ES2202419T3 - Procedimiento para la preparacion de dihaloazolopirimidinas. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de dihaloazolopirimidinas.Info
- Publication number
- ES2202419T3 ES2202419T3 ES96307528T ES96307528T ES2202419T3 ES 2202419 T3 ES2202419 T3 ES 2202419T3 ES 96307528 T ES96307528 T ES 96307528T ES 96307528 T ES96307528 T ES 96307528T ES 2202419 T3 ES2202419 T3 ES 2202419T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- carbon atoms
- alkyl
- atoms
- carbon
- alkoxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
UN PROCEDIMIENTO EFECTIVO Y EFICIENTE PARA LA PREPARACION DE UNA DIHALOAZOLOPIRIMIDINA, QUE POSEE LA FORMULA ESTRUCTURAL (I). EN DICHO PROCEDIMIENTO, SE HACE REACCIONAR UN ESTER DE ACIDO MALONICO, CON UNA HETEROCICLILAMINA, PARA FORMAR UNA SAL INTERMEDIA, QUE PUEDE SER OPCIONALMENTE ACIDIFICADA, FORMANDO UNA DIHIDROXIAZOLOPIRIMIDINA; A CONTINUACION, SE HALOGENA DICHA SAL O LA DIHIDROXIAZOLO-PIRIMIDINA.
Description
Procedimiento para la preparación de
dihaloazolopirimidinas.
Las dihaloazolopirimidinas son útiles como
productos intermedios en la preparación de una variedad de
compuestos agroquímicos y farmacéuticos. En particular, las
5,7-dihalo-6-aril-1,2,4-triazolo[1,5-a]pirimidinas
son productos intermedios clave en la preparación de derivados de
triazolopirimidina fungicidas que se describen en
EP-A2-550113.
EP-A2-550113
describe un método para la preparación de
5,7-dihalo-6-aril-1,2,4-triazolo[1,5-a]pirimidinas
a partir de ésteres de ácido malónico y 3-
amino-1,2,4-triazol. Sin embargo,
ese método no es totalmente satisfactorio debido a que esos
compuestos de pirimidina se obtienen con bajo rendimiento.
G. Fischer (Advances in Heterocyclic Chemistry,
1993, 57, 81-138) describe la formación de
triazolopirimidinas a partir de compuestos
1,3-dicarbonílicos y
3-amino-1,2,4-triazol,
e indica que el reflujo en ácido acético glacial son las
"condiciones estándar". Y. Makisumi (Chem. Pharm. Bull., 1961,
9, 801-808) presenta que bajo esas
condiciones la condensación de malonato de dietilo con
3-amino-1,2,4-triazol
no avanza. Makisumi describe que la reacción podría llevarse a cabo
en presencia de etóxido sódico en etanol, y que el producto
dihidroxitriazolopirimidina podría convertirse en la
clorotriazolopirimidina correspondiente usando un gran exceso de
oxicloruro de fósforo. Sin embargo, el método de Makisumi no es
totalmente satisfactorio para la preparación de
dihaloazolopirimidinas debido a que se requieren un gran exceso de
oxicloruro de fósforo y el rendimiento global de las reacciones
partiendo de malonato de dietilo a menudo es bajo.
La presente invención proporciona un
procedimiento efectivo y eficaz para la preparación de una
dihaloazolopirimidina que tiene la fórmula estructural I
en la
que
X es cloro o bromo;
R es fenilo opcionalmente sustituido con uno o
más grupos halógeno, nitro, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6
átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono,
alcoxi(de 1 a 4 átomos de carbono)-carbonilo,
fenilo, fenoxi o benciloxi,
naftilo opcionalmente sustituido con uno o más
grupos halógeno, nitro, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de
carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi(de 1 a
4 átomos de carbono)-carbonilo, fenilo, fenoxi o
benciloxi,
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente
sustituido con uno o más grupos halógeno, nitro, ciano, alquilo de
1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono,
alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 4 átomos de
carbono,
cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono
opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, nitro,
ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4
átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o haloalcoxi de
1 a 4 átomos de carbono, o
alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono
opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, nitro,
ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4
átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o haloalcoxi de
1 a 4 átomos de carbono;
X es CR_{1} o N;
Y es CR_{2} o N;
Z es CR_{3} o N;
R_{1}, R_{2} y R_{3} son cada uno
independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono
opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, nitro,
ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4
átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de
1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de
carbono o di(alquil de 1 a 4 átomos de
carbono)amino,
procedimiento que comprende
- (a)
- hacer reaccionar (1) un éster de ácido malónico que tiene la fórmula estructural II
en la que R_{8} y R_{9} son cada uno
independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y R es como
se describe previamente, con (2) una heterociclilamina que tiene la
fórmula estructural
III
en la que X, Y y Z son como se describen
previamente, a una temperatura de al menos 100ºC en presencia de al
menos un equivalente molar, con relación al éster de ácido
malónico, de una base para formar una sal
intermedia,
- (b)
- opcionalmente acidificar dicha sal intermedia con ácido acuoso para formar dihidroxiazolopirimidina que tiene la fórmula estructural IV
en la que R, X, Y y Z son como se describen
previamente,
y
- (c)
- halogenar la sal intermedia o la dihidroxiazolopirimidina con al menos aproximadamente dos equivalentes molares de un agente halogenante, por ejemplo oxicloruro de fósforo, oxibromuro de fósforo, pentacloruro de fósforo o pentabromuro de fósforo o una mezcla adecuada de los mismos a una temperatura de al menos aproximadamente 100ºC.
