NO319218B1 - Triazol-antifungalt middel - Google Patents

Triazol-antifungalt middel Download PDF

Info

Publication number
NO319218B1
NO319218B1 NO19974588A NO974588A NO319218B1 NO 319218 B1 NO319218 B1 NO 319218B1 NO 19974588 A NO19974588 A NO 19974588A NO 974588 A NO974588 A NO 974588A NO 319218 B1 NO319218 B1 NO 319218B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
butanol
thio
trifluoromethyl
triazol
Prior art date
Application number
NO19974588A
Other languages
English (en)
Other versions
NO974588D0 (no
NO974588L (no
Inventor
Hiroshi Yasuda
Sadao Oida
Takeo Miyaoka
Teruo Tanaka
Toshiyuki Konosu
Yawara Tajima
Atsushi Somada
Original Assignee
Sankyo Co
Sankyo Lifetech Company Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co, Sankyo Lifetech Company Ltd filed Critical Sankyo Co
Publication of NO974588D0 publication Critical patent/NO974588D0/no
Publication of NO974588L publication Critical patent/NO974588L/no
Publication of NO319218B1 publication Critical patent/NO319218B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/647—Triazoles; Hydrogenated triazoles
    • A01N43/653—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Teknisk område
Foreliggende oppfinnelse angår en 1,2,4-triazolforbindelse representert ved formelen (I) som er særlig effektiv mot mykotisk sykdom i mennesker og dyr.
Kjent teknikk
I japansk ugranskede patentpublikasjon (KOKAI) nr. -Sno 61-85369 er det beskrevet at en analog forbindelse av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse, hvori en gruppe svarende til gruppen av formel:
i formel (I) er alkyl, en cykloalkylalkylgruppe eller en cyklo-alkylgruppe, har antifungale aktiviteter.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår en forbindelse som er kjennetegnet ved at den har formelen:
hvor Ar<1> betegner en fenylgruppe med 1 til 3 substituenter, hvor de nevnte substituenter er et halogenatom eller en trifluormetylgruppe;
Ar<2> betegner en fenylgruppe eller en pyridylgruppe med 1 eller 2 substituenter som er et halogenatom, en alkylgruppe valgt blant metyl, etyl og propyl substituert med et halogenatom eller halogenatomer, en alkoksygruppe valgt blant metoksy, etoksy og propoksy substituert med et halogenatom eller halogenatomer, en cyanogruppe eller en -S (0)mR6-gruppe hvor R€ betegner en alkylgruppe valgt blant metyl, etyl og propyl som kan være substituert med et halogenatom eller halogenatomer, og m betegner 0 eller 1;
R° betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe valgt blant metyl, etyl og propyl;
R<1> betegner en alkylgruppe valgt blant metyl, etyl og propyl;
R2, R3 R<4> og R<5> kan være like eller forskjellige og betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe valgt blant metyl, etyl og propyl substituert med et halogenatom eller halogenatomer, og hvor q + s er 2 eller 3, hver av R<2>, R<3>, R4 og R<5 >betegner uavhengig av hverandre en gruppe som er lik eller forskjellig fra den andre R<2>, R3, R4 og R<5>;
n er 0;
p er 0 eller 1;
r er 0 ;
q + s er 1, 2 eller 3; og
A betegner piperidin eller 1,3-dioksan eller et farmakologisk akseptabelt salt derav.
Den foretrukne forbindelse av formelen (I) er forbindelsen hvori: R° er et hydrogenatom, en metyl- eller etylgruppe, og i særdeleshet et hydrogenatom eller en metylgruppe;
R<1> er en metyl- eller etylgruppe, i særdeleshet en metylgruppe ;
R<2>, R<3>, R<4> og R<5> kan være like eller forskjellige og er et hydrogenatom, en metyl-, etyl-, propyl- eller trifluormetylgruppe, fortrinnsvis et hydrogenatom, en metyl- eller trifluormetylgruppe, i særdeleshet et hydrogenatom eller en trifluormetylgruppe.
Særlig foretrukne forbindelser er 2-(2,4-difluorfenyl)-3-[[2- [2- [4-(trifluormetyl)-fenyl]vinyl]-1,3-dioksan-5-yl]tio]-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol,
2-(2,4-difluorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-3 -[[2-[2-[4-(tri-fluormetoksy)fenyl]vinyl]-1,3-dioksan-5-yl]tio]-2-butanol, 2-(2,4-difluorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-3-[ [2-[4- [4-(tri-fluormetyl) fenyl]-1,3-butadien-l-yl]-1,3-dioksan-5-yl]tio]-2-butanol,
2-(2,4-difluorfenyl)-3-[[2-[4-[4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoksy)-fenyl]-1,3-butadien-l-yl]-1,3-dioksan-5-yl]tio]-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol,
2-{2,4-difluorfenyl)-3-[[2-[4-(4-klorfenyl)-5,5,5-trifluor-1,3-pentadien-l-yl]-1,3-dioksan-5-yl]tio]-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol,
2-(2,4-difluorfenyl)-3-[[1-[4-(trifluormetoksy)cinnamoyl]piperidin-4-yl]tio]-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol, 2- (2,4-difluorfenyl-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-3-[[1-[5-[4-(tri-fluormetoksy)fenyl]-2,4-pentadienoyl]piperidin-4-yl] tio]-2-butanol,
3- metyl-l-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-[4-(trifluormetyl)fenyl] -3-[[2-[4-(trifluormetyl)fenyl]-1,3-butadien-l-yl]-1,3-dioksan-5-yl]tio]-2-butanol,
2- (2,4-difluorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-3-[[2-[4-(tri-fluormetyltio)fenyl]-1,3-butadien-l-yl]-1,3-dioksan-5-yl]tio] -2-butanol,
3- [[2-[4-[4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoksy)fenyl]-1,3-butadien-l-yl] -l,3-dioksan-5-yl]tio]-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-[4-{tri-fluormetyl)fenyl]-2-butanol,
1- (1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2- [4- (trifluormetyl)fenyl]-3-[[2-[4-[4-(trifluormetyl)fenyl]-1,3-butadien-l-yl]-1,3-dioksan-5-yl] tio] -2-butanol,
2- (2,4-difluorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-3-[[2-[4-[4-(tri-fluormetylsulfinyl)fenyl]-1,3-butadien-l-yl]-l,3-dioksan-5-yl] - tio]-2-butanol,
2-(2, 4-difluorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-3-[[2-[6-[4-(tri-fluormetyl)fenyl]-1,3,5-heksatrien-l-yl]-1,3-dioksan-5-yl]tio]-2-butanol, eller
2-(2,4-difluorfenyl)-3-metyl-l-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-3-[[2-[4-[4-(trifluormetyl)fenyl]-1,3-butadien-l-yl]-1,3-dioksan-5-yl] - tio]-2-butanol,
eller et farmakologisk akseptabelt salt derav.
Triazolforbindelsen (I) ifølge foreliggende oppfinnelse har minst to asymmetriske carbonatomer, og optiske isomerer og diastereomerer foreligger. I den optiske isomer kan begge antipoder erholdes ved generell optisk oppløsning eller asymmetrisk syntese. Enn videre kan diastereomerene separeres ved konvensjonelle separeringsmetoder slik som fraksjonert omkrystallisering og kromatografi. Forbindelsen (I) ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter én av disse isomerer eller blandinger derav.
Triazolforbindelsen (I) ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes som et antifungalt middel som sådant, eller i form av et farmakologisk akseptabelt salt. Det farmakologisk akseptable salt av forbindelsen (I) innbefatter for eksempel et salt av uorganiske syrer slik som saltsyre, hydro-bromsyre, svovelsyre og salpetersyre, et salt av carboxylsyrer slik som eddiksyre, fumarsyre, maleinsyre, oxalsyre, malonsyre, ravsyre, sitronsyre og eplesyre, et salt av sulfonsyrer slik som methansulfonsyre, ethansulfonsyre, benzensulfonsyre og toluensulfonsyre, og et salt av aminosyrer slik som glutaminsyre og asparaginsyre, fortrinnsvis et salt av carboxylsyrer .
Et hydrat av forbindelsen (I) og et hydrat av saltet av forbindelsen (I) er også innbefattet i forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsen (I) og et farmakologisk akseptabelt salt derav ifølge foreliggende oppfinnelse utviser glimrende antifungale aktiviteter, og i det tilfelle hvor forbindelsen (I)
og et farmakologisk akseptabelt salt derav anvendes som et antifungalt middel, kan den administreres som sådan eller som en blanding, for eksempel med en egnet farmakologisk akseptabel eksipiens eller fortynningsmidde1, oralt i form av en tablett, en kapsel, en granul, et pulver eller en sirup, eller parente-ralt i form av injeksjonspreparater.
De antifungale aktiviteter av den kjente forbindelse og en forbindelse ifølge oppfinnelsen, som avviker fra den kjente forbindelse bare i det karakteriserende trekk ifølge oppfinnelsen, ble bestemt in vitro overfor et utall forskjellige fungi.
MIC-verdien for forbindelsene overfor hver av stammene av fungi er angitt i den etterfølgende tabell.
Disse data viser klart at forbindelsen ifølge oppfinnelsen utviser signifikant forbedret antifungal aktivitet sammen-lignet med den mest nærliggende strukturelle analog kjent fra teknikkens stand.
Det er gjennomført ytterligere forsøk med forbindelsene angitt i eksempel 9 og eksempel 16 og funnet at de har antifungal aktivitet.
Den antifungale aktivitet av disse to forbindelser ble bestemt in vi tro ved testing med et stort antall forskjellige fungi. Forbindelsenes MIC-verdi overfor hver av et antall stammer med fungi er angitt i tabell (II) nedenfor:
Disse data viser tydelig at forbindelsene i eksempler 9 og 16 har signifikant antifungal aktivitet.
Disse preparater fremstilles ved kjente metoder under anvendelse av additiver slik som eksipienser (for eksempel sukkerderivater slik som laktose, sukrose, glukose, mannitol og sorbitol; stivelsederivater slik som maisstivelse, most potetstivelse, a-stivelse, dextrin og carboxymethylstivelse;. cellulosederivater slik som krystallinsk cellulose, lav hydroxypropyl-substituert cellulose, hydroxypropylmethyl-cellulose, carboxymethylcéllulose, carboxymethylcellulose-calsium ,og indre broetcarboxymethylcellulosenatrium; gummi-arabicum; dextran;. "Pullulan"; silikatderivater slik som lett siliciumsyreanhydrid syntetisk aluminiumsilikat og magnesium-meta-siliciumsyrealuminat; fosfatderivater slik som calsiumfosfat; carbonatderivater slik som calsiumcarbonat; og sulfatderivater slik som calsiumsulfat), bindemidler (for eksempel de ovenfor angitte eksipienser; gelatin; polyvinylpyrrolidon; og "Macrogol"); oppbrytende midler (for eksempel de ovenfor angitte eksipienser; kjemisk modifiserte stivelse-cellulosederivater slik som crosscarmelose-natrium, natrium-carboxymethylstivelse og broet polyvinylpyrrolidon), smøre-midler (for eksempel talkum; stearinsyre; og metall-stearater slik som calsiumstearat og magnesiumstearat; kolloidalt silica; vokser slik som bivoks og spermacettvoks; borsyre; glykol; carboxylsyre slik/som fumarsyre og adipin-syre; natriumcarboxylat slik som natriumbenzoat; sulfater slik som natriumsulfat; leucin; laurylsulfater slik som natriumlaurylsulfat og magnesiumlaurylsulfat; siliciumsyrer slik som siliciumsyreanhydrid og siliciumsyrehydrat; og stivelsesderivater i de ovenfor angitte, eksipienserV stabilitatorer (for eksempel p-hydroxybenzoater slik som methylparaben og propylparaben; alkoholer slik som klor-butanol, benzylalkohol og fenylethylalkohol; benzalkonium-klorid; fenoler slik som fenol og cresol; thimerosal; eddiksyreanhydrid; og sorbinsyre); korrigeringsmidler (for eksempel søtningsmidler, surgjøringsmidler ogsparfymer som konvensjonelt anvendes), suspenderingsmidler (for eksempel polysorbat 80 og carboxymethylcéllulosenatrium), fortynnings-midler og løsningsmidler for preparater (for eksempel vann, ethanol og glycerin). Selv om dosen varierer avhengig av tilstanden og alderen på den pasient som skal behandles, administreres den fortrinnsvis 1 til 6 ganger daglig avhengig av tilstanden; når det gjelder oral administrering er den nedre grense 1 mg hver gang (fortrinnsvis 5 mg) og den øvre grense 2000 mg (fortrinnsvis 1000 mg) for en voksen pasient; og når det gjelder intravenøs administrering er den nedre grense 0,1 mg hver gang (fortrinnsvis 0,5 mg) og den øvre grense 600 mg (fortrinnsvis 500 mg) for en voksen pasient.
Blant forbindelsene av generell,formel (i) ifølge foreliggende oppfinnelse kan forbindelsen (la) hvori R er et hydrogenatom og n = 0, fremstilles i henhold til fremgangsmåten vist nedenfor: (hvori Ar.1 og R<1> har de samme betydninger som definert ovenfor og R° betegner formelen:
beskrevet ovenfor). Nærmere spesifikt fremstilles den ønskede forbindelse (Ia) ved omsetning av en epoxydforbindelse (2) beskrevet i japansk ugransket patentpublikasjon (KOKAI) nr.
Hei 2-191262 (27. juli, 1990) med mercaptan (3) eller et eddik-syreesterderivat derav under basiske betingelser. Løsnings-midlet som kan anvendes i reaksjonen innbefatter fortrinnsvis alkoholer slik som methanol, ethanol og propanol, aprotiske løsningsmidler slik som dimethylformamid, . dimethylacetamid, dimethylsulfoxyd, acetonitril og tetrahydrofuran. I det tilfelle hvor reaksjonen utføres i det ovenfor angitte aprotiske løsningsmiddel under anvendelse av et acetylderivat (4), er det imidlertid nødvendig at også alkoholer eller vann er til stede. Basen som kan anvendes i reaksjonen innbefatter natriumhydrid, natriummethoxyd, natriumethoxyd, lithiummethoxyd, kalium-tert-butoxyd, lithiumhydroxyd, natriumhydroxyd og kaliumhydroxyd. Mengden som skal anvendes er 0,1 til 2 molar ekvivalenter basert på forbindelsen (2). Mercaptan (3) eller et syrederivat derav (4) anvendes i 1 til 3 molar ekvivalenter. Reaksjonstemperaturen er fra romtemperatur til 100° C og reaksjonstiden er fra 2 til 10 timer. Forbindelsen (Ia) kan erholdes ved behandling av reaksjonsblandingen ved konvensjonelle prosedyrer (en olje erholdt ved ekstraksjon med et organisk løsningsmiddel og deretter fordampning av løsnings-midlet renses ved kolonnekromatografi eller omkrystallisering).
R 8 SH (3) eller R 8SAc (4) anvendt i den ovenfor angitte reaksjon kan erholdes i henhold til den nedenfor viste fremgangsmåte. Nærmere spesifikt kan forbindelsen (3) eller (4) hvori A i R Q er en 1,3-dioxanring og p = 0, fremstilles under anvendelse av en kjent forbindelse (5) (referanse: O.E. van Lohuizen, P.E. Verkade, Ree. trav. chim.f 23., 460 (1959)) som utgangsmateriale i henhold til reaksjonsskjemaet vist nedenfor (med hensyn til reaksjonsbetingelser og isoleringsmetoden i hvert trinn, se referanseeksempler 3, 4, 5, 6 og 7):
2 3 4 5 2
(hvori R , R , R , R , Ar , g, r og s har de samme betydninger som definert ovenfor). Blant de umettede aldehyder (6) anvendt i den ovenfor angitte reaksjon, kan forbindelsen (6a) hvori r = 0 generelt erholdes via en umettet ester (7a) i henhold til fremgangsmåten vist nedenfor (med hensyn til reaksjonsbetingelsene og isoleringsmetoden i hvert trinn, se referanse-
eksempel 8, 9, 10, 20, 21, 22, 23, 33 og 49):
*5 *i A C *5
(hvori R,R,R,R,Ar,q og s har de samme betydninger som definert ovenfor og DIBAL-H betegner diisobutylaluminiumhydrid).
Blant de umettede aldehyder (6) kan forbindelsen (6b) hvori r = 1 eller 2, generelt erholdes via en umettet ester (7b) i henhold til fremgangsmåten vist nedenfor (med hensyn til reaksjonsbetingelsene og isoleringsmetoden i hvert trinn, se referanseeksempler 44, 45, 46, 47 og 48):
1 "3 A C
(hvori R , R , R ,. R ,/q, r og s har de samme betydninger som definert ovenfor og DIBAL-H betegner diisobutylaluminiumhydrid).
Enn videre kan forbindelsene (3b)- eller (4b) hvori A i R8 av R<8>SH (3) eller R<8>SAc (4) er en 4- til 7-leddet nitrogenholdig heterocyklisk gruppe (azetidin, pyrrolidin, piperidin, homopiperidin) og p=l, erholdes i henhold til fremgangsmåten vist nedenfor (med hensyn til reaksjonsbetingelser og isoleringsmetodene i hvert trinn, se referanseeksempler 16 og 17):
(hvori R 2 , R 3 , R 4 , R 5, q, r og s har de samme betydninger som definert ovenfor, t betegner 3, 4, 5 eller 6 og Boe betegner tert-butoxycarbonyl).
Syrekloridet (10) anvendt i den ovenfor angitte reaksjon kan erholdes ved behandling av en carboxylsyre, erholdt ved alkali-dekomponering av den umettede ester (7a) eller (7b) beskrevet ovenfor, med thionylklorid.
Blant forbindelsene av formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse kan forbindelsen (Ia) hvori R<®> er et hydrogenatom og n=0 også erholdes i henhold til fremgangsmåten vist nedenfor
11 8
(hvori Ar , R og R har de samme betydninger som definert ovenfor og X betegner et klor, brom eller jodatom, methan-sulfonyloxy, benzensulfonyloxy eller toluensulfonyloxy). Nærmere spesifikt omfatter fremgangsmåten fremstilling av den ønskede forbindelse (Ia) ved omsetning av et triazolylmercapto-alkoholderivat (11) beskrevet i japansk ugransket patentpublikasjon (KOKAI) nr. Hei 3-240778 (28. oktober 1991) med et alkyleringsmiddel (12) under basiske betingelser. Løs-ningsmidlet som kan anvendes i reaksjonen innbefatter methanol, ethanol, butanol, dimethylformamid, dimethylacetamid, dimethylsulfoxyd, acetonitril, tetrahydrofuran, dioxan, diethylether, aceton, benzen, toluen, xylen etc. Basen som kan anvendes i reaksjonen innbefatter triethylamin, diisopropylethylamin, natriumhydrid, natriummethoxyd, natriumethoxyd, lithiummethoxyd, kalium-tert-butoxyd, natriumhydroxyd, kaliumhydroxyd etc, og den anvendte mengde er 1 til 3 molar ekvivalenter basert på forbindelsen (11). Alkyleringsreagenset (12) anvendes i 1 til 3 molar ekvivalenter. Reaksjonstemperaturen er fra -50 til 100° C og reaksjonstiden er fra 2 til 10 timer. Forbindelsen (Ia) kan erholdes ved behandling av reaksjonsblandingen ved konvensjonelle prosedyrer (en olje erholdt ved ekstraksjon med et organisk løsningsmiddel og deretter fordampning av løsningsmidlet renses ved kolonnekromatografi eller omkrystallisering).
Alkyleringsreagenset R g-X (12) anvendt i den ovenfor angitte reaksjon kan erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet nedenfor. Forbindelsen (12a) hvori A er Ro er en 1,3-dioxanring og p=0 kan erholdes for eksempel ved omsetning av en diolforbindelse (13), erholdt ved behandling av den ovenfor angitte forbindelse (5) med en syre i methanol, med det ovenfor angitte umettede aldehyd (6) under sure betingelser (referanseeksempel nr. 56 og 57): (hvori R2 , R 3 , R 4 , R 5 , Ar 2, q, r og s har de samme betydninger som definert ovenfor). Enn videre kan forbindelsen (12b) hvori A i R er en 4- til 7-leddet nitrogenholdig heterocyklisk gruppe (azetidin, pyrrolidin, piperidin, homopiperidin) og p=l, erholdes for eksempel ved omsetning av éh for- ■ bindelse (14) , erholdt ved behandling av det ovenfor angitte cykliske aminderivat (8) med HC1, med det ovenfor angitte syreklorid (10) i nærvær av en base slik som triethylamin:
2 3 4 5 2
(hvori R, R , R , R, Ar , q, r, sogt har de samme betydninger som definert ovenfor).
