JP4695595B2 - 抗癌剤としての6−アリール−7−ハロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン類 - Google Patents
抗癌剤としての6−アリール−7−ハロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン類 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4695595B2 JP4695595B2 JP2006528080A JP2006528080A JP4695595B2 JP 4695595 B2 JP4695595 B2 JP 4695595B2 JP 2006528080 A JP2006528080 A JP 2006528080A JP 2006528080 A JP2006528080 A JP 2006528080A JP 4695595 B2 JP4695595 B2 JP 4695595B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alkyl
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 C*C(*(C([C@@](C)N)*=C1*)*=C)=C1P Chemical compound C*C(*(C([C@@](C)N)*=C1*)*=C)=C1P 0.000 description 6
- AXDQJPINQPVLRC-UHFFFAOYSA-N Oc1c(-c(c(Cl)ccc2)c2F)c(O)nc2nc3ccccc3[n]12 Chemical compound Oc1c(-c(c(Cl)ccc2)c2F)c(O)nc2nc3ccccc3[n]12 AXDQJPINQPVLRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Description
本発明は、6−アリール−7−ハロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン化合物またはその医薬的に許容される塩、および該化合物を含有する組成物に関し、該化合物は哺乳動物における癌の治療に有用な抗癌剤である。本発明の化合物は、多剤耐性(MDR)を発現するかまたはMDRのために耐性である癌性腫瘍の治療または予防に有用である。さらに、本発明の化合物は、微小管重合の促進により、癌性腫瘍細胞の増殖および関連疾患の治療または阻害を必要とする哺乳動物において癌性腫瘍細胞の増殖および関連疾患を治療または阻害するために有用である。
DNAは化学療法用治療薬の開発の第一の標的であることから、今日用いられている細胞増殖抑制剤の大部分は、DNAの生合成に必須の前駆体の形成を阻害するか、またはDNAポリメラーゼを遮断するか、またはDNAのテンプレート機能を妨害する。残念なことに、DNAの生合成に必須の前駆体の形成の阻害またはDNAポリメラーゼの遮断またはDNAのテンプレート機能の妨害は正常な組織にも影響を与える。
微小管阻害剤は抗癌剤の重要な種類である(Rowinsky,E.K.,and Tolcher,A.W.Antimicrotubule agents.In:V.T. Devita,Jr.,S.Hellman,and S.A. Rosenberg(eds.),Cancer Principles and Practice,Ed. 6,pp.431−452.Philadelphia:Lippincott Williams and Wilkins,2001)。これらは、細胞微小管、特に紡錘体の機能を妨害することにより作用する。正常な紡錘体機能の破壊は、アポトーシス細胞死につながる。
パクリタキセルおよびドセタキセルは幅広く臨床的に使用されているにもかかわらず、これらの薬物はいくつかの制限を有し、このことにより改善された薬物が必要とされる。まず、多くの腫瘍は本質的に耐性(例えば、直腸腫瘍)であるか、または、少なくとも一部は、薬物を細胞からくみ出し、これによりその有効性を低下させる、癌細胞膜中に位置する薬物トランスポーターの発現のために、複数回の治療サイクル後に耐性になる(Gottesman,M.M.Mechanisms of cancer drug resistance.Annu.Rev.Med.,53:615−627,2002)。これらのトランスポーターのうち最も良く知られているのはP−糖タンパク質である。従って、P−糖タンパク質の基質または他のこのようなポンプでなく、従って患者におけるこのタキサン耐性の原因を克服する、微小管重合に対してタキサン様効果を有する新規薬物が必要とされる。
従って、当該分野において癌の治療において用いられる細胞毒性薬が必要とされている。特に、パクリタキセルと同様の作用を有し、かつ微小管形成の過程を妨害する、腫瘍の増殖を阻害または治療する細胞毒性薬が必要とされている。さらに、当該分野では、チューブリン重合を促進し、組み立てられた微小管を安定化する薬物が必要とされる。
さらに、多剤耐性(MDR)を発現するかまたはMDRのために耐性である癌性腫瘍の増殖を治療または阻害する方法を提供する新規化合物を提供することは有益である。
さらに、化学療法剤、特に有糸分裂阻害剤に対して先天的または後天的耐性をもつ哺乳動物における癌性腫瘍の増殖を治療または阻害する方法を提供する新規化合物を提供することは有益である。
6位にフェニル置換を有さない5,7−ジヒドロキシイミダゾ[1,2−a]ピリミジンは公知である(R.P.Rao et al.,J.Het.Chem.1021(1973))。6位にフェニル置換を有さない5,7−ジクロロイミダゾ[1,2−a]ピリミジンも公知である(G.R.Revankar et al.,J.Med.Chem.18,1253(1975))。
EP 0,770,615は、式:
(式中:
X1は塩素または臭素である;
Rは置換されていてもよいフェニルである;
X、Y、およびZはCR1またはNである)
のジハロアゾロピリミジン類の合成法を提供し、さらに、構造式:
WO03/022850A1に記載されているのは、下記一般式:
本発明に従って、式(I):
R1は、
R2は式:
R3はH、またはC1−C3アルキルである;
R4はH、またはC1−C3アルキルである;
R3およびR4は、所望により一緒になった場合、1〜2個の窒素原子、0〜1個の酸素原子および0〜1個の硫黄原子を有し、C1−C3アルキルで置換されていてもよい6〜8員飽和複素環を形成する;
R5はH、C1−C3アルキルまたはC1−C3フルオロアルキルである;
Yは式:−O(CH2)nQの部分である;
nは2、3または4の整数である;
Qは−OH、または−NR6R7である;
R6およびR7は独立して、HまたはC1−C3アルキルである;
R6およびR7は、所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になった場合、1〜2個の窒素原子、0〜1個の酸素原子および0〜1個の硫黄原子を有し、R8で置換されていてもよい4〜6員飽和複素環を形成する;
R8はC1−C3アルキルである;
L1、L2、L3、およびL4はそれぞれ独立して、H、F、Cl、BrまたはCF3である;
XはClまたはBrである)
により表される化合物またはその医薬的に許容される塩が提供される。
nが3であり;
XがClまたはBrであり;
Yが式:−O−(CH2)nOの部分であり;
R3がHまたはメチルであり;
R4がHであり;
Qが−NR6R7であり;
R5がCF3であり;
R6およびR7がそれぞれ独立してHまたはC1−C3アルキルであるか;または
R6およびR7が所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になった場合、1〜2個の窒素原子、0〜1個の酸素原子および0〜1個の硫黄原子を有し、R8で置換されていてもよい4〜6員飽和複素環を形成し;
R8がC1−C3アルキルであり;
L1およびL4がFであり;
L2およびL3がHであるもの、またはその医薬的に許容される塩が含まれる。
a)R2が:
nが3であり;
XがClまたはBrであり;
Yが式:−O−(CH2)nOの部分であり;
R3がHまたはメチルであり;
R4がHであり;
Qが−NR6R7であり;
R5がCF3であり;
R6およびR7がそれぞれ独立してHまたはC1−C3アルキルであるか;または
R6およびR7が所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になった場合、1〜2個の窒素原子、0〜1個の酸素原子および0〜1個の硫黄原子を有し、R8で置換されていてもよい4〜6員飽和複素環を形成し;
R8がC1−C3アルキルであり;
L1およびL4がFであり;
L2およびL3がHであるもの、またはその医薬的に許容される塩、および
b)R2が:
nが3であり;
XがClであり;
Yが式:−O−(CH2)nOの部分であり;
Qが−NR6R7であり;
R4がHであり;
R6がメチルであり;
R7がHまたはメチルであり;
L1およびL4がFであり;
L2およびL3がHであるもの、またはその医薬的に許容される塩。
医薬的に許容される塩を包含する式(I)の本発明の好ましい化合物の群には、以下のサブグループが含まれる:
R1がC6−C8シクロアルキルであり;
R2が:
nが3であり;
XがClであり;
Yが式:−O−(CH2)nOの部分であり;
Qが−NR6R7であり;
R6がメチルであり;
R7がHまたはメチルであり;
L1およびL4がFであり;
L2およびL3がHであるもの、またはその医薬的に許容される塩。
R2が:
XがClであり;
nが3であり;
Yが−O−(CH2)nOであり;
Qが−NR6R7であり;
R3がHまたはメチルであり;
R4がHであり;
R5がCF3であり;
R6がメチルであり;
R7がHまたはメチルであり;
L1およびL4がFであり;
L2およびL3がHであるもの、またはその医薬的に許容される塩。
本明細書において用いられる場合、「アルキル」なる用語は、単独または組み合わせにおいて、1〜3個、好ましくは1〜2個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキルラジカルを意味する。かかるラジカルの例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピルなどが挙げられる。
フルオロアルキルは、3個までの炭素原子を有するアルキル基であって、各水素が独立してフッ素原子により置換されていてもよいものを意味する。
アルカリ金属水素化物なる用語には、水素化リチウム、カリウムまたはナトリウムが含まれる。
アルカリ金属水酸化物なる用語には、水酸化リチウム、カリウムまたはナトリウムが含まれる。
アルカリ金属炭酸塩なる用語には、炭酸リチウム、カリウムまたはナトリウムが含まれる。
本明細書において用いられるフェニルは、6員芳香族炭素環を包含する。
本明細書において用いられる場合、飽和複素環は、C1−C3アルキルで置換されていてもよい、1〜2個の窒素原子、0〜1個の酸素原子および0〜1個の硫黄原子を有する4〜6員環である。非制限的代表例としては、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、およびアゼチジンが挙げられる。
本明細書において用いられるt−BOCなる用語は、tert−ブトキシカルボニルを意味する。
キラル中心を有する式(I)の化合物の(R)および(S)異性体およびそのラセミ化合物は本発明の範囲に含まれる。
本発明は、微小管重合の促進によりチューブリンおよび微小管と相互作用させることにより、癌性腫瘍細胞の増殖および関連疾患の治療または阻害を必要とする哺乳動物において癌性腫瘍細胞の増殖および関連疾患を治療または阻害する方法であって、該哺乳動物に式(I)の化合物およびその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む方法も提供する。
本発明はさらに、多剤耐性(MDR)を発現するかまたはMDRのために耐性である腫瘍の治療または予防を必要とする哺乳動物において該腫瘍を治療または予防するための方法であって、該哺乳動物にかかる化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む方法も提供する。
さらに、本発明はチューブリン含有系において微小管を安定化させる方法であって、該チューブリン含有系を式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量と接触させることを含む方法を提供する。
さらに、本発明は、少なくとも1種の化学療法剤に対して耐性である腫瘍の増殖の治療もしくは阻害または該腫瘍の根絶を必要とする哺乳動物において該腫瘍の増殖を治療もしくは阻害するかまたは該腫瘍を根絶する方法であって、該哺乳動物に式(I)の化合物およびその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。
さらに、本発明は、医薬的に許容される担体と組み合わせるかまたは該担体を付随する式(I)の化合物を提供する。特に、本発明は、式(I)の化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
さらに、本発明は、少なくとも1種の化学療法剤に対して耐性である腫瘍の増殖の治療もしくは阻害または該腫瘍の根絶を必要とする哺乳動物において該腫瘍の増殖を治療もしくは阻害するかまたは該腫瘍を根絶する方法であって、該哺乳動物に式(I)の化合物およびその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。
光学異性体は標準的分離技術またはエナンチオマー特異的合成法により純粋な形態で得ることができる。
7−クロロ−6−{4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−2,6−ジフルオロフェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−5−アミン、
3−[4−(7−クロロ−5−シクロヘプチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−6−イル)−3,5−ジフルオロフェノキシ]−N,N−ジメチルプロパン−1−アミン、
7−クロロ−6−{4−[4−(ジメチルアミノ)ブトキシ]−2,6−ジフルオロフェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−5−アミン、
