JP2007506745A5

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Publication number: JP2007506745A5
Application number: JP2006528080A
Authority: JP
Filing date: 2004-09-17
Publication date: 2007-10-25
Anticipated expiration: 2024-09-17

Claims

式（Ｉ）：

（式中、
Ｒ^１は、

およびＣ_６−Ｃ_８シクロアルキルから選択される；
Ｒ^２は式：

の部分である；
Ｒ^３はＨ、またはＣ_１−Ｃ_３アルキルである；
Ｒ^４はＨ、またはＣ_１−Ｃ_３アルキルである；
Ｒ^３およびＲ^４は、所望により一緒になった場合、１〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子および０〜１個の硫黄原子を有し、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルで置換されていてもよい６〜８員飽和複素環を形成する；
Ｒ^５はＨ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルまたはＣ_１−Ｃ_３フルオロアルキルである；
Ｙは式：−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＱの部分である；
ｎは２、３または４の整数である；
Ｑは−ＯＨ、または−ＮＲ^６Ｒ^７である；
Ｒ^６およびＲ^７は独立して、ＨまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルである；
Ｒ^６およびＲ^７は、所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になった場合、１〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子および０〜１個の硫黄原子を有し、Ｒ^８で置換されていてもよい４〜６員飽和複素環を形成する；
Ｒ^８はＣ_１−Ｃ_３アルキルである；
Ｌ^１、Ｌ^２、Ｌ^３、およびＬ^４はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＦ_３である；
ＸはＣｌまたはＢｒである）
により表される化合物またはその医薬的に許容される塩。
Ｒ^２が式：

の部分である請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
ｎが３である請求項１または２記載の化合物。
Ｑが−ＮＲ^６Ｒ^７である請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
Ｒ^６がメチルであり、Ｒ^７がＨまたはメチルである請求項４記載の化合物。
Ｌ^１およびＬ^４がＦである請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
Ｌ^２およびＬ^３がＨである請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
ＸがＣｌである請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
Ｒ^３がＨまたはメチルである請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
Ｒ^４がＨである請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
Ｒ^５がＣＦ_３である請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
式（Ｉ）が式（Ｉａ）：

により表される請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
式（Ｉ）が式（Ｉａ）：

（式中、Ｒ^２は：

である；
ｎは３である；
ＸはＣｌまたはＢｒである；
Ｙは式：−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎＱの部分である；
Ｒ^３はＨまたはメチルである；
Ｒ^４はＨである；
Ｑは−ＮＲ^６Ｒ^７である；
Ｒ^５はＣＦ_３である；
Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルである；
Ｒ^６およびＲ^７は、所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になった場合、１〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子および０〜１個の硫黄原子を有し、Ｒ^８で置換されていてもよい４〜６員飽和複素環を形成する；
Ｒ^８はＣ_１−Ｃ_３アルキルである；
Ｌ^１およびＬ^４はＦである；
Ｌ^２およびＬ^３はＨである）
により表される請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
Ｒ^２が：

であり；
ＸがＣｌであり；
ｎが３であり；
Ｙが−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＱであり；
Ｑが−ＮＲ^６Ｒ^７であり；
Ｒ^３がＨまたはメチルであり；
Ｒ^４がＨであり；
Ｒ^５がＣＦ_３であり；
Ｒ^６がメチルであり；
Ｒ^７がＨまたはメチルであり；
Ｌ^１およびＬ^４がＦであり；
Ｌ^２およびＬ^３がＨである請求項１３記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
式（Ｉ）が式（Ｉｂ）：

により表される請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
式（Ｉ）が式（Ｉｂ）：

（式中、
Ｒ^２は

である；
ｎは３である；
ＸはＣｌまたはＢｒである；
Ｙは−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎＱの部分である；
Ｒ^３はＨまたはメチルである；
Ｒ^４はＨである；
Ｑは−ＮＲ^６Ｒ^７である；
Ｒ^５はＣＦ_３である；
Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれ独立してＨまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルであるか；あるいは
Ｒ^６およびＲ^７は所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になった場合に、１〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子および０〜１個の硫黄原子を有し、Ｒ^８で置換されていてもよい４〜６員飽和複素環を形成する；
Ｒ^８はＣ_１−Ｃ_３アルキルである；
Ｌ^１およびＬ^４はＦである；
Ｌ^２およびＬ^３がＨである）
により表される請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
Ｒ^２が

であり；
ｎが３であり；
ＸがＣｌであり；
Ｙが式：−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＱの部分であり；
Ｑが−ＮＲ^６Ｒ^７であり；
Ｒ^４がＨであり；
Ｒ^６がメチルであり；
Ｒ^７がＨまたはメチルであり；
Ｌ^１およびＬ^４がＦであり；
Ｌ^２およびＬ^３がＨである請求項１４記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
Ｒ^１がＣ_６−Ｃ_８シクロアルキルである請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
Ｒ^１がＣ_６−Ｃ_８シクロアルキルであり；
Ｒ^２が