Blant forbindelsene av formel (1) ifølge foreliggende oppfinnelse kan forbindelsen (Ib) hvori r" er et hydrogenatom/ n=0, p=0 og A er en 1,3-dioxanring, også fremstilles i henhold til fremgangsmåten vist nedenfor:
(hvori Ar 1 , Ar 2 , R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5, p, q og r har de samme betydninger som definert ovenfor). Nærmere spesifikt omfatter fremgangsmåten for fremstilling av den ønskede forbindelse (Ib) omsetning av den ovenfor angitte epoxydforbindelse (2) med et thioeddiksyrederivat (15), erholdt ved omsetning av den kjente forbindelse (5) med natriumthioacetat under de samme betingelser som i reaksjonen av (2) og (4), under dannelse av forbindelse (16), avbeskyttelse av forbindelsen (16) i henhold til konvensjonelle prosedyrer slik som behandling med en syre, under dannelse av forbindelsen (17), og omsetning av forbindelsen (17) med den ovenfor angitte aldehydforbindelse (6). Reaksjonen mellom forbindelsene (17) og (6) utføres vanligvis under sure betingelser. Syren som kan anvendes her innbefatter for eksempel hydrogenklorid, svbvelsyre, salpetersyre, bortrifluorid, methansulfonsyre, benzensulfonsyre og p-toluensulfonsyre, og mengden av den anvendte syre er 1 til 2 molar ekvivalenter basert på (17). Aldehydet (6) anvendes i 1 til 2 molar ekvivalenter. Som løsningsmiddel anvendes aprotiske løsningsmidler slik som methylenklorid, kloroform, 1,2-diklor-ethan, benzen, toluen, xylen, diethylether og tetrahydrofuran. Reaksjonen utføres i et område fra 0° C til kokepunktet for løsningsmidlet, og reaksjonstiden er fra 2 til 10 timer.
Mens vann fremstilt under reaksjonen kan fjernes ved azeotrop destillasjon kan molekylsiler anvendes som et dehydratiserings-middel. Forbindelsen (Ib) kan erholdes ved nøytralisering av reaksjonsblandingen med en vandig natriumhydrogencarbonatløs-ning, og deretter behandling av den ved konvensjonelle prosedyrer (en olje erholdt ved ekstraksjon med et organisk løs-ningsmiddel og deretter fordampning av løsningsmidlet renses ved kolonnekromatografi eller omkrystallisering).
Blant forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan forbindelsen (le) hvori R° er et hydrogenatom, n=0, p=l og A er piperidin, erholdes i henhold til fremgangsmåten vist
.nedenf or:
1 2 1 2 3 4 5
(hvori Ar , Ar , R , R, R, R, R, q, r, sogt har de samme betydninger som definert ovenfor og Boe betegner tert-butoxycarbonyl). Nærmere spesifikt omfatter fremgangsmåten fremstilling av den ønskede forbindelse (Ic) ved omsetning a<y >den ovenfor angitte epoxydforbindelse (2) med mercaptanforbin-delsen (18) , erholdt ved behandling av det ovenfor angitte thioeddiksyrederivat (9) med et alkali, under de samme betingelser som i reaksjonen av (2) og (3), under dannelse av forbindelsen (19), avbeskyttelse av (19) ved behandling av denne med en syre i henhold til konvensjonelle prosedyrer, under dannelse av forbindelsen (20) , og omsetning av forbindelsen (20) med det ovenfor angitte syreklorid (10). Omsetning av forbindelsene (20) og (10) utføres i et inert løsningsmiddel slik som benzen, toluen, methylenklorid, kloroform eller tetrahydrofuran i nærvær av en egnet base ved konvensjonelle prosedyrer (referanseeksempel nr. 13, 14, 18 og 19).
Blant forbindelsene av formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse kan forbindelsen (Id) hvori R° er en lavere alkyl og n=0, fremstilles i henhold til fremgangsmåten vist nedenfor:
(hvori Ar<1>, R , R og R har de samme betydninger som definert ovenfor). Nærmere spesifisert fremstilles den ønskede forbindelse (Id) ved omsetning av bromketon (21), erholdt i henhold til prosedyrene beskrevet i japansk ugransket patentpublikasjon (KOKAI) nr. Hei 7-2802 (6. januar 1995), med det ovenfor angitte mercaptan (3) eller et eddiksyrederivat derav (4), under alkaliske betingelser under dannelse av et thioether-derivat (22) , og omsetning av (22) med trimethylsulfoxoniumjodid og 1,2,4-triazol i nærvær av en base. Løsningsmidlet anvendt i reaksjonen av (21) og (3) eller (4) innbefatter fortrinnsvis alkoholer slik som methanol, ethanol og propanol, og det alkali som kan anvendes her innbefatter natriumhydroxyd, kaliumhydroxyd, natriummethoxyd og natriumethoxyd. Løsnings-midlet anvendt i reaksjonen for omdannelse av thioetherderi-vatet (22) til (Id) innbefatter fortrinnsvis alkoholer slik som methanol, ethanol, propanol, butanol og t-butanol, og aprotiske løsningsmidler slik som dimethy1formamid, dimethylacetamid, dimethylsulfoxyd, acetonitril og tetrahydrofuran. Basen anvendt i reaksjonen innbefatter natriumhydrid, natriummethoxyd , v natriumethoxyd, lithiummethoxyd, kalium-tert-butoxyd, lithiumhydroxyd, natriumhydroxyd og kaliumhydroxyd, og den anvendte mengde er 2 til 5 molar ekvivalenter basert på forbindelsen (22). Trimethylsulfbxoniumjodid og 1,2,4-triazol anvendes i 1 til 2 molar ekvivalenter basert på forbindelsen (22). Reaksjonstemperaturen er fra romtemperatur til 100° C, og reaksjonstiden er fra 2 til 10 timer. Forbindelsen (Id) (n=0) kan erholdes ved behandling av reaksjonsblandingen ved konvensjonelle prosedyrer (et urent produkt erholdt ved ekstraksjon med et organisk løsningsmiddel og deretter fordampning av løsningsmidlet, renses ved kolonnekromatografi eller omkrystallisering). Blant forbindelsene (I) kan forbindelsen (le) hvori n=0, p=0 og A er en 1,3-dioxanring erholdes fra forbindelsen (23) hvori R o er en gruppe representert ved formelen: i forbindelsen (Id), erholdt ved den ovenfor angitte fremgangsmåte, via en triol (24) i henhold til fremgangsmåten vist nedenfor:
(hvori R° betegner lavere alkyl og Ar<1>, Ar<2>, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, q, r og s har de samme betydninger som definert ovenfor). ReaksjonsbetingeIsene i de ovenfor angitte trinn er de samme som de som er beskrevet i reaksjonen av (16)—M17)—Mlb) .
Foreliggende oppfinnelse forklares nærmere i detalj med henvisning til de etterfølgende eksempler, referanseeksempler, testeksempler og fremstillingseksempler.
Aldehydforbindelsene anvendt i eksemplene syntetiseres i henhold til prosedyrene beskrevet i litteraturen og/eller den refererte litteratur i tilfeller hvor litteraturen er indikert i parenteser. Aldehydforbindelsene for hvilke litteraturen ikke er indikert/ er kommersielt tilgjengelige eller kan erholdes ved prosedyrer for syntetisering av et aldehyd som er beskrevet i litteraturen i parentes i eksemplene, eller er beskrevet i angivelsen av litteraturen, eller en fremgangsmåte i henhold til prosedyrene for syntetisering av et aldehyd beskrevet i referanseeksemplene ifølge foreliggende beskrivelse.
Eksempel 1
(2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-[(trans-2-[(E)-l-methyl-2-[4-(tri fluormethy1)feny1]viny1]-1,3-dioxan-5-y1]thio]-2-butanol
I 2 ml dimethylformamid ble det oppløst 166 mg (0,48 mmol) trans-4—(acetylthio)-2-[(E)-l-methyl-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]vinyl]-1,3-dioxan som beskrevet i referanseeksempel 7, og 110 mg (0,44 mmol) (2R,3S)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-methyl-2-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]-oxiran, og 0,15 ml (0,24 mmol) av en 1,6M natriummethoxyd-methanol-løsning ble tilsatt under nitrogenatmosfære, etterfulgt av omrøring av den resulterende blanding ved 55° C i 6 timer. Etter avkjøling ble ethylacetat tilsatt til reaksjonsblandingen for å fortynne, og den resulterende blanding ble vasket med en mettet vandig NaCl-løsning. En olje erholdt ved avdestillering av løsningsmidlet ble underkastet kolonnekromatografi under anvendelse av 15 g silicagel, og ble eluert med et blandet løsningsmiddel av hexan-ethylacetat (2:1) under dannelse av 180 mg (utbytte: 74 %) av den ønskede forbindelse som en olje.
NMR-speXtrum (60MHz, CDC13) 5 ppm: 1,19 (3H, d, J=7Hz) , 1,90 (3H, d, J»l,SHz), 3,34 (1H, q, J«7Hz>, 3,0-3,9 (3H, m), 4,1-4,6 (2H, m), 4,80 (1H, d, J=14Hz) , 4,94 (1H, a), 5,02 (1H, d, J=lHz) , 5,05 (1H, d, J-14Hz), 6,4-7,0 (3H, m) , 7,1-7,6 (1H, ra), 7,40 (2H, d, J=9Hz) , 7,62
(2H, d, J=9Hz), 7,80 (2H, s) .
Eksempel 2
(2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-[[trans-2-[(E) -2-[4-(trifluormethyl)fenyl]vinyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl) -2-butanol
\ Reaksjonen og behandlingen ble utført på samme måte som i eksempel 1, under anvendelse av (2R,3S)-2-(2,4-difluor-fenyl) -3-methyl-2-[ (lH-l,2,4-triazol-l-yl)methyl]oxiran og trans-5-(acetylthio)-2-[(E)-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]vinyl]-1,3-dioxan, under dannelse av den ønskede forbindelse med et
i smeltepunkt på 73 til 75° C og i et utbytte på 70 %. Spesifikk rotasjon [a]2]5 = -73,8°«(c = 1,00, CHClg)
NMR-spektrum (270MHz, CDC13) 8 ppm: 1,19 (3H, d, J*7,3Hz), 3,34 (1H, q, J=7,3Hz), 3,43 (H, tt, J=*ll,2, 4,6Hz), 3,65 (1H, t, J-ll,2Hz), 3,67 (1H, t, J=ll,2Hz), 4,33 (1H, ddd, J=ll,2, 4,6, 2,0Hz), 4,46 (1H, ddd, J=»ll,2, 4,6, 2,0Hz), 4,82 (1H, d, J=13,8Hz), 5,03 (1H, d, J=13,8Hz), 5,04 (1H, br s), 5,14 (1H, d, J=4,6Hz), 6,25 (1H, dd, ,■1-15,8, 4,6Hz), 6,7-7,8 {2H, m) , 6,83 (1H, d, J=15,8Hz), 7,3-7,45 (1H, m), 7,49 (2H, d, J-8,6Hz), 7,58 (2H, d, J=B,6Hz), 7,79 {2H, s).
Eksempel 3
(2R,3R)-3-[[trans-2-[(E)-2-(4-klorfenyl)vinyl]-l,3-dioxan-5-yljthio]-2-(2,4-difluorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol
I 14 ml methylenklorid ble det oppløst 294 mg
(0,82 mmol) (2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-[(1,3-dihydroxy-2-propyl)thiol]-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol som beskrevet i referanseeksempel 2 og 191 mg (1,15 mmol) trans-4-klor-cinnamaldehyd [Bull. Chem. Soc. Japan 52, 555 (1979)], og 233 mg (1,23 mmol) p-toluensulfonsyremonohydrat og 1,5 g molekylsiler.v 4Å ble tilsatt, etterfulgt av omrøring av den resulterende blanding i 1 time og 15 minutter. En vandig natriumhydrogen-carbonatløsning ble tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen ble omrørt i 10 minutter, etterfulgt av fjerning av molekylsilene ved filtrering. De organiske lag ble oppsamlet og tørket hvorpå løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Den således erholdte olje ble underkastet kolonnekromatografi under anvendelse av 15 g silicagel, og ble eluert med et blandet løsningsmiddel av hexan-ethylacetat (3:2) under dannelse av 280 mg (utbytte: 67 %) av den ønskede tittelfor-bindelse, trans-isomer (A) som en olje. Enn videre ble oljen eluert med et blandet løsningsmiddel av hexan-ethylacetat
(1:1) under dannelse av 35 mg (utbytte: 8 %) av cis-isomeren
(B) som en olje.
Spesifikk rotasjon (A) [ab<25> -68° (0=1,22, CHC13)
Spesifikk rotasjon (b) [o]d<25> -80° (cal,30, CHd3)
NMR-spektrum (270MHz, CDC13) 8 ppm: (A), 1,19 (3H, d, J=7,3Hz) , 3,34 (1H, q, J-7,3Hz), 3,41 (1H, tt, J=ll,2, 4,6Hz), 3,64 (1H, t, Joll,2Hz), 3,66 {1H, t, J=ll,2Hz>, 4,32 (1H, ddd, J=ll,2, 4,6, 2r6Hz), 4,44 (1H, ddd, J-11,2, 4,6, 2r6Hz), 4,82 (1H, d, J=13,9Hz), 5,01 (1H, 8), 5,04 ClH, d, Jol3,9Hz), 5,11 (1H, d, J=4,6Hz), 6,15 (1H, dd, J=15,8, 4,6Hz), 6,7-6,8 (2H, m) , 6,76 (1H, d, J=15,8Hz), 7,25-7,45
(5H, m), 7,78 (2H, s); (B), 1,21 (3H, d, J=7,3 Hz), 3,11 (1H, s-lik), 3,50 (1H, q, J=7,3Hz), 4,2-4,4 (4H, m), 4,88 (1H, J=14,5Hz), 4,93 (1H, s), 5,16 (1H, d, J-14,5Hz), 5,23 (1H, d, J=4,6Hz), 6,21 (1H, dd, J=16,5, 4,6 Hz), 6,65-6,8 (2H, Ol) , 6,76 (1H, d, J=16,5Hz), 7,25-7,45 (5H, m), 7,77 (1H, s), 7,80 (1H, s).
I ethylacetat ble det oppløst 54 mg av (A), og 19 mg oxalsyre ble tilsatt til løsningen, etterfulgt av tilsetning av hexan til den resulterende blanding. De utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering under dannelse av 65 mg av oxal-syresaltet med et smeltepunkt på 89 til 92° C. Oxalatet av (B) med et smeltepunkt på 94 til 98° C ble erholdt på analog måte.
Eksempel 4
(2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-[f.trans-2-[ (E) -2- (3-pyridyl) - vinyl]-1,3-dioxan-5-y1]thio]-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol
I 5 ml ..methylenklorid ble det oppløst 120 mg (0,33 mmol) (2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-[(1,3-dihydroxy-2-propyl)thio]-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol og 60 mg
(0,45 mmol) trans-p-(3-pyridyl)acrolein [J. Med. Chem. Ifi, 839
(1975)], 190 mg (1,00 mmol) p-toluensulfonsyremonohydrat og 1,2 g molekylsiler 4Å ble tilsatt til løsningen, etterfulgt av omrøring av den resulterende blanding i 1 time og 15 minutter. En vandig natriumhydrogencarbonatløsning ble tilsatt reaksjonsblandingen, og blandingen ble omrørt i 10 minutter, etterfulgt av fjerning av molekylsilene ved filtrering og ekstraksjon med kloroform. En olje erholdt ved fordampning av løsningsmidlet etter tørking ble underkastet kolonnekromatografi under anvendelse av 15 g silicagel, og ble eluert med et blandet løsningsmiddel av hexan-ethylacetat (1:4 til 1:5) under dannelse av 82 mg (utbytte: 52 %) av tittelforbindelsen, trans-isomer (A) som en olje. Enn videre ble oljen eluert med ethylacetat-5% methanol-ethylacetat under dannelse av 28 mg (utbytte: 15 %) av cis-isomeren (B) med et smeltepunkt på 118 til 125° C som et fast materiale.
NMR-spektrum (270MHz, CDC13) 5 ppmr (A), 1,20 <3H, d, J-7,3Hz),
'3,34 (1H, q, J=7,3Hz), 3,43 (1H, tt, J-11,2, 4,6Hz), 3,65 (1H, t, J»11,2H2), 3,68 (1H, t, J=ll,2Hz), 4,33 UH, m) , 4,46 (1H, m), 4,83 (1H, d, J=13,9Hz), 5,04 (1H, s) , 5,04 (1H, d, J=13,9Hz), 5,14 (1H, d, J-4,0Hz), 6,25 (1H, dd, J-16,5, 4,0Hz), 6,7-6,8 (2H, ni), 6,81 (1H, d,
J-16,5Hz), 7,29 (1H, dd, J-7,9, 4,6Hz), 7,3-7,45 (1H, m), 7/73 (1H, dt, J=7,9, 1Hz), 8,51 (1H, dd, J»4,6, 1Hz), 8,62 (1H, d, J»lHz); (B), 1,22 (3H, d, J=7,3 Hz), 3,13 (1H, br s), 3,50 (1H, q, J-7,3Hz), 4,2-4,4 (4H, m), 4,88 (1H, d, J=13,9Hz), 4,94 (1H, S), 5,17 (1H, d, J=13,9Hz), 5,26 (1H, d, J=4,6Hz), 6,31 (1H, dd, J=16,5, 4,6Hz), 6,65-6,8 (2H, m), 6,81 (1H, d, J»=l6,5Hz), 7,26 (1H, dd, J=7,9, 4,6Hz), 7,74 (1H, td, J=7,2, 6,6Hz), 7,74 (1H, brd, J-7,9Hz), 7,77 (1H, s), 7,80 (1H, B), 8,50 (1H, br d, J-4,6Hz), 8,63 (1H, tas).
Eksempel 5
(2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-[[trans-2-[(E)-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]vinyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol
Reaksjonen og behandlingen ble utført på samme måte som i eksempel 3, under anvendelse av (2R,3R)-2-(2,4-difluor-fenyl) -3-[(l,3-dihydroxy-2-propyl)thio]-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl) -2-butanol og trans-4-(trifluormethyl)cinnamaldehyd som beskrevet i referanseeksempel 22, under dannelse av den ønskede forbindelse som et hovedprodukt (utbytte: 62 %). Fysikalske data og spektraldata var i overensstemmelse med de av forbindelsen beskrevet i eksempel 2.
Eksempel 6
(2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-[[trans-2-[(E)-2-(4-fluorfenyl)-vinyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol
Omsetning og behandling ble utført på samme måte som i eksempel 3, under anvendelse av (2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-[(1,3-dihydroxy-2-propyl)thio]-l-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol og trans-4-fluorcinnamaldehyd [Arch. Pharm. 316| 574
(1983)], under dannelse av tittelforbindelsen, et hovedprodukt som en olje i et utbytte på 66 %.
NMR-spektrum {60MHz, CDClj) 5 ppm: 1,20 (3H, d, J-7Hz) , 3,1-3,9 (4H, ra), 4,1-4,6 {2H, m), 4,78 (1H, d, J=14Hz), 4,99 (1H, d, J=l,5Hz), 5,06 (1H, d, J-14Hz), 5,09 (1H, d, J-4Hz), 6,07 (1H, dd, J«16,4Hz), 6,79 (1H, d, J=16Hz), 6,5-7,6 (7H, m), 7,78 (2H, s).
Denne forbindelse ble blandet med 1 ekvivalent oxalsyre i et blandet løsningsmiddel av ethylacetat-hexan under dannelse av oxalsyresaltkrystaller med et smeltepunkt på 132 til 135° C.
Eksempel 7
(2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-[[trans-2-[(E)-[2-fluor-(4-trifluormethyl)fenyl]vinyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol
Omsetning og behandling ble utført på samme måte som i eksempel 3, under anvendelse av (2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-[(1,3-dihydroxy-2-propyl)thio]-1-(1H-1,2,4-triazol-5-yl)-2-butanol og trans-2-fluor-4-(trifluormethyl)cinnamaldehyd, under dannelse av tittelforbindelsen, et hovedprodukt som en olje i et utbytte på 66 %.
