WO2008084082A1 - Verfahren zur herstellung arylsubstituierter anellierter pyrimidine - Google Patents

Verfahren zur herstellung arylsubstituierter anellierter pyrimidine Download PDF

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WO2008084082A1
WO2008084082A1 PCT/EP2008/050254 EP2008050254W WO2008084082A1 WO 2008084082 A1 WO2008084082 A1 WO 2008084082A1 EP 2008050254 W EP2008050254 W EP 2008050254W WO 2008084082 A1 WO2008084082 A1 WO 2008084082A1
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reaction
formula
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alkyl
compound
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PCT/EP2008/050254
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Inventor
Bernd Wolf
Volker Maywald
Michael Keil
Manuel Budich
Michael Rack
Manfred Ehresmann
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Basf Se
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to processes for preparing aryl-substituted fused pyrimidines comprising reacting a 2-phenylmalonate in the presence of a suitable base and a heterocyclic amine, and reacting the dihydroxy-substituted compounds thus obtained with a halogenating agent.
  • Aryl-substituted fused pyrimidines specifically 5,7-dihalo and 5,7-dihydroxy-6-aryl-1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidines, are useful building blocks for the preparation of a variety of agrochemical and pharmaceutical compounds.
  • these key building blocks in the synthesis of fungicidal Triazolopyrimidinderivate as described for example in EP 0 550 113, EP 0 782 997, EP 0 770 615 or WO 98/46607.
  • EP 0 550 113 and EP 0 782 997 describe the preparation of 6-aryl-5,7-dihalo-1, 2,4-triazolo [1, 5-a] pyrimidines of the following formula
  • the 5,7-dihydroxy-substituted 1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidines are provided starting from malonic acid esters and 3-amino-1,2,4-triazole.
  • EP 0 770 615 describes processes for the preparation of 5,7-dihalo-1, 2,4-triazolo [1, 5-a] pyrimidines and 5,7-dihaloimidazopyrimidines, wherein in a first step a malonic acid ester with a heterocyclic amine is reacted at a temperature of at least 100 0 C.
  • the resulting 5,7-dihydroxy-substituted triazolo or imidazopyrimidines or their intermediately formed salts are at a temperature of at least 100 0 C with at least two equivalents of a halogenating agent to the 5,7-dihalo-1, 2,4-triazolo [ 1, 5-a] pyrimidines or 5,7-dihaloimidazopyrimidines reacted.
  • the processes known in the art for preparing aryl-substituted fused pyrimidines are not fully satisfactory in terms of the available yields and product purities.
  • the object underlying the present invention is therefore to provide a process which provides aryl-substituted fused pyrimidines in high yield and purity.
  • the present invention therefore provides a process for the preparation of aryl-substituted fused pyrimidines of the general formula (I)
  • L 1 , L 2 , L 3 , L 4 and L 5 independently of one another represent hydrogen, halogen, cyano, nitro,
  • Ci-C 4 -alkyl Ci-C 4 haloalkyl, Ci-C4-alkoxy, Ci-C2 haloalkoxy, Ci-C4 alkyl carbonyl, Ci-C4-haloalkylcarbonyl, Ci-C 4 alkoxycarbonyl, C C 4 alkylamino carbonyl or di (Ci-C 4 alkyl) aminocarbonyl and
  • Y 1 , Y 2 , Y 3 independently represent CR ⁇ or N.
  • substituents R ⁇ are independently selected from hydrogen and optionally mono- or polysubstituted by halogen, cyano, nitro, Ci-C 4 alkoxy, Ci-C2-haloalkoxy, Ci-C 4 alkylaminocarbonyl or di (Ci-C 4- alkyl) - aminocarbonyl-substituted C 1 -C 4 -alkyl; or
  • R is C 1 -C 8 -alkyl and the substituents L 1 , L 2 , L 3 , L 4 and L 5 have one of the meanings given above,
  • step (ii) reacting the compounds of formula (I) obtained in step (i) wherein X is OH or the salts with a halogenating agent.
  • halogen denotes in each case fluorine, chlorine, bromine or iodine, especially fluorine, chlorine or bromine, in particular fluorine.
  • C 1 -C 4 -alkyl as used herein and in the terms C 1 -C 4 -alkylcarbonyl, C 1 -C 4 -alkylaminocarbonyl and di (C 1 -C 4 -alkyl) aminocarbonyl, denotes a saturated, straight-chain or branched hydrocarbon group, comprising 1 to 4 carbon atoms, for example ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl or 1, 1-dimethylethyl.
  • C 1 -C 4 haloalkyl as used herein and in the haloalkyl moieties of C 1 -C 4 haloalkoxy and C 1 -C 4 haloalkylcarbonyl describes straight-chain or branched alkyl groups having from 1 to 4 carbon atoms, the hydrogen atoms of these groups being partly or completely Halogen atoms, for example C 1 -C 4 -haloalkyl, such as chloromethyl, bromomethyl, dichloromethyl, trichloromethyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, chlorofluoromethyl, dichlorofluoromethyl, chlorodifluoromethyl, 1-chloroethyl, 1-bromoethyl, 1-fluoroethyl, 2- Fluoroethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2-chloro-2-fluoroethyl,
  • C 1 -C 4 alkoxy as used herein describes straight-chain or branched saturated alkyl groups comprising 1 to 4 carbon atoms which are bonded via an oxygen atom.
  • Examples of C 1 -C 4 -alkoxy include, for example, methoxy, ethoxy, OCH 2 -C 2 H 5 , OCH (CH 2 ) 2 , n-butoxy, OCH (CH 2 ) 5 -C 2 H 5 , OCH 2 -CH (CH 2 ) 2 , OC (CHs) 3 .
  • C 1 -C 4 -haloalkoxy describes C 1 -C 4 -alkoxy groups as described above, wherein the hydrogen atoms of these groups are partially or completely replaced by halogen atoms, ie, for example, chloromethoxy, dichloromethoxy, trichloromethoxy, fluoromethoxy, Difluoromethoxy, trifluoromethoxy, chlorofluoromethoxy, dichlorofluoromethoxy, chlorodifluoromethoxy, 2-fluoroethoxy, 2-chloroethoxy, 2-bromoethoxy, 2-iodoethoxy, 2,2-difluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, 2-chloro-2-fluoroethoxy, 2- Chloro-2,2-difluoroethoxy, 2,2-dichloro-2-fluoroethoxy, 2,2,2-trichloroethoxy, pentafluoroethoxy, 2-
  • salts of the compounds of the general formula (I) is used in the context of the present invention for the aggregation products of the compounds of the formula (I) with the bases used in step (i) and optionally for the aggregation products of mono- or polysubstituted deprotonated compounds of the formula (I) with the respective cationic portion of the bases used in step (i).
  • 1, 2 or 3 of the substituents L 1 , L 2 , L 3 , L 4 and L 5 in the compounds of the general formulas (I) and (II) are different from hydrogen.
  • at least the substituent L 1 is different from hydrogen.
  • the substituents L 1 , L 2 , L 3 , L 4 and L 5 in the compounds of the general formulas (I) and (II) are independently selected from hydrogen, halogen, cyano, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl, C 1 -C 4 -alkoxy and C 1 -C 2 -haloalkoxy.
  • the substituents L 1 , L 2 , L 3 , L 4 and L 5 in the compounds of the general formulas (I) and (II) are independently selected from hydrogen, halogen, C 1 -C 4 -alkyl and C 1 -C 4 alkoxy.
  • the substituents L 1 , L 2 , L 3 , L 4 and L 5 are particularly preferably selected from hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, methyl or methoxy. Most preferably, the substituents L 1 , L 2 , L 3 , L 4 and L 5 are selected from hydrogen, fluorine, chlorine or bromine.
  • L 1 , L 3 and L 5 are fluorine and L 2 and L 4 are hydrogen.
  • the heterocyclic compounds of the formula (III) can be used in the form represented by the formula, in the form of tautomers of these compounds or in the form of tautomer mixtures.
  • the compounds of the formula (III) are frequently also in the form of the tautomers, as in the following scheme using the example of compounds in which Y 1 stands for N, is shown.
  • a preferred embodiment relates to a process for preparing a compound of formula (I) wherein Y 1 in the compounds of general formula (III) and in their tautomers is N and Y 2 and Y 3 are selected from N and CH. Accordingly, a specific embodiment relates to a method in which Compounds of general formula (III) Y 1 and Y 3 are N and Y 2 is CH. Another specific embodiment relates to a process wherein in the compounds of general formula (III) Y 1 is N and Y 2 and Y 3 are CH.
  • suitable compounds of the formula (III) are 1H-pyrrol-2-amine, 1H-imidazol-2-amine, 1H-imidazol-5-amine, 1H-pyrazol-5-amine, 1H-1, 2,3-triazole-5-amine, 4H-1, 2,4-triazol-3-amine, 1H-1, 2,4-triazole-5-amine and the tautomers of these compounds, such as 1H-imidazole 4-amine, 1H-pyrazole-3-amine, 1H-1, 2,3-triazole-4-amine, 2H-1, 2,3-triazole-4-amine and 1H-1, 2,4 triazole-3-amine, wherein the above-mentioned compounds are unsubstituted or may have a substituent different from hydrogen R ⁇ , which is bonded to a carbon atom. In particular, the compounds are unsubstituted.
  • step (i) the heterocyclic compound of the general formula (III)
  • 1, 2,4-triazole-5-amine or its tautomer 1 H-1, 2,4-triazole-3-amine (amitrole) used.
  • 1H-1,2,4-triazole-3-amine very particular preference is given to using 1H-1,2,4-triazole-3-amine.
  • the substituents R Y1 , R Y2 , R Y3 and R Y4 in this particular embodiment are hydrogen.
  • Examples of such compounds of formula (III) are optionally substituted 2-aminoindoles or 2-aminobenzimidazoles.
  • the alcohol of the formula R-OH released during the reaction is a C 1 -C 4 -alcohol, such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, in particular methanol or ethanol and especially ethanol.
  • the malonic acid esters of the formula (II) are generally used in an amount of 0.5 to 2 molar equivalents, preferably 0.75 to 1.5 molar equivalents, based on one molar equivalent of the compounds of the formula (III). Specifically, the malonic acid esters of the formula (II) are used in about equimolar amounts or in slight excess, based on the compounds of the formula (III), ie 0.9 to 1.05 molar equivalents of the malonic acid ester based on compound (III).
  • the alcohol R-OH released from the reaction in step (i) is removed from the reaction solution under reduced pressure.
  • the alcohol R-OH is substantially completely removed, ie, up to a residual content of at most 2 wt .-%, preferably at most 0.5 wt .-% and particularly preferably at most 0.1 wt .-%.
  • step (i) of the method according to the invention is carried out by supplying thermal energy.
  • the preferred reaction temperature in this step is limited upwards by the boiling points of the compounds of the formulas (II) and (III) used and by the boiling point of the base used at the respective reaction pressure.
  • the reaction temperature is preferably in the range from 40 to 250 ° C., more preferably in the range from 80 to 200 ° C.
  • the reduction of the pressure in step (i) preferably takes place in such a way that over the entire duration of the reaction at most 5%, more preferably at most 2% and especially at most 1% of the amount of the 2-phenylmalonate of the general formula (II) used is common be removed by distillation with the alcohol R-OH.
  • this is achieved in that the pressure in the course of the reaction gradually or in particular continuously over a longer period z. B. 2 to 20 h, in particular 4 to 10 h reduced.
  • the pressure difference is over the entire duration of the reaction 10 to 1000 mbar, in particular 100 to 990 mbar.
  • the pressure is in the range from 700 to 1100 mbar, in particular 800 mbar to ambient pressure, and in the course of the reaction to a pressure in the range from 5 to 300 mbar, in particular in one Range of 10 to 250 mbar, diminished.
  • reaction time and the pressure at which the components of a reaction mixture undergo a change in the state of aggregation depend on the reaction temperature, ie. H. if the reaction temperature is increased, on the one hand, the reaction rate increases; on the other hand, the pressure at which the components of a reaction mixture undergo a change in the state of aggregation decreases; If the reaction temperature is lowered, the rate of reaction is reduced and the pressure at which the components of a reaction mixture undergo a change in the aggregate state is increased. Therefore, a suitable pressure range for step (i) of the process according to the invention is shown below at a given reaction temperature. The skilled person can easily determine the appropriate pressure range at other reaction temperatures by calculation with the aid of the generally known physical laws.
  • reaction pressure For example, at a given reaction temperature of 120 to 160 ° C., it is preferable to continuously or stepwise increase the reaction pressure over a period of 5 to 5 hours 10 h from a value of 1050 to 700 mbar at the beginning of the reaction to a value of 250 to 50 mbar to reduce. Specifically, for example, at a reaction temperature of about 150 0 C, the reaction pressure gradually, hourly reduced from a value of about 800 mbar at the start of the reaction to a value of about 150 mbar over a period of 6 to 8 hours. This ensures almost complete implementation.
  • step (i) the pressure at constant temperature is continuously reduced in step (i).
  • a base is preferably employed whose boiling point at atmospheric pressure of at least 30 0 C, preferably at least 50 0 C and in particular at least 100 0 C above the boiling point of the reaction in step (i) liberated alcohol R-OH is located.
  • Suitable bases used in step (i) are, for example, tertiary amines.
  • tertiary amine in the context of the present invention comprises both tertiary amines which have at least one tertiary nitrogen atom which has three aliphatic or cycloaliphatic substituents which optionally form a mono- or bicyclic ring skeleton with the nitrogen atom, as well as nitrogen compounds,
  • the tertiary amines A usually have 1 or 2 tertiary nitrogen atoms, in particular 1 nitrogen atom.
  • Particularly preferred tertiary amines comprise at least 6, especially at least 8 and especially at least 10 carbon atoms, e.g. B. 6 to 20, in particular 8 to 18 and especially 10 to 16 carbon atoms. These are characterized in particular by a boiling point which is below the reaction pressure given by at least 5 0 C, more preferably at least 10 0 C and most preferably at least 20 0 C above the reaction temperature.
  • tertiary amines of the following general formula NR 1 R 2 R 3 are suitable, wherein R 1 , R 2 and R 3 are independently d-C ⁇ -alkyl, Cö-Cs-cycloalkyl, aryl, the optionally carries one or two C 1 -C 4 -alkyl groups as substituents, or phenyl-C 1 -C 4 -alkyl suitable.
  • the total number of carbon atoms is generally 6 to 20, especially 8 to 18 and especially 10 to 16.
  • tertiary amines are N, N-dimethylcyclohexylamine, tripropylamine, tributylamine, N-ethyl-N-propylaminopropane, N, N- Dimethylaniline and N, N-diethylaniline, especially tributylamine.
  • pyridine compounds are suitable as base in step (i), in particular mono-, di- and tri-C 1 -C 4 -alkylpyridines having preferably together with 6 to 18 C atoms, such as picolines, mono-, di-, tri- (methyl) -pyridines, furthermore phenyl-, pyridyl-, benzyl-, pyridylmethyl- or pyridylethyl-substituted pyridines, furthermore 4-dialkylaminopyridines as well Mono- and di-C 1 -C 4 alkoxypyridines.
  • mono-, di- and tri-C 1 -C 4 -alkylpyridines having preferably together with 6 to 18 C atoms, such as picolines, mono-, di-, tri- (methyl) -pyridines, furthermore phenyl-, pyridyl-, benzyl-, pyridylmethyl- or pyridylethy
  • bridged amines are suitable, d. H. tertiary amines in which the amine nitrogen atom is a member of a saturated 5- to 8-membered cycle. Examples of these are azabicyclo compounds. Also suitable are saturated, 5-, 6-, 7- or ⁇ -membered nitrogen heterocycles which carry on the at least one nitrogen atom a Ci-C4 alkyl group such as N-alkyl pyrrolidines, N-alkylpiperidines or N-alkylmorpholines and the like.
  • the base is preferably used in step i) of the process according to the invention, based on one molar equivalent of the malonic ester of the formula (II), in an amount of 0.1 to 20 molar equivalents. Preference is given to using from 0.75 to 1.5 molar equivalents of the base, based on one molar equivalent of the malonic ester of the formula (II).
  • the base based on the malonic acid ester of the formula (II)
  • step (i) the base used in step (i) is simultaneously used as solvent.
  • the reaction can be carried out after work-up of the fused dihydroxypyrimidine of the formula (I) or immediately after the reaction in step (i).
  • the inventive method is particularly suitable for the execution in the form of a "one-pot process", d. H. the compound of the formula (I) obtained in step (i), in which X is OH, is used directly in step (ii) without further work-up.
  • the reaction mixture from step (i) is used in step (ii) of the process.
  • the reaction mixture from step (i) contains the dihydroxy-substituted compound of the formula (I) in the form of the free compounds and / or the corresponding salts.
  • Halogenating agents in the context of the present invention are compounds which, under the given reaction conditions, provide a halogen atom, especially chlorine or bromine.
  • Suitable halogenating agents are, for example, POCb, PCIs, POBr3 or PBr 5 , where the reaction with POCb or PCI5 leads to fused pyrimidines of the formula (I) in which X is chlorine, and the reaction with POBr 3 or PBr 5 to fused pyrimidines of the formula ( I), wherein X stands for bromine.
  • POCl 3 as halogenating agent.
  • Step (ii) of the process according to the invention is preferably carried out at a pressure greater than atmospheric pressure.
  • the pressure is preferably in the range between 1 and 15 bar and more preferably in the range of 2 to 6 bar.
  • the halogenation in step (ii) is carried out in the presence of an excess of halogenating agent, especially POCb, based on the compound of formula (I) obtained in step (i) and / or the corresponding salt ,
  • an excess of halogenating agent, especially POCb based on the compound of formula (I) obtained in step (i) and / or the corresponding salt
  • the halogenating agent, especially POCb based on the compound of the formula (I) obtained in step (i) and / or the corresponding salt in a molar ratio in the range from 10: 1 to 20: 1 and very particularly preferably from 13 : 1 to 17: 1 used.
  • the halogenating agent especially POCb
  • step (ii) the compound of general formula (I) obtained in step (i) and / or the corresponding salt are added under reaction conditions.
  • the unreacted in step (ii) halogenating agent, especially POCb advantageously removed by distillation.
  • the distillative removal of the halogenating agent, especially POCl takes place at a temperature of maximum period of 60 0 C. In order to ensure a substantially complete distillative removal of the halogenating agent, especially POCl at this temperature, this is done preferably at a pressure in the range of 10 to 400 mbar, and more preferably at a pressure of 40 to 100 mbar.
  • Another object of the present invention relates to a method according to the invention, wherein at least one of the steps (i) or (ii) is operated continuously. With particular preference, at least step (ii) of the process according to the invention is operated continuously.
  • the term "continuous process” refers to a process in which at least one of the compounds involved in the reaction is continuously fed to the reaction and at least one of the intermediates or products of the reaction is withdrawn continuously in the form of a discharge from a reaction mixture.
  • the malonic ester of formula (II) and / or the compound of formula (III) can be continuously fed to the reaction and the compound of formula (I) wherein X is OH, the Be taken reaction mixture.
  • the reaction pressure can be reduced continuously or reduced constantly in the continuous process step.
  • step (ii) of the process according to the invention the compound of the formula (I) in which X is continuously fed to OH, especially as a discharge from a continuously carried out process step (i), and / or the halogenating agent. Both are preferably fed so that the halogenating agent is present in the reaction mixture in any significant amount at any time during the continuous process.
  • the compound of the formula (I) wherein X is Cl or Br is taken out in the form of a reaction mixture and subjected to separation. In the separation of reaction mixtures resulting starting compounds and intermediates can be advantageously recycled to the respective process steps.
  • Suitable reactors for the continuous reaction are known in the art and z. As described in Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, Vol. 1, 3rd ed., 1951, p 743 ff.
  • the reaction contained 2.2% of unreacted diethyl 2- (2,4,6-trifluorophenyl) malonate and about 2% of ethanol.
  • reaction mixture After reaching an internal temperature of 150 0 C, the reaction mixture is stirred for 7 h at 150 0 C internal temperature and the following pressure: first 1 h at 800 mbar, then 1 h at 650 mbar, 1 h at 500 mbar, 1 h at 400 mbar, 1 h at 300 mbar and finally 2 h 150 mbar.
  • the ethanol liberated during the reaction is almost completely distilled off.
  • Step (ii) (at atmospheric pressure): The reaction mixture obtained in the form of a viscous oil is converted at 150 0 C in a heated dropping funnel over a period of 17 minutes with stirring to POCb (1897 g, 12.38 mol) at a temperature from 100 0 C to 107 0 C added dropwise. After completion of the addition, the reaction mixture is stirred for a further 10 hours at a temperature of 107 to 115 0 C under reflux. Excess POCb (1575.3 g) is removed by distillation at a temperature of 60 to 105 0 C under reduced pressure (200 mbar). After completion of the distillation, the distillation residue is treated with toluene (420 ml) and cooled to 40 0 C.
  • the resulting solution is then added at 20 to 26 0 C with stirring to a mixture of toluene (420 ml) and water (1048 ml). After heating to 50 0 C and carried out phase separation, a portion of the organic phase (5 - 15%) at a Distilled off pressure of 200 mbar. There were obtained 1006 g of a toluene solution containing 20.9% of the desired compound by quantitative HPLC analysis. The yield for the chlorination step was 85.2%. This corresponds to a yield of 82.4% over both synthesis stages.
  • Step (ii) under elevated pressure:
  • the reaction mixture thus obtained is as a melt at a temperature of 150 0 C via a trace-heated line from the first stirred vessel to POCb (4875.9 g, 31, 49 mol), the other in a Container (HC pressure stirred vessel) at 25 0 C was submitted, given.
  • the pressure vessel is closed and heated to 140 0 C. This creates a pressure of about 2.4 bar.
  • the reaction is complete. During this period, the pressure rises to about 2.6 bar.
  • the contents of the pressure vessel is cooled to 25 0 C, the pressure drops to about 0.15 bar. Then slowly relax.
  • the excess POCl is at reduced pressure (100 mbar) and a temperature of up to 60 0 C removed by distillation. Subsequently, the pressure at 60 0 C gradually reduced to 40 mbar. A total of 4005 g POCb distillate incurred, which can be used in the next attempt instead of fresh POCb.
  • the distillation residue is dissolved by adding toluene (955.7 g). There are about 2620 g of solution. In a further stirred tank, water (2747.8 g) and toluene (960.5 g) are introduced. Subsequently, the toluene solution of the distillation residue (2620 g) within 2 to 3 h at a temperature of 50 0 C is added.
  • Step (i) (not according to the invention): Diethyl 2- (2,4,6-trifluorophenyl) malonate (96%, 226.7 g, 0.75 mol), 3-amino-1H-1, 2,4- Triazole (amitrole, 96% pure, 65.7 g, 0.75 mol) and tributylamine (139.5 g, 0.75 mol) are initially charged at room temperature in an apparatus with distillation bridge, heated with stirring to 150 0 C (Stickstoffeinper - Lung) and 6 hours at 150 0 C. This incurred about 61 g of distillate.
  • Step (ii): The resulting reaction mixture (viscous oil) is cooled to 120 0 C and then at a temperature of 120 to 130 0 C phosphoryl chloride (689.9g, 4.5 mol) over about 1 h was added. After the addition is stirred at 125 0 C (reflux) for 7 hours. At 130 to 135 0 C phosphoryl chloride is distilled off. After completion of the distillation, the distillation residue (crude Dichlortriazolo- pyrimidine) is cooled to 100 0 C and added dropwise at 40 to 50 0 C to a mixture of 838 ml ToIu- ol and 1048 ml of water. After 30 minutes of stirring at 50 0 C, the phase separation is performed. The organic phase contains 19.4% of the desired dichlorotriazolopyrimidine ( 179.6 g). Yield over both synthesis steps: 74.9%. Yield for chlorination step: 78.9%.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von arylsubstituierten anellierten Pyrimidinen der allgemeinen Formel (I), worin L1 bis L5für H, Halogen, CN, NO2, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Haloalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Haloalkoxy, etc. stehen; Y1 bis Y3 für C-Rγ oder N stehen; Rγ für H oder gegebenenfalls substituiertes C1-C4-Alkyl steht oder zwei benachbarte Rγ zusammen einen Ring bilden; X für OH, Cl oder Br steht; umfassend: i) die Umsetzung eines 2-Phenylmalonats mit einer Verbindung (III) oder einem Tautomer davon, in Gegenwart einer geeigneten Base, wobei der bei der Umsetzung freigesetzte Alkohol der Formel R-OH unter vermindertem Druck kontinuierlich aus dem Reaktionsgemisch entfernt wird; wobei man eine Verbindung der Formel (I) oder deren Salze erhält, worin X für OH steht, sowie für den Fall, dass X in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) für Chlor oder Brom steht, ii) die Umsetzung der in Schritt (i) erhaltenen Verbindungen der Formel (I) oder der Salze mit einem Halogenierungsmittel.

Description

Verfahren zur Herstellung arylsubstituierter anellierter Pyrimidine
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung arylsubstituierter anellierter Pyrimidine, umfassend die Umsetzung eines 2-Phenylmalonats in Gegenwart einer geeigneten Base und eines heterocyclischen Amins sowie die Umsetzung der so erhaltenen dihydroxysubstituierten Verbindungen mit einem Halogenierungsmittel.
Arylsubstituierte anellierte Pyrimidine, speziell 5,7-Dihalo- und 5,7-Dihydroxy-6-aryl- 1 ,2,4-triazolo[1 ,5-a]pyrimidine, sind nützliche Bausteine zur Herstellung einer Vielzahl agrochemischer und pharmazeutischer Verbindungen. Beispielsweise sind diese Schlüsselbausteine bei der Synthese fungizider Triazolopyrimidinderivate, wie sie beispielsweise in der EP 0 550 113, der EP 0 782 997, der EP 0 770 615 oder der WO 98/46607 beschrieben werden.
Die EP 0 550 113 und EP 0 782 997 beschreiben die Herstellung von 6-Aryl-5,7-dihalo- 1 ,2,4-triazolo[1 ,5-a]pyrimidinen der folgenden Formel,
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durch Umsetzung der entsprechenden 5,7-dihydroxysubstituierten Verbindungen mit einem Halogenierungsreagenz. Die so erhaltenen 5,7-Dihalotriazolopyrimidine werden mit Ammoniak oder Aminen zu 7-Aminotriazolopyrimidinen umgesetzt. Die 5,7-di- hydroxysubstituierten 1 ,2,4-Triazolo[1 ,5-a]pyrimidine werden ausgehend von Malon- säureestern und 3-Amino-1 ,2,4-triazol bereitgestellt.
Die EP 0 770 615 beschreibt Verfahren zur Herstellung von 5,7-Dihalo-1 ,2,4-triazolo- [1 ,5-a]pyrimidinen und 5,7-Dihaloimidazopyrimidinen, wobei in einem ersten Schritt ein Malonsäureester mit einem heterocyclischen Amin bei einer Temperatur von wenigstens 1000C umgesetzt wird. Die dabei erhaltenen 5,7-diihydroxysubstituierten Triazolo- oder Imidazopyrimidine oder deren intermediär gebildete Salze werden bei einer Temperatur von wenigstens 100 0C mit wenigstens zwei Äquivalenten eines Halogenie- rungsmittels zu den 5,7-Dihalo-1 ,2,4-triazolo[1 ,5-a]pyrimidinen oder 5,7-Dihaloimidazo- pyrimidinen umgesetzt.
Die aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren zur Herstellung arylsubstituierter anellierter Pyrimidine sind bezüglich der erhältlichen Ausbeuten und Produktreinheiten nicht vollständig zufriedenstellend. Die der vorliegenden Erfindung zugrundeliegende Aufgabe ist es somit, ein Verfahren bereitzustellen, das arylsubstituierte anellierte Pyrimidine in hoher Ausbeute und Reinheit liefert.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass diese Aufgabe durch ein Verfahren gelöst wird, bei dem man ein 2-Phenylmalonat in Gegenwart einer geeigneten Base mit einem heteroaromatischen 2-Aminoazol umsetzt und den bei der Umsetzung aus dem Malonat freigesetzten Alkohol unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch entfernt. Ebenso überraschend wurde gefunden, dass anellierte 6-Aryl-5,7-Dihydroxy- pyrimidinverbindungen durch Reaktion mit einem Halogenierungsmittel, insbesondere in Gegenwart eines Überschusses des Halogenierungsmittels, mit besonders guten Ausbeuten und in hoher Reinheit in die entsprechenden anellierten 6-Aryl-5,7-Dihalo- pyrimidinverbindungen überführt werden können.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von arylsubstituierten anellierten Pyrimidinen der allgemeinen Formel (I),
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worin
L1, L2, L3, L4 und L5 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro,
CrC4-AIkVl, Ci-C4-Haloalkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C2-Haloalkoxy, Ci-C4-Alkyl- carbonyl, Ci-C4-Haloalkylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylamino- carbonyl oder Di-(Ci-C4-Alkyl)aminocarbonyl stehen und
Y1, Y2, Y3 unabhängig voneinander für C-Rγ oder N stehen
worin die Substituenten Rγ unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Wasserstoff und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, Cyano, Nitro, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C2-Haloalkoxy, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl oder Di-(Ci-C4-Alkyl)- aminocarbonyl substituiertem Ci-C4-Alkyl; oder
worin zwei benachbarte Substituenten Rγ zusammen mit den Atomen an die sie gebunden sind einen aromatischen oder teilgesättigten, gegebenenfalls substituierten 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden; und X für Hydroxy, Chlor oder Brom steht;
umfassend
(i) die Umsetzung eines 2-Phenylmalonats der allgemeinen Formel (II),
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worin R für Ci-C8-Alkyl steht und die Substituenten L1, L2, L3, L4 und L5 eine der zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen,
mit einer heterocyclischen Verbindung der allgemeinen Formel (III) oder einem Tautomer davon,
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in Gegenwart einer geeigneten Base,
wobei der bei der Umsetzung freigesetzte Alkohol der Formel R-OH, worin R die zuvor gegebene Bedeutung besitzt, unter vermindertem Druck kontinuierlich aus dem Reaktionsgemisch entfernt wird;
wobei man eine Verbindung der Formel (I) oder deren Salz erhält, worin X für OH steht,
sowie für den Fall, dass X in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) für Chlor oder Brom steht,
(ii) die Umsetzung der in Schritt (i) erhaltenen Verbindungen der Formel (I) worin X für OH steht oder der Salze mit einem Halogenierungsmittel.
Die bei der Definition der Substituenten verwendeten Begriffe für organische Gruppen sind, wie beispielsweise der Ausdruck "Halogen", Sammelbegriffe, die stellvertretend für die einzelnen Mitglieder dieser Gruppen organischer Einheiten stehen. Das Präfix Cx-Cy bezeichnet im jeweiligen Fall die Anzahl möglicher Kohlenstoffatome.
Der Begriff "Halogen" bezeichnet jeweils Fluor, Chlor, Brom oder lod, speziell Fluor, Chlor oder Brom, insbesondere Fluor.
Der Begriff "Ci -C4-Al kyl", wie hierin und in den Begriffen Ci-C4-Alkylcarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl und Di(Ci-C4-Alkyl)aminocarbonyl verwendet, bezeichnet eine gesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe, umfassend 1 bis 4 Kohlenstoffatome, beispielsweise Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl oder 1 ,1-Dimethylethyl.
Der Begriff "Ci-C4-Haloalkyl", wie hierin und in den Haloalkyleinheiten von Ci-C4-Haloalkoxy und Ci-C4-Haloalkylcarbonyl verwendet, beschreibt geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei die Wasserstoffatome dieser Gruppen teilweise oder vollständig durch Halogenatome ersetzt sind, beispielsweise Ci-C4-Haloalkyl, wie Chlormethyl, Brommethyl, Dichlormethyl, Trichlor- methyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlorofluormethyl, Dichlorfluor- methyl, Chlordifluormethyl, 1-Chlorethyl, 1-Bromethyl, 1-Fluorethyl, 2-Fluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Chlor-2-fluorethyl, 2-Chlor-2,2-difluorethyl, 2,2-Dichlor-2-fluorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, Pentafluorethyl etc.
Der Begriff "Ci-C4-Alkoxy", wie hierin verwendet, beschreibt geradkettige oder verzweigte gesättigte Alkylgruppen, umfassend 1 bis 4 Kohlenstoffatome, die über ein Sauerstoffatom gebunden sind. Beispiele für Ci-C4-Alkoxy umfassen beispielsweise Methoxy, Ethoxy, OCH2-C2H5, OCH(CHs)2, n-Butoxy, OCH(CHs)-C2H5, OCH2-CH(CHs)2, OC(CHs)3.
Der Begriff "Ci-C4-Haloalkoxy", wie hierin verwendet, beschreibt Ci-C4-Alkoxy- Gruppen, wie oben beschrieben, wobei die Wasserstoffatome dieser Gruppen teilweise oder vollständig durch Halogenatome ersetzt sind, d.h. beispielsweise Chlormethoxy, Dichlormethoxy, Trichlormethoxy, Fluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Chlorfluormethoxy, Dichlorfluormethoxy, Chlordifluormethoxy, 2-Fluorethoxy, 2-Chlorethoxy, 2-Bromethoxy, 2-lodethoxy, 2,2-Difluorethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, 2-Chlor-2-fluorethoxy, 2-Chlor-2,2-difluorethoxy, 2,2-Dichlor-2-fluorethoxy, 2,2,2-Trichlorethoxy, Pentafluorethoxy, 2-Fluorpropoxy, 3-Fluorpropoxy, 2,2-Difluorpropoxy, 2,3-Difluorpropoxy, 2-Chlorpropoxy, 3-Chlorpropoxy, 2,3-Dichlor- propoxy, 2-Brompropoxy, 3-Brompropoxy, 3,3,3-Trifluorpropoxy, 3,3,3-Trichlorpropoxy, 2,2,3,3,3-Pentafluorpropoxy, Heptafluorpropoxy, 1-(Fluormethyl)-2-fluorethoxy, 1 -(Chlormethyl)-2-chlorethoxy, 1 -(Brommethyl)-2-bromethoxy, 4-Fluorbutoxy, 4-Chlorbutoxy, 4-Brombutoxy oder Nonafluorbutoxy.
Der Begriff "Salze" der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung für die Aggregationsprodukte der Verbindungen der Formel (I) mit den in Schritt (i) verwendeten Basen sowie gegebenenfalls für die Aggregationsprodukte von einfach oder mehrfach deprotonierten Verbindungen der Formel (I) mit dem jeweiligen kationischen Anteil der in Schritt (i) verwendeten Basen verwendet.
Vorzugsweise sind 1 , 2 oder 3 der Substituenten L1, L2, L3, L4 und L5 in den Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (II) von Wasserstoff verschieden. Insbesondere ist wenigstens der Substituent L1 von Wasserstoff verschieden.
Vorzugsweise sind die Substituenten L1, L2, L3, L4 und L5 in den Verbindungen der all- gemeinen Formeln (I) und (II) unabhängig voneinander ausgewählt unter Wasserstoff, Halogen, Cyano, Ci-C4-AIkVl, Ci-C4-Haloalkyl, CrC4-AIkOXy und Ci-C2-Haloalkoxy. Insbesondere sind die Substituenten L1, L2, L3, L4 und L5 in den Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (II) unabhängig voneinander ausgewählt unter Wasserstoff, Halogen, Ci-C4-Alkyl und Ci-C4-Alkoxy. Besonders bevorzugt sind die Substituenten L1, L2, L3, L4 und L5 ausgewählt unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl oder Me- thoxy. Ganz besonders bevorzugt sind die Substituenten L1, L2, L3, L4 und L5 ausgewählt unter Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom.
In einer speziellen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens stehen L1, L3 und L5 für Fluor und L2 und L4 für Wasserstoff.
In dem erfindungsgemäßen Verfahren können die heterocyclischen Verbindungen der Formel (III) in der durch die Formel dargestellt Form, in Form von Tautomeren dieser Verbindungen oder in Form von Tautomerengemischen eingesetzt werden. Für den Fall, dass eine oder mehrere der Gruppen Y1, Y2 oder Y3 für N stehen, liegen die Verbindungen der Formel (III) häufig auch in Form der Tautomere vor, wie im folgenden Schema am Beispiel von Verbindungen, worin Y1 für N steht, dargestellt ist.
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Eine bevorzugte Ausführungsform betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) worin Y1 in den Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sowie in deren Tautomeren für N steht und Y2 und Y3 ausgewählt sind unter N und CH. Dementsprechend betrifft eine spezielle Ausführungsform ein Verfahren, wobei in den Ver- bindungen der allgemeinen Formel (III) Y1 und Y3 für N stehen und Y2 für CH steht. Eine weitere spezielle Ausführungsform betrifft ein Verfahren, wobei in den Verbindungen der allgemeinen Formel (III) Y1 für N steht und Y2 und Y3 für CH stehen.
Geeignete Verbindungen der Formel (III) sind dementsprechend 1 H-Pyrrol-2-amin, 1 H-lmidazol-2-amin, 1 H-lmidazol-5-amin, 1 H-Pyrazol-5-amin, 1 H-1 ,2,3-Triazol-5-amin, 4H-1 ,2,4-triazol-3-amin, 1 H-1 ,2,4-Triazol-5-amin sowie die Tautomere dieser Verbindungen, wie 1 H-lmidazol-4-amin, 1 H-Pyrazol-3-amin, 1 H-1 ,2,3-Triazol-4-amin, 2H-1 ,2,3-Triazol-4-amin und 1 H-1 ,2,4-triazol-3-amin, wobei die vorgenannten Verbin- düngen unsubstituiert sind oder einen von Wasserstoff verschiedenen Substituenten Rγ aufweisen können, der an ein Kohlenstoffatom gebunden ist. Insbesondere sind die Verbindungen unsubstituiert.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird in Schritt (i) als heterocyclische Verbindung der allgemeinen Formel (III)
1 ,2,4-Triazol-5-amin bzw. dessen Tautomer, 1 H-1 ,2,4-Triazol-3-amin (Amitrol), eingesetzt. Ganz besonders bevorzugt wird in dieser Ausführungsform 1 H-1 ,2,4-triazol- 3-amin eingesetzt.
In einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens stehen zwei benachbarte Substituenten Rγ in den Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (III) gemeinsam für eine Gruppe -CRY1=CRY2-CRY3=CRY4- , worin die Substituenten RY1, RY2, RY3 und RY4 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Wasserstoff, CN, NO2, Ci-C4-AIkVl, Ci-C4-Haloalkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Haloalkoxy. Bevor- zugt stehen die Substituenten RY1, RY2, RY3 und RY4 in dieser speziellen Ausführungsform für Wasserstoff. Beispiele für derartige Verbindungen der Formel (III) sind gegebenenfalls substituierte 2-Aminoindole oder 2-Aminobenzimidazole.
Vorzugsweise werden im erfindungsgemäßen Verfahren Malonsäureester der allge- meinen Formel (II) eingesetzt, worin R für Ci-C4-Alkyl, insbesondere Methyl oder Ethyl steht. Dementsprechend ist der während der Umsetzung freigesetzte Alkohol der Formel R-OH ein Ci-C4-Alkohol, wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, insbesondere Methanol oder Ethanol und speziell Ethanol.
Die Malonsäureester der Formel (II) werden im Allgemeinen in einer Menge von 0,5 bis 2 Moläquivalenten, bevorzugt 0,75 bis 1 ,5 Moläquivalenten, bezogen auf ein Moläquivalent der Verbindungen der Formel (III) verwendet. Speziell werden die Malonsäureester der Formel (II) bezogen auf die Verbindungen der Formel (III) in etwa äquimolar oder im leichten Unterschuss verwendet, d. h. 0,9 bis 1 ,05 Moläquivalente des Malon- säureesters bezogen auf Verbindung (III). In dem erfindungsgemäßen Verfahren, wird der in Schritt (i) durch die Umsetzung freigesetzten Alkohol R-OH aus der Reaktionslösung unter vermindertem Druck entfernt. Bevorzugt wird der Alkohol R-OH im Wesentlichen vollständig entfernt, d. h. bis zu einem Restgehalt von höchstens 2 Gew.-%, bevorzugt höchstens 0,5 Gew.-% und be- sonders bevorzugt höchstens 0,1 Gew.-%.
Im Allgemeinen wird Schritt (i) des erfindungsgemäßen Verfahrens unter Zufuhr thermischer Energie ausgeführt. Die bevorzugte Reaktionstemperatur in diesem Schritt wird nach oben durch die Siedepunkte der verwendeten Verbindungen der Formeln (II) und (III) sowie durch den Siedepunkt der verwendeten Base bei dem jeweiligen Reaktionsdruck begrenzt. Bevorzugt liegt die Reaktionstemperatur in einem Bereich von 40 bis 250 0C, besonders bevorzugt in einem Bereich von 80 bis 200 0C.
Bevorzugt erfolgt die Verminderung des Druckes in Schritt (i) derart, dass über die ge- samte Dauer der Reaktion höchstens 5 %, besonders bevorzugt höchstens 2 % und insbesondere höchstens 1 % der Menge des eingesetzten 2-Phenylmalonats der allgemeinen Formel (II) gemeinsam mit dem Alkohol R-OH destillativ entfernt werden. Vorzugsweise wird dies dadurch erreicht, dass man den Druck im Verlauf der Reaktion stufenweise oder insbesondere stetig über einen längeren Zeitraum z. B. 2 bis 20 h, insbesondere 4 bis 10 h verringert. Die Druckdifferenz beträgt über die gesamte Dauer der Reaktion 10 bis 1000 mbar, insbesondere 100 bis 990 mbar.
Abhängig von der Temperatur, liegt zu Beginn des erfindungsgemäßen Verfahrens der Druck im Bereich von 700 bis 1 100 mbar, insbesondere 800 mbar bis Umgebungs- druck, und wird im Verlauf der Reaktion auf einen Druck im Bereich von 5 bis 300 mbar, insbesondere in einem Bereich von 10 bis 250 mbar, vermindert.
Die Reaktionsdauer und der Druck, bei dem die Komponenten eines Reaktionsgemisches einer Änderung des Aggregatszustands unterliegen, hängen von der Reaktions- temperatur, d. h. wird die Reaktionstemperatur erhöht steigt zum einen die Reaktionsgeschwindigkeit zum anderen verringert sich der Druck bei dem die Komponenten eines Reaktionsgemisches einer Änderung des Aggregatszustands unterliegen; wird die Reaktionstemperatur gesenkt verringert sich die Reaktionsgeschwindigkeit und der Druck bei dem die Komponenten eines Reaktionsgemisches einer Änderung des Ag- gregatszustands unterliegen wird erhöht. Daher wird ein geeigneter Druckbereich für Schritt (i) des erfindungsgemäßen Verfahrens im Folgenden bei gegebener Reaktionstemperatur aufgezeigt. Der Fachmann kann daraus den geeigneten Druckbereich bei anderen Reaktionstemperaturen leicht durch Berechnung unter Zuhilfenahme der allgemein bekannten physikalischen Gesetze ermitteln.
Beispielsweise ist es bei einer gegebenen Reaktionstemperatur von 120 bis 160 0C bevorzugt, den Reaktionsdruck stetig oder stufenweise über einen Zeitraum von 5 bis 10 h von einem Wert von 1050 bis 700 mbar bei Reaktionsbeginn auf einen Wert von 250 bis 50 mbar zu vermindern. Speziell wird beispielsweise bei einer Reaktionstemperatur von etwa 1500C der Reaktionsdruck stufenweise, stündlich von einem Wert von etwa 800 mbar bei Reaktionsbeginn auf einen Wert von etwa 150 mbar über einen Zeitraum von 6 bis 8 Stunden vermindert. Dadurch wird eine nahezu vollständige Umsetzung gewährleistet.
In einer speziellen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird in Schritt (i) der Druck bei konstanter Temperatur kontinuierlich verringert.
Im erfindungsgemäßen Verfahren wird vorzugsweise eine Base eingesetzt, deren Siedepunkt bei Normaldruck wenigstens 30 0C, bevorzugt wenigstens 50 0C und insbesondere wenigstens 100 0C oberhalb des Siedepunkts des bei der Umsetzung in Schritt (i) freigesetzten Alkohols R-OH liegt.
Geeignete in Schritt (i) verwendete Basen sind beispielsweise tertiäre Amine. Der Begriff „tertiäres Amin" umfasst im Rahmen der vorliegenden Erfindung sowohl tertiäre Amine, die wenigstens ein tertiäres Stickstoffatom aufweisen, das drei aliphatische oder cycloaliphatische Substituenten aufweist, die gegebenenfalls mit dem Stickstoff- atom ein mono- oder bicyclisches Ringgerüst bilden, als auch Stickstoffverbindungen, in denen das tertiäre Stickstoffatom in ein aromatisches Ringgerüst eingebunden ist. Die tertiären Amine A weisen üblicherweise 1 oder 2 tertiäre Stickstoffatome, insbesondere 1 Stickstoffatom auf.
Besonders bevorzugte tertiäre Amine, umfassen wenigstens 6, insbesondere wenigstens 8 und speziell wenigsten 10 Kohlenstoffatome, z. B. 6 bis 20, insbesondere 8 bis 18 und speziell 10 bis 16 Kohlenstoffatome. Diese zeichnen sich insbesondere durch einen Siedepunkt aus, der unter dem bei der Reaktion gegebenen Druck wenigstens 5 0C, besonders bevorzugt wenigstens 10 0C und ganz besonders bevorzugt wenigs- tens 20 0C über der Reaktionstemperatur liegt.
Grundsätzlich sind als Base in Schritt (i) tertiäre Amine der folgenden allgemeinen Formel NR1R2R3 geeignet, worin R1, R2 und R3 unabhängig voneinander für d-Cε-Alkyl, Cö-Cs-Cycloalkyl, Aryl, das gegebenenfalls ein oder zwei Ci-C4-Alkylgruppen als Sub- stituenten trägt, oder Phenyl-Ci-C4-alkyl geeignet. Die Gesamtzahl an Kohlenstoffatomen beträgt in der Regel 6 bis 20, insbesondere 8 bis 18 und speziell 10 bis 16. Beispiele für geeignete tertiäre Amine sind N,N-Dimethylcyclohexylamin, Tripropylamin, Tributylamin, N-Ethyl-N-propylaminpropan, N,N-Dimethylanilin und N,N-Diethylanilin, speziell Tributylamin.
Weiterhin sind unter den tertiären Aminen Pyridinverbindungen als Base in Schritt (i) geeignet, insbesondere Mono-, Di- und Tri-Ci-C4-alkylpyridine mit vorzugsweise insge- samt 6 bis 18 C-Atomen, wie Picoline, mono-, di-, tri-(Methyl)-pyridine, weiterhin Phe- nyl-, Pyridyl-, Benzyl-, Pyridylmethyl- oder Pyridylethyl-substituierte Pyridine, weiterhin 4-Dialkylaminopyridine sowie Mono- und Di-Ci-C4-alkoxypyridine.
Weiterhin sind als Base in Schritt (i) sogenannte verbrückte Amine geeignet, d. h. tertiäre Amine, in denen das Amin-Stickstoffatom Ringglied eines gesättigten 5- bis 8-gliedrigen Zyklus ist. Beispiele hierfür sind Azabicycloverbindungen. Geeignet sind auch gesättigte, 5-, 6-, 7- oder δ-gliedrige Stickstoffheterocyclen, die an dem wenigstens einen Stickstoffatom eine Ci-C4-Alkylgruppe tragen wie beispielsweise N-Alkyl- Pyrrolidine, N-Alkylpiperidine oder N-Alkylmorpholine und dergleichen.
Bevorzugt wird die Base in Schritt i) des erfindungsgemäßen Verfahrens, bezogen auf ein Moläquivalent des Malonsäureesters der Formel (II), in einer Menge von 0,1 bis 20 Moläquivalenten verwendet. Bevorzugt werden 0,75 bis 1 ,5 Moläquivalenten der Base, bezogen auf ein Moläquivalent des Malonsäureesters der Formel (II) verwendet. Speziell wird die Base, bezogen auf den Malonsäureester der Formel (II), in etwa äquimo- lar oder im leichten Unterschuss verwendet, d. h. 0,9 bis 1 ,05 Moläquivalente der Base, bezogen auf den Malonsäureester (II).
In einer speziellen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens, wird die in Schritt (i) verwendete Base gleichzeitig als Lösungsmittel verwendet.
In Schritt (i) des erfindungsgemäßen Verfahrens, wird ein anelliertes Dihydroxypyrimi- din der Formel (I) oder dessen Salz erhalten (X = OH), das anschließend zu der ent- sprechenden Dichlor- oder Dibromverbindung (X = Cl oder Br) umgesetzt werden kann. Die Umsetzung kann nach Aufarbeitung des anellierten Dihydroxypyrimidins der Formel (I) oder unmittelbar im Anschluss an die Umsetzung in Schritt (i) erfolgen.
Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich insbesondere für die Ausführung in Form eines "Eintopfverfahrens", d. h. die in Schritt (i) erhaltene Verbindung der Formel (I), worin X für OH steht, wird ohne weitere Aufarbeitung unmittelbar in Schritt (ii) eingesetzt. Mit anderen Worten, das Reaktionsgemisch aus Schritt (i) wird in Schritt (ii) des Verfahrens eingesetzt. Das Reaktionsgemisch aus Schritt (i) enthält die dihydroxy- substituierten Verbindung der Formel (I) in Form der freien Verbindungen und/oder der entsprechenden Salze.
Als Halogenierungsmittel werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen bezeichnet, die unter den gegebenen Reaktionsbedingungen ein Halogenatom speziell Chlor oder Brom, zur Verfügung stellen. Geeignete Halogenierungsmittel sind beispielsweise POCb, PCIs, POBr3 oder PBr5, wobei die Umsetzung mit POCb oder PCI5 zu anellierten Pyrimidinen der Formel (I) führt, worin X für Chlor steht, und die Umsetzung mit POBr3 oder PBr5 zu anellierten Pyrimidinen der Formel (I) führt, worin X für Brom steht. Besonders bevorzugt wird in dem erfindungsgemäßen Verfahren POCI3 als Halogenierungsmittel verwendet.
Schritt (ii) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird bevorzugt bei einem Druck größer dem Atmosphärendruck durchgeführt. Der Druck liegt dabei bevorzugt im Bereich zwischen 1 und 15 bar und besonders bevorzugt im Bereich von 2 bis 6 bar.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens, wird die Halogenierung in Schritt (ii) in Gegenwart eines Überschusses an Halogenierungsmit- tel, speziell POCb, bezogen auf die in Schritt (i) erhaltene Verbindung der Formel (I) und/oder das entsprechende Salz durchgeführt. Besonders bevorzugt wird das Halogenierungsmittel, speziell POCb, bezogen auf die in Schritt (i) erhaltene Verbindung der Formel (I) und/oder das entsprechende Salz in einem molaren Verhältnis im Bereich von 10 : 1 bis 20 :1 und ganz besonders bevorzugt von 13 : 1 bis 17 : 1 einge- setzt.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens, wird das Halogenierungsmittel, speziell POCb, in Schritt (ii) vorgelegt und die in Schritt (i) erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) und/oder das entsprechen- de Salz unter Reaktionsbedingungen zugegeben.
Nach erfolgter Umsetzung wird das in Schritt (ii) nicht reagierte Halogenierungsmittel, speziell POCb, vorteilhafterweise destillativ entfernt. Bevorzugt erfolgt das destillative Entfernen des Halogenierungsmittels, speziell POCb, bei einer Temperatur von höchs- tens 60 0C. Um bei dieser Temperatur ein im Wesentlichen vollständiges destillatives Entfernen des Halogenierungsmittels, speziell POCb, zu gewährleisten, erfolgt dieses bevorzugt bei einem Druck im Bereich von 10 bis 400 mbar und besonders bevorzugt bei einem Druck von 40 bis 100 mbar.
Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich in vorteilhafterweise zur Durchführung als kontinuierliches Verfahren. Daher betrifft ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ein erfindungsgemäßes Verfahren, wobei wenigstens einer der Schritte (i) oder (ii) kontinuierlich betrieben wird. Besonders bevorzugt wird wenigstens Schritt (ii) des erfindungsgemäßen Verfahrens kontinuierlich betrieben wird.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bezeichnet der Ausdruck „kontinuierliches Verfahren" ein Verfahren, bei dem wenigstens eine der an der Umsetzung beteiligten Verbindungen der Reaktion kontinuierlich zugeführt wird und wenigstens eines der Zwischenprodukte oder Produkte der Reaktion kontinuierlich in Form eines Austrage aus einem Reaktionsgemisch entnommen wird. Speziell können in Schritt (i) der Malonsäu- reester der Formel (II) und/oder die Verbindung der Formel (III) der Reaktion kontinuierlich zugeführt werden und die Verbindung der Formel (I), worin X für OH steht, dem Reaktionsgemisch entnommen werden. Hierbei kann der Reaktionsdruck kontinuierlich vermindert werden oder in dem kontinuierlichen Verfahrensschritt konstant vermindert sein. In Schritt (ii) des erfindungsgemäßen Verfahrens kann die Verbindung der Formel (I), worin X für OH, speziell als Austrag aus einem kontinuierlich ausgeführten Verfah- rensschritt (i), und/oder das Halogenierungsmittel kontinuierlich zugeführt werden. Bevorzugt werden Beide so zugeführt, dass das Halogenierungsmittel zu jedem Zeitpunkt des kontinuierlichen Verfahrens im Reaktionsgemisch im deutlichen Überschuss vorliegt. Die Verbindung der Formel (I), worin X für Cl oder Br steht, wird in Form eines Reaktionsgemisches entnommen und einer Auftrennung unterzogen. Bei der Auftren- nung von Reaktionsgemischen anfallende Ausgangsverbindungen und Zwischenprodukte können vorteilhafterweise in die jeweiligen Verfahrensschritte zurückgeführt werden. Geeignete Reaktoren für die kontinuierliche Umsetzung sind dem Fachmann bekannt und werden z. B. in Ullmanns Enzyklopädie der technischen Chemie, Bd. 1 , 3. Aufl., 1951 , S. 743 ff. beschrieben.
Bei der kontinuierlichen Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin X für Halogen steht, wird man vorzugsweise das Halogenierungsmittel mit der Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin X für OH steht, in der Kälte, d. h. unterhalb der Reaktionstemperatur, vermischen und dieses Gemisch dem Schritt (ii) des Verfah- rens, bei gleichzeitigem Austrag eines Reaktionsgemisches, das die Verbindung der Formel (I), worin X für Halogen steht enthält, zuführen.
Im Folgenden wird das erfindungsgemäße Verfahren anhand nicht einschränkender Beispiele erläutert.
Beispiele
Beispiel 1. Herstellung von 6-(2,4,6-Trifluorphenyl)[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pyrimidin- 5,7-diol bzw. des entsprechenden Salzes (bei vermindertem Druck)
2-(2,4,6-Trifluorphenyl)malonsäurediethylester (290,2 g,1 ,0 mol), Tributylamin (185,4 g, 1 ,0 mol) und 3-Amino-1 ,2,4-triazol (85,8 g, 1 ,02 mol) werden bei 25 0C zusammengegeben. Der Druck im Rührbehälter wird auf 800 mbar reduziert und der Reaktorinhalt anschließend auf 150 0C erhitzt. Während des Aufheizens destilliert bereits ein Teil des bei der Umsetzung freiwerdenden Ethanols ab. Nach Erreichen einer Innentemperatur von 150 0C wird das Reaktionsgemisch 7 h bei 150 0C gerührt. Der Druck im Reaktionsgefäß wird während dieser Zeit wie folgt eingestellt: zunächst 1 h bei 800 mbar, anschließend 1 h bei 650 mbar, 1 h bei 500 mbar, 1 h bei 400 mbar, 1 h bei 300 mbar und schliesslich 2 h bei 150 mbar. Das bei der Umsetzung freiwerdende Ethanol wird so nahezu vollständig abdestilliert. Es wurde eine viskose Lösung (463,8 g) erhalten, die gemäß quantitativer HPLC-Analyse einen Produktgehalt von 59 % aufwies. Dies entspricht einer Ausbeute von 97 %. Vergleichsbeispiel 1. Herstellung von 6-(2,4,6-Trifluorphenyl)[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]- pyrimidin-5,7-diol bzw. des entsprechenden Salzes (bei Normaldruck)
2-(2,4,6-Trifluorphenyl)-malonsäurediethylester (290,2 g,1 ,0 mol), Tributylamin
(185,4 g, 1 ,0 mol) und 3-Amino-1 ,2,4-triazol (85,8 g, 1 ,02 mol) werden bei 25 0C zusammengegeben. Der Reaktorinhalt wird bei Normaldruck auf 150° erhitzt. Während des Aufheizens destilliert bereits ein Teil des Ethanols ab. Nach Erreichen einer Innentemperatur von 150 0C wird das Reaktionsgemisch 7 h bei 150 0C Innentemperatur gerührt. Dabei wird Ethanol weiterhin abdestilliert. Es wurde eine viskose Lösung
(451 ,6 g) erhalten, die gemäß quantitativer HPLC-Analyse einen Produktgehalt von 56 % aufwies. Dies entspricht einer Ausbeute von 89,8 %.
Der Reaktionsaustrag enthielt 2,2 % an nicht umgesetztem 2-(2,4,6-Trifluorphenyl)- malonsäurediethylester sowie ca. 2 % an Ethanol.
Beispiel 2. Herstellung von 5,7-Dichlor-6-(2,4,6-trifluorphenyl)[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]- pyrimidin
Schritt (i): 2-(2,4,6-Trifluorphenyl)malonsäurediethylester ( 99,5%ig, 240,6 g,
0,825 mol), 3-Amino-1 H-1 ,2,4-triazol (Amitrol, 98,3%ig, 70,6 g, 0,825 mol) und Tributylamin (153,5 g, 0,825 mol) werden bei Raumtemperatur in einem Rührbehälter mit Destillationsbrücke vorgelegt. Der Druck im Rührbehälter wird auf 800 mbar reduziert und der Reaktorinhalt anschließend auf 150 0C erhitzt. Während des Aufheizens destilliert bereits ein Teil des aus der Umsetzung freiwerdenden Ethanols ab. Nach Erreichen einer Innentemperatur von 150 0C wird das Reaktionsgemisch 7 h bei 150 0C Innentemperatur und folgendem Druck gerührt: zunächst 1 h bei 800 mbar, anschließend 1 h bei 650 mbar, 1 h bei 500 mbar, 1 h bei 400 mbar, 1 h bei 300 mbar und schließlich 2 h 150 mbar. Dabei wird das bei der Umsetzung freiwerdende Ethanol nahezu vollständig abdestilliert.
Schritt (ii) (bei Normaldruck): Das in Form eines viskosen Öls erhaltene Reaktionsgemisch wird bei 150 0C in einen beheizbaren Tropftrichter überführt und über einen Zeitraum von 17 Minuten unter Rühren zu POCb (1897 g, 12,38 mol) bei einer Temperatur von 100 0C bis 107 0C getropft. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch weitere 10 Stunden bei einer Temperatur von 107 bis 115 0C unter Rückfluss gerührt. Überschüssiges POCb (1575,3 g) wird bei einer Temperatur von 60 bis 105 0C unter vermindertem Druck (200 mbar) destillativ entfernt. Nach beendeter Destillation wird der Destillationsrückstand mit Toluol (420 ml) versetzt und auf 40 0C abgekühlt. Die erhaltene Lösung wird anschließend bei 20 bis 26 0C unter Rühren zu einer Mischung aus Toluol (420 ml) und Wasser (1048 ml) gegeben. Nach Erhitzen auf 50 0C und erfolgter Phasentrennung wird ein Teil der organischen Phase (5 - 15 %) bei einem Druck von 200 mbar abdestilliert. Es wurden 1006 g einer toluolischen Lösung erhalten, die laut quantitativer HPLC-Analyse 20,9 % der gewünschten Verbindung enthielt. Die Ausbeute für den Chlorierungsschritt betrug 85,2 %. Dies entspricht über beide Synthesestufen einer Ausbeute von 82,4 %.
Beispiel 3. Herstellung von 5,7-Dichlor-6-(2,4,6-trifluorphenyl)-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]- pyrimidin
Schritt (i): 2-(2,4,6-Trifluorphenyl)malonsäurediethylester (99,8%ig, 572,9 g, 1 ,98 mol), 3-Amino-1 H-1 ,2,4-triazol (Amitrol, 98,3%ig, 170,7 g, 2,0 mol) und Tributylamin
(366,3 g, 1 ,96 mol) werden bei Raumtemperatur in einem Rührbehälter mit Destillationsbrücke vorgelegt. Der Druck im Rührbehälter wird auf 800 mbar reduziert und das Reaktionsgemisch anschließend auf 150° erhitzt. Während des Aufheizens destilliert bereits ein Teil des durch die Umsetzung freiwerdenden Ethanols ab. Nach Erreichen einer Innentemperatur von 150 0C wird das Reaktionsgemisch 7 h bei 150 0C Innentemperatur und folgendem Druck gerührt: zunächst 1 h bei 800 mbar, anschließend,
1 h bei 650 mbar, 1 h bei 500 mbar, 1 h bei 400 mbar, 1 h bei 300 mbar und schließlich
2 h bei 150 mbar. Dabei wird das restliche bei der Umsetzung freiwerdende Ethanol nahezu vollständig destillativ entfernt.
Schritt (ii) (unter erhöhtem Druck): Das so erhaltene Reaktionsgemisch wird als Schmelze bei einer Temperatur von 150 0C über eine begleitbeheizte Leitung aus dem ersten Rührbehälter zu POCb (4875,9 g, 31 ,49 mol), das in einem weiteren Behälter (HC-Druckrührbehälter) bei 25 0C vorgelegt wurde, gegeben. Anschließend wird der Druckrührbehälter verschlossen und auf 140 0C geheizt. Hierbei entsteht ein Druck von ca. 2,4 bar. Nach weiteren 1 ,5 h ist die Reaktion abgeschlossen. Während diesem Zeitraum steigt der Druck auf ca. 2,6 bar. Der Inhalt des Druckbehälters wird auf 25 0C abgekühlt, wobei der Druck auf ca. 0,15 bar fällt. Anschließend wird langsam entspannt. Das überschüssige POCb wird bei vermindertem Druck (100 mbar) und einer Temperatur von bis zu 60 0C destillativ entfernt. Anschließend wird der Druck bei 60 0C stufenweise bis auf 40 mbar vermindert. Insgesamt fallen 4005 g POCb-Destillat an, das beim nächsten Versuch anstelle von frischem POCb eingesetzt werden kann. Der Destillationsrückstand wird durch Zugabe von Toluol (955,7 g) gelöst. Es fallen ca. 2620 g Lösung an. In einem weiteren Rührbehälter werden Wasser (2747,8 g) und Toluol (960,5 g) vorgelegt. Anschließend wird die toluolische Lösung des Destillationsrückstands (2620 g) innerhalb von 2 bis 3 h bei einer Temperatur von 50 0C zugegeben. Nach Trennung der Phasen bei einer Temperatur von 50 0C wurden 2527,8 g der Toluolphase erhalten. Laut quantitativer HPLC-Analyse enthielt diese 22,7 % an 5,7-Dichlor-6-(2,4,6-trifluorphenyl)-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pyrimidin. Dies entspricht einer Ausbeute von 93,6 % für Schritt (ii) und 90,8 % über die Schritte (i) und (ii) des erfindungsgemäßen Verfahrens. Vergleichsbeispiel 2. Herstellung von 5,7-Dichlor-6-(2,4,6-trifluorphenyl)[1 ,2,4]triazolo- [1 ,5-a]pyrimidin
Schritt (i) (nicht erfindungsgemäß): 2-(2,4,6-Trifluorphenyl)malonsäurediethylester (96%ig, 226,7 g, 0,75 mol), 3-Amino-1 H-1 ,2,4-triazol (Amitrol, 96%ig, 65,7 g, 0,75 mol) und Tributylamin (139,5 g, 0,75 mol) werden bei Raumtemperatur in einer Apparatur mit Destillationsbrücke vorgelegt, unter Rühren auf 150 0C aufgeheizt (Stickstoffeinper- lung) und 6 Stunden bei 150 0C. Dabei fallen ca. 61 g Destillat an.
Schritt (ii): Das erhaltene Reaktionsgemisch (viskoses Öl) wird auf 120 0C abgekühlt und anschließend wird bei einer Temperatur von 120 bis 130 0C Phosphorylchlorid (689,9g, 4,5 mol) über ca. 1 h zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird 7 Stunden bei 125 0C (Rückfluss) nachgerührt. Bei 130 bis 135 0C wird Phosphorylchlorid abdestilliert. Nach beendeter Destillation wird der Destillationssumpf (rohes Dichlortriazolo- pyrimidin) auf 100 0C abkühlt und bei 40 bis 50 0C zu einer Mischung aus 838 ml ToIu- ol und 1048 ml Wasser getropft. Nach 30 Minuten Nachrühren bei 50 0C wird die Phasentrennung durchgeführt. Die organische Phase enthält 19,4 % des gewünschten Dichlortriazolopyrimidins (= 179,6 g). Ausbeute über beide Synthesestufen: 74,9 %. Ausbeute für Chlorierungsschritt: 78,9 %.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von arylsubstituierten anellierten Pyrimidinen der allgemeinen Formel (I),
Figure imgf000017_0001
worin
L1, L2, L3, L4 und L5 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Ci-C4-AIkVl, Ci-C4-Haloalkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Haloalkoxy, Ci-C4-Alkylcarbonyl, Ci-C4-Haloalkylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl oder Di-(Ci-C4-Alkyl)aminocarbonyl stehen und
Y1, Y2, Y3 unabhängig voneinander für C-Rγ oder N stehen
worin die Substituenten Rγ unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Wasserstoff und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, Cyano, Nitro, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C2-Haloalkoxy, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl oder Di-(Ci-C4-Alkyl)aminocarbonyl substituiertem Ci-C4-Alkyl; oder
worin zwei benachbarte Substituenten Rγ zusammen mit den Atomen an die sie gebunden sind einen aromatischen oder teilgesättigten, gegebenenfalls substituierten 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden; und
X für Hydroxy, Chlor oder Brom steht;
umfassend
(i) die Umsetzung eines 2-Phenylmalonats der allgemeinen Formel (II),
(N)
Figure imgf000017_0002
worin R für Ci-C8-Alkyl steht und die Substituenten L1, L2, L3, L4 und L5 eine der zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen
mit einer heterocyclischen Verbindung der allgemeinen Formel (III) oder einem Tautomer davon,
Figure imgf000018_0001
in Gegenwart einer geeigneten Base,
wobei der bei der Umsetzung freigesetzte Alkohol der Formel R-OH, worin R die zuvor gegebene Bedeutung besitzt, unter vermindertem Druck kontinuierlich aus dem Reaktionsgemisch entfernt wird;
wobei man eine Verbindung der Formel (I) oder deren Salze erhält, worin X für
OH steht,
sowie für den Fall, dass X in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) für Chlor oder Brom steht,
(ii) die Umsetzung der in Schritt (i) erhaltenen Verbindungen der Formel (I) oder der Salze mit einem Halogenierungsmittel.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , wobei in Schritt (i) 3-Amino-1 H-1 ,2,4-triazol als Tau- tomer der heterocyclische Verbindung der allgemeinen Formel (III) verwendet wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei R in Formel (II) für Methyl oder Ethyl steht.
4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei man in Schritt (i) den durch die Umsetzung freigesetzten Alkohol R-OH bis zu einer Restkonzentration von höchstens 1 Gew.-% entfernt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, wobei in Schritt (i) der Druck bei konstanter Temperatur kontinuierlich verringert wird.
6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Base in
Schritt (i) ausgewählt ist unter tertiären Aminen, die wenigstens 6 Kohlenstoffatome umfassen.
7. Verfahren nach Anspruch 6, worin die Base in Schritt (i) Tributylamin ist.
8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Substituenten L1, L2, L3, L4 und L5 in den Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (II) unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom stehen.
9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei 1 , 2 oder 3 der Substituenten L1, L2, L3, L4 und L5 in den Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (II) von Wasserstoff verschieden sind.
10. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin man die in
Schritt (i) erhaltene Verbindung der Formel (I), worin X für OH steht, und/oder das entsprechende Salz in Form des in Schritt (i) erhaltenen Reaktionsgemisches in Schritt (ii) des Verfahrens einsetzt.
1 1. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Umsetzung in Schritt (ii) bei einem Druck im Bereich von 2 bis 6 bar erfolgt.
12. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Halogenie- rungsmittel bezogen auf die in Schritt (i) erhaltene Verbindung der Formel (I) und/oder das entsprechende Salz in einem molaren Verhältnis von 13 : 1 bis
17 : 1 eingesetzt wird.
13. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei in Schritt (ii) das Halogenierungsmittel vorgelegt wird und die in Schritt (i) erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) und/oder das entsprechende Salz unter Reaktionsbedingungen zugegeben wird.
14. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei nicht reagiertes Halogenierungsmittel in Schritt (ii) nach erfolgter Umsetzung destillativ entfernt wird.
15. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Halogenierungsmittel POCb ist.
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