ES2308256T3 - 6-aril-7-halo-imidazo(1,2-a)pirimidinas como agentes anticancerosos. - Google Patents
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Abstract
Compuesto representado por la Fórmula (I): (Ver fórmula) en la que: R 1 se selecciona de entre (Ver fórmula) R 2 es un grupo de fórmula (Ver fórmula) R 3 es H, o alquilo C1-C3; R 4 es H, o alquilo C1-C3; o R 3 y R 4 forman, cuando se enlazan opcionalmente entre sí, un anillo heterocíclico saturado de 6 a 8 miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno, 0-1 átomos de oxígeno y 0-1 átomos de azufre, y opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3; R 5 es H, alquilo C1-C3 o fluoroalquilo C1-C3; Y es un grupo de fórmula -O(CH2)nQ; n es un número entero de 2, 3 ó 4; Q es -OH, o -NR 6 R 7 ; R 6 y R 7 son independientemente H o alquilo C1-C3; o R 6 y R 7 forman...
Description
6-aril-7-halo-imidazo[1,2-a]pirimidinas
como agentes anticancerosos.
La presente invención se refiere a compuestos de
6-aril-7-halo-imidazo[1,2-a]pirimidina
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y a
composiciones que contienen dichos compuestos, en los que dichos
compuestos son agentes antineoplásicos útiles para el tratamiento
del cáncer en mamíferos. Los compuestos de la invención son útiles
para el tratamiento o la prevención de tumores cancerosos que
expresan multirresistencia (MDR) o que son resistentes debido a
MDR. Además, los compuestos de la invención son útiles para el
tratamiento o la inhibición del crecimiento de células de tumores
cancerosos y enfermedades relacionadas en un mamífero que lo
necesite mediante la estimulación de la polimerización de
microtúbulos.
La mayoría de los citostáticos utilizados en la
actualidad inhiben la formación de precursores esenciales de la
biosíntesis de ADN, o bloquean las ADN-polimerasas,
o interfieren con la función de molde del ADN, debido a que el ADN
fue la principal diana para el desarrollo de fármacos terapéuticos
para quimioterapia. Por desgracia, la inhibición de la formación de
precursores esenciales de la biosíntesis de ADN, o el bloqueo de las
ADN-polimerasas, o la interferencia con la función
de molde del ADN, también afecta a los tejidos normales.
Los fármacos que interfieren con los
microtúbulos constituyen una de las principales categorías de
agentes antineoplásicos (Rowinsky, E. K. y Tolcher, A. W.
Antimicrotubule agents. En: V. T. Devita, Jr., S. Hellman y S. A.
Rosenberg (eds.), Cancer Principles and Practice, Ed. 6, págs.
431-452. Filadelfia: Lippincott Williams and
Wilkins, 2001). Actúan interfiriendo en la función de los
microtúbulos celulares, en particular en el huso mitótico. La
alteración de la función normal del huso da lugar a la muerte
celular por apoptosis.
En la actualidad hay tres clases principales de
agentes farmacológicos conocidos que interfieren con los
microtúbulos. Cada uno tiene una región de unión distinta en la
\beta-tubulina y presenta efectos distintos en la
función de los microtúbulos. Estas clases son: 1) agentes que
actúan en el sitio del taxano, que estimulan la formación de
microtúbulos y estabilizan los microtúbulos; 2) agentes que actúan
en el sitio de la vinca/péptidos, que desestabilizan los
microtúbulos y, a menudo, provocan la formación de polímeros
anómalos u agregados a altas concentraciones; y 3) agentes que
actúan en el sitio de la colquicina, que también desestabilizan los
microtúbulos y generalmente no provocan la formación de otros
polímeros (Hamel, E. Antimitotic natural products and their
interactions with tubulin. Med. Res. Rev., 16:
207-231, 1996). La mayoría de los ligandos de las
tres clases de sitios son productos naturales o derivados
semisintéticos de productos naturales.
El paclitaxel y su derivado semisintético
docetaxel (Taxotere®) interfieren en la formación de microtúbulos y
estabilizan los microtúbulos. El paclitaxel (Taxol®) es un diterpeno
aislado de la corteza del tejo occidental (del Pacífico), Taxus
brevifolia, y es un representante de una nueva clase de agentes
terapéuticos que tienen un sistema de anillos del taxano. También
se encontró en otros miembros de la familia Taxaceae,
incluidos el tejo del Canadá (Taxus canadensis) localizado en
Gaspesia, Canadá oriental, y Taxus baccata, localizado en
Europa, cuyas hojas contienen paclitaxel y análogos, con lo que
proporcionan una fuente renovable de paclitaxel y sus derivados. El
extracto crudo se analizó por primera vez durante el decenio de
1960, y su principio activo se aisló en 1971, y se identificó su
estructura química (M. C. Wani et al, J. Am. Chem. Soc., 93,
2325 (1971)). Además, los análisis adicionales demostraron una
amplia gama de actividad en células de melanoma, leucemia, varios
carcinomas, sarcomas y linfomas no hodgkinianos, así como varios
tumores sólidos en animales. El paclitaxel y sus análogos han sido
producidos mediante síntesis parcial a partir de
10-desacetilbacatina III, un precursor obtenido de
las hojas y ramillas del tejo, y mediante síntesis total (Holton,
et al., J. Am. Chem. Soc. 116: 1597-1601
(1994), y Nicolaou, et al., Nature 367:
630-634 (1994)). El paclitaxel ha demostrado tener
actividad antineoplásica. Más recientemente, se ha comprobado que
la actividad antitumoral del paclitaxel se debe a la estimulación de
la polimerización de microtúbulos (Kumar, N., J. Biol. Chem. 256:
10435-10441 (1981); Rowinsky, et al., J.
Natl. Cancer Inst., 82: 1247-1259 (1990); y Schiff,
et al., Nature, 277: 665-667 (1979)). El
paclitaxel ha demostrado su eficacia en varios ensayos clínicos con
tumores humanos (McGuire, et al., Ann. Int. Med., 111:
273-279 (1989); Holmes, et al., J. Natl.
Cancer Inst., 83: 1797-1805 (1991); Kohn et
al., J. Natl. Cancer Inst., 86: 18-24 (1994); y
A. Bicker et al., Anti-Cancer Drugs, 4,
141-148 (1993).
Dos agentes que actúan en el sitio del taxano
(paclitaxel y docetaxel) y tres agentes que actúan en el sitio de
la vinca/péptidos (vinblastina, vincristina y vinorelbina) se
utilizan en el ámbito clínico para el tratamiento de varios
cánceres humanos. Los taxanos han demostrado ser más útiles contra
tumores sólidos (por ejemplo, de pulmón, de mama, de ovario) que
los alcaloides de la vinca, lo que indica que los agentes que
estimulan la formación de microtúbulos pueden ser mejores en el
ámbito clínico que aquellos que desestabilizan los microtúbulos.
Los agentes que actúan en el sitio de la colquicina no se utilizan
en terapéutica.
A pesar de la amplia utilización en el ámbito
clínico del paclitaxel y el docetaxel, estos fármacos presentan
varias limitaciones, por lo que es necesario encontrar agentes
mejorados. En primer lugar, muchos tumores presentan resistencia
intrínseca (por ejemplo, tumores de colon) o se convierten en
resistentes después de múltiples ciclos de tratamiento, debido, por
lo menos en parte, a la expresión de transportadores de fármacos
situados en las membranas de las células cancerosas, que bombean los
fármacos al exterior de las células, con lo que disminuye su
eficacia (Gottesman, M. M. Mechanisms of cancer drug resistance.
Annu. Rev. Med., 53: 615-627, 2002). El más
conocido de estos transportadores es la glucoproteína P. Por
consiguiente, existe una necesidad de encontrar nuevos agentes con
efectos similares a los del taxano en la polimerización de
microtúbulos, que no sean sustratos de la glucoproteína P o de
otras bombas similares, y que sean capaces, por tanto, de superar
esta causa de la resistencia al taxano en los pacientes.
En segundo lugar, el paclitaxel y el docetaxel
tienen escasa solubilidad en agua, y el paclitaxel debe formularse
en Cremophor EL, un vehículo que provoca reacciones graves de
hipersensibilidad (Li, C. L., Newman, R. A., y Wallace, S.
Reformulating paclitaxel. Science & Medicine, Ene./Feb.:
38-47, 1999). Los pacientes reciben de forma típica
medicación previa con corticosteroides y antihistamínicos antes de
la administración de paclitaxel, para reducir al mínimo estos
efectos tóxicos. Por consiguiente, hay una necesidad de encontrar
nuevos agentes con efectos similares a los del taxano en la
polimerización de microtúbulos, que tengan elevada solubilidad en
agua, y que puedan administrarse en solución salina fisiológica u
otro vehículo adecuado no tóxico.
En tercer lugar, el paclitaxel es un producto
natural que tiene una estructura muy compleja, y el docetaxel es un
derivado semisintético estrechamente relacionado. Por consiguiente,
hay una necesidad de encontrar compuestos que se obtengan
fácilmente por síntesis, que sean estructuralmente diferentes de los
taxanos, y que tengan efectos similares a los del taxano en la
polimerización de microtúbulos.
Por consiguiente, sigue habiendo una necesidad
en la técnica de encontrar agentes citotóxicos para su utilización
en tratamientos antineoplásicos. En particular, hay una necesidad de
encontrar agentes citotóxicos capaces de inhibir o tratar el
crecimiento de tumores, que tengan un efecto similar al paclitaxel e
interfieran en el proceso de formación de microtúbulos. Además, hay
una necesidad en la técnica de encontrar agentes que aceleren la
polimerización de tubulina y estabilicen los microtúbulos
ensamblados.
Además, sería ventajoso proporcionar nuevos
compuestos útiles para el tratamiento o la inhibición de la
proliferación celular, el crecimiento neoplásico y el crecimiento
de tumores malignos en mamíferos, en los que dichos compuestos
tengan actividad antineoplásica similar a la del paclitaxel.
Además, sería ventajoso proporcionar nuevos
compuestos útiles para el tratamiento o la inhibición del
crecimiento de tumores cancerosos que expresan multirresistencia
(MDR) o que son resistentes debido a MDR.
Sería asimismo ventajoso proporcionar nuevos
compuestos útiles para el tratamiento o la inhibición del
crecimiento de tumores cancerosos en un mamífero que presentan
resistencia intrínseca o adquirida a agentes quimioterápicos, y en
particular a agentes antimitóticos.
En la técnica se ha descrito la preparación y la
utilización de triazolopirimidinas sustituidas para su empleo como
fungicidas en agricultura en las patentes US nº 5.593.996; nº
5.756.509; nº 5.948.783; nº 5.981.534; nº 5.612.345; nº 5.994.360;
nº 6.020.338; nº 5.985.883; nº 5.854.252; nº 5.808.066; nº
5.817.663; nº 5.955.252; nº 5.965.561; nº 5.986.135; nº 5.750.766;
nº 6.117.865; nº 6.117.876; nº 6.124.301; nº 6.204.269; nº
6.255.309; nº 6.268.371; nº 6.277.856; nº 6.284.762; 6.297.251; nº
6.387.848; la publicación de solicitud de patente US2002/0045631A1;
US2002/0061882A1; US20030055069A1, y las publicaciones
internacionales nº WO98/46607; WO98/46608;
WO99/48893; W099/41255; WO00/18227; WO01/35738A2; WO02/46195A1; WO02/067679A1; WO02/083676A1; EPO 834513A2; EPO 782997A2; EP0550113B1; FR2784381A1; EPO989130A1; WO98/41496; WO94/20501; EPO 945453A1; EPO 562615A1; EPO 562615B1; EP 0 550113A2; EP 0943241B1; EP 0 988790 B1, y que tienen la siguiente fórmula general:
WO99/48893; W099/41255; WO00/18227; WO01/35738A2; WO02/46195A1; WO02/067679A1; WO02/083676A1; EPO 834513A2; EPO 782997A2; EP0550113B1; FR2784381A1; EPO989130A1; WO98/41496; WO94/20501; EPO 945453A1; EPO 562615A1; EPO 562615B1; EP 0 550113A2; EP 0943241B1; EP 0 988790 B1, y que tienen la siguiente fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
También es conocida la utilización de las
triazolopirimidinas como agentes antineoplásicos que tienen la
fórmula estructural
descritas en el documento
WO02/02563
A2.
La
5,7-dihidroxiimidazo[1,2-a]pirimidina
sin la sustitución fenilo en la posición 6 es conocida (R. P. Rao
et al, J. Het. Chem. 1021 (1973)). También es conocida la
5,7-dicloroimidazo[1,2-a]pirimidina
sin la sustitución fenilo en la posición 6 (G. R. Revankar, et
al, J. Med. Chem. 18, 1253 (1975)).