Spesifikk rotasjon . [aju<25> -72° (c=0,63, CHC13)
NMR-spektrum (270MHz, CDC13) 8 ppm: 1,20 (3H, d, J-7,0Hz), 3,34 (1H, q, J=7,0Hz), 3,43 (1H, tt, J=»ll,3, 4,6Hz) , 3,65 (1H, t, J=ll,3Hz), 3,68 UH, t, J-ll,3Hz), 4,34 (1H, m) , 4,46 UH, m) , 4,83 (1H, d, J=14,0Hz), 5,04 (d, J»14,0Hz), 5,04 (1H, d, J-l/lHz), 5,15 (1H, d, J=4,2Hz), 6,36 (1H, dd, J=16,3, 4,2Hz), 6,7-6,8 (2H, m), 6,97 (1H, d, J=16,0Hz), 7,3-7,45 (3H, m), 7,58 UH, t, J-7,6Hz), 7,79 (2H,
s) .
Eksempel 8
(2R, 3R) -2-(2,4-difluorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-3-[[trans-2-[(E)-2-£4-(trifiuormethoxy)fenyl]vinyl]-l,3-dioxan-5-y1]thio]-2-butanol
Omsetning og behandling ble utført på samme måte som i eksempel 3, under anvendelse av (2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-[(1,3-dihydroxy-2-propyl)thio]-1-(1H-1,2,4-triazol-5-y1)-2-butanol og trans-4-(trifIuormethoxy)cinnamaldehyd som beskrevet i referenaseeksempel 33, under dannelse av tittelforbindelsen, et hovedprodukt som en olje i et utbytte på 43 %.
Spesifikk rotasjon fafo<25> -77<»> (c=0,52, CHC13)
NMR-spektrum (270MHz, CDC13) 5 ppm: 1,20 (3H, d, J-7,3Hz), 3,34 {1H, q, Js2,3Hz), 3,42 (1H, tt, J=ll,2, 4.6Hz), 3,65 (1H, t, J=ll,2Hz), 3,67 (1H, t, J»ll,2Hz), 4,32 (1H, ddd, J=ll,2, 4,6, 2,0Hz), 4,45 (1H, ddd, J=ll,2, 4,6, 2,0Hz), 4,83 (1H, d, J=14,5Hz), 5,01 (1H, b), 5,03 (1H, d, J^jSHz), 5,12 (1H, d, J=4,0Hz), 6,15 (1H, dd, J»16,5, 4,0Hz), 6,7-6,8 (2H, m), 6,79 (1H, d, J=16,5Hz), 7,17 (2H, d,
J=8,6Hz), 7,3-7,45 (1H, m) , 7,42 (2H, d, J=8,6Hz), 7,79 (2H, 8).
Eksempel 9
(2R,3R)-3-[[trans-2-[(E)-2-(4-cyanofenyl)vinyl]-l,3-dioxan-5-yl]thio]-2-(2,4-difluorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol
Omsetning og behandling ble utført på samme måte som i eksempel 3, under anvendelse av (2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-[(1,3-dihydroxy-2-propyl)thio]-1-(1H-1,2,4-triazol-5-yl)-2-butanol og trans-4-cyanocinnamaldehyd [Mol. Cryst. Liq. Cryst. 123^ 257 (1985)], under dannelse av tittelforbindelsen, et hovedprodukt som en olje i et utbytte på 66 %.
Spesifikk rotasjon [oJd25 -78° {c=0,52, CHCI3)
NMR-spektrum (270MHz, CDC13) S ppm: 1,20 {3H, d, Js7,0Hz), 3,34 (1H, br q, J=7,0Hz), 3,43 (1H, tt, J=ll,3, 4,8Hz), 3,65 (1H, t, J-ll,3Hz), 3,67 (1H, t, J=ll,3Hz), 4,33 (1H, m) , 4,46 (1H, m), 4,83 (1H, d, J«14,2Hz), 5,03 (1H, d, J= 1,2Hz), 5,04 (1H, d, J-14,2Hz), 5,14 (1H, d, J=4,lHz), 6,28 (1H, dd, J-16,1, 4,1Hz) , 6,7-6,8 (2H, m), 6,82 (1H, d, J=16,lHz), 7,36 (1H, m) , 7,49 (2H~, d, J=8,3Hz) , 7 ~6~2 (2H, d, J=8,3Hz), 7,79 (2H, s).
Denne forbindelse ble blandet med 1 ekvivalent oxalsyre i et blandet løsningsmiddel av ethylacetat-hexan under dannelse av oxalsyresaltkrystaller med et smeltepunkt på 164 til 165° C.
Eksempel 10
(2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-[4-(trifluormethyl)fenyl]-l,3-butadien-l-yl ]-1,3-dioxan-5-y1]thio]-2-butanol
Omsetning og behandling ble utført på samme måte som i eksempel 3, under anvendelse av (2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3- [<1,3-dihydroxy-2-propyl)thio J-l-{1H-1,2,4-triazol-5-yl)-2-butanol og (2E,4E)-5- [4-(trifluormethyl)fenyl]-2,4-pentadienal som beskrevet i referanseeksempel 25, under dannelse av tittelforbindelsen, et hovedprodukt som en olje i et utbytte på 67 %.
Spesifikk rotasjon [a]D<25> -69,8° (c=l,00, CHC1,)
NMR-spektrum (270MHz, CDC13) 8 ppm: 1,19 (3H, d, J*»7,3Hz) , 3,33 (1H, q, J-7,3Hz), 3,40 (1H, tt, J=ll,2, 4,6Hz) , 3,62 (1H, t, J»ll,2Hz), 3,64 (1H, t, J=ll,2Hz), 4,30 (1H, m), 4,42 (1H, m) , 4,82
<1H, d, J=13,9Hz), 5,01 (1H, s), 5,03 {1H, d, J»13,9Hz), 5,06 {1H, d, J=4,6Hz), 5,84 {1H, dd, J=15,2, 4,6Hz), 6,60 (1H, dd, J=15,2, 10,6Hz), 6,73 (1H, d, J=15,8Hz), 6,7-6,8 (2H, m), 6,85 (1H, dd, J=15,8, 10,6Hz), 7,3-7,45 (1H, m), 7,49 (2H, d, J=8,6Hz), 7,56 (2H, d, J=8,6Hz), 7,78 (2H, s).
Eksempel 11
(2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-[4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)fenyl]-1,3-butadien-l-yl]-1,3-dioxan-5-yl] thio ]-l- (1H-1,2,4-triazol-l-^yl) -2-butanol
Omsetning og behandling ble utført på samme måte som i eksempel 3, under anvendelse av (2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-[(1,3-dihydroxy-2-propy1)thio]-1-(1H-1,2,4-triazol-5-yl)-2-butanol og (2E,4H)-5-[4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)fenyl]-2,4-pentadienal som beskrevet i referanseeksempel 32, under dannelse av tittelforbindelsen med et smeltepunkt på 75 til 85° C (krystallisering fra et blandet løsningsmiddel av hexan-ether), et hovedprodukt som et pulver i et utbytte på 60 %.
Spesifikk rotasjon [a]D<25> -69° (c=0,56, CHC13)
NMR-spektrum i(270MHz, CDC13) 5 ppm: 1,18 (3H, d, J=7,0Hz), 3,33 (1H, q, J=7,0Hz), 3,39 (1H, tt, J=ll,3, 4,8Hz), 3,62 (1H, t, J=ll,3Hz), 3,64 (1H, t, J=ll,3Hz), 4,30 (1H, m), 4,35 (2H, br t,
J=ll,8Hz), 4,41 (1H, ra), 4,82 (1H, d, J°14,lEz), 4,99 (1H, d, J=l,6Hz), 5,03 (1H, d, J=14,lHz), 5,04 (lfi, d, J«»4,6Hz), 5,75 (1H, dd, J=15,7, 4,6Hz), 6,06 (1H, tt, J=53,0, 5,1Hz), 6,56 (1H, dd, J«15,7, 10,2Hz), 6,57 (1H, d, J=15,0Hz), 6,68 (1H, dd, J=15,0, 10,2Hz) , 6,7-6,8 {2H, m), 6,88 (2H, d, J=8,7Hz), 7,3-7,4 (1H, m), 7,37 (2H, d, J=B,7Hz), 7,79 (2H, s).
Eksempel 12
(2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3É)-4-(6-klor-3-pyridyl)-1,3-butadien-l-yl ]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-2-(2,4-difluorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol
Omsetning og behandling ble utført på samme måte som i eksempel 3, under anvendelse av (2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-[(1,3-dihydroxy-2-propyl)thio]-1-(1H-1,2,4-triazol-5-y1)-2-butanol og (2E,4E)-5-(6-klor-3-pyridyl)-2,4-pentadienal som beskrevet i referanseeksempel 38, under dannelse av tittelforbindelsen med et smeltepunkt på 88 til 90° C, et hovedprodukt som et krystallinsk fast materiale i et utbytte på 69 %.
Spesifikk rotasjon [a]D<25> -74° (c=0,59, CHC13)
NMR-SDektrum (270MHz, CDC13) 6 ppm: 1,19 (3H, d, J«7,lHz), 3,33 (IH, q, Jo7,lHz), 3,40 (IH, tt, J«ll,3, 4,7Hz), 3,62 (1H, t, J=ll,3Hz), 3,64 (IH, t, J=U,3Hz), 4,30 (1H, m) , 4,42 (1H, m) , 4,82 (1H, d, Jol4,3Hz), 5,00 (IH, s), 5,03 (IH, d, J=14,3Hz), 5,05 (IH, d, J=*ll(BHz), 4,41 (IH, m) , 4,82 (IH, d, J=14,lHz), 4,99 (IH, d, J=l,6Hz), 5,03 (IH, d, J=14,lHz), 5,04 (IH, d, J=4,6Hz), 5,75 (IH, dd, J=15,7, 4,6Hz), 6,06 (IH, tt, J=53,0, 5,1Hz), 6,56 (IH, dd, J=15,7, 10,2Hz), 6,57 (IH, d, J-15,0Hz), 6,68 (IH, dd, J«15,0, 10,2Hz), 6,7-6,8 (2H, m), 6,88 (2H, d, J=8,7Hz), 7,3-7,4 (IH, m), 7,37 (2H, d, J=8,7Hz), 7,79 (2H, s).
Eksempel 13
(2R,3R) -2-(2,4-difluorfenyl)-3-[[trans-2-[(1E,3Z)-4-(4-klor-fenyl)-5,5,5-tfifluor-1,3-pentadien-l-yl]-1,3-dioxan-5-y1]-thio]-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol
Omsetning og behandling ble utført på samme måte som i eksempel 3, under anvendelse av (2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-[(1,3-dihydroxy-2-propyl)thio]-1-(1H-1,2,4-triazol-5-yl)-2-butanol og (2E,4Z)-5-(4-klorfenyl)-6,6,6-trifluor-2,4-hexa-dienal som beskrevet i referanseeksempel 52, under dannelse av tittelforbindelsen, et hovedprodukt som en olje i et utbytte på 31 %.
Spesifikk rotasjon [ct]D<2S> -59,4° (c*0,90, CHC13)
NMR-spektrum U70MHz, CDC13) 5 ppm: 1,19 {3H, d, J-7,3Hz), 3,33 (IH, br q, J=7,3Hz), 3,40 (IH, tt, J-11,2, 4,6Hz), 3,61 {IH, t, J»ll,2Hz), 3,64 <1H, t, J=ll,2Hz), 4,31 (IH, m) , 4,43 (IH, m), 4,82 (IH, d, J=13,9Hz), 5,02 (IH, s), 5,03 (IH, d, J=13,9Hz), 5,09 (IH, d, J=4,6Hz), 5,96 (IH, dd, J=15,2, 4,6Hz), 6,50 (IH, d, J»ll,9Hz), 6,7-6,8 {2H, m), 6,9-7,1 (IH, m), 7,25-7,4 (5H, m), 7,79 (2H, sj .
Eksempel 14
(2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-[[1-[(E)-4-(trifIuormethoxy)-cinnamoyljpiperidin-4-yl]thio]-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol
(Fremgangsmåte A)
Til en blanding av 150 mg (0,340 mmol) av (2R,3R)-(2,4-dif luorfenyl) -3- (1H-1,2,4-triazol-l-yl) -3-[ (piperidin-4-.. yl)thio]-2-butanol-dihydroklorid som beskrevet i referanseeksempel 14 og 3 ml diklormethan ble tilsatt 142 ul (1,02 mmol) triethylamin ved 0° C under en nitrogenatmosfære, og etter 5 minutter ble 128 mg (0,510 mmol) (E)-4-(trifIuormethoxy)cinna-moylklorid tilsatt. Blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 30 minutter og løsningsmidlet ble, destillert fra, hvorpå ethylacetat ble tilsatt til det således erholdte residuum, etterfulgt av vasking av blandingen med en vandig NaCl-løsning. Løsningsmidlet ble destillert fra og residuet ble underkastet silicagelkolonnekromatografi, etterfulgt av eluering med ethylacetat under dannelse av 160 mg (utbytte: 81 %) av tittelforbindelsen som et fargeløst skum.
NMR-spektrum (270MHz, CDC13) 5 ppm: 1,19 (3H, d, J=7,OHz), 1,6-1,8 (2H, rn), 2,0-2,1 (2H, m), 3,0-3,2 (2H, m), 3,35 (IH, q, J=7,0Hz), 3,2-3,4 (IH, m), 4,0-4,1 (IH, m), 4,2-4,3 (IH, m) , 4,83 (IH, s), 4,83 (IH, d, J-14,0Hz) , 5,09 (IH, d, J=14,0Hz), 6,7-6,8 (2H, in), 6,87 (IH, d, J-15,5Hz), 7,22 (2H, d, J=8,5Hz), 7,3-7,4 (IH, m), 7,55 (2H, d,
J«8,5Hz), 7,65 (IH, d, J=15,5Hz), 7,78 (IH, s), 7,82 (IH, s).
IR-spektrum. iw<rar>cm"<1>: 3421, 1695, 1686, 1617, 1591.
Massespektrum m/e: 582, 563, 522, 500, 427, 359, 299, 258, 215, 187, 144, 101, 82.
(Fremgangsmåte B)
I 4 ml dimethylformamid ble det oppløst 327 mg (0,875 mmol) 4-(acetylthio)-l-[(E)-4-(trifIuormethoxy)cinna-moyl]piperidin som beskrevet i referanseeksempel 16, og 200 mg (0,796 mmol) (2R,3S)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-methyl-2-[(1H-l,2,4-triazol-l-yl)methyl]oxiran, og 129 ul (0,613 mmol) av en 28 % natriummethoxyd-methanolløsning ble tilsatt til blandingen under en nitrogenatmosfære, etterfulgt av omrøring av den resulterende blanding ved 50° C i 3 timer. Etter avkjøling ble ethylacetat tilsatt til reaksjonsblandingen for å fortynne den, og ble vasket med vann og deretter en mettet vandig NaCl-løsning.
Oljen erholdt ved fordampning av løsningsmidlet ble underkastet silicagelkolonnekromatografi og ble eluert med ethylacetat under dannelse av 275 mg (utbytte: 59 %) som et farveløst skum. Foreliggende forbindelse ble identifisert som forbindelsen erholdt i henhold til (fremgangsmåte A) ved hjelp av hvert spektrum fra NMR, IR og MS.
Eksempel 15
(2R,3R)-2-(2,4Tdifluorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-3-[[l-[ (2É-,4E) -5.-[ 4-(trifIuormethoxy) fenyl]-2, 4-pentadienoyl]-piperidin-4-yl]thio]-2-butanol
Et farveløst skum erholdt fra (2Ef4E)-5-[4-(trifIuor-methoxy) fenyl]-2,4-pentadienoylklorid i henhold til fremgangsmåte A i eksempel 14.
NMR-spektrum (270MHz, CDC13) S ppm: 1,19 (3H, d, J«6,6Hz), 1,5-1,8 (2H, m), 2,0-2,2 (2H, m) , 3,0-3,3 (3H, m), 3,34 (IH, q,
J»6,6Hz), 3,9-4,1 (IH, m), 4,3-4,5 (IH, m), 4,83 (IH, d, J=13;9Hz), 4,82 (IH, s), 5,08 (IH, d, J=13,9Hz), 6,50 (IH, d, Jsl4,5Hz), 6,7-6,8
(2H, m), 6,8-6,9 (2H, m), 7,20 (2H, d, J«8,9Hz), 7,3-7,5 (2H, m), 7,47 (2H, d, J=8,9Hz), 7,78 (IH, s), 7,82 (IH, s).
IR-spektrum u^^Cin"<1>: 3395, 1639, 1616, 1596.
Massespektrum m/e:608, 589, 548, 526, 453, 433, 385, 325, 241, 224, 213, 144, 127, 82.
Eksempel 16
(2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-[[trans-2-[ (1E,3E)-4- (2,4-difluorfenyl)-1,3-butadien-l-yl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol
Reaksjonen ble utført på samme måte som i eksempel 3, under anvendelse av (2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-[(1,3-dihydroxy-2-propyl)thio]-l-(lH-l,2,4-triazol-5-yl)-2-butanol og (2E,4E)-5-(2,4-difluorfenyl)-2,4-pentadienal under dannelse av tittelforbindelsen, et hovedprodukt som en olje i et utbytte på 61 %.
Spesifikk rotasjon l<x]D<2S> -79,1° (c=i,04, CHO.,)
NMR-spektrum (270MHz, CDC13) 5 ppm: 1,18 {3H, d, J=7,0Hz), 3,33 (IH, q, J-7,0Hz), 3,39 (IH, tt, J=ll,3, 4r6Hz), 3,62 (IH, t, J=ll,3Hz), 3,64 (IH, t, J-ll,3Hz), 4,30 (IH, ra), 4,41 (IH, ni), 4,82 (IH, d, J«14,0Hz), 5,00 (IH, s), 5,03 (IH, d, J=14f0Hz), 5,05 (IH, d, J»4,6Hz), 5,79 (IH, dd, J=15,2, 4,6Hz), 6,58 (IH, dd, J=15,2, 9,SHz), 6t65- 6, 9 {6H, m) , 7,3-7,5 (2H, m) , 7,79 (2H, s)-
Eksempel 17
(2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-[[trans-2-[ (1E,3E)-4-[6-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)-3-pyridyl]-1,3-butadien-l-yl]-l,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(1H-1,2,4-triazol-5-yl)-2-butanol
I 11 ml methylenklorid ble det oppløst 404 mg (1,12 mmol) (2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-E(1,3-dihydroxy-2-propyl)-thio] -ItUH-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol og 501 mg (1,73 mmol) (2E,4É)-5-[6-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)-3-pyridyl]-2,4-penta-dienal som beskrevet i referanseeksempel 37, og 320 mg (1,68 mmol) p-toluensulfonsyremonohydrat og 4 g molekylsiler 4A ble tilsatt til løsningen, etterfulgt av omrøring av den resulte-irende blanding ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt over i 20 ml av en 3 % vandig natriumhydrogencarbonat-løsning under isavkjøling og blandingen ble omrørt i 5 minutter. Molekylsilene ble deretter fjernet ved filtrering og det organiske lag ble oppsamlet ved fraksjoner, etterfulgt av tørking •og fordampning av løsningsmidlet under redusert trykk. 908 mg av den således erholdte olje ble underkastet kolonnekromatografi under anvendelse av 19 g silicagel, og ble eluert med et blandet løsningsmiddel av hexan-ethylacetat (1:1) under dannelse av 448 mg (utbytte: 63 %) av den ønskede tittelfor-)bindelse som en olje.
Spesifikk rotasjon [ab<25> -58,6° (c=0,S2, CHCLj)
NMR-spektrum (270MHz, CDC1,) 6 ppm: 1,19 (3H, J«7,0Hz), 3,33 (IH, q, J-7,0Hz), 3,39 (IH, tt, J-11,2, 4,8Hz), 3,62 (IH, t, J=ll,2Hz), 3,64 {IH, t, J=ll,2Hz), 4,30 (IH, ddd, J=ll,2, 4,7, 2,1Hz), 4,42 (IH, ddd. Joli,2, 4,7, 2,1Hz), 4,74 (2H, brt, J»12,8Hz), 4,82 (IH, d. J=13,9Hz), 5,01 (IH, s), 5,03 (IH, d, J=13,9Hz), 5,05 (IH, d, J-4,5Hz), 5,78 (IH, d, J*15,5, 4,5Hz), 6,01 (IH, tt, J=53,l, 4f6Hz), 6,51-6,62 (2H, m) , 6,65-6,78 (3H, m), 6,81 (IH, d, J=8,6Hz), 7,35 (IH, m), 7,74 (IH, dd, J=8,6, 2,3Hz), 7,79 (2H, s), 8,11 (IH. d, J-2,3Hz).