La presente invención también proporciona un
procedimiento efectivo y eficaz para la preparación de una
dihidroxiazolopirimidina que tiene la fórmula estructural IV
en la que R, X, Y y Z son como se describen
previamente. Este producto (IV) se produce mediante el
procedimiento descrito previamente en el que la sal intermedia se
acidifica; el producto (IV) puede aislarse a continuación, si se
desea.
Por lo tanto, un objetivo de la presente
invención es proporcionar un nuevo procedimiento eficaz para la
preparación de dihaloazolopirimidinas.
\newpage
Otro objetivo de la presente invención es
proporcionar un nuevo procedimiento para preparar
dihidroxiazolopiridimidinas.
Otros objetivos y ventajas de la presente
invención serán evidentes para los expertos en la técnica a partir
de la siguiente descripción y las reivindicaciones adjuntas.
En una modalidad de la presente invención, un
éster de ácido malónico representado por la fórmula II se hace
reaccionar con al menos aproximadamente un equivalente molar de una
heterociclilamina representada por la fórmula III, preferiblemente
en un intervalo de temperatura de aproximadamente 120ºC a 200ºC,
más preferiblemente de aproximadamente 150ºC a 180ºC, y en presencia
de una base y/o un disolvente para formar una sal intermedia. La sal
intermedia se halogena con al menos aproximadamente dos
equivalentes molares de oxicloruro de fósforo, oxibromuro de
fósforo, pentacloruro de fósforo o pentabromuro de fósforo, o una
mezcla adecuada de los mismos, preferiblemente en un intervalo de
temperatura de aproximadamente 120ºC a 150ºC.
Ventajosamente, se ha encontrado ahora que pueden
obtenerse dihaloazolopirimidinas con alto rendimiento y buena pureza
mediante el procedimiento efectivo y eficaz de la presente
invención. En contraste, se obtienen dihaloazolopirimidinas con un
rendimiento comparativamente bajo cuando se preparan de acuerdo con
los métodos de la técnica.
Una ventaja adicional de la presente invención es
que el procedimiento de la invención puede efectuarse en un
recipiente cuando la sal no se acidifica. Una secuencia de reacción
en un recipiente es altamente deseable debido a que evita el
aislamiento de compuestos intermedios y reduce significativamente la
cantidad de residuo químico producida.
La sal intermedia se prepara en presencia de base
añadida. La base está presente en una cantidad de al menos
aproximadamente un equivalente molar con relación al éster de ácido
malónico. Bases adecuadas para usar en el procedimiento de la
presente invención incluyen aminas terciarias tales como
tri(alquil de 2 a 6 átomos de
carbono)-aminas, piridina, piridinas sustituidas,
quinolinas, quinolinas sustituidas y ureas; hidróxidos de metales
alcalinos tales como hidróxido sódico e hidróxido potásico;
hidróxidos de metales alcalinotérreos tales como hidróxido cálcico
e hidróxido magnésico, alcóxidos de 1 a 6 átomos de carbono de
metales alcalinos tales como etóxido sódico y
terc-butóxido potásico; alcóxidos de 1 a 6 átomos
de carbono de metales alcalinotérreos tales como etóxido magnésico;
carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato sódico y
carbonato potásico y carbonatos de metales alcalinotérreos tales
como carbonato cálcico. Bases preferidas incluyen tri(alquil
de 2 a 6 átomos de carbono)aminas tales como trietilamina y
tributilamina, piridina,
4-(N,N-dimetilamino)piridina, quinolina y
N,N,N',N'-tetrametilurea, prefiriéndose más la
trietilamina y la tributilamina.
La sal intermedia de esta invención se representa
mediante la fórmula estructural V cuando se prepara en ausencia de
base añadida, y la fórmula estructural VI cuando se prepara en
presencia de base añadida:
en donde R, X, Y y Z son como se describen
previamente y "Base" representa la base
añadida.
En una modalidad preferida adicional de la
presente invención, está presente un disolvente. Disolventes
adecuados para usar en el procedimiento de la presente invención
tienen un punto de ebullición de al menos aproximadamente 80ºC e
incluyen hidrocarburos aromáticos tales como mesitileno, tolueno,
xilenos y mezclas de los mismos; hidrocarburos aromáticos clorados
tales como mono- y di-halobencenos y mezclas de los
mismos; hidrocarburos aromáticos polinucleares tales como naftaleno,
alquilnaftaleno y mezclas de los mismos; alcoholes tales como
butanol; y mezclas de los mismos. El disolvente de la presente
invención tiene preferiblemente un intervalo del punto de
ebullición de aproximadamente 80ºC a 220ºC, más preferiblemente de
aproximadamente 120ºC a 180ºC. El mesitileno es uno de los
disolventes preferidos de la presente invención.