であり；
ｎが３であり；
ＸがＣｌであり；
Ｙが式：−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＱの部分であり；
Ｑが−ＮＲ^６Ｒ^７であり；
Ｒ^６がメチルであり；
Ｒ^７がＨまたはメチルであり；
Ｌ^１およびＬ^４がＦであり；
Ｌ^２およびＬ^３がＨである請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
７−クロロ−６−｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２，６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−アミン、
３−［４−（７−クロロ−５−シクロヘプチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル）−３，５−ジフルオロフェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン、
７−クロロ−６−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ブトキシ］−２，６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−アミン、
Ｎ−｛３−［４−（７−クロロ−５−シクロヘキシルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル）−３，５−ジフルオロフェノキシ］プロピル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、
７−クロロ−６−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−アミンおよび
７−クロロ−６−｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２，６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−アミン；
の群から選択される請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
７−クロロ−６−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−アミンおよび
７−クロロ−６−｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２，６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−アミンの群から選択される請求項４記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
７−クロロ−６−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−アミンおよび
７−クロロ−６−｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２，６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−アミンの群から選択される請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
請求項１〜２２のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、癌性腫瘍細胞の増殖および関連疾患の治療または阻害のための医薬組成物。
チューブリン含有系を請求項１〜２２のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量と接触させることを含むチューブリン含有系におけるチューブリン重合を促進する方法において用いるための、請求項１〜２２のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物。
チューブリン含有系を請求項１〜２２のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量と接触させることを含むチューブリン含有系において微小管を安定化させる方法において用いるための、請求項１〜２２のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物。
請求項１〜２２のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、多剤耐性（ＭＤＲ）を発現するかまたはＭＤＲのために耐性である腫瘍の治療または予防のための医薬組成物。
請求項１〜２２のいずれか１項記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体とともに含む医薬組成物。
式（ＩＩ）：

（式中：
Ｒ^１は

およびＣ_６−Ｃ_８シクロアルキルから選択される；
Ｒ^２は式：

の部分である；
Ｒ^３はＨ、またはＣ_１−Ｃ_３アルキルである；
Ｒ^４はＨ、またはＣ_１−Ｃ_３アルキルであるか；または
Ｒ^３およびＲ^４は所望により一緒になって、１〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子および０〜１個の硫黄原子を有し、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルで置換されていてもよい６〜８員飽和複素環を形成する；
Ｒ^５はＨ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルまたはＣ_１−Ｃ_３フルオロアルキルである；
ＹはＨ、Ｆ、Ｃｌ、または式：−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＱの部分である；
ｎは２、３または４の整数である；
Ｑは−ＯＨ、または−ＮＲ^６Ｒ^７である；
Ｒ^６およびＲ^７は独立してＨまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルであるか；または
Ｒ^６およびＲ^７は、所望によりこれらが結合している窒素原子と一緒になった場合、１〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子および０〜１個の硫黄原子を有し、Ｒ^８で置換されていてもよい４〜６員複素環を形成する；
Ｒ^８はＣ_１−Ｃ_３アルキルである；
Ｌ^１、Ｌ^２、Ｌ^３、およびＬ^４はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＦ_３である；
ＸはＣｌまたはＢｒである）
の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、癌性腫瘍細胞の増殖および関連疾患の治療または阻害のための医薬組成物。
チューブリン含有系を請求項２８記載の式（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量と接触させることを含むチューブリン含有系におけるチューブリン重合を促進する方法において用いるための、請求項２８記載の式（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物。
請求項２８記載の式（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、多剤耐性（ＭＤＲ）を発現するかまたはＭＤＲのために耐性である腫瘍の治療または予防のための医薬組成物。
請求項２８記載の式（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、少なくとも１種の化学治療剤に対して耐性である腫瘍の増殖の治療もしくは阻害または該腫瘍の根絶のための医薬組成物。
Ｒ^２が式：

の部分であるか、またはその医薬的に許容される塩である請求項２８〜３１のいずれか１項記載の医薬組成物。
ｎが３である請求項２８〜３２のいずれか１項記載の医薬組成物。
Ｑが−ＮＲ^６Ｒ^７である請求項２８〜３３のいずれか１項記載の医薬組成物。
Ｒ^６がメチルであり、Ｒ^７がＨまたはメチルである請求項２８〜３４のいずれか１項記載の医薬組成物。
Ｌ^１およびＬ^４がＦである請求項２８〜３５のいずれか１項記載の医薬組成物。
Ｌ^１およびＬ^４がＨである請求項２８〜３６のいずれか１項記載の医薬組成物。
ＸがＣｌである請求項２８〜３７のいずれか１項記載の医薬組成物。
Ｒ^３がＨまたはメチルである請求項２８〜３８のいずれか１項記載の医薬組成物。
Ｒ^４がＨである請求項２８〜３９のいずれか１項記載の医薬組成物。
Ｒ^５がＣＦ_３である請求項２８〜４０のいずれか１項記載の医薬組成物。
式（Ｉ）が式（Ｉａ）：

により表される請求項２８〜４１のいずれか１項記載の医薬組成物。
式（ＩＩ）が式（Ｉａ）：

（式中、
Ｒ^２は

の部分である；
Ｒ^３はＨ、またはＣ_１−Ｃ_３アルキルである；
Ｒ^４はＨである；
Ｒ^５はＣ_１−Ｃ_３フルオロアルキルである；
ＹはＦ、または−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＱの部分である；
ｎは３である；
Ｑは−ＮＲ^６Ｒ^７である；
Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれ独立してＨまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルであるか；または
Ｒ^６およびＲ^７は所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になった場合、１〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子、および０〜１個の硫黄原子を有し、Ｒ^８で置換されていてもよい４〜６員飽和複素環を形成する；
Ｒ^８はＣ_１−Ｃ_３アルキルである；
Ｌ^１およびＬ^４はそれぞれＦである；
Ｌ^２およびＬ^３はそれぞれＨである；
ＸはＣｌである）
により表されるか、またはその医薬的に許容される塩である請求項２８〜３１のいずれか１項記載の医薬組成物。
Ｒ^１がＣ_６−Ｃ_８シクロアルキルであるか、またはその医薬的に許容される塩である請求項２８〜３７のいずれか１項記載の医薬組成物。
Ｒ^１がＣ_６−Ｃ_８シクロアルキルであり；
Ｒ^２が：

の部分であり；
ＹがＦ、または−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＱの部分であり；
ｎが３であり；
Ｑが−ＮＲ^６Ｒ^７であり；
Ｒ^６およびＲ^７がそれぞれ独立してＨまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルであるか；または
Ｒ^６およびＲ^７は、所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になった場合に、１〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子および０〜１個の硫黄原子を有し、Ｒ^８で置換されていてもよい４〜６員飽和複素環を形成し；
Ｒ^８がＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；
Ｌ^１およびＬ^４がそれぞれＦであり；
Ｌ^２およびＬ^３がそれぞれＨであり；
ＸがＣｌであるか、またはその医薬的に許容される塩である請求項４４記載の医薬組成物。
式（ＩＩ）が式（ＩＩｂ）：

により表されるか、またはその医薬的に許容される塩である請求項２８〜４０のいずれか１項記載の医薬組成物。
式（ＩＩ）が式（ＩＩｂ）：

（式中、
Ｒ^２は

の部分である；
Ｒ^３はＨ、またはＣ_１−Ｃ_３アルキルである；
Ｒ^４はＨである；
Ｒ^５はＣ_１−Ｃ_３フルオロアルキルである；
ＹはＦ、または−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＱの部分である；
ｎは３である；
Ｑは−ＮＲ^６Ｒ^７である；
Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれ独立してＨまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルであるか；または
Ｒ^６およびＲ^７は、所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になった場合に、１〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子および０〜１個の硫黄原子を有し、Ｒ^８で置換されていてもよい４〜６員飽和複素環を形成する；
Ｒ^８はＣ_１−Ｃ_３アルキルである；
Ｌ^１およびＬ^４はそれぞれＦである；
Ｌ^２およびＬ^３はそれぞれＨである；
ＸはＣｌである）
により表されるか、またはその医薬的に許容される塩である請求項２８〜３１のいずれか１項記載の医薬組成物。
化合物が、
５−アゼパン−１−イル−７−クロロ−６−（２，４，６−トリフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
７−クロロ−５−ピペリジン−１−イル−６−（２，４，６−トリフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
７−クロロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６−（２，４，６−トリフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−アミン、および
７−クロロ−５−シクロヘプチル−６−（２，４，６−トリフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
の群から選択されるか、またはその医薬的に許容される塩である請求項２８〜３１のいずれか１項記載の医薬組成物。
式（ＩＩ）：

（式中：
Ｒ^１は

およびＣ_６−Ｃ_８シクロアルキルから選択される；
Ｒ^２は式：

の部分である；
Ｒ^３はＨ、またはＣ_１−Ｃ_３アルキルである；
Ｒ^４はＨ、またはＣ_１−Ｃ_３アルキルであるか；または
Ｒ^３およびＲ^４は所望により一緒になって、１〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子および０〜１個の硫黄原子を有し、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルで置換されていてもよい６〜８員飽和複素環を形成する；
Ｒ^５はＨ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルまたはＣ_１−Ｃ_３フルオロアルキルである；
ＹはＨ、Ｆ、Ｃｌである；
ｎは２、３または４の整数である；
Ｑは−ＯＨ、または−ＮＲ^６Ｒ^７である；
Ｒ^６およびＲ^７は独立してＨまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルであるか；または
Ｒ^６およびＲ^７は所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になった場合、１〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子および０〜１個の硫黄原子を有し、Ｒ^８で置換されていてもよい４〜６員飽和複素環を形成する；
Ｒ^８はＣ_１−Ｃ_３アルキルである；
Ｌ^１、Ｌ^２、Ｌ^３、およびＬ^４はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＦ_３である；
ＸはＣｌまたはＢｒである）
の化合物またはその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体と共に含む医薬組成物。
式（Ｉ）：

（式中：
Ｒ^１は

から選択される；
Ｒ^２は式：

の部分である；
Ｒ^３はＨ、またはＣ_１−Ｃ_３アルキルである；
Ｒ^４はＨ、またはＣ_１−Ｃ_３アルキルであるか；または
Ｒ^３およびＲ^４は所望により一緒になって、１〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子および０〜１個の硫黄原子を有し、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルで置換されていてもよい６〜８員飽和複素環を形成する；
Ｒ^５はＨ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルまたはＣ_１−Ｃ_３フルオロアルキルである；
Ｙは式：−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＱの部分である；
ｎは２、３または４の整数である；
Ｑは−ＯＨ、または−ＮＲ^６Ｒ^７である；
Ｒ^６およびＲ^７は独立して、ＨまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルであるか；または
Ｒ^６およびＲ^７は所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になって、１〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子および０〜１個の硫黄原子を有し、所望によりＲ^８で置換されていてもよい４〜６員飽和複素環を形成する；
Ｒ^８はＣ_１−Ｃ_３アルキルである；
Ｌ^１、Ｌ^２、Ｌ^３、およびＬ^４はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＦ_３である；
ＸはＣｌまたはＢｒである）
の化合物またはその医薬的に許容される塩の調製法であって、
強塩基の存在下で、所望により非プロトン性溶媒の存在下にて、式：

（式中、Ｌ^５は脱離基である）の化合物を式：ＨＹ−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^６Ｒ^７（式中、ＹはＯである）の化合物と反応させて式（Ｉ）の化合物を得ることを含む方法。
脱離基がＦである請求項５０記載の方法。
強塩基が、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩およびアルカリ水素化物から選択される請求項５０または５１記載の方法。
非プロトン性溶媒が、ジメチルスルホキシドおよびジメチルホルムアミドから選択される請求項５０〜５２のいずれか１項記載の方法。
式（Ｉ）：

（式中：
Ｒ^１はＣ_６−Ｃ_８シクロアルキルである；
Ｒ^２は

の部分である；
Ｙは式：−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＱの部分である；
ｎは２、３または４の整数である；
Ｑは−ＮＲ^６Ｒ^７である；
Ｒ^６およびＲ^７は独立してＨまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルであるか；または
Ｒ^６およびＲ^７は所望によりそれぞれが結合している窒素原子と一緒になって、１〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子および０〜１個の硫黄原子を有し、Ｒ^８で置換されていてもよい４〜６員飽和複素環を形成する；
Ｒ^８はＣ_１−Ｃ_３アルキルである；
Ｌ^１、Ｌ^２、Ｌ^３、およびＬ^４はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＦ_３である；ＸはＣｌまたはＢｒである）
の化合物またはその医薬的に許容される塩の調製法であって、
ａ）第３アミンの存在下、非プロトン性溶媒中にて、式：

（式中、Ｌ^５は脱離基である）のエステルを２−アミノイミダゾールと反応させて、式：

の化合物を得る工程；
ｂ）化合物（Ｖ）を式：ＨＯ（ＣＨ_２）_ｎＱのアルコールと強塩基の存在下、溶媒中で反応させて、化合物（ＶＩ）：

を得る工程；
ｃ）化合物（ＶＩ）をＰＯＸ_３でハロゲン化して、式（Ｉ）：

（式中：
Ｒ^１はＣ_６−Ｃ_８シクロアルキルである；
Ｌ^１およびＬ^４はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ；またはＣＦ_３である；
Ｌ^２およびＬ^３はそれぞれＨである；
ＸはＣｌまたはＢｒである；
Ｑは−ＮＲ^６Ｒ^７である）の化合物を得る工程
を含む方法。
塩基が、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩およびアルカリ水素化物から選択される請求項５４記載の方法。
溶媒が、ジメチルスルホキシドおよびジメチルホルムアミドから選択される請求項５４または５５記載の方法。
請求項１〜２２のいずれか１項記載の化合物を含む、少なくとも１種の化学療法剤に対して耐性である腫瘍の増殖の治療もしくは阻害または該腫瘍の根絶のための医薬組成物。