ES2202419T3 - Procedimiento para la preparacion de dihaloazolopirimidinas. - Google Patents

Procedimiento para la preparacion de dihaloazolopirimidinas.

Info

Publication number
ES2202419T3
ES2202419T3 ES96307528T ES96307528T ES2202419T3 ES 2202419 T3 ES2202419 T3 ES 2202419T3 ES 96307528 T ES96307528 T ES 96307528T ES 96307528 T ES96307528 T ES 96307528T ES 2202419 T3 ES2202419 T3 ES 2202419T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
atoms
carbon
alkoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES96307528T
Other languages
English (en)
Inventor
Gunther Krummel
Karl-Otto Stumm
Klaus-Jurgen Pees
Peter Heinz Rudi Liers
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BASF SE
Original Assignee
BASF SE
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BASF SE filed Critical BASF SE
Application granted granted Critical
Publication of ES2202419T3 publication Critical patent/ES2202419T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

UN PROCEDIMIENTO EFECTIVO Y EFICIENTE PARA LA PREPARACION DE UNA DIHALOAZOLOPIRIMIDINA, QUE POSEE LA FORMULA ESTRUCTURAL (I). EN DICHO PROCEDIMIENTO, SE HACE REACCIONAR UN ESTER DE ACIDO MALONICO, CON UNA HETEROCICLILAMINA, PARA FORMAR UNA SAL INTERMEDIA, QUE PUEDE SER OPCIONALMENTE ACIDIFICADA, FORMANDO UNA DIHIDROXIAZOLOPIRIMIDINA; A CONTINUACION, SE HALOGENA DICHA SAL O LA DIHIDROXIAZOLO-PIRIMIDINA.