La reacción entre el éster de ácido malónico y la
heterociclilamina se realiza preferiblemente a una temperatura de
aproximadamente una atmósfera o más. Si la reacción incluye un
disolvente que tiene un punto de ebullición (definido a presión
atmosférica normal) inferior que la temperatura de reacción, la
presión de reacción debe de elevarse de modo que el punto de
ebullición del disolvente se eleva hasta al menos la temperatura de
reacción.
En algunas modalidades del procedimiento de la
invención, se usa un ácido acuoso para acidificar la sal
intermedia. Acidos acuosos adecuados para usar incluyen ácidos
minerales acuosos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico y
ácido sulfúrico, y ácidos orgánicos acuosos tales como ácido
trifluoroacético, prefiriéndose el ácido clorhídrico, el ácido
bromhídrico y el ácido sulfúrico.
La reacción de halogenación puede comprender
hacer reaccionar la sal intermedia o la dihidroxiazolopirimidina
con un agente halogenante adecuado bajo condiciones que producen la
dihaloazolopirimidina deseada. Puede usarse cualquier agente
halogenante y condiciones conocidas en la técnica.
Preferiblemente, el agente halogenante y las
condiciones son los descritos aquí para las modalidades preferidas
de la presente invención. Ventajosamente, la reacción de
halogenación puede efectuarse a presión atmosférica o a una presión
mayor que la presión atmosférica. El término "una mezcla adecuada
de los mismos", según se usa en la memoria descriptiva y las
reivindicaciones con respecto a los agentes halogenantes descritos
aquí, se define como una mezcla de oxicloruro de fósforo y
pentacloruro de fósforo o una mezcla de oxicloruro de fósforo y
pentabromuro de fósforo.
El procedimiento de la presente invención es
especialmente útil para la preparación de dihaloazolopirimidinas en
las que
X_{1} es cloro;
R es fenilo opcionalmente sustituido con uno o
más grupos halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,
haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de
carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, fenoxi o
benciloxi, o
naftilo;
X es CR_{1} o N;
Y es CR_{2};
Z es N; y
R_{1} y R_{2} son cada uno hidrógeno.
Ventajosamente, la presente invención es
particularmente útil para la preparación de
5,7-dihalo-6-aril-1,2,4-triazolo[1,5-a]pirimidinas
de fórmula I, en la que
X_{1} es cloro
R es fenilo opcionalmente sustituido con uno o
más grupos halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,
haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de
carbono o haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono;
X y Z son N; y
Y es CH.
El procedimiento de la presente invención puede
producir rendimientos sorprendentemente altos de
dihidroxiazolopirimidinas y dihaloazolopirimidinas. Un factor clave
es la temperatura de la reacción entre el éster de ácido malónico y
la heterociclilamina y el uso de una base. Un disolvente también
puede mejorar el rendimiento en algunas modalidades. Los expertos
en la técnica podrán, sin una experimentación excesiva, seleccionar
una combinación favorable de temperatura y base y/o disolvente
opcionales para cualquier modalidad particular dentro del alcance de
esta invención, teniendo en cuenta la descripción precedente de las
modalidades preferidas y los Ejemplos que siguen.
Para facilitar una comprensión adicional de la
invención, se presentan los siguientes ejemplos ilustrativos.
Ejemplo
Comparativo
Una mezcla de
(2-cloro-6-fluorofenil)-malonato
de dietilo (29 g, 0,1 moles),
3-amino-1,2,4-triazol
(8,4 g, 0,1 moles) y el disolvente mesitileno (10 ml) se calienta a
160ºC durante 7 horas y se filtra para obtener un sólido. El sólido
se lava con éter diisopropílico y se seca para dar el producto del
título como un sólido (18 g, 50% de rendimiento, pf
260-266ºC).
De acuerdo con la
invención
Siguiendo esencialmente el mismo procedimiento,
pero usando el disolvente y/o la base apropiados, se obtienen las
sales de
5,7-dihidro-6-(2-cloro-6-fluorofenil)-
1,2,4-triazolo[1,5-a]pirimidina
mostradas en la Tabla I.
Disolvente | Base | Temperatura ºC | % de Rendimiento | Sal |
mesitileno | trietilamina | 160 | 32 | trietilamina |
tolueno | trietilamina | 170 | 64 | trietilamina |
sin disolvente añadido | trietilamina | 160 | 64 | trietilamina |
sin disolvente añadido | quinolina | 180 | 20 | quinolina |
Una mezcla de sal de
3-amino-1,2,4-triazol
de
5,7-dihidro-6-(2-cloro-6-fluorofenil)-1,2,4-triazolo[1,5-a]pirimidina
(34,8 g, 0,095 moles) y oxicloruro de fósforo (100 ml) se calienta
en un autoclave a 140ºC (2,8 bares) durante 4 horas y el oxicloruro
de fósforo en exceso se retira mediante destilación. La mezcla de
reacción resultante se enfría hasta temperatura ambiente y se vierte
en una mezcla de agua/diclorometano (300 ml, 1:1) mientras se
mantiene la temperatura de la mezcla por debajo de 30ºC. La fase
orgánica se separa, se seca sobre sulfato sódico anhidro y se
concentra a vacío para obtener un aceite que cristaliza durante la
noche para dar el producto del título como un sólido (22,4 g, 74%
de rendimiento, pf 118-120ºC).
