DE69631160T2

DE69631160T2 - Herstellung von triazolen durch addition von organometallischen reagenzien an ketone und zwischenprodukte hierzu

Info

Publication number: DE69631160T2
Application number: DE69631160T
Authority: DE
Inventors: Michael Sandwich BUTTERS; Ann Julie Sandwich HARRISON; John Alan Sandwich PETTMAN
Original assignee: Pfizer Research and Development Co NV SA
Current assignee: Pfizer Research and Development Co NV SA
Priority date: 1995-08-05
Filing date: 1996-07-26
Publication date: 2004-07-08
Anticipated expiration: 2016-07-27
Also published as: KR19990036174A; NO980441D0; IL122462A0; HU224339B1; AU703337B2; JP2001026583A; BR9609960A; MY123062A; TR199800170T1; JP2001354670A; IN190817B; EG21200A; ES2210382T3; IL122462A; DK0871625T3; WO1997006160A1; GB9516121D0; US6586594B1; PT871625E; EP0871625A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Alkoholen durch die Addition von organometallischen Reagentien an Ketone. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung die Reaktion von 1-Phenyl-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethanonderivaten mit von α-Halogenalkylpyrimidinen abgeleiteten organometallischen Verbindungen zur Bildung tertiärer Alkohole.
Die Reaktion von von Alkylhalogeniden abgeleiteten organometallischen Verbindungen mit Aldehyden und Ketonen zur Bildung sekundärer bzw. tertiärer Alkohole ist auf dem Gebiet der organischen Chemie bekannt bzw. eingeführt. Viele unterschiedliche Metalle und Metallderivate wurden als bei diesem Reaktionstyp verwendbar angegeben, wobei diese Lithium, Magnesium, Alkohol, Zinn und Zink zusammen mit Salzen derselben umfassen. Beispielsweise offenbart A. R. Gangloff et al., J. Org. Chem., 57, 4797–4799 (1992), dass 2-(Brommethyl)-4-carbethoxy-1,3-oxazol mit Zinkstaub unter Bildung eines Organozinkderivats, das nukleophil an Aldehyde und Ketone addiert wird, reagiert. Ferner berichten Chollet et al., Synth. Comm., 19 (11 und 12), 2167–2173 (1989) die Reaktion von Organozinkderivaten von Bromestern mit Aldehyden und Ketonen.
Bestimmte gemäß dem vorliegenden Verfahren hergestellte Verbindungen sind in den veröffentlichten europäischen Patentanmeldungen Nr. 0357241 und 0440372 offenbart.
Es wurde nun überraschenderweise ermittelt, dass bestimmte 1-Phenyl-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethanonderivate mit von bestimmten α-Halogenalkylpyrimidinderivaten abgeleiteten organometallischen Verbindungen unter Bildung tertiärer Alkohole in guten bis hervorragenden Ausbeuten und mit hoher Stereoselektivität unter Verwendung von Reaktionsbedingungen, die zur Massensynthese des Produkts besonders geeignet sind, umgesetzt werden können.
Es zeigte sich, dass diese Erkenntnis besonders geeignet zur Synthese von (2R,3S/2S,3R)-3-(4-Chlor-5-fluorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol, einem Schlüsselzwischenprodukt zur Herstellung von (2R,3S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(5-fluorpyrimidin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol, einer Verbindung mit fungizider Wirksamkeit, ist. Die Synthese dieser beiden Verbindungen wurde in der veröffentlichten europäischen Patentanmeldung Nr. 0440372 beschrieben. In dieser Anmeldung wird (2R,3S/2S,3R)-3-(4-Chlor-5-fluorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol durch die chromatographische Trennung der zwei Enantiomerenpaare, die durch die Addition eines Organolithiumderivats von 4-Chlor-6-ethyl-5-fluorpyrimidin an 1-(2,4-Difluorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethanon bei –70 bis – 50°C erhalten wurden, hergestellt. Die beste Stereoselektivität, die bei dieser Addition erhalten wurde, ist ein Molverhältnis von 1,1 : 1 zugunsten des 2R,3S/2S,3R-Enantiomerenpaars mit einer isolierten Gesamtausbeute aller vier Stereoisomere von nur etwa 50%, wobei die geringe Ausbeute vermutlich auf eine konkurrierende Enolbildungsreaktion zurückzuführen ist. Diese Faktoren bedeuten in Verbindung mit der Notwendigkeit, die Additionsreaktion bei niedrigen Temperaturen und unter sehr verdünnten Bedingungen durchzuführen, zusammen mit der Schwierigkeit, etwa äquimolare Mengen der zwei Enantiomerenpaare am Ende der Reaktion aufzutrennen, wobei das 2R,3R/25,32-Enantiomerenpaar unerwünscht ist, dass das Verfahren zur wirtschaftlichen Herstellung des gewünschten 2R,3S/2S,3R-Zwischenprodukts in großem Maß stab äußerst ungeeignet ist.
Im Gegensatz dazu wurde nun beispielsweise ermittelt, dass ein Molverhältnis von 9 : 1 des 2R,3S/2S,3R-Enantiomerenpaars gegenüber dem 2R,3R/2S,3S-Enantiomerenpaar von 3-(4-Chlor-5-fluorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol und eine isolierte Gesamtausbeute aller Enantiomere (als Hydrochloridsalze) von 65% unter den Reaktionsbedingungen gemäß der vorliegenden Erfindung, die für eine Synthese des Produkts in großem Maßstab stark geeignet sind, erhalten werden kann.
Jedoch wurden durch Variation der Reaktionsbedingungen gemäß der vorliegenden Erfindung höhere isolierte Ausbeuten erhalten und höhere Molverhältnisse (sowohl in situ als auch in Bezug auf das isolierte Produkt) bestimmt.
Ähnliche Ergebnisse wurden mit einer Reihe von α-Halogenalkyl-pyrimidin-Substraten erhalten.
Beträchtliche wirtschaftliche Vorteile ergeben sich durch die erreichten Ausbeuten und die erreichte Stereospezifität.
Durch die vorliegende Erfindung erfolgt die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung einer Verbindung der Formel
oder eines Säureadditions- oder Basesalzes derselben, worin R Phenyl, das optional substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander aus Halogen und Trifluormethyl ausgewählt sind, bedeutet;
R¹ C₁-C₆-Alkyl bedeutet; und
"Het" Pyrimidinyl, das optional substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander aus C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Halogen, Oxo, Benzyl und Benzyloxy ausgewählt sind, bedeutet,
wobei das Verfahren die Reaktion einer Verbindung der For
worin R wie im vorhergehenden für eine Verbindung der Formel (I) definiert ist,
mit einer Verbindung der Formel:
worin R¹ und "Het" wie im vorhergehenden für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind und X Chlor, Brom oder Iod ist,
in Gegenwart von Zink, Iod und/oder einer Lewis-Säure und einem aprotischen organischen Lösemittel umfasst; wobei auf das Verfahren optional die Bildung eines Säureadditions- oder Basesalzes des Produkts folgt.
Optional kann Blei ebenfalls in der Reaktion, entweder als Metall als solches oder in Form eines geeigneten Salzes, beispielsweise eines Blei(II)-halogenids, vorhanden sein. Es kann getrennt zugegeben oder inhärent in dem verwendeten Zink vorhanden sein.
In den obigen Definitionen können Alkyl- und Alkoxygruppen, die drei oder mehrere Kohlenstoffatome enthalten, gerad- oder verzweigtkettig sein, und "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
Üblicherweise ist R Phenyl, das optional mit 1 bis 3 Halogensubstituenten substituiert ist. Zweckmäßigerweise ist R Phenyl, das mit 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig voneinander aus Fluor oder Chlor ausgewählt sind.
In noch zweckmäßigerer Weise ist R Phenyl, das mit 1 oder 2 Fluorsubstituenten substituiert ist. Vorzugsweise ist R 2,4-Difluorphenyl.
Üblicherweise ist R¹ C₁-C₄-Alkyl.
Zweckmäßigerweise ist R¹ Methyl oder Ethyl.
Vorzugsweise ist R¹ Methyl.
Üblicherweise bedeutet "Het" Pyrimidinyl, das optional mit 1 bis 3 Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander aus Halogen, Oxo und Benzyl ausgewählt sind, substituiert ist.
Zweckmäßigerweise bedeutet "Het" Pyrimidinyl, das optional mit 1 bis 3 Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander aus Fluor, Oxo und Benzyl ausgewählt sind, substituiert ist.
In noch zweckmäßigerer Weise bedeutet "Het" Pyrimidinyl, das optional mit 1 bis 3 Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander aus Fluor und Chlor ausgewählt sind, substituiert ist.
Bevorzugte Beispiele für "Het" umfassen Pyrimidin-4-yl, 4-Chlor-5-fluorpyrimidin-6-yl, 5-Fluorpyrimidin-4-yl, 2-Chlor-5-fluorpyrimidin-6-yl, 2,4-Dichlor-5-fluorpyrimidin-6-yl, 4-Chlorpyrimidin-6-yl und 1-Benzyl-5-fluorpyrimidin-6-on-4-yl.
Vorzugsweise bedeutet "Het" 4-Chlor-5-fluorpyrimidin-6-yl.
Zweckmäßigerweise bedeutet X Brom oder Iod.
Vorzugsweise bedeutet X Brom.
Die Verbindung der Formel (II) kann ein enolisierbares Keton sein. Vorzugsweise ist die Verbindung der Formel (II) 1-(2,4-Difluorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethanon.
Zweckmäßigerweise ist die Verbindung der Formel (III) ausgewählt aus 6-(1-Bromethyl)-2,4-dichlor-5-fluorpyrimidin, 6-(1-Bromethyl)-4-chlor-5-fluorpyrimidin, 6-(1-Bromethyl)-2-chlor-5-fluorpyrimidin, 4-(1-Bromethyl)-pyrimidin, 4-(1-Bromethyl)-6-chuorpyrimidin, 4-(1-Bromethyl)-5-fluorpyrimidin und 1-Benzyl-4-(1-bromethyl)-5-fluorpyrimidin-6-on.
Vorzugsweise ist die Verbindung der Formel (III) 6-(1-Bromethyl)-4-chlor-5-fluorpyrimidin.
Die Reaktion wird in Gegenwart eines geeigneten aprotischen organischen Lösemittels, wie Tetrahydrofuran, Toluol, 1,2-Dimethoxyethan oder Methylenchlorid, oder einem Gemisch von zwei oder mehreren derselben, durchgeführt. Es ist sehr günstig, das Lösemittel vor der Verwendung zu trocknen, um im wesentlichen alle Spuren von Wasser zu entfernen. Das Trocknen kann unter Verwendung eines Trockenmittels, wie Magnesiumsulfat, Natriumsulfat oder Molekularsiebe, durch Destillation von einem Metall, wie Lithium, Natrium oder Kalium, oder durch Azeotropdestillation erreicht werden.