Eksempel 18
(RS)-3-methy1-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-[4-(trifluormethyl)-fenyl]-3-[[trans-2-[ (E)-2- [4-(trifluormethyl)fenyl]vinyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-2-butanol
Reaksjonen ble utført på samme måte som i eksempel 3, under anvendelse av (RS)-3-[(1,3-dihydroxy-2-propyl)thio]-3-methyl-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol som beskrevet i referanseeksempel 55, og trans-4-(trifluormethyl)cinnamaldehyd som beskrevet i referanseeksempel 22, under dannelse av tittelforbindelsen som et farveløst skum.
NMR-spektrum . (270MHz, CDC13) 8 ppm: 1,36 (3H, b) , 1,37 (3H, s) , 3,5-3,7 (3H, m) , 4,2-4,3 (IH, m), 4,4-4,5 (IH, m), 5,02 (2H, s), 5,11
(IH, d, J=4,lHz), 5,44 (IH, s), 6,25 (IH, dd, J-16,2, 4,1Hz), 6,84 (IH, d, Jol6,2Hz), 7,4-7,6 (8H, m), 7,70 (IH, s), 7,93 (IH, s).
IR spektrum IW (KBr) cm<-1>: 3404, 1618, 1508, 1328.
Massespektrum m/e: 587, 568, 331, 298, 256, 201, 159, 131.
Eksempel 19
(RS)-3-methyl-l-(lH-1,2,4-triazol-l-yl)-2-[4-(trifluormethyl)-fenyl]-3-[[trans-2-[(lE,3E)-4-[(trifluormethyl)fenyl]-1,3-butadien-l-yl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-2-butanol
Reaksjonen ble utført på samme måte som i eksempel 3, under anvendelse av (RS)-3-[(l,3-dihydroxy-2-propyl)thio]-3-methyl-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol som beskrevet i referanseeksempel 55, og (2E,4E)-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-2,4-pentadienal som beskrevet i referanseeksempel 25, under dannelse av tittelforbindelsen, et hovedprodukt som et farveløst skum.
NMR-spektrum (270MHz, CDC13) 5 ppm: 1,36 (3H, s) , 1,37 (3H, s) , 3,4-3,7 (3H, m), 4,2-4,3 (IH, m), 4,4-4,5 (IH, m), 5,01 (2H, s), 5,02 (IH, d, J=4,3Hz), 5,39 (IH, s), 5,83 (IH, dd, J-15,2, 4,3Hz), 6,59 (IH, dd, J=15,2, 10,7Hz), 6,63 (IH, d, Jol5,BHz), 6,85 (IH, dd, J=15,8, 10,7Hz), 7,4-7,6 (8H, m) , 7,73 (IH, s), 7,93 (IH, s).
IR-spektrum (KBr) can"<1>: 3398, 1679, 1619, 1328, 1126.
Massespektrum m/e: 614, 541, 494, 478, 406, 348, 256, .211.
Eksempel 20
(2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-3-[ f-trans-2-[ (1E,3E) -4-[4-(trif luormethylthio) fenyl]-1,3-butadien-l-yl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-2-butanol
Reaksjonen ble utført på samme måte som 1 eksempel 3, under anvendelse av (2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-[1,3-dihydroxy-2-propyl)thio]-1-(1H-1,2,4-triazol-5-yl)-2-butanol og (2E,4E)-5-[4-(trifluormethylthio)fenyl]-2,4-pentadienal under dannelse av tittelforbindelsen, et hovedprodukt som et farveløst skum.
NMR-spektrum (270MHz, CDC13) 5 ppm: 1,19 (3H, d, J«7,lHz) , 3,3-!3,5 (2H, m), 3,62 (IH, t, J-ll,4Hz), 3,64 (IH, t, J«ll,4Hz), 4,31 (IH, ddd, J=llr4, 4,7, 2,1Hz), 4,42 (IH, ddd, J-11,4, 4,7, 2,1Hz), 4,83 (IH, d, J=14,lHz), 5,01 (IH, B), 5,03 (IH, d, J=14,lHz), 5,06 (IH, d, J»4,5Hz), 5,83 (IH, dd, J=15,7, 4,5Hz), 6,60 (IH, dd, J=15,7, 10,3Hz),
6,62 (IH, d, J»15,7Hz), 6,7-6,8 (2H, m), 6,84 (IH, dd, J=15,7, 10,3Hz), 7,3-7,4 (IH, m) , 7,44 (2H, d, Js=8,3Hz), 7,60 (2H, d, J=B,3Hz), 7,79 (2H, s).
IR-spektrum u„« (KBr) cm"<1>: 3389, 1621, 1680, 1621, 1501, 1117. Massespektrum m/e: 599, 580, 557, 530, 500, 438, 388, 376, 346, 284, 258, 224, 183.
Eksempel 21
(2R* i3R*)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-[4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)-fenyl]-l,3-butadien-l-ylH,3-dioxan-5-yl]thio]-l-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]-2-butanol
Reaksjonen ble utført på samme måte som i eksempel 1, under anvendelse av (2R<*>,3R<*>)-3-[(l,3-dihydroxy-2-propyl)thio]-1-(1H-1,2,4-triazol-5-yl)-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]-2-
butanol og (2E,4E)-5-[4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)fenyl]-2,4-pentadien som beskrevet i referanseeksempel 32, under dannelse av tittelforbindelsen, et hovedprodukt som en olje.
NMR-spektrum (270MHz, CDC13) S ppm: 1,22 (3H, d, J-6,6Hz), 3,16
(IH, q, J=6,6Hz), 3,34 (IH, tt, J-11,2, 4r6Hz), 3,58 (IH, t,
J=ll,2Hz), 3,61 (IH, t, J=ll,2Hz), 4,27 (IH, m), 4,35 (2H/ brt, J=ll,9Hz), 4,39 (IH, nt), 4,57 (IH, d, J=13,9Hz), 4,77 (IH, s), 5,02
(IH, d, J«4,6Hz), 5,03 (IH, d, J=13,9Hz) , 5,72 (IH, dd, J-15,8,
4,6Hz), 6,05 (IH, tt, J=52,8, 5,3Hz), 6,5-6,75 (3H, m), 6,88 (2H, d, J=8,6Hz), 7,36 (2H, d, J=8,6Hz), 7,39 (2H, d, J=8,6Hz), 7,54 (2H, d, J=8,6Hz), 7,71 (IH, s), 7,83 (IH, s).
Eksempel 22
(2R<*>;3R<*>)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-[4-(trifluormethyl)-fenyl]-3-[[.t.rans-2-[ (1E,3E) -4-[4-(trifluormethyl) fenyl]-1,3-butadien-l-yl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-2-butanol
Reaksjonen ble utført på samme måte som i eksempel 1, under anvendelse av (2R<*>,3R<*>)-3-methyl-2-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl) methyl]oxiran og trans-5-(acetylthio)-2-[(1E,3E)-4-[4-(trifluormethyl)fenyl]-l,3-butadien-l-yl]-l,3-dioxan, under dannelse av tittelforbindelsen som en olje i et utbytte på 71 %.
NMR-spektrum (270MHz, CDC13) 5 ppm: 1,22 (3H, d, J=7,0Hz), 3,17 (IH, q, J=7,0Hz), 3,36 (IH, tt, J=.ll,3, 4,7Hz), 3,59 (IH, t, J=ll,3Hz), 3,62 (IH, t, J-ll,3Hz), 4,27 (IH, ddd, J-11,3, 4,7, 2,2Hz), 4,39 (IH, ddd, J-11,3, 4,7, 2,2Hz), 4,57 (IH, d, J=14,0Hz), 4,80 (IH, s), 5,03 (IH, d, J=14,0Hz), 5,05 (IH, d, J=4,5Hz), 5,83 (IH, dd, J-15,3, 4,5Hz), 6,59 (IH, dd, J=15,3, 10,7Hz), 6,64 (IH, d, J=15,3Hz), 6,85 (IH, dd, J=15,3, 10,7Hz), 7,39 (2H, d, J=8,4Hz), 7,49 (2H, d, J=.8,3Hz), 7,54 (2H, d, J-8,3Hz), 7,57 (2H, d, J=8,4Hz) , 7,71 (IH, s) , 7,83 (IH, B).
Eksempel 23
(2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-3-[ [trans-2-[ (1E,3E) -4-[4- (trif luormethylsulfinyl) fenyl]-l:,3-butadien-l-y1]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-2-butanol
Reaksjonen ble utført på samme måte som i eksempel 3 under anvendelse av (2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-[(1,3-dihydroxy-2-propyl)thio]-l-(1H-1,2,4-triazol-5-yl)-2-butanol og (2É;4&>-5-[4-(trifluormethylsulfinyl)fenyl]-2,4-pentadienal under dannelse av tittelforbindelsen, et hovedprodukt som et farveløst skum.
NMR-spektrum (270MHz, CDC13) 8 ppm: 1,19 <3H, d, J=7,0Hz), 3,3-3,5 (2H, m), 3,62 (IH, t, J=»ll,3Hz), 3,64 (IH, t, J-ll^Hz) , 4,30 (IH, ddd, J=ll,3, 4,8, 2,3Hz), 4,42 (IH, ddd, J=ll,3, 4,8, 2,3Hz), 4,83 {IH, d, J=14,lHz), 5,01 (IH, s), 5,03 (IH, d, J-14,lHz), 5,06 (IH, d, J=4,5Hz), 5,83 (IH, dd, J=1S,9, 4t5Hz), 6,60 (IH, dd, J-15,9, 10,6Hz), 6,62 (IH, d, J=15,9Hz), 6,7-6,8 (2H, m), 6,84 (IH, dd, J-15,9, 10,6Hz), 7,3-7,4 (IH, m), 7,44 (2H, d, J=8,3Hz), 7,60 (2H, d, J=8,3Hz), 7,79 (2H, 8).
Massespektrum m/e: 616, 600, 547, 400, 370, 342, 284, 252, 224,
183.
Eksempel 24
(2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-3-[[trans-2-[(1E,3E,5E)-6-[4-(trifluormethyl)fenyl]-1,3,5-hexatrien-l-y1]-1,3-dioxan-5-y1]thio]-2-butanol
Reaksjonen ble utført på samme måte som i eksempel 3, under anvendelse av (2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-[(1,3-dihydroxy-2-propyl)thio]-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol og (2E,4E,6E)-7-[4-(trifluormethyl)fenyl]-2,4,6-heptatrienal som beskrevet i referanseeksempel 28, under dannelse av tittelforbindelsen, et hovedprodukt som en olje i et utbytte på 65 %. NMR-spektrum " (270MHz, CDd3) 8 ppm: 1,18 (3H, d, J=6,6Hz), 3,33 (IH, q, J=6,6Hz), 3,38 (IH, tt, J=ll,2, 4,6Hz), 3,61 (IH, t, J=ll,2Hz), 3,63 (IH, t, J=ll,2Hz), 4,29 (IH, m) , 4,40 (IH, m), 4,83 (IH, d, J»14,5Hz), 5,00 (IH, s), 5,02 (IH, d, J=14,5Hz), 5,03 (IH, d, J=4,6Hz), 5,74 (IH, dd, J=15,2, 4,6Hz), 6,35-6,55 (3H. m), 6,59 (IH, d, J»15,2Hz), 6,7-6,8 (2H, m), 6,89 (IH, dd, J»15,2, 9,9Hz), 7,35 (IH, m), 7,48 {2H, d, J=8,6Hz), 7,56 (2H, d, J=8,6Hz), 7,78 (IH, s), 7,79, (IH, s).
Eksempel 25
(RS) -2-(2,4-difluorfenyl)-3-methy1-1-{1H-1,2,4-triazol-l-yl)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-[4-(trifluormethyl)fenyl]-1,3-butadien-l-yl ]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-2-butanol
Reaksjonen ble utført på samme måte som i eksempel 3 under anvendelse av (RS)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-[(1,3-dihydr-oxy-2-propyl)thio]-3-methy1-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol og (2E,4E)-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-2,4-pentadienal som beskrevet i referanseeksempel 25, under dannelse av tittelforbindelsen, et hovedprodukt som et farveløst skum.
NMR-spektrum (270MHz, CDC13) 8 ppm: 1,36 (6H, s) , 3,5-3,6 (2H,
m), 3,6-3,8 (2H, m) , 4,2-4,4 (IH, m) , 4,4-4,6 (IH, m), 4,93 (IH, d, J=14,lHz), 5,03 (IH, d, J=4,3Hz), 5,23 (IH, d, J«14,lHz), 5,56 (IH,
a), 5,84 (IH, dd, J=15,4, 4,3Hz), 6,5-6,7 (3H, m), 6,7-6,9 (2H, m) , 7,50 (2H, d, J=8,4Hz), 7,57 (2H, d, J=8,4Hz), 7,6-7,7 (IH, m), 7,74
(IH, s), 8,05 (IH, s).
Referanseeksempel 1
Trans-4-(acetylthio)-2-feny1-1,3-dioxan
I 200 ml dimethylformamid ble det oppløst 29,0 g (86,8 mmol) cis-2-fenyl-4-(p-toluensulfonyloxy)-1,3-dioxan og 17,0 g (149 mmol) natriumthioacetat, og løsningen ble opp-varmet til 115 til 120° C under en nitrogenatmosfære i 1 time. Etter avkjøling ble benzen tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble vasket med vann, etterfulgt av fordampning av løsningsmidlet. Det således erholdte brune residuum ble underkastet kolonnekromatografi under anvendelse av silicagel, og fraksjonene eluert med et blandet løsningsmiddel av benzen-hexan (2:1) ble oppsamlet, etterfulgt av omkrystallisering fra et blandet løsningsmiddel av benzen-hexan, under dannelse av 8,99 g (utbytte: 43 %) av tittelforbindelsen med et smeltepunkt på 95 til 96° C.
NMR-spektrum (270MHz, CDC13) 5 ppm: 2,37 (3H, s) , 3,79 (2H, t, J=ll,2Hz), 4,03 (IH, tt, J-11,2, 4,6Hz) , 4,31 (2H, dd, J=ll,2, 4,6Hz), 5,47 (IH, s), 7,35-7,5 (5H, m) .
IR-Spektrum (CHC13) cm'<1>: 1690, 1383, 1146, 1084.
Massespektrum m/e: 238 (M+) , 237, 195, 162(100%), 149, 116, 107, 73.
Referanseeksempel 2
(2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-[(l,3-dihydroxy-2-propyl)thio]-1- (1H-1,2', 4-triazol-l-yl) -2-butanol
I 3,5 ml methanol ble det oppløst 253 mg (2R,3R)r-2-(2,4-difluorfenyl)-3-[[trans-2-fenyl-l,3-dioxan-5-yl]thio]-l-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol som beskrevet i eksempel 40, og 0,35 ml av en 4N HCl-dioxanløsning ble tilsatt til løsnin-gen etterfulgt av omrøring av den resulterende blanding ved romtemperatur i 30 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 250 mg av et NaHCO^-pulver, og blandingen ble omrørt i 10 minutter, etterfulgt av filtrering av reaksjonsblandingen og konsentrering av filtratet under redusert trykk. Den således erholdte olje ble underkastet kolonnekromatografi under anvendelse av 5 g silicagel, og ble eluert med 10 % methanol-ethylacetat under dannelse av 179 mg (utbytte: 88 %) av tittelforbindelsen som en viskøs olje.
Spesifikk rotasjon fafo2<5> -61° (c-1,05, CHC13)
IR-spektrum (CHC13) cm*1: 3400, 1618, 1500.
NMR-spektrum (60MHz, CDd3+D20) 6 ppm: 1,20 (3H, d, J=6,5Hz), 3,0-4,0 (6H, m), 4,80 (IH, d, J=14Hz), 5,16 (IH, d, J«14Hz), 6,6-7,0 (2H, m), 7,43 (IH, td, J=9, 8hz), 7,74 (IH, s), 7,86 (IH, s) .
Referanseeksempel 3
Trans-5-[(4-klorbenzyl)thio]-2-feny1-1,3-dioxan
Etter at 240 mg (5,50 mmol) 55 % natriumhydrid var blitt vasket med hexan ble det suspendert i 15 ml dimethylformamid, og 903 mg (5,70 mmol) 4-klorbenzylmercaptan ble tilsatt til den resulterende suspensjon under omrøring og under nitrogenatmosfære. Etter 15 minutter ble 1,66 g (4,96 mmol) cis-5-(p-toluensulfonyloxy)-2-fenyl-l,3-dioxan tilsatt til blandingen og den resulterende blanding ble omrørt ved 75° C i 1 time. Etter avkjøling ble benzen tilsatt til reaksjonsblan-i dingen, og blandingen ble vasket med vann og deretter med en vandig NaCl-løsning. Etter at løsningen var destillert fra ble det således erholdte krystallinske residuum omkrystallisert fra et blandet løsningsmiddel av benzen-hexan, under dannelse av 670 mg (utbytte: 42 %) av tittelforbindelsen med et smelte-) punkt på 95 til 99° C som et flakformet krystallinsk fast materiale.
NMR spektrum (60MHz, CDC13) 5 ppm: 3,02 (IH, tt, J-ll, 5Hz), 3 (2H, t, J-llHz), 3,72 (2H, s), 4,21 (2H, dd. J-ll, 5Hz), 5,39 (IH,
7,30 (5H, B), 7,38 (4H, s).
Referanseeksempel 4
2-[(4-klorbenzyl)thio]-1,3-propandiol
I 10 ml methanol ble.oppløst 750 mg trans-5-klor-benzyl)thio]-2-fenyl-l,3-dioxan, og 1 ml av en 4N hydrogenklorid-dioxanløsning ble tilsatt til løsningen, etterfulgt av omrøring av den resulterende blanding ved romtemperatur i 1 time. Etter at 750 mg natriumhydrogencarbonat (pulver) var tilsatt til reaksjonsblandingen og den resulterende blanding var omrørt i 15 minutter, ble det faste materiale fjernet ved filtrering og løsningsmidlet ble destillert fra. Ethylacetat ble tilsatt til residuet og uløselige bestanddeler ble fjernet ved filtrering. Krystallene erholdt ved fordampning av løsningsmidlet ble omkrystallisert fra et blandet løsningsmiddel av benzen-hexan, under dannelse av 468 mg (utbytte: 86 %) av tittelforbindelsen med et smeltepunkt på 70 til 75° C. Referanseeksempel 5 Trans-5-[(4-klorbenzyl)thio]-2-[(E)-l-methyl-2-[4-(trifluormethyl) fenyl]vinyl]-1,3-dioxan
I 12 ml benzen ble det oppløst 341 mg (1,46 mmol) 2-t(4-klorbenzyl)thio]-l,3-propandiol og 375 mg (1,75 mmol) (E)-) 4- (trifluormethyl) -oi-methy Icinnamaldehyd, og 3 mg p-toluensulfonsyre ble tilsatt til løsningen, etterfulgt av oppvarming av den resulterende blanding under tilbakeløpskjøling og under hitrogenatmosfaere i 2 timer. Etter avkjøling ble reaks jons-blandingen vasket med en vandig natriumhydrogencarbonatløsning.
>Residuet erholdt ved fordampning av løsningsmidlet ble underkastet kolonnekromatografi under anvendelse av 15 g silicagel. Fraksjonene eluert med et blandet løsningsmiddel av hexan-ethylacetat (9:1) ble oppsamlet, og det således erholdte faste
materiale ble vasket med hexan under dannelse av 370 mg (utbytte: 59 %) av tittelforbindelsen med et smeltepunkt på
93 til 95° C.
NMR-spektrum (270 MHz, CDC13> fiippm: 1,87, (3H, s) ., 2,99 (IH, tt, J=ll,2, 4,6Hz), 3,58 (2H, dd, J=ll,9, 11,2Hz), 3,73 (2H, s), 4,15 (2H, dd, J=ll,9, 4,6Hz), 4,87 (IH, s), 6,68 (IH, br s), 7,25-7,3 (4H, m), 7,36 (2H, d, J=7,9Hz), 7,57 (2H, d, J=7,9Hz).
Referanseeksempel 6
Trans-5-[(4-klorbenzyl)sulfinyl]-2-[(E)-l-methyl-2-[4-(trifluormethyl) fenyl]vinyl]-1,3-dioxan
I 10 ml methylenklorid ble oppløst 382 mg (0,89 mmol) trans-5-[(4-klorbenzyl)thio]-2-[(E)-l-methyl-2-[4-(trifluormethyl) fenyl]vinyl]-l,3-dioxan, og 188 mg (0,92 mmol) m-klor-perbenzosyre (renhet: 85 %) ble tilsatt til løsningen, etterfulgt av omrøring av den resulterende blanding i 15 minutter. Réaksjonsblandingen ble vasket med en vandig natriumhydrogen-carbonatløsning, og det faste materiale erholdt ved fordampning av løsningsmidlet ble vasket med et blandet løsnings-middel av ethylacetat-hexan, under dannelse av 328 mg (utbytte: 83 %) med et smeltepunkt på 192 til 194° C.