Una mezcla de
3-amino-1,2,4-triazol
(12,6 g, 0,15 moles), (2-cloro-6-
fluorofenil)malonato de dietilo (47,6 g, 0,15 moles) y
tributilamina (27,8 g, 0,15 moles) se calienta a 170ºC mientras se
deja que el etanol generado durante la reacción se elimine por
destilación. Después de 2 horas, el etanol residual se retira con
una corriente de nitrógeno lenta durante 30 minutos. La mezcla de
reacción se enfría a continuación hasta 130ºC y se añade oxicloruro
de fósforo (69 g, 0,45 moles) gota a gota durante 20 minutos. La
solución marrón claro resultante se somete a reflujo durante 6
horas, se enfría hasta temperatura ambiente y se añade lentamente a
una mezcla de tolueno/agua (5:6) (1.100 ml) con agitación. La fase
orgánica se separa, se lava secuencialmente con ácido clorhídrico
diluido y agua, se seca sobre sulfato sódico anhidro y se concentra
a vacío para dar un aceite viscoso marrón (44,5 g) que contiene 90%
del producto del título (83% de rendimiento).
Una mezcla de
(2-cloro-6-fluorofenil)malonato
de dietilo (7,3 g, 0,025 moles),
3-amino-1,2,4-triazol
(2,1 g, 0,025 moles), mesitileno (20 ml) y piridina (5 ml) se
somete a reflujo durante 7 horas a 170ºC, se enfría hasta
temperatura ambiente y se decanta para obtener un sólido. Una
solución del sólido en agua (50 ml) se acidifica con ácido
clorhídrico concentrado (5 ml) y el precipitado resultante se
recoge, se lava con agua y se seca para dar el producto del título
como un sólido (5 g, 71% de rendimiento, pf 220ºC).
Siguiendo esencialmente el mismo procedimiento,
pero usando el disolvente y/o la base apropiados, se obtiene
5,7-dihidroxi-6-(2-cloro-6-fluorofenil)-1,2,4-triazolo[1,5-a]pirimidina
con los rendimientos mostrados en la Tabla II.
Disolvente | Base | Temperatura ºC | % de Rendimiento |
mesitileno | hidróxido sódico | 170 | 27 |
mesitileno | terc-butóxido potásico | 170 | 28 |
mesitileno | 4-(N,N-dimetilamino)piridina | 150 | 61 |
mesitileno | quinolina | 180 | 48 |
mesitileno | etóxido sódico | 170 | 55 |
SHELLSOL® | piridina | 180 | 38 |
sin disolvente añadido | piridina | 160 | 42 |
N,N,N',N'-tetrametilurea | 170 | 50 |
\newpage
Ejemplo
comparativo
Se añade
(2-cloro-6-fluorofenil)malonato
de dietilo (108 g, 0,37 moles) y
3-amino-1,2,4-triazol
(31,2 g, 0,37 moles) a una solución de etóxido sódico (preparada
previamente disolviendo sodio (8,5 g, 0,37 moles) en etanol (250
ml)). La mezcla de reacción resultante se somete a reflujo durante
50 horas, se enfría hasta temperatura ambiente y se filtra para
obtener un sólido que se lava con éter diisopropílico. Una solución
del sólido lavado en agua se acidifica con ácido clorhídrico
concentrado y el precipitado resultante se recoge, se lava con agua
y se seca para dar el producto del título como un sólido (15,7 g,
14,5% de rendimiento, pf 215ºC).
Claims (14)
1. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto que tiene la fórmula estructural I
en la
que
X es cloro o bromo;
R es fenilo opcionalmente sustituido con uno o
más grupos halógeno, nitro, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6
átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono,
alcoxi(de 1 a 4 átomos de carbono)-carbonilo,
fenilo, fenoxi o benciloxi,
naftilo opcionalmente sustituido con uno o más
grupos halógeno, nitro, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de
carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi(de 1 a
4 átomos de carbono)-carbonilo, fenilo, fenoxi o
benciloxi,
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente
sustituido con uno o más grupos halógeno, nitro, ciano, alquilo de
1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono,
alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 4 átomos de
carbono,
cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono
opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, nitro,
ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4
átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o haloalcoxi de
1 a 4 átomos de carbono, o
alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono
opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, nitro,
ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4
átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o haloalcoxi de
1 a 4 átomos de carbono;
X es CR_{1} o N;
Y es CR_{2} o N;
Z es CR_{3} o N;
R_{1}, R_{2} y R_{3} son cada uno
independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono
opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, nitro,
ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4
átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de
1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de
carbono o di(alquil de 1 a 4 átomos de
carbono)-amino,
procedimiento que comprende
- (a)
- hacer reaccionar (1) un éster de ácido malónico que tiene la fórmula estructural II
en la que R_{8} y R_{9} son cada uno
independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y R es como
se describe previamente, con (2) una heterociclilamina que tiene la
fórmula estructural
III
en la que X, Y y Z son como se describen
previamente, a una temperatura de al menos 100ºC en presencia de al
menos un equivalente molar, con relación al éster de ácido malónico,
de una base para formar una sal
intermedia,
- (b)
- opcionalmente acidificar dicha sal intermedia con ácido acuoso para formar dihidroxiazolopirimidina que tiene la fórmula estructural IV
en la que R, X, Y y Z son como se describen
previamente,
y
- (c)
- halogenar la sal intermedia o la dihidroxiazolopirimidina con al menos dos equivalentes molares de un agente halogenante.
2. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que dicha base se selecciona del grupo que
consiste en una amina terciaria, un hidróxido de metal alcalino, un
hidróxido de metal alcalinotérreo, un alcóxido de 1 a 6 átomos de
carbono de metal alcalino, un alcóxido de 1 a 6 átomos de carbono
de metal alcalinotérreo, un carbonato de metal alcalino y un
carbonato de metal alcalinotérreo.
3. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 2, en el que dicha amina terciaria se selecciona del
grupo que consiste en una tri(alquil de 2 a 6 átomos de
carbono)-amina, piridina, una piridina sustituida,
quinolina, una quinolina sustituida y
N,N,N',N'-tetrametilurea.
4. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que dicho agente halogenante se selecciona
del grupo que consiste en oxicloruro de fósforo, oxibromuro de
fósforo, pentacloruro de fósforo, pentabromuro de fósforo y una
mezcla adecuada de los mismos, y en el que dicha etapa de
halogenación se realiza a una temperatura de al menos 100ºC.
5. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que dicho éster de ácido malónico se hace
reaccionar con dicha heterociclilamina a una temperatura de 120ºC a
200ºC.
6. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que dicho éster de ácido malónico se hace
reaccionar con dicha heterociclilamina en presencia de un
disolvente.
7. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 6, en el que dicho disolvente tiene un punto de
ebullición de 80ºC a 220ºC.
8. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 6, en el que dicho disolvente se selecciona del grupo
que consiste en un hidrocarburo aromático, un hidrocarburo aromático
clorado, un hidrocarburo aromático polinuclear, un alcohol, y
mezclas de los mismos, y el punto de ebullición del disolvente es al
menos 80ºC.
9. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 8, en el que dicho hidrocarburo aromático se
selecciona del grupo que consiste en mesitileno, tolueno, un
xileno, y mezclas de los mismos, dicho hidrocarburo aromático
polinuclear se selecciona del grupo que consiste en naftaleno, un
alquilnaftaleno, y mezclas de los mismos, y dicho alcohol es
butanol.
10. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que dicho ácido acuoso es un ácido mineral
acuoso seleccionado del grupo que consiste en ácido clorhídrico,
ácido bromhídrico y ácido sulfúrico.
11. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que dicha halogenación se efectúa a una
presión mayor que una atmósfera.
12. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que
X_{1} es cloro;
R es fenilo opcionalmente sustituido con uno o
más grupos halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,
haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de
carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, fenoxi o
benciloxi, o
naftilo;
X es CR_{1} o N;
Y es CR_{2};
Z es N; y
R_{1} y R_{2} son cada uno hidrógeno.
13. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula IV de acuerdo con la reivindicación 1,
procedimiento que comprende las etapas de reacción (a) y (b) de
acuerdo con la reivindicación 1.
14. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 13, en el que, en la fórmula IV
R es fenilo opcionalmente sustituido con uno o
más grupos halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,
haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de
carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, fenoxi o
benciloxi, o
naftilo;
X es CR_{1} o N;
Y es CR_{2};
Z es N; y
R_{1} y R_{2} son cada uno hidrógeno.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US802295P | 1995-10-27 | 1995-10-27 | |
US8022 | 1995-10-27 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2202419T3 true ES2202419T3 (es) | 2004-04-01 |
Family
ID=21729405
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES96307528T Expired - Lifetime ES2202419T3 (es) | 1995-10-27 | 1996-10-16 | Procedimiento para la preparacion de dihaloazolopirimidinas. |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5808066A (es) |
EP (1) | EP0770615B1 (es) |
JP (1) | JP4018182B2 (es) |
KR (1) | KR100443182B1 (es) |
AR (1) | AR004122A1 (es) |
AT (1) | ATE243211T1 (es) |
BR (1) | BR9605258A (es) |