Das bevorzugte Lösemittel für die Reaktion ist Tetrahydrofuran.
Es ist ferner günstig, die Reaktion unter einer trockenen inerten Atmosphäre, beispielsweise durch die Verwendung von trockenem Stickstoff- oder Argongas, durchzuführen.
Das bei der Reaktion verwendete Zink kann von einer Handelsquelle stammen oder es kann in situ durch die Reduktion eines Zinkhalogenids (beispielsweise Zinkchlorid) unter Verwendung von Lithium, Natrium oder Kalium frisch erzeugt werden (siehe beispielsweise R. D. Rieke, Acc. Chem. Res., 10, 301 (1977)). Das Zinkpulver kann vor der Verwendung durch Rühren einer Aufschlämmung des Pulvers während mehrerer Stunden in einem geeigneten Lösemittel, beispielsweise Tetrahydrofuran, aktiviert werden.
Optional wird die Reaktion zusätzlich in Gegenwart von Blei durchgeführt.
Das im Handel erhaltene Zinkpulver kann geringe Mengen Blei als Verunreinigung enthalten und der Bleigehalt kann in Abhängigkeit von der Quelle bis zu etwa 2000 ppm (0,2 Gew.-%) betragen. Jedoch wird im allgemeinen der Bleigehalt vorzugsweise durch die Zugabe von Blei in Form von Bleipulver zu dem Reaktionsgemisch erhöht. Bleipulver ist im Handel erhältlich.
Üblicherweise beträgt die Menge des im Reaktionsgemisch vorhandenen Bleis, wenn dieses verwendet wird, 2000 ppm (0,2 Gew.-%) oder mehr, bezogen auf die Menge des vorhandenen Zinks. Zweckmäßigerweise beträgt die Menge des vorhandenen Bleis 2000 bis 100000 ppm (0,2 bis 10 Gew.-%). Vorzugsweise beträgt die vorhandene Bleimenge etwa 50000 ppm (5 Gew.-%).
Iod wird im allgemeinen in dessen im Handel erhältlicher kristalliner Form verwendet. Es wird angenommen, dass dessen Rolle in der Reaktion in der In-situ-Bildung von Zinkiodid, möglicherweise, wenn Blei ebenfalls vorhanden ist, in Verbindung mit auch Blei(II)-iodid, die beide als Katalysatoren fungieren können, liegt.
Iod kann, wenn es verwendet wird, in das Reaktionsgefäß vor, während oder nach der Zugabe der Verbindungen der Formeln (II) und (III) eingeführt werden. Alternativ kann es in mindestens zwei Stadien zugegeben werden, beispielsweise kann ein Teil vor der Zugabe der Verbindungen der Formeln (II) und (III) zu dem Reaktionsgefäß gegeben und der zweite Teil während der Zugabe der Verbindungen der Formeln (II) und (III) zugegeben werden.
Für die Verwendung in der Reaktion geeignete Lewis-Säuren umfassen Zinkchlorid, Zinkbromid, Zinkiodid, Titan(IV)-isopropoxid, Chlortitantriisopropoxid, Titantetrachlorid, Trimethylborat, Bortrifluorid(etherat), Eisen(III)-chlorid und Diethylaluminiumchlorid.
Bevorzugte Lewis-Säuren sind Zinkbromid, Zinkiodid und insbesondere Zinkchlorid.
Iod wird gegenüber einer getrennten Zugabe einer Lewis-Säure vorzugsweise verwendet.
Optional können sowohl Iod als auch eine Lewis-Säure bei dem obigen Verfahren verwendet werden.
Die Reaktion kann bei –15°C bis zur Rückflusstemperatur des Gemischs durchgeführt werden. Üblicherweise wird sie bei –10 bis +30°C und vorzugsweise bei –10°C bis +15°C durchgeführt.
Die Reaktion erfolgt fast sicher über die Bildung einer Organozinkspezies, die aus der In-situ-Reaktion von Zink mit einer Verbindung der Formel (III), die als Ausgangsmaterial verwendet wird, stammt.
Die Reaktion kann nach dem folgenden allgemeinen Verfahren durchgeführt werden.
Iod und/oder eine geeignete Lewis-Säure wird/werden zu einem Gemisch von Zink, optional Blei, und einem geeigneten aprotischen organischen Lösemittel gegeben. Das Gemisch wird gekühlt und eine Lösung einer Verbindung der Formel (II), eine Verbindung der Formel (III) und optional ferner Iod in einem geeigneten aprotischen organischen Lösemittel werden zugegeben, wobei das Gemisch während der Zugabe gekühlt wird. Das Gemisch wird einen weiteren kurzen Zeitraum gerührt, bevor es auf Raumtemperatur erwärmt wird. Das Reaktionsgemisch wird durch die Zugabe von Eisessig und anschließend Wasser gequencht, und herkömmliche Aufarbeitungsverfahren können dann verwendet werden, um das gewünschte Produkt zu isolieren.
Auf dieses Verfahren folgt optional die Bildung eines Säureadditions- oder Basesalzes des Produkts. Die Bildung eines Säureadditionssalzes ist bevorzugt, und geeignete Salze umfassen die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydroiodid-, Sulfat-, Nitrat-, Methansulfonat-, Camphersulfonat-, R-(-)-10-Camphersulfonat-, (+)-3-Brom-10-camphersulfonat-, (-)-3-Brom-8-camphersulfonat-, Phosphat-, p-Toluolsulfonat- und Benzolsulfonatsalze. Das Hydrochloridsalz ist besonders bevorzugt.
Eine durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellte Verbindung der Formel (I) enthält zwei oder mehr asymmetrische Kohlenstoffatome und existiert daher in vier oder mehr stereoisomeren Formen.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen mit hoher Stereoselektivität zu Gunsten des (2R,3S/2S,3R)-Enantiomerenpaars einer Verbindung der Formel (I), d. h.
wobei die Sternchen (*) die betreffenden asymmetrischen Kohlenstoffatome angeben.
Eine Trennung der Diastereomere kann durch herkömmliche Techniken, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation, Chromatographie oder HPLC eines Stereoisomerengemischs einer Verbindung der Formel (I) oder eines geeigneten Salzes oder Derivats derselben erreicht werden. Die Trennung von Enantiomeren einer Verbindung der Formel (I) kann durch HPLC des entsprechenden Racemats unter Verwendung eines geeigneten chiralen Trägers oder durch fraktionierte Kristallisation der Diastereomerensalze, die durch Reaktion des entsprechenden Racemats mit einer geeigneten optisch aktiven Säure, beispielsweise R-(-)-10-Camphersulfonsäure, gebildet wurden, erreicht werden.
Das Verfahren wird vorzugsweise zur Herstellung von 3-(4-Chlor-5-fluorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol aus den Ausgangsmaterialien 1-(2,4-Difluorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethanon und 6-(1-Bromethyl)-4-chlor-5-fluorpyrimidin verwendet. Eine hohe Stereoselektivität, beispielsweise ein Molverhältnis von 9 : 1 des 2R,3S/2S,3R- gegenüber dem 2R,3R/2S,3S-Enantiomerenpaar, kann in der Reaktion erreicht werden, wenn die Reaktionsbedingungen sorgfältig gesteuert werden. Ferner wurde beispielsweise eine isolierte Gesamtausbeute (als Hydrochloridsalze) aller Enantiomere von 65% erhalten.
Das Reaktionsprodukt, das einen weitaus höheren Anteil von (2R,3S/2S,3R)-3-(4-Chlor-5-fluorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-di fluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol-hydrochlorid enthält, kann reduziert werden, wobei (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(5-fluorpyrimidin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol erhalten wird, das unter Bildung von (2R,3S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(5-fluorpyrimidin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol gemäß dem in der veröffentlichten europäischen Patentanmeldung Nr. 0440372 beschriebenen Verfahren aufgetrennt werden kann.
In einem weiteren Aspekt erfolgt durch die vorliegende Erfindung die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
oder eines Säureadditionssalzes derselben, worin R und R¹ wie im vorhergehenden für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind und R² H oder Fluor ist, wobei das Verfahren die Stufen einer

(a) Reaktion einer Verbindung der Formel:
worin R wie für eine Verbindung der Formel (IV) definiert ist, mit einer Verbindung der Formel:
worin X Chlor, Brom oder Iod bedeutet, R¹ und R² wie im vorhergehenden für eine Verbindung der Formel (IV) definiert sind und sowohl R³ als auch R⁴ jeweils unabhängig voneinander aus Chlor und Brom ausgewählt sind oder einer der Reste R³ und R⁴ Chlor oder Brom und der andere H ist, in Gegenwart von Zink, Iod und/oder einer Lewis-Säure und eines aprotischen organischen Lösemittels unter Bildung einer Verbindung der Formel:
worin R, R¹, R², R³ und R⁴ wie im vorhergehenden für diese Stufe (a) definiert sind;
(b) optionalen Umwandlung der Verbindung der Formel (IA) zu einem Säureadditionssalz derselben;
(c) Reduktion der Verbindung der Formel (IA) oder eines Säueradditionssalzes derselben unter Bildung der Verbindung der Formel (IV); und
(d) optionalen Umwandlung der Verbindung der Formel (IV) zu einem Säureadditionssalz derselben umfasst.

Die Reaktionsbedingungen einschließlich der bevorzugten Bedingungen, die für Stufe (a) verwendet werden, sind wie im vorhergehenden zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) beschrieben. Erneut kann optional Blei ebenfalls in Stufe (a) vorhanden sein.
Die Reduktion in Stufe (c) kann unter beliebigen Bedingungen, die zum Ersetzen von einer oder mehreren der R³/R⁴-Gruppen, wobei R³/R⁴ Chlor oder Brom ist, durch Wasserstoff geeignet sind, durchgeführt werden.
Die Reduktion kann unter herkömmlichen Hydrierungsbedingungen unter Verwendung eines geeigneten Katalysators, beispielsweise Palladium-auf-Kohle, optional in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise Natriumacetat, und in einem geeigneten Lösemittel, beispielsweise Ethanol, unter einer Wasserstoffatmosphäre durchgeführt werden.
Vorzugsweise wird die Reduktion unter Transferhydrierungsbedingungen unter Verwendung eines geeigneten Katalysators, beispielsweise Palladium oder Rhodium, eines geeigneten Wasserstoffdonors, beispielsweise Ammonium- oder Kaliumformiat, und in einem geeigneten Lösemittel, beispielsweise Methanol, durchgeführt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur des Lösemittels und unter Stickstoffatmosphäre durchgeführt.
Beispiele für Säureadditionssalze in Stufe (b) umfassen die Hydrochlorid-, Nitrat-, Methansulfonat-, p-Toluolsulfonat-, Camphersulfonat-, R(-)-10-Camphersulfonat-, (+)-3-Brom-10-camphersulfonat- und (-)-3-Brom-8-camphersulfonatsalze. Bevorzugte Säureadditionssalze in Stufe (b) sind die Hydrochlorid-, Methansulfonat- und p-Toluolsulfonatsalze.
Ein bevorzugtes Säureadditionssalz in Stufe (d) ist das R(-)-10-Camphersulfonat, das zum Trennen der Enantiomere der Verbindung der Formel (IV) verwendet werden kann. Ein S-(+)-10-Camphersulfonatsalz kann ebenfalls gebildet und für diesen Zweck verwendet werden.
Bei diesem Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IV) gilt:

(i) Üblicherweise bedeutet R Phenyl, das optional mit 1 bis 3 Halogensubstituenten substituiert ist. Zweckmäßigerweise bedeutet R Phenyl, das mit 1 oder 2 Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander aus Fluor und Chlor ausgewählt sind, substituiert ist. In noch zweckmäßigerer Weise bedeutet R Phenyl, das mit 1 oder 2 Fluorsubstituenten substituiert ist. Vorzugsweise bedeutet R 2,4-Difluorphenyl.
(ii) Üblicherweise bedeutet R¹ C₁-C₄-Alkyl. Zweckmäßigerweise bedeutet R¹ Methyl oder Ethyl. Vorzugsweise bedeutet R¹ Methyl.
(iii) Üblicherweise bedeutet X Brom oder Iod. Vorzugsweise bedeutet X Brom.
(iv) Vorzugsweise bedeutet R² Fluor.
(v) Vorzugsweise bedeutet R³ Chlor und R⁴ H, R³ H und R⁴ Chlor oder R³ und R⁴ bedeuten beide Chlor.
(vi) Bevorzugte Verbindungen der Formel (IIIA) umfassen: 6-(1-Bromethyl)-2,4-dichlor-5-fluorpyrimidin, 6-(1-Bromethyl)-4-chlor-5-fluorpyrimidin, 6-(1-Bromethyl)-2-chlor-5-fluorpyrimidin und 4-(1-Bromethyl)-6-chlorpyrimidin.
(vii) Bevorzugte Verbindungen der Formel (IA) umfassen: 3-(4-Chlor-5-fluorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol, 3-(2-Chlor-5-fluorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol, 3-(2,4-Dichlor-5-fluorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol und 3-(4-Chlorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol, und die Säureadditionssalze derselben, insbesondere die Hydrochlorid-, Methansulfonat- und p-Toluolsulfonatsalze.
(viii) Bevorzugte Verbindungen der Formel (IV) umfassen: 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(5-fluorpyrimidin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol und 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(pyrimidin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol und die Säureadditionssalze derselben, insbesondere die S-(+)- oder R-(-)-10-Camphersulfonatsalze.

Die Herstellungsverfahren der in dem Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendeten Ausgangsmaterialien sind herkömmliche und geeignete Reagentien und Reaktionsbedingungen für deren Herstellung sowie Verfahren zur Isolierung der gewünschten Produkte sind einem Fachmann unter Bezug auf die Literaturangaben und die Herstellungsbeispiele hierfür bekannt.
Durch die vorliegende Erfindung erfolgt auch die Bereitstellung der folgenden neuen Verbindungen:

(i) 6-(1-Bromethyl)-2,4-dichlor-5-fluorpyrimidin;
(ii) 4-(1-Bromethyl)-6-chlorpyrimidin;
(iii) 6-(1-Bromethyl)-4-chlor-5-fluorpyrimidin;
(iv) 1-Benzyl-4-(1-bromethyl)-5-fluorpyrimidin-6-on;
(v) 6-(1-Bromethyl)-2-chlor-5-fluorpyrimidin;
(vi) 4-(1-Bromethyl)-5-fluorpyrimidin;
(vii) Ammoniumsalz von 2-Chlor-6-ethyl-5-fluor-4-hydroxypy rimidin.

Die folgenden Beispiele erläutern das Verfahren der vorliegenden Erfindung:
BEISPIEL 1 9 : 1* (2R,3S/2S,3R)-: (2R,3R/2S,3S)-3-(4-Chlor-5-fluorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol-hydrochlorid
Ein gerührtes Gemisch von Zinkpulver (Britannia Alloys) (9,35 kg), Blei (325 mesh, Aldrich) (0,47 kg) und Tetrahydrofuran (53 l) wurde unter Rückflusskühlung unter Stickstoffatmosphäre 3 h erhitzt. Das Gemisch wurde dann auf 25 °C gekühlt und weitere 16 h gerührt. Eine Lösung von Iod (7,42 kg) in Tetrahydrofuran (21 l) wurde während 80 min zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde sich während der Zugabe auf 45°C erhöhen gelassen. Das Gemisch wurde dann auf 0 bis –5°C gekühlt. Eine Lösung von 1-(2,4-Difluorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethanon (6,53 kg) und 6-(1-Bromethyl)-4-chlor-5-fluorpyrimidin (siehe Herstellungsbeispiel 1) (7,1 kg) in Tetrahydrofuran (53 l) wurde dann zugegeben, wobei die Reaktionstemperatur während der Zugabe unter +5°C gehalten wurde. Das Gemisch wurde auf 25°C erwärmt und mit Eisessig (8,84 kg) und Wasser (84 l) versetzt. Die festen Metallrückstände wurden durch Dekantieren abgetrennt und 60 l Tetrahydrofuran wurden durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Ethylacetat (76 kg) wurde zugegeben, und die Destillation wurde fortgesetzt, um 165 l des Lösemittels zu entfernen. Das Gemisch wurde gekühlt und mit Ethylacetat (2 × 84 l) extrahiert, die vereinigten Extrakte wurden mit einer Lösung von Dinatriumethylendiamintetraacetatdihydrat (3,22 kg) in Wasser (161 l) und anschließend mit gesättigter Kochsalzlösung (30 l) gewaschen.
Das Verhältnis der in der organischen Schicht enthaltenen Enantiomerenpaare wurde mittels HPLC-Analyse unter Verwendung einer 25cm-C18 Dynamax-60Å-Umkehrphasensäule, einer mobilen Phase, die aus 65 : 35 (Volumen) Acetonitril : Wasser bestand, und einer Fließrate von 1 ml/min bestimmt. Der Detektor war auf 254 nm eingestellt. Diese Analyse zeigte ein Molverhältnis von 9 : 1 des 2R,3S/2S,3R- (RT = 5,53 min) zu dem 2R,3R/2S,3S-Enantiomerenpaar (RT = 4,47 min) der freien Base der Titelverbindung.
Die organische Schicht wurde auf ein Volumen von 56 l eingeengt und bei 25°C mit einer Lösung von Chlorwasserstoff (1,2 kg) in Isopropanol (6 l) versetzt. Die Titelverbindung fiel als Feststoff aus. Dieser wurde durch Filtration gewonnen, mit Ethylacetat (5 l) gewaschen und getrocknet (7,89 kg, 65%), Fp 126–130°C.
BEISPIEL 2 10,3 : 1* (2R,3S/2S,3R)-: (2R,3R/2S,3S)-3-(4-Chlor-5-fluorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol
Eine Lösung von Iod (2,25 g) in Tetrahydrofuran (6 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Aufschlämmung von Zink (Britannia Alloys) (3,00 g) und Blei (0,15 g) in Tetrahydrofuran (19 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre bei 25°C gegeben. Die Reaktionstemperatur wurde während der Zugabe steigen gelassen. Das Gemisch wurde dann auf 2°C gekühlt. Eine Lösung von 1-(2,4-Difluorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethanon (2,00 g), 6-(1-Bromethyl)-4-chlor-5-fluorpyrimidin (siehe Herstellungsbeispiel 1) (2,84 g) und Iod (0,02 g) in Tetrahydrofuran (16 ml) wurde tropfenweise während 10 min zugegeben. Die Reaktionstemperatur wurde während der Zugabe durch Kühlen auf ein Maximum von 16°C begrenzt. Ein weiteres Kühlen wurde dann verwendet, um eine Temperatur unter +5°C zu erhalten. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min unter +5°C gerührt. Eine Probe des Reaktionsgemischs wurde entnommen und einer HPLC-Analyse gemäß den in Beispiel 1 angegebenen Bedingungen unterzogen. Die Analyse zeigte ein Molverhältnis von 10,3 : 1 des 2R,3S/2S,3R- zu dem 2R,3R/2S,3S-Enantiomerenpaar der Titelverbindung. Die Ausbeute des 2R,3S/2S,3R-Enantiomerenpaars wurde unter Verwendung eines internen Standards als 90% berechnet.
BEISPIEL 3 11,2 : 1* (2R,3S/2S,3R)-: (2R,3R/2S,3S)-3-(4-Chlor-5-fluorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol-hydrochlorid
Zinkstaub (Britannia Alloys) (37,9 g), Blei (1,9 g) und Zinkchlorid (16,2 g) wurden bei 2°C unter Stickstoffatmosphäre in Tetrahydrofuran (320 ml) gerührt. Eine Lösung von 1-(2,4-Difluorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethanon (26,6 g) und 6-(1-Bromethyl)-4-chlor-5-fluorpyrimidin (siehe Herstellungsbeispiel 1) (40 g) in Tetrahydrofuran (215 ml) wurde während 5 min tropfenweise zugegeben. Die Reaktionstemperatur wurde unter 12°C gehalten, wobei eine Kühlung durchgeführt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h unter +10°C und über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Beendigung der Reaktion wurde durch HPLC unter Verwendung der in Beispiel 1 angegebenen Bedingungen sichergestellt. Der Test zeigte ein Molverhältnis von 6,7 : 1 des 2R,3S/2S,3R- zu dem 2R,3R/2S,3S-Enantiomerenpaar der freien Base der Titelverbindung. Eisessig (8 g) und Wasser (400 ml) wurden dann zugegeben, wobei die Reaktionstemperatur unter 25°C gehalten wurde, und das Gemisch wurde 15 min gerührt. Die festen Metallrückstände wurden durch Dekantieren entfernt. Das Gemisch wurde unter Verwendung einer gesättigten wässrigen Natriumcarbonatlösung (600 ml) auf einen pH-Wert von 10 basisch gemacht und mit 5 M wässriger Salzsäurelösung (15 ml) auf einen pH-Wert von 8,0 zurückgestellt. Die Feststoffe wurden abfiltriert und Tetrahydrofuran wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (2 × 400 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und mit Wasser (400 ml), einer 2%-igen (Gewicht/Volumen) Lösung von Dinatriumethylendiamintetraessigsäure in Wasser (800 ml) und anschließend Wasser (400 ml) gewaschen. Die Ethylacetatschicht wurde zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde in Ethylacetat (225 ml) gelöst, und eine 5,75 M Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropanol (20 ml) wurde zugegeben. Die Aufschlämmung wurde 1 h bei 20°C und 1 h bei 0°C granuliert. Die rohe Titelverbindung wurde durch Filtration isoliert und unter vermindertem Druck bei 50°C getrocknet (39,9 g). Eine HPLC-Analyse gemäß den in Beispiel 1 angegebenen Bedingungen zeigte einen Anteil der Titelverbindung im rohen Produkt von 93,3 Gew.-%.
BEISPIEL 4 10,2 : 1* (2R,3S/2S,3R)-: (2R,3R/2S,3S)-3-(4-Chlor-5-fluorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol
Ein Gemisch von Zinkstaub (Britannia Alloys) (3,00 g) und Tetrahydrofuran (20 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und danach mit einer Lösung von Iod (2,27 g) in Tetrahydrofuran (6 ml) tropfenweise während 3 min versetzt. Die Temperatur der Reaktion stieg während der Zugabe auf etwa 45°C, und es wurde auf 5–10°C gekühlt, bevor eine Lösung von 1-(2,4-Difluorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethanon (2,00 g) und 6-(1-Bromethyl)-4-chlor-5-fluorpyrimidin (siehe Herstellungsbeispiel 1) (2,9 g) in Tetrahydrofuran (16 ml) (unter Verwendung des gleichen Tropftrichters, der für die obige Iodzugabe verwendet wurde) über einen Zeitraum von 40 min zugegeben wurde.
Nach einem zweistündigen Rühren wurde eine Probe des Reaktionsgemischs entnommen und einer HPLC-Analyse unter Verwendung der in Beispiel 1 angegebenen Bedingungen unterzogen. Durch Vergleich mit Referenzstandards (siehe Beispiel 1) wurde gezeigt, dass das Reaktionsgemisch ein Molverhältnis von 10,2 : 1 des 2R,3S/2S,3R- zu dem 2R,3R/2S,3S-Enantiomerenpaar der Titelverbindung enthielt. Die Gesamtausbeute wurde als etwa 72% berechnet.
Eine weitere Untersuchung nach 1 h zeigte wenig Abweichung von der obigen Position. Die Reaktion wurde an diesem Punkt beendet und nicht weiter ausgewertet.
BEISPIEL 5 9,4 : 1* (2R,3S/2S,3R)-: (2R,3R/2S,3S)-3-(4-Chlor-5-fluorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol
Eine Lösung von Iod (2,04 g) in Tetrahydrofuran (6 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Aufschlämmung von Zink (Britannia Alloys) (3,00 g) in Tetrahydrofuran (19 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre bei 25°C gegeben. Die Raktionstemperatur wurde während der Zugabe steigen gelassen. Das Gemisch wurde dann auf 2°C gekühlt. Eine Lösung von 1-(2,4-Difluorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethanon (2,00 g), 6-(1-Bromethyl)-4-chlor-5-fluorpyrimidin (siehe Herstellungsbeispiel 1) (3,00 g) und Iod (0,23 g) in Tetrahydrofuran (16 ml) wurde tropfenweise während 10 min zugegeben, wobei die Temperatur unter Verwendung einer Kühlung unter +5°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min unter +5°C gerührt. Eine Probe des Reaktionsgemischs wurde entnommen und einer HPLC-Analyse gemäß den in Beispiel 1 angegebenen Bedingungen unterzogen. Die Analyse zeigte ein Molverhältnis von 9,4 : 1 des 2R,3S/2S,3R- zu dem 2R,3R/2S,3S-Enantiomerenpaar der Titelverbindung. Die Ausbeute des 2R,3S/2S,3R-Enantiomerenpaars wurde unter Verwendung eines internen Standards als 77% berechnet.
BEISPIEL 6 10,2 : 1* (2R,3S/2S,3R)-: (2R,3R/2S,3S)-3-(4-Chlor-5-fluorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol
Eine Lösung von Iod (2,204 g) in Tetrahydrofuran (6 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Aufschlämmung von Zink (Britannia Alloys) (3,00 g) in Tetrahydrofuran (19 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre bei 25°C gegeben. Die Temperatur des Reaktionsgemischs wurde während der Zugabe steigen gelassen. Das Gemisch wurde dann auf 2°C gekühlt. Eine Lösung von 1-(2,4-Difluorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethanon (2,00 g) und 6-(1-Bromethyl)-4-chlor-5-fluorpyrimidin (siehe Herstellungsbeispiel 1) (2,84 g) in Tetrahydrofuran (16 ml) wurde tropfenweise während 10 min zugegeben. Während der ersten 2 min dieser Zugabe wurde eine Lösung von Iod (0,07 g) in Tetrahydrofuran (4 ml) ebenfalls zugegeben. Eine Kühlung wurde verwendet, um die Reaktionstemperatur unter +5°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min unter +5°C gerührt. Eine Probe des Reaktionsgemischs wurde entnommen und einer HPLC-Analyse gemäß den in Beispiel 1 angegebenen Bedingungen unterzogen. Die Ana lyse zeigte ein Molverhältnis von 10,2 : 1 des 2R,3S/2S,3R- zu dem 2R,3R/2S,3S-Enantiomerenpaar der Titelverbindung. Die Ausbeute des 2R,3S/2S,3R-Enantiomerenpaars wurde unter Verwendung eines internen Standards als 87% berechnet.
BEISPIEL 7 64 : 1* (2R,3S/2S,3R)-: (2R,3R/2S,3S)-3-(4-Chlor-5-fluorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol-hydrochlorid
Eine Lösung von Iod (20,52 g) in Tetrahydrofuran (65 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Aufschlämmung von Zinkstaub (28,6 g) in Tetrahydrofuran (160 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre bei 20°C gegeben. Die Reaktionstemperatur wurde auf 25°C steigen gelassen. Das Gemisch wurde dann auf 0°C bis 5°C gekühlt. Eine Lösung von 1-(2,4- Difluorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethanon (20,0 g), 6-(1-Bromethyl)-4-chlor-5-fluorpyrimidin (siehe Herstellungsbeispiel 1) (23,6 g) und Iod (2,28 g) in Tetrahydrofuran (160 ml) wurde tropfenweise während 75 min zugegeben, wobei eine Reaktionstemperatur von 0°C bis +5°C unter Verwendung einer Kühlung beibehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min unter +5°C gerührt. Die Beendigung der Reaktion wurde durch HPLC unter Verwendung der in Beispiel 1 angegebenen Bedingungen sichergestellt. Der Test zeigte, dass die stöchiometrische Ausbeute des 2R,3S/2S,3R-Enantiomerenpaars 88% betrug. Eisessig (5,4 ml) und Wasser (260 ml) wurden dann zugegeben, wobei die Temperatur unter 25°C gehalten wurde. Die festen Metallrückstände wurden durch Dekantieren entfernt. Das Gemisch wurde unter Verwendung einer gesättigten wässrigen Natriumcarbonatlösung (180 ml) auf einen pH-Wert von 10 basisch gemacht und danach mit einer 5 M wässrigen Salzsäurelösung auf einen pH-Wert von 8 eingestellt. Die Feststoffe wurden abfiltriert und das Tetrahydrofuran wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Ethylacetat (260 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 10 min gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (86 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und mit einer 2%-igen (Gewicht/Volumen) Lösung von Dinatriumethylendiamintetraessigsäure in Wasser (286 ml), Wasser (139 ml) und einer gesättigten Kochsalzlösung (52 ml) gewaschen. Die Ethylacetatschicht wurde auf ein Volumen von 150 ml eingeengt. Eine Lösung von Sulfosalicylsäure (1,86 g) in Isopropanol (5 ml) wurde zugegeben, und die Aufschlämmung wurde 2 h bei 20°C granuliert. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit Ethylacetat (2 × 3 ml) gewaschen. Eine 6 M Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropanol (Molverhältnis von 1,1, bezogen auf die Menge von Produkt und 1-(2,4-Difluorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethanon in dem Filtrat) wurde zu dem Filtrat gegeben und die Auf schlämmung wurde 2 h bei 25°C und eine weitere Stunde bei 0 bis 2°C granuliert. Die rohe Titelverbindung wurde durch Filtration isoliert, mit Ethylacetat (20 ml) gewaschen und unter vermindertem Druck bei 50°C getrocknet. Die Massenausbeute betrug 30 g. Eine HPLC-Analyse gemäß den in Beispiel 1 angegebenen Bedingungen zeigte, dass das Produkt eine stöchiometrische Ausbeute des 2R,3S/2S,3R-Enantiomerenpaars der Titelverbindung von 75,7 Gew.-% enthielt.
BEISPIEL 8 5,5 : 1* (2R,3S/2S,3R)-: (2R,3R/2S,3S)-3-(2,4-Dichlor-5-fluorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol
Eine gerührtes Gemisch von Zinkpulver (Britannia Alloys) (87,6 g), Bleipulver (Aldrich) (3,9 g) und Tetrahydrofuran (450 ml) wurde 17 h bei 20°C gehalten und dann mit einer Lösung von Iod (153 g) in Tetrahydrofuran (450 ml) behandelt, wobei die Temperatur unter Verwendung einer Kühlung unter 45°C gehalten wurde. Das Gemisch wurde dann auf –30 °C gekühlt und mit einer Lösung von 1-(2,4-Difluorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethanon (134,7 g) und 6-(1-Bromethyl)-2,4-dichlor-5-fluorpyrimidin (siehe Herstellungsbeispiel 3) (82,4 g) in Tetrahydrofuran (300 ml) versetzt, wobei die Temperatur zwischen –3°C und –5°C gehalten wurde. Das Gemisch wurde auf 30°C erwärmt und 2 h bei dieser Temperatur gehalten, und danach mit Eisessig (150 ml) und Wasser (750 ml) gequencht. Die überstehende Flüssigkeit wurde von den Metallresten abdekantiert und das Tetrahydrofuran wurde durch Einengen unter vermindertem Druck entfernt. Ethylacetat (2,5 l) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde durch Zugabe einer gesättigten wässrigen Natriumcarbonatlösung (1,5 l) basisch gemacht. Das Gemisch wurde 30 min bei 20°C granuliert, und das ausgefallene Zinkcarbonat wurde durch Filtration entfernt. Die organische Schicht in dem Filtrat wurde abgetrennt, mit Wasser (2 × 2,0 l) gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt. Die erhaltene Lösung wurde mit einer Lösung von 5-Sulfosalicylsäuredihydrat (107,5 g) in Isopropanol (215 ml) behandelt. Nach einstündigem Granulieren bei 20°C wurde das ausgefallene 1-(2,4-Difluorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethanolsulfosalicylat durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde mit einer 5%-igen (Gew/V) wässrigen Dinatriumethylendiamintetraacetatdihydratlösung (2 × 500 ml), Wasser (500 ml) gewaschen und dann unter vermindertem Druck eingeengt, wobei das rohe Produkt als Sirup (123,8 g) erhalten wurde.
Eine HPLC-Analyse unter Verwendung der in Beispiel 1 angegebenen Bedingungen zeigte, dass das Produkt ein Molverhältnis von 5,5 : 1 des 2R,3S/2S,3R- (RT = 7,1 min) zu dem 2R,3R/2S,3S-Enantiomerenpaar (RT = 5,6 min) der Titelverbindung enthielt.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 1,06 (d, 3H), 3,95 (q, 1H), 4,34 (d, 1H), 4,70 (d, 1H), 5,55 (s, br., 1H), 6,65–6,80 (m, 2H), 7,45–7,56 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), ppm.
BEISPIEL 9 9,2 : 1* (2R,3S/2S,3R)-: (2R,3R/2S,3S)-3-(1-Benzyl-5-fluorpyrimidin-6-on-4-yl)-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol
Eine gerührtes Gemisch von Zinkstaub (Pasminco) (573 mg), Bleipulver (29 mg) und Tetrahydrofuran (6 ml) wurde 18 h bei Raumtemperatur gehalten und danach mit einer Lösung von Iod (370 g) in Tetrahydrofuran (2 ml) versetzt. Eine Lösung von 1-(2,4-Difluorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethanon (653 mg) und 1-Benzyl-4-(1-bromethyl)-5-fluorpyrimidni-6-on (siehe Herstellungsbeispiel 5) (1,00 g) in Tetrahydrofuran (7 ml) wurde dann tropfenweise während 10 min zu dem Gemisch gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h auf etwa 40 °C erhitzt, danach gekühlt und mit Eisessig (1 ml) und Wasser (10 ml) gequencht. Das Gemisch wurde zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt, die organische Schicht wurde abgetrennt und mit einer wässrigen Kaliumbicarbonatlösung und anschließend Kochsalzlösung gewaschen, anschließend getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde auf Silicagel unter Elution mit Hexan : Ethylacetat (Lösemittelgradient von 4 : 1 zu 1 : 1 zu 0 : 1, bezogen auf das Volumen, wurde verwendet) chromatographiert, wobei das Produkt als weißer Feststoff erhalten wurde (519 mg, 39%).
Eine HPLC-Analyse unter Verwendung der in Beispiel 1 angegebenen Bedingungen zeigte, dass das Produkt ein Verhältnis von 9,2 : 1 des 2R,3S/2S,3R- (RT = 3,78 min) zu dem 2R,3R/2S,3S-Enantiomerenpaar (RT = 5,28 min) der Titelverbindung enthielt.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 1,02 (d, 3H), 4,30 (d, 1H), 4,78 (d, 1H), 5,12 (d, 1H), 5,19 (d, 1H), 5,95 (s, 1H), 6,72–6,86 (m, 2H), 7,30–7,56 (m, 7H), 7,89 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), ppm.
BEISPIEL 10 12,5 : 1* (2R,3S/2S,3R)-: (2R,3R/2S,3S)-3-(4-Chlorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol
Ein Gemisch von Zinkstaub (Britannia Alloys) (249 g), Bleipulver (12,3 mg) und Tetrahydrofuran (760 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und danach mit einer Lösung von Iod (203,4 g) in Tetrahydrofuran (650 ml) tropfenweise versetzt. Die Temperatur der Reaktion stieg während der Zugabe auf etwa 45°C. Danach wurde auf 5–10°C gekühlt und eine Lösung von 1-(2,4-Difluorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethanon (199 mg), 4-(1-Bromethyl)-6-chlorpyrimidin (293 g des rohen Produkts von Herstellungsbeispiel 6: es wurde berechnet, dass es 217 g dieses Pyrimidins enthält) und Iod (22,6 g) in Tetrahydrofuran (1600 ml) während 30 min unter Beibehaltung einer Temperatur von unter 55°C zugegeben. Nach 1 h wurde eine Probe des Reaktionsgemischs entnommen und einer HPLC-Analyse unter Verwendung der in Beispiel 1 angegebenen Bedingungen unterzogen. Das Molverhältnis des 2R,3S/2S,3R- (Retentionszeit = 4,23 min) zu dem 2R,3R/2S,3S-Enantiomerenpaar (Retentionszeit = 3,4 min) wurde als 12,5 : 1 bestimmt.
Das Reaktionsgemisch wurde auf 20°C gekühlt und durch die Zugabe von Eisessig (56 g) und Wasser (180 ml) gequencht. Die Zinkrückstände wurden durch Filtration entfernt und die Lösung wurde mit einer wässrigen Natriumcarbonatlösung, bis das Gemisch einen pH-Wert von 10 erreichte, behandelt. Der pH-Wert wurde dann unter Verwendung einer verdünnten Salzsäurelösung auf 7,5 gesenkt, und das ausgefallene Zinkcarbonat wurde durch Filtration entfernt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck zur Entfernung des größten Teils des Tetrahydrofuranlösemittels eingeengt, wobei eine wässrige Aufschlämmung erhalten wurde, die unter Verwendung von Dichlormethan (2 × 500 ml) extrahiert wurde. Die organischen Phasen wurden vereinigt und mit einer 5%-igen (Gew/Gew) wässrigen Ethylendiamintetraessigsäure-dinatriumsalzlösung (2 × 500 ml) gewaschen. Nach dem Einengen der organischen Phase unter vermindertem Druck wurde der Rückstand aus Isopropylalkohol (2,5 l) kristallisiert und der Feststoff durch Filtration gewonnen. Nach dem Trocknen bei 50°C unter vermindertem Druck wurde das Produkt (140 g) mittels HPLC analysiert, und es wurde gezeigt, dass es 91 Gew.-% des (2R,3S/2S,3R)-Enantiomerenpaars der Titelverbindung enthielt.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 1,1 (d, 3H), 3,65 (q, 1H), 4,15 (d, 1H), 4,8 (d, 1H), 6,15 (s, 1H), 6,8 (m, 2H), 7,5 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), ppm.
Die folgenden Herstellungsbeispiele erläutern die Herstellung bestimmter Ausgangsmaterialien, die in den vorhergehenden Beispielen verwendet wurden, zusammen mit der Weiterbehandlung bestimmter Verbindungen dieser Beispiele.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 1 6-(1-Bromethyl)-4-chlor-5-fluorpyrimidin
(i) 2,4-Dichlor-5-fluorpyrimidin
Ein gerührtes Gemisch von 5-Fluoruracil (111,5 kg) und Phosphoroxychlorid (394,6 kg) wurde auf 95°C erhitzt und während 1 h mit N,N-Dimethylanilin (207 kg) versetzt, wobei während dieser Zeitspanne eine exotherme Reaktion festgestellt wurde. Das Gemisch wurde 15 h bei 95°C gehalten und dann auf Raumtemperatur gekühlt und vorsichtig in einer eisgekühlten 3 N wässrigen Salzsäurelösung (450 l) während 4 h gequencht, wobei die Temperatur während dieses Vorgangs unter 30°C gehalten wurde. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan (2 × 390 l) extrahiert, die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (280 l), bis die wässrigen Waschflüssigkeiten einen pH-Wert von 7 erreichten, gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Dimethoxyethan (190 l) aufgenommen und die Lösung des Produkts wurde in der nächsten Stufe direkt verwendet.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 8,5 (s, 1H), ppm.
(ii) 2,4-Dichlor-6-ethyl-5-fluorpyrimidin
Zu einem gerührten Gemisch von Magnesiumspänen (12,1 kg) in Tetrahydrofuran (161 l) wurde eine Lösung von Bromethan (54,3 kg) in Tetrahydrofuran (53 l) gegeben, wobei die Reaktionstemperatur während der Zugabe unter 50°C gehalten wurde. Die Lösung des Grignard-Reagens wurde auf 0°C gekühlt und mit einer Lösung der Verbindung von Teil (i) (56 kg) in Dimethoxyethan (170 ml) versetzt, wobei die Reaktionstemperatur während der Zugabe unter 15°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei 15°C gerührt und auf 0°C gekühlt. Eine Lösung von Triethylamin (34 kg) in Tetrahydrofuran (70 l) wurde zugegeben, wobei die Reaktionstemperatur bei etwa 5°C gehalten wurde, und anschließend wurde eine Lösung von Iod (85 kg) in Tetrahydrofuran (256 l) zugegeben, wobei die Reaktionstemperatur unter 15°C gehalten wurde. Die Reaktion wurde dann mit Wasser (840 l) gequencht, wobei die Reaktionstemperatur unter 25°C gehalten wurde. Der pH-Wert wurde unter Verwendung einer 5 N wässrigen Salzsäurelösung (50 l) auf 1 eingestellt, und das Gemisch wurde mit Toluol (1 × 490 l und anschließend 1 × 210 l) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer 2%-igen (Gew/Gew) wässrigen Natriummetabisulfitlösung (700 l) gewaschen, anschließend mit Wasser (700 l) versetzt und vom verbliebenen Tetrahydrofuran durch Destillation unter vermindertem Druck befreit. Das Gemisch wurde gekühlt, die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser (425 l) gewaschen und dann unter vermindertem Druck eingeengt, wobei das Produkt als Öl (50 kg) er halten wurde.
(iii) 2-Chlor-6-ethyl-5-fluor-4-hydroxypyrimidin-ammoniumsalz
Ein Gemisch aus der Verbindung von Teil (ii) (40 kg) und Wasser (10 kg) wurde auf 90°C erhitzt und mit einer 4 N wässrigen Natriumhydroxidlösung (127 l) versetzt. Das Erhitzen wurde bei 80°C 30 min fortgesetzt und danach wurde das Gemisch auf 25°C gekühlt. Das Gemisch wurde mit Toluol (124 l) gewaschen, die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit Dichlormethan (162 l) versetzt. Zu diesem Gemisch wurde konzentrierte Salzsäure bis zum Erreichen eines pH-Werts von 1 gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (162 l) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Aktivkohle (Marke Norit) (8,8 kg) behandelt. Die Lösung wurde abfiltriert und das Filtrat wurde mit einer konzentrierten wässrigen Ammoniumlösung bis zum Erreichen eines pH-Werts von 9 behandelt. Das Produkt fiel als Feststoff aus und wurde durch Filtration gewonnen (34 kg), Fp 125–131°C.
(iv) 6-Ethyl-5-fluor-4-hydroxypyrimidin
Zu einem Gemisch aus der Verbindung von Teil (iii) (34 kg), Ethanol (170 l) und Wasser (5 kg) wurde 5 (Gew/Gew) Palladium-auf-Kohle (50% (Gew/Gew) Wassergehalt) (3,4 kg) gegeben und das Gemisch wurde bei 50 °C und 345 kPa (50 psi) bis zur Beendigung der Reaktion hydriert. Wasser (10,5 l) wurde zugegeben und der Katalysator wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck auf ein klei nes Volumen eingeengt und mit Dichlormethan (2 × 58 l) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden unter vermindertem Druck eingeengt und mit Toluol (150 l) versetzt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 50 l eingeengt, mit Toluol (50 l) versetzt und 4 h auf 4°C gekühlt. Das ausgefallene Produkt wurde durch Filtration gewonnen, mit Toluol (10 l) gewaschen und getrocknet (Ausbeute = 20 kg), Fp 112–4°C.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 1,25 (m, 3H), 2,73 (m, 2H), 8,00 (s, 1H), ppm.
(v) 4-Chlor-6-ethyl-5-fluorpyrimidin
Zu einem Gemisch aus der Verbindung von Teil (iv) (40 kg), Dichlormethan (120 l) und Triethylamin (28,4 g) wurde langsam Phosphoroxychlorid (47,2 kg) während 3 h unter Beibehaltung einer Reaktionstemperatur von unter 40°C während der Zugabe gegeben. Das Gemisch wurde 5 h unter Rückflusskühlung erhitzt, auf 25°C gekühlt und vorsichtig in eine 3 N wässrige Salzsäurelösung (176 l) gequencht, wobei die Temperatur während dieses Vorgangs unter 20°C gehalten wurde. Die Schichten wurden getrennt, die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (50 l) extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (50 l) gewaschen. Die organische Schicht wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei das Produkt als Öl erhalten wurde (40,69 kg).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 1,30 (t, 3H), 2,87 (q, 2H), 8,65 (s, 1H), ppm.
(vi) 6-(1-Bromethyl)-4-chlor-5-fluorpyrimidin
Ein gerührtes Gemisch aus der Verbindung von Teil (v) (38,5 kg), Azoisobutyronitril (AIBN) (1,92 kg), N-Bromsuccinimid (49 kg) und Dichlormethan (198 l) wurde 12 h unter Stickstoff unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Gemisch wurde auf 25°C gekühlt und mit Wasser (239 l) versetzt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (120 l) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurde mit einer Lösung von Natriummetabisulfit (22,8 kg) in Wasser (239 l) und anschließend Wasser (239 l) gewaschen. Die organische Schicht wurde unter vermindertem Druck eingeengt, mit Toluol (240 l) versetzt, und die gebildete Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei das Produkt als Öl erhalten wurde (61,7 kg).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 2,08 (d, 3H), 5,35 (q, 1H), 8,80 (s, 1H), ppm.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 2 (2R,3S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(5-fluorpyrimidin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol
(i) (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(5-fluorpyrimidin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol
Ein gerührtes Gemisch aus dem durch das Verfahren von Beispiel 1 erhaltenen Produkt (26,5 kg), Dichlormethan (400 l) und Wasser (184 1) wurde unter Verwendung einer 40%-igen (Gew/Gew) wässrigen Natriumhydroxidlösung (10 l) auf einen pH-Wert von 11 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit einer Lösung von Dinatriumethylendiamintetraacetatdihydrat (8,74 kg) in Wasser (183,5 l) und anschließend Wasser (184 l) gewaschen und dann unter vermindertem Druck zu einem Öl eingeengt. Dieses wurde in Ethanol (134 l) gelöst, mit Natriumacetat (8 kg) und 5% (Gew/Gew) Palladium-auf-Kohle (50% (Gew/Gew) Wassergehalt) (3,34 kg) versetzt, und das Gemisch wurde mit 103 kPa (15 psi) und bei 25°C hydriert, bis die Reaktion vollständig war. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde auf ein Volumen von 51 l eingeengt. Dichlormethan (152 l) und Wasser (152 l) wurden zugegeben, und der pH-Wert wurde unter Verwendung einer 40%-igen (Gew/Gew) wässrigen Natriumhydroxidlösung auf 11 eingestellt. Die Schichten wurden getrennt und die eingestellt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (61 l) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (61 l) gewaschen, unter vermindertem Druck eingeengt, mit Isopropanol (70 l) versetzt und auf ein Volumen von 62 l eingeengt. Das Gemisch wurde 3 h bei 20°C granuliert, durch Filtration gewonnen, mit Isopropanol (2 × 5 l) gewaschen und getrocknet, wobei die Titelverbindung als das Hauptenantiomerenpaar im Produkt (19 kg) erhalten wurde, Fp 127°C.
(ii) (2R,3S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(5-fluorpyrimidin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol
Zu einer Lösung der Verbindung von Teil (i) (18,93 kg) in Aceton (426 l) wurde eine Lösung von R-(-)-10-Camphersulfonsäure (12,57 kg) in Methanol (142 l) gegeben, und das Gemisch wurde unter Rückflusskühlung erhitzt, bis eine homogene Lösung erhalten wurde. Die Lösung wurde auf 20°C gekühlt und über Nacht granuliert. Der Feststoff wurde durch Filtration gewonnen, mit Aceton (9,35 kg) gewaschen und getrocknet, wobei (2R,3S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(5-fluorpyrimidin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol-R-(-)-10-camphersulfonat als weißer Feststoff (12,3 kg) erhalten wurde.
Das obige Camphersulfonatsalz (12,3 kg) wurde in Dichlormethan (61,5 l) und Wasser (61,5 l) aufgenommen, und der pH-Wert wurde durch die Zugabe einer 40%-igen (Gew/Gew) wässrigen Natriumhydroxidlösung (2,5 l) auf 11 eingestellt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (14 l) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (3 × 45 l) gewaschen, fil triert und unter vermindertem Druck durch Destillation vom Lösemittel befreit. Isopropanol (30 l) wurde zugegeben, und die Destillation wurde fortgesetzt, bis ein Volumen von 22 l erreicht wurde. Das Gemisch wurde auf 0°C gekühlt und 2 h granuliert. Das Produkt wurde durch Filtration gewonnen und mit Isopropanol (2 × 4 l) gewaschen, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff (7,6 kg) erhalten wurde.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 3 6-(1-Bromethyl)-2,4-dichlor-5-fluorpyrimidin
(i) 2,4-Dichlor-6-ethyl-5-fluorpyrimidin
Zu einem gerührten Gemisch von Magnesiumspänen (90,4 g) in Tetrahydrofuran (1,04 l) wurde eine Lösung von Bromethan (407 g) in Tetrahydrofuran (1,04 l) gegeben, wobei die Reaktionstemperatur zwischen 35 und 40 °C gehalten wurde. Die Lösung des Grignard-Reagens wurde 30 min bei 20°C gerührt, auf 0°C gekühlt und mit einer Lösung der Verbindung von Herstellungsbei spiel 1 (i) (420 g) in Dimethoxyethan (600 ml) versetzt, wobei die Reaktionstemperatur unter 15°C gehalten wurde. Das Gemisch wurde 1 h bei 15°C gerührt und dann auf 0°C gekühlt. Eine Lösung von Triethylamin (254 g) in Tetrahydrofuran (510 ml) wurde bei 5 °C zugegeben und anschließend wurde eine Lösung von Iod (632 g) in Tetrahydrofuran (1,92 l) zugegeben, wobei die Temperatur unter 15°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (6 l) gequencht, wobei die Temperatur unter 25°C gehalten wurde. Das Gemisch wurde mit einer 5 N wässrigen Salzsäurelösung auf einen pH-Wert von 1 angesäuert und mit Ethylacetat (2 × 6 l) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer 10%-igen (Gew/V) wässrigen Natriummetabisulfitlösung (12 l) gewaschen. Wasser (4 l) wurde zugegeben und der größte Teil des organischen Lösemittels wurde durch Abdampfen unter vermindertem Druck entfernt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (2 l) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Eisessig (400 ml) behandelt und unter vermindertem Druck bei 80°C eingeengt. Das Gemisch wurde auf 20°C gekühlt und das Öl wurde zwischen Dichlormethan (3 l) und einer 1 N wässrigen Natriumhydroxidlösung (3 l) verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser (3,0 l) gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei das Produkt als Öl erhalten wurde (402 g).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 1,33 (t, 3H), 2,87 (dq, 1H), ppm.
(ii) 6-(1-Bromethyl)-2,4-dichlor-5-fluorpyrimidin
Ein Gemisch aus der Verbindung von Teil (i) (400 g), N-Bromsuccinimid (730 g), Azoisoburyronitril (33,7 g), Brom (65,5 g) und Wasser (6,4 l) wurde 5 h auf 80–85°C erhitzt. Ferner wurde N-Bromsuccinimid (183 g) zugegeben, das Erhitzen 2 h fortgesetzt und dann ferner Azoisobutyronitril (33,7 g) zugegeben. Nach 2-stündigem Erhitzen auf 85°C wurde ferner Azoisobutyronitril (33,7 g) zugegeben und weitere 3 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, mit Wasser (4 l) verdünnt und mit Dichlormethan (2 × 3 l) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer Lösung von Natriummetabisulfat (600 g) in Wasser (2,5 l) und anschließend Wasser (3 l) gewaschen. Das Lösemittel wurde durch Abdampfen unter vermindertem Druck entfernt, Toluol (1,0 l) wurde zugegeben, und die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei das Produkt als Öl (534 g) erhalten wurde.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 2,05 (d, 3H), 5,06 (q, 1H), ppm.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 4 (2R,3S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(5-fluorpyrimidin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol
(i) (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(5-fluorpyrimidin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol
Ein gerührtes Gemisch aus dem durch das Verfahren von Beispiel 8 erhaltenen Produkt (132,8 g), Natriumacetat (27,4 g), 5% (Gew/Gew) Palladium-auf-Kohle (50% (Gew/Gew) Wassergehalt) (18,6 g) und Ethanol (1,24 l) wurde 19 h bei 50°C und mit 345 kPa (50 psi) hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C gekühlt und der Katalysator wurde abfiltriert und mit Ethanol (100 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, und der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan (1,0 l) und einer 10%-igen (Gew/V) wässrigen Kaliumbicarbonatlösung (1,0 l) verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen und danach unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei die Titelverbindung als das Hauptenantiomerenpaar in dem Produkt erhalten wurde. Dieses wurde direkt in der nächsten Stufe verwendet.
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO): δ = 1,10 (d, 3H), 3,90 (q, 1H), 4,33 (d, 1H), 4,80 (d, 1H), 6,87–6,93 (m, 1H), 7,10–7,20 (m, 1H), 7,21–7,34 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 9,02 (s, 1H) ppm.
(ii) (2R,3S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(5-fluorpyrimidin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol
Das Produkt von Teil (i) wurde in Aceton (383 ml) aufgenommen und mit einer Lösung von R-(-)-Campher-10-sulfonsäure (42,1 g) in Aceton (300 ml) versetzt. Das Gemisch wurde 18 h bei 20°C granuliert und dann 1 h auf 0°C gekühlt. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit kalten Aceton (100 ml) gewaschen und dann getrocknet, wobei ein rohes Camphersulfonatprodukt (35,4 g) erhalten wurde.
Eine HPLC-Analyse (C18 Dynamax-60-Å-Umkehrphasensäule von 25 cm × 4,6 mm, mobile Phase = 65 : 35, bezogen auf das Volumen, Acetonitril : Wasser, Fließrate 1 ml/min) zeigte, dass dieses Material zu 91 chemisch rein war und ein Verhältnis von 63 : 37 des 2R,3S- zu dem 2S,3R-Enantiomerenpaar enthielt.
Dieses teilweise aufgetrennte Salz (34 g) wurde in einem Gemisch aus Methanol (110 ml) und Aceton (329 ml), das unter Rückflusskühlung erhitzt wurde, gelöst. Die Lösung wurde langsam auf 20°C gekühlt und über Nacht granuliert. Der Feststoff wurde durch Filtration gewonnen, mit Aceton (50 ml) gewaschen und getrocknet, wobei (2R,3S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(5-fluorpyrimidin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol-R-(-)-campher-10-sulfonat als weiße Kristalle (17,1 g), Fp 187°C, erhalten wurde.
Eine HPLC-Analyse zeigte, dass dieses Material zu 100 optisch rein ist.
Dieses Salz (17 g) wurde zwischen Dichlormethan (85 ml) und Wasser (85 ml) verteilt, und der pH-Wert wurde durch Zugabe einer 40%-igen (Gew/Gew) wässrigen Natriumhydroxidlösung auf 11 eingestellt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (2 × 80 ml) gewaschen, filtriert und durch Abdampfen unter vermindertem Druck vom Lösemittel befreit. Isopropanol (26 ml) wurde zugegeben, die Lösung wurde auf 0°C gekühlt und 1 h granuliert. Der Feststoff wurde durch Filtration gewonnen, mit kaltem Isopropanol (5 ml) gewaschen und unter vermindertem Druck bei 50°C getrocknet, wobei das Produkt (8,4 g), Fp 133°C, erhalten wurde.
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO): δ = 1,10 (d, 3H), 3,90 (q, 1H), 4,33 (d, 1H), 4,80 (d, 1H), 6,87–6,93 (m, 1H), 7,10–7,20 (m, 1H), 7,21–7,34 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 9,02 (s, 1H) ppm.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 5 1-Benzyl-4-(1-bromethyl)-5-fluorpyrimidin-6-on
(i) 1-Benzyl-4-ethyl-5-fluorpyrimidin-6-on
Natriumhydrid (60%-ige (Gew/Gew) Dispersion in Öl, 928 mg) wurde mit Hexan verrieben und danach mit Dimethylformamid (30 ml) versetzt. Zu diesem Gemisch wurde die Verbindung von Herstellungsbeispiel 1 (iv) (3 g) und nach der Beendigung des Aufschäumens Benzylbromid (2,51 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 1 h gerührt und danach mit Wasser gequencht. Das Gemisch wurde zwischen Diethylether und Wasser verteilt, die Etherschicht wurde abgetrennt und nacheinander mit einer verdünnten Natriumhydroxidlösung, einer Kochsalzlösung und Wasser gewaschen und dann unter vermindertem Druck eingeengt, wobei das gewünschte Produkt als weiße Kristalle (4,04 g) erhalten wurde.
LRMS m/z = 232,9 (m)⁺.
¹H-NMR (300 MHz, DCDl₃): δ = 1,22 (t, 3H), 2,63 (dq, 2H), 5,14 (s, 2H), 7,32–7,40 (m, 5H), 7,93 (s, 1H) ppm.
(ii) 1-Benzyl-4-(1-bromethyl)-5-fluorpyrimidin-6-on
Ein Gemisch aus der Verbindung von Herstellungsbeispiel 5 (i) (2 g), N-Bromsuccinimid (1,76 g), Azoisobutyronitril (71 mg) und Dichlormethan (20 ml) wurde 20 h unter Stickstoff unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, nacheinander mit einer verdünnten wässrigen Natriummetabisulfitlösung, Wasser und dann Kochsalzlösung gewaschen, anschließend getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde auf Silicagel unter Reaktion mit Ethylacetat : Hexan (1 : 7, bezogen auf das Volumen) chromatographiert, wobei das Produkt als weißer Sirup (1,60 g) erhalten wurde.
LRMS m/z = 310,9/312,9 (m)⁺.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 1,94 (d, 3H), 5,07 (d, 1H), 5,17 (d, 1H), 5,30 (q, 1H), 7,30–7,41 (m, 5H), 8,00 (s, 1H) ppm.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 6 4-(1-Bromethyl)-6-fluorpyrimidin
(i) 4-Ethyl-6-hydroxypyrimidin
Formamidinacetat (500 g) und Methyl-3-oxopentanoat (500 g) wurden zu einer Lösung von Natriummethoxid (500 g) in Methanol (4 l) bei 20°C gegeben, und das Gemisch wurde 15 h gerührt. Wasser (1 l) und Essigsäure (500 ml) wurden zugegeben, wobei ein pH-Wert von 7 erhalten wurde. Das Lösemittel wurde durch Abdampfen unter vermindertem Druck entfernt, und der wässrige Rückstand wurde mit Wasser (1 l) verdünnt und mit Methylethylketon (4 × 2,5 l) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und durch Abdampfen unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein orangefarbener Sirup erhalten wurde. Der Sirup wurde in Ethylacetat (1 l) gelöst, und die Lösung wurde 15 h gerührt, wobei ein Feststoff erhalten wurde. Der Feststoff wurde durch Filtration gewonnen, mit Ethylacetat (200 ml, bei 10°C) gewaschen und bei 50°C unter vermindertem Druck getrocknet, wobei die Titelverbindung (183 g) erhalten wurde. Nach dem Einengen der Mutterlaugen unter vermindertem Druck wurde Diethylether (3 l) zugegeben, wobei ein Feststoff erhalten wurde. Dieser Feststoff wurde durch Filtration gewonnen, mit tert-Butylmethylether (200 ml) gewaschen und bei 50°C unter vermindertem Druck getrocknet, wobei eine zweite Charge der Titelverbindung (195 g) erhalten wurde. Die Gesamtausbeute der Titelverbindung war etwa 79%.
¹H-NMR (300 MHz, D₂O): δ = 1,02–1,12 (m, 3H), 1,89 (s, 1H), 2,41–2,55 (m, 2H), 6,21 (s, 1H), 8,16 (s, 1H) ppm.
(ii) 4-Chlor-5-ethylpyrimidin
Das Produkt von Herstellungsbeispiel 6 (i) (348 g) wurde in Dichlormethan (2,5 l) aufgeschlämmt und mit Triethylamin (284 g) versetzt. Phosphoroxychlorid (473 g) wurde zu dem Gemisch gegeben, und es erfolgte eine exotherme Reaktion, die das Reaktionsgemisch auf die Rückflusstemperatur brachte. Die Rückflusstemperatur wurde 4 h beibehalten, und das Reaktionsgemisch wurden dann auf 20°C gekühlt und in eine 1 N wässrige Salzsäurelösung (2,2 l) unter Verwendung einer Kühlung (die die Reaktionstemperatur bei etwas 10°C hielt) gequencht. Nach dem Abtrennen der organischen Phase wurde die wässrige Phase mit Dichlormethan (1 l) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und mit Wasser (2 × 3 l) gewaschen. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei das Produkt (272 g, 80 Reinheit nach ¹H-NMR-Berechnung) als dunkles Öl erhalten wurde.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 1,31 (t, 3H), 2,80 (q, 2H), 7,23 (s, 1H), 8,88 (s, 1H) ppm.
(iii) 4-(1-Bromethyl)-6-chlorpyrimidin
Das Produkt von Herstellungsbeispiel 6 (ii) (212 g) wurde in Dichlormethan (2,1 l) gelöst. N-Bromsuccinimid (305,3 g) und Azoisobutyronitril (10,6 g) wurden zugegeben, und das Gemisch wurde 24 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Wasser (500 ml) wurde zugegeben, und das Erhitzen unter Rückflusskühlung wurde eine weitere Stunde fortgesetzt, bevor das Gemisch auf 20°C gekühlt wurde. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit einer wässrigen Natriummetabisulfitlösung (1 l) gewaschen und dann mit Wasser (1 l) gewaschen. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat (20 g) getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei die rohe Titelverbindung als dunkles Öl (312 g, ca. 74% Reinheit nach ¹H-NMR-Berechnung) erhalten wurde, das in Beispiel 10 direkt verwendet wurde.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 2,03 (d, 3H), 5,04 (q, 1H), 7,51 (s, 1H), 8,95 (s, 1H) ppm.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 7 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(5-fluorpyrimidin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol-R-(-)-10-camphersulfonat
119 : 1 (2R,3S/2S,3R)-: (2R,3R/2S,3S)-3-(4-Chlor-5-fluorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1yl)butan-2-ol-hydrochlorid (40 g) wurde in Methanol (360 ml) gelöst. 10% (Gew/Gew) Palladium-auf-Kohle (50 (Gew/Gew) Wassergehalt) (5,6 g) und Ammoniumformiat (24 g) wurden unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h unter Rückflusskühlung erhitzt und auf 25°C gekühlt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und mit Methanol (120 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde in zwei Teile (2 × ca. 245 ml) geteilt.
Ein Teil wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde in Methylenchlorid (95 ml) und Wasser (95 ml) gelöst und 15 min gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser (2 × 60 ml) gewaschen und unter vermindertem Druck zu einem Öl eingeengt. Isopropanol (100 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Isopropanol (90 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde auf 55°C erhitzt, wobei eine Lösung erhalten wurde. Eine Lösung von R-(-)-10-Camphersulfonsäure (10,75 g) in Isopropanol (21,5 ml) wurde zu dieser Lösung gegeben. Die gebildete Aufschlämmung wurde auf 25°C gekühlt, 1 h granuliert, auf 0°C gekühlt und weitere 2 h granuliert. Das Produkt wurde durch Filtration isoliert, mit kaltem Isopropanol (2 × 20 ml) gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei die Titelverbindung (23,7 g) erhalten wurde. Eine HPLC-Analyse unter Verwendung der in Beispiel 1 angegebenen Bedingungen zeigte, dass das Produkt reine Titelverbindung ist.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 8 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(5-fluorpyrimidin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol
16,36 : 1(2R,3S/2S,3R)-: (2R,3R/2S,3S)-3-(4-Chlor-5-fluorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1yl)butan-2-ol-hydrochlorid (1,7 kg, die Lösemittel enthalten: der Anteil des (2R,3S/2S,3R)-Enantiomerenpaars wurde als 1,08 kg berechnet) wurde unter Rühren zu Methylenchlorid (8,5 l) und Wasser (8,5 l) gegeben. Das Gemisch wurde mit einer 40%-igen wässrigen Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 11 basisch gemacht, und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Methylenchlorid (1,7 l) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer Lösung von Dinatriumethylendiamintetraessigsäuredihydrat (425 g) in Wasser (8,5 l) und dann Wasser (2 × 5 l) gewaschen. Die Methylenchloridlösung wurde in zwei ungleiche Teile aufgeteilt. Beide Teile wurden unter vermindertem Druck eingeengt, wobei Öle erhalten wurden (die 198 g und 980 g der freien Basen nach einer ¹H-NMR-Berechnung enthielten, wobei Lösemittel möglich ist). Eine HPLC-Analyse unter Verwendung der in Beispiel 1 angegebenen Bedingungen zeigte, dass die Öle 76 bzw. 69 Gew.-% (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(5-fluorpyrimidin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol enthielten.
Die "980 g"-Probe wurde in Methanol (10 l) gelöst, und 10 (Gew/Gew) Palladium-auf-Kohle (50% (Gew/Gew) Wassergehalt) (Johnson Matthey Typ 87L) (69 g) und Ammoniumformiat (322 g) wurden unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h unter Rückflusskühlung erhitzt und auf 40°C gekühlt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde zu einem Öl eingeengt. Methylenchlorid (5 l) und Wasser (5 l) wurden zu dem Öl gegeben und das Gemisch wurde kräftig gerührt. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Methylenchlorid (1 l) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (2 × 3 l) gewaschen, unter vermindertem Druck eingeengt, mit Isopropanol versetzt und erneut unter vermindertem Druck eingeengt. Isopropanol wurde zugegeben (3 l), und die Aufschlämmung wurde 1 h bei 0°C granuliert. Das Produkt wurde durch Filtration gewonnen, mit Isopropanol gewaschen und unter vermindertem Druck bei 50 °C über Nacht getrocknet, wobei die Titelverbindung (547 g) erhalten wurde. Eine HPLC-Analyse unter Verwendung der in Beispiel 1 angegebenen Bedingungen zeigte, dass das Produkt zu 97% reine Titelverbindung ist.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 9 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(pyrimidin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol
Ein Gemisch aus (2R,3S/2S,3R)-: (2R,3R/2S,3S)-3-(4-Chlorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol (das Produkt von Beispiel 10) (70 g), Ammoniumformiat (24,1 g) und 10% (Gew/Gew) Palladium-auf-Kohle (60% (Gew/Gew) Wassergehalt) (Johnson Mattey Typ 87L) (4,7 g) in Methanol (700 ml) wurde 2 h unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rückflusskühlung erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 25°C wurde das Reaktionsgemisch filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (500 ml) gelöst und mit Wasser (2 × 500 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck eingeengt, und der gebildete Gummi wurde aus Isopropanol (250 ml) bei –10 °C kristallisiert. Das Produkt wurde durch Filtration gewonnen, wobei die Titelverbindung (38,1 g) nach dem Trocknen bei 50°C unter vermindertem Druck erhalten wurde.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 1,1 (d, 3H), 3,65 (q, 1H), 4,15 (d, 1H), 4,8 (d, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,8 (m, 2H), 7,4 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 9,15 (s, 1H) ppm.

Claims

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
oder eines Säureadditions- oder Basesalzes derselben, worin R Phenyl, das optional substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander aus Halogen und Trifluormethyl ausgewählt sind, bedeutet; R¹ C₁-C₆-Alkyl bedeutet; und "Het" Pyrimidinyl, das optional substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander aus C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Halogen, Oxo, Benzyl und Benzyloxy ausgewählt sind, bedeutet, wobei das Verfahren die Reaktion einer Verbindung der Formel:
worin R wie im vorhergehenden für eine Verbindung der Formel (I) definiert ist, mit einer Verbindung der Formel:
worin R¹ und "Het" wie im vorhergehenden für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind und X Chlor, Brom oder Iod ist, in Gegenwart von Zink, Iod und/oder einer Lewis-Säure und einem aprotischen organischen Lösemittel umfasst; wobei auf das Verfahren optional die Umwandlung der Verbindung der Formel (I) in ein Säureadditions- oder Basesalz derselben folgt.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei auch Blei vorhanden ist.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei Iod verwendet wird.
Verfahren nach Anspruch 3, das durch Vermischen einer Lösung oder von Lösungen der Verbindungen der Formeln (II) und (III) und von Iod in einem aprotischen organischen Lösemittel mit einem Gemisch von Zink, Iod, optional Blei, optional einer Lewis-Säure und einem aprotischen organischen Lösemittel durchgeführt wird.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Lewis-Säure, wenn sie verwendet wird, Zinkchlorid, Zinkbromid oder Zinkiodid ist.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das aprotische organische Lösemittel Tetrahydrofuran ist.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei ein Säureadditionssalz der Verbindung der Formel (I) hergestellt wird.
Verfahren nach Anspruch 7, wobei das Säureadditions salz das Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydroiodid-, Sulfat-, Nitrat-, Methansulfonat-, Camphersulfonat-, R-(-)-10-Camphersulfonat-, (+)-3-Brom-10-camphersulfonat-, (-)-3-Brom-8-camphersulfonat-, Phosphat-, p-Toluolsulfonat- oder Benzolsulfonatsalz ist und vorzugsweise das Hydrochloridsalz ist.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R Phenyl, das substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander aus Fluor und Chlor ausgewählt sind, bedeutet.
Verfahren nach Anspruch 9, wobei R mit 1 oder 2 Fluorsubstituenten substituiertes Phenyl ist.
Verfahren nach Anspruch 10, wobei R 2,4-Difluorphenyl ist.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R¹ Methyl ist.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei "Het" Pyrimidinyl, das optional substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander aus Halogen, Oxo und Benzyl ausgewählt sind, bedeutet.
Verfahren nach Anspruch 13, wobei "Het" Pyrimidinyl, das optional substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander aus Fluor, Chlor, Oxo und Benzyl ausgewählt sind, bedeutet.
Verfahren nach Anspruch 14, wobei "Het" Pyrimidinyl, das substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander aus Fluor und Chlor ausgewählt sind, bedeutet.
Verfahren nach Anspruch 14, wobei "Het" Pyrimidin-4-yl, 4-Chlor-5-fluorpyrimidin-6-yl, 5-Fluorpyrimidin-4-yl, 2-Chlor-5-fluorpyrimidin-6-yl, 2,4-Dichlor-5-fluorpyrimidin-6-yl, 4-Chlorpyrimidin-6-yl oder 1-Benzyl-5-fluorpyrimidin-6-on-4-yl bedeutet.
Verfahren nach Anspruch 16, wobei "Het" 4-Chlor-5-fluorpyrimidin-6-yl ist.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei X Brom ist.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
oder eines Säureadditionssalzes derselben, worin R und R¹ wie im vorhergehenden für eine Verbindung der Formel (I) in Anspruch 1 definiert sind und R² H oder Fluor ist, wobei das Verfahren die Stufen einer (a) Reaktion einer Verbindung der Formel:
worin R wie für eine Verbindung der Formel (IV) definiert ist, mit einer Verbindung der Formel:
worin X Chlor, Brom oder Iod bedeutet, R¹ und R² wie im vorhergehenden für eine Verbindung der Formel (IV) definiert sind und sowohl R³ als auch R⁴ jeweils unabhängig voneinander aus Chlor und Brom ausgewählt sind oder einer der Reste R³ und R⁴ Chlor oder Brom und der andere H ist, in Gegenwart von Zink, Iod und/oder einer Lewis-Säure und eines aprotischen organischen Lösemittels unter Bildung einer Verbindung der Formel:
worin R, R¹, R², R³ und R⁴ wie im vorhergehenden für diese Stufe (a) definiert sind; (b) optionalen Umwandlung der Verbindung der Formel (IA) zu einem Säureadditionssalz derselben; (c) Reduktion der Verbindung der Formel (IA) oder eines Säueradditionssalzes derselben unter Bildung der Verbindung der Formel (IV); und (d) optinalen Umwandlung der Verbindung der Formel (IV) zu einem Säureadditionssalz derselben umfasst.
Verfahren nach Anspruch 19, wobei Blei in Stufe (a) ebenfalls vorhanden ist.
Verfahren nach den Ansprüchen 19 oder 20, wobei in Stufe (a) Iod verwendet wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 19 bis 21, wobei das aprotische organische Lösemittel in Stufe (a) Tetrahydrofuran ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 19 bis 22, wobei das Säureadditionssalz in Stufe (b) das Hydrochlorid-, Methansulfonat- oder p-Toluolsulfonatsalz ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 19 bis 23, wobei die Reduktion in Stufe (c) durch katalytische Hydrierung oder durch Transferhydrierung durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 24, wobei die Reduktion durch Transferhydrierung durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 25, wobei die Transferhydrierung unter Verwendung von Palladium und Ammoniumformiat durchgeführt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 19 bis 26, wobei das Säureadditionssalz in Stufe (d) das S-(+)- oder R(-)-10-Camphersulfonatsalz ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 19 bis 27, wobei R 2,4-Difluorphenyl ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 19 bis 28, wobei R¹ Methyl ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 19 bis 29, wobei R² Fluor ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 19 bis 30, wobei (i) R³ Chlor ist und R⁴ H ist; (ii) R³ H ist und R⁴ Chlor ist; (iii) R³ und R⁴ beide Chlor sind.
Verfahren nach Anspruch 31, wobei R³ Chlor ist und R⁴ H ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 19 bis 32, wobei X Brom ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 19 bis 27, wobei R 2,4-Difluorphenyl ist, R¹ Methyl ist, R² Fluor ist, R³ Chlor ist, R⁴ H ist und X Brom ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 19 bis 27, wobei die Verbindung der Formel (IA) 3-(4-Chlor-5-fluorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol, 3-(2-Chlor-5-fluorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol, 3-(2,4-Dichlor-5-fluorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol oder ein Säureadditionssalz von einem derselben ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 19 bis 27, wobei die Verbindung der Formel (IV) 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(5-fluorpyrimidin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1yl)butan-2-ol oder ein Säureadditionssalz desselben ist.
Verbindung der Formel (III) gemäß der Definition in Anspruch 1, nämlich (i) 6-(1-Bromethyl)-2,4-dichlor-5-fluorpyrimidin; (ii) 4-(1-Bromethyl)-6-chlorpyrimidin; (iii) 6-(1-Bromethyl)-4-chlor-5-fluorpyrimidin; (iv) 1-Benzyl-4-(1-Bromethyl)-5-fluorpyrimidin-6-on; (v) 6-(1-Bromethyl)-2-chlor-5-fluorpyrimidin; oder (vi) 4-(1-Bromethyl)-5-fluorpyrimidin.
Ammoniumsalz von 2-Chlor-6-ethyl-5-fluor-4-hydroxypyrimidin.