NMR-spekfcrum (60MHz, CDC13) 6 ppm: 1,88 (3H, d, J«=l,5Hz), 2,8-3,3 (IH, m), 3,8-4,5 (4H, m), 4,01 (2H, s), 4,95 (IH, s), 6,73 (IH, br b),
7,15-7,75 (8H, m).
Referanseeksempel 7
Trans-4-(acetylthio)-2-[(E)-l-methyl-2-[4-(trifluormethyl)-fenyl]vinyl]-1,3-dioxan
I 8 ml av et blandet løsningsmiddel av tetrahydrofuran-acetonitril (1:1) ble oppløst 309 mg (0,696 mmol) trans-5-[(4-klorbenzyl)sulfinyl]-2-£(E)-l-methyl-2-J 4-(trifluormethyl)-fenyl]vinyl]-l,3-dioxan, og 500 mg (4,67 mmol) 2,6-lutidin ble tilsatt til løsningen. Til den resulterende blanding ble dråpevis tilsatt 500 mg (2,4 mmol) trifluoreddiksyreanhydrid under omrøring ved 0° C i ca. 5 minutter. Etter 10 minutter ble ca. 5 ml av en vandig natriumhydrogencarbonatløsning tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble omrørt i 5 minutter, etterfulgt av ekstraksjon med ethylacetat. Et oljeaktig residuum (ca. 350 mg) erholdt ved fordampning av løs-ningsmidlet ble oppløst i 5:.roi me-fchylenklorid, -og 210 ;mg triethylamin ble tilsatt til løsningen ved 0° C, etterfulgt av tilsetning av 109 mg acetylklorid til den resulterende blanding. Etter 5 minutter ble reaksjonsblandingen vasket med vann og løsningsmidlet ble destillert fra. Residuet ble underkastet kolonnekromatografi under anvendelse av 10 g silicagel, og ble eluert med et blandet løsningsmiddel av hexan-benzen (1:1 til 1:2) under dannelse av 186 mg (utbytte: 77 %) av tittelforbindelsen som et krystallinsk fast materiale. Det krystallinske faste materiale ble omkrystallisert fra et blandet løsningsmiddel av benzen-hexan under dannelse av et plate-lignende krystallinsk fast materiale med et smeltepunkt på
128 til 129° C.
NMR-spektrum (270MHz, CDC13) 6 ppm: 1,92 (3H, s) , 2,36 (3H, s) , 3,70 (2H, t, J-ll,2Hz), 3,96 (IH, tt, J-ll,2, 4,6Hz), 4,25 (2H, dd, J-ll,2, 4,6Hz), 4,94 (IH, s), 6,70(1H, br s), 7,39 (2H, d, J=S,2Hz), 7,59 (2H, d, J=8,2Hz).
iReferanseeksempel 8
Ethyl- (2R,4:E) -3-methyl-5-[4- (trifluormethyl) fenyl]-2,4-penta-dienoat
Etter at 45 mg (1,03 mmol) 55 % natriumhydrid var vasket med hexan ble det suspendert i 3 ml 1,2-dimethoxyethan, og 273 mg (1,03 mmol) triethyl-3-methyl-4-fosfonocrotonat ble tilsatt til den resulterende blanding under omrøring ved 0° C og under nitrogenatmosfære. Etter 15 minutter ble 100 mg (0,57 mmol) 4-(trifluormethyl)benzaldehyd tilsatt til blandingen, og den resulterende blanding ble omrørt i 10 minutter. Etter at is-vann var tilsatt til reaksjonsblandingen ble blandingen ekstrahert med ethylacetat. Det urene produkt erholdt ved; fordampning av løsningsmidlet ble underkastet kolonnekromatografi under anvendelse av 5 g silicagel, og ble eluert med et blandet løsningsmiddel av ethylacetat-hexan
(4:96) under dannelse av 159 mg (utbytte: 97 %) av en 5:1
blanding av tittelforbindelsen, en (2E,4E)-isomer og en (2Z,4E)-isomer som en olje.
NMR-spektrum (270MHz, CDC13) 5 ppm: (2E, 4E)-isomer, 1,31 (3H, t, J=6,6Hz), 2,41 (3H, s), 4,20 (2H, q, J=6,6Hz), 5,95 (IH, s), 6,86 (IH, d, Jol6,5Hz), 6,95 (IH, d, J*l6,5Hz), 7,5-7,65 (4H, m): (2E, 4E)-isomer (hovedsignal), 2,14 (3H, s), 5,82 (IH, s), 6,92 (IH, d, J=16,SHz), 8,49 (IH, d, J=.l6,5Hz) .
Referanseeksempel 9
(2E,4E)-3-methy1-5-[4-(tr i fluormethyl)fenyl]-2,4-pentadien-l-ol
En løsning av 150 mg (0,53 mmol) ethyl-(4E)-3-methyl-5-[ 4- (trifluormethyl) fenyl]-2,4-pentadienoat ((2E} /'(<2Æfc== 5/1) som beskrevet i Referanseeksempel 8, ble oppløst i 2 ml 1 toluen og ble omrørt ved 0° C, hvorpå 0,7 ml (1,06 mmol) av en 1,5M diisobutyl-aluminiumhydrid-toluenløsning ble tilsatt til løsningen. Etter 20 minutter ble is-vann tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble omrørt i 10 minutter. De uløselige bestanddeler ble fjernet ved filtrering under anvendelse av celitt, og filtratet ble ekstrahert med ethylacetat og ble tørket, etterfulgt av fordampning av løsnings-midlet under dannelse av en olje. Oljen ble underkastet kolonnekromatografi under anvendelse av 5 g silicagel og ble eluert med et blandet løsningsmiddel av 30 til 40 % ethylacetat-hexan, under dannelse av 90 mg av tittelforbindelsen som en olje.
NMR-spektrum (270MHz, CDC13) 8 ppm: 1,34 (IH, br s) , 1,93 (3H, 8), 4,37 (2H, d, J=6,5Hz), 5,87 (IH, t, J-6,5Hz), 6,58 (IH, d, J-16,1HZ), 6,88 (IH, d, J-16,lHz), 7,50 (2H, d, J=8,5Hz), 7,57 (2H, d,
J=B,SHz).
Referanseeksempel 10
(2E,4E)-3-methy1-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-2,4-pentadienal
I 10 ml methylenklorid ble oppløst 460 mg (1,90 mmol)
(2E,4E)-3-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-2,4-pentadien-l-ol, og 5 g aktivt mangandioxyd ble tilsatt til blandingen, etterfulgt av omrøring av den resulterende blanding ved romtemperatur i 30 minutter. Det faste materiale ble fjernet ved filtrering, og etter at filtratet var konsentrert ble det renset ved silicagelkromatografi (eluerende løsningsmiddel: 4 % ethylacetat-hexan) under dannelse av 460 mg av tittelforbindelsen som en olje.
NMR spektrum (270MHz, CDC13) 8 ppm: 2,41 (3H, s), 6,13 (IH, d, J»8,0Hz), 6,96 (IH, d, J=l6,lHz), 7,09 (IH, d, J=*l6,lHz), 7,55-7,7 (4H, m), 10,19 (IH, d, J=B,0Hz).
Referanseeksempel 11
4-(acetylthio)-1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin
I 40 ml dimethylformamid ble oppløst 4,12 g (14,7 mmol) 1-(tert-butoxycarbonyl)-4-(methansulfonyloxy)piperidin, og 2,53 g (2,21 mmol) kaliumthioacetat ble tilsatt til løsnin-gen, etterfulgt av omrøring av den resulterende blanding ved 105° C i 4 timer under eh nitrogenatmosfære. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med ethylacetat og ble vasket med vann og deretter med en mettet vandig NaCl-løsning, etterfulgt av fordampning av løsningsmidlet. Det således erholdte residuum ble underkastet silicagelkolonnekromatografi, og fraksjonene eluert med et blandet løsningsmiddel av hexan-ethylacetat (5:1) ble oppsamlet, under dannelse av 5,19 g (utbytte: 81 %) av tittelforbindelsen som en olje.
NMR-spektrum. (270MHz, CDC13) 6 ppm: 1,46 (9H, s) , 1,5-1,6 (2H, m), 1,9-2,0 (2H, m) , 2,33 (3H, b), 3,0-3,1 (2H, m), 3,5-3,7 (IH, m), 3,8-3,9 (2H, m).
Massespektrum ,m/e: 259, 244, 216, 202, 186, 183, 160, 144, 127, 116, 97, 84, 57.
Referanseeksempel 12
1-(tert-butoxycarbonyl)-4-mercaptopiperidin
I tørr methanol ble oppløst 520 mg (2 mmol) 4-(acetylthio)-1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin, og 420 ul (2 mmol) av en 28 % natriummethoxyd-methanolløsning ble tilsatt til blandingen under isavkjøling og under en nitrogenatmosfære, etterfulgt av omrøring av den resulterende blanding i 40 minutter. 173 ul eddiksyre ble deretter tilsatt til blandingen, og løsningsmidlet ble destillert fra ved romtemperatur, etterfulgt av fortynning av residuet med ethylacetat. Blandingen ble vasket suksessivt med en vandig natriumhydrogencarbonat-løsning og en vandig NaCl-løsning, og løsningsmidlet ble destillert fra under dannelse av 430 mg av en rød-oransje olje. Dette produkt ble anvendt for en etterfølgende reaksjon uten rensing.
NMR-spektrum (270MHz, CDC13) 5 ppm: 1,46 (9H, s) , 1,5-1,6 {2H, m), 1,9-2,0 (2H, m) , 2,8-3,0 (3H, m), 3,9-4,1 (2H, m).
Massespektrum m/e: 217, 202, 184, 161, 144, 127, 117, 84, 82.
Referanseeksempel 13
(2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-3-[11-(tert-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl]thio]-2-butanol
I 6 ml dimethylformamid ble oppløst 1-(tert-butoxycarbonyl) -4-mercaptopiperidin (svarende til 2 mmol) som beskrevet i Referanseeksempel 12, og 86 mg (1,97 mmol) 55 % natriumhydrid ble tilsatt til løsningen ved 0° C under en nitrogenatmosfære, etterfulgt av omrøring av den resulterende blanding ved den samme temperatur i 20 minutter. 503 mg (2,00 mmol) (2R,3S)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-methy1-2-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]oxiran ble deretter tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble omrørt ved 60° C i 3 timer.. Etter avkjøling ble ethylacetat tilsatt til reaksjonsblandingen for å fortynne denne, og ble vasket suksessivt med vann og en mettet vandig NaCl-løsning. En olje erholdt ved fordampning av løsningsmidlet ble underkastet silicagelkolonnekromatografi og ble eluert med ethylacetat, under dannelse av 557 mg (utbytte: 53 %) av den ønskede forbindelse som en olje.
t NMR-spektrum (270MHz, CDC13) 8 ppm: 1,17 (3H, d, J=6,6Hz), 1,47 (9H, s), 1,4-1,6 (2H, m) , 1,9-2,1 (2H, m), 2,9-3,1 (3H, m) , 3,34 (IH, q, J=6,6Hz), 3,9-4,1 (2H, ra), 4,77 (IH, s), 4,82 (IH, d, J=14,2Hz), 5,09 (IH, d, J"14,2Hz), 6,7-6,8 (2H, m) , 7,3-7,4 (IH, m), 7,77 (IH, S), 7,82 (IH, S) .
IR-spektrum ^«on""-. 3401, 1691.
Massespektrum m/e: 468, 408, 395, 365, 321, 284, 253, 224, 188, 166, 144, 127.
Referanseeksempel 14
(2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-3-[(piperidin-4-yl)thio]-2-butanol-dihydroklorid
I 20 ml ethylacetat ble oppløst 557 mg (1,05 mmol)
(2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-3-[[1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl]thio]-2-butanol, og 2,63 ml (10,5 mmol) av en 4N hydrogenklorid-ethylacetåtløsning ble tilsatt til løsningen, etterfulgt av omrøring av den resulterende blanding ved 40° C i 8 timer. Etter avkjøling ble det utfelte faste materiale oppsamlet ved filtrering og ble vasket med hexan, under dannelse av 460 mg (utbytte:
100 %) av den ønskede forbindelse som et farveløst pulver,
i NMR-spektrum (270MHz, DMSO-d6+CDCl3) 5 ppm: 1,23 (3H, d, J=6,6Hz), 1,8-2,0 (2H, m), 2,3-2,5 (2H, ra), 3,1-3,4 (3H, m), 3,74 (IH, q, j-6, 6Hz), 4,79 (IH, d, J=14,2Hz), 5,05 (IH, d, J=.14,2Hz), 5,3-5,6 (IH, br B), 6,8-6,9 (IH, m), 7,0-7,1 (IH, m) , 7,2-7,3 (IH, m), 7,79 (IH, S), 8,28 (IH, s).
IR-spektrum u «w™'™<*1>: 3366, 3094, 2725, 2483.
Massespektrum m/e: 368, 308, 286, 284, 253, 224, 213, 183, 165, 144, 116, 113, 84. i
Referanseeksempel 15
4-(acetylthio)piperidin-hydroklorid
I 45 ml ethylacetat ble oppløst 1,25 g (4,82 mmol) 4-(acetylthio)-1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin som beskrevet i Referanseeksempel 11, og 12,0 ml (48,2 mmol) av en 4N hydrogenklorid-ethylacetatløsning ble tilsatt til løsningen, etterfulgt av omrøring av den resulterende blanding ved 50° C i 4 timer. Etter avkjøling ble det utfelte faste materiale oppsamlet ved filtrering og ble vasket med hexan under dannelse av 885 mg (utbytte: 94 %) av den ønskede forbindelse som et svakt gult pulver.
NME-spektrum (270MHz, CD30D) 5 ppm: 1,8-2,0 (2H, m) , 2,1-2,3 (2H, m) , 2,35 (3H, s) , 3,1-3,3 (2H, th) , 3,3-3,5 (2H, m) , 3,6-3,8 (IH, m) .
Referanseeksempel 16
4-(acetylthio)-l-[(E)-4-(trifIuormethoxy)cinnamoyl]-piperidin
I 17 ml diklormethan ble suspendert 1,28 g (6,53 mmol) 4-(acetylthio)piperidin-hydroklorid, og 2,27 ml (16,3 mmol) triethylamin ble dråpevis tilsatt til suspensjonen under omrøring og under isavkjøling. En løsning av 1,80 g (7,18 mmol) (E)-4-(trifIuormethoxy)cinnamoylklorid oppløst i 6 ml diklormethan ble deretter dråpevis tilsatt til reaksjonsblandingen, etterfulgt av omrøring av blandingen ved den samme temperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble underkastet silicagelkolonnekromatografi og ble eluert med et blandet løsningsmiddel av hexan-ethylacetat (2:1 til 1:1), under
i dannelse av 2,32 g (utbytte: 95 %) av den ønskede forbindelse som et svakt gult fast materiale.
NMR-spektrum (270MHz, CDC13) 6 ppm: 1,5-1,7 (2H, m) , 1,9-2,1 (2H, m), 2,34 (3H, s), 3,1-3,3 (IH, m) , 3,3-3,5 (IH, m), 3,7-3,8 (IH, m) , 3,9-4,0 (IH, m), 4,2-4,4 (IH, m), 6,85 (IH, d, J=15,5Hz), 7,21 (2H, d, J=B,6Hz), 7,54 (2H, d, J=8,6Hz), 7,63 (IH, d, J=15,5Hz).
Massespektrum m/e: 373, 330, 298, 256, 228, 215, 187, 158, 136, 116, 101.
Referanseeksempel 17
3-(acetylthio)-1-(tert-butoxycarbonyl)azetidin
En oransje olje erholdt fra 1-(tert-butoxycarbonyl)-3-(methansulfonyloxy)azetidin i henhold til prosedyren ifølge Referanseeksempel 11.
NMR-spektrum (270MHz, CDC13) 8 ppm: 1,44 (9H, s) , 2,33 (3H, s) , 3,81 (2H, dd, J°9,0, 5,5Hz), 4,1-4,2 (IH, m) , 4,37 (2H, t, J=9,0Hz) .
Referanseeksempel 18
(2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-3-[[1-(tert-butoxycarbonyl)azetidin-3-yl]thio]-2-butanol
Et blek gult skum erholdt fra 3-(acetylthio)-1-(tert-butoxycarbonyl) azetidin i henhold til prosedyren ifølge Referanseeksempel 12 og 13.
NMR-spektrum (270MHz, CDC13) 5 ppm: 1,13 (3H, d, J=7,lHz) , 1,45
(9H, s), 3,27 (IH, q, J=7,lHz), 3,7-3,9 (2H( m), 3,9-4,0 (IH, m), 4,2-4,4 (2H, m), 4,84 (IH, d, J»14,lHz), 4,98 (IH, s) , 5,04 (IH, d, J=14,lHz), 6,7-6,9 (2H, m), 7,3-7,4 (IH, m), 7,78 (IH, s), 7,80 (IH, 8) .
IR-spektrum u^^crn"1: 3405, 1701.
Massespektrum m/e: 441, 425, 385, 367, 341, 311, 284, 252, 224, 199, 183, 165, 141, 127, 88.
Referanseeksempel 19
(2R, 3R) -2- (2,4-dif luorfenyl) -1- (1H-1,2,4-triazol-l-yl)-3-[(azetidin-3-yl)thio]-2-butanol-dihydroklorid
Et svakt gult pulver erholdt fra (2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-3-[[1-(tert-butoxycarbonyl) azetidin-3-yl] thio] -2-butanol i henhold til prosedyren ifølge Referanseeksempel 14.
NMR-spektrum (270MHz, CDC13) 6 ppm: 1,16 (3H, d, J-6,6Hz), 3,52 (IH. q, J=6,6Hz), 3,9-4,3 (3H, m) , 4,3-4,6 (2H," m) , 4,98 (IH, d, J-14,2Hz), 5,43 (IH, d, J=14,2Hz), 6,6-6,9 (2H, m), 7,2-7,4 (IH, m), 8,40 (IH, s), 8,95 (IH, s), 9,0-9,6 (IH, br).
Referanseeksempel 20
Ethyl-trans-4-(trifluormethyl)cinnamat
Etter at 903 mg (20,7 mmol) 55 % natriumhydrid var vasket med hexan, ble det suspendert i 60 ml 1,2-dimethoxyethan, og 4,63 g (20,7 mmol) triethylfosfonoacetat ble dråpevis tilsatt mens suspensjonen ble omrørt ved 0° C under en ri±trogett-atmosfeere. Etter 15 minutter ble 2,00 g (11,5 mmol) 4-(trifluormethyl) benzaldehyd tilsatt til den resulterende blanding ved samme temperatur, etterfulgt av omrøring av blandingen i 15 minutter. Ethylacetat ble tilsatt til reaksjonsblandingen,
og den resulterende blanding ble vasket med vann. Etter tør-king ble et oljeaktig residuum erholdt ved fordampning av løsningsmidlet, underkastet kolonnekromatografi under anvendelse av silicagel, og ble eluert med 4 % ethylacetat-hexan under dannelse av tittelforbindelsen med et smeltepunkt på 31 til 32,5° C og i et utbytte på 98 %.
NMR-spektrum (270MHz, CDC13) 8 ppm: 1,35 (3H, t, J=7,3Hz), 4,48 (2H, g, Jo7,3Hz), 6,51 (IH, d, J=16,2Hz), 7,66 (4H, s), 7,69 (IH, d, J=16,2Hz).
Referanseeksempel 21
Trans-4-(trifluormethyl)cinnamylalkohol
I 15 ml toluen ble oppløst 3,00 g (12,3 mmol) ethyl-trans-4-(trifluormethyl)cinnamat, og 16,4 ml (24,6 mmol) av en 1,5M diisobutylaluminiumhydrid-toluenløsning ble tilsatt til løsningen under omrøring ved 0° C. Etter 20 minutter ble is-vann tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble omrørt i 10 minutter, etterfulgt av fjerning av de uløselige bestanddeler ved filtrering under anvendelse av celitt. Filtratet ble ekstrahert med ethylacetat, og etter tørking ble løsningsmidlet destillert fra under dannelse av et krystallinsk residuum. Residuet ble omkrystallisert fra et blandet løs-ningsmiddel av benzen-hexan, under dannelse av 2,36 g (utbytte: 96 %) av tittelforbindelsen med et smeltepunkt på 53 til 55°C.
NMR-spektrum (270MHz, CDC13) 8 ppm: 1,55 (IH, t, J=5,9Hz), 4,37 (2H, brt), 6,46 (IH, dt, J-16,2, 5,3Hz), 6,67 (IH, d, J=l6,2Hz), 7,46 (2H, d, J«B,3Hz>, 7,57 (2H, d, J=B,3Hz). I
Referanseeksempel 22
Trans-4-(trifluormethyl)cinnamaldehyd
I 30 ml methylenklorid ble oppløst 2,15 g trans-4-(trifluormethyl)cinnamylalkohol, og 14 g aktivt mangandioxyd ble tilsatt til løsningen ved 0° C, etterfulgt av omrøring av den resulterende blanding i 15 minutter og deretter omrøring ved romtemperatur i 2 timer. Det faste materiale ble fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert underj dannelse av et krystallinsk residuum. Residuet ble omkrvstalligert fra et blandet løsningsmiddel av benzen-hexan under; dannelse av tittelforbindelsen med et smeltepunkt på 60 til 61° C i et utbytte på 90 %.
NMR-spektrum (270MHz, CDC13) 8 ppm: 6,78 (IH, dd, J=16,2, 7,3Hz), 7,53 (IH, d, J=16,2Hz), 7,69 (4H, e), 9,76 (IH, d, J»7,3Hz).
IR-spektrum O^ (KBr) cm"<1>: 1680, 1630, 1321, 1173, 1123, 1066.
Massespektrum m/e: 200 (M+) , 199, 171, 151, 145, 131 (100%) , 103, 102.
Referanseeksempel 23
Ethyl-(2E,4E)-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-2,4-pentadienoat
Etter 4,51 g (103 mmol) 55 % natriumhydrid ble vasket med hexan ble det suspendert i 70 ml 1,2-dimethoxyethan, og 25,9 g (103 mmol) triethylfosfonocrotonat ble dråpevis tilsatt , mens suspensjonen ble omrørt ved 0° C under nitrogenatmosfære. Etter 15 minutter ble 10,0 g (57,4 mmol) 4-(trifluormethyl)-benzaldehyd tilsatt til den resulterende blanding ved samme temperatur, og blandingen ble omrørt i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble helt over i is-vann, etterfulgt av ekstraksjon med ethylacetat. Det oljeaktige residuum erholdt ved fordampning av løsningsmidlet ble underkastet kolonnekromatografi under anvendelse av silicagel, og ble eluert med 6 % ethylacetat-hexan under dannelse av 11,2 g (utbytte: 72 %) av tittelforbindelsen som en olje.
NMR-spektrum (270MHz, CDC13) 5 ppm: 1,32 (3H, t, J*7,3Hz), 4,24 (2H, q, J=7,3Hz), 6,05 (IH, d, J=15,2Hz) , 6,85-7,0 (2H, m) , 7,44 (IH, ddd, J-15,2, 7,9, 2,6Hz), 7,55 (2H, d, J=8,6Hz), 7,61 (2H, d,
J=B,6Hz).
Referanseeksempel 24
(2E,4E)-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-2,4-pentadien-l-ol
Ethyl-(2E,4E)-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-2,4-pentadienoat ble behandlet med diisobutylaluminiumhydrid på samme måte som i Referanseeksempel 21 under dannelse av tittelforbindelsen i kvantitativt utbytte.
NMR-spektrum (270MHz, CDC13) fi ppm: 1,47 (IH, t, J-5,9Hz) , 4,28 (2H, t, J=5,9Hz), 6,04 (IH, dt, J-15,2, 5,9Hz), 6,45 (IH, dd, J-15,2, 10,6Hz), 6,57 (IH, d, J«l5,8Hz), 6,87 (IH, dd, J=15,8, 10,6Hz), 7,47 (2H, d, J=8,6Hz), 7,56 (2H, d, J =8,6Hz).
Referanseeksempel 25
(2E,4E)-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-2,4-pentadienal
(2E,4E)-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-2,4-pentadien-l-ol ble behandlet med aktivt mangandioxyd på samme måte som i Referanseeksempel 22, under dannelse av tittelforbindelsen i et utbytte på 92 %. NMR-rspektrum ■ (270MHz, CDC13) 8 ppm: 6,33 (IH, dd, J-15,2, 7,3Hz), 7,0-7,35 (3H, m), 7,60 (2H, d, J=8,6Hz), 7,64 (2H, d, J=8,6Hz), 9,65 (IH, d, J=7,3Hz) . Referanseeksempel 26 Ethyl-(2E,4E,6E)-7-[4-(trifluormethyl)fenyl]-2,4,6-hepta-trienoat
(2E,4E)-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-2,4-pentadienal ble omsatt med triethylfosfonoacetat på samme måte som i Referanseeksempel 20, under dannelse av tittelforbindelsen i et utbytte på 95 %.
NMR-spektrum (270MHz, CDClj) 8 ppm: 1,31 (3H, t, Ja.7,3Hz), 4,23 (2H, q, J=7,3Hz), 5,96 (IH, d, J=15,2Hz) , 6,49 (IH, dd, J=15,2, 11,2Hz), 6,72 (IH, dd, J*15,2, 10,6Hz), 6,73 (IH, d, J=15,8Hz), 6,94 (IH, dd, J-15,8, 10,6Hz), 7,37 (IH, dd, J=15t2, 11,2Hz), 7,51 (2H, d, J=8,6Hz), 7,58 (2H, d, J=8,6 Hz).
Referanseeksempel 27
(2E,4E,6E)-7-[4-(trifluormethyl)fenyl]-2,4,6-heptatrien-l-ol
Ethyl-(2E,4E,6E)-7-[4-(trifluormethyl)fenyl]-2,4,6-heptatrienoat ble behandlet med diisobutylaluminiumhydrid på samme måte som i Referanseeksempel 21, under dannelse av
tittelforbindelsen i et utbytte på 90 %.
NMR-spektrum (270MHz, CDC13) 5 ppm: 1,41 (IH, t, J»5,3Hz), 4,25 (2H, t, J=5,3Hz), 5,95 (IH, dt, J=1S,0, 5,3Hz), 6,3-6,5 (3H, m) , 6,57 (IH, d, J-=15,2Hz), 6,90 (IH, m) , 7,47 (2H, d, J=B,6Hz) , 7,55 (2H, d, J=8,6Hz).
Referanseeksempel 28
(2E,4E,6E)-7-[4-(trifluormethyl)fenyl]-2,4,6-heptatrienal
(2E,4E,6E)-7-[4-(trifluormethyl)fenyl1-2,4,6-hepta-trien-l-ol ble behandlet med aktivt mangandioxyd på samme måte som i Referanseeksempel 22, under dannelse av tittelforbindelsen i et utbytte på 88 %.
NMR-spektrum (270MHz, CDC13) 5 ppm: 6,23 (IH, dd, J=15,2, 7,9Hz), 6,62 (IH, dd, J=14,5, 11,2Hz), 6,82 (IH, d, J=15,8Hz), 6,84 (IH, dd, J-14,5, 9,9Hz), 6,98 (IH, dd, J=15,8, 9,9Hz), 7,19 (IH, dd, J=15,2,
11,2Hz), 7,54 (2H, d, J=8,6Hz), 7,61 (2H, d, J=8,6Hz), 9,62
(IH, d, J=7,9Hz).
Referanseeksempel 29
4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)benzaldehyd
Etter at 1,90 g (43,5 mmol) 55 % natriumhydrid var vasket med hexan, ble det suspendert i 25 ml N,N-diraethyl-acetamid og 5,3 g (43 mmol) 4-hydroxybenzaldehyd ble gradvis tilsatt til suspensjonen ved 0° C under nitrogenatmosfære.
Når dannelsen av hydrogengass var stoppet, ble 11,14 g {39 mmol) 2,2,3,3-tetrafluorpropyl-p-toluensulfonat tilsatt til reaksjonsblandingen, etterfulgt av oppvarming av den resulterende blanding til 120° C under omrøring i 2 timer og 15 minutter. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt ble et blandet løsningsmiddel av benzen-hexan (1:1) tilsatt, og den resulterende blanding ble vasket med vann. Etter tørking ble løsningsmidlet destillert fra under dannelse av 8,85 g (utbytte: 96 %) av tittelforbindelsen som en olje.
NMR-spektrum (270MHz, CDC13) 5 ppm: 4,45 (2H, brt, J=ll,9Hz), 6,06 (IH, tt, J=53,3, 4,6Hz), 7,06 (2H, d, J=8,7Hz). 7,88 (2H, d, J=B,7Hz), 9,93 (IH, s).
Referanseeksempel 30
Ethyl-(2E,4E)-5-[4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)fenyl]-2,4-pent adienoat
4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)benzaldehyd og triethylfosfonocrotonat ble omsatt på samme måte som i Referanseeksempel 23, under dannelse av tittelforbindelsen med et smeltepunkt på 65 til 66° C i et utbytte på 74 %.
NMR-spektrum (270MHz, CDC13) 6 <p>pm: 1,31 (3H, t, J=7,3Hz), 4,23 (2H, q, J-7,3Hz), 4,37 (2H, brt, J=ll,9Hz), 5,95 (IH, d, J=15,2Hz), 6,06 (IH, tt, J=53,5, 4,6Hz), 6,77 (IH, dd, J=15,2, 9,9Hz), 6,86 (IH, I d, J=15,2Hz), 6,91 (2H, d, J~ B, 6Hz), 7,42 (IH, dd, J-15,2, 9,9Hz),
7,44 (2H, d, J-B,6Hz) .
Referanseeksempel 31
(2E,4E)-5-[4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)fenyl]-2,4-pentadien-l-ol
Ethyl-(2E,4E)-5-[4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)fenyl]-2,4-pentadienoat ble behandlet med diisobutylaluminiumhydrid på samme måte som i Referanseeksempel 21, under dannelse av tittelforbindelsen med et smeltepunkt på 95 til 97° C i et utbytte på 95 %.
NMR-spektrum (270MHz, CDC13) 8 ppm: 1,39 (IH, t, J»~5Hz), 4,25 (2H, t, J-5,9Hz), 4,34 (2H, br t," J-ll,9Hz), 5,94 (IH, dt, J«15,l, 5,9Hz), 6,06 (IH, tt, J-53,2, 4,8Hz), 6,40 (IH, dd, J-15,1, 10,3Hz), 6,50 (IH, d, J-15,5Hz), 6,69 (IH, dd, J-15,5, 10,3Hz), 6,88 (2H, d, J=8,7Hz), 7,36 (2H, d, J-8,7Hz).
Referanseeksempel 32
(2E,4E)-5-[4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)fenyl]-2,4-pentadienal
Ethyl-(2E,4E)-5-[4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)fenyl]-2,4-pentadien-l-ol ble behandlet med aktivt mangandioxyd på samme måte som i Referanseeksempel 22, under dannelse av tittelforbindelsen med et smeltepunkt på 53 til 55° C og i et utbytte på 96 %.
NMR-spektrum (270MHz, CDC13) S ppm: 4,38 (2H, brt, J=ll,9Hz), i 6,06 (IH, tt, J-52,B, 4,6Hz), 6,25 (IH, dd, J«15,2, 7,9Hz), 6,90 (IH, dd, J-15,8, 9,2Hz), 6,94 (2H, d, J=»8,6Hz), 6,97 (IH, d, Jol5,8Hz), 7,25 (IH, dd, J=15,2, 9,2Hz), 7,48 (2H, d, J«8,6Hz), 9,61 (IH, d, J=7,9Hz).
Referanseeksempel 33
Trans-4-(trifIuormethoxy)cinnamaldehyd
570 mg (3,0 mmol) 4-(trifIuormethoxy)benzaldehyd og 913 mg (3,0 mmol) (trifenylfosforanyliden)acetaldehyd ble opp-varmet under tilbakeløpskjøling i 7,5 ml toluen under en nitrogenatmosfære i 1 time og 45 minutter. Toluenet ble destillert fra under redusert trykk, og det således erholdte residuum ble renset ved kolonnekromatografi under anvendelse av 20 g silicagel. Fraksjonene eluert med et blandet løsningsmiddel av eddiksyre-hexan (1:10) ble oppsamlet under dannelse av 387 mg (utbytte: 60 %) av tittelforbindelsen som en olje.
NMR-spektrum (270MHz, CDC13) 6 ppm: 6,70 (IH, dd, J»15,8, 7,3Hz) , 7,29 (2H, d, J-8,6Hz), 7,47 (IH, d, J=15,8Hz), 7,61 (2H, d, J«8,6Hz) , 9,72 (IH, d, J=7,3Hz).
IR-spektrum } jvax (CHC13) cm"<1>: 1680, 1508, 1259. Massespektrum m/e: 216 (M+) , 215, 187, 175, 162, 131(100%), 119, 101.
Referanseeksempel 34
Ethyl-6-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)nicotinat
Etter at 840 mg (19,3 mmol) 55 % natriumhydrid var vasket med hexan ble det suspendert i 40 ml dimethylformamid,
og 3,00 g (22,7 mmol) 2,2,3,3-tetrafluorpropanol ble gradvis i tilsatt til suspensjonen ved 0° C under en nitrogenatmosfære. Når utviklingen av hydrogengass stoppet, ble en løsning av
3,40 g (18,3 mmol) ethyl-6-klornicotinat oppløst i 15 ml dimethylformamid dråpevis tilsatt til den resulterende blanding ved den samme temperatur i løpet av ca. 30 minutter. Etter den dråpevise tilsetning ble blandingen omrørt i 30 minutter,
og reaksjonsblandingen ble helt over i is-vann, etterfulgt av ekstraksjon med benzen. Etter at ekstraktet var tørket ble løsningsmidlet destillert fra, og den således erholdte olje ble renset ved kolonnekromatografi (eluert med et blandet løsningsmiddel av benzen-hexan (1:1)) under anvendelse av silicagel, under dannelse av 4,42 g (utbytte: 86 %) av tittelforbindelsen som en olje.
NMR-spektrum .(270MHz, CDC13) 5 ppm: 1,40 (3H, t, J=7,2Hz), 4,39 (2H, q, J«7,2Hz), 4,81 (2H, br t, J-12,6Hz), 6,00 (IH, tt, J=53,0, 4,6Hz), 6,87 (IH, d, J=8,6Hz), 8,24 (IH, dd, J=8,6, 2,5Hz), 8,83 (IH,
d, J=2,5Hz) .
IR-spektrum *W (CHC13) cm"<1>: 1717, 1604, 1280, 1119.
Massespektrum . m/e: 281 (M<+>), 236(100%), 180, 152, 151, 123, 122,
93. Referanseeksempel 35 2-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)-5-(hydroxymethyl) pyr idin
Ethyl-6-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)nicotinat ble redusert med diisobutylaluminiumhydrid på samme måte som i Referanseeksempel 21, under dannelse av tittelforbindelsen som en olje i et utbytte på 100 %.
NMR-spektrum (270MHz, CDCl,) 8 ppm: 1,69 (IH, t, J=5,8Hz), 4,66 (2H, d, J-5,8Hz), 4,74 (2H, br t, J=12,8Hz), 6,01 (IH, tt, J«53,l, 4,6Hz), 6,84 (IH, d, J=8,5Hz), 7,69 (IH, dd, J=8,5, 2,5Hz), 8,12 (IH, d, J=2,5Hz).
Massespektrum »/e: 239 (M+) , 210, 188, 168, 138(100%), 109, 108, 78.
Referanseeksempel 36
6-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)nicotinaldehyd
2 - (2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)-5-(hydroxymethyl)-pyridin ble behandlet med aktivt mangandioxyd på samme måte som i Referanseeksempel 22, under dannelse av tittelforbindelsen som en olje i et utbytte på 96 %.
NMR-spektrum (270MHz, CDC13) 8 ppm: 4,86 (2H, brt, J=12,8Hz) , 6,01 (IH, tt, J=53,3, 4,4Hz), 6,97 (IH, d, J-8,6Hz), 8,15 (IH, dd, J-8,6, 2,3Hz), 8,65 (IH, d, J=2,3Hz).
Massespektrum m/e: 237 (M<+>), 1S6, 166, 136(100%), 107, 106, 78.
Referanseeksempel 37
(2E,4E)-5-[6-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)-3-pyridyl]-2,4-penta-dienal
Ved å følge prosedyrene i Referanseeksempel 23, 24 og 25 ble tittelforbindelsen med et smeltepunkt på 88 til 89° C erholdt fra 6-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)nicotinalde-hyd i 3 trinn.
NMR-spektrum (270MHz, CDC13) S ppm: 4,78 (2H, brt, J*12,6Hz),
6,01 (IH, tt, J=53,3, 4,5Hz), 6,28 (IH, dd, J-15,2, 7f9Hz), 6r87 (IH,
d, J«*B,7Hz), 6,85-7,0 (2H, m), 7,25 (IH, ddd, J-15,2, 7,8, 2,5Hz), ' 7,85 (IH, dd, J=B,7, 2,5Hz), 8,23 (IH, d, J=2,5Hz), 9,63 (IH, d, J-7,9Hz).
IR-Spektrum (CHC13) cm"<1>: 1677, 1626, 1591, 14BB, 1290, 1120.
Massespektrum m/e:289 (M<+>>, 260, 188, 178, 160, 145, 128, 117,
81, 69(100%).
Referanseeksempel 38
(2E,4E)-5-(6-klor-3-pyridyl)-2,4-pentadienal
Ved å følge prosedyrene i Referanseeksempel 23, 24 og 25 ble tittelforbindelsen erholdt som en olje fra 6-klor-nikotinaldehyd i 3 trinn.
NMR-spektrum . (270MHz, CDC13) 8 ppm: 6,32 (IH, dd, J-15,2, 7,8Hz) , 6,96 (IH, d, J=15,4Hz), 7,05 (IH,. dd, J-15,4, 9,8Hz), 7,26 (IH, dd, J=1S,2, 9,8Hz), 7,36 (IH, d, J-8,3Hz), 7,80 (IH, dd, J-8,3, 2f5Hz), 8,48 (IH, d, J-2,5Hz), 9,66 (IH, d, J=7,8Hz).
Referanseeksempel 39
[4-[(4-klorbenzyl)thio]cyklohexyliden]methylmethylethér
Etter at 146 mg (3,34 mmol) 55 % natriumhydrid var vasket med hexan ble det suspendert i 18 ml dimethylsulfoxyd, etterfulgt av omrøring av den resulterende suspensjon ved 55° C i 2 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og 1,26 g (3,34 mmol) methoxymethyltrifenylfosfoniumklorid ble tilsatt til blandingen. En løsning av 4,26 mg (1,67 mmol) 4-[(4-klorbenzyl)thio ]cyklohexanon oppløst i 5 ml dimethylsulfoxyd ble deretter tilsatt til den resulterende blanding. Vann ble tilsatt til blandingen, og den resulterende blanding ble ekstrahert med toluen. Etter tørking av ekstraktet ble det urene produkt erholdt ved fordampning av løsningsmidlet underkastet kolonnekromatografi under anvendelse av 20 g silicagel, og ble eluert med et blandet løsningsmiddel av methylenklorid-hexan (1:4), under dannelse av 370 mg (utbytte: 78 %) av tittelforbindelsen som en olje.
NMR-spektrum (270MHz( CDC13) 5 ppm: 1,2-1,5 (2H, m), 1,7-2,0 (3H, m), 2,0-2,2 (IH, m) , 2,5-2,8 (2H, m), 3,53 (3H, s) , 3,71 (2H, s), 5,77 (IH, S), 7,27 (4H, 8).
IR-spektrum \W (CHC13) cm"<1>: 2935, 1689, 1491, 1443, 1123. Massespektrum m/e: 282, 157, 124, 109.
Referanseeksempel 40
Trans-4-[(4-klorbenzyl)thio]cyklohexancarboxaldehyd
i I 20 ml aceton ble oppløst 955 mg (3,4 mmol) [4-[ (4-klorbenzyl)thio]cyklohexyliden]methylmethylether og 5 ml vann ble tilsatt til løsningen, etterfulgt av tilsetning av 1 ml 5N saltsyre. Blandingen ble omrørt ved 55° C i 20 minutter. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble ekstrahert med ethylacetat. Etter at ekstraktet var tørket ble det urene produkt, erholdt ved fordampning av løsningsmid-let, underkastet kolonnekromatografi under anvendelse av 15 g silicagel, og ble eluert med et blandet løsningsmiddel av methylenklorid-rhexan (1:3), under dannelse av 865 mg (utbytte: 95 %) av en 1:1 blanding av en trans-isomer, tittelforbindelsen, og en cis-isomer som en olje.