CA (1) | CA2188905C (es) |
DE (1) | DE69628712T2 (es) |
DK (1) | DK0770615T3 (es) |
ES (1) | ES2202419T3 (es) |
HU (1) | HU217773B (es) |
IL (1) | IL119496A (es) |
MX (1) | MX9604882A (es) |
PT (1) | PT770615E (es) |
RU (1) | RU2147584C1 (es) |
SG (1) | SG55239A1 (es) |
SI (1) | SI0770615T1 (es) |
SK (1) | SK284071B6 (es) |
TR (1) | TR199600792A2 (es) |
UA (1) | UA48132C2 (es) |
ZA (1) | ZA968957B (es) |
Families Citing this family (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6117876A (en) * | 1997-04-14 | 2000-09-12 | American Cyanamid Company | Fungicidal trifluorophenyl-triazolopyrimidines |
WO1999041255A1 (en) * | 1998-02-11 | 1999-08-19 | American Cyanamid Company | Fungicidal 7-alkyl-triazolopyrimidines |
US6117865A (en) * | 1998-09-10 | 2000-09-12 | American Cyanamid Company | Fungicidal trifluorophenyl-triazolopyrimidines |
US6156925A (en) * | 1998-09-25 | 2000-12-05 | American Cyanamid Company | Process for the preparation of halogenated phenylmaloates |
US6380202B1 (en) * | 1998-09-25 | 2002-04-30 | Basf Aktiengesellschaft | Fungicidal fluoro-substituted 7-heterocyclyl-triazolopyrimidines |
US6242451B1 (en) * | 1998-09-25 | 2001-06-05 | Klaus-Juergen Pees | Fungicidal trihalophenyl-triazolopyrimidines |
US6559151B2 (en) | 2000-05-08 | 2003-05-06 | Basf Aktiengesellschaft | 6-(2-trifluoromethyl-phenyl)-triazolopyrimidines |
US7683071B2 (en) * | 2000-07-26 | 2010-03-23 | Taro Pharmaceuticals Industries Ltd. | Composition and method for improved bioavailability and enhanced brain delivery of 5,5-diphenyl barbituric acid |
US6756379B2 (en) * | 2001-07-26 | 2004-06-29 | Taro Pharmaceutical Industries Ltd. | Non-sedating barbiturate compounds as neuroprotective agents |
US6939873B2 (en) * | 2000-07-26 | 2005-09-06 | Taro Pharmaceuticals Industries Limited | Non-sedating barbituric acid derivatives |
DE10063115A1 (de) * | 2000-12-18 | 2002-06-27 | Bayer Ag | Triazolopyrimidine |
JP2002249492A (ja) * | 2000-12-22 | 2002-09-06 | Nippon Bayer Agrochem Co Ltd | トリアゾロピリミジン類 |
DE10121101A1 (de) * | 2001-04-27 | 2002-10-31 | Bayer Ag | Triazolopyrimidine |
JP2004533485A (ja) | 2001-07-05 | 2004-11-04 | ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト | 殺真菌性のトリアゾロピリミジン、その製造方法及び有害真菌を抑制するためのその使用、ならびにこれらの化合物を含む組成物 |
US7038047B2 (en) | 2001-07-18 | 2006-05-02 | Basf Aktiengesellschaft | Substituted 6-(2-methoxyphenyl) triazolopyrimides as fungicides |
BR0211427A (pt) | 2001-07-26 | 2004-07-13 | Basf Ag | Compostos, processo para preparar os mesmos, composição adequada para combater fungos danosos, uso de compostos, e, processo para combater fungos danosos |
EP1431299B1 (en) | 2001-09-04 | 2007-05-23 | Sumitomo Chemical Company, Limited | IMIDAZO(1,2-a)PYRIMIDINES AND FUNGICIDE COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME |
WO2003080615A1 (de) | 2002-03-21 | 2003-10-02 | Basf Aktiengesellschaft | Fungizide triazolopyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekämpfung von schadpilzen sowie sie enthaltende mittel |
MXPA05006271A (es) | 2002-12-11 | 2006-01-30 | Taro Pharmaceuticals Ind Ltd | Metodo para el tratamiento de desordenes del movimiento usando derivados de acido barbiturico. |
JP4695595B2 (ja) * | 2003-09-24 | 2011-06-08 | ワイス・ホールディングズ・コーポレイション | 抗癌剤としての6−アリール−7−ハロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン類 |
US7419982B2 (en) * | 2003-09-24 | 2008-09-02 | Wyeth Holdings Corporation | Crystalline forms of 5-chloro-6-{2,6-difluoro-4-[3-(methylamino)propoxy]phenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine salts |
CN100519559C (zh) * | 2003-09-24 | 2009-07-29 | 惠氏控股公司 | 作为抗癌剂的6-[(经取代的)苯基]三唑并嘧啶 |
MY179926A (en) * | 2003-12-08 | 2020-11-19 | Wyeth Corp | Process for the preparation of tubulin inhibitors |
TW200533670A (en) * | 2003-12-19 | 2005-10-16 | Basf Ag | 6-(aminocarbonylphenyl)triazolopyrimidines, their preparation and their use for controlling harmful fungi, and compositions comprising these compounds |
DE102004007076A1 (de) * | 2004-02-13 | 2005-08-25 | Bayer Cropscience Ag | Imidazolopyrimidine |
AP2006003778A0 (en) * | 2004-03-10 | 2006-10-31 | Basf Ag | 5,6-Dialkyl-7-amino-triazolopyrimidines, method for their production, their use for controlling pat hogenic fungi and agents containing said compounds |
EA010411B1 (ru) * | 2004-03-10 | 2008-08-29 | Басф Акциенгезельшафт | 5,6-диалкил-7-аминотриазолопиримидины, способ их получения и их применение для борьбы с патогенными грибами, а также содержащие их средства |
PE20060020A1 (es) * | 2004-03-30 | 2006-03-10 | Basf Ag | 5-6-cicloalquil-7-amino-triazolopirimidinas para combatir hongos fitopatogenos y procedimientos para su obtencion |
CA2572797A1 (en) * | 2004-07-02 | 2006-01-12 | Daniella Gutman | A process for preparing 1-methoxymethyl-5,5-diphenylbarbituric acid |
BRPI0607496A2 (pt) * | 2005-03-01 | 2016-11-01 | Basf Ag | compostos, processo para a preparação dos mesmos, agente, semente, e, processo para combater fungos nocivos fitopatogênicos |
CN101119999A (zh) * | 2005-03-01 | 2008-02-06 | 巴斯福股份公司 | 5,6-二烷基-7-氨基唑并嘧啶、其制备方法及其在防治有害真菌中的用途以及包含这些化合物的组合物 |
US20080188493A1 (en) * | 2005-03-01 | 2008-08-07 | Basf Aktiengesellschaft | 5,6-Dialkyl-7-Aminoazolopyrimidines, Their Preparation and Their Use For Controlling Harmful Fungi, and Compositions Comprising These Compounds |
WO2006092428A2 (de) * | 2005-03-02 | 2006-09-08 | Basf Aktiengesellschaft | 2-substituierte 7-amino-azolopyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekämpfung von schadpilzen sowie sie enthaltende mittel |
JP2008532979A (ja) * | 2005-03-10 | 2008-08-21 | ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア | 有害菌類を防除するための4−アミノピリミジン類の使用、新規の4−アミノピリミジン類、それらを調製する方法およびそれらを含む組成物 |
US20080146839A1 (en) * | 2005-03-18 | 2008-06-19 | Basf Aktiengesellschaft | Method for Producing 5-Halo-2,4,6-Trifluoroisophthalic Acid |
BRPI0612673A2 (pt) * | 2005-06-27 | 2016-11-29 | Basf Ag | processo para preparar compostos, compostos, e, uso de compostos |
BRPI0612676A2 (pt) * | 2005-06-27 | 2016-11-29 | Basf Ag | processo para preparar compostos, compostos, e, uso de compostos |
EP2081576A4 (en) * | 2006-11-14 | 2010-06-30 | Taro Pharmaceuticals North Ame | METHOD FOR IMPROVING BIOAVAILABILITY FOR NON-EDMING BARBITURATES |
JP2010515706A (ja) * | 2007-01-11 | 2010-05-13 | ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア | アリール置換縮合ピリミジンの製造方法 |
WO2011082271A2 (en) * | 2009-12-30 | 2011-07-07 | Arqule, Inc. | Substituted triazolo-pyrimidine compounds |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3907799A (en) * | 1971-08-16 | 1975-09-23 | Icn Pharmaceuticals | Xanthine oxidase inhibitors |
JPS5962593A (ja) * | 1982-09-30 | 1984-04-10 | Ss Pharmaceut Co Ltd | 3―置換―5,7―ジクロルトリアゾロピリミジン誘導体 |
DE3522463A1 (de) * | 1985-06-22 | 1987-01-02 | Bayer Ag | Herbizide mittel |
US4910306A (en) * | 1987-11-09 | 1990-03-20 | The Dow Chemical Company | Preparation of substituted 1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-sulfonanilides |
US4892945A (en) * | 1987-12-21 | 1990-01-09 | Ciba-Geigy Corporation | Isoindoline pigments containing at least one triazolopyrimidone radical |
US5006656A (en) * | 1990-02-26 | 1991-04-09 | Dowelanco | Preparation of 5,7-dihydroxy-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-sulfonanilides |
US5177206A (en) * | 1991-10-08 | 1993-01-05 | Dowelanco | Process for the preparation of substituted N-(aryl)-1,2,4-triazolopyrimidine-2-sulfonamides |
TW224044B (es) * | 1991-12-30 | 1994-05-21 | Shell Internat Res Schappej B V | |
IL108731A (en) * | 1993-03-04 | 1997-03-18 | Shell Int Research | 6, N-DISUBSTITUTED-£1, 2, 4| TRIAZOLO-£1, 5-a| PYRIMIDINE- 7-AMINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS FUNGICIDES |
DE69429728T2 (de) * | 1993-10-18 | 2002-10-31 | Dow Agrosciences Llc, Indianapolis | Verfahren zur herstellung von n-(2,6-dichloro-3-methylphenyl)-5-7-dihalo[1,2,4]triazolo[1,5a]pyrimidin-2-sulfonamid durch cyclisierung und halo-dehydroxylierung |
-
1996
- 1996-09-30 RU RU96120421A patent/RU2147584C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-10-03 TR TR96/00792A patent/TR199600792A2/xx unknown
- 1996-10-15 US US08/729,204 patent/US5808066A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-16 PT PT96307528T patent/PT770615E/pt unknown
- 1996-10-16 AT AT96307528T patent/ATE243211T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-10-16 DK DK96307528T patent/DK0770615T3/da active
- 1996-10-16 EP EP96307528A patent/EP0770615B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-16 ES ES96307528T patent/ES2202419T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-16 MX MX9604882A patent/MX9604882A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-10-16 DE DE69628712T patent/DE69628712T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-16 SI SI9630630T patent/SI0770615T1/xx unknown
- 1996-10-18 SG SG1996010896A patent/SG55239A1/en unknown
- 1996-10-23 UA UA96104029A patent/UA48132C2/uk unknown
- 1996-10-23 JP JP29790396A patent/JP4018182B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-24 ZA ZA9608957A patent/ZA968957B/xx unknown
- 1996-10-25 SK SK1377-96A patent/SK284071B6/sk unknown
- 1996-10-25 CA CA002188905A patent/CA2188905C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-25 BR BR9605258A patent/BR9605258A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-10-25 HU HU9602957A patent/HU217773B/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-10-25 AR ARP960104928A patent/AR004122A1/es active IP Right Grant
- 1996-10-26 KR KR1019960048877A patent/KR100443182B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-10-27 IL IL11949696A patent/IL119496A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2188905A1 (en) | 1997-04-28 |
ZA968957B (en) | 1998-04-24 |
HU9602957D0 (en) | 1996-12-30 |
MX9604882A (es) | 1997-04-30 |
DE69628712D1 (de) | 2003-07-24 |
KR970021081A (ko) | 1997-05-28 |
UA48132C2 (uk) | 2002-08-15 |
JP4018182B2 (ja) | 2007-12-05 |
AR004122A1 (es) | 1998-09-30 |
SI0770615T1 (en) | 2003-12-31 |
HUP9602957A2 (en) | 1997-06-30 |
EP0770615B1 (en) | 2003-06-18 |
RU2147584C1 (ru) | 2000-04-20 |
US5808066A (en) | 1998-09-15 |
BR9605258A (pt) | 1998-07-21 |
HU217773B (hu) | 2000-04-28 |
IL119496A (en) | 2001-07-24 |
DE69628712T2 (de) | 2004-04-29 |
JPH09124651A (ja) | 1997-05-13 |
IL119496A0 (en) | 1997-01-10 |
ATE243211T1 (de) | 2003-07-15 |
CA2188905C (en) | 2005-12-06 |
KR100443182B1 (ko) | 2005-04-19 |
HUP9602957A3 (en) | 1998-01-28 |
SK284071B6 (sk) | 2004-09-08 |
TR199600792A2 (tr) | 1997-05-21 |
PT770615E (pt) | 2003-10-31 |
SK137796A3 (en) | 1997-05-07 |
SG55239A1 (en) | 1998-12-21 |
DK0770615T3 (da) | 2003-07-14 |
EP0770615A1 (en) | 1997-05-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2202419T3 (es) | Procedimiento para la preparacion de dihaloazolopirimidinas. | |
TWI285203B (en) | Pyrimidine compounds, process for their preparation, and intermediates used therein | |
US7307172B2 (en) | 7-amino triazolopyrimidines for controlling harmful fungi | |
US8058438B2 (en) | Eszopiclone process | |
IE48150B1 (en) | Iminoquinazolines | |
KR20080000612A (ko) | 촉매로 dabco를 사용한 아족시스트로빈 제조 방법과그 제조 방법에서 사용된 신규 중간체 | |
EP0220518A2 (en) | Preparation of substituted and disubstituted pyridine-2,3-dicarboxylate esters | |
WO2010038124A1 (en) | An improved process for preparing pyrimidine propenaldehyde | |
US20100274014A1 (en) | Process for manufacturing rosuvastatin potassium and crystalline and amorphous forms thereof | |
KR100535450B1 (ko) | 피리미딘유도체의제조방법 | |
US7078524B2 (en) | Process for the synthesis of ganciclovir | |
JP2762430B2 (ja) | アラルキルアミノピリミジン類の製法 | |
KR920002825B1 (ko) | 피리미딘 유도체 및 그의 제조방법 | |
US4143227A (en) | Process for substituted 5-benzyl-2,4-diamino-pyrimidines | |
US4255574A (en) | Process for preparing 2,4-diamino-pyrimidines | |
JP3516064B2 (ja) | 2−アルコキシ−4−ヒドラジノピリミジン化合物及び5−アルコキシ−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−3(2H)−チオン化合物の製造におけるそれらの利用 | |
JPH0559057A (ja) | 5,7−ジヒドロキシ−1,2,4−トリアゾロ〔1,5−a〕−ピリミジン−2−スルホンアニリド類の製造方法 | |
EP0103126B1 (en) | Process for preparing 4-amino-5-dialkoxymethylpyrimidine derivatives | |
US5552546A (en) | Process for the preparation of 2-ethoxy-4,6-dihydroxypyrimidine | |
US20120220595A1 (en) | Deuterated Tyrosine Kinase Inhibitors | |
EP0466887B1 (en) | Process for preparing pyrimidinetrione derivatives | |
US20050090668A1 (en) | Preparation of 5-hydroxy-6-oxo-1,6-dihydropyrimidine compounds | |
Nudelman et al. | Rearrangements of penicillin sulfoxides. 2. Spectral data and x-ray crystallography of the novel imidazo [5, 1-c][1, 4] thiazine ring system | |
KR800001685B1 (ko) | 피리도[2,3-d]피리미딘 유도체의 제조방법 | |
JP2010515706A (ja) | アリール置換縮合ピリミジンの製造方法 |