N−{3−[4−(7−クロロ−5−シクロヘキシルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−6−イル)−3,5−ジフルオロフェノキシ]プロピル}−N,N−ジメチルアミン、
7−クロロ−6−{2,6−ジフルオロ−4−[3−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−5−アミンおよび
7−クロロ−6−{4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−2,6−ジフルオロフェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−5−アミン。
7−クロロ−6−{2,6−ジフルオロ−4−[3−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−5−アミンおよび
7−クロロ−6−{4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−2,6−ジフルオロフェニル}−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−5−アミン。
7−クロロ−6−{2,6−ジフルオロ−4−[3−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−5−アミンおよび
7−クロロ−6−{4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−2,6−ジフルオロフェニル}−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−5−アミン。
R1は
R2は式:
R3はH、またはC1−C3アルキルである;
R4はH、またはC1−C3アルキルであるか;または
R3およびR4は所望により一緒になって、1〜2個の窒素原子、0〜1個の酸素原子および0〜1個の硫黄原子を有し、C1−C3アルキルで置換されていてもよい6〜8員飽和複素環を形成する;
R5はH、C1−C3アルキルまたはC1−C3フルオロアルキルである;
YはH、F、Clまたは式:−O(CH2)nQの部分である;
nは2、3または4の整数である;
Qは−OH、または−NR6R7である;
R6およびR7は独立して、H、またはC1−C3アルキルであるか;または
R6およびR7は所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になった場合、1〜2個の窒素原子、0〜1個の酸素原子および0〜1個の硫黄原子を有し、R8で置換されていてもよい4〜6員飽和複素環を形成する;
R8はC1−C3アルキルである;
L1、L2、L3、およびL4はそれぞれ独立して、H、F、Cl、BrまたはCF3である;
XはClまたはBrである)
の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む方法もまた提供される。
本発明の好ましい具体例は、癌性腫瘍細胞の増殖および関連疾患の治療または阻害を必要とする哺乳動物において癌性腫瘍細胞の増殖および関連疾患を治療または阻害する方法であって、式(IIb):
本発明のさらに好ましい実施態様は、癌性腫瘍細胞の増殖および関連疾患の治療または阻害を必要とする哺乳動物において癌性腫瘍細胞の増殖および関連疾患を治療または阻害する方法であって、R2が式:
(式中、
R2は:
R3はH、またはC1−C3アルキルである;
R4はHである;
R5はC1−C3フルオロアルキルである;
YはF、または−O(CH2)nQの部分である;
nは3である;
Qは−NR6R7である;
R6およびR7はそれぞれ独立してHまたはC1−C3アルキルであるか;または
R6およびR7は所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になる場合、1〜2個の窒素原子、0〜1個の酸素原子および0〜1個の硫黄原子を有し、所望によりR8で置換されていてもよい4〜6員飽和複素環を形成する;
R8はC1−C3アルキルである;
L1およびL4はそれぞれFである;
L2およびL3はそれぞれHである;
XはClである)
の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。
(式中、
R2は:
R3はH、またはC1−C3アルキルである;
R4はHである;
R5はC1−C3フルオロアルキルである;
YはF、または−O(CH2)nQの部分である;
nは3である;
Qは−NR6R7である;
R6およびR7はそれぞれ独立してHまたはC1−C3アルキルであるか;または
R6およびR7は所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になった場合、1〜2個の窒素原子、0〜1個の酸素原子および0〜1個の硫黄原子を有し、R8で置換されていてもよい4〜6員飽和複素環を形成する;
R8はC1−C3アルキルである;
L1およびL4はそれぞれFである;
L2およびL3はそれぞれHである;
XはClである)
の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。
R1がC6−C8シクロアルキルであり;
R2が:
YがF、または−O(CH2)nQの部分であり;
nが3であり;
Qが−NR6R7であり;
R6およびR7がそれぞれ独立してHまたはC1−C3アルキルであるか;または
R6およびR7が所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になった場合、1〜2個の窒素原子、0〜1個の酸素原子および0〜1個の硫黄原子を有し、R8で置換されていてもよい4〜6員飽和複素環を形成し;
R8がC1−C3アルキルであり;
L1およびL4がそれぞれFであり;
L2およびL3がそれぞれHであり;
XがClである、医薬的に許容される塩を含む式(II)の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。
R2が:
R3がH、またはC1−C3アルキルであり;
R4がHであり;
R5がC1−C3フルオロアルキルであり;
YがF、または−O(CH2)nQの部分であり;
nが3であり;
Qが−NR6R7であり;
R6およびR7がそれぞれ独立してHまたはC1−C3アルキルであるか;または
R6およびR7が所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になった場合、1〜2個の窒素原子、0〜1個の酸素原子および0〜1個の硫黄原子を有し、R8で置換されていてもよい4〜6員飽和複素環を形成し;
R8がC1−C3アルキルであり;
L1およびL4がそれぞれFであり;
L2およびL3がそれぞれHであり;
XがClである、医薬的に許容される塩を含む式(IIb)の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。
5−アゼパン−1−イル−7−クロロ−6−(2,4,6−トリフルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン、
7−クロロ−5−ピペリジン−1−イル−6−(2,4,6−トリフルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン、
7−クロロ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6−(2,4,6−トリフルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−5−アミン、
7−クロロ−6−{4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−2,6−ジフルオロフェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−5−アミン、
7−クロロ−5−シクロヘプチル−6−(2,4,6−トリフルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン、
3−[4−(7−クロロ−5−シクロヘプチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−6−イル)−3,5−ジフルオロフェノキシ]−N,N−ジメチルプロパン−1−アミン、
7−クロロ−6−{4−[4−(ジメチルアミノ)ブトキシ]−2,6−ジフルオロフェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−5−アミン、
N−{3−[4−(7−クロロ−5−シクロヘキシルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−6−イル)−3,5−ジフルオロフェノキシ]プロピル}−N,N−ジメチルアミン、
7−クロロ−6−{2,6−ジフルオロ−4−[3−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−N−(−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−5−アミンおよび
7−クロロ−6−{4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−2,6−ジフルオロフェニル}−N−(−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−5−アミン。
7−クロロ−6−{2,6−ジフルオロ−4−[3−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−5−アミンおよび
7−クロロ−6−{4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−2,6−ジフルオロフェニル}−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−5−アミン。
7−クロロ−6−{2,6−ジフルオロ−4−[3−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−5−アミンおよび
7−クロロ−6−{4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−2,6−ジフルオロフェニル}−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−5−アミン。
R1は:
R2は式:
R3はH、またはC1−C3アルキルである;
R4はH、またはC1−C3アルキルであるか;または
R3およびR4は所望により一緒になって、1〜2個の窒素原子、0〜1個の酸素原子および0〜1個の硫黄原子を有し、C1−C3アルキルで置換されていてもよい6〜8員飽和複素環を形成する;
R5はH、C1−C3アルキルまたはC1−C3フルオロアルキルである;
YはH、F、Cl、または式:−O(CH2)nQの部分である;
nは2、3または4の整数である;
Qは−OH、または−NR6R7である;
R6およびR7は独立してHまたはC1−C3アルキルであるか;または
R6およびR7は所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になって、1〜2個の窒素原子、0〜1個の酸素原子および0〜1個の硫黄原子を有し、R8で置換されていてもよい4〜6員飽和複素環を形成する;
R8はC1−C3アルキルである;
L1、L2、L3、およびL4はそれぞれ独立してH、F、Cl、BrまたはCF3である;
XはClまたはBrである)
の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量と接触させることによる方法が提供される。
本発明の好ましい実施態様は、チューブリン含有系におけるチューブリン重合を促進する方法であって、該チューブリン含有系を式(IIb):
本発明は、チューブリン含有系におけるチューブリン重合を促進する方法であって、該チューブリン含有系を、R2が式:
R2が:
R3がH、またはC1−C3アルキルであり;
R4がHであり;
R5がC1−C3フルオロアルキルであり;
YがF、または式:−O(CH2)nQの部分であり;
nが3であり;
Qが−NR6R7であり;
R6およびR7がそれぞれ独立してHまたはC1−C3アルキルであるか;または
R6およびR7が所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になって、1〜2個の窒素原子、0〜1個の酸素原子および0〜1個の硫黄原子を有し、R8で置換されていてもよい4〜6員飽和複素環を形成し;
R8がC1−C3アルキルであり;
L1およびL4がそれぞれFであり;
L2およびL3がそれぞれHであり;
XがClである、医薬的に許容される塩を含む式(IIa)の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量でチューブリン含有系におけるチューブリン重合を促進する方法を提供する。
R1がC6−C8シクロアルキルであり;
R2が
YがF、または式:−O(CH2)nQの部分であり;
nが3であり;
Qが−NR6R7であり;
R6およびR7がそれぞれ独立してHまたはC1−C3アルキルであるか;または
R6およびR7が所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になって、1〜2個の窒素原子、0〜1個の酸素原子および0〜1個の硫黄原子を有し、R8で置換されていてもよい4〜6員飽和複素環を形成し;
R8がC1−C3アルキルであり;
L1およびL4がそれぞれFであり;
L2およびL3がそれぞれHであり;
XがClである、医薬的に許容される塩を含む式(II)の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量と接触させることによる方法を提供する。
R2が
R3がH、またはC1−C3アルキルであり;
R4がHであり;
R5がC1−C3フルオロアルキルであり;
YがF、または式:−O(CH2)nQの部分であり;
nが3であり;
Qが−NR6R7であり;
R6およびR7がそれぞれ独立してHまたはC1−C3アルキルであるか;または
R6およびR7が所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になって、1〜2個の窒素原子、0〜1個の酸素原子および0〜1個の硫黄原子を有し、R8で置換されていてもよい4〜6員飽和複素環を形成し;
R8がC1−C3アルキルであり;
L1およびL4がそれぞれFであり;
L2およびL3がそれぞれHであり;