Dette produkt ble omrørt i 15 ml av en 0,07M natriummethoxyd-methanolløsning ved romtemperatur i 2 til 3 timer. Til blandingen ble tilsatt 0,2 ml eddiksyre, og den resulterende blanding ble fortynnet med ethylacetat og ble vasket med en vandig NaCl-løsning. Etter at blandingen var tørket ble , løsningsmidlet destillert fra under dannelse av 865 mg av en 4:1 blanding av titte1-transformen og en cis-form som et fast materiale. Det faste materiale ble omkrystallisert fra et blandet løsningsmiddel av ether-hexan, under dannelse av 220 mg av tittelforbindelsen av trans-form med et smeltepunkt på 44
til 46° C.
NMR-spektrum (270MHz, CDC13) 6 ppm: 1,2-1,5 (4H, m) , 1,9-2,15 (2H, m), 2,15-2,35 (IH, m), 2,35-2,55 (IH, m), 3,73 (2H, s), 7,27 (5H,
s), 9,61 {IH, s) .
Cis-isomeren utviste et signal ved & 3,67 (2H, s) og
6 9,64 (IH, s).
IR-spektrum vmaks (CHC13) cm"<1>: 2927, 1732, 1493, 1448, 1092. Massespektrum m/e: 268, 240, 127, 125, 110.
Referanseeksempel 41
4-klorbenzyl-trans-4-[(1E,3E)-4-[4-(trifluormethyl)fenyl]-1,3-butadienyl]cyklohexylsulfid
Etter at 50 mg (1,14 mmol) 55 % natriumhydrid var vasket med hexan ble det suspendert i 7 ml dimethylsulfoxyd, etterfulgt av omrøring av suspensjonen ved 55° C i 2,5 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, og 607 mg (1,26 mmol) [(E)-4-(trifluormethyl)cinnamyl]trifenylfosfoniumklorid ble tilsatt. 170 mg (0,63 mmol) trans-4-[(4-klorbenzyl)thio]-cyklohexancarboxaldehyd ble tilsatt til den resulterende blanding, etterfulgt av omrøring av blandingen ved romtemperatur i 15 minutter. Blandingen ble fortynnet med toluen og ble vasket med vann og en vandig NaCl-løsning. Etter at blandingen var tørket ble det urene produkt, erholdt ved fordampning av løsningsmidlet, underkastet kolonnekromatografi under anvendelse av 5 g silicagel, og ble eluert med et blandet løsningsmiddel av methylenklorid-hexan (1:2). Den eluerte del ble omkrystallisert fra hexan under dannelse av 86 mg (utbytte: 31 %) av tittelforbindelsen med et smeltepunkt på 142 til 144° C.
NMR-spektrum (270MHz, CDC13) 5 ppm: 1,1-1,3 (2H, m), 1,3-1,5 (2H, m), 1,7-2,0 (2H, m) , 2,0-2,2 (2H, m) , 2,64 (IH, tt, J»12,4Hz), 3,74 (2H, B) , 5,Bl (IH, dd, J=15, 7Hz), 6,20 (IH, dd, J-15, 10Hz), 6,47 (IH, d, J=16Hz), 6,81 (IH, dd, J«16, 10Hz), 7,29 (4H, s), 7,46 (2H, d, J-BHz), 7,55 (2H, d, J-BHz) .
IR-spektrum iw (KBr) cm"<1>: 1641, 1612, 1490, 1326, 1167, 1127,
1069.
Massespektrum m/e: 436, 417, 403, 311, 277, 235, 159, 125.
Referanseeksempel' 4-4-klorbenzyl-trans-4-[(1E,3E)-4-[4-(trifluormethyl)fenyl]-l,3-butadieny1]cyklohexylsulfoxyd
I 20 ml methylenklorid ble oppløst 211 mg (0,48 mmol) 4-klorbenzyl-trans-4-[(1E,3E)-4-[4-(trifluormethyl)fenyl]-l,3-butadienyl]cyklohexylsulfid, og 104 mg (0,48 mmol) m-klorper-benzosyre (renhet: 80 %) ble tilsatt til løsningen ved 0° C, etterfulgt av omrøring av den resulterende blanding i 5 minutter. En vandig natriumsulfittløsning og ethylacetat ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og det organiske lag ble vasket med en vandig natriumhydrogencarbonatløsning og en vandig NaCl-løsning. Etter at blandingen var tørket ble det urene produkt, erholdt-; ved fordampning av løsningsmidlet, omkrystallisert fra et blandet løsningsmiddel av ethylacetat-hexan, under dannelse av 168 mg (utbytte: 77 %) av tittelforbindelsen med et smeltepunkt, på 212 til 214° C.
NMR-spektrum (270MHz, CDCI3) 5 ppm: 1,1-1,3 (2H, m), 1,5-1,8 (2H, m), 1,9-2,3 (5H, m), 2,42 (IH, tt, J-12, 4Hz), 3,87 (IH, d, J=13Hz), 3,97 (IH, d, J=13Hz), 5,80 (IH, dd, J=15, 7Hz), 6,22 (IH, dd, J=15, i 10Hz), 6,48 (IH, d, J«16Hz), 6,80 (IH, dd, J-16, 10Hz), 7,25 (2H, d, J=BHz), 7,36 (2H, d, J»8Hz), 7,45 (2H, d, J=8Hz), 7,55 (2H, d, J=8Hz). IR-spektrum (KBr) cm"<1>: 1612, 1492, 1325, 1168, 1128, 1069. Massespektrum m/e: 452, 436, 327, 278, 277, 159, 125.
Referanseeksempel 43
Trans-1-(acetylthio)-4-[(1E,3E)-4-[4-(trifluormethyl)fenyl]-l,3-butadien-l-yl]cyklohexan
I 11 ml av et blandet løsningsmiddel av tetrahydrofuran-acetonitril (8:3) ble oppløst 178 mg (0,39 mmol) 4-klor-benzyl-trans-4-[(lE,3E)-4-[4-(trifluormethyl)fenyl]-1,3-butadienyl]cyklohexylsulfoxyd, og 168 mg (1,57 mmol) 2,6-lutidin ble tilsatt til løsningen. Til blandingen ble det tilsatt 165 mg (0,79 mmol) trifluoreddiksyreanhydrid under omrøring ved 0° C. Etter 3 minutter ble en vandig natrium-hydrogencarbonatløsning tilsatt til blandingen, etterfulgt av ekstraksjon med ethylacetat. Det oljeaktige residuum erholdt ved fordampning av løsningsmidlet ble oppløst i 10 ml methylenklorid, og 119 mg (1,17 mmol) triethylamin ble tilsatt til blandingen ved 0° C, etterfulgt av tilsetning av 62 mg (0,79 mmol) acetylklorid til den resulterende blanding. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen fortynnet med ethylacetat og ble vasket med en vandig natriumhydrogencarbonatløsning og en vandig NaCl-løsning. Etter at blandingen var tørket ble det urene produkt, erholdt ved fordampning av løsningsmidlet, underkastet kolonnekromatograf i under anvendelse av 5 g silicagel, og ble eluert med et blandet løsningsmiddel av methylenklorid-hexan (1:1), etterfulgt av rensing med en Rover-kolonne (GrosseB, et blandet løsningsmiddel av ethylacetat-hexan (1:19)) under dannelse av 98 mg (utbytte: 70 %) av tittelforbindelsen med et smeltepunkt på 113 til 115° C. ,
NMR-spektrum (270MHz, CDC13) oppin: 1,2-1,5 (4H, m) , 1,7-1,9 (2H, m) , 2,0-2,2 (3H, m) , 2,31 (3H, s) , 3,37 (IH, tt, J>=12, 4Hz) , 5,82 (IH, dd, J=15, 7Hz), 6,20 (IH, dd, J=15, 10Hz), 6,47 (IH, d, J-16Hz), 6,81 (IB, dd, J-16, 10Hz), 7,45 (2H, d, J-BHz), 7,54 (2H, d, J=8Ez).
IR-spektrum (KBr) cm"<1>: 1688, 1613, 1326, 1157, 1117, 1068. Massespektrum m/e: 354, 335, 311, 277, 235, 159.
Referanseeksempel 44
3—[4-(trifluormethyl)fenyl]-2-propyn-l-ol
I 50 ml diethylamin ble oppløst 5,0 g (22 mmol) 4-brom-pi,a,a-trifluortoluen og 1,25 g (22 mmol) propargylalkohol, og 80 mg (0,11 mmol) bis(trifenylfosfin)palladium (II)-klorid og 40 mg (0,22 mmol) kobber (I)-jodid ble tilsatt til løsnin-gen, etterfulgt av omrøring av den resulterende blanding ved 50° C i 35 minutter.. Til blandingen ble tilsatt 40 mg (0,06 mmol) bis (trifenylfosfin);palladium (II)-klorid, og den resulterende blanding ble omrørt i ytterligere 35 minutter. Etter at blandingen var avkjølt til romtemperatur ble den fortynnet med benzen og ble filtrert, og filtratet ble deretter vasket med vann. Etter at blandingen var tørket ble det urene produkt, erholdt ved fordampning av løsningsmidlet, underkastet kolonnekromatografi under anvendelse av 50 g silicagel, og ble eluert med et blandet løsningsmiddel av ethylacetat-hexan (3:17) under dannelse av 2,21 g (utbytte: 50 %) av tittelforbindelsen som en olje.
NMR-spektrum (270MHz, CDC13) 5 ppm: 1,8 (IH, br, Og), 4,52 (2H, s), 7,54 (2H, d, J=9Hz), 7,57 (2H, d, J=9Hz).
IR-spektrum u,^ (CHC13) cm"<1>: 3610, 1618, 1324, 1172, 1133, 1069, 1019, 844.
Massespektrum m/e: 200, 183, 171, 151, 131.
Referanseeksempel 45
3-[4-(trifluormethyl)fenyl]-2-propynal
I 20 ml methylenklorid ble oppløst 2,21 g (11,0 mmol) 3- [4-(trifluormethyl)fenyl]-2-propyn-l-ol, og 7,43 g (17,5 mmol) av Dess-Martin-reagens ble tilsatt til løsningen under is-avkjøling i løpet av-1,7 timer. Benzen ble tilsatt til den resulterende blanding, og de uløselige bestanddeler ble fjernet ved filtrering, etterfulgt av konsentrering av filtratet under dannelse av 1,83 g (utbytte: 84 %) av tittelforbindelsen som en olje.
NMR-spektrum (270MHz, CDC13) 5 ppm: 7,68 (2H, d, J«9Hz) , 7,71
(2H, d, J=9Hz), 9,45 (IH, 8).
IR-Spektrum vw (CHCI3) cm"<1>: 2197, 1664, 1324, 1175, 1138.
Massespektrum m/e: 198, 197, 170, 151, 120.
Referanseeksempel 46
Ethyl-(E)-5-[ (4-trifluormethyl) fenyl]-2-penten^4--ynoat
Etter at 181 mg (4,54 mmol) 55 % natriumhydrid var vasket med hexan ble det suspendert i 10 ml 1,2-dimethoxyethan, og 1,02 g (4,54 mmol) triethyl-4-fosfonacetat ble tilsatt til suspensjonen under omrøring ved 0° C og under nitrogenatmosfære. Etter 20 minutter ble 500 mg (2,52 mmol) 3-[4-(trifluormethyl)fenyl]-2-propynal tilsatt til blandingen, etterfulgt av omrøring av den resulterende blanding i 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med ethylacetat, is ble tilsatt til blandingen og det organiske lag ble vasket med vann. Det urene produkt erholdt ved avdestillering av løsningsmidlet ble underkastet kolonnekromatografi under anvendelse av 15 g silicagel, og ble eluert med benzen under dannelse av 488 mg (utbytte: 72 %) av tittelforbindelsen som en olje.
NMR-spektrum (270MHz, CDC13) 8 ppm: 1,32 (3H, t, J=7Hz) , 4,25
(2H, q, J-7Hz), 6,35 (IH, d, J=16Hz), 6,97 (IH, d, J»16Hz) , 7,5-7,7
(4H, m) .
IR-spektrum (CHC13) cm"<1>: 1712, 1622, 1316, 1174, 1134. Massespektrum m/e: 268, 240, 223, 195, 183, 175.
Referanseeksempel 47
(E)-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-2-penten-4-yn-l-ol
I 4 ml toluen ble oppløst 480 mg (1,79 mmol) ethyl-(E)-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-2-penten-4-ynoat, og 2,38 ml (3,58 mmol) av en 1,5M diisobutylaluminiumhydrid-toluenløsning ble tilsatt til løsningen under omrøring ved 0° C. Etter 10 minutter ble is tilsatt til blandingen, og de uløselige bestanddeler ble fjernet ved filtrering under anvendelse av celitt. Etter at det organiske lag var tørket ble det urene produkt, erholdt ved fordampning av løsningsmidlet, underkastet kolonnekromatograf i under :an vende Ise av 15 g silicagel, og ble eluert med et blandet løsningsmiddel av ethylacetat-hexan (3:17) under dannelse av 353 mg (utbytte: 87 %) av tittelforbindelsen som en olje.
NMR-spektrum (270MHz, CDC13) 8 ppm: 1,60 (IH, br, OH) , 4,31 (2H, br), 5,99 (IH, d, J=16Hz), 6,40 (IH, dt, J-16, 5Hz), 7,54 (2H, d, J=9Hz), 7,57 (2H, d, J=9Hz).
Referanseeksempel 48
(E)-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-2-penten-4-ynal
I 4 ml methylenklorid ble oppløst 350 mg (1,56 mmol) (E)-5-t>4-(trifluormethyl)fenyl]-2-penten-4-yn-l-ol og 3,5 g aktivt
i mangandioxyd ble tilsatt til løsningen, etterfulgt av omrøring av den resulterende blanding ved romtemperatur i 30 minutter. Det f aste'materiale ble fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert. Filtratet ble deretter underkastet kolonnekromatograf i under anvendelse av 10 g silicagel, og ble eluert med et blandet løsningsmiddel av ethylacetat-hexan (1:24) under dannelse' av 245 mg (utbytte: 70 %) av tittelforbindelsen som en olje.
NMR-spektrum (270MHz, CDC13) 5 ppm: 6,58 (IH, dd, J=16, BHz) , 6,82 (IH, d, J=16Hz), 7,63 (4H, s), 9,65 (IH, d, J=8Hz). IR-spektrum \ max (CHC13) cm"<1>: 1670, 1325, 1132, 1119, 1107, 1072, 845.
Massespektrum We: 224, 196, 195, 175, 170, 146.
Referanseeksempel 49
Methyl-(Z)-4-klor-P-(trifluormethyl)cinnamat
I 10 ml tetrahydrofuran ble oppløst 150 mg (0,47 mmol) bis(2,2,2-trifluorethyl)-(methoxycarbonylmethyl)fosfonat, og 0,94 ml (0,47 mmol) av en 0,5M kaliumhexamethyldisilazid-toluenløsning ble dråpevis tilsatt til blandingen under omrø-ring ved -78° C og under nitrogenatmosfære. 622 mg (2,36 mmol) 18-krone-6 ble deretter tilsatt til blandingen, og den resulterende blanding ble omrørt i 20 minutter, etterfulgt av tilsetning av en løsning av 98 mg (0,47 mmol) 4'-klor-2,2,2-tri-fluoracetofenon oppløst i 1 ml tetrahydrofuran. Temperaturen på reaksjonsblandingen ble langsomt hevet til romtemperatur, og en mettet vandig ammoniumkloridløsning ble tilsatt til blandingen, etterfulgt av ekstraksjon med ethylacetat. Det urene produkt erholdt ved fordampning av løsningsmidlet ble renset over kolonnekromatografi (eluert med 4 % ethylacetat-hexan) under anvendelse av silicagel, under dannelse av 89 mg (utbytte: 70 %, inneholdende ca. 1/10 av (E)-isomer) av tittelforbindelsen som en olje.
NMR-spektrum (270MHz, CDC13) 5 ppm: 3,85 (3H, s), 6,34
(IH, s), 7,34 (2H, d, J=8,6Hz), 7,39 (2H, d, J=8,6Hz).
Referanseeksempel 50
(Z)-4-klor-e-(trifluormethyl)cinnamaldehyd
Ved å følge prosedyrene i Referanseeksempel 21 og 22 ble tittelforbindelsen erholdt som en olje i et utbytte av 81 % fra methyl-(Z)-4-klor-B-(trifluormethyl)cinnamat i 2 trinn.
NMR-spektrum (270MHz, CDC13) 6* ppm: 6,36 (IH, d, J=7,3Hz), 7,38 (2H, d, J=8,6Hz), 7,44 (2H, d, J=8,6Hz), 10,21 (IH, dq, J=7,3, 2,0Hz)
Referanseeksempel 51
Methyl- {2E, 4.Z) -5- (4-klor f enyl) -6,6,6-trif luor-2,4-hexadienoat
(Z)-4-klor-6-(trifluormethyl)cinnamaldehyd og tri-methylfosfonocrotonat ble omsatt på samme måte som i Referanseeksempel 23, under dannelse av tittelforbindelsen som en olje i et utbytte på ca. 90 % (separering og rensing ved kolonnekromatografi).
NMR-spektrum (270MHz, CDC13) 5 ppm: 3,81 (3H, s), 6,15 (IH, d, J=15,2Hz), 6,59 (IH, d, J=ll,9Hz), 7,31 (2H, d, Jo8,6Hz), 7,38 (IH, d, J=8,6Hz), 7,78 (IH, ddq, J=15,2, 11,9, 2,0Hz).
Referanseeksempel 52
(2E,4Z)-5-(4-klorfenyl)-6,6,6-trifluor-2,4-hexadienal
Ved å følge prosedyrene i Referanseeksempel 21 og 22 ble tittelforbindelsen erholdt som en olje i et utbytte på 71 % fra methyl-(2E,4Z)-5-(4-klorfenyl)-6,6,6-trifluor-2,4-hexa-dienoat i 2 trinn.
NMR-spektrum (270MHz, CDC13) 6 ppm: 6,37 (IH, dd, J=15,2, 7,3Hz), 6,72 (IH, d, J=ll,9Hz), 7,33 (2H, d, J=8,6Hz), 7,40 (2H, d, J=8,6Hz), 7,64 (IH, ddq, J=15,2, 11,9, 2Hz), 9,74
(IH, d, J=7,3Hz).
Referanseeksempel 53
2-methyl-2-[ (trans-2-fenyl-l,3-dioxan-5-yl)thio]-41 -(trifluormethyl) propiofenon
I 3,8 ml dimethylformamid ble oppløst 619 mg (2,10 mmol) 2-brom-2-methyl-41 -(trifluormethyl)propiofenon og 500 mg (2,10 mmol) trans-4-acetylthio-2-feny1-1,3-dioxan, og 0,44
ml (2,10 mmol) av en 28 % natriummethoxyd-methanolløsning ble tilsatt til løsningen under omrøring ved romtemperatur og under nitrogenatmosfære. Etter 30 minutter ble vann tilsatt til reaksjonsblandingen, og den resulterende blanding ble ekstrahert med ethylacetat. Løsningsmidlet ble fordampet under dannelse av 860 mg (utbytte: ca. 100 %) av tittelforbindelsen
som et fast materiale.
NMR-spektrum (270MHz, CDC13) 6 ppm: 1,61 (6H, s) , 4,42 (IH, tt, J-ll,6, 5,0Hz), 3,64 (2H( t, J=ll,6Hz), 4,12 (2H, dd, J=ll,6, 5,0Hz), 5,38 (IH, s), 7,3-7,5 (5H, m), 7,68 (2H, d, J»8,2Hz), 8,19 (2H, d, J-8,2Hz).
Referanseeksempel 54
(RS)-3-methy1-3-[(trans-2-fenyl-1,3-dioxan-5-yl)thio]-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol
680 mg (1,66 mmol) 2-methyl-2-[(trans-2-fenyl-1,3-dioxan-5-yl)thio]-4'-(trifluormethyl)propiofenon, 547 mg (2,49 mmol) trimethylsulfoxoniumjodid, 381 mg (6,79 mmol) kaliumhydroxyd og 264 mg (3,82 mmol) 1,2,4-triazol ble oppvar-met under omrøring i 5,7 ml t-butanol ved 80° C i 6 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fordelt mellom kloroform og vann, og kloroformlaget ble fraskilt og tørket, etterfulgt av fordampning av løsningsmidlet. Den således erholdte olje ble underkastet kolonnekromatografi under anvendelse av silicagel, og ble eluert med et blandet løsningsmiddel av ethylacetat-hexan (1:1) under dannelse av 605 ml (utbytte: 74 %) av tittelforbindelsen som et skum.
NMR-spektrum (270MHz, CDC13) 5 ppm: 1,38 (3H, s) , 1,39 (3H, s), 3,55-3,8 (3H, m) , 4,33 (IH, m) , 4,54 (IH, m) , 5,02 (2H, s), 5,37 (IH, s), 5,44 (IH, s), 7,3-7,6 (5H, m) , 7,73 (IH, s) , 7,94 (IH,. s) .
Referanseeksempel 55
(RS)-3-[(l,3-dihydroxy-2-propyl)thio]-3-methyl-2-[4-(trifluormethyl) fenyl]-1-{1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol
(RS)-3-methyl-3-[(trans-2-fenyl-l,3-dioxan-5-yl)-thio]-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol ble behandlet med HC1 i methanol på samme måte som i Referanseeksempel 2, under dannelse av tittelforbindelsen som et skum.
NMR-spektrum (270MHz, CDC13) 5 ppm: 1,30 (3H, s) , 1,42 (3H, s) , 3,35 (IH, m), 3,55-3,8 (3H, m) , 3,96 (IH, dd, J=10,9, S,4Hz), 4,83 (3H, s), 5,26 (IH, d, J=14,6Hz), 5,34 (IH, d, J-14,6Hz) , 7,53 (2H, d, J=8,3Hz), 7,70 (IH, s), 7,75 (2H, d, Jo8,3Hz), 8,26 (IH, s).
Referanseeksempel 56
2-(p-toluensulfonyloxy)-1,3-propandiol
I 50 ml methanol ble oppløst 5,00 g cis-2-fenyl-4-(p-toluensulfonyloxy)-1,3-dioxan, og 5 ml av en 4N HCl-dioxan-løsning ble tilsatt til løsningen, etterfulgt av omrøring av den resulterende blanding ved romtemperatur i 2 timer. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 3,5 g NaHCO^-pulver, og blandingen ble omrørt i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Den således erholdte olje ble underkastet kolonnekromatograf i under anvendelse av silicagel, og ble eluert med ethylacetat under dannelse av 3,70.g (utbytte: 100 %) av tittelforbindelsen som en olje.
NMR-spektrum (60MHz, CDClj) 5 ppm: 2,40 (3H, s) , 3,30 (2H, s) ,
3,73 (4H, d, J=4,5Hz), 4,55 (1H,( kvintett,: J»4,5Hz) , 7,33 (2H, d,
J»8Hz), 7,84 (2E, d, J=8Hz). '
Referanseeksempel 57
Cis-4-(p-toluensulfonyloxy)-2-[(1E,3E)-4-[4-(trifluormethyl)-fenyl]-1,3-butadien-l-yl]-1,3-dioxan
I 4,5 ml methylenklorid ble det oppløst 200 mg (0,81 mmol) 2-(p-toluensulfonyloxy)-1,3-propandiol og 206 mg (0,91 mmol) (2E,4B)-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-2,4-pentadienal, og 15 mg p-toluensulfonsyre og 0,8 g molekylsikter 4A ble tilsatt til løsningen, etterfulgt av omrøring av den resulterende blanding ved 0° C i 1 time. En vandig natriumhydrogencarbonatløs-ning ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble omrørt i 10 minutter. Molekylsilene ble deretter fjernet ved filtrering og filtratet ble ekstrahert med methylenklorid. Oljen erholdt ved fordampning av løsningsmidlet ble separert ved preparativ tynnsjiktskromatografi på silicagel (fremkal-lende løsningsmiddel: 20 % ethylacetat-hexan) under dannelse av 107 mg (utbytte: 29 %) av en transisomer med mindre polaritet og med 153 mg (utbytte: 42 %) av en cis-isomer med høyere polaritet som en olje.
NMR-spektrum (270MHz, CDC13) av cis-isomer 5 ppm: 2,45 (3H, s) , 3,99 (2H, br d, J=13,2Hz), 4,19 (2H, br d, J=13,2Hz), 4,45 (IH, br s), 5,09 (IH, d, J-4,6Hz), 5,82 (IH, dd, J=15,2, 4,6Hz), 6,57 (IH, dd, J-15,2, 10,5Hz), 6,63 (IH, d, J-15,2Hz), 6,82 (IH, dd, J=15,2, 10,5Hz), 7,36 (2H, d, J-B,6Hz), 7,48 (2H, d, J-8,6Hz), 7,56 (2H, d,
J=8,6HZ), 7,85 (2H, d, J=8,6Hz).
Testeksempel 1
Til mus (en gruppe bestående av 10 mus) som var
g
inokulert med 4 til 9 x 10 Candida albicans, ble oralt admi-nistrert 20 mg/kg av preparater etter lf 4 og 24 timer, hvor-etter overlevelsesgraden inntil 21 dager etter infeksjon ble undersøkt. Resultatene av sammenligning av forbindelsen (I) ifølge foreliggende oppfinnelse med kommersielt tilgjengelig Fluconazol" er vist i tabell 2. Fra resultatene fremgår det at forbindelsen (I) utviser en glimrende antifungal aktivitet.
)
Fremstillingseksempel 1
Kapsel
Det således formulerte pulver ble blandet og ført gjennom en 60 mesh sikt, og pulveret ble deretter innkapslet i gelatinkapsel nr. 3 på 250 mg under dannelse av en kapsel.
Fremstillingeeksempel 2
Det således formulerte pulver ble blandet og våt-granulert under anvendelse av et maisstivelses-siktemiddel,
og ble tørket, hvorpå en 200 mg tablett ble fremstilt ved hjelp av en tablett-fremstillingsmaskin. Om nødvendig kan sukker-belegg påføres tabletten.
Forbindelsen av generell formel (I) eller et farmakologisk akseptabelt salt derav ifølge foreliggende oppfinnelse har en glimrende antifungal aktivitet og er anvendbar som et antifungalt middel.

Claims (10)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen: hvor Ar<1> betegner en fenylgruppe med 1 til 3 substituenter, hvor de nevnte substituenter er et halogenatom eller en trifluormetylgruppe; Ar<2> betegner en fenylgruppe eller en pyridylgruppe med 1 eller 2 substituenter som er et halogenatom, en alkylgruppe valgt blant metyl, etyl og propyl substituert med et halogenatom eller halogenatomer, en alkoksygruppe valgt blant metoksy, etoksy og propoksy substituert med et halogenatom eller halogenatomer, en cyanogruppe eller en -S(0)mR<6>-gruppe hvor R<6> betegner en alkylgruppe valgt blant metyl, etyl og propyl som kan være substituert med et halogenatom eller halogenatomer, og m betegner 0 eller 1; R° betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe valgt blant metyl, etyl og propyl; R<1> betegner en alkylgruppe valgt blant metyl, etyl og propyl; R<2>, R<3> R<4> og R<5> kan være like eller forskjellige og betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe valgt blant metyl, etyl og propyl substituert med et halogenatom eller halogenatomer, og hvor q + s er 2 eller 3, hver av R<2>, R<3>, R<4> og R<5> betegner uavhengig av hverandre en gruppe som er lik eller forskjellig fra den andre R<2>, R3, R<4> og R<5>; n er 0; p er 0 eller 1; rerO; q + ser 1,2 eller 3; og A betegner piperidin eller 1,3-dioksan eller et farmakologisk akseptabelt salt derav.
2. Triazolforbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt derav ifølge krav 1, karakterisert ved at Ar<1> er en fenylgruppe med 1 eller 2 substituenter, hvori angitte substituenter betegner et fluoratom, et kloratom eller en trifluormetylgruppe.
3. Triazolforbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt derav ifølge krav 2, karakterisert ved at R° er et hydrogenatom, en metylgruppe eller en etylgruppe.
4. Triazolforbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt derav ifølge krav 3, karakterisert ved at R° er et hydrogenatom eller en metylgruppe.
5. Triazolforbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt derav ifølge krav 1-4, karakterisert ved at R<1> er en metylgruppe eller en etylgruppe.
6. Triazolforbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt derav ifølge krav 5, karakterisert ved at R1 er en metylgruppe.
7. Triazolforbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt derav ifølge krav 1 til 6, karakterisert ved at R2, R<3>, R<4> og R<5> kan være like eller forskjellige og er et hydrogenatom eller en alkylgruppe valgt blant metyl, etyl og propyl substituert med ett eller flere fluor- eller kloratomer.
8. Triazolforbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt derav ifølge krav 7, karakterisert ved at R<2>, R<3>, R<4> og R<5> kan være like eller forskjellige og er et hydrogenatom eller en metyl- eller etylgruppe substituert med ett eller flere fluor- eller kloratomer.
9. Triazolforbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt derav ifølge krav 8, karakterisert ved at R2, R<3>, R<4> og R<5> kan være like eller forskjellige og er et hydrogenatom eller en metylgruppe substituert med ett eller flere fluor- eller kloratomer.
10. Triazolforbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt derav ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt blant 2-(2,4-difluorfenyl)-3-[[2-[2-[4-(tri^ 1,2,4-triazol-1 -yl)-2-butanol, 2-(2,4-difluorfenyl)-l-(lH-l,2,4-tri^ 1,3-dioksan-5-yl]tio]-2-butanol, 2-(2,4-difluorfenyl)-1 -(IH-1,2,4-triazol-1 -yl)-3-[[2-[4-[4-(trifluormetyl)fenyl]-l ,3-butadien-l-yl]-l,3-dioksan-5-yl]tio]-2-butanol, 2-(2,4-difluorfenyl)-3-[[2-[4-[4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoksy)-fenyl]-1,3-butadien-1 -yl]-1,3 -dioksan-5-yl] tio]-1 -(1H-1,2,4-triazol-1 -yl)-2-butanol, 2-(2,4-difluorfenyl)-3-[[2-[4-(4-kiorfenyl)-5,5,5-trifluor-1,3-pentadien-1 -yl]-1,3-dioksan-S-ylltiol-l-ClH-l^^-triazol-l-y^-butanol, 2-(2,4-dilfuorfenyl)-3-[[l-[4-(trifm^ triazol-1 -yl)-2-butanol,
2- (2,4-dilfuorfenyl-1 -(IH-1,2,4-triazol-l -yl)-3-[[l -[5-[4<trifluormetoksy)fenyl]-2,4-pentadienoyl]piperidin-4-yl]tio]-2-butanol,
3- metyl-1 -(1H-1,2,4-triazol-1 -yl)-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]-3-[[2-[4-(trifluonnetyl)fenyl]-l,3-butadien-l-yl]-l,3-dioksan-5-yl]tio]-2-butanol,
2- (2,4-difluorfenyl)-1-( IH-1,2,4-triazol-1 -yl)-3-[[2-[4-(trifluormetyltio)fenyl]-1,3-butadien- l-yl]-l ,3-dioksan-5-yl]tio]-2-butanol,
3- [[2-[4-[4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoksy)fenyl]-1,3-butadien-l -yl]-l ,3-dioksan-5-yl]tio]-l - (1H-1,2,4-triazol-1 -yl)-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]-2-butanol,
1 -(1H-1,2,4-triazol- l-yl)-2-[4-(rrifluormetyl)feny butadien-1 -yl]-1,3-dioksan-5-yl]tio]-2-butanol, 2-(2,4-difluorfenyl)-l-(lH-l,2,4-tirazol-l-yl)-3-[[2-[4-[4-(trifluom^ l,3-butadien-l-yl]-l,3-dioksan-5-yl]tio]-2-butanol, 2-(2,4-dilfuorfenyl)-1 -(1H-1,2,4-triazol-1 -yl)-3-[[2-[6-[4-(trifluormetyl)fenyl]-1,3,5-heksatrien-1 -yl]-1,3-dioksan-5-yl]tio]-2-butanol, eller 2-(2,4-difluorfenyl)-3-metyl-1 -(1 H-l ,2,4-triazol-l-yl)-3-[[2-[4-[4-(triflu6rmetyl)fenyl]-I, 3-butadien- 1-yl]-1,3-dioksan-5-yl]tio]-2-butanol, eller et farmakologisk akseptabelt salt derav. II. Antifungalt middel, karakterisert ved at det inneholder triazolforbindelsen eller et farmakologisk akseptabelt salt derav ifølge krav 1 til 10 som aktiv bestanddel.
NO19974588A 1995-04-06 1997-10-03 Triazol-antifungalt middel NO319218B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP8105295 1995-04-06
PCT/JP1996/000932 WO1996031491A1 (fr) 1995-04-06 1996-04-05 Agent antifongique de triazole

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO974588D0 NO974588D0 (no) 1997-10-03
NO974588L NO974588L (no) 1997-12-08
NO319218B1 true NO319218B1 (no) 2005-07-04

Family

ID=13735652

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19974588A NO319218B1 (no) 1995-04-06 1997-10-03 Triazol-antifungalt middel

Country Status (18)

Country Link
US (5) US5977152A (no)
EP (1) EP0841327B1 (no)
KR (1) KR100367327B1 (no)
CN (1) CN1151138C (no)
AT (1) ATE206410T1 (no)
CA (1) CA2217516C (no)
CZ (1) CZ292377B6 (no)
DE (1) DE69615694T2 (no)
DK (1) DK0841327T3 (no)
ES (1) ES2164238T3 (no)
HK (1) HK1009803A1 (no)
HU (1) HU227320B1 (no)
MX (1) MX9707697A (no)
NO (1) NO319218B1 (no)
NZ (1) NZ304438A (no)
PT (1) PT841327E (no)
RU (1) RU2146250C1 (no)
WO (1) WO1996031491A1 (no)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU5779598A (en) * 1997-02-04 1998-08-25 Sankyo Company Limited Triazole derivatives
US6275026B1 (en) * 1999-08-10 2001-08-14 Trw Inc. Position sensing device
CZ297383B6 (cs) * 1999-09-09 2006-11-15 Sankyo Company Limited Deriváty triazolu s protiplísnovými úcinky
US6391903B1 (en) 1999-09-09 2002-05-21 Sankyo Company, Limited Triazole derivatives having antifungal activity
TW591024B (en) 2000-03-27 2004-06-11 Sankyo Lifetech Company Ltd An amide type triazole compound having antifungal activity
AU2002215213A1 (en) * 2000-11-16 2002-05-27 Sankyo Company Limited Carbamoyl-bearing triazole fungicides
US7687434B2 (en) * 2000-12-22 2010-03-30 Monsanto Technology, Llc Method of improving yield and vigor of plants
HUP0303249A3 (en) 2001-02-22 2007-03-28 Sankyo Co Water-soluble triazole fungicide compounds and pharmaceutical compositions containing them
EP1429604A4 (en) 2001-09-27 2005-03-30 Monsanto Technology Llc FUNGICIDAL COMPOSITIONS AND CORRESPONDING APPLICATIONS IN AGRICULTURE
WO2004108134A1 (ja) * 2003-06-06 2004-12-16 Sankyo Company, Limited トリアゾール化合物を含有する医薬組成物
CN112137972A (zh) * 2020-09-16 2020-12-29 石家庄四药有限公司 一种氟康唑片剂组合物、片剂及制备方法

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK161382C (da) * 1982-04-01 1991-12-09 Pfizer Fremgangsmaade til fremstilling af 1,2,4-triazol-forbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
US4507484A (en) * 1982-07-24 1985-03-26 Pfizer Inc. Triazole antifungal agents
US4505919A (en) * 1982-10-09 1985-03-19 Pfizer Inc. Antifungal S-arylmethyl- and S-heterocyclylmethyl ethers of 2-aryl-3-mercapto-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl) propan-2-ols
AU572889B2 (en) * 1983-09-26 1988-05-19 Sumitomo Chemical Company, Limited 1,2,4 - triazolyl propanols
JPS6069071A (ja) * 1983-09-26 1985-04-19 Sumitomo Chem Co Ltd Ν−置換−１，２，４−トリアゾ−ル類
JPS60136570A (ja) * 1984-08-27 1985-07-20 Sumitomo Chem Co Ltd １，２，４−トリアゾリルプロパノ−ル類
DE3402166A1 (de) * 1984-01-23 1985-07-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Azolyl-aryl-alkanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
KR930004193B1 (ko) * 1984-10-02 1993-05-21 스미또모 세이야꾸 가부시끼가이샤 N-치환된 트리아졸 유도체의 제조방법
JPS6185369A (ja) 1984-10-02 1986-04-30 Sumitomo Seiyaku Kk １，２，４−トリアゾ−ル誘導体
CN1008735B (zh) * 1984-11-02 1990-07-11 拜尔公司 以取代的氮杂茂基甲基-环丙基-甲醇衍生物为活性成分的组合物
HUT53889A (en) * 1988-03-04 1990-12-28 Sankyo Co. Ltd.,Jp Fungicides comprising triazole derivatives as active ingredient and process for producing the active ingredient
JPH02191262A (ja) * 1988-03-04 1990-07-27 Sankyo Co Ltd トリアゾール誘導体
IE903395A1 (en) * 1989-09-26 1991-04-10 Takeda Chemical Industries Ltd Triazole compounds, their production and use
TW206224B (no) * 1989-12-14 1993-05-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
EP0446877A3 (en) * 1990-03-15 1992-05-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Triazoles, their production and use
JPH04211070A (ja) * 1990-03-15 1992-08-03 Takeda Chem Ind Ltd トリアゾール化合物およびその用途
CA2049802A1 (en) 1990-08-26 1992-02-27 Sadao Oida Anti-fungal triazole derivatives, their preparation and uses
EP0510700A3 (en) * 1991-04-26 1992-12-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Azole compounds, their production and use
JPH06247944A (ja) * 1992-12-28 1994-09-06 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規な１，２，４−トリアゾール誘導体
US5393269A (en) * 1994-01-12 1995-02-28 Atkinson, Jr.; William A. Bowling pin setting mechanism and scissor arms

Also Published As

Publication number Publication date
US5977152A (en) 1999-11-02
US6300357B1 (en) 2001-10-09
MX9707697A (es) 1997-12-31
US6306880B1 (en) 2001-10-23
HK1009803A1 (en) 1999-10-08
NZ304438A (en) 1999-04-29
NO974588D0 (no) 1997-10-03
EP0841327B1 (en) 2001-10-04
ES2164238T3 (es) 2002-02-16
KR19980703644A (ko) 1998-12-05
NO974588L (no) 1997-12-08
DK0841327T3 (da) 2002-01-21
HUP9801133A2 (hu) 1998-08-28
DE69615694T2 (de) 2002-07-11
PT841327E (pt) 2002-02-28
ATE206410T1 (de) 2001-10-15
HUP9801133A3 (en) 2000-03-28
AU5162496A (en) 1996-10-23
CZ310597A3 (cs) 1998-02-18
AU694638B2 (en) 1998-07-23
US20010031778A1 (en) 2001-10-18
CN1187191A (zh) 1998-07-08
CN1151138C (zh) 2004-05-26
RU2146250C1 (ru) 2000-03-10
WO1996031491A1 (fr) 1996-10-10
CA2217516A1 (en) 1996-10-10
DE69615694D1 (de) 2001-11-08
US20010031768A1 (en) 2001-10-18
KR100367327B1 (ko) 2003-03-03
CZ292377B6 (cs) 2003-09-17
EP0841327A1 (en) 1998-05-13
EP0841327A4 (en) 1998-09-30
HU227320B1 (en) 2011-03-28
CA2217516C (en) 2003-01-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3808706B2 (ja) レニンインヒビター
US6232329B1 (en) Tetrahydropyridine-(or 4-hydroxypiperidine) alkylazoles
US5405861A (en) Triazole compounds and antifungal compositions thereof
CZ284318B6 (cs) Triazolové deriváty, způsob jejich přípravy a použití a meziprodukty tohoto postupu
JPH0542434B2 (no)
NO319218B1 (no) Triazol-antifungalt middel
JP2007502268A (ja) フルオロビニル基を有する抗真菌性アゾール誘導体及びその製造方法
JP3622882B2 (ja) トリアゾール誘導体を含有する医薬
JP3782455B2 (ja) アポリポタンパク質−ｂ合成阻害剤としての新規なトリアゾロン
JP2902345B2 (ja) トリアゾール抗真菌剤
US5770740A (en) Aminoalkyloximers
CZ20022358A3 (cs) Nové deriváty imidazolu
CA2228286A1 (en) Substituted 1-indolylpropyl-4-phenethylpiperazine derivatives
JPH10279567A (ja) トリアゾール誘導体
JPH1180135A (ja) 抗真菌トリアゾール化合物
TW391965B (en) Triazole derivatives and antifungic pharmacentical compositions
WO1997017337A1 (en) Substituted 1-indolylpropyl-4-benzyl-tetrahydropyridine derivatives
JP2000044547A (ja) トリアゾール誘導体を含有する抗真菌剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees