CZ32798A3

CZ32798A3 - Triazoly, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu

Info

Publication number: CZ32798A3
Application number: CZ98327A
Authority: CZ
Inventors: Michael Butters; Alan John Pettman; Julie Ann Harrison
Original assignee: Pfizer Research And Development Company, N. V./S. A.
Priority date: 1995-08-05
Filing date: 1996-07-26
Publication date: 1999-03-17
Also published as: TR199800170T1; US20030181720A1; WO1997006160A1; HU224339B1; CN1076019C; GB9516121D0; KR100269048B1; PE16897A1; DK0871625T3; CA2228655A1; PL324922A1; EG21200A; NO314938B1; DE69631160T2; AU703337B2; DE69631160D1; CA2228655C; CZ296975B6; NO980441D0; HK1014944A1

Description

Oblast techniky

Vynález se týká určitých triazolů, způsobu a meziproduktů pro jejich výrobu.

Vynález se zvláště týká způsobu výroby triazolem substituovaných alkoholů adicí organokovových činidel na ketony. Zejména se týká reakce derivátu l-fenyl-2-(lHl,2,4-triazol-l-yl)ethanonu s organokovovými sloučeninami odvozenými od α-halogenalkylpyrimidinů, kterou vznikají terciární alkoholy.

Dosavadní stav techniky

Reakce organokovových sloučenin odvozených od alkylhalogenidů s aldehydy za vzniku sekundárních alkoholů nebo ketony za vzniku terciárních alkoholů jsou v dosavadním stavu techniky v oboru organické chemie dobře zavedeny. 0 různých kovech a kovových derivátech se uvádí, že jsou užitečné pro reakci tohoto typu. Takovými kovy jsou lithium, hořčík, hliník, cín a zinek, včetně jejich solí. Tak například A. R. Gangloff et al. v J. Org. Chem. 57, 4797 až 4799 (1992) uvádějí, že 2-(brommethyl)-4-ethoxykarbonyl-l,3-oxazol reaguje se zinkovým prachem na organozinečnatý derivát, který se podrobí nukleofilní adici na aldehydy a ketony. Chollet et al., Synth. Comm., 19 (11 a 12), 2167 až 2173 (1989) zmiňují reakci organozinečnatých derivátů bromesterů s aldehydy a ketony.

Některé sloučeniny připravené předmětným způsobem jsou popsány ve zveřejněných Evropských patentových přic ·

hláškách č. 0357241 a 0440372.

Nyní se s překvapením zjistilo, že určité deriváty l-fenyl-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)ethanonu je možno nechat reagovat s organokovovou sloučeninou odvozenou od určitého alfa-halogenalkylpyrimidinového derivátu za vzniku terciárních alkoholů. Přitom se dosahuje dobrých až vynikajících výtěžků a vysoké stereoselektivity za použití reakčních podmínek, které jsou zvláště vhodné pro syntézu těchto produktů ve velkém měřítku.

Tento poznatek byl shledán jako zvláště užitečný pro syntézu (2R,3S/2S,3R)-3-(4-chlor-5-fluorpyrimidin-6yl)-2-(2,4-difluorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan2-olu, klíčového meziproduktu pro přípravu (2R,3S)-2-(2,4difluorfenyl)-3-(5-fluorpyrimidin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)- butan-2-olu, což je sloučenina vykazující antifungální účinnost. Syntéza obou těchto sloučenin byla popsána ve zveřejněné Evropské patnetové přihlášce č. 0440372. Podle této přihlášky se (2R,3S/2S,3R)-3-(4-chlor-5-fluorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazoll-yl )butan- 2-ol připravuje chromátografickým rozdělením dvou párů enantiomerů získaných po adici organolithného derivátu 4-chlor-6-ethyl-5-fluorpyrimidinu na l-(2,4-difluorfenyl)- 2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)ethanon při -70 až -50°C. Nej lepší stereoselektivitu, které bylo dosaženo při této adiční reakci, je možno vyjádřit molárním poměrem 1,1 : 1 ve prospěch 2R,3S/2S,3R enantiomerního páru, přičemž celkový výtěžek izolace všech čtyř stereoisomerů byl pouze asi 50 %. Předpokládalo se, že tento nízký výtěžek byl způsoben konkurenční enolizační reakcí. Tyto faktory spojené s nutností provádět adiční reakci při velmi nízkých teplotách za podmínek velkého zředění, současně s obtížností separace přibližně ekvimolárních množství dvou párů enantiomerů na závěr reakce, přičemž enantiomerní pár

2R,3R/2S,3S je nežádoucí, znamenají, že tento postup je extrémně nevhodný pro hospodárnou přípravu požadovaného 2R,3S/2S,3R meziproduktu ve velkém měřítku.

Oproti tomu bylo nyní zjištěno, že za reakčních podmínek podle vynálezu je možno dosáhnout molárního poměru 2R,3S/2S,3R enantiomerního páru k 2R,3R/2S,3S enantiomernímu páru 3-(4-chlor-5-fluorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorfenyl)l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-olu například 9 : 1 při celkovém výtěžku izolace všech enantiomerů (ve formě hydrochloridových solí) 65 %. Tyto podmínky jsou vysoce vhodné pro výrobu ve velkém měřítku

Vyšších výtěžků izolace a vyššího polárního poměru (in šitu a vzhledem k izolovanému produktu) se dosahuje variací reakčních podmínek v souladu s tímto vynálezem.

Podobných výsledků bylo dosaženo s řadou alfa-halogenalkylpyrimidinových substrátů.

Díky výtěžkům a stereospecifitě se dosahuje podstatných ekonomických výhod.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin obecného vzorce I

(I) kde přestavuje fenylskupinu popřípadě substituovanou 1 až 3 substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolen ze souboru zahrnujícího halogen a trifluormethylskupinu;

R¹ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a

Het představuje pyrimidinylskupinu popřípadě substituovanou 1 až 3 substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolen ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, oxoskupinu, benzylskupinu a benzyloxyskupinu;

nebo jejich adičních solí s kyselinami nebo solí s bázemi;

jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II

(II) kde R má význam uvedený výše u obecného vzorce I; nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III

kde R¹ a Het mají význam uvedený výše u obecného vzorce I a X představuje chlor, brom, nebo jod; za přítomnosti zinku, jodu a/nebo Lewisovy kyseliny a aprotického organického rozpouštědla; načež se popřípadě získaný produkt převede na adiční sůl s kyselinou nebo sůl s bází.

Reakci je také možno provádět za přítomnosti olova, buď ve formě kovu jako takového, nebo ve formě vhodné soli, například halogenidu olovnatého. K reakční směsi je olovo * 4 možno přidat odděleně, nebo je v ní inherentně přítomno v použitém zinku.

Ve výše uvedených definicích mohou alkylskupiny a alkoxyskupiny se třemi nebo více atomy uhlíku mít řetězec přímý nebo rozvětvený a pod pojmem halogen” se rozumí fluor, chlor, brom nebo jod.

R přednostně představuje fenylskupinu popřípadě substituovanou 1 až 3 halogenovými substituenty, výhodněji fenylskupinu substituovanou 1 nebo 2 substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor a chlor. V ještě výhodnějším provedení R představuje fenylskupinu substituovanou 1 nebo 2 fluorovými substituenty. Nejvýhodněji R představuje 2,4-difluorfenylskupinu.

R¹ přednostně představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodněji methylskupinu nebo ethylskupinu, nejvýhodněji R¹ představuje methylskupinu.

Het přednostně představuje pyrimidinylskupinu popřípadě substituovanou 1 až 3 substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen, oxoskupinu a benzylskupinu. Výhodněji Het představuje pyrimidinylskupinu popřípadě substituovanou 1 až 3 substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, oxoskupinu a benzylskupinu, ještě výhodněji pyrimidinylskupinu substituovanou 1 až 3 substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor a chlor. Jako přednostní významy Het je možno uvést pyrimidin-4-yl-,

4- chlor-5-fluorpyrimidin-6-yl-, 5-fluorpyrimidin-4-yl-, 2-chlor-5-fluorpyrimidin-6-yl-, 2,4-dichlor-5-fluorpyrimidin-6-yl-, 4-chlorpyrimidin-6-yl- a l-benzyl-5-fluorpyrimidin-6-on-4-ylskupinu. Nejvýhodněji Het představuje 4-chlor-

5- fluorpyrimidin-6-ylskupinu.

• ·

X přednostně představuje brom nebo jod, nejvýhodně ji brom.

Sloučeninou obecného vzorce II může být enolizovatelný keton. Největší přednost se jako sloučenině obecného vzorce II dává l-(2,4-difluorfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-ly1)ethanonu.

Sloučenina obecného vzorce III je přednostně zvolena ze souboru zahrnujícího 6-(1-bromethyl)-2,4-dichlor-

5- fluorpyrimidin, 6- (1-bromethyl) -4-chlor-5-fluorpyrimidin,

6- (1-bromethyl)-2-chlor-5-fluorpyrimidin, 4-(1-bromethyl)pyrimidin, 4-(1-bromethyl)-6-chlorpyrimidin, 4-(1-bromethyl ) -5-f luorpyrimidin a l-benzyl-4-(1-bromethyl)-5-fluorpyrimidin-6-on.

Ze sloučenin obecného vzorce III se největší přednost dává 6-(1-bromethyl)-4-chlor-5-fluorpyrimidinu.

Reakce se provádí za přítomnosti vhodného aprotického organického rozpouštědla, jako tetrahydrofuranu, toluenu, 1,2-dimethoxyethanu nebo methylenchloridu, nebo směsi dvou nebo více takových rozpouštědel. Před použitím je velmi žádoucí rozpouštědlo vysušit, aby se v podstatě odstranily všechny stopy vody. Sušení se může provádět za použití desikantu, jako síranu hořečnatého, síranu sodného nebo molekulárního síta; destilací za přítomnosti kovu, jako lithia, sodíku nebo draslíku nebo azeotropickou destilací.

Jako reakčnímu rozpouštědlu se dává přednost tetrahydrof uranu.

Reakce se také přednostně provádí pod suchou inertní atmosférou, jako je atmosféra suchého plynného dusíku nebo argonu.

Zinku se může na reakci používat v podobě zinkového prachu získaného z obchodních zdrojů nebo čerstvě připraveného in šitu redukcí halogenidu zinečnatého (například chloridu zinečnatého) lithiem, sodíkem nebo draslíkem (viz například publikaci R. D. Rieke, Acc. Chem. Res. 10, 301, 1977). Před použitím se zinkový prach může aktivovat několikahodinovým mícháním suspenze tohoto prachu ve vhodném rozpouštědle, například tetrahydrofuranu.

Reakci lze popřípadě provádět za přídavné přítomnosti olova.

Zinkový prach získaný z obchodních zdrojů může obsahovat malá množství olova jako nečistotu, a v tomto případě činí obsah olova přibližně 2000 ppm (0,20 % hmotnostního) v závislosti na konkrétním zdroji. Obvykle se však obsah olova přednostně zvyšuje přidáním olova ve formě olověného prášku k reakční směsi. Olověný prášek je obchodně dostupný.

Pokud se používá olova, bývá jeho množství v reakční směsi 2000 ppm (0,2 % hmotnostního) nebo více, vztaženo na množství přítomného zinku. S výhodou činí množství přítomného olova 2000 až 100 000 ppm (0,2 až 10 % hmotnostních). Nej výhodně ji je olovo přítomno v množství asi 50 000 ppm (5 % hmotnostních).

Jodu se obvykle používá v obchodně dostupné krystalické formě. Má se za to, že při reakci se jod uplatňuje tím, že vytváří in šitu jodid zinečnatý. Pokud je také přítomno olovo, vzniká rovněž jodid olovnatý. Obě tyto látky mohou působit jako katalyzátory.

Pokud se používá jodu, může se do reakční nádoby uvést před přidáním sloučenin obecného vzorce II a III v průběhu tohoto přidávání nebo dodatečně. Alternativně se jod • · může přidávat alespoň ve dvou stupních. Tak například jedna dávka se může předložit do reakční nádoby a druhá dávka se může přidat spolu se sloučeninami obecného vzorce II a

III.

Vhodné Lewisovy kyseliny pro použití při reakci zahrnují chlorid zinečnatý, bromid zinečnatý, jodid zinečnatý, isopropoxid titaničitý, triisopropoxytitaniumchlorid, chlorid titaničitý, trimethylborát, etherát fluoridu boritého, chlorid železitý a diethylaluminiumchlorid.

Jako Lewisovu kyselinu, které se dává přednost, je možno uvést bromid zinečnatý, jodid zinečnatý, a zejména chlorid zinečnatý.

Raději se používá jodu, než aby se přidávala samotná Lewisova kyselina. Popřípadě se může při výše uvedeném způsobu používat jak jodu, tak Lewisovy kyseliny.

Reakce se provádí při -15°C až teplotě zpětného toku reakční směsi, přednostně při -10 až 30°C, nejvýhodněji při -10 až 15’C.

Reakce téměř určitě probíhá přes tvorbu organonečnaté sloučeniny vznikající in šitu reakcí zinku se sloučeninou vzorce III, které bylo použito jako výchozí látky.

Reakci je možno provádět za použití dále popsaného obecného postupu.

Jod a/nebo vhodná Lewisova kyselina se přidá k míchané směsi zinku, popřípadě olova, a vhodného aprotického organického rozpouštědla. Vzniklá směs se ochladí a za pokračujícího chlazení se k ní přidá sloučenina vzorce

II, sloučenina vzorce III a popřípadě další jod ve vhodném aprotickém rozpouštědle. Reakční směs se krátce míchá, zahřeje na teplotu místnosti a rozloží přídavkem ledové kyseliny octové a poté vody. Výslednou směs je možno zpracovat postupy obvyklými pro isolaci požadovaného produktu.

Po tomto stupni popřípadě následuje tvorba adičních solí získaného produktu s kyselinami nebo solí s bázemi. Přednost se dává přípravě adičních solí s kyselinami. Jako příklady takových solí je možno uvést hydrochloridové, hydrobromidové, hydrojodidové, sulfátové, nitrátové, methansulfonátové, kafrsulfonátové, R-(-)-10-kafrsulfonátové, (+)-3-brom-10-kafrsulfonátové, (-)-3-brom-8-kafrsulfonátové, fosfátové, p-toluensulfonátové a benzensulfonátové soli. Zvláštní přednost se dává hydrochloridovým solím.

Sloučenina obecného vzorce I, připravená postupem podle vynálezu, obsahuje dva nebo více asymetrických atomů uhlíku, a může se tedy vyskytovat ve čtyřech nebo více stereoisomerních formách.

Reakce obvykle probíhá s vysokou stereoselektivitou ve prospěch (2R,3S/2S,3R) enantiomerního páru sloučeniny obecného vzorce I

(I) kde hvězdičky (*) označují asymetrické atomy uhlíku.

Rozdělování diastereomerů se provádí za použití obvyklých postupů, například frakční krystalizace, chromatografických technik nebo vysokotlaké kapalinové chromá tografie stereoisomerní směsi sloučeniny obecného vzorce I nebo její vhodné solii nebo derivátu. Optické štěpení enantiomerů sloučeniny obecného vzorce I je možno provádět vysokotlakou kapalinovou chromatografii odpovídájího racemátu za použití vhodného chirálního nosiče nebo frakční krystalizací diastereoisomerních solí vznikajících při reakci odpovídajícího racemátu s vhodnou opticky aktivní kyselinou, například R-(-)-10-kafrsulfonovou kyselinou.

Tohoto postupu se přednostně používá pro přípravu 3-(4-chlor-5-fluorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorfenyl)-

1- (lH-(l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-olu z výchozího 1-(2,4difluorfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)ethanonu a 6-(lbromethyl)-4-chlor-5-fluorpyrimidinu. Při této reakci lze dosáhnout vysoké stereoselektivity. Tak například, při pečlivém řízení reakčních podmínek je možno dosáhnout molárního poměru 2R,3S/2S,3R k 2R,3R/2S,3S enantiomernímu páru 9:1. Kromě toho, se všechny enantiomery (ve formě hydrochloridových solí) mohou získat například při celkovém výtěžku izolace 65 %.

Reakční produkt, který obsahuje hydrochlorid (2R,3S/2S,3R)-3-(4-chlor-5-fluorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorfenyl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-olu v mnohem větším množství, je možno redukovat za vzniku (2R,3S/2S,3R)-

2- (2,4-difluorfenyl)-3-(5-fluorpyrimidin-4-yl)-1-(1H-1,2,4triazol-l-yl)butan-2-olu, z něhož lze optickým štěpením způsobem popsaným v evropské patentové přihlášce č. 0440372 získat (2R,3S)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(5-fluorpyrimidin-4yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol.

Podle dalšího aspektu je předmětem vynálezu způsob výroby sloučenin obecného vzorce IV

(IV) kde

R a R¹ mají význam uvedený výše u obecného vzorce I; a R² představuje atom vodíku nebo fluoru;

nebo jejich adičních solí s kyselinami; jehož podstata spočívá v tom, že se (a) sloučenina obecného vzorce II

<=N R kde R má význam uvedený výše u obecného vzorce IV, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IIIA kde

(IIIA)

X představuje chlor, brom nebo jod;

a R² mají význam uvedený výše u obecného vzorce IV; a

R³ a R⁴ je každý nezávisle zvolen ze souboru zahrnujícího chlor a brom, nebo jeden z R³ a R⁴ představuje chlor nebo brom a druhý atom vodíku;

za přítomnosti zinku, jodu a/nebo Lewisovy kyseliny a aprotického organického rozpouštědla za vzniku sloučeniny

odstavci;

b) sloučenina obecného vzorce IA popřípadě převede na svoji adiční sůl s kyselinou;

c) redukuje sloučenina obecného vzorce IA nebo její adiční sůl s kyselinou na sloučeninu obecného vzorce IV; a

d) popřípadě převede sloučenina obecného vzorce IV na svoji adiční sůl s kyselinou.

Reakční podmínky, včetně přednostních, použité ve stupni a) jsou stejné jako podmínky popsané výše pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I. Iv tomto případě je stupni a) možno také použít olova.

Redukce podle stupně c) se provádí za jakýchkoliv podmínek vhodných pro nahrazení jedné nebo více skupin R³/R⁴, kde R³/R⁴ představuje chlor nebo brom, vodíkem.

Tuto redukci je možno provádět za obvyklých podmínyk hydrogenace za použití vhodného katalyzátoru, například palladia na uhlíku, popřípadě za přítomnosti vhodné báze, jako octanu sodného, a ve vhodném rozpouštědle, například ethanolu, pod atmosférou vodíku.

Redukce se přednostně provádí za podmínek přenosové hydrogenace, za použití vhodného katalyzátoru, například palladia nebo rhodia, vhodného donoru vodíku, například mravenčanu amonného nebo draselného, a ve vhodném rozpouštědle, například methanolu. Při reakci se přednostně pracuje při teplotě zpětného toku rozpouštědla a pod atmosférou dusíku.

Jako příklady vhodných adičních solí s kyselinami připravených ve stupni b) je možno uvést hydrochloridové, nitrátové, methansulfonátové, p-toluensulfonátové, kafrsulfonátové, R-(-)-10-kafrsulfonátové, (+)-3-brom-10-kafrsulfonátové a (-)-3-brom-8-kafrsulfonátové soli. Přednostními adičními solemi s kyselinou připravovanými ve stupni b) jsou hydrochloridové, methansulfonátové a p-toluensulfonátové soli.

Ve stupni d) se jako adiční soli s kyselinou dává přednost R-(-)-10-kafrsulfonátu, kterého je možno použít pro optické štěpení enantiomerů sloučeniny obecného vzorce IV. Také je možno připravit S-(+)-10-kafrsulfonátovou sůl a použít ji pro tento účel.

Při tomto postupu přípravy sloučenin obecného vzorce IV:

i) R přednostně představuje fenylskupinu popřípadě substituovanou 1 až 3 halogenovými substituenty, výhodněji fenylskupinu substituovanou 1 nebo 2 substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor a chlor. V ještě výhodnějším provedení R představuje fenylskupinu substituovanou 1 nebo 2 fluorovými substituenty. Nejvýhodněji R představuje 2,4-difluorfenylskupinu;

ii) R¹ přednostně představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodněji methylskupinu nebo ethylskupinu, nejvýhodněji R¹ představuje methylskupinu;

iii) X přednostně představuje brom nebo jod, nejvýhodněji brom.

iv) R² přednostně představuje fluor.

v) V přednostním provedení R³ představuje chlor a R⁴ představuje vodík nebo R³ představuje vodík a R⁴ představuje chlor nebo R³ a R⁴ představují oba chlor.

vi) Sloučeniny obecného vzorce IIIA jsou přednostně zvoleny ze souboru zahrnujícího:

6-(1-bromethyl)-2,4-dichlor-5-fluorpyrimidin,

6-(1-bromethyl)-4-chlor-5-fluorpyrimidin,

6-(1-bromethyl)-2-chlor-5-fluorpyrimidin a

4-(1-bromethyl)-6-chlorpyrimidin· vii) Sloučeniny obecného vzorce IA jsou přednostně zvoleny ze souboru zahrnujícího.

3-(4-chlor-5-fluorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorfenyl)-1- (1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol,

3-( 2-chlor-5-fluorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorfenyl)-1(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol,

3- (2,4-dichlor-5-fluorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorfenyl)1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol,

3- (4-chlorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorfenyl)-1-(1H-1,2,4triazol-l-yl)butan-2-ol a jejich adiční soli s kyselinami, zejména hydrochloridové, methansulfonátové a p-toluensulfonátové soli.

viii) Sloučeniny obecného vzorce IV jsou přednostně zvoleny ze souboru zahrnujícího

2- (2,4-difluorfenyl)-3-(5-fluorpyrimidin-4-yl)-1-(1H-1,2,4triazol-l-yl)butan-2-ol a

2-(2,4-difluorfenyl)-3-(pyrimidin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol1-yl)butan-2-ol a jejich adiční soli s kyselinami, zejména S-(+)- nebo R-(-)-10-kafrsulfonátové soli.

Výchozí látky pro způsob podle tohoto vynálezu se připravují obvyklými postupy a vhodná reakční činidla a reakční podmínky pro jejich přípravu, jakož i postupy izolace požadovaných produktů budou odborníkům v tomto oboru dobře zřejmé na základě zveřejněných publikací a uvedených preparativních postupů.

Předmětem vynálezu jsou také nové sloučeniny zvolené ze souboru zahrnujícího:

i) (2R,3S)-3-(4-chlor-5-fluorpyrimidin-6-yl)-2(2,4-difluorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol;

ii) adiční soli (2R,3S/2S,3R)- nebo (2R,3S)-3-(4chlor-5-fluorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorfenyl)-1-(1H1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-olu, přednostně hydrochloridové, nitrátové, methansulfonátové, p-toluensulfonátové, kafrsulfonátové, R-(-)-10-kafrsulfonátové, (+)-3-brom-10-kafrsulfonátové a (-)-3-brom-8-kafrsulfonátové soli;

iii) 3-(2,4-dichlor-5-fluorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4difluorfenyl)-1-(1Η-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol a jeho (2R,3S/2S,3R) nebo (2R,3S)-formu a adiční soli s kyselinami kterékoliv z uvedených sloučenin;

iv) 3-(2-chlor-5-fluorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorfenyl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol a jeho (2R,3S/2S,3R) nebo (2R,3S)-formu a adiční soli s kyselinami kterékoliv z uvedených sloučenin;

v) 3-(l-benzyl-5-fluorpyrimidin-6-on-4-yl)-2- (2,4-difluorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol a jeho (2R,3S/2S,3R) nebo (2R,3S)-formu a adiční soli s kyselinami kterékoliv z uvedených sloučenin;

vi) 3-(4-chlorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorfenyl)1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol a jeho (2R,3S/2S,3R) nebo (2R,3S)-formu a adiční soli s kyselinami kterékoliv z uvedených sloučenin;

vii)	6-(1-bromethyl)-2,4-dichlor-5-fluorpyrimidin;
viii)	4—(1-bromethyl)-6-chlorpyrimidin;
ix)	6-(1-bromethyl)-4-chlor-5-fluorpyrimidin;
X)	l-benzyl-4-(1-bromethyl)-5-fluorpyrimidin-6-on;
xi)	6-(1-bromethyl)-2-chlor-5-fluorpyrimidin;
xii)	4-(1-bromethyl)-5-fluorpyrimidin; a

xiii) 2-chlor-6-ethyl-5-fluor-4-hydroxypyrimidin, amoniová sůl.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

• ·

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 : 1* (2R,3S/2S,3R)- : (2R,3R/2S,3S)-3-(4-Chlor-5-fluorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol1-yl)butan-2-olhydrochlorid

9:1 (2R,3S/2S,3R):(2R,3R/2S,3S)

Míchaná směs zinkového prachu (Britannia Alloys) (9,35 kg), olova (36 μιη, Aldrich) (0,47 kg) a tetrahydrofuranu (53 litrů) se 3 hodiny pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku. Vzniklá směs se ochladí na 25°C, míchá dalších 16 hodin, načež se k ní během 80 minut přidá roztok jodu (7,42 kg) v tetrahydrofuranu (21 litrů). Reakční teplota se během přídavku nechá zvýšit na 45°C. Poté se reakční směs ochladí na 0 až -5^eC a přidá se k ní roztok 1-(2,4-difluorfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)ethanonu • · • · (6,53 kg) a 6-(l-bromethyl)-4-chlor-5-fluorpyrimidinu (viz preparativní postup 1) (7,01 kg) v tetrahydrofuranu (53 litrů), přičemž se během přídavku reakční teplota udržuje pod +5°C. Výsledná směs se zahřeje na 25°C a přidá se k ní ledová kyselina octová (8,84 kg) a voda (84 litrů). Roztok se dekantováním oddělí od pevných zbytků kovu a destilační za sníženého tlaku se z něj odstraní 60 litrů tetrahydrofuranu. Ke zbytku se přidá ethylacetát (76 kg) a v destilaci se pokračuje, dokud se neodstraní 165 litrů rozpouštědla. Zbytek se ochladí a extrahuje ethylacetátem (2 x 84 litrů). Spojené extrakty se promyjí roztokem dihydrátu dvojsodné soli ethylendiamintetraoctové kyseliny (3,22 kg) ve vodě (161 litrů) a poté nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (30 litrů).

Poměr enantiomerních párů obsažených v organické vrstvě se stanoví pomocí analýzy vysokotlakou kapalinovou chromátografií (HPLC) za použití 25cm sloupce s reversními fázemi C18 Dynamax 60 (6 nm) a směsi acetonitrilu a vody v poměru 65 : 35 (objemově), jako mobilní fáze, při rychlosti eluce 1 ml/min. Detektor se nastaví na 254 nm. Analýza ukáže, že ve volné bázi titulní sloučeniny jsou enantiomerní páry 2R,3S/2S,3R (RT = 5,53 min) a 2R,3R/2S,3S (RT = 4,47 min) zastoupeny v molárním poměru 9:1.

Organická vrstva se zkoncentruje na objem 56 litrů a při 25°C se k ní přidá roztok chlorovodíku (1,2 kg) v isopropylalkoholu (6 litrů). Titulní sloučenina se vysráží v podobě pevné látky, která se shromáždí filtrací, promyje ethylacetátem (5 litrů) a vysuší. Získá se 7,89 kg (65 %) produktu o teplotě tání 126 až 130°C.

• ·

- 19 Příklad 2

10,3 : 1* (2R,3S/2S,3R)- : (2R,3R/2S,3S)-3-(4-Chlor-5fluorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorfenyl)-1-(1H-1,2,4triazol-l-yl)butan-2-ol

10.3:1 (2R,3S/2S,3R):(2R,3R/2S,3S)

Roztok jodu (2,25 g) v tetrahydrofuranu (6 ml) se pod atmosférou dusíku při teplotě 25°C přikape k míchané suspenzi zinku (Britannia Alloys) (3,00 g) a olova (0,15 g) v tetrahydrofuranu (19 ml). Reakční směs se během přídavku nechá zahřát, poté ochladí na 2°C a během 10 minut se k ní přikape roztok 1-(2,4-difluorfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol1-ylJethanonu (2,00 g), 6-(l-bromethyl)-4-chlor-5-fluorpyrimidinu (viz preparativní postup 1) (2,84 g) a jodu (0,02 g) v tetrahydrofuranu (16 ml). Během přídavku se teplota reakční směsi chlazením udržuje pod 16°C. Poté se reakční • ·

směs ochladí na teplotu nižší než 5°C a při této teplotě míchá 30 minut. Odebere se vzorek reakční směsi a podrobí analýze HPLC za podmínek popsaných v příkladu 1. Analýza ukáže, že v titulní sloučenině jsou enantiomerní páry 2R,3S/2S,3R a 2R,3R/2S,3S zastoupeny v molárním poměru 10,3 : 1. Za použití vnitřního standardu se vypočítá výtěžek 2R,3S/2S,3R enantiomerního páru 90 %.

Příklad 3

11,2 : 1* (2R,3S/2S,3R)- : (2R,3R/2S,3S)-3-(4-Chlor-5-fluorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-

1-yl)butan-2-olhydrochlorid

11.2:1 (2R,3S/2S,3R):(2R,3R/2S,3S)

Zinkový prach (Britannia Alloys) (37,9 g), olovo (1,9 g) a chlorid zinečnatý (16,2 g) se při 2°C pod atmo• ·

sférou dusíku míchá v tetrahydrofuranu (320 ml). Ke vzniklé směsi se během 5 minut přikape roztok l-(2,4-difluorfenyl)2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)ethanonu (26,6 g) a 6-(l-bromethyl)-4-chlor-5-fluorpyrimidinu (viz preparativní postup 1) (40 g) v tetrahydrofuranu (215 ml). Reakční teplota se chlazením udržuje pod 12°C. Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě pod 10°C a přes noc při teplotě okolí. Úplnost reakce se zjistí pomocí HPLC za podmínek uvedených v příkladu 1. Zkouška ukáže, že ve volné bázi titulního produktu jsou 2R,3S/2S,3R a 2R,3R/2S,3S enantiomerní páry zastoupeny v molárním poměru 6,7 : 1. K reakční směsi se přidá ledová kyselina octová (8 g) a voda (400 ml), přičemž se reakční teplota udržuje pod 25°C. Výsledná směs se 15 minut míchá a dekantováním se oddělí pevné kovové zbytky. Vzniklá směs se za použití nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného (600 ml) zalkalizuje na pH 10, načež se opět okyselí na pH 8,0 5M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (15 ml). Pevná látka se odfiltruje a za sníženého tlaku se z ní oddestiluje tetrahydrofuran. Zbytek se extrahuje ethylacetátem (2 x 400 ml). Organické fáze se spoji a promyjí vodou (400 ml), roztokem dvojsodné soli ethylendiamintetraoctové kyseliny ve vodě o koncentraci 20 g/litr (800 ml) a poté vodou (400 ml). Ethylacetátová vrstva se zkoncentruje. Olejovitý zbytek se rozpustí v ethylacetátu (225 ml) a k ethylacetátovému roztoku se přidá 5,75M roztok chlorovodíku v isopropylalkoholu (20 ml). Výsledná suspenze se nechá granulovat 1 hodinu při 20°C a 1 hodinu při 0’C. Filtrací se oddělí surová titulní sloučenina, která se vysuší za sníženého tlaku při 50°c (39,9 g). Analýza HPLC za podmínek uvedených v příkladu 1 ukáže, že 93,9 % hmotnosti získaného produktu tvoří titulní sloučenina.

- 22 Příklad 4

10,2 : 1* (2R,3S/2S,3R)- : (2R,3R/2S,3S)-3-(4-Chlor-5fluorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorfenyl)-1-(1H-1,2,4triazol-l-yl)butan-2-ol

10.2:1 (2R,3S/2S,3R):(2R,3R/2S,3S)

Směs zinkového prachu (Brittania Alloys) (3,00 g) a tetrahydrofuranu (20 ml) se míchá přes noc při teplotě místnosti, načež se k ní během 3 minut přikape roztok jodu (2,27 g) v tetrahydrofuranu (6 ml). Reakční směs, jejíž teplota během přídavku vzroste na asi 45°C se ochladí na 5 až 10 °C a během 40 minut se k ní přidá roztok l-(2,4-difluorfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)ethanonu (2,00 g) a 6-(l-bromethyl)-4-chlor-5-fluorpyrimidinu (viz preparativní postup 1) (2,9 g) v tetrahydrofuranu (16 ml), přičemž se použije stejné kapací nálevky jako pro předchozí přídavek jodu.

Po dvouhodinovém míchání se odebere vzorek reakční směsi a podrobí analýze HPLC za podmínek uvedených v příkladu 1. Na základě srovnání s referenčními standardy (viz příklad 1) reakční směs obsahuje 2R,3S/2S,3R a 2R,3R/2S,3S enantiomerní páry titulní sloučeniny v molárním poměru

10,2 : 1. Vypočítá se celkový výtěžek, který je asi 72 %.

Další zkouška po jedné hodině vykazuje určitou malou odchylku od výše uvedeného stavu. Reakce se v tomto okamžiku ukončí a žádné další hodnocení se neprovádí.

Příklad 5

9,4 : 1* (2R,3S/2S,3R)- : (2R,3R/2S,3S)-3-(4-Chlor-5fluorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorfenyl)-1-(1H-1,2,4- triazol-l-yl)butan-2-ol

Roztok jodu (2,04 g) v tetrahydrofuranu (6 ml) se pod atmosférou dusíku při 25°C přikape k míchané suspenzi

zinku (Brittania Alloys) (3,00 g) v tetrahydrofuranu (19 ml). Reakční teplota se během přídavku nechá vzrůst. Reakční směs se poté ochladí na 2°C a během 10 minut se k ní přikape roztok 1- (2,4-difluorfenyl) -2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)ethanonu (2,00 g), 6-(l-bromethyl)-4-chlor-5-fluorpyrimidinu (viz preparativní postup 1) (3,00 g) a jodu (0,23 g) v tetrahydrofuranu (16 ml), přičemž se teplota chlazením udržuje pod 5°C. Reakční směs se 30 minut míchá při teplotě nižší než 5°C. Odebere se vzorek reakční směsi a podrobí analýze HPLC za podmínek popsaných v příkladu 1. Reakční směs obsahuje 2R,3S/2S,3R a 2R,3R/2S,3S enantiomerní páry titulní sloučeniny v molárním poměru 9,4 : 1. Za použití vnitřního standardu se vypočítá celkový výtěžek 2R,3S/2S,3R enantiomerního páru 77 %.

Příklad 6

10,2 : 1* (2R,3S/2S,3R)- : (2R,3R/2S,3S)-3-(4-Chlor-5fluorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorfenyl)-1-(1H-1,2,4- triazol-l-yl)butan-2-ol (*poměr in šitu)

F

Zn, I₂, THF

10.2:1 (2R,3S/2S,3R):(2R,3R/2S,3S)

- 25 Roztok jodu (2,20 g) v tetrahydrofuranu (6 ml) se pod atmosférou dusíku při 25°C přikape k míchané suspenzi zinku (Brittania Alloys) (3,00 g) v tetrahydrofuranu (19 ml). Reakční teplota se během přídavku nechá vzrůst. Reakční směs se poté ochladí na 2°C a během 10 minut se k ní přikape roztok 1-(2,4-difluorfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)ethanonu (2,00 g) a 6-(l-bromethyl)-4-chlor-5-fluorpyrimidinu (viz preparativní postup 1) (2,84 g) v tetrahydrofuranu (16 ml). Během prvních 2 minut přídavku se k reakční směsi také přidá roztok jodu (0,07 g) v tetrahydrofuranu (4 ml). Reakční teplota se chlazením udržuje pod 5°C. Reakční směs se 30 minut míchá při teplotě nižší než 5°C. Odebere se vzorek reakční směsi a podrobí analýze HPLC za podmínek popsaných v příkladu 1. Analýza ukáže, že 2R,3S/2S,3R a 2R,3R/2S,3S enantiomerní páry titulní sloučeniny jsou přítomny v molárním poměru 10,2 : 1. Za použití vnitřního standardu se vypočítá se celkový výtěžek 2R,3S/2S,3R enantiomerního páru 87 %.

Příklad 7 : 1* (2R,3S/2S,3R)- : (2R,3R/2S,3S)-3-(4-Chlor-5-fluorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazoll-yl )butan-2-olhydrochlorid (* poměr v izolovaném produktu)

64:1 (2R,3S/2S,3R):(2R,3R/2S,3S)

Roztok jodu (20,52 g) v tetrahydrofuranu (65 ml) se pod atmosférou dusíku při teplotě 20°C přikape k míchané suspenzi zinkového prachu (28,6 g) v tetrahydrofuranu (160 ml). Reakční teplota se nechá vzrůst na 25°C. Reakční směs se poté ochladí na 0 až 5°C a během 75 minut se k ní přikape roztok 1-(2,4-difluorfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)ethanonu (20,00 g), 6-(l-bromethyl)-4-chlor-5-fluorpyrimidinu (viz preparativní postup 1) (23,6 g) a jodu (2,28 g) v tetrahydrofuranu (160 ml), přičemž se teplota reakční směsi chlazením udržuje v rozmezí 0 až 5°C. Poté se reakční směs 30 míchá při teplotě nižší než 5°C. Úplnost reakce se ověří analýzou HPLC za podmínek popsaných v příkladu 1. Zkouška ukáže 88% stechiometrický výtěžek 2R,3S/2S,3R enantiomerního páru. K reakční směsi se přidá ledová kyselina octová (5,4 ml) a voda (260 ml), přičemž se reakční teplota udržuje pod 25“C. Z výsledné směsi se dekantováním odstraní kovové zbytky. Vzniklá směs se za použití nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného (180 ml) zalkalizuje na pH 10, • · • · · · · · načež se opět okyselí na pH 8,0 5M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Pevná látka se odfiltruje a za sníženého tlaku se z ní oddestiluje tetrahydrofuran. Ke zbytku se přidá ethylacetát (260 ml) a vzniklá směs se 10 minut míchá. Organická vrstva se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (86 ml). Organické fáze se spojí a promyjí roztokem dvojsodné soli ethylendiamintetraoctové kyseliny ve vodě o koncentraci 20 g/litr (286 ml), vodou (139 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (52 ml). Ethylacetátová vrstva se zkoncentruje na objem 150 ml a přidá se k ní roztok kyseliny sulfosalicylové (1,86 g) v isopropylalkoholu (5 ml). Výsledná suspenze se nechá granulovat 2 hodiny při 20° C. Pevná látka se odfiltruje a promyje ethylacetátem (2 x 3 ml). K filtrátu se přidá 6M roztok chlorovodíku v isopropylalkoholu (molární poměr 1,1 vzhledem k množství produktu a l-(2,4-difluorfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)ethanonu ve filtrátu). Výsledná suspenze se nechá granulovat 2 hodiny při 25°C a další hodinu při 0 až 2°C. Filtrací se oddělí surová titulní sloučenina, která se promyje ethylacetátem (20 ml) a vysuší za sníženého tlaku při 50°C. Výtěžek je 30 g. Analýza HPLC za podmínek uvedených v příkladu 1 ukáže, že produkt obsahuje 75,7 % hmotnostního (stechiometrický výtěžek) 2R,3S/2S,3R enantiomerního páru titulní sloučeniny.

Příklad 8

5,5 : 1* (2R,3S/2S,3R)- : (2R,3R/2S,3S)-3-(2,4-DÍChlor-5fluorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorfenyl)-1-(1H-1,2,4triazol-l-yl)butan-2-ol (*poměr v izolovaném produktu) • ·

Zn, Pb, I₂, THF

Míchaná směs zinkového prachu (Brittania Alloys) (78,6 g), olověného prachu (Aldrich) (3,9 g) a tetrahydrofuranu (450 ml) se 17 hodin udržuje při 20°C, načež se smísí s roztokem jodu (153 g) v tetrahydrofuranu (450 ml). Během přídavku se teplota chlazením udržuje pod 45°C. Výsledná směs se poté ochladí na -30C a přidá se k ní roztok 1- (2,4-difluorfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)ethanonu (134,7 g) a 6-(l-bromethyl)-2,4-dichlor-5-fluorpyrimidinu (viz preparativní postup 3) (82,4 g) v tetrahydrofuranu (300 ml), přičemž se teplota udržuje v rozmezí -3 až -5°C. Reakční směs se zahřeje na 30°C, 2 hodiny udržuje při této teplotě a poté rozloží ledovou kyselinou octovou (150 ml) a vodou (750 ml). Supernatant se dekantuje od zbytků kovů a za sníženého tlaku se odpaří tetrahydrofuran. Ke zbytku se přidá ethylacetát (2,5 litru). Ethylacetátová směs se zalkalizuje přídavkem nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného (1,5 litru). Výsledná směs se nechá granulovat 30 • ·

minut při 20°C, načež se z ní odfiltruje vysrážený uhličitan zinečnatý. Z filtrátu se oddělí organická vrstva, promyje vodou (2 x 2,0 litru) a zkoncentruje za sníženého tlaku. Výsledný roztok se smísí s roztokem dihydrátu 5-sulfosalicylové kyseliny (107,5 g) v isopropylalkoholu (215 ml). Po jednohodinové granulaci při 20 °C se filtrací odstraní vysrážený sulfosalicylát 1-(2,4-difluorfenyl)-2-(1H-1,2,4triazol-l-yl)ethanonu. Filtrát se promyje roztokem dvojsodné soli ethylendiamintetraoctové kyseliny o koncentraci 50 g/litr (2 x 500 ml) a vodou (500 ml) a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se surový produkt ve formě sirupu (123,8 g).

Analýza HPLC za podmínek popsaných v příkladu 1 ukáže, že získaný produkt obsahuje 2R,3S/2S,3R (RT = 7,1 min) a 2R,3R/2S,3S (RT = 5,6 min) enantiomerní páry titulní sloučeniny v molárním poměru 5,5 : 1.

¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 1,06 (d, 3H), 3,95 (q, 1H), 4,34 (d, 1H), 4,70 (d, 1H), 5,55 (brs, 1H), 6,65 - 6,80 (m, 2H), 7,45 - 7,56 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,93 (s, 1H) ppm

Příklad 9

9,2 : 1* (2R,3S/2S,3R)- : (2R,3R/2S,3S)-3-(l-Benzyl-5f luorpyrimidin-6-on-4-yl )-2-(2,4-difluorf enyl )-1-( 1H-1,2,4triazol-l-yl)butan-2-ol (*poměr v izolovaném produktu)

- 30 - ··· ·”

Zn, Pb, |₂, THF

9.2:1 (2R,3S/2S,3R):(2R,3R/2S,3S)

Míchaná směs zinkového prachu (Pasminco) (573 mg), olověného prachu (29 mg) a tetrahydrofuranu (6 ml) se 18 hodin udržuje při teplotě místnosti, načež se k ní přidá roztok jodu (370 mg) v tetrahydrofuranu (2 ml). Ke vzniklé směsi se během 10 minut přikape roztok l-(2,4-difluorfenyl)~ 2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)ethanonu (653 mg) a l-benzyl-4(l-bromethyl)-5-fluorpyrimidin-6-onu (viz preparativní postup 5) (1,00 g) v tetrahydrofuranu (7 ml). Reakční směs se 1 hodinu zahřívá na asi 40°C, poté ochladí, rozloží ledovou kyselinou octovou (1 ml) a vodou (10 ml) a rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se oděli, promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu draselného a poté vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (rozpouštědlový gradient 4 : 1 až 1 : 1 až 0 : 1 objemově), jako elučního činidla. Získá se produkt ve formě bílé pevné látky (519 mg, 39 %).

• ·· • · · • · · ·· • ·· • · · ·

Analýza HPLC za podmínek popsaných v příkladu 1 ukáže, že produkt obsahuje 2R,3S/2S,3R (RT = 3,78 min) a 2R,3R/2S,3S (RT = 5,28 min) enantiomerní páry titulní sloučeniny v molárním poměru 9,2 : 1.

¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 1,02 (d, 3H), 3,91 (q, 1H), 4,30 (d, 1H), 4,78 (d, 1H), 5,12 (d, 1H), 5,19 (d, 1H), 5,95 (s, 1H), 6,72 - 6,86 (m, 2H), 7,30 - 7,56 (m, 7H), 7,89 (s, 1H), 8,00 (s, 1H) ppm

Příklad 10

12,5 : 1* (2R,3S/2S,3R)- : (2R,3R/2S,3S)-3-(4-chlorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl) butan-2-ol (*poměr in šitu)

Zn, Pb, l₂, THF

12.5:1 (2R,3S/2S,3R):(2R,3R/2S,3S)

- 32 - ^,:·

Směs zinkového prachu (Brittania Alloys) (249 g), olověného prachu (12,3 g) a tetrahydrofuranu (760 ml) se míchá přes noc při teplotě místnosti, načež se k ní přikape jod (203,4 g) v tetrahydrofuranu (650 ml). Během přídavku teplota reakční směsi vzroste na asi 45“C. Poté se reakční směs ochladí na 5 až 10°C a během 30 minut se k ní přidá roztok 1-(2,4-difluorfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)ethanonu (199 g), 4-(l-bromethyl)-6-chlorpyrimidinu (293 g surového produktu z preparativního postupu 6, u něhož bylo vypočteno, že obsahuje 217 g tohoto pyrimidinu) a jodu (22,6 g) v tetrahydrofuranu (1600 ml), přičemž se teplota udržuje pod 55°C. Po 1 hodině se odebere vzorek reakční směsi a podrobí analýze HPLC za podmínek popsaných v příkladu 1. Zjistí se, že molární poměr 2R,3S/2S,3R (retenční doba 4,23 minuty) a 2R,3R/2S,3S (retenční doba 3,4 minuty) enantiomerních párů je 12,5 : 1.

Reakční směs se ochladí na 20 °C a rozloží přídavkem ledové kyseliny octové (56 g) a vody (180 ml). Zbytky zinku se odstraní filtrací a na přefiltrovaný roztok se působí vodným roztokem uhličitanu sodného, dokud jeho pH nevzroste na 10. Poté se pH sníží na 7,5 za použití zředěného vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a vyloučený uhličitan zinečnatý se odstraní filtrací. Přefiltrovaný roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku, čímž se odstraní většina tetrahydrofuranového rozpouštědla a výsledná vodná suspenze se extrahuje dichlormethanem (2 x 500 ml). Organické fáze se spojí, promyjí 5% (hmotnostně) vodným roztokem dvojsodné soli ethylendiamintetraoctové kyseliny (2 x 500 ml) a zkoncentrují. Zbytek se nechá vykrystalovat z isopropalylkoholu (2,5 litru). Pevná látka oddělená filtrací se vysuší za sníženého tlaku při 50°C a získaný produkt (140 g) se analyzuje pomocí HPLC. Analýza ukáže, že produkt obsahuje 91 % hmotnostních (2R,3S/2S,3R) enantiomerního páru titulní sloučeniny.

^TH NMR (300 MHz, CDClg): δ 1,1 (d, 3H), 3,65 (q, 1H), 4,15 (d, 1H), 4,8 (d, 1H), 6,15 (s, 1H), 6,8 (m, 2H), 7,5 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,9 (s, 1H) ppm

Následující preparativní postupy ilustrují výrobu určitých výchozích látek, jichž bylo použito při postupech popsaných výše v příkladech, a také další zpracování určitých sloučenin z příkladů.

Preparativní postup 1

6-(1-Bromethyl)-4-chlor-5-fluorpyrimidin

i) 2,4-Dichlor-5-fluorpyrimidin

Míchaná směs 5-fluoruracilu (111,5 kg) a oxychloridu fosforečného (394,6 kg) se zahřeje na 95°C a během 1 ho • · diny se k ní přidá N,N-dimethylanilin (207 kg), přičemž je pozorována exotermický vývoj tepla. Reakční směs se 15 hodin udržuje při 95°C, poté ochladí na teplotu místnosti a opatrně během 4 hodin rozloží ledově chladným 3M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (450 litrů). Při této operaci se teplota udržuje pod 30°C. Reakční směs se extrahuje dichlormethanem (2 x 390 litrů). Spojené extrakty se promývají vodou (280 litrů), dokud promývací louhy nevykáží pH = 7 a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do dimethoxyethanu (190 litrů) a výsledného roztoku se použije přímo v následujícím stupni.

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃): S 8,5 (s, 1H) ppm ii) 2,4-Dichlor-6-ethyl-5-fluorpyrimidin

K míchané směsi hořčíkových hoblin (12,1 kg) v tetrahydrofuranu (161 litrů) se přidá roztok bromethanu (54,3 kg) v tetrahydrofuranu (53 litrů), přičemž se teplota reakční směsi udržuje pod 50°C. Připravený roztok Grignardova činidla se ochladí na 0’C a přidá se k němu roztok sloučeniny ze stupně i) (56 kg) v dimethoxyethanu (170 litrů), přičemž se teplota reakční směsi udržuje pod 15°C. Reakční směs se 1 hodinu míchá při 15°C, poté ochladí na 0°C a přidá se k ní roztok triethylaminu (34 kg) v tetrahydrofuranu (70 litrů), přičemž se teplota reakční směsi udržuje okolo 5°C a poté roztok jodu (85 kg) v tetrahydrofuranu (256 litrů) při teplotě udržované pod 15°C. Reakční směs se poté rozloží vodou (840 litrů), přičemž se teplota reakční směsi udržuje pod 25°C a její pH se 5M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (50 litrů) nastaví na 1. Okyselená směs se extrahuje toluenem (1 x 490 litrů a poté 1 x 210 litrů). Spojené organické vrstvy se promyjí 2% (hmotnostně) vodným roztokem disiřičitanu sodného (700 litrů) a poté vodou (700 litrů) a zbývající tetrahydrofuran se odstraní destilací za sníženého tlaku. Reakční směs se ochladí, organická vrstva se oddělí, • · promyje vodou (425 litrů) a zkoncentruje za sníženého tlaku na olejovitý produkt (50 kg).

iii) Amoniová sůl 2-chlor-6-ethyl-5-f luor-4-hydroxypyrimidinu

Směs sloučeniny ze stupně ii) (40 kg) a vody (10 kg) se zahřeje na 90 °C a přidá se k ní 4M vodný roztok hydroxidu sodného (127 litrů). V zahřívání se pokračuje 30 minut na 80°C, načež se reakční směs ochladí na 25°C a promyje toluenem (124 litrů). Vodná vrstva se oddělí a přidá se k ní dichlormethan (162 litrů). K dichlormethanové směsi se přidává koncentrovaná kyselina chlorovodíková, dokud pH směsi nedosáhne 1. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (162 litrů). Spojené organické vrstvy se smísí s aktivním uhlím (Norit^^R^) (8,8 kg). Vzniklá suspenze se přefiltruje a filtrát se uvádí do styku s koncentrovaným vodným roztokem amoniaku, pokud jeho pH nedosáhne 9. Vysrážený produkt se shromáždí filtrací. Získá se 34 kg pevné látky o teplotě tání 125 až 131°C.

iv) 6-Ethyl-5-fluor-4-hydroxypyrimidin

Ke směsi sloučeniny ze stupně iii) (34 kg), ethanolu (170 litrů) a vody (5 kg) se přidá 5% (hmotnostně) palladium na uhlíku s obsahem vody 50 % hmotnostních (3,4 kg). Vzniklá směs se hydrogenuje při 50°C za tlaku 345 kPa až do skončení reakce. K reakční směsi se přidá voda (10,5 litru) a filtrací se z ní odstraní katalyzátor. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku na malý objem a extrahuje dichlormethanem (2 x 58 litrů). Spojené organické extrakty se zkoncentrují za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá toluen (150 litrů). Výsledná směs se zkoncentruje za sníženého tlaku na objem 50 litrů a přidá se k ní toluen (50 litrů). Toluenová směs se 4 hodiny chladí na 4°C. Vysrážený produkt se shromáždí filtrací, promyje toluenem • ·

(10 litrů) a vysuší. Získá se 20 kg produktu o teplotě tání 112 až 114°C.

¹H NMR (300 MHZ, CDCl-j): δ 1,25 (m, 3H) , 2,73 (m, 2H) , 8,00 (s, 1H) ppm

v) 4-Chlor-6-ethyl-5-fluorpyrimidin

Ke směsi sloučeniny ze stupně iv) (40 kg), dichlormethanu (120 litrů) a triethylaminu (28,4 g) se pomalu během 3 hodin přidá oxychlorid fosforečný (47,2 kg). Během přídavku se teplota reakční směsi udržuje pod 40°C. Poté se reakční směs 5 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na 25°C a opatrně rozloží 3M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (176 litrů), přičemž se teplota udržuje pod 20°C. Oddělí se vrstvy a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (50 litrů). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (50 litrů). Organická vrstva se zkoncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá produkt ve formě oleje (40,69 kg).

^TH NMR (300 MHz, CDClg): δ 1,30 (t, 3H), 2,87 (q, 2H), 8,65 (s, 1H) ppm vi) 6-(1-Bromethyl)-4-chlor-5-fluorpyrimidin

Míchaný směs sloučeniny ze stupně v) (38,5 kg), azoisobutyronitrilu (AIBN) (1,92 kg), N-bromsukcinimidu (49 kg) a dichlormethanu (198 litru) se 12 hodin pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí na 25°C a přidá se k ní voda (239 litrů). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (120 litrů). Spojené organické vrstvy se promyjí roztokem disiřičitanu sodného (22,8 kg) ve vodě (239 litrů) a poté vodou (239 litrů). Organická vrstva se zkoncentruje za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá toluen (240 litrů). Vzniklý roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se produkt ve formě oleje (61,7 kg).

¹H NMR (300 MHZ, CDC1₃): δ 2,08 (d, 3H), 5,35 (q, 1H), 8,80 (s, 1H) ppm

Preparativní postup 2 (2R,3S)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(5-fluorpyrimidin-4-yl)-1(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol

9:1 (2R^S/2S3R):(2R3R^S3S) (i) aq.NaOHpoté H₂,Pd/C, NaOAc (ii) optické štěpení v

F (2R3S) • · · ♦ · · · ··*· ’ O Q · · ·· ···

- 38 - ..............

i) (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(5-fluorpyrimidin4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol

Hodnota pH směsi produktu získaného postupem podle příkladu 1 (26,5 kg), dichlormethanu (400 litrů) a vody (184 litrů) se za míchání pomocí 40% (hmotnostně) vodného roztoku hydroxidu sodného (10 litrů) nastaví na 11. Organická vrstva se oddělí, promyje roztokem dihydrátu dvojsodné soli ethylendiamintetraoctové kyseliny (8,74 kg) ve vodě (183,5 litru) a poté vodou (184 litrů) a zkoncentruje za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se rozpustí v ethanolu (134 litrů) a k ethanolickému roztoku se přidá octan sodný (8 kg) a 5% (hmotnostně) palladium na uhlíku s 50% (hmotnostně) obsahem vody (3,34 kg). Reakční směs se hydrogenuje za tlaku 103 kPa při 25°C až do skončení reakce. Katalyzátor se odstraní filtrací, filtrát se zkoncentruje na objem 51 litrů a přidá se k němu dichlormethan (152 litrů) a voda (152 litrů). Hodnota pH vzniklé směsi se za použití 40% (hmotnostně) vodného roztoku hydroxidu sodného nastaví na 11 a oddělí se vrstvy. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (61 litrů). Spojené organické extrakty se promyjí vodou (61 litrů) a zkoncentrují za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá isopropylalkohol (70 litrů). Výsledná směs se zkoncentruje na objem 62 litrů a nechá granulovat 3 hodiny při 20°C. Produkt se shromáždí fitrací, promyje isopropylalkoholem (2x5 litrů) a vysuší. Sloučenina uvedená v nadpisu se získá jako hlavní enantiomerní pár v produktu (19 kg) o teplotě tání 127°C.

ii) (2R,3S)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(5-fluorpyrimidin-4-yl)-

1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol

K roztoku sloučeniny ze stupně i) (18,93 kg) v acetonu (426 litrů) se přidá roztok R-(-)-10-kafrsulfonové kyseliny (12,57 kg) v methanolu (142 litrů). Vzniklá směs se zahřívá ke zpětnému toku, dokud nevznikne homogenní roztok.

• ·

Tento roztok se ochladí na 20°C a přes noc nechá granulovat. Pevná látka se shromáždí filtrací, promyje acetonem (9,35 kg) a vysuší. Získá se R-(-)-10-kafrsulfonát (2R,3S)-2(2,4-difluorfenyl)-3-(5-fluorpyrimidin-4-yl)-1-(1H-1,2,4triazol-l-yl)butan-2-olu ve formě bílé pevné látky (12,3 kg).

Výše uvedená kafrsulfonátová sůl (12,3 kg) se vyjme do dichlormethanu (61,5 litru) a vody (61,5 litru). Hodnota pH vzniklého roztoku se přídavkem 40% (hmotnostně) vodného roztoku hydroxidu sodného (2,5 litru) nastaví na 11 a oddělí se vrstvy. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (14 litrů). Spojené organické extrakty se promyjí vodou (3 x 45 litrů), přefiltrují a destilací za sníženého tlaku se odstraní rozpouštědlo. Ke zbytku se přidá isopropylalkohol (30 litrů) a v destilaci se pokračuje, dokud se objem vzniklého roztoku nesníží na 22 litrů. Výsledná směs se ochladí na 0°C a 2 hodiny nechá granulovat. Produkt se shromáždí filtrací a promyje isopropylalkoholem (2x4 litry). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (7,6 kg).

Preparativní postup 3

6-(1-Bromethyl)-2,4-dichlor-5-fluorpyrimidin

Cl

N Cl (i)

Cl

CH₃

Cl

Br ch₃

N

Cl • · — 40 — ··· ···

i) 2,4-Dichlor-6-ethyl-5-fluorpyrimidin

K míchané směsi hořčíkových hoblin (90,4 g) v tetrahydrofuranu (1,04 litru) se přidá roztok bromethanu (407 g) v tetrahydrofuranu (1,04 litru), přičemž se teplota reakční směsi udržuje mezi 35 až 40 °C. Roztok Grignardova činidla se 30 minut míchá při 20°C, ochladí na 0°C a přidá se k němu roztok sloučeniny ze stupně i) preparativního postupu 1 (420 g) v dimethoxyethanu (600 ml), přičemž se teplota reakční směsi udržuje pod 15°C. Reakční směs se 1 hodinu míchá při 15°C, poté ochladí na 0°C a při 5°C se k ní přidá roztok triethylaminu (254 g) v tetrahydrofuranu (510 ml) a poté roztok jodu (632 g) v tetrahydrofuranu (1,92 litru) při teplotě udržované pod 15 °C. Reakční směs se poté rozloží vodou (6 litrů), přičemž se teplota reakční směsi udržuje pod 25°C a její pH se 5M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové nastaví na 1. Okyselená směs se extrahuje ethylacetátem (2x6 litrů). Spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem disiřičitanu sodného o koncentraci 100 g/litr (12 litrů) a přidá se k nim voda (4 litry). Většina organického rozpouštědla se odstraní odpařením za sníženého tlaku a oddělí se vrstvy. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (2 litry). Spojené organické extrakty se smísí s ledovou kyselinou octovou (400 ml) a zkoncentrují za sníženého tlaku při 80°C. Výsledná směs se ochladí na 20°C a vzniklý olej se rozdělí mezi dichlormethan (3 litry) a 1M vodný roztok hydroxidu sodného (3 litry). Organická vrstva se oddělí, promyje vodou (3,0 litru) a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se produkt ve formě oleje (402 g). ^ΤΗ NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 1,33 (t, 3H), 2,87 (dq, 2H) ppm ii) 6-(1-(Bromethyl)-2,4-dichlor-5-fluorpyrimidin

Směs sloučeniny ze stupně i) (400 g), N-bromsukcinimidu (730 g), azoisobutyronitrilu (33,7 g), bromu (65,5 g) • ·

a vody (6,4 litru) se 5 hodin zahřívá na 80 až 85°C, načež se k ní přidá další N-bromsukcinimid (183 g). V zahřívání směsi se pokračuje další 2 hodiny, načež se k ní přidá další azoisobutyronitril (33,7 g). Po dvouhodinovém zahřívání na 85°C se k reakční směsi přidá další dávka azoisobutyronitrilu (33,7 g) a v zahřívání se pokračuje 3 hodiny. Reakční směs se ochladí, zředí vodou (4 litry) a vodná směs se extrahuje dichlormethanem (2x3 litry). Spojené organické extrakty se promyjí roztokem disiřičitanu sodného (600 g) ve vodě (2,5 litru) a poté vodou (3 litry). Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá toluen (1,0 litru). Toluenový roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se produkt ve formě oleje (534 g).

l-H NMR (300 MHz, CDClg): 8 2,05 (d, 3H) , 5,06 (q, 1H) ppm

Preparativní postup 4 (2R, 3S)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(5-fluorpyrimidin-4-yl)-1-(1H1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol

(i) H₂, Pd/C, NaOAc (ii) optické štěpení

(2R3S) • ·

i) (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(5-fluorpyrimidin-4yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol

Míchaná směs produktu získaného postupem popsaným v příkladu 8 (123,8 g), octanu sodného (27,4 g), 5% (hmotnostně) palladia na uhlíku s 50% (hmotnostně) obsahem vody (18,6 g) a ethanolu (1,24 litru) se 19 hodin hydrogenuje při 50°c za tlaku 345 kPa a ochladí na 25°C. Katalyzátor se odstraní filtrací a promyje ethanolem (100 ml). Filtrát se za sníženého tlaku zkoncentruje do sucha a zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (1 litr) a vodný roztok hydrogenuhličitanu draselného o koncentraci 100 g/litr (1,0 litru). Organická vrstva se oddělí, promyje vodou a za sníženého tlaku odpaří do sucha. Titulní sloučenina se získá jako hlavní enantiomerní pár produktu a použije se jí přímo v následujícím stupni.

^XH NMR (300 MHZ, CDC1₃): S 1,10 (d, 3H) , 3,90 (q, 1H) , 4,33 (d, 1H), 4,80 (d, 1H), 6,87 - 6,93 (m, 1H), 7,10 - 7,20 (m, 1H), 7,21 - 7,34 (m, 1H) , 7,60 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 9,02 (s, 1H) ppm ii) (2R,3S)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(5-fluorpyrimidin-4- yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol

Produkt ze stupně i) se vyjme do acetonu (383 ml) a ke vzniklému roztoku se přidá roztok R-(-)-kafr-10-sulfonové kyseliny (42,1 g) v acetonu (300 ml). Výsledná směs se nechá granulovat 18 hodin při 20°C a poté 1 hodinu chladí na 0°C. Pevná látka se odfiltruje, promyje chladným acetonem (100 ml) a vysuší. Získá se surový kafrsulfonátový produkt (35,4 g) ·

Analýza HPLC na sloupci s reversními fázemi C18 Dynamax 60 (6 nm) (25 cm x 4,6 mm), přičemž eluce se provádí směsí acetonitrilu a vody v objemovém poměru 65 : 35, • · rychlostí 1 ml/min ukáže, že tato látka vykazuje 91% chemickou čistotu a obsahuje 2R,3S- a 2S,3R-enantiomerní páry v molárním poměru 63 : 37.

Zčásti opticky rozštěpená sůl (34 g) se rozpustí ve směsi methanolu (110 ml) a acetonu (329 ml) zahřáté na teplotu zpětného toku. Výsledný roztok se pomalu ochladí na 20°C a přes noc nechá granulovat. Pevná látka se shromáždí filtrací, promyje acetonem (50 ml) a vysuší. Získá se R-(-)~ kafr-10-sulfonát (2R,3S)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(5f luorpyrimidin-4-yl) -1- (1H-1,2,4-triazol-l-yl) butan-2-olu ve formě bílých krystalů (17,1 g) o teplotě tání 187°C. Analýza HPLC ukáže, že získaná látka vykazuje 100% optickou čistotu.

Tato sůl (17 g) se rozdělí mezi dichlormethan (85 ml) a vodu (85 ml). Hodnota pH vzniklé směsi se přídavkem 40% (hmotnostně) vodného roztoku hydroxidu sodného nastaví na 11 a oddělí se vrstvy. Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (20 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodou (2 x 80 ml), přefiltrují a z filtrátu se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Ke zbytku se přidá isopropylalkohol (26 ml). Výsledný roztok se ochladí na 0°C a 1 hodinu nechá granulovat. Pevná látka se shromáždí filtrací, promyje chladným isopropylalkoholem (5 ml) a vysuší za sníženého tlaku při 50C. Získá se produkt (8,4 g) o teplotě tání 133°C.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): 5 1,10 (d, 3H), 3,90 (q, 1H), 4,33 (d, 1H), 4,80 (d, 1H), 6,87 - 6,93 (m, 1H), 7,10 - 7,20 (m, 1H), 7,21 - 7,34 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 9,02 (s, 1H) ppm

Preparativní postup 5 l-Benzyl-4-(1-bromethyl)-5-fluorpyrimidin-6-on

NaH,PhCH₂Br

i) l-Benzyl-4-ethyl-5-fluorpyrimidin-6-on

Hydrid sodný [60% (hmotnostně) disperze v oleji, 928 mg) se trituruje s hexanem a k výsledné směsi se přidá dimethylformamid (30 ml). K dimethylformamidové směsi se přidá sloučenina z preparativního příkladu l(iv) (3 g) a po odeznění vývoje plynu benzylbromid (2,51 ml). Reakční směs se 1 hodinu míchá a poté rozloží vodou. Vodná směs se rozdělí mezi diethylether a vodu. Etherová vrstva se oddělí a promyje postupně zředěným roztokem hydroxidu sodného, roztokem chloridu sodného a vodou a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se požadovaný produkt ve formě bílých krystalů (4,04 g).

LRMS m/z = 232,9 (m)⁺ ^TH NMR (300 MHz, CDClg): δ 1,22 (t, 3H), 2,63 (dq, 2H), 5,14 (s, 2H), 7,32 - 7,40 (m, 5H), 7,93 (s, 1H) ppm ii) l-Benzyl-4- (1-bromethyl) -5-fluorpyrimid-6-on

Směs sloučeniny z preparativního postupu 5(i) (2 g), N-bromsukcinimidu (1,76 g), azoisobutyronitrilu (71 mg) a dichlormethanu (20 ml) se 20 hodin pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a promyje postupně zředěným vodným roztokem disiřičitanu sodného, vodou a poté vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 7 (objemově), jako elučního činidla. Získá se produkt ve formě bílého sirupu (1,60 g).

LRMS m/z = 310,9/312,9 (m)⁺ ⁴H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 1,94 (d, 3H), 5,07 (d, 1H), 5,17 (d, 1H), 5,30 (q, 1H), 7,30 - 7,41 (m, 5H), 8,00 (s, 1H) ppm

Preparativní postup 6

4-(1-Bromethyl)-6-chlorpyrimidin

• ·

i) 4-Ethyl-6-hydroxypyrimidin

Formamidinacetát (500 g) a methyl-3-oxopentanoát (500 g) se při 20°C přidají k roztoku methoxidu sodného (500 g) v methanolu (4 litry). Výsledná směs se 15 hodin míchá a přidá se k ní voda (1 litr) a kyselina octová (500 ml), čímž se získá směs o pH = 7. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a vodný zbytek se zředí vodou (1 litr) a extrahuje methylethylketonem (4 x 2,5 litru). Organické fáze se spojí a zkoncentrují odpařením za sníženého tlaku. Zbytek ve formě oranžového sirupu se rozpustí v ethylacetátu (1 litr) a výsledný roztok se 15 hodin míchá. Vyloučená pevná látka se shromáždí filtrací, promyje ethylacetátem (200 ml, při 10°C) a vysuší za sníženého tlaku při 50°C. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (183 g). Matečné louhy se zkoncentrují za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá diethylether (3 litry). Vyloučená pevná látka se shromáždí filtrací, promyje terc.butylmethyletherem (200 ml) a vysuší za sníženého tlaku při 50°C. Získá se druhá frakce titulní sloučeniny (195 g). Celkový výtěžek titulní sloučeniny je asi 79 %.

^TH NMR (300 MHz, D₂0): δ 1,02 - 1,12 (m, 3H), 1,89 (s, 1H), 2,41 - 2,55 (m, 2H), 6,21 (s, 1H), 8,16 (s, 1H) ppm ii) 4-Chlor-6-ethylpyrimidin

Produkt z preparátivního postupu 6i) (348 g) se suspenduje v dichlormethanu (2,5 litru) a k dichlormethanové suspenzi se přidá triethylamin (284 g). Ke vzniklé směsi se přidá oxychlorid fosforečný (473 g) a vlivem výsledné exotermické reakce se reakční směs zahřeje ke zpětnému toku. Reakční směs se při teplotě zpětného toku udržuje 4 hodiny, poté ochladí na 20C a za chlazení (teplota se udržuje pod 10°C) rozloží 1M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (2,2 litru). Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (1 litr). Organické fáze • · se spojí, promyjí vodou (2x3 litry) a výsledný roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se produkt (272 g, podle výpočtu ¹H NMR o 80% čistotě) ve formě tmavého oleje. ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 1,31 (t, 3H), 2,80 (q, 2H), 7,23 (s, 1H), 8,88 (s, 1H) ppm.

iii) 4-(1-Bromethyl)-6-chlorpyrimidin

Produkt z preparativního postupu 6ii) (212 g) se rozpustí v dichlormethanu (2,1 litru). Ke vzniklému roztoku se přidá N-bromsukcinimid (305,3 g) a azoisobutyronitril (10,6 g). Reakční směs se 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku, přidá se k ní voda (500 ml) a v refluxování se pokračuje další 1 hodinu. Poté se reakční směs ochladí na 20°C. Organická fáze se oddělí, promyje vodným roztokem disiřičitanu sodného (1 litr) a poté vodou (1 litr). Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým (20 g) a odpaří za sníženého tlaku. Získá se surová titulní sloučenina ve formě tmavého oleje (312 g, o přibližně 74% čistotě podle MMR), které se použije přímo pro postup podle příkladu 10.

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 2,03 (d, 3H), 5,04 (q, 1H), 7,51 (s, 1H), 8,95 (s, 1H) ppm

Preparativní postup 7

R-(-)-10-kafrsulfonát (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3(5-fluorpyrimidin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-olu

119:1 (2R,3S/2S,3R):(2R,3R/2S,3S) (i) Pd/C, HCO₂NH_4i CHjOH (ii) R-{-)-10-kafrsulfonová kyselina

.R-{-)-10- kafrsulfonát (2R,3S/2S,3R)

119 : 1 (2R,3S/2S,3R)- : (2R,3R/2S,3S)-3-(4-chlor5-fluorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-olhydrochlorid (40 g) se rozpustí v methanolu (360 ml). Ke vzniklému roztoku se pod atmosférou dusíku přidá 10% (hmotnostně) palladium na uhlíku (s obsahem vody 50 % hmotnostních) (5,6 g) a mravenčen amonný (24 g). Reakční směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a ochladí na 25°C. Katalyzátor se oddělí filtrací a promyje methanolem (120 ml). Filtrát se rozdělí na dvě části (2 x asi 245 ml).

- 49 Jedna část se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v methylenchloridu (95 ml). K methylenchloridovému roztoku se přidá voda (95 ml) a vodná směs se 15 minut míchá. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou (2 x 60 ml) a zkoncentruje za sníženého tlaku. K olejovitému zbytku se přidá isopropylalkohol (100 ml) a výsledná směs se zkoncentruje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá isopropylalkohol (90 ml) a vzniklá směs se zahřívá na 55°C. Ke vzniklému roztoku se přidá roztok R-(-)-10-kafrsulfonové kyseliny (10,75 g) v isopropylalkoholu (21,5 ml). Vzniklá suspenze se ochladí na 25°C, 1 hodinu nechá granulovat, ochladí na 0°C a nechá granulovat další 2 hodiny. Produkt se odfiltruje, promyje chladným isopropylalkoholem (2 x 20 ml) a vysuší za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (23,7 g). Analýza pomocí HPLC za podmínek uvedených v příkladu 1 ukáže, že produkt tvoří čistá titulní sloučenina.

Preparativní postup 8 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(5-fluorpyrimidin-4-yl)1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol

Cl .HCI

16.36:1 (2R,3S/2S,3R):(2R,3R/2S,3S) (i) alkalizace (ii) Pd/C, HCO₂NH₄,CH₃OH

(2R,3S/2S,3R)

16,36 : 1 (2R,3S/2S,3R)- : (2R,3R/2S,3S)-3-(4-Chlor5-fluorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-olhydrochlorid (1,7 kg, obsahující rozpouštědlo; podíl (2R,3S/2S,3R) enantiomerního páru zjištěný výpočtem je 1,08 kg) se za míchání přidá k methylenchloridu (8,5 litru) a vodě (8,5 litru). Vzniklá směs se 40% vodným roztokem hydroxidu sodného zalkalizuje na pH 11 a oddělí se vrstvy. Vodná fáze se extrahuje methylenchloridem (1,7 litru). Spojené organické extrakty se promyjí roztokem dihydrátu dvojsodné soli ethylendiamintetraoctové kyseliny (425 g) ve vodě (8,5 litru) a poté vodou (2x5 litrů). Methylenchlori • · dový roztok se rozdělí na dvě nestejné dávky. Obě dávky se zkoncentrují za sníženého tlaku vždy na olej (obsahující 198 g a 980 g volné báze, zohledněno rozpouštědlo, podle výpočtu ¹H NMR). Analýza HPLC za podmínek popsaných v příkladu 1 ukáže, že oleje obsahují 76 % a 69 % hmotnostních (2R, 3S/2S,3R)-3-(4-chlor-5-fluorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-olu.

980g vzorek se rozpustí v methanolu (10 litrů) a pod atmosférou dusíku se k němu přidá 10% palladium na uhlíku (obsahující 50 % hmotnostních vody) (typu Johnson Matthey 87L) (69 g) a mravenčan amonný (322 g). Reakční směs se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a ochladí na 40 °C. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje. K olejovitému zbytku se přidá methylenchlorid (5 litrů) a voda (5 litrů), výsledná směs se intensivně míchá a oddělí se vrstvy. Vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem (1 litr). Spojené organické fáze se promyjí vodou (2x3 litry) a zkoncentrují za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá isopropylalkohol a výsledný roztok se znovu zkoncentruje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá isopropylalkohol (3 litry) a vzniklá suspenze se nechá granulovat 1 hodinu při 0°C. Produkt se shromáždí filtrací, promyje isopropylalkoholem a suší přes noc za sníženého tlaku při 50’C. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (547 g). Analýza HPLC za podmínek uvedených v příkladu 1 ukáže, že získaný produkt je z 97 % tvořen čistou titulní sloučeninou.

Preparativní postup 9 ( 2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Diflurofenyl)-3-(pyrimidin-4-yl)-1-(1H1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol • ·

(2R,3S/2S,3R):(2R,3R/2S,3S)

Pd/C,HCO₂NH₄,CH₃OH

(2R,3S/2S,3R)

Směs (2R,3S/2S,3R)- : (2R,3R/2S,3S)-3-(4-chlorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-olu (produkt z příkladu 10) (70 g), mravenčanu amonného (24,1 g) a 10% (hmotnostně) palladia na uhlíku (s obsahem vody 60 % hmotnostních) (typu Johnson Matthey 87L) (4,7 g) v methanolu (700 ml) se 2 hodiny pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na 25°C a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (500 ml) a dichlormethanový roztok se promyje vodou (2 x 500 ml). Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Prys kyřičný zbytek se překrystaluje z isopropylalkoholu (250 ml) při -10°C. Produkt se shromáždí filtrací a vysuší při 50°C za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (38,1 g).

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃): 5 1,1 (d, 3H), 3,65 (q, 1H), 4,15 (d, 1H), 4,8 (d, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,8 (m, 2H), 7,4 (d, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 9,15 (s, 1H) ppm

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob výroby triazolů obecného vzorce I

Het (I) kde

R přestavuje fenylskupinu popřípadě substituovanou 1 až 3 substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolen ze souboru zahrnujícího halogen a trifluormethylskupinu; R¹ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a Het představuje pyrimidinylskupinu popřípadě substituovanou 1 až 3 substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolen ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, oxoskupinu, benzylskupinu a benzyloxyskupinu;

nebo jejich adičních solí s kyselinami nebo solí s bázemi;

vyznačuj í c i s e tím, že se sloučenina obecného vzorce 11

(II) kde R má význam uvedený výše u obecného vzorce I; nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III kde R¹ a Het mají význam uvedený výše u obecného vzorce I a X představuje chlor, brom, nebo jod; za přítomnosti zinku, jodu a/nebo Lewisovy kyseliny a aprotického organického rozpouštědla; načež se popřípadě získaný produkt obecného vzorce I převede na adiční sůl s kyselinou nebo sůl s bází.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m , že v reakční směsi je také přítomno olovo.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že v reakční směsi je přítomen jod.
4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se t í m , že se roztok nebo roztoky sloučenin obecných vzorců II a III a jodu v aprotickém organickém rozpouštědle smísí se směsí zinku, jodu, popřípadě olova, popřípadě Lewisovy kyseliny a aprotického organického rozpouštědla.
5. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že Lewisovou kyselinou, pokud se jí použije, je chlorid zinečnatý, bromid zinečnatý nebo jodid zinečnatý.
6. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že aprotickým organickým rozpouštědlem je tetrahydrofuran.
7. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že se připraví adiční sůl sloučeniny obecného vzorce I s kyselinou.
8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se t í m , že adiční solí s kyselinou je hydrochloridová, hydrobromidové, hydrojodidová, sulfátová, nitrátová, methansulfonátová, kafrsulfonátová, R-(-)-10-kafrsulfonátová, (+) -3-brom-10-kafrsulfonátová, (-)-3-brom-8-kafrsulfonátová, fosfátová, p-toluensulfonátová nebo benzensulfonátová sůl, přednostně hydrochloridová sůl.
9. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že R představuje fenylskupinu substituovanou 1 nebo 2 substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor a chlor.
10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se t í m , že R představuje fenylskupinu substituovanou

1 nebo 2 fluorovými substituenty.
11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se t í m , že R představuje 2,4-dif luorf enylskupinu.
12. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že R¹ představuje methylskupinu.
13. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že Het představuje pyrimidinylskupinu popřípadě substituovanou 1 až 3 substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen, oxoskupinu a benzylskupinu.
14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se t í m , že Het představuje pyrimidinylskupinu popřípadě substituovanou 1 až 3 substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, oxoskupinu a benzylskupinu .
15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se t í m , že Het představuje pyrimidinylskupinu substituovanou 1 až 3 substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor a chlor.
16. Způsob podle nároku 14, vyznačující se t í m , že Het představuje pyrimidin-4-yl-, 4-chlor-5fluorpyrimidin-6-yl-, 5-fluorpyrimidin-4-yl-, 2-chlor-5- fluorpyrimidin-6-yl-, 2,4-dichlor-5-fluorpyrimidin-6-yl-, 4chlorpyrimidin-6-yl- nebo l-benzyl-5-fluorpyrimidin-6-on-4ylskupinu.
17. Způsob podle nároku 16, vyznačující se t í m , že Het představuje 4-chlor-5-fluorpyrimidin6-ylskupinu.
18. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že X představuje brom.
19. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce IV (IV) kde

R a R¹ mají význam uvedený výše u obecného vzorce I v nároku 1; a představuje atom vodíku nebo fluoru;

nebo jejich adičních solí s kyselinami; vyznačuj í cí se tím, že se (a) sloučenina obecného vzorce II (II) kde R má význam uvedený výše u obecného vzorce IV, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IIIA kde (IIIA)

X představuje chlor, brom nebo jod;

R¹ a R² mají význam uvedený výše u obecného vzorce IV; a

R³ a R⁴ je každý nezávisle zvolen ze souboru zahrnujícího chlor a brom, nebo jeden z R³ a R⁴ představuje chlor nebo brom a druhý atom vodíku;

za přítomnosti zinku, jodu a/nebo Lewisovy kyseliny a aprotického organického rozpouštědla za vzniku sloučeniny (IA) kde R, R¹, R², R³ a R⁴ mají význam uvedený výše v odstavci a);

• ·

b) sloučenina obecného vzorce IA popřípadě převede na svoji adiční sůl s kyselinou;

c) redukuje sloučenina obecného vzorce IA nebo její adiční sůl s kyselinou na sloučeninu obecného vzorce IV; a

d) popřípadě převede sloučenina obecného vzorce IV na svoji adiční sůl s kyselinou.
20. Způsob podle nároku 19, vyznačující se t í m , že v reakční směsi ve stupni a) je také přítomno olovo.
21. Způsob podle nároku 19 nebo 20, vyzna- čující se tím, že ve stupni a) se používá jodu.
22. Způsob podle některého z nároků 19 až 21, vyznačující se tím, že se ve stupni a) jako aprotického organického rozpouštědla použije tetrahydrofuranu.
23. Způsob podle některého z nároků 19 až 22, vyznačující se tím, že adiční solí s kyselinou ve stupni b) je hydrochloridová, methansulfonátová nebo p-toluensulfonátová sůl.
24. Způsob podle některého z nároků 19 až 23, vyznačující se tím, že se redukce ve stupni c) provádí katalytickou hydrogenací nebo přenosovou hydrogenací.
25. Způsob podle nároku 24, vyznačující se t í m , že se redukce provádí přenosovou hydrogenací.
26. Způsob podle nároku 25, vyznačující se t í m , že se přenosová hydrogenace provádí za použití palladia a mravenčenu amonného.
27. Způsob podle některého z nároků 19 až 26, vyznačující se tím, že adiční solí s kyselinou ve stupni d) je S-(+)- nebo R-(-)-10-kafrsulfonátová sůl.
28. Způsob podle některého z nároků 19 až 27, vyznačující se tím, že R představuje 2,4-difluorfenylskupinu.
29. Způsob vyznačuj íc methylskupinu.

podle i s některého e tím nároků 19 až 28, že R¹ představuje v y z n fluor.
30. Způsob a č u j i c podle i s některého e tím nároků 19 až 29, že R² představuje
31. Způsob a č podle i s některého e tím nároků 19 až 30, že

R³ představuje chlor a R⁴

R³ představuje vodík a R⁴

R³ a R⁴

i) ii) nebo iii) představuje vodík; představuje chlor; představují oba chlor.
32. Způsob podle nároku 31, vyznačující se t i m , že R³ představuje chlor a R⁴ představuje vodík.
33. Způsob podle některého z nároků 19 až 32, vyznačující se tím, že X představuje brom.
34. Způsob podle některého z nároků 19 až 27, vyznačující se tím, že R představuje

2,4-difluorfenylskupinu, R¹ představuje methylskupinu, R²představuje fluor, R³ představuje chlor, R⁴ představuje vodík a X představuje brom.
35. Způsob podle některého z nároků 19 až 27, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce IA je zvolena ze souboru zahrnujícího.

3-(4-chlor-5-fluorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorfenyl)-1(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol,

3-(2-chlor-5-fluorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorfenyl)-1(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol,

3-(2,4-dichlor-5-fluorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorfenyl)1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol, a jejich adiční soli s kyselinami.
36. Způsob podle některého z nároků 19 až 27, vyznačující se tím, že sloučeninou obecného vzorce IV je 2-(2,4-difluorfenyl)-3-(5-fluorpyrimidin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol nebo jeho adiční sůl s kyselinou.
37. Triazol obecného vzorce I podle nároku 1, zvolený ze souboru zahrnujícího:

i) (2R,3S)-3-(4-chlor-5-fluorpyrimidin-6-yl)-2(2,4-difluorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol;

ii) adiční sůl s kyselinou, přednostně hydrochloridová sůl (2R,3S/2S,3R)- nebo (2R,3S)-3-(4-chlor-5-fluor- pyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazoll-yl ) butan- 2-olu;

iii) 3-(2,4-dichlor-5-fluorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4difluorfenyl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol a jeho (2R,3S/2S,3R) nebo (2R,3S)-formu a adiční soli s kyselinami kterékoliv z uvedených sloučenin;

iv) 3-(2-chlor-5-fluorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorfenyl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol a jeho (2R,3S/2S,3R) nebo (2R,3S)-formu a adiční soli s kyselinami kterékoliv z uvedených sloučenin;

v) 3-(l-benzyl-5-fluorpyrimidin-6-on-4-yl)-2- (2,4-difluorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol a jeho (2R,3S/2S,3R) nebo (2R,3S)-formu a adiční soli s kyselinami kterékoliv z uvedených sloučenin; a vi) 3-(4-chlorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorfenyl)1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol a jeho (2R,3S/2S,3R) nebo (2R,3S)-formu a adiční soli s kyselinami kterékoliv z uvedených sloučenin.
38. Sloučenina obecného vzorce III podle nároku 1, zvolená ze souboru zahrnujícího

i) 6-(1-bromethyl)-2,4-dichlor-5-fluorpyrimidin;

ii) 4-(1-bromethyl)-6-chlorpyrimidin;

iii) 6-(1-bromethyl)-4-chlor-5-fluorpyrimidin;

iv) l-benzyl-4-(1-bromethyl)-5-fluorpyrimidin-6-on;

·· ·· • · · · • ·· · · · • · · ·· ··

v) 6-(l-bromethyl)-2-chlor-5-fluorpyrimidin a vi) 4-(1-bromethyl)-5-fluorpyrimidin.
39. 2-Chlor-6-ethyl-5-fluor-4-hydroxypyrimidin, amoniová sůl.