SK284071B6

SK284071B6 - Spôsob prípravy dihalogénazolopyrimidínov

Info

Publication number: SK284071B6
Application number: SK1377-96A
Authority: SK
Inventors: Guenther Krummel; Karl-Otto Stumm; Klaus-Juergen Pees; Peter Heinz Rudi Liers
Original assignee: American Cyanamid Company
Priority date: 1995-10-27
Filing date: 1996-10-25
Publication date: 2004-09-08
Also published as: CA2188905A1; ZA968957B; BR9605258A; DE69628712D1; SI0770615T1; TR199600792A2; MX9604882A; SK137796A3; JP4018182B2; ES2202419T3; HU9602957D0; RU2147584C1; PT770615E; US5808066A; DK0770615T3; JPH09124651A; UA48132C2; KR970021081A; IL119496A; SG55239A1

Abstract

Opísaný je účinný a výkonný spôsob prípravy dihalogénazolopyrimidínu so všeobecným štruktúrnym vzorcom (I), pri ktorom reaguje ester kyseliny malónovej s heterocyklickým amínom za vzniku prechodnej soli, ktorá môže byť ľubovoľne okyslená za vzniku dihydroxyazolopyrimidínu, soľ alebo dihydroxyazolopyrimidín sa potom halogenuje.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka spôsobu prípravy dihalogénazolopyrimidínov.

Doterajší stav techniky

Dihalogénazolopyrimidíny sú užitočné ako medziprodukty pri príprave rôznych agrochemických a farmaceutických zlúčenín. Najmä 5,7-dihalogén-6-aryl-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidíny sú kľúčovými medziproduktmi pri príprave fungicídnych triazolopyrimidínových derivátov, ktoré sú opísané v EP-A2-550113.

EP-A2-550113 opisuje spôsob prípravy 5,7-dihalogén-6-aryl-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidínov z esterov kyseliny malónovej a 3-amino-l,2,4-triazolu. Táto metóda však nie je celkom uspokojivá, pretože dané pyrimidínové zlúčeniny sa získavajú s malým výťažkom.

G. Fischer (Advances in Hetrocyclic Chemistry, 1993, 57, 81-138) opisuje vznik triazolopyrimidínov z 1,3-dikarbonylových zlúčenín a 3-amino-l,2,4-triazolu a konštatuje, že refluxovanie v ľadovej kyseline octovej predstavuje „štandardné podmienky“. Y. Makisumi (Chem. Pharm. Bull., 1961, 9, 801 - 808) oznamuje, že za týchto podmienok neprebieha kondenzácia dietylmalonátu s 3-amino-1,2,4-triazolom. Makisumi zverejňuje, že reakcia by sa mohla uskutočniť za prítomnosti etoxidu sodného v etanole, a že produkt dihydroxytriazolopyrimidín by sa mohol premeniť na zodpovedajúci dichlórtriazolopyrimidín s použitím veľkého nadbytku trichloridoxidu fosforečného. Makisumiho metóda však nie je celkom uspokojivá na prípravu dihalogénazolopyrimidínov, pretože je potrebný veľký nadbytok trichloridoxidu fosforečného a celkový výťažok reakcií vychádzajúcich z dietylmalonátu je často nízky.

Podstata vynálezu

Predložený vynález poskytuje účinný a výkonný spôsob prípravy dihalogénazolopyrimidínu, ktorý má štruktúrny vzorec (I)

kde

X¹ je chlór alebo bróm;

R je fenyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi, nitroskupinami, kyanoskupinami, C_rC₆-alkylmi, C_rC₆-halogénalkylmi, C,-C6-alkoxyskupinami, CľQ-halogénalkoxyskupinami, Cj-C^alkoxykarbonylskupinami, fenylmi, fenoxyskupinami alebo benzyloxyskupinami, naftyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi, nitroskupinami, kyanoskupinami, C_rC₆-alkylmi, C_rC₆-halogénalkylmi, Q-Ce-alkoxyskupinami, C_rC₆-halogénalkoxyskupinami, Ci-C₄-alkoxykarbonylskupinami, fenylmi, fenoxyskupinami alebo benzyloxyskupinami, Cj-C₆-alkyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi, nitroskupinami, kyanoskupinami, C_r-C₄-alkylmi, C_]-C₄-halogénalkylmi, C₁-C₄-alkoxyskupinami alebo Ci-C₄-halogénalkoxyskupinami,