XがClである、医薬的に許容される塩を含む式(IIb)の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量と接触させることによる方法を提供する。
5−アゼパン−1−イル−7−クロロ−6−(2,4,6−トリフルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン、
7−クロロ−5−ピペリジン−1−イル−6−(2,4,6−トリフルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン、
7−クロロ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6−(2,4,6−トリフルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−5−アミン、
7−クロロ−6−{4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−2,6−ジフルオロフェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−5−アミン、
7−クロロ−5−シクロヘプチル−6−(2,4,6−トリフルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン、
3−[4−(7−クロロ−5−シクロヘプチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−6−イル)−3,5−ジフルオロフェノキシ]−N,N−ジメチルプロパン−1−アミン、
7−クロロ−6−{4−[4−(ジメチルアミノ)ブトキシ]−2,6−ジフルオロフェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−5−アミン、
N−{3−[4−(7−クロロ−5−シクロヘキシルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−6−イル)−3,5−ジフルオロフェノキシ]プロピル}−N,N−ジメチルアミン,
7−クロロ−6−{2,6−ジフルオロ−4−[3−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−N−(−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−5−アミンおよび
7−クロロ−6−{4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−2,6−ジフルオロフェニル}−N−(−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−5−アミン。
7−クロロ−6−{2,6−ジフルオロ−4−[3−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−5−アミンおよび
7−クロロ−6−{4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−2,6−ジフルオロフェニル}−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−5−アミン。
7−クロロ−6−{2,6−ジフルオロ−4−[3−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−5−アミンおよび
7−クロロ−6−{4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−2,6−ジフルオロフェニル}−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−5−アミン。
R1は:
R2は式:
R3はH、またはC1−C3アルキルである;
R4はH、またはC1−C3アルキルである;
R3およびR4は所望により一緒になって、1〜2個の窒素原子、0〜1個の酸素原子および0〜1個の硫黄原子を有し、C1−C3アルキルで置換されていてもよい6〜8員飽和複素環を形成する;
R5はH、C1−C3アルキルまたはC1−C3フルオロアルキルである;
YはH、F、Cl、または式:−O(CH2)nOの部分である;
nは2、3または4の整数である;
Qは−OH、または−NR6R7である;
R6およびR7は独立して、HまたはC1−C3アルキルであるか;あるいは
R6およびR7は、所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になった場合、1〜2個の窒素原子、0〜1個の酸素原子および0〜1個の硫黄原子を有し、R8で置換されていてもよい4〜6員飽和複素環を形成する;
R8はC1−C3アルキルである;
L1、L2、L3、およびL4はそれぞれ独立して、H、F、Cl、BrまたはCF3である;
XはClまたはBrである)
の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量と接触させることを含む方法を提供する。
本発明のさらに好ましい実施態様は、チューブリン含有系において微小管を安定化させる方法であって、該チューブリン含有系を、R2が式:
R2が
R3がH、またはC1−C3アルキルであり;
R4がHであり;
R5がC1−C3フルオロアルキルであり;
YがF、または−O(CH2)nQの部分であり;
nが3であり;
Qが−NR6R7であり;
R6およびR7がそれぞれ独立してHまたはC1−C3アルキルであるか;または
R6およびR7が所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になった場合、1〜2個の窒素原子、0〜1個の酸素原子および0〜1個の硫黄原子を有し、R8で置換されていてもよい4〜6員飽和複素環を形成し;
R8がC1−C3アルキルであり;
L1およびL4がそれぞれFであり;
L2およびL3がそれぞれHであり;
XがClである、医薬的に許容される塩を含む式(IIa)の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量と接触させることを含む方法を提供する。
R1がC6−C8シクロアルキルであり;
R2が:
YがF、または−O(CH2)nQの部分であり;
nが3であり;
Qが−NR6R7であり;
R6およびR7がそれぞれ独立してHまたはC1−C3アルキルであるか;または
R6およびR7が所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になった場合、1〜2個の窒素原子、0〜1個の酸素原子および0〜1個の硫黄原子を有し、R8で置換されていてもよい4〜6員飽和複素環を形成し;
R8がC1−C3アルキルであり;
L1およびL4がそれぞれFであり;
L2およびL3がそれぞれHであり;
XがClである、医薬的に許容される塩を含む式(II)の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量と接触させることを含む方法を提供する。
R2が:
R3がH、またはC1−C3アルキルであり;
R4がHであり;
R5がC1−C3フルオロアルキルであり;
YがF、または−O(CH2)nQであり;
nが3であり;
Qが−NR6R7であり;
R6およびR7がそれぞれ独立してHまたはC1−C3アルキルであるか;または
R6およびR7が所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になった場合、1〜2個の窒素原子、0〜1個の酸素原子および0〜1個の硫黄原子を有し、R8で置換されていてもよい4〜6員飽和複素環を形成し;
R8がC1−C3アルキルであり;
L1およびL4がそれぞれFであり;
L2およびL3がそれぞれHであり;
XがClである、医薬的に許容される塩を含む式(IIb)の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量と接触させることを含む方法を提供する。
5−アゼパン−1−イル−7−クロロ−6−(2,4,6−トリフルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン、
7−クロロ−5−ピペリジン−1−イル−6−(2,4,6−トリフルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン、
7−クロロ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6−(2,4,6−トリフルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−5−アミン、
7−クロロ−6−{4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−2,6−ジフルオロフェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−5−アミン、
7−クロロ−5−シクロヘプチル−6−(2,4,6−トリフルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン、
3−[4−(7−クロロ−5−シクロヘプチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−6−イル)−3,5−ジフルオロフェノキシ]−N,N−ジメチルプロパン−1−アミン、
7−クロロ−6−{4−[4−(ジメチルアミノ)ブトキシ]−2,6−ジフルオロフェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−5−アミン、
N−{3−[4−(7−クロロ−5−シクロヘキシルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−6−イル)−3,5−ジフルオロフェノキシ]プロピル}−N,N−ジメチルアミン、
7−クロロ−6−{2,6−ジフルオロ−4−[3−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−N−(−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−5−アミンおよび
7−クロロ−6−{4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−2,6−ジフルオロフェニル}−N−(−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−5−アミン。
7−クロロ−6−{2,6−ジフルオロ−4−[3−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−5−アミンおよび
7−クロロ−6−{4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−2,6−ジフルオロフェニル}−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−5−アミン。
7−クロロ−6−{2,6−ジフルオロ−4−[3−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−5−アミンおよび
7−クロロ−6−{4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−2,6−ジフルオロフェニル}−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−5−アミン。
R1は
R2は式:
R3はH、またはC1−C3アルキルである;
R4はH、またはC1−C3アルキルであるか;または
R3およびR4は所望により一緒になった場合、1〜2個の窒素原子、0〜1個の酸素原子および0〜1個の硫黄原子を有し、C1−C3アルキルで置換されていてもよい6〜8員飽和複素環を形成する;
R5はH、C1−C3アルキルまたはC1−C3フルオロアルキルである;
YはH、F、Cl、または式:−O(CH2)nQの部分である;
nは2、3または4の整数である;
Qは−OH、または−NR6R7である;
R6およびR7は独立してHまたはC1−C3アルキルであるか;または
R6およびR7は所望によりこれらが結合している窒素原子と一緒になった場合、1〜2個の窒素原子、0〜1個の酸素原子および0〜1個の硫黄原子を有し、R8で置換されていてもよい4〜6員飽和複素環を形成する;
R8はC1−C3アルキルである;
L1、L2、L3、およびL4はそれぞれ独立してH、F、Cl、BrまたはCF3である;
XはClまたはBrである)
の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む方法も提供される。
本発明のさらに好ましい実施態様は、多剤耐性(MDR)を発現するかまたはMDRのために耐性である腫瘍の治療または予防を必要とする哺乳動物において該腫瘍を治療または予防する方法であって、R2が式:
R2が
R3がH、またはC1−C3アルキルであり;
R4がHであり;
R5がC1−C3フルオロアルキルであり;
YがF、または−O(CH2)nQの部分であり;
nが3であり;
Qが−NR6R7であり;
R6およびR7がそれぞれ独立してHまたはC1−C3アルキルであるか;または
R6およびR7が所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になった場合、1〜2個の窒素原子、0〜1個の酸素原子および0〜1個の硫黄原子を有し、R8で置換されていてもよい4〜6員飽和複素環を形成し;
R8がC1−C3アルキルであり;
L1およびL4がそれぞれFであり;
L2およびL3がそれぞれHであり;
XがClである、医薬的に許容される塩を含む式(IIa)の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。
R1がC6−C8シクロアルキルであり;
R2が
YがF、または−O(CH2)nQの部分であり;
nが3であり;
Qが−NR6R7であり;
R6およびR7がそれぞれ独立してHまたはC1−C3アルキルであるか;または
R6およびR7が所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になった場合、1〜2個の窒素原子、0〜1個の酸素原子および0〜1個の硫黄原子を有し、R8で置換されていてもよい4〜6員飽和複素環を形成し;
R8がC1−C3アルキルであり;
L1およびL4がそれぞれFであり;
L2およびL3がそれぞれHであり;