Description

Procedimiento para la preparación de dihaloazolopirimidinas.
Antecedentes de la invención
Las dihaloazolopirimidinas son útiles como productos intermedios en la preparación de una variedad de compuestos agroquímicos y farmacéuticos. En particular, las 5,7-dihalo-6-aril-1,2,4-triazolo[1,5-a]pirimidinas son productos intermedios clave en la preparación de derivados de triazolopirimidina fungicidas que se describen en EP-A2-550113.
EP-A2-550113 describe un método para la preparación de 5,7-dihalo-6-aril-1,2,4-triazolo[1,5-a]pirimidinas a partir de ésteres de ácido malónico y 3- amino-1,2,4-triazol. Sin embargo, ese método no es totalmente satisfactorio debido a que esos compuestos de pirimidina se obtienen con bajo rendimiento.
G. Fischer (Advances in Heterocyclic Chemistry, 1993, 57, 81-138) describe la formación de triazolopirimidinas a partir de compuestos 1,3-dicarbonílicos y 3-amino-1,2,4-triazol, e indica que el reflujo en ácido acético glacial son las "condiciones estándar". Y. Makisumi (Chem. Pharm. Bull., 1961, 9, 801-808) presenta que bajo esas condiciones la condensación de malonato de dietilo con 3-amino-1,2,4-triazol no avanza. Makisumi describe que la reacción podría llevarse a cabo en presencia de etóxido sódico en etanol, y que el producto dihidroxitriazolopirimidina podría convertirse en la clorotriazolopirimidina correspondiente usando un gran exceso de oxicloruro de fósforo. Sin embargo, el método de Makisumi no es totalmente satisfactorio para la preparación de dihaloazolopirimidinas debido a que se requieren un gran exceso de oxicloruro de fósforo y el rendimiento global de las reacciones partiendo de malonato de dietilo a menudo es bajo.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona un procedimiento efectivo y eficaz para la preparación de una dihaloazolopirimidina que tiene la fórmula estructural I
1
en la que
X es cloro o bromo;
R es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, nitro, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi(de 1 a 4 átomos de carbono)-carbonilo, fenilo, fenoxi o benciloxi,
naftilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, nitro, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi(de 1 a 4 átomos de carbono)-carbonilo, fenilo, fenoxi o benciloxi,
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, nitro, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono,
cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, nitro, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o
alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, nitro, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono;
X es CR_{1} o N;
Y es CR_{2} o N;
Z es CR_{3} o N;
R_{1}, R_{2} y R_{3} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, nitro, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono o di(alquil de 1 a 4 átomos de carbono)amino,
procedimiento que comprende
(a)
hacer reaccionar (1) un éster de ácido malónico que tiene la fórmula estructural II
2
en la que R_{8} y R_{9} son cada uno independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y R es como se describe previamente, con (2) una heterociclilamina que tiene la fórmula estructural III
3
en la que X, Y y Z son como se describen previamente, a una temperatura de al menos 100ºC en presencia de al menos un equivalente molar, con relación al éster de ácido malónico, de una base para formar una sal intermedia,
(b)
opcionalmente acidificar dicha sal intermedia con ácido acuoso para formar dihidroxiazolopirimidina que tiene la fórmula estructural IV
4
en la que R, X, Y y Z son como se describen previamente, y
(c)
halogenar la sal intermedia o la dihidroxiazolopirimidina con al menos aproximadamente dos equivalentes molares de un agente halogenante, por ejemplo oxicloruro de fósforo, oxibromuro de fósforo, pentacloruro de fósforo o pentabromuro de fósforo o una mezcla adecuada de los mismos a una temperatura de al menos aproximadamente 100ºC.
La presente invención también proporciona un procedimiento efectivo y eficaz para la preparación de una dihidroxiazolopirimidina que tiene la fórmula estructural IV
5
en la que R, X, Y y Z son como se describen previamente. Este producto (IV) se produce mediante el procedimiento descrito previamente en el que la sal intermedia se acidifica; el producto (IV) puede aislarse a continuación, si se desea.
Por lo tanto, un objetivo de la presente invención es proporcionar un nuevo procedimiento eficaz para la preparación de dihaloazolopirimidinas.
\newpage
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un nuevo procedimiento para preparar dihidroxiazolopiridimidinas.
Otros objetivos y ventajas de la presente invención serán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la siguiente descripción y las reivindicaciones adjuntas.
Descripción detallada de la invención
En una modalidad de la presente invención, un éster de ácido malónico representado por la fórmula II se hace reaccionar con al menos aproximadamente un equivalente molar de una heterociclilamina representada por la fórmula III, preferiblemente en un intervalo de temperatura de aproximadamente 120ºC a 200ºC, más preferiblemente de aproximadamente 150ºC a 180ºC, y en presencia de una base y/o un disolvente para formar una sal intermedia. La sal intermedia se halogena con al menos aproximadamente dos equivalentes molares de oxicloruro de fósforo, oxibromuro de fósforo, pentacloruro de fósforo o pentabromuro de fósforo, o una mezcla adecuada de los mismos, preferiblemente en un intervalo de temperatura de aproximadamente 120ºC a 150ºC.
Ventajosamente, se ha encontrado ahora que pueden obtenerse dihaloazolopirimidinas con alto rendimiento y buena pureza mediante el procedimiento efectivo y eficaz de la presente invención. En contraste, se obtienen dihaloazolopirimidinas con un rendimiento comparativamente bajo cuando se preparan de acuerdo con los métodos de la técnica.
Una ventaja adicional de la presente invención es que el procedimiento de la invención puede efectuarse en un recipiente cuando la sal no se acidifica. Una secuencia de reacción en un recipiente es altamente deseable debido a que evita el aislamiento de compuestos intermedios y reduce significativamente la cantidad de residuo químico producida.
La sal intermedia se prepara en presencia de base añadida. La base está presente en una cantidad de al menos aproximadamente un equivalente molar con relación al éster de ácido malónico. Bases adecuadas para usar en el procedimiento de la presente invención incluyen aminas terciarias tales como tri(alquil de 2 a 6 átomos de carbono)-aminas, piridina, piridinas sustituidas, quinolinas, quinolinas sustituidas y ureas; hidróxidos de metales alcalinos tales como hidróxido sódico e hidróxido potásico; hidróxidos de metales alcalinotérreos tales como hidróxido cálcico e hidróxido magnésico, alcóxidos de 1 a 6 átomos de carbono de metales alcalinos tales como etóxido sódico y terc-butóxido potásico; alcóxidos de 1 a 6 átomos de carbono de metales alcalinotérreos tales como etóxido magnésico; carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato sódico y carbonato potásico y carbonatos de metales alcalinotérreos tales como carbonato cálcico. Bases preferidas incluyen tri(alquil de 2 a 6 átomos de carbono)aminas tales como trietilamina y tributilamina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, quinolina y N,N,N',N'-tetrametilurea, prefiriéndose más la trietilamina y la tributilamina.
La sal intermedia de esta invención se representa mediante la fórmula estructural V cuando se prepara en ausencia de base añadida, y la fórmula estructural VI cuando se prepara en presencia de base añadida:
6
7
en donde R, X, Y y Z son como se describen previamente y "Base" representa la base añadida.
En una modalidad preferida adicional de la presente invención, está presente un disolvente. Disolventes adecuados para usar en el procedimiento de la presente invención tienen un punto de ebullición de al menos aproximadamente 80ºC e incluyen hidrocarburos aromáticos tales como mesitileno, tolueno, xilenos y mezclas de los mismos; hidrocarburos aromáticos clorados tales como mono- y di-halobencenos y mezclas de los mismos; hidrocarburos aromáticos polinucleares tales como naftaleno, alquilnaftaleno y mezclas de los mismos; alcoholes tales como butanol; y mezclas de los mismos. El disolvente de la presente invención tiene preferiblemente un intervalo del punto de ebullición de aproximadamente 80ºC a 220ºC, más preferiblemente de aproximadamente 120ºC a 180ºC. El mesitileno es uno de los disolventes preferidos de la presente invención.
La reacción entre el éster de ácido malónico y la heterociclilamina se realiza preferiblemente a una temperatura de aproximadamente una atmósfera o más. Si la reacción incluye un disolvente que tiene un punto de ebullición (definido a presión atmosférica normal) inferior que la temperatura de reacción, la presión de reacción debe de elevarse de modo que el punto de ebullición del disolvente se eleva hasta al menos la temperatura de reacción.
En algunas modalidades del procedimiento de la invención, se usa un ácido acuoso para acidificar la sal intermedia. Acidos acuosos adecuados para usar incluyen ácidos minerales acuosos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico y ácido sulfúrico, y ácidos orgánicos acuosos tales como ácido trifluoroacético, prefiriéndose el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico y el ácido sulfúrico.
La reacción de halogenación puede comprender hacer reaccionar la sal intermedia o la dihidroxiazolopirimidina con un agente halogenante adecuado bajo condiciones que producen la dihaloazolopirimidina deseada. Puede usarse cualquier agente halogenante y condiciones conocidas en la técnica.
Preferiblemente, el agente halogenante y las condiciones son los descritos aquí para las modalidades preferidas de la presente invención. Ventajosamente, la reacción de halogenación puede efectuarse a presión atmosférica o a una presión mayor que la presión atmosférica. El término "una mezcla adecuada de los mismos", según se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones con respecto a los agentes halogenantes descritos aquí, se define como una mezcla de oxicloruro de fósforo y pentacloruro de fósforo o una mezcla de oxicloruro de fósforo y pentabromuro de fósforo.
El procedimiento de la presente invención es especialmente útil para la preparación de dihaloazolopirimidinas en las que
X_{1} es cloro;
R es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, fenoxi o benciloxi, o
naftilo;
X es CR_{1} o N;
Y es CR_{2};
Z es N; y
R_{1} y R_{2} son cada uno hidrógeno.
Ventajosamente, la presente invención es particularmente útil para la preparación de 5,7-dihalo-6-aril-1,2,4-triazolo[1,5-a]pirimidinas de fórmula I, en la que
X_{1} es cloro
R es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono;
X y Z son N; y
Y es CH.
El procedimiento de la presente invención puede producir rendimientos sorprendentemente altos de dihidroxiazolopirimidinas y dihaloazolopirimidinas. Un factor clave es la temperatura de la reacción entre el éster de ácido malónico y la heterociclilamina y el uso de una base. Un disolvente también puede mejorar el rendimiento en algunas modalidades. Los expertos en la técnica podrán, sin una experimentación excesiva, seleccionar una combinación favorable de temperatura y base y/o disolvente opcionales para cualquier modalidad particular dentro del alcance de esta invención, teniendo en cuenta la descripción precedente de las modalidades preferidas y los Ejemplos que siguen.
Para facilitar una comprensión adicional de la invención, se presentan los siguientes ejemplos ilustrativos.
Ejemplo 1 Preparación de sal de 3-amino-1,2,4-triazol de 5,7-dihidro-6-(2-cloro-6- fluorofenil)-1,2,4-triazolo[1,5-a]pirimidina
8
9
Ejemplo Comparativo
Una mezcla de (2-cloro-6-fluorofenil)-malonato de dietilo (29 g, 0,1 moles), 3-amino-1,2,4-triazol (8,4 g, 0,1 moles) y el disolvente mesitileno (10 ml) se calienta a 160ºC durante 7 horas y se filtra para obtener un sólido. El sólido se lava con éter diisopropílico y se seca para dar el producto del título como un sólido (18 g, 50% de rendimiento, pf 260-266ºC).
De acuerdo con la invención
Siguiendo esencialmente el mismo procedimiento, pero usando el disolvente y/o la base apropiados, se obtienen las sales de 5,7-dihidro-6-(2-cloro-6-fluorofenil)- 1,2,4-triazolo[1,5-a]pirimidina mostradas en la Tabla I.
TABLA I
Disolvente Base Temperatura ºC % de Rendimiento Sal
mesitileno trietilamina 160 32 trietilamina
tolueno trietilamina 170 64 trietilamina
sin disolvente añadido trietilamina 160 64 trietilamina
sin disolvente añadido quinolina 180 20 quinolina
Ejemplo 2 Preparación de 5,7-dicloro-6-(2-cloro-6-fluorobencil)-1,2,4-triazolo[1,5- a]pirimidina
10
Una mezcla de sal de 3-amino-1,2,4-triazol de 5,7-dihidro-6-(2-cloro-6-fluorofenil)-1,2,4-triazolo[1,5-a]pirimidina (34,8 g, 0,095 moles) y oxicloruro de fósforo (100 ml) se calienta en un autoclave a 140ºC (2,8 bares) durante 4 horas y el oxicloruro de fósforo en exceso se retira mediante destilación. La mezcla de reacción resultante se enfría hasta temperatura ambiente y se vierte en una mezcla de agua/diclorometano (300 ml, 1:1) mientras se mantiene la temperatura de la mezcla por debajo de 30ºC. La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato sódico anhidro y se concentra a vacío para obtener un aceite que cristaliza durante la noche para dar el producto del título como un sólido (22,4 g, 74% de rendimiento, pf 118-120ºC).
Ejemplo 3 Preparación de 5,7-dicloro-6-(2-cloro-6-fluorofenil)-1,2,4-triazolo[1,5-a]- pirimidina
11
Una mezcla de 3-amino-1,2,4-triazol (12,6 g, 0,15 moles), (2-cloro-6- fluorofenil)malonato de dietilo (47,6 g, 0,15 moles) y tributilamina (27,8 g, 0,15 moles) se calienta a 170ºC mientras se deja que el etanol generado durante la reacción se elimine por destilación. Después de 2 horas, el etanol residual se retira con una corriente de nitrógeno lenta durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfría a continuación hasta 130ºC y se añade oxicloruro de fósforo (69 g, 0,45 moles) gota a gota durante 20 minutos. La solución marrón claro resultante se somete a reflujo durante 6 horas, se enfría hasta temperatura ambiente y se añade lentamente a una mezcla de tolueno/agua (5:6) (1.100 ml) con agitación. La fase orgánica se separa, se lava secuencialmente con ácido clorhídrico diluido y agua, se seca sobre sulfato sódico anhidro y se concentra a vacío para dar un aceite viscoso marrón (44,5 g) que contiene 90% del producto del título (83% de rendimiento).
Ejemplo 4 Preparación de 5,7-dihidroxi-6-(2-cloro-6-fluorofenil)-1,2,4-triazolo[1,5- a]pirimidina
12
Una mezcla de (2-cloro-6-fluorofenil)malonato de dietilo (7,3 g, 0,025 moles), 3-amino-1,2,4-triazol (2,1 g, 0,025 moles), mesitileno (20 ml) y piridina (5 ml) se somete a reflujo durante 7 horas a 170ºC, se enfría hasta temperatura ambiente y se decanta para obtener un sólido. Una solución del sólido en agua (50 ml) se acidifica con ácido clorhídrico concentrado (5 ml) y el precipitado resultante se recoge, se lava con agua y se seca para dar el producto del título como un sólido (5 g, 71% de rendimiento, pf 220ºC).
Siguiendo esencialmente el mismo procedimiento, pero usando el disolvente y/o la base apropiados, se obtiene 5,7-dihidroxi-6-(2-cloro-6-fluorofenil)-1,2,4-triazolo[1,5-a]pirimidina con los rendimientos mostrados en la Tabla II.
TABLA II
Disolvente Base Temperatura ºC % de Rendimiento
mesitileno hidróxido sódico 170 27
mesitileno terc-butóxido potásico 170 28
mesitileno 4-(N,N-dimetilamino)piridina 150 61
mesitileno quinolina 180 48
mesitileno etóxido sódico 170 55
SHELLSOL® piridina 180 38
sin disolvente añadido piridina 160 42
N,N,N',N'-tetrametilurea 170 50
\newpage
Ejemplo comparativo
Preparación de 5,7-dihidroxi-6-(2-cloro-6-fluorofenil)-1,2,4-triazolo[1,5- a]pirimidina
13
Se añade (2-cloro-6-fluorofenil)malonato de dietilo (108 g, 0,37 moles) y 3-amino-1,2,4-triazol (31,2 g, 0,37 moles) a una solución de etóxido sódico (preparada previamente disolviendo sodio (8,5 g, 0,37 moles) en etanol (250 ml)). La mezcla de reacción resultante se somete a reflujo durante 50 horas, se enfría hasta temperatura ambiente y se filtra para obtener un sólido que se lava con éter diisopropílico. Una solución del sólido lavado en agua se acidifica con ácido clorhídrico concentrado y el precipitado resultante se recoge, se lava con agua y se seca para dar el producto del título como un sólido (15,7 g, 14,5% de rendimiento, pf 215ºC).

Claims (14)

1. Un procedimiento para la preparación de un compuesto que tiene la fórmula estructural I
1
en la que
X es cloro o bromo;
R es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, nitro, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi(de 1 a 4 átomos de carbono)-carbonilo, fenilo, fenoxi o benciloxi,
naftilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, nitro, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi(de 1 a 4 átomos de carbono)-carbonilo, fenilo, fenoxi o benciloxi,
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, nitro, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono,
cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, nitro, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o
alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, nitro, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono;
X es CR_{1} o N;
Y es CR_{2} o N;
Z es CR_{3} o N;
R_{1}, R_{2} y R_{3} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, nitro, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono o di(alquil de 1 a 4 átomos de carbono)-amino,
procedimiento que comprende
(a)
hacer reaccionar (1) un éster de ácido malónico que tiene la fórmula estructural II
2
en la que R_{8} y R_{9} son cada uno independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y R es como se describe previamente, con (2) una heterociclilamina que tiene la fórmula estructural III
3
en la que X, Y y Z son como se describen previamente, a una temperatura de al menos 100ºC en presencia de al menos un equivalente molar, con relación al éster de ácido malónico, de una base para formar una sal intermedia,
(b)
opcionalmente acidificar dicha sal intermedia con ácido acuoso para formar dihidroxiazolopirimidina que tiene la fórmula estructural IV
4
en la que R, X, Y y Z son como se describen previamente, y
(c)
halogenar la sal intermedia o la dihidroxiazolopirimidina con al menos dos equivalentes molares de un agente halogenante.
2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha base se selecciona del grupo que consiste en una amina terciaria, un hidróxido de metal alcalino, un hidróxido de metal alcalinotérreo, un alcóxido de 1 a 6 átomos de carbono de metal alcalino, un alcóxido de 1 a 6 átomos de carbono de metal alcalinotérreo, un carbonato de metal alcalino y un carbonato de metal alcalinotérreo.
3. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, en el que dicha amina terciaria se selecciona del grupo que consiste en una tri(alquil de 2 a 6 átomos de carbono)-amina, piridina, una piridina sustituida, quinolina, una quinolina sustituida y N,N,N',N'-tetrametilurea.
4. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho agente halogenante se selecciona del grupo que consiste en oxicloruro de fósforo, oxibromuro de fósforo, pentacloruro de fósforo, pentabromuro de fósforo y una mezcla adecuada de los mismos, y en el que dicha etapa de halogenación se realiza a una temperatura de al menos 100ºC.
5. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho éster de ácido malónico se hace reaccionar con dicha heterociclilamina a una temperatura de 120ºC a 200ºC.
6. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho éster de ácido malónico se hace reaccionar con dicha heterociclilamina en presencia de un disolvente.
7. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, en el que dicho disolvente tiene un punto de ebullición de 80ºC a 220ºC.
8. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, en el que dicho disolvente se selecciona del grupo que consiste en un hidrocarburo aromático, un hidrocarburo aromático clorado, un hidrocarburo aromático polinuclear, un alcohol, y mezclas de los mismos, y el punto de ebullición del disolvente es al menos 80ºC.
9. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, en el que dicho hidrocarburo aromático se selecciona del grupo que consiste en mesitileno, tolueno, un xileno, y mezclas de los mismos, dicho hidrocarburo aromático polinuclear se selecciona del grupo que consiste en naftaleno, un alquilnaftaleno, y mezclas de los mismos, y dicho alcohol es butanol.
10. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho ácido acuoso es un ácido mineral acuoso seleccionado del grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido bromhídrico y ácido sulfúrico.
11. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha halogenación se efectúa a una presión mayor que una atmósfera.
12. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
X_{1} es cloro;
R es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, fenoxi o benciloxi, o
naftilo;
X es CR_{1} o N;
Y es CR_{2};
Z es N; y
R_{1} y R_{2} son cada uno hidrógeno.
13. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula IV de acuerdo con la reivindicación 1, procedimiento que comprende las etapas de reacción (a) y (b) de acuerdo con la reivindicación 1.
14. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 13, en el que, en la fórmula IV
R es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, fenoxi o benciloxi, o
naftilo;
X es CR_{1} o N;
Y es CR_{2};
Z es N; y
R_{1} y R_{2} son cada uno hidrógeno.
ES96307528T 1995-10-27 1996-10-16 Procedimiento para la preparacion de dihaloazolopirimidinas. Expired - Lifetime ES2202419T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US802295P 1995-10-27 1995-10-27
US8022 1995-10-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2202419T3 true ES2202419T3 (es) 2004-04-01

Family

ID=21729405

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES96307528T Expired - Lifetime ES2202419T3 (es) 1995-10-27 1996-10-16 Procedimiento para la preparacion de dihaloazolopirimidinas.

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5808066A (es)
EP (1) EP0770615B1 (es)
JP (1) JP4018182B2 (es)
KR (1) KR100443182B1 (es)
AR (1) AR004122A1 (es)
AT (1) ATE243211T1 (es)
BR (1) BR9605258A (es)
CA (1) CA2188905C (es)
DE (1) DE69628712T2 (es)
DK (1) DK0770615T3 (es)
ES (1) ES2202419T3 (es)
HU (1) HU217773B (es)
IL (1) IL119496A (es)
MX (1) MX9604882A (es)
PT (1) PT770615E (es)
RU (1) RU2147584C1 (es)
SG (1) SG55239A1 (es)
SI (1) SI0770615T1 (es)
SK (1) SK284071B6 (es)
TR (1) TR199600792A2 (es)
UA (1) UA48132C2 (es)
ZA (1) ZA968957B (es)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6117876A (en) * 1997-04-14 2000-09-12 American Cyanamid Company Fungicidal trifluorophenyl-triazolopyrimidines
WO1999041255A1 (en) * 1998-02-11 1999-08-19 American Cyanamid Company Fungicidal 7-alkyl-triazolopyrimidines
US6117865A (en) * 1998-09-10 2000-09-12 American Cyanamid Company Fungicidal trifluorophenyl-triazolopyrimidines
US6156925A (en) * 1998-09-25 2000-12-05 American Cyanamid Company Process for the preparation of halogenated phenylmaloates
US6380202B1 (en) * 1998-09-25 2002-04-30 Basf Aktiengesellschaft Fungicidal fluoro-substituted 7-heterocyclyl-triazolopyrimidines
US6242451B1 (en) * 1998-09-25 2001-06-05 Klaus-Juergen Pees Fungicidal trihalophenyl-triazolopyrimidines
US6559151B2 (en) 2000-05-08 2003-05-06 Basf Aktiengesellschaft 6-(2-trifluoromethyl-phenyl)-triazolopyrimidines
US7683071B2 (en) * 2000-07-26 2010-03-23 Taro Pharmaceuticals Industries Ltd. Composition and method for improved bioavailability and enhanced brain delivery of 5,5-diphenyl barbituric acid
US6756379B2 (en) * 2001-07-26 2004-06-29 Taro Pharmaceutical Industries Ltd. Non-sedating barbiturate compounds as neuroprotective agents
US6939873B2 (en) * 2000-07-26 2005-09-06 Taro Pharmaceuticals Industries Limited Non-sedating barbituric acid derivatives
DE10063115A1 (de) * 2000-12-18 2002-06-27 Bayer Ag Triazolopyrimidine
JP2002249492A (ja) * 2000-12-22 2002-09-06 Nippon Bayer Agrochem Co Ltd トリアゾロピリミジン類
DE10121101A1 (de) * 2001-04-27 2002-10-31 Bayer Ag Triazolopyrimidine
JP2004533485A (ja) 2001-07-05 2004-11-04 ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト 殺真菌性のトリアゾロピリミジン、その製造方法及び有害真菌を抑制するためのその使用、ならびにこれらの化合物を含む組成物
US7038047B2 (en) 2001-07-18 2006-05-02 Basf Aktiengesellschaft Substituted 6-(2-methoxyphenyl) triazolopyrimides as fungicides
BR0211427A (pt) 2001-07-26 2004-07-13 Basf Ag Compostos, processo para preparar os mesmos, composição adequada para combater fungos danosos, uso de compostos, e, processo para combater fungos danosos
EP1431299B1 (en) 2001-09-04 2007-05-23 Sumitomo Chemical Company, Limited IMIDAZO(1,2-a)PYRIMIDINES AND FUNGICIDE COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME
WO2003080615A1 (de) 2002-03-21 2003-10-02 Basf Aktiengesellschaft Fungizide triazolopyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekämpfung von schadpilzen sowie sie enthaltende mittel
MXPA05006271A (es) 2002-12-11 2006-01-30 Taro Pharmaceuticals Ind Ltd Metodo para el tratamiento de desordenes del movimiento usando derivados de acido barbiturico.
JP4695595B2 (ja) * 2003-09-24 2011-06-08 ワイス・ホールディングズ・コーポレイション 抗癌剤としての6−アリール−7−ハロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン類
US7419982B2 (en) * 2003-09-24 2008-09-02 Wyeth Holdings Corporation Crystalline forms of 5-chloro-6-{2,6-difluoro-4-[3-(methylamino)propoxy]phenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine salts
CN100519559C (zh) * 2003-09-24 2009-07-29 惠氏控股公司 作为抗癌剂的6-[(经取代的)苯基]三唑并嘧啶
MY179926A (en) * 2003-12-08 2020-11-19 Wyeth Corp Process for the preparation of tubulin inhibitors
TW200533670A (en) * 2003-12-19 2005-10-16 Basf Ag 6-(aminocarbonylphenyl)triazolopyrimidines, their preparation and their use for controlling harmful fungi, and compositions comprising these compounds
DE102004007076A1 (de) * 2004-02-13 2005-08-25 Bayer Cropscience Ag Imidazolopyrimidine
AP2006003778A0 (en) * 2004-03-10 2006-10-31 Basf Ag 5,6-Dialkyl-7-amino-triazolopyrimidines, method for their production, their use for controlling pat hogenic fungi and agents containing said compounds
EA010411B1 (ru) * 2004-03-10 2008-08-29 Басф Акциенгезельшафт 5,6-диалкил-7-аминотриазолопиримидины, способ их получения и их применение для борьбы с патогенными грибами, а также содержащие их средства
PE20060020A1 (es) * 2004-03-30 2006-03-10 Basf Ag 5-6-cicloalquil-7-amino-triazolopirimidinas para combatir hongos fitopatogenos y procedimientos para su obtencion
CA2572797A1 (en) * 2004-07-02 2006-01-12 Daniella Gutman A process for preparing 1-methoxymethyl-5,5-diphenylbarbituric acid
BRPI0607496A2 (pt) * 2005-03-01 2016-11-01 Basf Ag compostos, processo para a preparação dos mesmos, agente, semente, e, processo para combater fungos nocivos fitopatogênicos
CN101119999A (zh) * 2005-03-01 2008-02-06 巴斯福股份公司 5,6-二烷基-7-氨基唑并嘧啶、其制备方法及其在防治有害真菌中的用途以及包含这些化合物的组合物
US20080188493A1 (en) * 2005-03-01 2008-08-07 Basf Aktiengesellschaft 5,6-Dialkyl-7-Aminoazolopyrimidines, Their Preparation and Their Use For Controlling Harmful Fungi, and Compositions Comprising These Compounds
WO2006092428A2 (de) * 2005-03-02 2006-09-08 Basf Aktiengesellschaft 2-substituierte 7-amino-azolopyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekämpfung von schadpilzen sowie sie enthaltende mittel
JP2008532979A (ja) * 2005-03-10 2008-08-21 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア 有害菌類を防除するための4−アミノピリミジン類の使用、新規の4−アミノピリミジン類、それらを調製する方法およびそれらを含む組成物
US20080146839A1 (en) * 2005-03-18 2008-06-19 Basf Aktiengesellschaft Method for Producing 5-Halo-2,4,6-Trifluoroisophthalic Acid
BRPI0612673A2 (pt) * 2005-06-27 2016-11-29 Basf Ag processo para preparar compostos, compostos, e, uso de compostos
BRPI0612676A2 (pt) * 2005-06-27 2016-11-29 Basf Ag processo para preparar compostos, compostos, e, uso de compostos
EP2081576A4 (en) * 2006-11-14 2010-06-30 Taro Pharmaceuticals North Ame METHOD FOR IMPROVING BIOAVAILABILITY FOR NON-EDMING BARBITURATES
JP2010515706A (ja) * 2007-01-11 2010-05-13 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア アリール置換縮合ピリミジンの製造方法
WO2011082271A2 (en) * 2009-12-30 2011-07-07 Arqule, Inc. Substituted triazolo-pyrimidine compounds

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3907799A (en) * 1971-08-16 1975-09-23 Icn Pharmaceuticals Xanthine oxidase inhibitors
JPS5962593A (ja) * 1982-09-30 1984-04-10 Ss Pharmaceut Co Ltd 3―置換―5,7―ジクロルトリアゾロピリミジン誘導体
DE3522463A1 (de) * 1985-06-22 1987-01-02 Bayer Ag Herbizide mittel
US4910306A (en) * 1987-11-09 1990-03-20 The Dow Chemical Company Preparation of substituted 1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-sulfonanilides
US4892945A (en) * 1987-12-21 1990-01-09 Ciba-Geigy Corporation Isoindoline pigments containing at least one triazolopyrimidone radical
US5006656A (en) * 1990-02-26 1991-04-09 Dowelanco Preparation of 5,7-dihydroxy-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-sulfonanilides
US5177206A (en) * 1991-10-08 1993-01-05 Dowelanco Process for the preparation of substituted N-(aryl)-1,2,4-triazolopyrimidine-2-sulfonamides
TW224044B (es) * 1991-12-30 1994-05-21 Shell Internat Res Schappej B V
IL108731A (en) * 1993-03-04 1997-03-18 Shell Int Research 6, N-DISUBSTITUTED-£1, 2, 4| TRIAZOLO-£1, 5-a| PYRIMIDINE- 7-AMINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS FUNGICIDES
DE69429728T2 (de) * 1993-10-18 2002-10-31 Dow Agrosciences Llc, Indianapolis Verfahren zur herstellung von n-(2,6-dichloro-3-methylphenyl)-5-7-dihalo[1,2,4]triazolo[1,5a]pyrimidin-2-sulfonamid durch cyclisierung und halo-dehydroxylierung

Also Published As

Publication number Publication date
CA2188905A1 (en) 1997-04-28
ZA968957B (en) 1998-04-24
HU9602957D0 (en) 1996-12-30
MX9604882A (es) 1997-04-30
DE69628712D1 (de) 2003-07-24
KR970021081A (ko) 1997-05-28
UA48132C2 (uk) 2002-08-15
JP4018182B2 (ja) 2007-12-05
AR004122A1 (es) 1998-09-30
SI0770615T1 (en) 2003-12-31
HUP9602957A2 (en) 1997-06-30
EP0770615B1 (en) 2003-06-18
RU2147584C1 (ru) 2000-04-20
US5808066A (en) 1998-09-15
BR9605258A (pt) 1998-07-21
HU217773B (hu) 2000-04-28
IL119496A (en) 2001-07-24
DE69628712T2 (de) 2004-04-29
JPH09124651A (ja) 1997-05-13
IL119496A0 (en) 1997-01-10
ATE243211T1 (de) 2003-07-15
CA2188905C (en) 2005-12-06
KR100443182B1 (ko) 2005-04-19
HUP9602957A3 (en) 1998-01-28
SK284071B6 (sk) 2004-09-08
TR199600792A2 (tr) 1997-05-21
PT770615E (pt) 2003-10-31
SK137796A3 (en) 1997-05-07
SG55239A1 (en) 1998-12-21
DK0770615T3 (da) 2003-07-14
EP0770615A1 (en) 1997-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2202419T3 (es) Procedimiento para la preparacion de dihaloazolopirimidinas.
TWI285203B (en) Pyrimidine compounds, process for their preparation, and intermediates used therein
US7307172B2 (en) 7-amino triazolopyrimidines for controlling harmful fungi
US8058438B2 (en) Eszopiclone process
IE48150B1 (en) Iminoquinazolines
KR20080000612A (ko) 촉매로 dabco를 사용한 아족시스트로빈 제조 방법과그 제조 방법에서 사용된 신규 중간체
EP0220518A2 (en) Preparation of substituted and disubstituted pyridine-2,3-dicarboxylate esters
WO2010038124A1 (en) An improved process for preparing pyrimidine propenaldehyde
US20100274014A1 (en) Process for manufacturing rosuvastatin potassium and crystalline and amorphous forms thereof
KR100535450B1 (ko) 피리미딘유도체의제조방법
US7078524B2 (en) Process for the synthesis of ganciclovir
JP2762430B2 (ja) アラルキルアミノピリミジン類の製法
KR920002825B1 (ko) 피리미딘 유도체 및 그의 제조방법
US4143227A (en) Process for substituted 5-benzyl-2,4-diamino-pyrimidines
US4255574A (en) Process for preparing 2,4-diamino-pyrimidines
JP3516064B2 (ja) 2−アルコキシ−4−ヒドラジノピリミジン化合物及び5−アルコキシ−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−3(2H)−チオン化合物の製造におけるそれらの利用
JPH0559057A (ja) 5,7−ジヒドロキシ−1,2,4−トリアゾロ〔1,5−a〕−ピリミジン−2−スルホンアニリド類の製造方法
EP0103126B1 (en) Process for preparing 4-amino-5-dialkoxymethylpyrimidine derivatives
US5552546A (en) Process for the preparation of 2-ethoxy-4,6-dihydroxypyrimidine
US20120220595A1 (en) Deuterated Tyrosine Kinase Inhibitors
EP0466887B1 (en) Process for preparing pyrimidinetrione derivatives
US20050090668A1 (en) Preparation of 5-hydroxy-6-oxo-1,6-dihydropyrimidine compounds
Nudelman et al. Rearrangements of penicillin sulfoxides. 2. Spectral data and x-ray crystallography of the novel imidazo [5, 1-c][1, 4] thiazine ring system
KR800001685B1 (ko) 피리도[2,3-d]피리미딘 유도체의 제조방법
JP2010515706A (ja) アリール置換縮合ピリミジンの製造方法