El documento EP 0.770.615 proporciona un
procedimiento para la síntesis de dihaloazolopirimidinas de
fórmula
en la
que:
X_{1} es cloro o bromo;
R es fenilo opcionalmente sustituido;
X, Y, y Z son CR_{1} o N, y se describe
asimismo la síntesis de
5,7-dihidroxi-6-(2-cloro-6-fluorofenil)benzimidazopiridina
que tiene la fórmula estructural
\vskip1.000000\baselineskip
En el documento JP2001043978 se describen
diazaindolizinas representadas por la estructura genérica
en la que dichos compuestos son
útiles como elementos
electroluminiscentes.
\vskip1.000000\baselineskip
En el documento WO 03/022850 A1 se describen
imidazo[1,2-a]pirimidinas
representadas por la siguiente fórmula general
en la que dichos compuestos son
útiles como
fungicidas.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención
constituyen una nueva clase de agentes similares al taxano que
satisfacen las necesidades descritas anteriormente en la presente
memoria, y que difieren de forma significativa de las clases de
compuestos, conocidas previamente, que interfieren con los
microtúbulos. Los compuestos de la presente invención se unen al
sitio de la vinca de la \beta-tubulina; sin
embargo, tienen muchas propiedades que son similares a las de los
taxanos y distintas de las de los agentes que se unen al sitio de la
vinca. En particular, los compuestos de la presente invención
aumentan la polimerización de la tubulina rica en la proteína
asociada a los microtúbulos (MAP) en presencia de GTP a bajas
relaciones molares de compuesto:tubulina, de forma similar a la del
paclitaxel y el docetaxel. Ejemplos representativos de compuestos de
la presente invención también provocan la polimerización de la
tubulina de elevada pureza en ausencia de GTP en condiciones
experimentales adecuadas, una actividad que es la característica
distintiva de los taxanos. Los compuestos de la presente invención
muestran una potente citotoxicidad en muchas líneas celulares de
cánceres humanos en cultivo, incluidas líneas que sobreexpresan los
transportadores de membrana MDR (la glucoproteína P), MRP y MXR, lo
que los convierte en activos frente a líneas celulares que son
resistentes al paclitaxel y a la vincristina.
Según la presente invención, se proporcionan
compuestos representados por la Fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{1} se selecciona de entre
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} es un grupo de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3} es H, o alquilo
C_{1}-C_{3};
R^{4} es H, o alquilo
C_{1}-C_{3}; o
R^{3} y R^{4} forman, cuando se enlazan
opcionalmente entre sí, un anillo heterocíclico saturado de 6 a 8
miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno,
0-1 átomos de oxígeno y 0-1 átomos
de azufre, y opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1}-C_{3};
R^{5} es H, alquilo
C_{1}-C_{3} o fluoroalquilo
C_{1}-C_{3};
Y es un grupo de fórmula
-O(CH_{2})_{n}Q;
n es un número entero de 2, 3 o 4; Q es -OH, o
-NR^{6}R^{7};
R^{6} y R^{7} son independientemente H o
alquilo C_{1}-C_{3}; o
R^{6} y R^{7} forman, cuando se enlazan
opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos,
un anillo heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros que tiene
1-2 átomos de nitrógeno, 0-1 átomos
de oxígeno y 0-1 átomos de azufre, y opcionalmente
sustituido con R^{8};
R^{8} es alquilo
C_{1}-C_{3};
L^{1}, L^{2}, L^{3} y L^{4} son, cada
uno independientemente, H, F, Cl, Br o CF_{3};
X es Cl o Br; o sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Un ejemplo de n es 3. Q puede ser, por ejemplo,
-NR^{6}R^{7}. Ejemplos de R^{6} y R^{7} son,
respectivamente, metilo y H o metilo. L^{1} y L^{4} pueden ser,
por ejemplo, F. L^{2} y L^{3} pueden ser, por ejemplo, H. Un
ejemplo de X es Cl. R^{3} puede ser, por ejemplo, H o metilo. Un
ejemplo de R^{4} es H. R^{5} puede ser, por ejemplo,
CF_{3}.
Una forma de realización preferida de la
invención son los compuestos de Fórmula (la):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Una forma de realización preferida de la
invención son los compuestos de Fórmula (Ib):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra forma de realización preferida de la
presente invención proporciona compuestos de Fórmula (I) o sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que R^{2} es un
grupo de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Entre el grupo de compuestos más preferidos de
la presente invención según la Fórmula (Ia), incluidas las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos, se encuentran aquellos
en los que:
R^{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
n es
3;
X es Cl o Br;
Y es un grupo de fórmula
-O-(CH_{2})_{n}Q;
R^{3} es H o metilo;
R^{4} es H;
Q es -NR^{6}R^{7};
R^{5} es CF_{3};
R^{6} y R^{7} son, cada uno
independientemente, H o alquilo C_{1}-C_{3};
o
R^{6} y R^{7} forman, cuando se enlazan
opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos,
un anillo heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros que tiene
1-2 átomos de nitrógeno, 0-1 átomos
de oxígeno y 0-1 átomos de azufre, y opcionalmente
sustituido con R^{8};
R^{8} es alquilo
C_{1}-C_{3};
L^{1} y L^{4} son F;
L^{2} y L^{3} son H;
o sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre el grupo de compuestos más preferidos de
la presente invención según la Fórmula (Ib), incluidas las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos, se encuentran aquellos
seleccionados de entre los subgrupos a) y b) presentados a
continuación:
a)
R^{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
n es
3;
X es Cl o Br;
Y es un grupo de fórmula
-O-(CH_{2})_{n}Q;
R^{3} es H o metilo;
R^{4} es H;
Q es -NR^{6}R^{7};
R^{5} es CF_{3};
R^{6} y R^{7} son, cada uno
independientemente, H o alquilo C_{1}-C_{3};
o
R^{6} y R^{7} forman, cuando se enlazan
opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos,
un anillo heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros que tiene
1-2 átomos de nitrógeno, 0-1 átomos
de oxígeno y 0-1 átomos de azufre, y opcionalmente
sustituido con R^{8};
R^{8} es alquilo
C_{1}-C_{3};
L^{1} y L^{4} son F;
L^{2} y L^{3} son H;
o sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos; y
\vskip1.000000\baselineskip
b)
R^{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
n es
3;
X es Cl;
Y es un grupo de fórmula
-O(CH_{2})_{n}Q;
Q es -NR^{6}R^{7};
R^{4} es H;
R^{6} es metilo;
R^{7} es H o metilo;
L^{1} y L^{4} son F;
L^{2} y L^{3} son H;
o sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferidos de la presente
invención según la Fórmula (I), incluidas las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos, son aquellos en los que
R^{1} es cicloalquilo C_{6}-C_{8}.
Entre el grupo de compuestos más preferidos de
la presente invención según la Fórmula (I), incluidas las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos, se encuentra el subgrupo
presentado a continuación:
R^{1} es cicloalquilo
C_{6}-C_{8};
R^{2} es
n es
3;
X es Cl;
Y es un grupo de fórmula
-O(CH_{2})_{n}Q;
Q es -NR^{6}R^{7};
R^{6} es metilo;
R^{7} es H o metilo;
L^{1} y L^{4} son F;
L^{2} y L^{3} son H;
o sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Entre el grupo de compuestos más preferidos de
la presente invención según la Fórmula (Ia), incluidas las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos, se encuentran aquellos
del grupo siguiente:
R^{2} es
X es Cl;
n es 3;
Y es -O(CH_{2})_{n}Q;
Q es -NR^{6}R^{7};
R^{3} es H o metilo;
R^{4} es H;
R^{5} es CF_{3};
R^{6} es metilo;
R^{7} es H o metilo;
L^{1} y L^{4} son F;
L^{2} y L^{3} son H;
o sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
término "alquilo", solo o en combinación, significa un radical
alquilo de cadena lineal o ramificada, que contiene 1 a 3,
preferiblemente de 1 a 2, átomos de carbono. Los ejemplos de dichos
radicales incluyen metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, y similares.
Fluoroalquilo significa un grupo alquilo de
hasta 3 átomos de carbono, en el que cada hidrógeno puede ser
sustituido independientemente por un átomo de flúor.
El término hidruro de metal alcalino incluye
hidruro de litio, potasio o sodio.
El término hidróxido de metal alcalino incluye
hidróxido de litio, potasio o sodio.
El término carbonato de metal alcalino incluye
carbonato de litio, potasio o sodio.
Fenilo, tal como se utiliza en la presente
memoria, se refiere a un anillo aromático carbonado de 6
miembros.
Cicloalquilo, tal como se utiliza en la presente
memoria, significa un anillo monocíclico carbocíclico saturado que
tiene de 6 a 8 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con
alquilo C_{1}-C_{3}. Los ejemplos
representativos no limitantes incluyen: ciclohexilo, cicloheptilo y
ciclooctilo.
Tal como se utiliza en la presente memoria, un
anillo heterocíclico saturado es un anillo de 4 a 6 miembros, que
tiene 1-2 átomos de nitrógeno, 0-1
átomos de oxígeno y 0-1 átomos de azufre,
opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1}-C_{3}. Los ejemplos representativos no
limitantes incluyen: morfolina, piperidina, pirrolidina, piperazina
y azetidina.
El término t-BOC, tal como se utiliza en
la presente memoria, significa
ter-butoxi-carbonilo.
Se incluyen en el alcance de la presente
invención los isómeros (R) y (S) de los compuestos de
Fórmula (I) que tienen un centro quiral, y los racematos de los
mismos.
La presente invención proporciona la utilización
de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento destinado
al tratamiento o a la inhibición del crecimiento de células de
tumores cancerosos y enfermedades relacionadas en un mamífero.
La presente invención también proporciona la
utilización de un compuesto de Fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un
medicamento destinado al tratamiento o a la prevención de tumores
que expresan multirresistencia (MDR) o que son resistentes debido a
MDR en un mamífero.
Además, la presente invención proporciona la
utilización de un compuesto de Fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un
medicamento destinado al tratamiento, a la inhibición del
crecimiento, o a la erradicación de un tumor en un mamífero que lo
necesite, en el que dicho tumor es resistente a por lo menos un
agente quimioterápico.
Además, la presente invención proporciona una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un
excipiente farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la presente invención pueden
contener un átomo de carbono asimétrico, y algunos de los compuestos
de la presente invención pueden contener uno o más centros
asimétricos y pueden dar lugar, por tanto, a estereoisómeros, tales
como enantiómeros y diastereómeros. Los estereoisómeros de la
presente invención se nombran de acuerdo con el sistema de
Cahn-lngold-Prelog. Aunque se
muestra sin atender a la estereoquímica en la Fórmula (I), la
presente invención incluye todos los estereoisómeros individuales
posibles, así como las mezclas racémicas y otras mezclas de los
estereoisómeros R y S (mezclas escalémicas que son mezclas de
cantidades distintas de enantiómeros) y las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos. Se incluyen en el alcance de la presente
invención los isómeros (R) y (S) de los compuestos de
Fórmula general (I) que tienen un centro quiral, y los racematos de
los mismos. La presente invención abarca todos los estereoisómeros
de los compuestos, bien sea exentos de otros estereoisómeros o bien
mezclados con otros estereoisómeros en cualquier proporción, y, por
tanto, incluye, por ejemplo, una mezcla racémica de enantiómeros,
así como una mezcla diastereomérica de isómeros. La configuración
absoluta de cualquier compuesto puede determinarse por
cristalografía convencional de rayos X.
Pueden obtenerse isómeros ópticos en forma pura
mediante técnicas estándar de separación o síntesis específica de
enantiómeros.
Son particularmente preferidos los isómeros de
Fórmula (I) en los que R^{1} es el grupo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que tienen la configuración
(S).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos específicamente preferidos de la
presente invención según la Fórmula (I) son los siguientes
compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
seleccionados de entre el grupo constituido por:
7-Cloro-6-{4-[3-(dimetilamino)propoxi]-2,6-difluorofenil}-N-(2,2,2-trifluoroetil)imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ami-
na,
na,
3-[4-(7-Cloro-5-cicloheptilimidazo[1,2-a]pirimidin-6-il)-3,5-difluorofenoxi]-N,N-dimetilpropan-1-amina,
7-Cloro-6-{4-[4-(dimetilamino)butoxi]-2,6-difluorofenil}-N-(2,2,2-trifluoroetil)imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ami-
na,
na,
N-{3-[4-(7-cloro-5-ciclohexilimidazo[1,2-a]pirimidin-6-il)-3,5-difluorofenoxi]propil}-N,N-dimetilamina,
7-cloro-6-{2,6-difluoro-4-[3-(metilamino)propoxi]fenil}-N-(2,2,2-trifluoro-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-5-amina,
y
7-cloro-6-{4-[3-(dimetilamino)propoxi]-2,6-difluorofenil}-N-(2,2,2-trifluoro-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piri-
midin-5-amina.
midin-5-amina.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos específicamente preferidos de la
presente invención según la Fórmula (Ia) son los siguientes
compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
seleccionados de entre el grupo constituido por:
7-cloro-6-{2,6-difluoro-4-[3-(metilamino)propoxi]fenil}-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]imidazo[1,2-a]pirimidin-5-amina,
y
7-cloro-6-{4-[3-(dimetilamino)propoxi]-2,6-difluorofenil}-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]imidazo[1,2-a]piri-
midin-5-amina.
midin-5-amina.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos específicamente preferidos de la
presente invención según la Fórmula (Ib) son los siguientes
compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
seleccionados de entre el grupo constituido por:
7-cloro-6-{2,6-difluoro-4-[3-(metilamino)propoxi]fenil}-N-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]imidazo[1,2-a]pirimidin-5-amina
y
7-cloro-6-{4-[3-(dimetilamino)propoxi]-2,6-difluorofenil}-N-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]imidazo[1,2-a]pirimidin-5-amina.