XがClである、医薬的に許容される塩を包含する式(II)の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。
R2が
R3がH、またはC1−C3アルキルであり;
R4がHであり;
R5がC1−C3フルオロアルキルであり;
YがF、または−O(CH2)nQであり;
nが3であり;
Qが−NR6R7であり;
R6およびR7がそれぞれ独立してHまたはC1−C3アルキルであるか;または
R6およびR7が所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になった場合、1〜2個の窒素原子、0〜1個の酸素原子、および0〜1個の硫黄原子を有し、R8で置換されていてもよい4〜6員飽和複素環を形成し;
R8がC1−C3アルキルであり;
L1およびL4がそれぞれFであり;
L2およびL3がそれぞれHであり;
XがClである、医薬的に許容される塩を包含する式(IIb)の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。
5−アゼパン−1−イル−7−クロロ−6−(2,4,6−トリフルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン、
7−クロロ−5−ピペリジン−1−イル−6−(2,4,6−トリフルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン、
7−クロロ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6−(2,4,6−トリフルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−5−アミン、
7−クロロ−6−{4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−2,6−ジフルオロフェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−5−アミン、
7−クロロ−5−シクロヘプチル−6−(2,4,6−トリフルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン、
3−[4−(7−クロロ−5−シクロヘプチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−6−イル)−3,5−ジフルオロフェノキシ]−N,N−ジメチルプロパン−1−アミン、
7−クロロ−6−{4−[4−(ジメチルアミノ)ブトキシ]−2,6−ジフルオロフェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−5−アミン、
N−{3−[4−(7−クロロ−5−シクロヘキシルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−6−イル)−3,5−ジフルオロフェノキシ]プロピル}−N,N−ジメチルアミン,
7−クロロ−6−{2,6−ジフルオロ−4−[3−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−N−(−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−5−アミンおよび
7−クロロ−6−{4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−2,6−ジフルオロフェニル}−N−(−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−5−アミン。
7−クロロ−6−{2,6−ジフルオロ−4−[3−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−5−アミンおよび
7−クロロ−6−{4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−2,6−ジフルオロフェニル}−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−5−アミン。
7−クロロ−6−{2,6−ジフルオロ−4−[3−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−5−アミンおよび
7−クロロ−6−{4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−2,6−ジフルオロフェニル}−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−5−アミン。
さらに、本発明は、少なくとも1種の化学療法剤に対して耐性である腫瘍の増殖の治療もしくは阻害するかまたは該腫瘍の根絶を必要とする哺乳動物において該腫瘍の増殖を治療もしくは阻害するかまたは該腫瘍を根絶する方法であって、式(II)の化合物およびその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。
本発明の化合物は、(a)商業的に入手可能な出発物質、(b)文献の手順に記載されているようにして調製できる公知出発物質、または(c)本明細書のスキームおよび実験手順に記載される新規中間体から調製することができる。
反応は、用いられる試薬および材料に適切であり、かつ行われる変換に好適な溶媒中で行われる。有機合成の技術分野における当業者らには、分子上に存在する様々な官能基は提案される化学変換と一致すべきであることは理解される。これは合成工程の順序についての判断を必要とする。望ましくない副反応を防止するために、反応性官能基の保護に関して適切な配慮をしなければならない。
出発物質上の置換基は、反応条件のいくつかと不適合であってもよい。反応条件に適合する置換基に対するこのような制限は、当業者には明らかであろう。反応は、必要に応じて不活性雰囲気下で行った。
さらに、イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−オール(XIV)の、オキシ塩化リンまたはオキシ臭化リンのようなハロゲン化剤POX3(式中、XはClまたはBrである)との反応により、R1がC6−C8シクロアルキル基であり、YがFである式(II)の化合物である(XIX)を得る。
本発明は従って、医薬的に許容される担体と組み合わせるかまたは該担体を付随して本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、本発明は、本発明の化合物の有効量および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、式(I)または式(II)の化合物を含む。
哺乳動物を治療するための用量は、最適の治療応答を提供するように調節することができる。例えば、いくつかの分割用量を毎日投与してもよいし、あるいは治療状況の緊急性により必要とされるのに比例して減少させることもできる。明らかな実用上の利点は、これらの活性化合物を、例えば経口、静脈内、筋肉内または皮下経路によるなど任意の都合良い方法で投与することができることである。
前記の有用性に加えて、本発明の化合物は、本発明の他の化合物の調製にも有用である。
本発明の数例を、いくつかの標準的な薬理学的試験法で評価し、これにより本発明の化合物が微小管重合の促進剤として重要な活性を有し、抗新生物薬であることが示された。標準的薬理学的試験法で示される活性に基づいて、本発明の化合物は抗癌薬として有用である。関連する癌は、乳房、結腸、肺、前立腺、黒色腫、表皮、白血病、腎臓、膀胱、口腔、喉頭、食道、胃、卵巣、膵臓、肝臓、皮膚および脳からなる群から選択される。特に、本発明の化合物は、パクリタキセルに類似した作用を有する。用いた試験法および得られた結果を以下に示す。
材料および方法
細胞培地および試薬
培地は、10%熱不活化ウシ胎児血清、100単位/mlペニシリン、および100μg/mLストレプトマイシン(Gibco、ニューヨーク州グランドアイランド)を補足した、L−グルタミンを有するRPMI−1640である。約70%のチューブリンおよび30%のMAP(#ML113)を含有する微小管関連タンパク質(MAP)リッチなチューブリン、および高度に精製されたチューブリン(純度>98%、#TL238)(どちらもウシの脳から得る)をCytoskeleton,Inc(コロラド州デンバー)から入手する。PEM緩衝液(80mMピペラジン−N,N’−ビス[2−エタンスルホン酸]、pH6.9、1mMエチレングリコール−ビス(β−アミノエチルエーテル)−N,N,N’,N’−テトラ酢酸、1mM塩化マグネシウム)およびグアノシン5’−トリホスフェート(GTP)もCytoskeletonから入手する。[3H]パクリタキセル(比活性14.7Ci/ミリモル)をMaravek Biochemicals(カリフォルニア州ブレア)から購入する。[3H]ビンブラスチン(比活性9.60Ci/ミリモル)およびMicroSpin G−50カラムをAmersham Biosciences(ニュージャージー州ピスキャタウェイ)から購入する。[3H]コルヒチン(比活性76.5Ci/ミリモル)をNew England Nuclear(マサチューセッツ州ボストン)から入手する。他の試薬はSigma(ミズーリ州セントルイス)から入手する。
ヒト癌細胞系は、特に記載しない限り、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(メリーランド州ロックビル)から入手する。次の薬物感受性親細胞系、およびその誘導される薬物耐性カウンターパートは、記載されたような起点から得る:(a)S1(ヒト結腸癌系LS174Tのサブクローンからの親系)および誘導されるS1−M1−3.2(本明細書においてS1−M1と称する)であって、MXR薬物トランスポータータンパク質を発現するものは、L.Greenberger博士(Wyeth Research)(Rabindran,S.K.、He,H.,Singh、M.、Brown,E., Collins,K.I.,Annable,T.、およびGreenberger,L.M.Reversal of a novel multidrug resistance mechanism in human colon carcinoma cells by fumitremorgin C.Cancer Res.,58:5850−5858、1998)から提供される;(b)親HL−60ヒト前骨髄球性白血病系および誘導されるHL−60/ADRであって、MRP1薬物トランスポータータンパク質を発現するものは、M.Center博士(カンサス大学)(McGrath,T.、およびCenter,M.S.Adriamycin resistance in HL60 cells in the absence of detectable P−glycoprotein.Biochem.Biophys.Res.Commun.,145:1171−1176、1987)からL.Greenberger博士(Wyeth Research)を経て提供される;(c)親KB−3−1(本明細書においてKBと称する、ヒト類表皮癌からクローンされる)および誘導されるKB−8−5およびKB−V1系であって、それぞれ中レベルおよび非常に高レベルのMDR1(P−糖タンパク質)薬物トランスポータータンパク質を発現するものは、M.Gottesman博士(国立癌研究所)(Shen,D.W.,Cardarelli,C.、Hwang、J.,Cornwell,M.、Richert, N., Ishii, S., Pastan,I.、およびGottesman,M.M.Multiple drug−resistant human KB carcinoma cells independently selected for high−level resistance to colchicine, adriamycin, or vinblastine show changes in expression of specific proteins. J. Biol. Chem., 261: 7762−7770, 1986)によりL.Greenberger博士(Wyeth Research)を介して提供される。
2つの異なる標準的細胞毒性検定:「MTS」検定および「SRB」検定を使用する。
MTS検定は、Promega(ウィスコンシン州マディソン;CellTiter96AQueous非放射性細胞増殖検定)によりキット形態で販売されており、死んだ細胞でなく、生存細胞によるMTSのテトラゾリウム塩(3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−5−(3−カルボキシメトキシフェニル)−2−(4−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウム不活性塩)の、分光測光法により検出される水溶性着色ホルマゾンへの変換に基づく。化合物は、IC50値を決定するために、9種の濃度で試験される。試験法に関しては、細胞をトリプリン処理により(または、非接着性細胞の場合は、単純な再懸濁により)収穫し、洗浄し、計数し、96−ウェル平底マイクロタイタープレートのウェルに各ウェルあたり1000個の細胞で200μLの培地中に分散させる。加さらに、別のプレート上の一列のウェルに前記のような細胞を加える(「0時」プレート)。全てのプレートを37℃、大気中、加湿された5%CO2中で約24時間インキュベートする。
薬物を実験プレートに添加するとき、MTS検定を「0時」プレート上で行う。これにより、「0時MTS値」が得られ、これは薬物添加時のウェルごとの生存細胞の数に関連する。
この方法の2とおりのバリエーション(MAPリッチなチューブリンを用いるものと、純粋なチューブリンを用いるもの)を行う。
MAPリッチなチューブリンを、1.3mg/mlの濃度で1mM GTP(GPEM緩衝液)を含有する氷冷PEM緩衝液中に溶解させる。溶液を使用直前にEppendorf5415C型ミクロ遠心分離器(Brinkmann Instruments、ニューヨーク州ウェストベリー)で最高速度で10分間4℃で遠心分離する。チューブリン溶液を、すでに対照となる化合物の含有する1/2面積96ウェルプレート(Costar No.3696、Corning,Inc.、ニューヨーク州コーニング)のウェルに添加する。各化合物を、110μL/ウェルの体積中0.3μMの最終濃度で2回1組で試験する。全てのウェルにおける最終DMSO濃度は0.3%である。化合物溶媒のみを受容する対照反応は、4回一組で行う。プレートを、24℃に温度調節されたSpectraMax Plusプレートリーダー(Molecular Devices Corp.カリフォルニア州サニーベイル)に入れ、チューブリン重合形成による白濁の出現の尺度である340nmでの各ウェルの吸光度を60分間、毎分測定する。各ウェルについて0時の吸光度を該ウェルのその後の吸光度の読みのそれぞれから差し引き、重複試験値を平均する。
純粋なチューブリンに関する方法は、以下の変更以外は同様である。純粋なチューブリンを、10%グリセロールを含有し、GTPを添加していない冷PEM緩液中に1.5〜1.8mg/mL(15〜18μM)の最終濃度で溶解させる。遠心分離後の上清を、すでに化合物を含有する1/2面積96ウェルプレートに分配する。各化合物を最終濃度24.3μMで2回一組で試験する。プレートリーダーを35℃に温度調節する。
本発明の数例の高度に精製されたチューブリンへの結合を、競合的阻害法により研究する。α,β−チューブリンヘテロダイマーは3つの主なクラスの微小管活性薬物:タキサン、ビンカ/ペプチド部位剤およびコルヒチン部位剤の結合部位を含有する。ビンカ/ペプチドおよびコルヒチン部位での可能な競合を研究するために、ビンブラスチンおよびコルヒチンは優先的に未重合ヘテロダイマーと結合するため、重合に好ましくない条件下でインキュベーションを行う。一方、タキサン部位での可能な競合を研究するために、パクリタキセルは優先的に微小管と結合するので、重合したチューブリン(微小管)を使用する。
1 細胞毒性標準薬理試験
1.1 COLO205細胞を用いた試験
COLO205は、本発明の実施例およびいくつかの最高化合物の比較試験に用いられるヒト結腸癌腫系である(表1)。この系はパクリタキセルおよびビンクリスチンに対して感受性である。
表1
COLO205細胞を用いたMTS細胞毒性標準的薬理試験法における本発明の実施例および参考化合物の活性1
KB系は異なる量のP−糖タンパク質(MDR1)膜ポンプ(パクリタキセルおよびビンクリスチンを包含する)を発現し、これは多くの細胞毒性化合物の作用に対して耐性をもたらす。親KB系はP−糖タンパク質を発現せず、KB−8−5は中レベルのタンパク質を発現し、KB−V1は非常に高レベルを発現する。P−糖タンパク質が有効な細胞毒性剤を認識し、輸送する能力は、これらの系に関するIC50値における変化から推測することができる(Loganzo,F.,Discafani,C.M.,Annable,T.,Beyer,C.,Musto,S.,Hari,M.,Tan,X.,Hardy,C.,Hernandez,R.,Baxter,M.,Singanallore,T.,Khafizova,G.,Poruchynsky,M.S.,Fojo,T.,Nieman,J.A.,Ayral−Kaloustian,S.,Zask,A.,Andersen,R.J.,およびGreenberger,L.M.HTI−286, a synthetic analogue of the tripeptide hemiasterlin, is a potent antimicrotubule agent that circumvents P−glycoprotein−mediated resistance in vitro and in vivo. Cancer Res.,63:1838−1845,2003)。化合物がP−糖タンパク質により認識されるならば、そのIC50値は、KBからKB−8−5からKB−V1になる際に実質的に(数百倍)増大するであろう。化合物が認識されないならば、3つの系全てに関して類似したIC50値を有するであろう(3倍またはそれ以下の差)。例えば、表2に示すように、KB−8−5細胞はパクリタキセル(19倍)、ビンクリスチン(11倍)、コルヒチン(3.4倍)およびドキソルビシン(3.0倍)に対して中程度に耐性である。対照的に、本発明の実施例6は、IC50値において1.4倍の変化を示す。加えて、SRB細胞毒性検定法において試験した実施例4(表3)は、パクリタキセルについて16の比と比較して2.5の比を有する。
KB、KB−8.5およびKB−VI細胞を用いたMTS細胞毒性標準的薬理試験法における本発明の実施例6および参考化合物の活性
2 比は、KB8.5またはKB VI細胞のIC50/KB細胞のIC50である。比が約1であることは、耐性がないことを示す。
KB、KB−8.5およびKB−VI細胞を用いたSRB細胞毒性標準的薬理試験法における本発明の実施例4およびパクリタキセルの活性
2 比は、KB8.5またはKB VI細胞のIC50/KB細胞のIC50である。比が約1であることは、耐性がないことを示す。
HL−60/ADR細胞は、いくつかの化学療法剤に対する耐性を媒介する多剤耐性タンパク質MRP1を過剰発現する(Gottesman,M.M.,Fojo,T.,およびBates,S.E. Multidrug resistance in cancer: role of ATP−dependent transporters. Nature Rev.Cancer,2:48−58,2002)。HL−60/ADR細胞上での本発明の実施例6ならびに参考化合物のIC50値を、感受性親HL−60系上の値と比較する。表4に示す結果は、HL−60/ADR細胞がビンクリスチン(8.2倍)、コルヒチン(7.4倍)、ミトキサントロン(17倍)、およびドキソルビシン(93倍)に対して耐性を示す一方、これらの細胞は実施例6に対して耐性を示さないことを示す。このことは、実施例6はMRP1により認識されず、従ってこのトランスポーターにより媒介される細胞抵抗性を克服することを示す。
HL−60およびHL−60/ADR細胞を用いたMTS細胞毒性標準的薬理試験法における本発明の実施例6および参考化合物の活性
2 比は、HL−60/ADR細胞のIC50/HL−60細胞のIC50である。比が約1であることは、耐性がないことを示す。
S1−M1細胞は、いくつかの化学療法剤に対する耐性を媒介するMXRトランスポーターを過剰発現する(Gottesman,M.M.,Fojo,T.,およびBates,S.E. Miltidrug resistance in cancer: role of ATP−dependent transporters. Nature Rev.Cancer,2:48−58,2002)。本発明の実施例6ならびに参考化合物のS1−M1に関するIC50値を感受性親S1系に関する値と比較する。表5に示す結果は、S1−M1細胞はミトキサントロン(>300倍)およびドキソルビシン(74倍)に耐性を示すが、これらは実施例6に対して耐性を示さないことを示す。これは、実施例6はMXRにより認識されず、従ってこのトランスポーターにより媒介される細胞抵抗性を克服することを示す。
表5
S1およびS1−M1細胞を用いたMTS細胞毒性標準的薬理試験法における本発明の実施例6および参考化合物の活性
2 比は、S1−M1細胞のIC50/S1細胞のIC50である。比が約1であることは、耐性がないことを示す。
この検定において、MAPリッチなチューブリンを用いた対照反応は、3つの期:第一期、吸光度において変化が起こらない遅滞期、第二期:吸光度が増大する重合期、および第三期:吸光度が最大に達し、さらなる変化がほとんどまたは全く起こらない安定期により特徴づけられるS型吸光特性を示す。パクリタキセルおよびドセタキセルのような重合促進剤は遅滞期を短縮または排除し、重合期の速度を増大させ、しばしば水平域の高さを増大させる。ビンクリスチンおよびコルヒチンのような重合阻害剤は吸光度増大を軽減または防止する。本発明の実施例6は重合反応に対してタキサン様効果を及ぼす。これは、20分での各サンプルの平均A340を20分での対照のA340で割り、対照よりも何倍向上されたかを得ることにより、表6において定量的に表される。パクリタキセルおよびドセタキセルはそれぞれ1.8および5.4の増大因子を示す。本発明の実施例6は1.7の向上因子を有する。対照的に、ビンクリスチンはMAPリッチなチューブリンの重合を部分的に阻害するので0.5の増大因子を有する。
表7
純粋なチューブリンを用いたチューブリン重合標準的薬理試験法における本発明の実施例6および参考化合物の活性
本発明の化合物が結合する高度に純粋なウシ脳チューブリン上の部位を、放射性リガンド[3H]ビンブラスチン、[3H]コルヒチン、および[3H]パクリタキセルを用いた競合的阻害実験により決定する。表8に示される結果から、実施例6は[3H]ビンブラスチンのチューブリンヘテロダイマーの結合を阻害するが(対照の17%)、[3H]コルヒチンのチューブリンヘテロダイマーに対する結合または[3H]パクリタキセルの微小管に対する結合を阻害しないことがわかる。これは、この実施例がチューブリンのビンカ/ペプチド部位で結合し、コルヒチンまたはタキサン部位で結合しないという強力な証拠である。試験した対照化合物のうち、ビンクリスチンは[3H]ビンクリスチン結合を阻害したが[3H]コルヒチンを阻害せず、コルヒチンは[3H]コルヒチン結合を阻害したが[3H]ビンブラスチンを阻害しなかった。ビンクリスチンおよびコルヒチンも[3H]パクリタキセルの微小管に対する結合を阻害するようであるが;これは結合競合によるのではなく、むしろ[3H]パクリタキセルが結合する微小管の脱重合による。本発明の実施例6は微小管に対する[3H]パクリタキセル結合を低下させないことは明らかであり、このことは、これが[3H]パクリタキセルと結合について競合せず、また[3H]パクリタキセルが結合する微小管を脱重合しないことを示す。
競合的結合標準的薬理試験における本発明の実施例6および参考化合物の活性1
2 データは1(4重複試験)または2(8重複試験)の独立した実験から得る。
3 データは1〜4の独立した実験(3〜12重複試験)から得る。
2−(2,4,6−トリフルオロフェニル)マロン酸ジエチル(米国特許第6,156,925号)(870mg、3.0ミリモル)、2−アミノイミダゾール(Hel.Acta.Chim.76,2066(1993))(274mg、3.3ミリモル)および1.0mLのトリブチルアミンの混合物を窒素雰囲気下、160℃で0.5時間撹拌し、室温に冷却する。混合物を酢酸エチル中に溶解させ、有機層を1.0N塩酸(×3)および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。残留物を酢酸エチル(5mL)中に溶解させ、この溶液にヘキサン(50mL)を添加する。沈殿を濾過により集め、ヘキサンで洗浄して、6−(2,4,6−トリフルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−5,7−ジオールを黄褐色固体(180mg)として得る。MS:m/z279.9(M−H)。
5,7−ジクロロ−(2,4,6−トリフルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン(16mg、0.05ミリモル)およびヘキサメチレンイミン(100mg、1.0ミリモル)の1mLの塩化メチレン中溶液を室温で16時間撹拌する。有機溶液を0.1N塩酸および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーにかけ、20%ヘキサン中酢酸エチルから50%ヘキサン中酢酸エチルの勾配で溶出する。濃縮により、黄色固体(15mg、融点106〜108℃)で5−アゼパン−1−イル−7−クロロ−6−(2,4,6−トリフルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジンを得る。MS:m/z381.0(M+H)。
2,4,6−トリフルオロフェニル酢酸(570mg、3.0ミリモル)、ヨードエタン(1.56g、10ミリモル)、および炭酸カリウム(1.38g、10ミリモル)の5mLのジメチルスルホキシド中溶液を50℃で3時間撹拌し、室温に冷却する。混合物をジエチルエーテルおよび水間で分配する。有機層を水、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、マグネソールを通して濾過する。濾液を濃縮して、淡黄色油状物(581mg、2.66ミリモル)として2,4,6−トリフルオロフェニル酢酸エチルを得る。
シクロヘプタンカルボン酸(5.0g、35.2ミリモル)の25mLの塩化チオニル中混合物を1時間還流し、濃縮する。かくして得られる粗シクロヘプタンカルボン酸クロリドを次の工程で直接使用する。
トリフルオロフェニル酢酸エチル(436mg、2.0ミリモル)の3mLのテトラヒドロフラン中溶液を−78℃に冷却し、リチウムジイソプロピルアミド(ヘプタン/テトラヒドロフラン/エチルベンゼン中2.0M、1.0mL、2.0ミリモル)を撹拌しながら滴下する。混合物を−78℃で1時間撹拌し、シクロヘプタンカルボン酸クロリド(321mg、2.0ミリモル)を滴下する。混合物を室温に温め、2mLの1.0塩酸で酸性化する。生成物を酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。生成物をシリカゲル上クロマトグラフィーにかけ、ヘキサンから10%ヘキサン中酢酸エチルの勾配で溶出する。濃縮により、無色油状物(410mg)として3−シクロヘプチル−3−オキソ−2−(2,4,6−トリフルオロフェニル)プロパン酸エチルを得る。MS:m/z341.2(M−H)。
3−シクロヘプチル−3−オキソ−(2,4,6−トリフルオロフェニル)プロパン酸エチル(342mg、1.0ミリモル)、2−アミノイミダゾール(Helv.Acta.Chim.76,2066(1993))(83mg、1.0ミリモル)、および0.5mLのトリブチルアミンの混合物を窒素雰囲気下、160℃で1.5時間撹拌し、室温に冷却する。混合物を酢酸エチル中に溶解させ、有機層を1.0N塩酸(×2)および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して、暗色油状物(294mg)として粗5−シクロヘプチル−6−(2,4,6−トリフルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−オールを得る。
前記5−シクロヘプチル−6−(2,4,6−トリフルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−オール(294mg)の2mLのオキシ塩化リン中混合物を還流温度で6時間加熱する。過剰のオキシ塩化リンを真空中で除去し、得られた残留物を塩化メチレン中に溶解させる。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーにかけ、10%ヘキサン中酢酸エチルから33%ヘキサン中酢酸エチルの勾配で溶出する。濃縮して、白色固体(24mg)として7−クロロ−5−シクロヘプチル−6−(2,4,6−トリフルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジンを得る。MS:m/z380.2(M+H)。
2−(2,4,6−トリフルオロフェニル)マロン酸ジエチルは、米国特許第6,156,925号に開示されている。2−アミノイミダゾールはHelv.Acta.Chim.76,2066(1993)に記載されているようにして調製する。
Claims (57)
- 式(I):
R1は、
R2は式:
R3はH、またはC1−C3アルキルである;
R4はH、またはC1−C3アルキルである;
R3およびR4は、所望により一緒になった場合、1〜2個の窒素原子、0〜1個の酸素原子および0〜1個の硫黄原子を有し、C1−C3アルキルで置換されていてもよい6〜8員飽和複素環を形成する;
R5はH、C1−C3アルキルまたはC1−C3フルオロアルキルである;
Yは式:−O(CH2)nQで示される基である;
nは2、3または4の整数である;
Qは−OH、または−NR6R7である;
R6およびR7は独立して、HまたはC1−C3アルキルである;
R6およびR7は、所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になった場合、1〜2個の窒素原子、0〜1個の酸素原子および0〜1個の硫黄原子を有し、R8で置換されていてもよい4〜6員飽和複素環を形成する;
R8はC1−C3アルキルである;
L1、L2、L3、およびL4はそれぞれ独立して、H、F、Cl、BrまたはCF3である;
XはClまたはBrである)
により表される化合物またはその医薬的に許容される塩。 - nが3である請求項1または2記載の化合物。
- Qが−NR6R7である請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物。
- R6がメチルであり、R7がHまたはメチルである請求項4記載の化合物。
- L1およびL4がFである請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物。
- L2およびL3がHである請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物。
- XがClである請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物。
- R3がHまたはメチルである請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物。
- R4がHである請求項1〜9のいずれか1項記載の化合物。
- R5がCF3である請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物。
- 式(I)が式(Ia):
nは3である;
XはClまたはBrである;
Yは式:−O−(CH2)nQで示される基である;
R3はHまたはメチルである;
R4はHである;
Qは−NR6R7である;
R5はCF3である;
R6およびR7はそれぞれ独立して、HまたはC1−C3アルキルである;
R6およびR7は、所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になった場合、1〜2個の窒素原子、0〜1個の酸素原子および0〜1個の硫黄原子を有し、R8で置換されていてもよい4〜6員飽和複素環を形成する;
R8はC1−C3アルキルである;
L1およびL4はFである;
L2およびL3はHである)
により表される請求項1記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - 式(I)が式(Ib):
R2は
nは3である;
XはClまたはBrである;
Yは−O−(CH2)nQで示される基である;
R3はHまたはメチルである;
R4はHである;
Qは−NR6R7である;
R5はCF3である;
R6およびR7はそれぞれ独立してHまたはC1−C3アルキルであるか;あるいは
R6およびR7は所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になった場合に、1〜2個の窒素原子、0〜1個の酸素原子および0〜1個の硫黄原子を有し、R8で置換されていてもよい4〜6員飽和複素環を形成する;
R8はC1−C3アルキルである;
L1およびL4はFである;
L2およびL3がHである)
により表される請求項1記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - R1がC6−C8シクロアルキルである請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- 7−クロロ−6−{4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−2,6−ジフルオロフェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−5−アミン、
3−[4−(7−クロロ−5−シクロヘプチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−6−イル)−3,5−ジフルオロフェノキシ]−N,N−ジメチルプロパン−1−アミン、
7−クロロ−6−{4−[4−(ジメチルアミノ)ブトキシ]−2,6−ジフルオロフェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−5−アミン、
N−{3−[4−(7−クロロ−5−シクロヘキシルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−6−イル)−3,5−ジフルオロフェノキシ]プロピル}−N,N−ジメチルアミン、
7−クロロ−6−{2,6−ジフルオロ−4−[3−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−5−アミンおよび
7−クロロ−6−{4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−2,6−ジフルオロフェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−5−アミン;
の群から選択される請求項1記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - 7−クロロ−6−{2,6−ジフルオロ−4−[3−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−5−アミンおよび
7−クロロ−6−{4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−2,6−ジフルオロフェニル}−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−5−アミンの群から選択される請求項4記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - 7−クロロ−6−{2,6−ジフルオロ−4−[3−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−5−アミンおよび
7−クロロ−6−{4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−2,6−ジフルオロフェニル}−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−5−アミンの群から選択される請求項1記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - 請求項1〜22のいずれか1項記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、癌性腫瘍細胞の増殖および関連疾患の治療または阻害のための医薬組成物。
- チューブリン含有系を請求項1〜22のいずれか1項記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量と接触させることを含むチューブリン含有系におけるチューブリン重合を促進する方法において用いるための、請求項1〜22のいずれか1項記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物。
- チューブリン含有系を請求項1〜22のいずれか1項記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量と接触させることを含むチューブリン含有系において微小管を安定化させる方法において用いるための、請求項1〜22のいずれか1項記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物。
- 請求項1〜22のいずれか1項記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、多剤耐性(MDR)を発現するかまたはMDRのために耐性である腫瘍の治療または予防のための医薬組成物。
- 請求項1〜22のいずれか1項記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体とともに含む医薬組成物。
- 式(II):
R1は
R2は式:
R3はH、またはC1−C3アルキルである;
R4はH、またはC1−C3アルキルであるか;または
R3およびR4は所望により一緒になって、1〜2個の窒素原子、0〜1個の酸素原子および0〜1個の硫黄原子を有し、C1−C3アルキルで置換されていてもよい6〜8員飽和複素環を形成する;
R5はH、C1−C3アルキルまたはC1−C3フルオロアルキルである;
YはH、F、Cl、または式:−O(CH2)nQで示される基である;
nは2、3または4の整数である;
Qは−OH、または−NR6R7である;
R6およびR7は独立してHまたはC1−C3アルキルであるか;または
R6およびR7は、所望によりこれらが結合している窒素原子と一緒になった場合、1〜2個の窒素原子、0〜1個の酸素原子および0〜1個の硫黄原子を有し、R8で置換されていてもよい4〜6員複素環を形成する;
R8はC1−C3アルキルである;
L1、L2、L3、およびL4はそれぞれ独立してH、F、Cl、BrまたはCF3である;
XはClまたはBrである)
の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、癌性腫瘍細胞の増殖および関連疾患の治療または阻害のための医薬組成物。 - チューブリン含有系を請求項28記載の式(II)の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量と接触させることを含むチューブリン含有系におけるチューブリン重合を促進する方法において用いるための、請求項28記載の式(II)の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物。
- 請求項28記載の式(II)の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、多剤耐性(MDR)を発現するかまたはMDRのために耐性である腫瘍の治療または予防のための医薬組成物。
- 請求項28記載の式(II)の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、少なくとも1種の化学治療剤に対して耐性である腫瘍の増殖の治療もしくは阻害または該腫瘍の根絶のための医薬組成物。
- nが3である請求項28〜32のいずれか1項記載の医薬組成物。
- Qが−NR6R7である請求項28〜33のいずれか1項記載の医薬組成物。
- R6がメチルであり、R7がHまたはメチルである請求項28〜34のいずれか1項記載の医薬組成物。
- L1およびL4がFである請求項28〜35のいずれか1項記載の医薬組成物。
- L1およびL4がHである請求項28〜36のいずれか1項記載の医薬組成物。
- XがClである請求項28〜37のいずれか1項記載の医薬組成物。
- R3がHまたはメチルである請求項28〜38のいずれか1項記載の医薬組成物。
- R4がHである請求項28〜39のいずれか1項記載の医薬組成物。
- R5がCF3である請求項28〜40のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 式(II)が式(Ia):
R2は
R3はH、またはC1−C3アルキルである;
R4はHである;
R5はC1−C3フルオロアルキルである;
YはF、または−O(CH2)nQで示される基である;
nは3である;
Qは−NR6R7である;
R6およびR7はそれぞれ独立してHまたはC1−C3アルキルであるか;または
R6およびR7は所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になった場合、1〜2個の窒素原子、0〜1個の酸素原子、および0〜1個の硫黄原子を有し、R8で置換されていてもよい4〜6員飽和複素環を形成する;
R8はC1−C3アルキルである;
L1およびL4はそれぞれFである;
L2およびL3はそれぞれHである;
XはClである)
により表されるか、またはその医薬的に許容される塩である請求項28〜31のいずれか1項記載の医薬組成物。 - R1がC6−C8シクロアルキルであるか、またはその医薬的に許容される塩である請求項28〜37のいずれか1項記載の医薬組成物。
- R1がC6−C8シクロアルキルであり;
R2が:
YがF、または−O(CH2)nQで示される基であり;
nが3であり;
Qが−NR6R7であり;
R6およびR7がそれぞれ独立してHまたはC1−C3アルキルであるか;または
R6およびR7は、所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になった場合に、1〜2個の窒素原子、0〜1個の酸素原子および0〜1個の硫黄原子を有し、R8で置換されていてもよい4〜6員飽和複素環を形成し;
R8がC1−C3アルキルであり;
L1およびL4がそれぞれFであり;
L2およびL3がそれぞれHであり;
XがClであるか、またはその医薬的に許容される塩である請求項44記載の医薬組成物。 - 式(II)が式(IIb):
R2は
R3はH、またはC1−C3アルキルである;
R4はHである;
R5はC1−C3フルオロアルキルである;
YはF、または−O(CH2)nQで示される基である;
nは3である;
Qは−NR6R7である;
R6およびR7はそれぞれ独立してHまたはC1−C3アルキルであるか;または
R6およびR7は、所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になった場合に、1〜2個の窒素原子、0〜1個の酸素原子および0〜1個の硫黄原子を有し、R8で置換されていてもよい4〜6員飽和複素環を形成する;
R8はC1−C3アルキルである;
L1およびL4はそれぞれFである;
L2およびL3はそれぞれHである;
XはClである)
により表されるか、またはその医薬的に許容される塩である請求項28〜31のいずれか1項記載の医薬組成物。 - 化合物が、
5−アゼパン−1−イル−7−クロロ−6−(2,4,6−トリフルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン、
7−クロロ−5−ピペリジン−1−イル−6−(2,4,6−トリフルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン、
7−クロロ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6−(2,4,6−トリフルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−5−アミン、および
7−クロロ−5−シクロヘプチル−6−(2,4,6−トリフルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
の群から選択されるか、またはその医薬的に許容される塩である請求項28〜31のいずれか1項記載の医薬組成物。 - 式(II):
R1は
R2は式:
R3はH、またはC1−C3アルキルである;
R4はH、またはC1−C3アルキルであるか;または
R3およびR4は所望により一緒になって、1〜2個の窒素原子、0〜1個の酸素原子および0〜1個の硫黄原子を有し、C1−C3アルキルで置換されていてもよい6〜8員飽和複素環を形成する;
R5はH、C1−C3アルキルまたはC1−C3フルオロアルキルである;
YはH、F、Clである;
nは2、3または4の整数である;
Qは−OH、または−NR6R7である;
R6およびR7は独立してHまたはC1−C3アルキルであるか;または
R6およびR7は所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になった場合、1〜2個の窒素原子、0〜1個の酸素原子および0〜1個の硫黄原子を有し、R8で置換されていてもよい4〜6員飽和複素環を形成する;
R8はC1−C3アルキルである;
L1、L2、L3、およびL4はそれぞれ独立して、H、F、Cl、BrまたはCF3である;
XはClまたはBrである)
の化合物またはその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体と共に含む医薬組成物。 - 式(I):
R1は
R2は式:
R3はH、またはC1−C3アルキルである;
R4はH、またはC1−C3アルキルであるか;または
R3およびR4は所望により一緒になって、1〜2個の窒素原子、0〜1個の酸素原子および0〜1個の硫黄原子を有し、C1−C3アルキルで置換されていてもよい6〜8員飽和複素環を形成する;
R5はH、C1−C3アルキルまたはC1−C3フルオロアルキルである;
Yは式:−O(CH2)nQで示される基である;
nは2、3または4の整数である;
Qは−OH、または−NR6R7である;
R6およびR7は独立して、HまたはC1−C3アルキルであるか;または
R6およびR7は所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になって、1〜2個の窒素原子、0〜1個の酸素原子および0〜1個の硫黄原子を有し、所望によりR8で置換されていてもよい4〜6員飽和複素環を形成する;
R8はC1−C3アルキルである;
L1、L2、L3、およびL4はそれぞれ独立してH、F、Cl、BrまたはCF3である;
XはClまたはBrである)
の化合物またはその医薬的に許容される塩の調製法であって、
強塩基の存在下で、所望により非プロトン性溶媒の存在下にて、式:
- 脱離基がFである請求項50記載の方法。
- 強塩基が、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩およびアルカリ水素化物から選択される請求項50または51記載の方法。
- 非プロトン性溶媒が、ジメチルスルホキシドおよびジメチルホルムアミドから選択される請求項50〜52のいずれか1項記載の方法。
- 式(I):
R1はC6−C8シクロアルキルである;
R2は
Yは式:−O(CH2)nQで示される基である;
nは2、3または4の整数である;
Qは−NR6R7である;
R6およびR7は独立してHまたはC1−C3アルキルであるか;または
R6およびR7は所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になって、1〜2個の窒素原子、0〜1個の酸素原子および0〜1個の硫黄原子を有し、R8で置換されていてもよい4〜6員飽和複素環を形成する;
R8はC1−C3アルキルである;
L1、L2、L3、およびL4はそれぞれ独立して、H、F、Cl、BrまたはCF3である;XはClまたはBrである)
の化合物またはその医薬的に許容される塩の調製法であって、
a)第3アミンの存在下、非プロトン性溶媒中にて、式:
b)化合物(V)を式:HO(CH2)nQのアルコールと強塩基の存在下、溶媒中で反応させて、化合物(VI):
c)化合物(VI)をPOX3でハロゲン化して、式(I):
R1はC6−C8シクロアルキルである;
L1およびL4はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br;またはCF3である;
L2およびL3はそれぞれHである;
XはClまたはBrである;
Qは−NR6R7である)の化合物を得る工程
を含む方法。 - 塩基が、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩およびアルカリ水素化物から選択される請求項54記載の方法。
- 溶媒が、ジメチルスルホキシドおよびジメチルホルムアミドから選択される請求項54または55記載の方法。
- 請求項1〜22のいずれか1項記載の化合物を含む、少なくとも1種の化学療法剤に対して耐性である腫瘍の増殖の治療もしくは阻害または該腫瘍の根絶のための医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US50548603P | 2003-09-24 | 2003-09-24 | |
US60/505,486 | 2003-09-24 | ||
PCT/US2004/030595 WO2005030218A1 (en) | 2003-09-24 | 2004-09-17 | 6-aryl-7-halo-imidazo[1,2-a]pyrimidines as anticancer agent |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2007506745A JP2007506745A (ja) | 2007-03-22 |
JP2007506745A5 JP2007506745A5 (ja) | 2007-10-25 |
JP4695595B2 true JP4695595B2 (ja) | 2011-06-08 |
Family
ID=34393021
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006528080A Expired - Fee Related JP4695595B2 (ja) | 2003-09-24 | 2004-09-17 | 抗癌剤としての6−アリール−7−ハロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン類 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7285555B2 (ja) |
EP (1) | EP1684763B1 (ja) |
JP (1) | JP4695595B2 (ja) |
CN (1) | CN100486580C (ja) |
AT (1) | ATE398452T1 (ja) |
AU (1) | AU2004275728A1 (ja) |
BR (1) | BRPI0414778A (ja) |
CA (1) | CA2537520A1 (ja) |
DE (1) | DE602004014525D1 (ja) |
DK (1) | DK1684763T3 (ja) |
ES (1) | ES2308256T3 (ja) |
MX (1) | MXPA06002939A (ja) |
PL (1) | PL1684763T3 (ja) |
WO (1) | WO2005030218A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2353593A1 (en) * | 1998-12-18 | 2000-06-22 | Hadasit Medical Research Services & Development Ltd. | Method of administering a compound to multi-drug resistant cells |
MX2008008152A (es) | 2005-12-23 | 2008-09-12 | Ariad Pharma Inc | Compuestos heterociclicos biciclicos. |
JP2010515669A (ja) * | 2007-01-08 | 2010-05-13 | ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア | 有害な植物病原菌類を防除するためのアゾロピリミジンの使用 |
CN107935870A (zh) * | 2017-11-09 | 2018-04-20 | 华中药业股份有限公司 | 一种2‑甲氨基‑5‑氯二苯甲酮的合成方法 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003022850A1 (fr) * | 2001-09-04 | 2003-03-20 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Imidazo[1, 2-a] pyrimidines et compositions fongicides les contenant |
Family Cites Families (41)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW224044B (ja) | 1991-12-30 | 1994-05-21 | Shell Internat Res Schappej B V | |
US5593996A (en) * | 1991-12-30 | 1997-01-14 | American Cyanamid Company | Triazolopyrimidine derivatives |
JP2794510B2 (ja) | 1992-03-27 | 1998-09-10 | 富士写真フイルム株式会社 | ハロゲン化銀写真感光材料 |
IL108747A (en) | 1993-03-04 | 1999-03-12 | Shell Int Research | Mushroom-killing preparations containing a history of 6 metamorphoses of 5 - 7 Dihalo - 1, 2 - 4 Triazlo [A-1,5] Pyrimidine Certain such new compounds and their preparation |
IL108731A (en) | 1993-03-04 | 1997-03-18 | Shell Int Research | 6, N-DISUBSTITUTED-£1, 2, 4| TRIAZOLO-£1, 5-a| PYRIMIDINE- 7-AMINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS FUNGICIDES |
RU2147584C1 (ru) | 1995-10-27 | 2000-04-20 | Американ Цианамид Компани | Способ получения дигалоидазолопиримидинов и способ получения дигидроксиазолопиримидинов |
US5817663A (en) | 1996-10-07 | 1998-10-06 | American Cyanamid Company | Pentafluorophenylazolopyrimidines |
DK0984919T3 (da) | 1997-03-18 | 2003-05-12 | Basf Ag | Fremgangsmåde til fremstilling af arylmalonater |
US5750766A (en) | 1997-03-18 | 1998-05-12 | American Cyanamid Company | Process for the preparation of arylmalonates |
US6255309B1 (en) | 1999-03-19 | 2001-07-03 | American Cyanomid Co. | Fungicidal trifluoromethylalkylamino-triazolopyrimidines |
US6117876A (en) | 1997-04-14 | 2000-09-12 | American Cyanamid Company | Fungicidal trifluorophenyl-triazolopyrimidines |
TWI252231B (en) | 1997-04-14 | 2006-04-01 | American Cyanamid Co | Fungicidal trifluorophenyl-triazolopyrimidines |
TW460476B (en) | 1997-04-14 | 2001-10-21 | American Cyanamid Co | Fungicidal trifluoromethylalkylamino-triazolopyrimidines |
US5948783A (en) | 1997-04-14 | 1999-09-07 | American Cyanamid Company | Fungicidal trifluoromethylalkylamino-triazolopyrimidines |
US5994360A (en) | 1997-07-14 | 1999-11-30 | American Cyanamid Company | Fungicidal 5-alkyl-triazolopyrimidines |
US6020338A (en) | 1998-02-11 | 2000-02-01 | American Cyanamid Company | Fungicidal 7-alkyl-triazolopyrimidines |
BR9907863A (pt) | 1998-02-11 | 2000-10-24 | American Cyanamid Co | Composto, processo para a preparação do mesmo, composição fungicida, processo para combater fungo em um local, e, uso do composto ou da composição |
JPH11322517A (ja) | 1998-03-17 | 1999-11-24 | American Cyanamid Co | トリアゾロピリミジン類の効力の増進 |
US6124301A (en) | 1998-03-17 | 2000-09-26 | American Cyanamid Company | Enhancement of the efficacy of triazolopyrimidines |
CA2324154C (en) | 1998-03-23 | 2008-03-18 | American Cyanamid Company | Fungicidal 6-(2-halo-4-alkoxyphenyl)-triazolopyrimidines |
US5981534A (en) | 1998-09-25 | 1999-11-09 | American Cyanamid Company | Fungicidal 6-(2,6-difluoro-4-alkoxyphenyl)-triazolopyrimidines |
US6284762B1 (en) | 1998-03-23 | 2001-09-04 | American Cyanamid Company | Fungicidal 6-(2-halo-4-alkoxyphenyl)-triazolopyrimidines |
US6117865A (en) | 1998-09-10 | 2000-09-12 | American Cyanamid Company | Fungicidal trifluorophenyl-triazolopyrimidines |
US6268371B1 (en) | 1998-09-10 | 2001-07-31 | American Cyanamid Co. | Fungicidal mixtures |
US6242451B1 (en) | 1998-09-25 | 2001-06-05 | Klaus-Juergen Pees | Fungicidal trihalophenyl-triazolopyrimidines |
US5985883A (en) | 1998-09-25 | 1999-11-16 | American Cyanamid Company | Fungicidal trichlorophenyl-triazolopyrimidines |
US6277856B1 (en) | 1998-09-25 | 2001-08-21 | American Cynamid Co. | Fungicidal mixtures |
ES2214890T3 (es) | 1998-09-25 | 2004-09-16 | Basf Aktiengesellschaft | Concentrado no acuoso para suspensiones. |
ES2203021T3 (es) | 1998-09-25 | 2004-04-01 | Basf Aktiengesellschaft | Mezclas fungicidas. |
JP2000103790A (ja) | 1998-09-25 | 2000-04-11 | American Cyanamid Co | 殺菌・殺カビ性のトリハロフェニル―トリアゾロピリミジン類 |
US6156925A (en) | 1998-09-25 | 2000-12-05 | American Cyanamid Company | Process for the preparation of halogenated phenylmaloates |
US5986135A (en) | 1998-09-25 | 1999-11-16 | American Cyanamid Company | Fungicidal trifluoromethylalkylamino-triazolopyrimidines |
JP4025468B2 (ja) | 1999-07-29 | 2007-12-19 | 三井化学株式会社 | 有機電界発光素子 |
AU3154601A (en) | 1999-11-18 | 2001-05-30 | Basf Aktiengesellschaft | Non-aqueous concentrated spreading oil composition |
US6559151B2 (en) | 2000-05-08 | 2003-05-06 | Basf Aktiengesellschaft | 6-(2-trifluoromethyl-phenyl)-triazolopyrimidines |
AU7306201A (en) * | 2000-06-30 | 2002-01-14 | American Home Prod | Substituted-triazolopyrimidines as anticancer agents |
HUP0300808A3 (en) | 2000-08-25 | 2005-10-28 | Basf Ag | Fungicidal formulation containing triazolopyridine derivative |
ATE273981T1 (de) | 2000-12-06 | 2004-09-15 | Basf Ag | Fungiizide 6-(trifluormethyl-phenyl)- triazolpyrimidine |
WO2002067679A1 (en) | 2001-02-19 | 2002-09-06 | Basf Aktiengesellschaft | Fungicidal mixtures |
KR20030087073A (ko) | 2001-04-11 | 2003-11-12 | 바스프 악티엔게젤샤프트 | 살진균제로서의5-할로겐-6-페닐-7-플루오르알킬아미노-트리아졸로피리미딘 |
WO2003089433A1 (fr) * | 2002-04-19 | 2003-10-30 | Sumitomo Chemical Company, Limited | 5,6-diphenylimidazo [1,2-a] pyrimidine et composition bactericide la renfermant |
-
2004
- 2004-09-17 CN CNB2004800273126A patent/CN100486580C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-09-17 DE DE602004014525T patent/DE602004014525D1/de active Active
- 2004-09-17 AU AU2004275728A patent/AU2004275728A1/en not_active Withdrawn
- 2004-09-17 CA CA002537520A patent/CA2537520A1/en not_active Abandoned
- 2004-09-17 ES ES04784454T patent/ES2308256T3/es active Active
- 2004-09-17 BR BRPI0414778-2A patent/BRPI0414778A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-09-17 EP EP04784454A patent/EP1684763B1/en active Active
- 2004-09-17 JP JP2006528080A patent/JP4695595B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-09-17 AT AT04784454T patent/ATE398452T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-09-17 PL PL04784454T patent/PL1684763T3/pl unknown
- 2004-09-17 DK DK04784454T patent/DK1684763T3/da active
- 2004-09-17 MX MXPA06002939A patent/MXPA06002939A/es active IP Right Grant
- 2004-09-17 WO PCT/US2004/030595 patent/WO2005030218A1/en active Application Filing
- 2004-09-24 US US10/950,542 patent/US7285555B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-09-19 US US11/903,100 patent/US7915266B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003022850A1 (fr) * | 2001-09-04 | 2003-03-20 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Imidazo[1, 2-a] pyrimidines et compositions fongicides les contenant |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1684763A1 (en) | 2006-08-02 |
AU2004275728A1 (en) | 2005-04-07 |
EP1684763B1 (en) | 2008-06-18 |
US20080255157A1 (en) | 2008-10-16 |
CA2537520A1 (en) | 2005-04-07 |
JP2007506745A (ja) | 2007-03-22 |
BRPI0414778A (pt) | 2006-11-21 |
DK1684763T3 (da) | 2008-09-01 |
CN1856311A (zh) | 2006-11-01 |
WO2005030218A1 (en) | 2005-04-07 |
CN100486580C (zh) | 2009-05-13 |
MXPA06002939A (es) | 2006-05-31 |
US20050065167A1 (en) | 2005-03-24 |
ES2308256T3 (es) | 2008-12-01 |
US7285555B2 (en) | 2007-10-23 |
US7915266B2 (en) | 2011-03-29 |
DE602004014525D1 (de) | 2008-07-31 |
ATE398452T1 (de) | 2008-07-15 |
PL1684763T3 (pl) | 2008-11-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7030118B2 (en) | Pyrrolotriazinone compounds and their use to treat diseases | |
US7329663B2 (en) | Substituted-triazolopyrimidines as anticancer agents | |
US7524849B2 (en) | 5-arylpyrimidines as anticancer agents | |
EP1680425B1 (en) | 6- [(substituted)phenyl] triazolopyrimidines as anticancer agents | |
US7915266B2 (en) | 6-aryl-7-halo-imidazo[1,2-a]pyrimidines as anticancer agents | |
US20220017520A1 (en) | Macrocyclic compound as cdk inhibitor, preparation method therefor, and use thereof in medicine | |
US20040259881A1 (en) | Nitrogenous heterocyclic compounds | |
JP2009519954A (ja) | 抗癌剤として有用な6−[(置換)フェニル]トリアゾロピリミジンの二量体および付加物 | |
KR20230064560A (ko) | 퀴나졸린 유도체 화합물 및 이의 용도 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070905 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070905 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20101102 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20101126 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20110222 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20110225 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140304 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |