetztes Glycin. Die o-Acetoxy-2-acetamidozimtsäure hatte einen Schmelzpunkt von 202 bis 203°C.

Beispiel 5

Ein Gemisch aus 75 g (1,0 Mol) Glycin, 196 g (1,3 Mol) 4-Nitrobenzaldehyd, 357 g (3,5 Mol) Essigsäureanhydrid und 115 g (0,8 Mol) Tri-n-propylamin wurde zunächst 3 Stunden lang und nach Zugabe von 2000 ml Wasser weitere 1,5 Stunden lang auf Rückflußtemperatur gehalten. Gewonnen wurden 170 g 2-Acetamido- p-nitrozimtsäure, entsprechend einer Ausbeute von 68%, bezogen auf eingesetztes Glycin. Die 2-Acetamido-p-nitrozimtsäure hatte einen Schmelzpunkt von 233 bis 234°C.

Beispiel 6

Ein Gemisch aus 225 g (1,5 Mol) 3,4-Methylendioxobenzaldehyd, 75 g (1,0 Mol) Glycin, 357 g (3,5 Mol) Essigsäureanhydrid und 135 g (1,0 Mol) N,N-Dimethylbenzylamin wurde zunächst 3 Stunden lang und nach Zugabe von 1800 ml Wasser weitere 1,5 Stunden lang auf Rückflußtemperatur gehalten. Gewonnen wurden 162 g 2-Acetamido-3′,4′-methylen-dioxyzimtsäure, entsprechend einer Ausbeute von 65%, bezogen auf eingesetztes Glycin. Die Substanz hatte einen Schmelzpunkt von 220 bis 221°C.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von 2-Acetamidozimtsäure und substituierten 2-Acetamidozimtsäuren durch Umsetzung von Glycin mit aromatischen Aldehyden in Gegenwart von Essigsäureanhydrid und nachfolgendes Behandeln mit Wasser, dadurch gekennzeichnet, daß man in Gegenwart von wenigstens etwa 0,3 Mol eines tertiären Amins je Mol Glycin und bei Temperaturen von wenigstens 50°C arbeitet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man je Mol Glycin 0,5 bis 2,0 Mol tertiäres Amin einsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man bei Temperaturen zwischen 100°C und der Siedetemperatur des Umsetzungsgemischs arbeitet.