\newpage
En otro aspecto de la presente invención se
proporciona un compuesto de Fórmula (II):
en la
que:
R^{1} se selecciona de entre el
R^{2} es un grupo de fórmula
R^{3} es H, o alquilo
C_{1}-C_{3};
R^{4} es H, o alquilo
C_{1}-C_{3}; o
R^{3} y R^{4} forman juntos, opcionalmente,
un anillo heterocíclico saturado de 6 a 8 miembros que tiene
1-2 átomos de nitrógeno, 0-1 átomos
de oxígeno y 0-1 átomos de azufre, y opcionalmente
sustituido con alquilo C_{1}-C_{3};
R^{5} es H, alquilo
C_{1}-C_{3} o fluoroalquilo
C_{1}-C_{3};
Y es H, F, Cl, o un grupo de fórmula
-O-(CH_{2})_{n}Q;
n es un número entero de 2, 3 o 4;
Q es -OH, o -NR^{6}R^{7};
R^{6} y R^{7} son independientemente H o
alquilo C_{1}-C_{3}; o
R^{6} y R^{7} forman, cuando se enlazan
opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos,
un anillo heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros que tiene
1-2 átomos de nitrógeno, 0-1 átomos
de oxígeno y 0-1 átomos de azufre, y opcionalmente
sustituido con R^{8};
R^{8} es alquilo
C_{1}-C_{3};
L^{1}, L^{2}, L^{3} y L^{4} son, cada
uno son independientemente, H, F, Cl, Br o CF_{3};
X es Cl o Br;
o sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos, en la preparación de un medicamento destinado al tratamiento
o a la inhibición del crecimiento de células de tumores cancerosos y
enfermedades relacionadas en un mamífero,
o destinado al tratamiento o a la prevención de
tumores que expresan multirresistencia (MDR) o que son resistentes
debido a MDR en un mamífero.
En una forma de realización preferida de dicho
aspecto de la presente invención el medicamento comprende un
compuesto según la Fórmula (IIa):
o sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
En una forma de realización preferida de dicho
aspecto de la presente invención el medicamento comprende un
compuesto según la Fórmula (IIb):
o sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
En otra forma de realización preferida de dicho
aspecto de la presente invención el medicamento comprende un
compuesto según la Fórmula (II), o sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, en el que R^{1} es cicloalquilo
C_{6}-C_{8}.
En otra forma de realización preferida de dicho
aspecto de la presente invención el medicamento comprende un
compuesto según la Fórmula (II), o sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, en el que R^{2} es un grupo de
fórmula
En una forma de realización más preferida de
dicho aspecto de la presente invención, el medicamento comprende un
compuesto según la Fórmula (II), incluidas sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, en el que:
R^{2} es el grupo
R^{3} es H, o alquilo
C_{1}-C_{3};
R^{4} es H;
R^{5} es fluoroalquilo
C_{1}-C_{3};
Y es F, o un grupo
-O(CH_{2})_{n}Q;
n es 3;
Q es -NR^{6}R^{7};
R^{6} y R^{7} son, cada uno
independientemente, H o un alquilo C_{1}-C_{3};
o
R^{6} y R^{7} forman, cuando se enlazan
opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos,
un anillo heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros que tiene
1-2 átomos de nitrógeno, 0-1 átomos
de oxígeno y 0-1 átomos de azufre, y opcionalmente
sustituido con R^{8};
R^{8} es alquilo
C_{1}-C_{3};
L^{1} y L^{4} son cada uno F;
L^{2} y L^{3} son cada uno H;
X es Cl;
o sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma de realización más preferida de
dicho aspecto de la presente invención, el medicamento comprende un
compuesto según la Fórmula (IIa), incluidas sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, en el que:
R^{2} es el grupo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3} es H, o alquilo
C_{1}-C_{3};
R^{4} es H;
R^{5} es fluoroalquilo
C_{1}-C_{3};
Y es F, o un grupo
-O(CH_{2})_{n}Q;
n es 3;
Q es -NR^{6}R^{7};
R^{6} y R^{7} son, cada uno
independientemente, H o un alquilo C_{1}-C_{3};
o
R^{6} y R^{7} forman, cuando se enlazan
opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos,
un anillo heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros que tiene
1-2 átomos de nitrógeno, 0-1 átomos
de oxígeno y 0-1 átomos de azufre, y opcionalmente
sustituido con R^{8};
R^{8} es alquilo
C_{1}-C_{3};
L^{1} y L^{4} son cada uno F;
L^{2} y L^{3} son cada uno H;
X es Cl;
o sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma de realización más preferida de
dicho aspecto de la presente invención, el medicamento comprende un
compuesto según la Fórmula (II), incluidas sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, en el que:
R^{1} es cicloalquilo
C_{6}-C_{8};
R^{2} es el grupo
Y es F, o un grupo
-O(CH_{2})_{n}Q;
n es 3;
Q es -NR^{6}R^{7};
R^{6} y R^{7} son, cada uno
independientemente, H o alquilo C_{1}-C_{3};
o
R^{6} y R^{7} forman, cuando se enlazan
opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos,
un anillo heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros que tiene
1-2 átomos de nitrógeno, 0-1 átomos
de oxígeno y 0-1 átomos de azufre, y opcionalmente
sustituido con R^{8};
R^{8} es alquilo
C_{1}-C_{3};
L^{1} y L^{4} son cada uno F;
L^{2} y L^{3} son cada uno H;
X es Cl;
o sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma de realización más preferida de
dicho aspecto de la presente invención, el medicamento comprende un
compuesto según la Fórmula (IIb), incluidas sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, en el que:
R^{2} es el grupo
R^{3} es H, o alquilo
C_{1}-C_{3};
R^{4} es H;
R^{5} es fluoroalquilo
C_{1}-C_{3};
Y es F, o un grupo
-O(CH_{2})_{n}Q;
n es 3;
Q es -NR^{6}R^{7};
R^{6} y R^{7} son, cada uno
independientemente, H o un alquilo C_{1}-C_{3};
o
R^{6} y R^{7} forman, cuando se enlazan
opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos,
un anillo heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros que tiene
1-2 átomos de nitrógeno, 0-1 átomos
de oxígeno y 0-1 átomos de azufre, y opcionalmente
sustituido con R^{8};
R^{8} es alquilo
C_{1}-C_{3};
L^{1} y L^{4} son cada uno F;
L^{2} y L^{3} son cada uno H;
X es Cl;
o sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma de realización específica de la
presente invención, el medicamento comprende un compuesto o sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos, seleccionado de entre el
grupo constituido por:
5-Acepan-1-il-7-cloro-6-(2,4,6-trifluorofenil)imidazo[1,2-a]pirimidina,
7-Cloro-5-piperidin-1-il-6-(2,4,6-trifluorofenil)imidazo[1,2-a]pirimidina,
7-Cloro-N-(2,2,2-trifluoroetil)-6-(2,4,6-trifluorofenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-5-amina,
7-Cloro-6-{4-[3-(dimetilamino)propoxi]-2,6-difluorofenil}-N-(2,2,2-trifluoroetil)imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ami-
na,
na,
7-Cloro-5-cicloheptil-6-(2,4,6-trifluorofenil)imidazo[1,2-a]pirimidina,
3-[4-(7-Cloro-5-cicloheptilimidazo[1,2-a]pirimidin-6-il)-3,5-difluorofenoxi]-N,N-dimetilpropan-1-amina,
7-Cloro-6-{4-[4-(dimetilamino)butoxi]-2,6-difluorofenil}-N-(2,2,2-trifluoroetil)imidazo[1,2-a]pirimidin-5-amina,
N-{3-[4-(7-cloro-5-ciclohexilimidazo[1,2-a]pirimidin-6-il)-3,5-difluorofenoxi]propil}-N,N-dimetilamina,
7-cloro-6-{2,6-difluoro-4-[3-(metilamino)propoxi]fenil}-N-(2,2,2-trifluoro-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-5-amina,
y
7-cloro-6-{4-[3-(dimetilamino)propoxi]-2,6-difluorofenil}-N-(2,2,2-trifluoro-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-5-amina.
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma de realización específica de la
presente invención, el medicamento comprende un compuesto o sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos, según la Fórmula (IIa),
seleccionado de entre el grupo constituido por:
7-cloro-6-{2,6-difluoro-4-[3-(metilamino)propoxi]fenil}-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]imidazo[1,2-a]pirimidin-5-amina,
y
7-cloro-6-{4-[3-(dimetilamino)propoxi]-2,6-difluorofenil}-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]imidazo[1,2-a]piri-
midin-5-amina.
midin-5-amina.
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma de realización específica de la
presente invención, el medicamento comprende un compuesto o sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos, según la Fórmula (IIb),
seleccionado de entre el grupo constituido por:
7-cloro-6-{2,6-difluoro-4-[3-(metilamino)propoxi]fenil}-N-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]imidazo[1,2-a]pirimidin-5-amina
y
7-cloro-6-{4-[3-(dimetilamino)propoxi]-2,6-difluorofenil}-N-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]imidazo[1,2-a]pirimidin-5-amina.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, la presente invención proporciona la
utilización de compuestos de fórmula (II) y sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, en la preparación de un medicamento
destinado al tratamiento, a la inhibición del crecimiento, o a la
erradicación de un tumor en un mamífero que lo necesite, en el que
dicho tumor es resistente a por lo menos un agente
quimioterápico.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse a partir de: (a) materiales de partida comercializados,
(b) materiales de partida conocidos que pueden prepararse como se
describe en los procedimientos de la literatura, o (c) nuevos
intermediarios descritos en los esquemas y procedimientos
experimentales de la presente memoria.
Las reacciones se llevan a cabo en un disolvente
apropiado para los reactivos y materiales empleados, que es
adecuado para la transformación que se lleva a cabo. Los expertos en
la técnica de síntesis orgánica apreciarán que los varios grupos
funcionales presentes en la molécula deben ser compatibles con las
transformaciones químicas propuestas. Para ello, puede ser
necesario sopesar el orden de las etapas de síntesis. Debe prestarse
la atención adecuada a la protección de los grupos reactivos
funcionales para evitar reacciones secundarias no deseadas.
Los sustituyentes de los materiales de partida
pueden ser incompatibles con algunas de las condiciones de
reacción. Los expertos en la materia apreciarán dichas limitaciones
relativas a los sustituyentes que son compatibles con las
condiciones de reacción. Las reacciones se llevan a cabo en
atmósfera inerte, cuando convenga.
Los compuestos de Fórmulas (I) y (II) en los que
R^{1} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
pueden prepararse empleando un
procedimiento presentado en el Esquema I, en el que R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5} y X son tal como se han definido
anteriormente en la presente memoria. La reacción del compuesto
(III, US 6.156.925) con 2-aminoimidazol (IV) en
condiciones alcalinas, utilizando aminas terciarias, tales como
tributilamina, a una temperatura de hasta 190ºC, proporciona el
compuesto (V). La halogenación con agentes halogenantes POX_{3},
en el que X es Cl o Br, tales como oxicloruro de fósforo u
oxibromuro de fósforo, da lugar al compuesto
5,7-dihalo (VI). La sustitución del grupo
5-bromo o 5-cloro del compuesto
5,7-dihalo (VI) con un exceso de una amina (VIl) en
un disolvente aprótico adecuado, tal como dimetilsulfóxido o
dimetilformamida, proporciona el compuesto de fórmula (II) en el
que R^{1}
es
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema
1
Los compuestos de Fórmulas (I) y (II) en los que
R^{1} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Y representa un grupo
-O(CH_{2})_{n}Q pueden prepararse, como
alternativa, como se muestra en el Esquema II, mediante la reacción
de (VIII) sustituyendo L^{5}, que es un grupo saliente escindible,
en particular un átomo de flúor, con un alcohol de Fórmula (IX) en
presencia de una base fuerte, que incluye hidróxido de metal
alcalino, carbonato de metal alcalino e hidruro de alquilo, por
ejemplo, hidruro de sodio, en disolventes adecuados. Los
disolventes adecuados incluyen disolventes apróticos tales como
dimetilsulfóxido, dimetilformamida, y similares. La reacción se
lleva cabo en forma práctica a una temperatura en el intervalo desde
aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente 100ºC, para dar lugar a
(X), un compuesto de fórmulas (I) y (II) en el que Y representa un
grupo -O(CH_{2})_{n}Q.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
II
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de Fórmulas (I) y (II) en los que
R^{1} es un grupo cicloalquilo C_{6}-C_{8}
pueden prepararse como se muestra en el Esquema
III-VI. Como se ha descrito en el Esquema III, el
éster (XI) se hace reaccionar con el cloruro de ácido (XII),
preparado a partir del correspondiente ácido carboxílico en el que
R^{1} es cicloalquilo C_{6}-C_{8}, en
presencia de diisopropilamida de litio (LDA) para dar lugar a la
cetona (XIII), que se hace reaccionar después con
2-aminoimidazol (IV) en condiciones alcalinas,
utilizando aminas terciarias, tales como tributilamina, a una
temperatura de hasta 190ºC, para dar lugar al
imidazo[1,2-a]pirimidin-7-ol
(XIV).
\newpage
Esquema
III
Como se muestra en el Esquema IV, el
imidazo[1,2-a]pirimidin-7-ol
(XIV) se hace reaccionar con el alcohol (XV) en presencia de una
base fuerte que incluye un hidróxido de metal alcalino, carbonato de
metal alcalino e hidruro de metal alcalino, por ejemplo , hidruro
de sodio en un disolvente aprótico incluye dimetilsulfóxido,
dimetilformamida y similares, para dar lugar al éter (XVI). La
reacción del éter (XVI) con agentes halogenantes, POX_{3} en los
que X es Cl o Br tales como oxicloruro de fósforo u oxibromuro de
fósforo en presencia de N,N-dietilanilina da lugar
al compuesto (XVII), que se hace reaccionar después con
2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
(DDQ), para dar lugar al éter (XVIII), un compuesto de fórmulas (I)
y (II) en el que R^{1} es cicloalquilo
C_{6}-C_{8}, Y es -O-(CH_{2})_{n}Q y
Q es OH.
Además, la reacción del
imidazo[1,2-a]pirimidin-7-ol
(XIV) con agentes halogenantes, POX_{3} en los que X es Cl o Br
tales como oxicloruro de fósforo u oxibromuro de fósforo da lugar a
(XIX), un compuesto de fórmula (II) en el que R^{1} es
cicloalquilo C_{6}-C_{8}, e Y es F.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
IV
En lo que respecta al Esquema V, el
imidazo[1,2-a]pirimidin-7-ol
(XIV), en el que R^{1} es cicloalquilo
C_{6}-C_{8}, se hace reaccionar con el
amino-alcohol (XX), en el que R^{6} y R^{7} son
distintos de H, en presencia de una base fuerte que incluye un
hidróxido de metal alcalino, carbonato de metal alcalino, e hidruro
de metal alcalino, por ejemplo, hidruro de sodio en presencia de un
disolvente aprótico que incluye: dimetilformamida,
dimetilsulfóxido, y similares, para dar lugar a la amina (XXI). La
reacción de la amina (XXI) con agentes halogenantes, POX_{3} en
los que X es Cl o Br tales como oxicloruro de fósforo u oxibromuro
de fósforo, da lugar al éter (XXII), un compuesto de fórmulas (I) y
(II) en el que R^{1} es cicloalquilo
C_{6}-C_{8}, Y es
-O(CH_{2})_{n}Q, Q es NR^{6}R^{7}, y R^{6} y
R^{7} son distintos de H.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
V
Como se muestra en el Esquema VI, el
imidazo[1,2-a]pirimidin-7-ol
(XIV), en el que R^{1} es cicloalquilo
C_{6}-C_{8}, se hace reaccionar el aminoalcohol
(XXIII), en el que R^{6} es H, en presencia de una base fuerte
que incluye un hidróxido de metal alcalino, carbonato de metal
alcalino e hidruro de metal alcalino, por ejemplo, hidruro de sodio
en presencia de un disolvente aprótico que incluye:
dimetilformamida, dimetilsulfóxido, y similares, para dar lugar a
la amina (XXIV). La protección del nitrógeno de la amina (XXIV) por
reacción con dicarbonato de
di-ter-butilo
(t-Boc)_{2}O da lugar a la amina protegida con
t-Boc (XXV), que se hace reaccionar después con agentes
halogenantes, POX_{3} en los que X es Cl o Br tales como
oxicloruro de fósforo u oxibromuro de fósforo en presencia de
N,N-dietilanilina, para dar lugar al compuesto halo
(XXVI). La reacción posterior del compuesto halo (XXVI) con ácido
trifluoroacético (TFA) proporciona la amina (XXVII), un compuesto
de fórmulas (I) y (II) en el que R^{1} es cicloalquilo
C_{6}-C_{8}, Y es
-O(CH_{2})_{n}Q, Q es NR^{6}R^{7}, y R^{6} es H.
-O(CH_{2})_{n}Q, Q es NR^{6}R^{7}, y R^{6} es H.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
VI
Se entiende que la presente invención abarca
todas las formas cristalinas e hidratadas de los compuestos de
Fórmulas (I) y (II), y sus sales farmacéuticamente aceptables. Las
sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente
invención son las derivadas a partir de ácidos orgánicos e
inorgánicos que forman sales farmacéuticamente aceptables, tales
como: láctico, cítrico, acético, tartárico, fumárico, succínico,
maleico, malónico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico,
sulfúrico, metanosulfónico, bencenosulfónico,
L-aspártico, R- o S-mandélico,
palmítico, y ácidos conocidos similares aceptables. Otra sal es la
sal del ácido trifluoroacético (TFA). Son particularmente preferidas
las sales de clorhidrato, fumarato y succinato.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de la presente invención en combinación o asociación con un
excipiente farmacéuticamente aceptable. En particular, la presente
invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una
cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención y un
excipiente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones
farmacéuticas de la presente invención comprenden compuestos de
Fórmula (I) o Fórmula (II).
Sobre la base de los resultados de los
procedimientos estándar de análisis farmacológico descritos en la
presente memoria, los compuestos de la presente invención son
útiles como agentes para el tratamiento, la inhibición o el control
del crecimiento de células de tumores cancerosos y enfermedades
relacionadas en un mamífero que lo necesite. Los compuestos de la
invención son útiles como agentes para el tratamiento, la inhibición
o el control del crecimiento de células de tumores cancerosos y
enfermedades relacionadas en un mamífero que lo necesite mediante
la interacción con la tubulina y los microtúbulos, y la estimulación
de la polimerización de microtúbulos. Los compuestos de la
invención son también útiles para el tratamiento o la prevención de
tumores cancerosos que expresan multirresistencia (MDR) o que son
resistentes debido a MDR.
En particular, cuando se pone en contacto un
sistema que contiene tubulina con una cantidad eficaz de un
compuesto de fórmulas (I) o (II) se estimula la polimerización de
microtúbulos y se estabilizan los microtúbulos, y al estimular la
polimerización de microtúbulos y estabilizar los microtúbulos dichos
compuestos de fórmulas (I) o (II) son útiles como agentes para el
tratamiento, la inhibición o el control del crecimiento de células
de tumores cancerosos y enfermedades relacionadas. Además, los
compuestos de fórmulas (I) o (II) son útiles para el tratamiento o
la prevención de tumores cancerosos que expresan multirresistencia
(MDR) o que son resistentes debido a MDR. El sistema que contiene
tubulina puede estar en una célula tumoral, con lo que se inhibe la
enfermedad neoplásica mediante la administración de una cantidad
eficaz de un compuesto descrito en la presente invención. Pueden
tratarse mamíferos y, en particular, seres humanos. Además, dicho
sistema que contiene tubulina puede estar en un paciente. En el
caso del tratamiento del cáncer, se cree que muchas neoplasias tales
como leucemia, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de
tiroides, cáncer de ovario, cáncer renal, cáncer de próstata y
cánceres de mama pueden tratarse mediante la administración de
cantidades eficaces de los compuestos de fórmulas (I) o (II). Tal
como se utiliza en la presente memoria, cáncer se refiere a todos
los tipos de cánceres, o neoplasias o tumores benignos o malignos.
Los cánceres preferidos para el tratamiento utilizando los métodos
proporcionados en la presente memoria incluyen carcinoma, sarcoma,
linfoma o leucemia. Por carcinoma se entiende un tumor epitelial
benigno o maligno, que incluye, sin limitarse a los mismos,
carcinoma de mama, carcinoma de próstata, carcinoma de pulmón no
microcítico, carcinoma de colon, carcinoma de melanoma, carcinoma
de ovario, o carcinoma renal. Un hospedador preferido es un ser
humano
La dosis concreta utilizada del principio activo
puede variar en función del compuesto particular empleado, la forma
de administración y la gravedad del trastorno que se va a tratar. No
obstante, se obtienen, en general, resultados satisfactorios cuando
los compuestos de la invención se administran en cantidades de
aproximadamente 0,10 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal
por día. Una pauta preferida para obtener resultados óptimos sería
desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 20 mg/kg de peso
corporal por día, y se emplean unidades de dosificación de modo que
se administra un total de aproximadamente 70 mg hasta
aproximadamente 1400 mg del compuesto activo en un período de 24
horas a un individuo de aproximadamente 70 kg de peso corporal.
La pauta posológica para el tratamiento de
mamíferos puede ajustarse para proporcionar la respuesta terapéutica
óptima. Por ejemplo, pueden administrarse varias dosis divididas
cada día, o puede reducirse la dosis proporcionalmente según lo
requieran las necesidades de la situación terapéutica. Una ventaja
claramente práctica es que estos compuestos activos pueden
administrarse de cualquier forma que sea conveniente, tal como por
vía oral, intravenosa, intramuscular o subcutánea.
Los compuestos activos de la invención pueden
administrarse preferiblemente por vía oral, por ejemplo, con un
diluyente inerte o con un excipiente comestible asimilable, o pueden
estar incluidos en cápsulas de gelatina dura o blanda, o pueden
comprimirse para formar comprimidos, o pueden incorporarse
directamente a los alimentos de la dieta. Para la administración
terapéutica por vía oral, estos compuestos activos pueden añadirse a
excipientes y utilizarse en forma de comprimidos ingeribles,
comprimidos bucales, pastillas para chupar, cápsulas, elixires,
suspensiones, jarabes, obleas, y similares. Dichas composiciones y
preparaciones deben contener por lo menos 0,1% del compuesto
activo. Naturalmente, el porcentaje de las composiciones y
preparaciones puede variarse, y puede situarse de forma práctica
entre aproximadamente 2% y aproximadamente 60% del peso de la
unidad. La cantidad de compuesto activo en dichas composiciones
útiles en terapéutica es suficiente para obtener una dosis
adecuada. Las composiciones o preparaciones preferidas según la
presente invención se elaboran de modo que una forma de dosis
unitaria por vía oral contiene entre 10 y 1000 mg de compuesto
activo.
Los comprimidos, pastillas para chupar,
pastillas, cápsulas, y similares también pueden contener lo
siguiente: un aglutinante tal como goma tragacanto, goma arábiga,
almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato
dicálcico; un agente desintegrante tal como almidón de maíz, almidón
de patata, ácido algínico, y similares; un lubricante tal como
estearato de magnesio; y un edulcorante tal como sacarosa, lactosa;
o puede añadirse sacarina o un agente saborizante tal como menta,
aceite de gaulteria o saborizante de cereza. Cuando la forma de
dosis unitaria es una cápsula, puede contener, además del tipo de
materiales mencionados anteriormente, un excipiente líquido. Otros
materiales diversos pueden estar presentes en forma de
recubrimientos o como aditivos para modificar de alguna otra manera
la forma física de la dosis unitaria. Por ejemplo, los comprimidos,
pastillas o cápsulas pueden recubrirse con goma laca, azúcar, o
ambas. Un jarabe o elixir puede contener el compuesto activo,
sacarosa como agente edulcorante, metil- y propilparabenos como
conservantes, un colorante y un saborizante tal como sabor de
cereza o de naranja. Naturalmente, cualquier material utilizado en
la preparación de cualquier dosis unitaria debe ser
farmacéuticamente puro y sustancialmente no tóxico en las cantidades
utilizadas. Además, dichos compuestos activos pueden incorporarse
en preparaciones y formulaciones de liberación sostenida.
Dichos compuestos activos también pueden
administrarse por vía parenteral o intraperitoneal. Las soluciones
o suspensiones de dichos compuestos activos en forma de base libre o
de sal farmacológicamente aceptable pueden prepararse en agua
mezclada de forma adecuada con un tensioactivo tal como
hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones también pueden prepararse
en glicerol, polietilenglicoles líquidos y sus mezclas en aceites.
En condiciones normales de almacenamiento y utilización, estas
preparaciones contienen un conservante para prevenir la
proliferación de microorganismos.
Las formas farmacéuticas adecuadas para su
utilización en inyecciones incluyen soluciones o dispersiones
acuosas estériles y polvos estériles para la preparación
extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables. En todos los
casos, la forma debe ser estéril y debe ser líquida para que pueda
administrarse fácilmente con jeringa. Debe ser estable en las
condiciones de fabricación y almacenamiento, y debe protegerse de la
acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y
hongos. El excipiente puede ser un disolvente o medio de dispersión
que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo,
glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), mezclas
adecuadas de los mismos, y aceites vegetales.
La administración intravenosa es una forma
preferida de administración de los compuestos de la invención. Para
la administración intravenosa, los ejemplos no limitantes de
excipientes adecuados incluyen solución salina fisiológica, agua
bacteriostática, Cremophor ELTM (BASF, Parsippany, N.J.) o solución
salina tamponada con fosfato (PBS). La composición debe ser estéril
y debe ser líquida para que pueda administrarse fácilmente con
jeringa. Debe ser estable en las condiciones de fabricación y
almacenamiento, y debe protegerse de la acción contaminante de
microorganismos tales como bacterias y hongos. El excipiente puede
ser un disolvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo,
agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y
polietilenglicol líquido, y similares), y mezclas adecuadas de los
mismos. La prevención de la acción de microorganismos puede
lograrse utilizando varios agentes antibacterianos y antifúngicos,
por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico,
timerosal, y similares. En muchos casos, será preferible incluir en
la composición agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares,
polialcoholes tales como manitol, sorbitol, cloruro de sodio. La
absorción prolongada de las composiciones inyectables puede lograrse
incluyendo en la composición un agente que retarda la absorción,
por ejemplo, monoestearato de aluminio
y gelatina.
y gelatina.
Tal y como se utiliza en la presente invención,
el término proporcionar una cantidad eficaz de un compuesto
significa bien la administración directa de dicho compuesto, o la
administración de un profármaco, derivado o análogo que se
transformará en el interior del organismo en la cantidad eficaz del
compuesto.
Además de su utilidad descrita anteriormente,
algunos de los compuestos de la presente invención son útiles para
la preparación de otros compuestos de la presente invención.
Los compuestos de los ejemplos de la presente
invención se evaluaron en diversos procedimientos estándar de
análisis farmacológico que demostraron que los compuestos de la
presente invención poseen actividad significativa como
estimuladores de la polimerización de microtúbulos, y son agentes
antineoplásicos. Por consiguiente, sobre la base de la actividad
demostrada en los procedimientos estándar de análisis farmacológico,
los compuestos de la presente invención son útiles como agentes
antineoplásicos. Los cánceres asociados se seleccionan de entre el
grupo constituido por cáncer de mama, de colon, de pulmón, de
próstata, melanoma, epidérmico, leucemia, de riñón, de vejiga,
bucal, de laringe, de esófago, de estómago, de ovario, de páncreas,
de hígado, de piel, y de cerebro. En particular, los compuestos de
la presente invención exhiben un efecto similar al del paclitaxel. A
continuación se presentan los procedimientos de análisis utilizados
y los resultados obtenidos.
\vskip1.000000\baselineskip
El medio es RPMI-1640 con
L-glutamina, enriquecido con suero de ternero fetal
termoinactivado al 10%, 100 unidades/ml de penicilina, y 100
\mug/ml de estreptomicina (Gibco, Grand Island, NY). La tubulina
rica en la proteína asociada a microtúbulos (MAP), que contiene
aproximadamente 70% de tubulina y 30% de MAP (nº ML113), y la
tubulina de alta pureza (> 99% de pureza, nº TL238), ambas
procedentes de cerebro bovino, se obtienen de Cytoskeleton, Inc.,
Denver, CO. El tampón PEM
(piperazina-N,N'-bis [2-ácido
etanosulfónico] 80 mM, pH 6,9, ácido
etilenglicol-bis((\beta-aminoetil-éter)-N,N,N',N'-tetraacético
1 mM, cloruro de magnesio 1 mM) y
guanosina-5'-trifosfato (GTP) se
obtienen asimismo de Cytoskeleton. El [^{3}H]paclitaxel, de
actividad específica 14,7 Ci/mmol, se adquiere de Moravek
Biochemicals (Brea, CA). La [^{3}H]vinblastina, de
actividad específica 9,60 Ci/mmol, y las columnas MicroSpin
G-50 se obtienen de Amersham Biosciences
(Piscataway, NJ). La [^{3}H]colquicina, de actividad
específica 76,5 Ci/mmol, se obtiene de New England Nuclear (Boston,
MA). Otros reactivos se obtienen de Sigma (St. Louis, MO).
\vskip1.000000\baselineskip
Las líneas celulares de cáncer humano se
obtienen, a no ser que se indique lo contrario, de la American Type
Culture Collection (Rockville, MD). Las siguientes líneas celulares
progenitoras sensibles a fármacos, y sus líneas homólogas derivadas
resistentes a fármacos, se obtienen de las líneas originales como se
indica a continuación: (a) la línea S1 (línea progenitora a partir
de un subclón de la línea de carcinoma de colon humano LS174T) y la
línea derivada S1-M1-3,2 (denominada
S1-M1 en la presente memoria) que expresa la
proteína transportadora de fármacos MXR, fueron obtenidas del Dr.
L. Greenberger, Wyeth Research (Rabindran, S. K., He, H., Singh,
M., Brown, E., Collins, K. I., Annable, T., y Greenberger, L. M.
Reversal of a novel multidrug resistance mechanism in human colon
carcinoma cells by fumitremorgin C. Cancer Res., 58:
5850-5858, 1998); (b) la línea progenitora de
leucemia promielocítica humana HL-60 y la línea
derivada HL-60/ADR, que expresa la proteína
transportadora de fármacos MRP1, fueron obtenidas del Dr. M. Center,
University of Kansas (McGrath, T., y Center, M. S. Adriamycin
resistance in HL60 cells in the absence of detectable
P-glycoprotein. Biochem. Biophys. Res. Commun.,
145: 1171-1176, 1987), a través del Dr. L.
Greenberger, Wyeth Research; y (c) la línea progenitora
KB-3-1 (denominada KB en la presente
memoria, clonada a partir de un carcinoma epidermoide humano) y las
líneas derivadas KB-8-5 y
KB-V1, que expresan niveles moderados y muy
elevados, respectivamente, de la proteína transportadora de
fármacos MDR1 (glucoproteína P) fueron obtenidas del Dr. M.
Gottesman, National Cancer Institute (Shen, D. W., Cardarelli, C.,
Hwang, J., Cornwell, M., Richert, N.,Ishii, S., Pastan, I., y
Gottesman, M. M. Multiple drug-resistant human KB
carcinoma cells independently selected for
high-level resistance to colchicine, adriamycin, or
vinblastine show changes in expression of specific proteins. J.
Biol. Chem., 261: 7762-7770, 1986) a través del Dr.
L. Greenberger, Wyeth Research.
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizan dos ensayos estándar distintos para
el análisis de la citotoxicidad: el ensayo "MTS" y el ensayo
"SRB".
El ensayo MTS, que está comercializado en forma
de kit por Promega (Madison, WI; CellTiter 96 AQueous, Ensayo no
radiactivo de proliferación celular), se basa en la conversión por
células viables, pero no por células muertas, de la sal de
tetrazolio, MTS
(3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-5-(3-carboximetoxifenil)-2-(4-sulfofenil)-2H-tetrazolio,
sal interna), en un formazano coloreado hidrosoluble que se detecta
por espectrofotometría. Los compuestos se analizan a nueve
concentraciones, con el objeto de determinar los valores de la
CI_{50}. Para el procedimiento de análisis, las células se
recogen por tripsiniziación (o, en el caso de células no adherentes,
por resuspensión simple), se lavan, se cuentan y se distribuyen en
pocillos de placas de microvaloración de fondo plano de 96 pocillos
a una concentración de 1000 células por pocillo en 200 \mul de
medio. Además, una fila de pocillos en una placa distinta recibe
células como se ha indicado anteriormente (placa de "tiempo
0"). Todas las placas se incuban a 37ºC en aire húmedo con 5% de
CO_{2} durante aproximadamente 24 h.
En el día 2, los compuestos de la prueba se
diluyen y se añaden a los pocillos. Los compuestos se disuelven en
DMSO a una concentración de 10 mg/ml. Para cada compuesto se
preparan nueve diluciones de 2 veces en serie en DMSO. Diez
microlitros de cada dilución en DMSO se transfieren a 100 \mul del
medio, se mezcla bien, y después se transfieren 5 \mul de esta
dilución por cuadruplicado a pocillos que contienen células. La
concentración final elevada de cada compuesto es típicamente
1-5 \muM. Las placas se transfieren de nuevo al
incubador durante tres días. En el momento de la adición del fármaco
a las placas del experimento, se lleva cabo el ensayo con MTS en la
placa de "tiempo 0". Así se obtiene el "valor de MTS a tiempo
0", que está relacionado con el número de células viables por
pocillo en el momento de la adición del fármaco.
Después de tres días en cultivo con los
compuestos de prueba (día 5, en total), se lleva cabo el ensayo con
MTS en todos los pocillos de las placas del experimento. Se
promedian los valores de absorbancia de los pocillos con muestra
por cuadruplicado y se dividen por el promedio de los valores a
"tiempo 0". El promedio de los pocillos testigo sin fármaco,
dividido por el promedio del valor a "tiempo 0", representa el
aumento máximo del desarrollo del color relativo de MTS debido al
crecimiento de las células durante los tres días finales del
cultivo. El promedio de los pocillos testigo con elevada
concentración de fármaco, dividido por el valor a "tiempo 0",
representa el mínimo del desarrollo del color relativo para las
células que habían sido completamente destruidas. Los nueve valores
para cada compuesto se representan frente a la concentración, y la
concentración que produce un desarrollo del color relativo a medio
camino entre el máximo y el mínimo se considera el valor de la
CI_{50}. Los compuestos más potentes presentaban los valores
mínimos de CI_{50}.
El ensayo estándar para el análisis de la
citotoxicidad con SRB se lleva a cabo con arreglo a métodos
previamente descritos (Discafani, C. M., Carroll, M.L., Floyd Jr.,
M. B. F., Hollander, I. J., Husain, Z., Johnson, B. D., Kitchen,
D., May, M. K., Malo, M. S., Minnick Jr., A. A., Nilakantan, R.,
Shen, R., Wang Y-F., Wissner, A., Greenberger, L.
M. Irreversible inhibition of epidermal growth factor receptor
tyrosine kinase with in vivo activity by
N-[4-[3-bromophenyl)amino]-6-quinaxolinyl]-2-butynamide
(CL-387,785). Biochem. Pharmacol., 57:
917-925, 1999). En resumen: se siembran células en
100 \mul de medio en placas de microvaloración de fondo plano de
96 pocillos en la mañana del día 1, y se deja que las células se
adhieran a las placas durante 2-6 h. Los compuestos
se diluyen en serie en medio en forma de soluciones madre 2X, y se
añaden 100 \mul de dichas soluciones madre a las células por
duplicado. Los compuestos se incuban con las células durante 3
días. Al final del período de incubación se lleva a cabo el ensayo
con sulforrodamina B (SRB), que valora el contenido de proteínas
como medida de la supervivencia celular, como se ha descrito
previamente (Skehan, P., Storeng, R., Scudiero, D., Monks, A.,
McMahon, J., Vistica, D., Warren, J. T., Bokesch, H., Kenney, S.,
Boyd, M. R. New colorimetric cytotoxicity assay for
anticancer-drug screening. J. Natl. Cancer Inst.,
82: 1107-1112, 1990), con algunas modificaciones.
El medio se decanta suavemente de las placas y se sustituye con 200
\mul por pocillo de medio frío exento de suero, que contiene una
concentración final de ácido tricloroacético de 10%. Las placas se
incuban durante 1 h a 4º, se lavan 5 veces en agua destilada fría, y
se secan con aire durante toda la noche. Las células fijadas se
tiñen durante 10 min con 80 \mul por pocillo de solución de SRB
al 0,04% preparada en ácido acético glacial al 1%. La solución de
tinción se decanta, las placas se lavan 5 veces en ácido acético
glacial al 1%, y después se secan con aire hasta que quedan
completamente secas. El producto celular teñido se disuelve en 150
\mul por pocillo de base Trizma 10 mM, con agitación, durante 20
minutos. La absorbancia se lee en un lector de placas de marcado
múltiple Victor V (Perkin Elmer, Gaithersburg, MD).
\vskip1.000000\baselineskip
Se llevan a cabo dos variaciones de este
procedimiento: una utilizando tubulina rica en MAP, y otra
utilizando tubulina pura.
La tubulina rica en MAP se disuelve en tampón
PEM enfriado con hielo que contiene GTP 1 mM (tampón GPEM) a una
concentración de 1,3 mg/ml. La solución se centrifuga a la máxima
velocidad en una microcentrifugadora Eppendorf modelo 5415C
(Brinkmann Instruments, Westbury, NY) durante 10 min a 4ºC
inmediatamente antes de su utilización. La solución de tubulina se
añade a los pocillos de la mitad del área de una placa de 96
pocillos (Costar nº 3696, Corning, Inc., Corning, NY) que ya
contenía los compuestos de interés. Cada compuesto se analiza por
duplicado a una concentración final de 0,3 \muM en un volumen de
110 \mul por pocillo. La concentración final de DMSO en todos los
pocillos es 0,3%. Las reacciones testigo, que recibían solamente el
disolvente del compuesto, se llevan acabo por cuadruplicado. La
placa se coloca en un lector de placas SpectraMax Plus (Molecular
Devices Corp. Sunnyvale, CA) mantenido con un termostato a 24ºC, y
la absorbancia de cada pocillo a 340 nm, que es una medida de la
aparición de turbidez debida a la formación de polímeros de
tubulina, se determina cada minuto durante 60 minutos. La
absorbancia a tiempo 0 para cada pocillo se resta de las lecturas
subsiguientes de absorbancia para dicho pocillo, y después se
promedian los duplicados.
El procedimiento seguido en el caso de la
tubulina pura es similar, con la salvedad de que se introducen los
siguientes cambios: la tubulina pura se disuelve en tampón PEM frío
que contiene glicerol al 10% sin GTP añadido, a una concentración
de 1,5 a 1,8 mg/ml (15 a 18 \muM). El sobrenadante obtenido tras
la centrifugación se dispensa en la mitad de una placa de 96
pocillos que ya contenía los compuestos. Cada compuesto se analiza
por duplicado a una concentración final de 24,3 \muM. El lector de
placas se mantiene con un termostato a 35ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
La unión de los compuestos de los ejemplos de la
presente invención a la tubulina de elevada pureza se estudió
utilizando métodos de inhibición competitiva. El heterodímero de
\alpha\beta-tubulina contiene sitios de unión
para las tres clases principales de agentes farmacológicos que
actúan en los microtúbulos: taxanos, agentes que actúan en el sitio
de la vinca/péptidos, y agentes que actúan en el sitio de la
colquicina. Para estudiar la posible competición en los sitios de
la vinca/péptidos y los sitios de la colquicina, se llevan a cabo
incubaciones en condiciones que no favorecen la polimerización,
debido a que la vinblastina y la colquicina se unen preferentemente
al heterodímero no polimerizado. Por otra parte, para estudiar la
posible competición en el sitio del taxano, se utiliza tubulina
polimerizada (microtúbulos) debido a que el paclitaxel se une
preferentemente a los microtúbulos.
La tubulina de elevada pureza se disuelve en
tampón PEM sin GTP, y se utiliza a una concentración final de 1,0 a
1,3 mg/ml (10 a 13 \muM). A partes alícuotas de la solución de
tubulina se añaden varios competidores (por cuadruplicado) a
concentraciones finales de 100 \muM, y [^{3}H]vinblastina
o [^{3}H]colquicina a concentraciones finales de 100 nM o
50 nM, respectivamente. Estas soluciones se incuban a 24ºC durante 1
h, y después se aplican a columnas de MicroSpin
G-50, que se centrifugan durante 2 min a 3000 rpm en
una microcentrifugadora Eppendorf 5415C. Se mezcla una parte
alícuota del efluente de cada columna (que contiene tubulina y
radioligando unido) con líquido de centelleo, y se cuenta en un
espectrofotómetro de centelleo líquido. Los testigos incluyen
muestras sin competidor, y muestras con vincristina, colquicina o
paclitaxel no marcados. La capacidad de cada competidor para
inhibir la unión del radioligando se expresa como porcentaje de la
unión del testigo en ausencia de cualquier competidor.
Para la competición con
[^{3}H]paclitaxel, la tubulina de elevada pureza se
disuelve en tampón PEM con glutamato 0,75 M y
didesoxi-GTP 25 \muM; la concentración final de
proteínas es 0,25 a 0,35 mg/ml (2,5 a 3,5 \muM). Estas
condiciones estimulan la formación rápida de polímeros cortos y
estables de microtúbulos (Hamel, E., del Campo, A. A., y Lin, C. M.
Stability of tubulin polymers formed with dideoxiguanosine
nucleotides in the presence and absence of
microtubule-associated proteins. J. Biol. Chem.,
259: 2501-2508, 1984). Esta solución se incuba
durante 30 min a 37ºC para permitir la formación de los
microtúbulos. A continuación se añaden [^{3}H]paclitaxel
(concentración final de 2,1 \muM, 1,2 Ci/mmol) y competidor
(concentración final de 20 \muM, con la salvedad de que es 5
\muM en el caso del paclitaxel no marcado) a partes alícuotas de
la solución de tubulina polimerizada, y se continúa la incubación a
37ºC durante otros 30 min. Los testigos incluyen muestras sin
competidor y muestras con vincristina, colquicina o paclitaxel no
marcados. Después se centrifugan las reacciones a la máxima
velocidad en una microcentrifugadora Eppendorf 5415C durante 20 min
a temperatura ambiente, para sedimentar las proteínas de los
microtúbulos. Se mezclan partes alícuotas de cada sobrenadante por
triplicado con líquido de centelleo y se cuentan en un
espectrofotómetro de centelleo líquido. A partir de la cantidad de
radioactividad en los sobrenadantes y la radiactividad total
inicial medida se calcula la cantidad de [^{3}H]paclitaxel
unido a las proteínas de microtúbulos sedimentadas. La capacidad de
cada competidor para inhibir la unión del radioligando a las
proteínas sedimentadas se expresa como porcentaje de los testigos
sin competidor.
\vskip1.000000\baselineskip
COLO 205 es una línea celular de carcinoma de
colon humano que se utiliza para el análisis comparativo de los
ejemplos de la presente invención y de varios compuestos de
referencia (Tabla 1). Esta línea es sensible al paclitaxel y a la
vincristina.
\vskip1.000000\baselineskip
Las líneas KB expresan diferentes cantidades de
la bomba de membrana de la glucoproteína P (MDR1), que produce
resistencia a la acción de muchos compuestos citotóxicos, incluidos
paclitaxel y vincristina. La línea KB progenitora no expresa la
glucoproteína P; la línea KB-8-5
expresa niveles moderados de la proteína, y la línea
KB-V1 expresa niveles muy elevados. La capacidad de
la glucoproteína P para reconocer y exportar un posible agente
citotóxico puede inferirse a partir del cambio en los valores de la
CI_{50} en estas líneas (Loganzo, F., Discafani, C. M., Annable,
T., Beyer, C., Musto, S., Hari, M., Tan, X., Hardy, C., Hernandez,
R., Baxter, M., Singanallore, T., Khafizova, G., Poruchynsky, M.S.,
Fojo,T., Nieman, J.A., Ayral-Kaloustian,S., Zask,
A., Andersen, R. J., y Greenberger, L. M. HTI-286, a
synthetic analogue of the tripeptide hemiasterlin, is a potent
antimicrotubule agent that circumvents
P-glycoprotein-mediated resistance
in vitro and in vivo. Cancer Res., 63:
1838-1845, 2003). Si un compuesto es reconocido por
la glucoproteína P, su valor de CI_{50} aumentará de forma
sustancial (varios cientos de veces) al pasar de KB a
KB-8-5 a KB-V1; si
un compuesto no es reconocido, tendrá valores de CI_{50}
similares (una diferencia de 3 veces o menos) en las tres líneas.
Por ejemplo, como se muestra en la Tabla 2, las células
KB-8-5 son moderadamente resistentes
a paclitaxel (19 veces), vincristina (11 veces), colquicina (3,4
veces) y doxorrubicina (3,0 veces). En contraposición, el compuesto
del ejemplo 6 de la presente invención presenta un cambio de 1,4 en
los valores de CI_{50}. Además, el compuesto del ejemplo 4,
analizado en el procedimiento de ensayo de la citotoxicidad con SRB
(Tabla 3), presenta una relación de 2,5, en comparación con una
relación de 16 para el paclitaxel.
Pueden determinarse incluso ligeras
interacciones de los compuestos con la glucoproteína P empleando la
línea KB-V1, que expresa un nivel de esta proteína
superior al que se encuentra típicamente en las muestras clínicas
procedentes de diversos tumores (Goldstein, L. J.,Galski, H., Fojo,
T., Willingham, M., Lai, S.L., Gazdar, A., Pirker, R., Green, A.,
Crist, W., Brodeur, G. M., Lieber, M., Cossman, J., Gottesman, M.
M., y Pastan, I. Expression of a multidrug resistance gene in human
cells. J. Natl. Cancer Inst. (Bethesda), 81:
116-124, 1989). Las células KB-V1
presentan una elevada resistencia a paclitaxel (> 345 veces),
vincristina (> 156 veces), colquicina (116 veces), mitoxantrona
(77 veces) y doxorrubicina (> 130 veces). El compuesto del
ejemplo 6 de la presente invención presenta un cambio de 4,6 veces
en la CI_{50}, en comparación con la línea KB progenitora (Tabla
2). Esto indica que el compuesto del ejemplo 6 apenas es reconocido
por la glucoproteína P y, por consiguiente, que dicho compuesto
supera la resistencia, mediada por la glucoproteína P, a la muerte
celular. El compuesto del ejemplo 4, analizado en el procedimiento
de ensayo de la citotoxicidad con SRB (Tabla 3), presenta una
relación de 99, en comparación con una relación de > 1.360 para
el paclitaxel en el mismo ensayo, lo que indica que aunque el
compuesto del ejemplo 4 muestra un mayor reconocimiento por la
glucoproteína P que el compuesto del ejemplo 6, es también mucho
menos reconocido que el paclitaxel.
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Las células HL-60/ADR
sobreexpresan la proteína de multirresistencia MRP1 que media la
resistencia a algunos agentes quimioterápicos (Gottesman, M. M.,
Fojo, T., y Bates, S. E. Multidrug resistance in cancer: role of
ATP-dependent transporters. Nature Rev. Cancer, 2:
48-58, 2002). Los valores de CI_{50} del compuesto
del ejemplo 6 de la presente invención, así como de compuestos de
referencia, en células HL-60/ADR se comparan con
los valores de la línea progenitora sensible HL-60.
Los resultados, que se presentan en la Tabla 4, indican que
mientras que las células HL-60/ADR muestran
resistencia a vincristina (8,2 veces), colquicina (7,4 veces),
mitoxantrona (17 veces) y doxorrubicina (93 veces), dichas células
no muestran resistencia al compuesto del ejemplo 6. Esto indica que
el compuesto del ejemplo 6 no es reconocido por la MRP1 y, por
consiguiente, supera la resistencia celular mediada por dicho
transportador.
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Las células S1-M1 sobreexpresan
el transportador MXR que media en la resistencia a algunos agentes
quimioterápicos (Gottesman, M. M., Fojo, T., y Bates, S. E.
Miltidrug resistance in cancer: role of
ATP-dependent transporters. Nature Rev. Cancer, 2:
48-58, 2002). Los valores de CI_{50} del compuesto
del ejemplo 6 de la presente invención, así como de los compuestos
de referencia, en células S1-M1 se comparan con los
valores en la línea progenitora sensible S1. Los resultados, que se
presentan en la Tabla 5, indican que mientras que las células
S1-M1 muestran resistencia a mitoxantrona (> 300
veces) y a doxorrubicina (74 veces), no muestran resistencia al
compuesto del ejemplo 6. Esto indica que el compuesto del ejemplo 6
no es reconocido por MXR y que, por consiguiente, supera la
resistencia celular mediada por dicho transportador.
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En este ensayo, las reacciones testigo con
tubulina rica en MAP muestran un perfil de absorbancia en forma de
S, caracterizado por tres fases: en primer lugar, una fase de
retardo durante la que no tienen lugar cambios en la absorbancia;
en segundo lugar, una fase de polimerización en la que aumenta la
absorbancia; y en tercer lugar, una fase de meseta, en la que la
absorbancia ha alcanzado un máximo y apenas tienen lugar cambios.
Los compuestos que aumentan la polimerización, tales como paclitaxel
y docetaxel, disminuyen o eliminan la fase de retardo, aumentan la
velocidad de la fase de polimerización, y a menudo aumentan la
altura de la meseta. Los inhibidores de la polimerización, tales
como vincristina y colquicina, reducen o previenen el aumento de la
absorbancia. El compuesto del ejemplo 6 de la presente invención
tiene un efecto similar al del taxano en la reacción de
polimerización. Este efecto se ha expresado cuantitativamente en la
Tabla 6 dividiendo la media de la A_{340} de cada muestra a los
20 min por la media de la A_{340} del testigo a los 20 min, para
proporcionar un aumento, en veces, sobre el testigo. El paclitaxel y
el docetaxel presentan factores de aumento de 1,8 y 5,4,
respectivamente. El compuesto del ejemplo 6 de la presente invención
presenta un factor de 1,7. En contraposición, la vincristina
presenta un factor de aumento de 0,5, debido a que inhibe
parcialmente la polimerización de tubulina rica en MAP.
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La tubulina pura sin GTP añadido no muestra
polimerización en las reacciones testigo. El docetaxel y el
paclitaxel son capaces de provocar la polimerización de la tubulina
pura en estas condiciones. El compuesto del ejemplo 6 de la
presente invención provoca asimismo la polimerización de la tubulina
pura sin GTP de forma similar a la del docetaxel. La Tabla 7
muestra la medida de la absorbancia en cuatro puntos temporales
después del comienzo de las reacciones para una única concentración
de compuesto. A esta concentración (24,3 \muM), el docetaxel y el
compuesto del ejemplo 6 causan un rápido aumento de la absorbancia
en los primeros 5 min de la reacción hasta alcanzar una meseta. Los
estabilizadores de microtúbulos vincristina y colquicina no
presentaron actividad en este ensayo.
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El sitio al que se unen los compuestos de la
presente invención en la tubulina de alta pureza procedente de
cerebro bovino se determina mediante estudios de inhibición
competitiva empleando los ligandos radiactivos
[^{3}H]vinblastina, [^{3}H]colquicina y
[^{3}H]paclitaxel. Los resultados, que se muestra en la
Tabla 8, indican que el compuesto del ejemplo 6 inhibe la unión de
la [^{3}H]vinblastina al heterodímero de tubulina (17% del
testigo), pero no inhibe la unión de la [^{3}H]colquicina
al heterodímero de tubulina, o la del [^{3}H]paclitaxel a
los microtúbulos. Estos datos constituyen pruebas sólidas de que el
compuesto de dicho ejemplo se une al sitio de la vinca/péptidos de
la tubulina y no a los sitios de la colquicina o del taxano. Entre
los compuestos testigo analizados, la vincristina inhibía la unión
de la [^{3}H]vinblastina pero no la de la
[^{3}H]colquicina, y la colquicina inhibía la unión de la
[^{3}H]colquicina pero no la de la
[^{3}H]vinblastina. La vincristina y la colquicina también
parecían inhibir la unión del [^{3}H]paclitaxel a los
microtúbulos; no obstante, esto no se debe a la competición por la
unión, sino a la despolimerización de los microtúbulos a los que se
une el [^{3}H]paclitaxel. Está claro que el compuesto del
ejemplo 6 de la presente invención no reduce la unión del
[^{3}H]paclitaxel a los microtúbulos, lo que indica que no
compite con la unión del [^{3}H]paclitaxel ni despolimeriza
los microtúbulos a los que se une el [^{3}H]paclitaxel.
Los compuestos de la presente invención
presentan una potente actividad citotóxica frente a múltiples líneas
celulares de cáncer humano en cultivo, incluidas líneas que son
resistentes a paclitaxel y vincristina debido a la sobreexpresión
del transportador de fármacos. Los compuestos aumentan la velocidad
inicial de la polimerización de tubulina rica en MAP, de forma
semejante a la de los taxanos y diferente de los efectos inhibidores
de los agentes despolimerizantes tales como los alcaloides de la
vinca y la colquicina. Los compuestos también provocan la
polimerización de la tubulina pura en ausencia de GTP. Los
compuestos de la presente invención se unen al sitio de la
vinca/péptidos de la tubulina.
Los siguientes ejemplos ilustran de forma
adicional la presente invención. No obstante, deberá entenderse que
la invención no se limita exclusivamente a los ejemplos particulares
presentados a continuación.
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Etapa
A
Una mezcla de
2-(2,4,6-trifluorofenil)malonato de dietilo
(US 6.156.925) (870 mg, 3,0 mmol), 2-aminoimidazol
(Hel. Acta. Chim. 76, 2066 (1993)) (274 mg, 3,3 mmol), y 1,0
ml de tributilamina se agita en atmósfera de nitrógeno a 160ºC
durante 0,5 h, y se enfría hasta la temperatura ambiente. La mezcla
se disuelve en acetato de etilo y la capa orgánica se lava con
ácido clorhídrico 1,0 N (x3) y cloruro de sodio saturado, se seca
con sulfato de magnesio, y se concentra. El residuo se disuelve en
acetato de etilo (5 ml), y a esta solución se le añaden hexanos (50
ml). El material precipitado se recoge por filtración y se lava con
hexanos, para dar lugar a
6-(2,4,6-trifluorofenil)imidazo[1,2-a]pirimidina-5,7-diol
en forma de sólido de color canela (180 mg). EM: m/z
279,9(M-H).
Una mezcla de
6-(2,4,6-trifluorofenil)imidazo[1,2-a]pirimidina-5,7-diol
(180 mg) en 1 ml de oxicloruro de fósforo se calienta a reflujo
durante 6 h. El exceso de oxicloruro de fósforo se elimina en vacío,
y el residuo resultante se disuelve en cloruro de metileno. La capa
orgánica se lava con agua, se seca con sulfato de magnesio, y se
concentra. El residuo se cromatografía en gel de sílice, eluyendo
con un gradiente de acetato de etilo al 10% en hexanos hasta
acetato de etilo al 33% en hexanos. La concentración proporciona
5,7-dicloro-6-(2,4,6-trifluorofenil)imidazo[1,2-a]pirimidina
en forma de sólido blanco (62 mg). EM: m/z 318,0 (M+H).
\newpage
Etapa
B
Una solución de
5,7-dicloro-6-(2,4,6-trifluorofenil)imidazo[1,2-a]pirimidina
(16 mg, 0,05 mmol) y hexametilenoimina (100 mg, 1,0 mmol) en 1 ml
de cloruro de metileno se agita a temperatura ambiente durante 16 h.
La solución orgánica se lava con ácido clorhídrico 0,1 N y cloruro
de sodio saturado, se seca con sulfato de magnesio, y se concentra.
El residuo se cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un
gradiente de acetato de etilo al 20% en hexanos hasta acetato de
etilo al 50% en hexanos. La concentración proporciona
5-acepan-1-il-7-cloro-6-(2,4,6-trifluorofenil)imidazo[1,2-a]pirimidina
en forma de sólido amarillo (15 mg, p.f.
106-108ºC). EM: m/z 381,0 (M+H).
El compuesto del Ejemplo 2 se sintetiza de forma
análoga a la del Ejemplo 1.
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Una solución de
5,7-dicloro-6-(2,4,6-trifluorofenil)imidazo[1,2-a]pirimidina
(16 mg, 0,05 mmol) y 2,2,2-trifluoroetilamina (200
mg, 2,0 mmol) en 1 ml de N,N-dimetilformamida se
agita a temperatura ambiente durante 16 h. Se le añade una solución
de cloruro de sodio saturado, y el producto se extrae con acetato de
etilo. La solución orgánica se lava con cloruro de sodio saturado,
se seca con sulfato de magnesio, y se concentra. El residuo se
cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de
acetato de etilo al 20% en hexanos hasta acetato de etilo al 50% en
hexanos. La concentración proporciona
7-cloro-N-(2,2,2-trifluoroetil)-6-(2,4,6-trifluorofenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-5-amina
en forma de sólido blanco (16 mg, p.f. 155-157ºC).
EM: m/z 381,0 (M+H).
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A una solución de
7-cloro-N-(2,2,2-trifluoroetil)-6-(2,4,6-trifluorofenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-5-amina
(19 mg, 0,05 mmol) y
3-dimetilamino-1-propanol
(51 mg, 0,5 mmol) en 0,5 ml de dimetilsulfóxido a temperatura
ambiente se le añade hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 20 mg,
0,5 mmol). La mezcla se calienta a 50ºC durante 30 minutos, y se
enfría hasta la temperatura ambiente. Se le añade una solución de
cloruro de sodio saturado, y el producto se extrae con acetato de
etilo. La solución orgánica se lava con cloruro de sodio saturado
(x3), se seca con sulfato de magnesio, y se concentra. El residuo se
cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de
acetato de etilo hasta alcohol metílico al 30% en acetato de etilo.
La concentración proporciona
7-cloro-6-{4-[3-(dimetilamino)propoxi]-2,6-difluorofenil}-N-(2,2,2-trifluoroetil)imidazo[1,2-a]pirimidin-5-amina
forma de sólido de color canela (12 mg, p.f.
52-55ºC). EM: m/z 464,3 (M+H).
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Etapa
A
Una mezcla de ácido
2,4,6-trifluorofenilacético (570 mg, 3,0 mmol),
yodoetano (1,56 g, 10 mmol) y carbonato de potasio (1,38 g, 10
mmol) en 5 ml de dimetilsulfóxido se agita a 50ºC durante 3 h, y se
enfría hasta la temperatura ambiente. La mezcla se reparte entre
éter dietílico y agua. La capa orgánica se lava con agua y cloruro
de sodio saturado, se seca con sulfato de magnesio, y se filtra a
través de Magnesol. El filtrado se concentra, para dar lugar a
2,4,6-trifluorofenilacetato de etilo en forma de
aceite de color amarillo claro (581 mg, 2,66 mmol).
Una mezcla de ácido cicloheptanocarboxílico (5,0
g, 35,2 mmol) en 25 ml de cloruro de tionilo se somete a reflujo
durante 1 h, y se concentra. La forma cruda del cloruro de ácido
cicloheptanocarboxílico así obtenido se utiliza directamente en la
siguiente etapa.
Una solución de trifluorofenilacetato de etilo
(436 mg, 2,0 mmol) en 3 ml de tetrahidrofurano se enfría hasta
-78ºC, y se le añade diisopropilamida de litio (2,0 M en
heptano/tetrahidrofurano/etilbenceno, 1,0 ml, 2,0 mmol) gota a
gota, con agitación. La mezcla se agita a -78ºC durante 1 h, y se
añade cloruro de ácido cicloheptanocarboxílico (321 mg, 2,0 mmol)
gota a gota. La mezcla se calienta hasta la temperatura ambiente y
se acidifica con 2 ml de ácido clorhídrico 1,0 N. El producto se
extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con cloruro
de sodio saturado, se seca con sulfato de magnesio, y se concentra.
El residuo se cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un
gradiente de hexanos hasta acetato de etilo al 10% en hexanos. La
concentración proporciona
3-cicloheptil-3-oxo-2-(2,4,6-trifluorofenil)propanoato
de etilo en forma de aceite incoloro (410 mg). EM: m/z 341,2
(M-H).
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Etapa
B
Una mezcla de
3-cicloheptil-3-oxo-2-(2,4,6-trifluorofenil)propanoato
de etilo (342 mg, 1,0 mmol), 2-aminoimidazol
(Helv. Acta. Chim. 76, 2066 (1993) ) (83 mg, 1,0 mmol) y 0,5
ml de tributilamina se agita en atmósfera de nitrógeno a 160ºC
durante 1,5 h y se enfría hasta la temperatura ambiente. La mezcla
se disuelve en acetato de etilo y la capa orgánica se lava con
ácido clorhídrico 1,0 N (x2) y cloruro de sodio saturado, se seca
con sulfato de magnesio, y se concentra, para dar lugar a
5-cicloheptil-6-(2,4,6-trifluorofenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-ol
crudo en forma de aceite oscuro (294 mg).
Una mezcla del
5-cicloheptil-6-(2,4,6-trifluorofenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-ol
anterior (294 mg) en 2 ml de oxicloruro de fósforo se calienta en
condiciones de reflujo durante 6 h. El exceso oxicloruro de fósforo
se elimina en vacío, y el residuo resultante de se disuelve en
cloruro de metileno. La capa orgánica se lava con agua, se seca con
sulfato de magnesio, y se concentra. El residuo se cromatografía en
gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 10%
en hexanos hasta acetato de etilo al 33% en hexanos. La
concentración proporciona
7-cloro-5-cicloheptil-6-(2,4,6-trifluorofenil)imidazo[1,2-a]pirimidina
en forma de sólido blanco (24 mg). EM: m/z 380,2 (M+H).
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\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
3-cicloheptil-3-oxo-2-(2,4,6-trifluorofenil)propanoato
de etilo (342 mg, 1,0 mmol), 2-aminoimidazol
(Hel. Acta Chim. 76, 2066 (1993)) (83 mg, 1,0 mmol) y 0,5 ml
de tributilamina se agita en atmósfera de nitrógeno a 160ºC durante
1,5 h y se enfría hasta la temperatura ambiente. La mezcla se
disuelve en acetato de etilo y la capa orgánica se lava con ácido
clorhídrico 1,0 N (x2) y cloruro de sodio saturado, se seca con
sulfato de magnesio, y se concentra, para dar lugar al
5-cicloheptil-6-(2,4,6-trifluorofenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-ol
crudo en forma de aceite oscuro.
A una solución del
5-cicloheptil-6-(2,4,6-trifluorofenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-ol
anterior y
3-dimetilamino-1-propanol
(206 mg, 2,0 mmol) en 3,0 ml de dimetilsulfóxido a temperatura
ambiente se le añade hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 80
mg, 2,0 mmol). La mezcla se calienta a 40ºC durante 2 h, y se enfría
hasta la temperatura ambiente. Se le añade una solución de cloruro
de sodio saturado, y el producto se extrae con acetato de etilo. La
solución orgánica se lava con cloruro de sodio saturado (x3), se
seca con sulfato de magnesio, y se concentra. Al residuo se le
añaden 5 ml de oxicloruro de fósforo y 2 ml de
N,N-dietilanilina, y la mezcla se calienta a 110ºC durante 1
h. El exceso de oxicloruro de fósforo se elimina en vacío, y el
residuo resultante se reparte entre acetato de etilo y solución de
carbonato de sodio al 5%. La capa orgánica se lava con cloruro de
sodio saturado, se seca con sulfato de magnesio, y se concentra. El
residuo se cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un
gradiente de acetato de etilo hasta alcohol metílico al 20% en
acetato de etilo. La concentración proporciona
3-[4-(7-cloro-5-cicloheptilimidazo[1,2-a]pirimidin-6-il)-3,5-difluorofenoxi]-N,N-dimetilpropan-1-amina
en forma de aceite de color marrón (24 mg). EM: m/z 463,3
(M+H).
El
2-(2,4,6-trifluorofenil)malonato de dietilo
se describe en el documento US 6.156.925. El
2-aminoimidazol se prepara como se describe en
Helv. Acta. Chim. 76, 2066 (1993).
Claims (36)
1. Compuesto representado por la Fórmula
(I):
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\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{1} se selecciona de entre
\vskip1.000000\baselineskip
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R^{2} es un grupo de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3} es H, o alquilo
C_{1}-C_{3};
R^{4} es H, o alquilo
C_{1}-C_{3}; o
R^{3} y R^{4} forman, cuando se enlazan
opcionalmente entre sí, un anillo heterocíclico saturado de 6 a 8
miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno,
0-1 átomos de oxígeno y 0-1 átomos
de azufre, y opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1}-C_{3};
R^{5} es H, alquilo
C_{1}-C_{3} o fluoroalquilo
C_{1}-C_{3};
Y es un grupo de fórmula
-O(CH_{2})_{n}Q;
n es un número entero de 2, 3 ó 4;
Q es -OH, o -NR^{6}R^{7};
R^{6} y R^{7} son independientemente H o
alquilo C_{1}-C_{3}; o
R^{6} y R^{7} forman, cuando se enlazan
opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos,
un anillo heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros que tiene
1-2 átomos de nitrógeno, 0-1 átomos
de oxígeno y 0-1 átomos de azufre, y opcionalmente
sustituido con R^{8};
R^{8} es alquilo
C_{1}-C_{3};
L^{1}, L^{2}, L^{3} y L^{4} son, cada
uno independientemente, H, F, Cl, Br o CF_{3};
X es Cl o Br;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{2} es un grupo de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en
el que n es 3.
4. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que Q es -NR^{6}R^{7}.
5. Compuesto según la reivindicación 4, en el
que R^{6} es metilo y R^{7} es H o metilo.
6. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que L^{1} y L^{4} son F.
7. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que L^{2} y L^{3} son H.
8. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que X es Cl.
9. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el que R^{3} es H o metilo.
10. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en el que R^{4} es H.
11. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, en el que R^{5} es CF_{3}.
12. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, en el que la Fórmula (I) está representada
por la Fórmula (Ia):
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
13. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que: la Fórmula (I) está representada por la Fórmula (Ia):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
n es
3;
X es Cl o Br;
Y es un grupo de fórmula
-O-(CH_{2})_{n}Q;
R^{3} es H o metilo;
R^{4} es H;
Q es -NR^{6}R^{7};
R^{5} es CF_{3};
R^{6} y R^{7} son, cada uno
independientemente, H o alquilo C_{1}-C_{3};
o
R^{6} y R^{7} forman, cuando se enlazan
opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos,
un anillo heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros que tiene
1-2 átomos de nitrógeno, 0-1 átomos
de oxígeno y 0-1 átomos de azufre, y opcionalmente
sustituido con R^{8};
R^{8} es alquilo
C_{1}-C_{3};
L^{1} y L^{4} son F;
L^{2} y L^{3} son H;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\newpage
14. Compuesto según la reivindicación 13, en el
que:
R^{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
X es Cl;
n es 3;
Y es -O(CH_{2})_{n}Q;
Q es -NR^{6}R^{7};
R^{3} es H o metilo,
R^{4} es H;
R^{5} es CF_{3};
R^{6} es metilo;
R^{7} es H o metilo;
L^{1} y L^{4} son F;
L^{2} y L^{3} son H;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, en el que la Fórmula (I) está representada
por la Fórmula (Ib):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
\newpage
16. Compuesto según la reivindicación 1 en el
que la Fórmula (I) está representada por la Fórmula (Ib):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
n es
3;
X es Cl o Br;
Y es un grupo de fórmula
-O-(CH_{2})_{n}Q;
R^{3} es H o metilo;
R^{4} es H;
Q es -NR^{6}R^{7};
R^{5} es CF_{3};
R^{6} y R^{7} son, cada uno
independientemente, H o alquilo C_{1}-C_{3};
o
R^{6} y R^{7} forman, cuando se enlazan
opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos,
un anillo heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros que tiene
1-2 átomos de nitrógeno, 0-1 átomos
de oxígeno y 0-1 átomos de azufre, y opcionalmente
sustituido con R^{8};
R^{8} es alquilo
C_{1}-C_{3};
L^{1} y L^{4} son F;
L^{2} y L^{3} son H;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\newpage
17. Compuesto según la reivindicación 14, en el
que:
R^{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
n es
3;
X es Cl;
Y es un grupo de fórmula
-O(CH_{2})_{n}Q;
Q es -NR^{6}R^{7};
R^{4} es H;
R^{6} es metilo;
R^{7} es H o metilo;
L^{1} y L^{4} son F;
L^{2} y L^{3} son H;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
18. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el que R^{1} es cicloalquilo
C_{6}-C_{8}, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
19. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que:
R^{1} es cicloalquilo
C_{6}-C_{8};
R^{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
n es
3;
X es Cl;
Y es un grupo de fórmula
-O(CH_{2})_{n}Q;
Q es -NR^{6}R^{7};
R^{6} es metilo;
R^{7} es H o metilo;
L^{1} y L^{4} son F;
L^{2} y L^{3} son H;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
20. Compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado de entre el grupo constituido por:
7-Cloro-6-{4-[3-(dimetilamino)propoxi]-2,6-difluorofenil}-N-(2,2,2-trifluoroetil)imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ami-
na,
na,
3-[4-(7-Cloro-5-cicloheptilimidazo[1,2-a]pirimidin-6-il)-3,5-difluorofenoxi]-N,N-
dimetilpropan-1-amina,
7-Cloro-6-{4-[4-(dimetilamino)butoxi]-2,6-difluorofenil}-N-(2,2,2-
trifluoroetil)imidazo[1,2-a]pirimidin-5-amina,
N-{3-[4-(7-cloro-5-ciclohexilimidazo[1,2-a]pirimidin-6-il)-3,5-
difluorofenoxi]propil}-N,N-dimetilamina,
7-cloro-6-{2,6-difluoro-4-[3-(metilamino)propoxi]fenil}-N-(2,2,2-trifluoro-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-5-amina,
y
7-cloro-6-{4-[3-(dimetilamino)propoxi]-2,6-difluorofenil}-N-(2,2,2-trifluoro-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-5-amina;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
21. Compuesto según la reivindicación 4,
seleccionado de entre el grupo constituido por:
7-cloro-6-{2,6-difluoro-4-[3-(metilamino)propoxi]fenil}-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]imidazo[1,2-a]pirimidin-5-amina,
y
7-cloro-6-{4-[3-(dimetilamino)propoxi]-2,6-difluorofenil}-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]imidazo[1,2-a]piri-
midin-5-amina,
midin-5-amina,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
22. Compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado de entre el grupo constituido por:
7-cloro-6-{2,6-difluoro-4-[3-(metilamino)propoxi]fenil]-N-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]imidazo[1,2-a]pirimidin-5-amina,
y
7-cloro-6-{4-[3-(dimetilamino)propoxi]-2,6-difluorofenil}-N-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]imidazo[1,2-a]pirimidin-5-amina,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
23. Utilización de un compuesto de Fórmula (I)
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un
medicamento destinado al tratamiento o a la inhibición del
crecimiento de células de tumores cancerosos y enfermedades
relacionadas en un mamífero.
24. Utilización de un compuesto de Fórmula (I)
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un
medicamento destinado al tratamiento o a la prevención de tumores
que expresan multirresistencia (MDR) o que son resistentes debido a
MDR en un mamífero.
25. Composición farmacéutica que comprende un
compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un excipiente
farmacéuticamente aceptable.
\newpage
26. Utilización de un compuesto de fórmula
(II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{1} y X son tal como se han definido en la
reivindicación 1,
R^{2} es un grupo de fórmula
en la que Y es H, F, Cl, o un grupo
de fórmula -O(CH_{2})_{n}Q; y n, Q, L^{1},
L^{2} ,L^{3} y L^{4}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6},
R^{7} y R^{8} son tal como se han definido en la reivindicación
1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la
preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la
inhibición del crecimiento de células de tumores cancerosos y
enfermedades relacionadas en un
mamífero.
\vskip1.000000\baselineskip
27. Utilización de un compuesto de fórmula (II)
según la reivindicación 26, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, en la preparación de un medicamento destinado al
tratamiento o a la prevención de tumores que expresan
multirresistencia (MDR) o que son resistentes debido a MDR en un
mamífero.
28. Utilización de un compuesto de fórmula (II)
según la reivindicación 26, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, en la preparación de un medicamento destinado al
tratamiento, a la inhibición del crecimiento, o a la erradicación de
un tumor en un mamífero, en el que dicho tumor es resistente a por
lo menos un agente quimioterápico.
29. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 26 a 28, en el que R^{2} es un grupo de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
30. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 26 a 29, en la que n, Q, R^{6}, R^{7}, L^{1},
L^{4}, X, R^{3}, R^{4} y R^{5} son tal como se han definido
en cualquiera de las reivindicaciones 3 a 11.
\newpage
31. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 26 a 28, en la que la Fórmula (II) está
representada por la Fórmula (Ia):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} es el grupo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3} es H, o alquilo
C_{1}-C_{3};
R^{4} es H;
R^{5} es fluoroalquilo
C_{1}-C_{3};
Y es F, o un grupo de fórmula
-O(CH_{2})_{n}Q;
n es 3;
Q es -NR^{6}R^{7};
R^{6} y R^{7} son cada uno
independientemente H o alquilo C_{1}-C_{3};
o
R^{6} y R^{7} forman, cuando se enlazan
opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos,
un anillo heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros que tiene
1-2 átomos de nitrógeno, 0-1 átomos
de oxígeno y 0-1 átomos de azufre, y opcionalmente
sustituido con R^{8};
R^{8} es alquilo
C_{1}-C_{3};
L^{1} y L^{4} son cada uno F;
L^{2} y L^{3} son cada uno H;
X es Cl
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
\newpage
32. Utilización según la reivindicación 26 a 28,
en la que:
R^{1} es cicloalquilo
C_{6}-C_{8};
R^{2} es el grupo
Y es F, o un grupo
-O-(CH_{2})_{n}Q;
n es 3;
Q es -NR^{6}R^{7};
R^{6} y R^{7} son, cada uno
independientemente, H o alquilo C_{1}-C_{3};
o
R^{6} y R^{7} forman, cuando se enlazan
opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos,
un anillo heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros que tiene
1-2 átomos de nitrógeno, 0-1 átomos
de oxígeno y 0-1 átomos de azufre, y opcionalmente
sustituido con R^{8};
R^{8} es alquilo
C_{1}-C_{3};
L^{1} y L^{4} son cada uno F;
L^{2} y L^{3} son cada uno H;
X es Cl;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
33. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 26 a 28, en la que la Fórmula (II) está
representada por la Fórmula (IIb):
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} es el grupo
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3} es H, o alquilo
C_{1}-C_{3};
R^{4} es H;
R^{5} es fluoroalquilo
C_{1}-C_{3};
Y es F, o un grupo
-O(CH_{2})_{n}Q;
n es 3;
Q es -NR^{6}R^{7};
R^{6} y R^{7} son, cada uno
independientemente, H o un alquilo C_{1}-C_{3};
o
R^{6} y R^{7} forman, cuando se enlazan
opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos,
un anillo heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros que tiene
1-2 átomos de nitrógeno, 0-1 átomos
de oxígeno y 0-1 átomos de azufre, y opcionalmente
sustituido con R^{8};
R^{8} es alquilo
C_{1}-C_{3};
L^{1} y L^{4} son cada uno F;
L^{2} y L^{3} son cada uno H;
X es Cl;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
34. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 26 a 28, en la que el compuesto se selecciona de
entre el grupo constituido por:
5-Acepan-1-il-7-cloro-6-(2,4,6-trifluorofenil)imidazo[1,2-a]pirimidina,
7-Cloro-5-piperidin-1-il-6-(2,4,6-trifluorofenil)imidazo[1,2-a]pirimidina,
7-Cloro-N-(2,2,2-trifluoroetil)-6-(2,4,6-trifluorofenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-5-amina,
y
7-Cloro-5-cicloheptil-6-(2,4,6-trifluorofenil)imidazo[1,2-a]pirimidina,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
35. Composición farmacéutica que comprende un
compuesto de Fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que:
R^{1}, R^{2} y X son tal como se han
definido en la reivindicación 26, e Y es H, F, Cl, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un excipiente
farmacéuticamente aceptable.
36. Utilización de un compuesto según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 en la preparación de un
medicamento destinado al tratamiento, a la inhibición del
crecimiento, o a la erradicación de un tumor en un mamífero, en el
que dicho tumor es resistente a por lo menos un agente
quimioterápico.
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