C₃-C₈-cykloalkyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi, nitroskupinami, kyanoskupinami, C_r

-C₄-alkylmi, C|-C₄-halogénalkyImi, C|-C₄-alkoxyskupinami alebo C₁-C₄-halogénalkoxyskupinami, alebo

C₂-C₆-alkenyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi, nitroskupinami, kyanoskupinami, C]-C₄-alkylmi, C_l-C₄-halogénalkylmi, Q-Q-alkoxvskupinami alebo C₁-C₄-halogénalkoxyskupinami;

X je CR¹ alebo N;

Y je CR² alebo N;

Z je CR³ alebo N;

R¹, R² a R³ je každý nezávisle vodík alebo

Ci-C₆-alkyl pripadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi, nitroskupinami, kyanoskupinami, C₄-C4-alkylmi, C|-C₄-halogénalkylmi, Ci-C₄-alkoxyskupinami, Ci-C₄-halogénalkoxyskupinami, aminoskupinami, C]-C₄-alkylaminoskupinami alebo di(Ci-C₄-alkyl)aminoskupinami;

vyznačujúci sa tým, že zahŕňa:

a) reakciu (1) esteru kyseliny malónovej štruktúrneho vzorca (II)

CO R*

R-<

COR^S (II), kde R⁸ a R⁹ je každý nezávisle C,-C_s-alkyl a R má uvedený význam, s (2) heterocykloamínom štruktúrneho vzorca (III)

kde X, Y a Z majú uvedený význam, pri teplote aspoň 100 °C a v prítomnosti aspoň jedného molového ekvivalentu zásady, vzhľadom na ester kyseliny malónovej, za vzniku prechodnej soli;

b) prípadné okyslenie prechodnej soli vodným roztokom kyseliny za vzniku dihydroxyazolopyrimidínu štruktúrneho vzorca (IV)

OH

kde R, X, Y a Z majú uvedený význam, a

c) halogenáciu prechodnej soli alebo dihydroxyazolopyrimidínu s aspoň dvoma molovými ekvivalentmi halogenačného činidla, napríklad trichloridoxidu fosforečného, tribromidoxidu fosforečného, chloridu fosforečného alebo bromidu fosforečného, alebo ich vhodnej zmesi, pri teplote aspoň približne 100 °C.

Predložený vynález poskytuje aj účinný a výkonný spôsob prípravy dihydroxyazolopyrimidínu štruktúrneho vzorca (IV)

OH

(V) kde R, X, Y a Z majú uvedený význam. Tento produkt (IV) sa vyrába opísaným spôsobom, pri ktorom sa okyslí prechodná soľ; produkt (IV) sa potom môže izolovať, ak je to potrebné.

Predmetom predloženého vynálezu je preto poskytnutie výkonného nového spôsobu prípravy dihalogénazolopyrimidínov.

Ďalším predmetom predloženého vynálezu je poskytnutie nového spôsobu prípravy dihydroxyazolopyrimidínov.

Ostatné predmety a výhody predloženého vynálezu budú odborníkom v tomto odbore jasné z nasledujúceho opisu a priložených nárokov.

Nasleduje podrobný opis vynálezu.

V jednom uskutočnení predloženého vynálezu reaguje ester kyseliny malónovej vzorca (II) s približne aspoň jedným molovým ekvivalentom heterocykloamínu vzorca (III), prednostne pri teplote v rozpätí od približne 120 °C do 200 °C, viac prednostne od približne 150 °C do 180 “C, a v prítomnosti zásady a/alebo rozpúšťadla za vzniku prechodnej soli. Prechodná soľ sa halogénuje približne aspoň dvoma molovými ekvivalentmi trichloridoxidu fosforečného, tribromidoxidu fosforečného, chloridu fosforečného alebo bromidu fosforečného, alebo ich vhodnej zmesi, prednostne pri teplote v rozpätí približne 120 “C až 150 °C.

Výhodne sa teraz zistilo, že dihalogénazolopyrimidíny sa môžu získať s vysokým výťažkom a s vysokou čistotou účinným a výkonným spôsobom podľa predloženého vynálezu. Naopak dihalogénazolopyrimidíny sa získavajú s pomerne nízkym výťažkom, keď sa pripravujú podľa metód z doterajšieho stavu techniky.

Ďalšou výhodou predloženého vynálezu je to, že vynájdený spôsob sa môže uskutočniť v jednej nádobe, ak sa prechodná soľ neokysľuje. Reakčný sled v jednej nádobe je veľmi žiadaný, pretože sa zaobíde bez izolácie prechodných zlúčenín a významne redukuje rozsah produkcie chemických odpadov.

Prechodná soľ sa pripravuje v prítomnosti pridanej zásady. Zásada je prítomná v množstve približne aspoň jedného molového ekvivalentu vzhľadom na ester kyseliny malónovej. Zásady vhodné na použitie pri spôsobe podľa predloženého vynálezu zahŕňajú terciáme amíny, ako sú napríklad tri(C₂-C₆-alkyl) amíny, pyridín, substituované pyridíny, chinolín, substituované chinolíny a močoviny; hydroxidy alkalických kovov, ako je hydroxid sodný a hydroxid draselný; hydroxidy kovov alkalických zemín, ako je hydroxid vápenatý a hydroxid horečnatý; Ci-C₆-alkoxidy alkalických kovov, ako je etoxid sodný a lerc-butoxid draselný; C|-C₆-alkoxidy kovov alkalických zemín, ako je etoxid horečnatý; uhličitany alkalických kovov, ako je uhličitan sodný a uhličitan draselný; a uhličitany kovov alkalických zemín, ako je uhličitan vápenatý. Prednostné zásady zahŕňajú tri(C₂-C₆-alkyl)amíny, ako je trietylamín a tributylamín, pyridín, 4-(N,N-dimetylamino)pyridm, chinolín a Ν,Ν,Ν'Ν'-tetrametylmočovina, trietylamín a tributylamín je výhodnejší.

Prechodná soľ podľa tohto vynálezu je predstavovaná štruktúrnym vzorcom (V), keď sa pripravuje bez prítomnosti prídavku zásady, a štruktúrnym vzorcom (VI), keď sa pripravuje za prítomnosti prídavku zásady:

kde R, X, Y a Z majú uvedený význam a „zásada“ predstavuje pridanú zásadu.

V ďalšom prednostnom uskutočnení predloženého vynálezu je prítomné rozpúšťadlo. Rozpúšťadlá vhodné na použitie pri spôsobe podľa predloženého vynálezu majú teplotu varu aspoň približne 80 °C a zahŕňajú aromatické uhľovodíky, ako je mezitylén, toluén, xylény a ich zmesi; chlórované aromatické uhľovodíky, ako sú mono- a dihalogénbenzény a ich zmesi; polycyklické aromatické uhľovodíky, ako je naftalén, alkylnaftalény a ich zmesi; alkoholy, ako je butanol; a ich zmesi. Rozpúšťadlo podľa predloženého vynálezu má výhodne teplotu varu v rozmedzí približne 80 °C až 220 °C, výhodnejšie približne 120 °C až 180 °C. Mezitylén je jedným z prednostných rozpúšťadiel podľa predloženého vynálezu.

Reakcia medzi esterom kyseliny malónovej a heterocyklickým amínom sa výhodne uskutočňuje pri tlaku približne 101 kPa alebo vyššom. Ak reakcia zahŕňa rozpúšťadlo s teplotou varu (definovanou pri normálnom atmosférickom tlaku) nižšou ako reakčná teplota, reakčný tlak musí byť zvýšený tak, že sa teplota varu rozpúšťadla zvýši aspoň na reakčnú teplotu.

V niektorých uskutočneniach spôsobu podľa vynálezu sa používa vodný roztok kyseliny na okyslenie prechodnej soli. Vodné roztoky kyselín vhodne na použitie zahŕňajú vodné roztoky minerálnych kyselín, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková a kyselina sírová, a vodné roztoky organických kyselín, ako je kyselina trifluóroctová kyselina, chlorovodíková, kyselina bromovodíková a kyselina sírová je prednostná.

Halogenačná reakcia môže zahŕňať reakciu prechodnej soli alebo dihydroxyazolopyrimidínu s vhodným halogenačným činidlom za podmienok tvorby žiadaného dihalogénazolopyrimidínu. Môže sa použiť akékoľvek halogenačné činidlo a podmienky známe v odbore. Prednostnými halogenačnými činidlami a podmienkami sú tie, ktoré sú opísané na prednostné uskutočnenia predloženého vynálezu. Výhodne sa môže halogenačná reakcia uskutočňovať pri atmosférickom tlaku alebo pri tlaku vyššom ako atmosférický tlak. Výraz „ich vhodná zmes“, ako sa používa v opise a v nárokoch, vzhľadom na tu opísané halogenačné činidlá je definovaný ako zmes trichlorid-oxidu fosforečného a chloridu fosforečného alebo zmes tribromid-oxidu fosforečného a bromidu fosforečného.

Spôsob podľa predloženého vynálezu je užitočný najmä na prípravu dihalogenazolopyrimidínov, kde

X¹ je chlór;

R je fenyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi, Cj-Cralkylmi, C|-C4-haIogénalkylmi, Cr

-C₄-alkoxyskupinami, C₁-C₄-halogénalkoxyskupinami, fenylmi, fenoxyskupinami alebo benzyloxyskupinami, alebo naftyl;

X je CR¹ alebo N;

Y je CR²;

Z je N; a

R¹ a R² je každý vodík.

Výhodne je predložený vynález užitočný najmä na prípravu 5,7-dihalogén-6-aryl-l ,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidínov vzorca (I), kde

X^I je chlór;

R je fenyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi, C_rC₄-alkylmi, CpC/halogénalkylmi, C_r-C₄-alkoxyskupinami alebo Ci-C₄-halogénalkoxyskupinami;

XaZ jeN;a

Y je CH.

Spôsob podľa predloženého vynálezu môže produkovať prekvapujúco vysoké výťažky dihydroxyazolopyrimidínov a dihalogénazolopyrimidínov. Kľúčovým faktorom je teplota reakcie medzi esterom kyseliny malónovej a heterocykloamínom a použitie zásady. Rozpúšťadlo môže tiež zvýšiť výťažok v niektorých uskutočneniach. Odborník v tomto odbore bude schopný bez neobvyklého experimentovania zvoliť výhodnú kombináciu teploty a ľubovoľnej zásady a/alebo rozpúšťadla na akékoľvek uskutočnenie v rámci rozsahu tohto vynálezu so zreteľom na predchádzajúci opis prednostných uskutočnení a príkladov, ktoré nasledujú.

Na uľahčenie ďalšieho pochopenia vynálezu sú uvedené nasledovné ilustrativne príklady.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Príprava soli 5,7-dihydroxy-6-(2-chlór-6-fluórfenyl)-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidínu a 3-amino-l,2,4-triazolu

Mezitylén

(Porovnávací príklad)

Zmes dietyl-(2-chlór-6-fluórfenyl)malonátu (29 g, 0,1 mol), 3-amino-l,2,4-triazolu (8,4 g, 0,1 mol) a rozpúšťadla mezitylénu (10 ml) sa zohrieva pri 160 °C 7 hodín a filtruje za získania tuhej látky. Tuhá látka sa premýva diizopropyléterom a suší za získania produktu uvedeného v nadpise vo forme tuhej látky (18 g, výťažok 50 %, t. t. 260 - 266 °C). (Podľa vynálezu)

Nasledujúcim v podstate tým istým postupom, ale s použitím vhodného rozpúšťadla a/alebo zásady sa získajú 5,7-dihydroxy-6-(2-chlór-6-fluórťenyl)-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidínové soli uvedené v tabuľke I.

Tabuľka I

Ro2pQJtad2o	Zásada	Teplota *C	Výťažok t	Sol
mezitylén	trietylamín	160	32	8 trietylamínom
toluén	trietylamín	no	64	8 trietylaminom
oez rozpúšťadla	trietylamín	160	64	s tríetylaminom
bei rojpúiťadla	chlnolin	180	20	s chinolínom

Príklad 2

Príprava 5,7-dichlór-6-(2-chlór-6-fluórfenyl)-l ,2,4-triazolo[1,5-ajpyrimidmu

Zmes soli 5,7-dihydroxy-6-(2-chlór-6-fluórfenyl)-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidínu a 3-amino-l,2,4-triazolu (34,8 g, 0,095 mol) a trichloridoxidu fosforečného (100 ml) sa zohrieva v autokláve pri 140 °C (2,8 bar) 4 hodiny a nadbytok trichlorid-oxidu fosforečného sa odstráni destiláciou. Výsledná reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a vleje do zmesi vody a dichlórmetánu (300 ml, 1 : 1), zatiaľ čo sa teplota zmesi udržiava pod 30 °C. Oddelí sa organická fáza, vysuší nad bezvodým síranom sodným a koncentruje vo vákuu za získania oleja, ktorého kryštalizáciou cez noc vznikne produkt uvedený v nadpise vo forme tuhej látky (22,4 g, výťažok 74 %, 1.1. 118 -120 °C).

Príklad 3

Príprava 5,7-dichlór-6-(2-chlór-6-fluórfenyl)-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidínu

Zmes 3-amino-l,2,4-triazolu (12,6 g, 0,15 mol), dietyl(2-chlór-6-fluórfcnyl)malonátu (47,6 g, 0,15 mol) a tributylamínu (27,8 g, 0,15 mol) sa zohrieva pri 170 °C, zatiaľ čo sa vyskytujúci etanol, vzniknutý počas reakcie, oddestiluje. Po 2 hodinách sa zvyškový etanol odstráni pomocou pomalého prúdu dusíka počas 30 minút. Reakčná zmes sa potom ochladí na 130 °C a počas 20 minút sa po kvap4 kách pridáva trichloridoxid fosforečný (69 g, 0,45 mol). Výsledný číry hnedý roztok sa refluxuje 6 hodín, ochladí na teplotu miestnosti a pomaly pridá k zmesi toluénu a vody (5 : 6) (1,100 ml) za miešania. Organická fáza sa oddelí, premyje postupne zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a vodou, suší nad bezvodým síranom sodným a koncentruje vo vákuu za vzniku hnedého viskózneho oleja (44,5 g), ktorý obsahuje 90 % produktu uvedeného v nadpise (výťažok 83 %).

NaOCjHj

Príklad 4

Príprava 5,7-dihydroxy-6-(2-chlór-6-fluórfenyl)-1,2,4-triazolo[ 1,5-a]pyrimidínu

2) HCI/H,o i 2

V

Dietyl-(2-chlór-6-fluórfenyl)malonát (108 g, 0,37 mol) a 3-amino-l,2,4-triazol (31,2 g, 0,37 mol) sa pridá k roztoku etoxidu sodného (pripravený predtým rozpustením sodíka (8,5 g; 0,37 mol) v etanole (250 ml)). Výsledná reakčná zmes sa refluxuje 50 hodín, ochladí na teplotu miestnosti a filtruje za získania tuhej látky, ktorá sa premyje diizopropyléterom. Roztok premytej tuhej látky vo vode sa okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a výsledná zrazenina sa zachytí, premyje vodou a suší za získania produktu uvedeného v nadpise vo forme tuhej látky (15,7 g, výťažok 14,5 %, 1.1. 215 °C).

Zmes dietyl-(2-chlór-6-fluórfenyl)malonátu (7,3 g, 0,025 mol), 3-amino-l,2,4-triazolu (2,1 g, 0,025 mol), mezitylénu (20 ml) a pyridínu (5 ml) sa refluxuje 7 hodín pri 170 °C, ochladí na teplotu miestnosti a dekantuje za vzniku tuhej látky. Roztok tuhej látky vo vode (50 ml) sa okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (5 ml) a výsledná zrazenina sa zachytí, premyje vodou a suší za získania produktu uvedeného v nadpise vo forme tuhej látky (5 g, výťažok 71 %, 1.1. 220 °C).

Nasledujúcim v podstate tým istým postupom, ale s použitím vhodného rozpúšťadla a/alebo zásady sa získa 5,7— dihydroxy-6-(2-chlór-6-fluórfenyl)-l ,2,4-triazolo[l ,5-a]pyrimidín s výťažkami uvedenými v tabuľke II.

Tabuľka II

Príklad 5

Príprava soli 5,7-dihydroxy-6-(2-chlór-6-fluórfenyl)benzimidazopyrimidínu a 2-aminobenzimidazolu

Zmes dietyl-(2-chlór-6-fluórfenyl)malonátu (5,8 g, 0,02 mol) a mezitylénu sa zohrieva za spätného toku, spracuje po dávkach počas 2 hodín s 2-aminobenzimidazolom (2,7 g, 0,02 mol), refluxuje 4 hodiny, ochladí na teplotu miestnosti a zriedi acetónom. Výsledná zmes sa filtruje a získa sa produkt uvedený v nadpise vo forme bielych kryštálov (5,1 g, výťažok 55 %, 1.1. 313 - 325 °C).

Rozp'iiíadlo	Zásade	Teplota °C	Výíežok '
eezityKn	hydroxid sodný	170	27
msiitylén	terc-butoxid draselný	170	28
®ezityl4n	4-(N,N-diíietylataino)pyridín	150	61
meiitylén	chinolín	1Θ0	48
ae&itylén	etoxid sodný	170	55
SHELLSOL®	pyrldín	180	38
bez pridania toapúéfedla	pyrldín	160	42
bes pridania roipúôleílla	N,tí,NN~tetrawetyltsočovine	170	50

Porovnávací príklad

Claims

1. Spôsob prípravy dihalogénazolopyrimidínov štruktúrneho vzorca (I)

X⁴ kde

X¹ je chlór alebo bróm;

R je fenyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi, nitroskupinami, kyanoskupinami, C_rC₆-alkylmi, CpQ-halogénalkylmi, C_rC₆-alkoxyskupinami, C_r-C₆-halogénalkoxyskupinami, C₁-C₄-alkoxykarbonylskupinami, fenylmi, fenoxyskupinami alebo benzyloxyskupinami, naftyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi, nitroskupinami, kyanoskupinami, C|-C₆-alkylmi, CpCts-halogénalkylmi, C|-C₆-alkoxyskupinami, C_rC₆-halogénalkoxyskupinami, Ci-C₄-alkoxykarbonylskupinami, fenylmi, fenoxyskupinami alebo benzyloxyskupinami,

C|-C₆-alkyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi, nitroskupinami, kyanoskupinami, C_r-C₄-alkylmi, C_rC₄-halogénalkylmi, C,-C₄-alkoxyskupinami alebo Ci-C₄-halogénalkoxyskupinami, C₃-C₈-cykloalkyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi, nitroskupinami, kyanoskupinami, C_r-C₄-alkylmi, C_rC₄-halogénalkylmi, Ci-C₄-alkoxyskupinami alebo C_rC₄-halogénalkoxyskupinami, alebo C₂-C₆-alkenyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi, nitroskupinami, kyanoskupinami, C|-C₄-alkylmi, C_rC₄-halogénalkylmi, C_rC₄-alkoxyskupinami alebo C_rC₄-halogénalkoxyskupinami, X je CR¹ alebo N;

Y je CR² alebo N; Z je CR³ alebo N;

R¹, R² a R³ je každý nezávisle vodík alebo

C_rC_s-alkyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi, nitroskupinami, kyanoskupinami, C_rC₄-alkylmi, C_rC₄-halogénalkylmi, C|-C₄-alkoxyskupinami, C_r-C₄-halogénalkoxyskupinami, aminoskupinami, C_rC₄-alkylaminoskupinami alebo di(C|-C₄-alkyl)aminoskupinami, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa

a) reakciu (1) esteru kyseliny malónovej štruktúrneho vzorca (II)

CO. R*

R kde R⁸ a R⁹ je každý nezávisle C_rC₆-alkyl a R má uvedený význam, s (2) heterocykloamínom štruktúrneho vzorca (III) kde X, Y a Z majú uvedený význam, pri teplote aspoň 100 °C v prítomnosti aspoň jedného molového ekvivalentu zásady, vzhľadom na ester kyseliny malónovej, za vzniku prechodnej soli;

OH kde R, X, Y a Z majú uvedený význam, a

c) halogenáciu prechodnej soli alebo dihydroxyazolopyrimidínu s aspoň dvoma molovými ekvivalentmi halogenačného činidla.

2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že zásada je vybraná zo súboru zahŕňajúceho terciámy amín, hydroxid alkalického kovu, hydroxid kovu alkalických zemín, C]-C₆-alkoxid alkalického kovu, C_rC₆-alkoxid kovu alkalických zemín, uhličitan alkalického kovu a uhličitan kovu alkalických zemín.

3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že terciámy amín je vybraný zo súboru zahŕňajúceho tri(C₂-C₆-alkyl)amín, pyridín, substituovaný pyridín, chinolín, substituovaný chinolín a Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametylmočovinu.

4. Spôsob podľa nároku I, vyznačujúci sa tým, že halogenačné činidlo je vybrané zo súboru zahŕňajúceho trichloridoxid fosforečný, tribromidoxid fosforečný, chlorid fosforečný, bromid fosforečný a ich vhodnú zmes a že stupeň halogenácie sa uskutočňuje pri teplote aspoň 100 °C.

5. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že ester kyseliny malónovej reaguje s heterocykloamínom pri teplote 120 °C až 200 °C.

6. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že ester kyseliny malónovej reaguje s heterocykloamínom v prítomnosti rozpúšťadla.

7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlo má teplotu varu 80 °C až 220 °C.

8. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlo je zvolené zo súboru zahŕňajúceho aromatický uhľovodík, chlórovaný aromatický uhľovodík, polycyklický aromatický uhľovodík, alkohol a ich zmesi a že teplota varu rozpúšťadla je aspoň 80 °C.

9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že aromatický uhľovodík je zvolený zo súboru zahŕňajúceho mezitylén, toluén, xylén a ich zmesi, polycyklický aromatický uhľovodík je vybraný zo súboru zahŕňajúceho naftalén, alkylnaftalén a ich zmesi a alkoholom je butanol.

10. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že vodným roztokom kyseliny je vodný roztok anorganickej kyseliny vybranej zo súboru zahŕňajúceho kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu bromovodíkovú a kyselinu sírovú.

11. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že halogenácia sa uskutočňuje pri tlaku vyššom ako 101 kPa.

12. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že

X¹ je chlór;

R je fenyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi, CpC^alkylmi, CpCj-halogénalkylmi, C_r-C₄-alkoxyskupinami, C|-C₄-halogénalkoxyskupinami, fenylmi, fenoxyskupinami alebo benzyloxyskupinami, alebo naftyl;

X je CR¹ alebo N;

Y je CR²;

Z je N a

R¹ a R² je každý vodík.

13. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (IV) podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakčné stupne a) a b) podľa nároku 1.

14. Spôsob podľa nároku 13, vyznačujúci sa t ý m , že vo vzorci (IV)

R je fenyl pripadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi, C_]-C₄-alkylmi, C_rC₄-halogénalkylmi, C_r-C₄-alkoxyskupinami, C₁-C₄-halogénalkoxyskupinami, fenylmi, fenoxyskupinami alebo benzyloxyskupinami, alebo naftyl;

X je CR¹ alebo N;

Y je CR²;

Z jeNa

R¹ a R² je každý vodík.