CZ292377B6

CZ292377B6 - Antifungální triazolové sloučeniny, způsob jejich přípravy a jejich použití

Info

Publication number: CZ292377B6
Application number: CZ19973105A
Authority: CZ
Inventors: Sadao Oida; Teruo Tanaka; Yawara Tajima; Toshiyuki Konosu; Atsushi Somada; Takeo Miyaoka; Hiroshi Yasuda
Original assignee: Sankyo Company, Limited
Priority date: 1995-04-06
Filing date: 1996-04-05
Publication date: 2003-09-17
Also published as: NO974588L; WO1996031491A1; HUP9801133A2; CN1151138C; US6300357B1; KR100367327B1; HU227320B1; ES2164238T3; NO974588D0; US20010031778A1; DK0841327T3; KR19980703644A; NO319218B1; RU2146250C1; EP0841327A1; HUP9801133A3; AU694638B2; AU5162496A; ATE206410T1; US6306880B1

Abstract

Slou enina obecn ho vzorce I, kde Ar.sup.1.n. znamen fenylovou skupinu, kter m e b²t substituov na, Ar.sup.2.n. znamen fenylovou skupinu, kter m e b²t substituov na nebo znamen 5- nebo 6- lennou aromatickou heterocyklickou skupinu, kter m e b²t substituov na, R.sup.0.n. znamen atom vod ku nebo ni Ü alkylovou skupinu, R.sup.1.n. znamen ni Ü alkylovou skupinu, R.sup.2.n. a R.sup.5.n. znamen atom vod ku nebo alkylovou skupinu, kter m e b²t substituov na atomem halogenu, n znamen 0, p znamen 0 nebo 1, q, r a s znamenaj 0, 1 nebo 2, A znamen 1,3-dioxanov² azetidinov², pyrrolidinov², piperidinov² nebo homopiperidinov² kruh; nebo jej farmaceuticky p°ijateln s l; za p°edpokladu, e kdy q, r a s v dy znamen 0 a A znamen skupinu uvedenou v²Üe obsahuj c atom dus ku, uveden² atom dus ku nen v z n p° mo k sti -S(O).sub.n.n.-.\

Description

Antifungální triazolové sloučeniny, způsob jejich přípravy a jejich použití

Oblast techniky

Vynález se týká 1,2,4-triazolových sloučenin představovaných obecným vzorcem I, které jsou zejména účinné proti mykotickým nemocem u lidí a způsobu jejich přípravy.

Dosavadní stav techniky

V japonské bezprůzkumové patentové publikaci (KOKAI) č. Sho 61-85369 se popisuje sloučenina, která je analogická sloučenině podle vynálezu ve které část odpovídající části obecného vzorce

-A-ÍCOMR^KlR^q-ÍCsCjHR^RVAr’ ve vzorci I je alkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina nebo cykloalkylová skupina, vykazuje antifungální účinnost.

Podstata vynálezu

Vynálezci předkládané přihlášky vynálezu provedli řadu studií s cílem, nalézt excelentnější antifungální sloučeniny a zjistili, že sloučenina podle vynálezu je vynikající antifungální sloučenina k uskutečnění vynálezu.

Vynález se týká triazolové sloučeniny obecného vzorce I

R* ohI

Tr* S (O) n-A- (CO) p- (R’C=CR^J) q- (C=C> r- (R*C=CR⁵) .-Ar²Ar¹

kde Ar¹ znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu obsahující 1 až 3 substituenty vybrané ze souboru který zahrnuje atom halogenu nebo trifluormethylovou skupinu,

Ar² znamená fenylovou skupinu nebo 5- nebo 6-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu (kde uvedená aromatická heterocyklická skupina obsahuje alespoň jeden atom dusíku, kyslíku nebo síry) nebo fenylovou skupinu nebo 5- nebo 6-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 3 substituenty [uvedené substituenty představují alkylovou skupinu vybranou methylu, ethylu, propylu, izopropylu, butylu, izobutylu, se£-butylu, a fórc-butylu, alkoxyskupinu vybranou z methoxy, ethoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, izobutoxy, seÁ:-butoxy a fórc-butoxyskupiny, atom halogenu, alkylovou skupinu vybranou z methylu, ethylu, propylu, izopropylu, butylu, izobutylu, sefc-butylu, a fórc-butylu, substituovanou atomem halogenu nebo atomy halogenu, alkoxyskupinu vybranou z methoxy, ethoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, izobutoxy, sefc-butoxy a fórc-butoxyskupiny, substituované atomem halogenu nebo atomy halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu -S(O)_mR⁶ (skupina R⁶znamená nižší alkylovou skupinu, vybranou methylu, ethylu, propylu, izopropylu, butylu, izobutylu, sefc-butylu, a fórc-butylu, která může být substituována atomem halogenu nebo atomy halogenu a m znamená 0, 1 nebo 2) nebo skupinu -NHCOR⁷ (kde R⁷ znamená alkylovou skupinu vybranou z methylu, ethylu, propylu, izopropylu, butylu, izobutylu, sefc-butylu a fórc-butylu)] a uvedená aromatická heterocyklická skupina obsahuje alespoň jeden atom dusíku, kyslíku nebo síry];

-1CZ 292377 B6

R° znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu vybranou z methylu, ethylu, propylu, izopropylu, butylu, izobutylu, se£-butylu a fórc-butylu;

R¹ znamená alkylovou skupinu vybranou z methylu, ethylu, propylu, izopropylu, butylu, izobutylu, se^-butylu a fórc-butylu;

R², R³, R⁴ a R⁵ mohou být stejné nebo různé a znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu vybranou z methylu, ethylu, propylu, izopropylu, butylu, izobutylu, sefc-butylu a terc-butylu, nebo alkylovou skupinu, vybranou z methylu, ethylu, propylu, izopropylu, butylu, izobutylu, sefc-butylu a tórc-butylu, substituovanou atomem halogenu nebo atomy halogenu, a kde q a/nebo s představuje 2, každý R², R³, R⁴ a R⁵ znamená nezávisle skupinu, která je stejná nebo se liší od jiných skupin R², R³, R⁴ a R⁵;

n znamená 0;

p znamená 0 nebo 1;

q, r a s znamenají 0, 1 nebo 2 a

A znamená 1,3-dioxanový, azetidinový, pyrrolidinový, piperidinový nebo homopiperidinový kruh;

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl;

za předpokladu, že když q, r a svždy znamená 0 a A znamená azetidinový, pyrrolidinový, piperidinový nebo homopiperidinový kruh, přičemž atom dusíku v kruhu není vázán přímo k části -S(O)_n_.

Shora uvedený atom halogenu je například atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu, výhodně atom fluoru nebo chloru.

Nižší alkylová skupina je například methylová, ethylová, izopropylová, butylová, izobutylová, sefc-butylová nebo fórc-butylová skupina, výhodně methylová, ethylová, propylová nebo izopropylová skupina.

Nižší alkoxyskupina je například methoxy, ethoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, izobutoxy, sefc-butoxy a fórc-butoxyskupina, výhodně methoxy, ethoxy, propoxy nebo izopropoxyskupina.

5- nebo 6-členná aromatická skupina Ar² je například furylová, thienylová, pyrrolylová, pyrazolylová, pyrimidinylová nebo pyrazolylová skupina, výhodně furylová, thienylová, pyrrolylová nebo pyridylová skupina.

4- až 7-členná alifatická karbocyklická skupina obsahující 4 až 7 atomů uhlíku A, je například cyklobutanový, cyklopentanový, cyklohexanový nebo cyklobutanový kruh, výhodně cyklobutanový, cyklopentanový nebo cyklohexanový kruh.

4- až 7-členná alifatická heterocyklická skupina obsahující alespoň jeden atom dusíku, kyslíku nebo síry A, je například azetidinový, pyrrolidinový, piperidinový, homopiperidinový, 1,3-dioxanový kruh.

Výhodná sloučenina obecného vzorce I je sloučenina, ve které:

Ar¹ je dichlorfenylová, difluorfenylová, chlorfenylová, fluorfenylová, (trifluormethyl)fenylová nebo fluor(trifluormethyl)fenylová skupina, výhodně 2,4-dichlorfenylová, 2,4-difluorfenylová, 4-chlorfenylová, 4-fluorfenylová, 4-(trifluormethyl)fenylová nebo 2-fluor-4-(trifluormethyl)fenylová skupina, zvlášť výhodně 2,4-difluorfenylová nebo 4-(trifluormethyl)fenylová skupina,

Ar² je fluorfenylová, chlorfenylová, difluorfenylová, dichlorfenylová, (trifluormethyl)fenylová, (trichlormethyl)fenylová, fluor-(trifluormethyl)fenylová, (difluormethoxy)fenylová, (trifluor

-2CZ 292377 B6 methoxy)fenylová, (2,2,2-trifluorethoxy)fenylová (l,l,2,2-tetrafluorethoxy)fenylová, (2,2,3,3tetrafluorpropoxy)fenylová, fluor(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)fenylová, nitrofenylová, fluomitrofenylová, kyanofenylová, chlorkyanofenylová, (methylthio)fenylová, (methylsulfinyl)fenylová, (methylsulfonyl)fenylová, (trifluormethylthio)fenylová, (trifluormethylsulfmyl)fenylová, (trifluormethylsulfonyl)fenylová, chlorpyridylová, (trifluormethyl)pyridylová, (2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)pyridylová, (trifluormethyl)fuiylová, chlorthienylová nebo (trifluormethyl)thienylová skupina, výhodně 4—fluorfenylová, 4-chlorfenylová, 2,4-difluorfenylová, 2,4-dichlorfenylová, 4-(trifluormethyl)fenylová, 4-(trichlormethyl)fenylová, 2-fluor-4-(trifluormethyl)fenylová,

4- (difluormethoxy)fenylová, 3-(trifluormethoxy)fenylová, 4-(trifluormethoxy)fenylová, 4(2,2,2-trifluorethoxy)fenylová, 4-( 1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenylová, 4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)fenylová, 2-fluor-4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)fenylová, 4-nitrofenylová, 2-fluor-4nitrofenylová, 4-kyanofenylová, 2-chlor-4-kyanofenylová, 4-(methylthio)fenylová, 4-(methylsulfinyl)fenylová, 4-(methylsulfonyl)fenylová, 4-(trifluormethylthio)fenylová, 4-(trifluormethylsulfinyl)fenylová, 4—(trifluormethylsulfonyl)fenylová, 6-chlor-3-pyridylová, 6-(trifluormethyl)-3-pyridylová, 5-chlor-2-pyridylová, 6-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)-3-pyridylová,

5- (trifluormethyI)-2-furylová, 5-chlor-2-thienylová nebo 5-(trifluormethyl)-2-thienylová skupina, zvlášť výhodně 4-chlorfenylová, 4-(trifluormethylthio)fenylová, 4-(trifluormethylsulfonyljfenylová, 4-(trifluormethyl)fenyIová, 4-(trifluormethoxy)fenylová nebo 4-(2,2,3,3tetrafluorpropoxy)fenylová skupina,

R° je atom vodíku, methylová, ethylová nebo propylová skupina, výhodně atom vodíku, methylová nebo ethylová skupina, zvlášť výhodně atom vodíku nebo methylová skupina,

R¹ je methylová, ethylová nebo propylová skupina, výhodně methylová nebo ethylová skupina, zvlášť výhodně methylová skupina,

R², R³, R⁴ a R⁵ mohou být stejné nebo různé a jsou atom vodíku, methylová, ethylová, propylová nebo trifluormethylová skupina, výhodně atom vodíku, methylová nebo trifluormethylová skupina, zvlášť výhodně atom vodíku nebo trifluormethylová skupina, n je 0,1 nebo 2, zvlášť výhodně 0, p je 0 nebo 1, zvlášť výhodně 0, q je 0,1 nebo 2, zvlášť výhodně 1, r je 0,1 nebo 2, zvlášť výhodně 0 nebo 1, s je 0, 1 nebo 2, zvlášť výhodně 1

A je cyklobutanový, cyklopentanový, cyklohexanový, azetidinový, pyrrolidinový, piperidinový, tetrahydrofuranový, tetrahydropyranový, tetrahydrothiofenový, 1,3-dioxanový, 1,3-dithianový, tetrahydrooxazinový nebo tetrahydrothiazinový kruh, výhodně cyklobutanový, cyklohexanový, azetidinový, piperidinový, 1,3-dioxanový, 1,3-dithianový, tetrahydrooxazinový nebo tetrahydrothiazinový kruh, zvlášť výhodně cyklohexanový, piperidinový, 1,3-dioxanový nebo 1,3dithianový kruh.

Výhodná sloučenina obecného vzorce I je sloučenina ve které Ar¹ je 4-chlorfenylová, 2,4-difluorfenylová, 2,4-dichlorfenylová nebo 4-(trifluormethyl)fenylová skupina, R° je atom vodíku nebo methylová skupina, R¹ je methylová skupina a část představovaná obecným vzorcem:

-S(O)_n-A-(CO)p4R²C=CR³)q-(C-C)r-(R⁴C=CR⁵)s-Ar² je skupina jak je uvedeno v tabulce 1.

-3CZ 292377 B6

Tabulka 1

Příklad -S(O)_n-A-(CO)_p-(R²C=CR³)q-(C«G)r-(R⁴C=CR⁵)S-Ar²

-4CZ 292377 B6

Cl

-5CZ 292377 B6

-6CZ 292377 B6

ochf₂

s

cf₃

-8CZ 292377 B6

^N0Z

CN

— S

OCF₃

-9CZ 292377 B6

so₂ch₃

s°₂cf₃

Cl

cf₃

‘ČI

- 10CZ 292377 B6

och₂cf₂chf₂

Cl

-11CZ 292377 B6

- 12CZ 292377 B6

-13CZ 292377 B6

- 14CZ 292377 B6

N

Stí říši

S94 ?«3 ch₃

0'

CF3

CHg •<^^NC0^/^^s^^CF3 ‘S

ACf₃

-15CZ 292377 B6

-16CZ 292377 B6

- 17CZ 292377 B6

-18CZ 292377 B6

-19CZ 292377 B6

-20CZ 292377 B6

-21CZ 292377 B6

-22CZ 292377 B6

-23CZ 292377 B6

-24CZ 292377 B6

-25CZ 292377 B6

-26CZ 292377 B6

Výhodné sloučeniny v tabulce 1 zahrnují ty, které mají substituenty 4, 6, 7, 13,16,18,22,25,32, 36, 40, 43, 44, 47, 52, 53, 61, 63, 71, 76, 96, 107, 123, 127, 142, 174, 176, 177, 178, 181, 182, 183 a 186 a zejména výhodné sloučeniny zahrnují:

2-(2,4-difluorfenyl)-3-[[2-[2-[4-(trifluormethyl)fenyl]vinyl]-l,3-dioxan-5-yl]thio]-l-(lHl,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol (sloučenina odpovídající Příkladu 2),

2-(2,4-difluorfenyl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-3-[[2-[2-[4-(trifluormethoxy)fenyl]vinyl]-

1.3- dioxan-5-yl]thio]-2-butanol (sloučenina odpovídající Příkladu 11),

2-(2,4-difluorfenyl)-l-(lH-l ,2,4-triazol-l-yl)-3-[[2-[2-[4-(trifluormethyl)fenyl]-l ,3butadien-l-yl]thio]-l,3-dioxan-5-yl]thio]-2-butanol (sloučenina odpovídající Příkladu 15),

2-(2,4-difluorfenyl)-3-[[2-[4-[4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)fenyl]-l,3-butadien-l-yl]-l,3-dioxan-5-yl]thio]-l-(lH-l,2,4—triazol-l-yl)-2-butanol (sloučenina odpovídající Příkladu 16),

2-(2,4-difluorfenyl)-3-[[2-[4-[4-(chIorfenyl)-4,4,4-trifluor-l,3-pentadien-l-yl]-l,3-dioxan-

1- yl]thio]-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol (sloučenina odpovídající Příkladu 18)

2- (2,4-difluorfenyl)-3-[[l-[4-(trifluormethoxy)cinnamoyl]piperidin-4-yl]thio]-l-(lH-l,2,4triazol-l-yl)-2-butanol (sloučenina odpovídající Příkladu 21),

2-(2,4-difluorfenyl)-3-[[l-[4-mtrocmnamoyl]piperidin-4-yl]thio]-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)2-butanol (sloučenina odpovídající Příkladu 23),

2- (2,4-difluorfenyl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-3-[[l-[5-[4-(trifluormethoxy)fenyl]-2,4pentadienoyl]piperidin-4-yl]thio]-2-butanol (sloučenina odpovídající Příkladu 24),

3- methyl-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-[[2-[4-(trifluormethyl)fenyl]-l,3-butadien-l-yl]-l,3-dioxan-5-yl]thio]-2-butanol (sloučenina odpovídající Příkladu 31),

2- (2,4-difluorfenyl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-3-[[2-[4-(trifluormethylthio)fenyl]-l,3-butadien-l-yl]-l,3-dioxan-5-yl]thio]-2-butanol (sloučenina odpovídající Příkladu 32),

3- [[2-[4-[4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)fenyl]-l,3-butadien-l-yl]-l,3-dioxan-5-yl]thio]-l(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]-2-butanol (sloučenina odpovídající Příkladu 33),

1- (lH-l,2,4-triazol-l~yl)-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-[[2-[4-[4-(trifluormethyl)fenyl]-l,3butadien-l-yl]-l,3-dioxan-5-yl]thio]-2-butanol (sloučenina odpovídající Příkladu 34),

2- (2,4-difluorfenyl>-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-3-[[2-[4-[4-(trifluormethylsulfinyl)fenyl]-

1.3- butadien-l-yl]-l,3-dioxan-5-yl]thio]-2-butanol (sloučenina odpovídající Příkladu 35),

2-(2,4-difluorfenyl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-3-[[4—[4-(trifluormethyl)fenyl]-l,3-butadien-

1- yl]-cyklohexyl]thio]-2-butanol (sloučenina odpovídající Příkladu 36),

2- (2,4-difluorfenyl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-3-[[2-[6-[4-(trifluormethyl)fenyI]-l,3,5-hexatrien-l-yl]-l,3-dioxan-5-yl]thio]-2-butanol (sloučenina odpovídající Příkladu 37),

2-(2,4-difluorfenyl)-3-methyl-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-3-[[2-[4-[4-(trifluormethyl)fenyl]- l,3-butadien-l-yl]-l,3-dioxan-5-yl]thio]-2-butanol (sloučenina odpovídající Příkladu 38) a

-27CZ 292377 B6

2-(2,4-difluorfenyl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-3-[[2-[4-[4-(trifluormethyl)fenyl]-l-buten-3ín-l-yl]-l,3-dioxan-5-yl]thio]-2-butanol (sloučenina odpovídající Příkladu 39).

Triazolová sloučenina obecného vzorce I podle vynálezu má alespoň dva asymetrické atomy uhlíku a existuje ve formě optických izomerů a diastereomerů. Optický izomer a oba antipody mohou být získány obecným optickým štěpením nebo asymetrickou syntézou. Dále, diastereomery mohou být odděleny konvenčními separačními způsoby, jako je firakční rekrystalizace a chromatografie. Sloučenina obecného vzorce I podle vynálezu zahrnuje jeden z těchto izomerů nebo jejich směsi.

Triazolové sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu mohou být použity jako antifungální činidla jako taková nebo ve formě farmaceuticky přijatelných solí. Farmaceuticky přijatelná sůl obecného vzorce I zahrnuje například sůl anorganických kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová a kyselina dusičná, soli karboxylových kyselin, jako je kyselina octová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina šťavelová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina citrónová a kyselina jablečná, soli sulfonových kyselin, jako je kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová a kyselina toluensulfonová a soli aminokyselin, jako je kyselina glutamová nebo kyselina aspartová, výhodně soli karboxylových kyselin.

Mimochodem, hydráty sloučeniny obecného vzorce I a hydráty solí sloučeniny obecného vzorce I jsou rovněž zahrnuty mezi sloučeniny podle vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmakologicky přijatelné soli mají významné fungicidní účinky a v případě, když jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli použity jako antifungální činidlo, mohou být podány jako takové nebo ve směsi například s vhodným farmakologicky přijatelným excipientem nebo ředidlem orálně ve formě tablet, kapslí, granulí, prášku nebo sirupu nebo parenterálně ve formě injekčních přípravků.

Tyto přípravky se připraví známými způsoby, za použití aditiv jako jsou excipienty (například deriváty cukrů, jako je laktóza, sacharóza, glukóza, mannitol a sorbitol, deriváty škrobu, jako je kukuřičný škrob, bramborový škrob, α-škrob, dextrin a karboxymethylová škrob, deriváty celulózy, jako je krystalická celulóza, nízko hydroxypropyl-substituovaná celulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, karboxymethylcelulóza vápenatá a vnitřně síťovaná karboxymethylcelulóza sodná, arabská guma, dextran, Pullulan, křemičité deriváty, jako je světlý anhydrid kyseliny křemičité, syntetický křemičitan hlinitý a hlinitometakřemičitan hořečnatý, fosforečnanové deriváty, jako je fosforečnan vápenatý, uhličitanové deriváty, jako je uhličitan vápenatý a síranové deriváty, jako je síran vápenatý), pojivá (například shora uvedené excipienty, želatina, polyvinylpyrrolidon a Macrogol), dezintegrační činidla, například shora uvedené excipienty, chemicky modifikované deriváty škrobu a celulózy, jako je croskarmelóza sodná, karboxymethylovaný škrob sodný a můstkový polyvinylpyrrolidon), mazadla (například talek, kyselina stearová a stearáty kovů, jako je stearát vápenatý a stearát hořečnatý, koloidní oxid křemičitý, vosky, jako je včelí vosk a vorvaňovina, kyselina boritá, glykol, karboxylové kyseliny, jako je kyselina fumarová a kyselina adipová, karboxylát sodný, jako je benzoát sodný, sírany, jako je síran sodný, leucin, laurylsírany, jako je laurylsíran sodný a laurylsíran hořečnatý, deriváty kyseliny křemičité, jako je anhydrid kyseliny křemičité a hydrát kyseliny křemičité a deriváty škrobu uvedené ve shora uvedených excipientech), stabilizátory (například p-hydroxybenzoáty, jako je methylparaben a propylparaben, alkoholy, jako je chlorbutanol, benzylalkohol a polyethylenglykol, benzalkoniumchlorid, fenoly, jako je fenol a kresol, thimerosal, anhydrid kyseliny octové, kyselina sorbová), korrigenty (například obvykle používaná sladidla, okyselovadla a parfémy), suspenzační činidla (například polysorbát 80 a karboxymethylcelulóza sodná), ředidla a rozpouštědla pro přípravky (například voda, ethanol a glycerin). Dávka závisí na stavu a věku pacienta který má být léčen, je žádoucí podávat 1 až 6 dávek denně, v závislosti na podmínkách: v případě orálního podání nižší limit u dospělých zahrnuje pokaždé 1 mg (výhodně 5 mg) a vyšší limit zahrnuje 2000 mg (výhodně 1000 mg), v případě intravenózního podání nižší

-28CZ 292377 B6 limit u dospělých zahrnuje pokaždé 0,1 mg (výhodně 0,5 mg) a vyšší limit zahrnuje 600 mg (výhodně 500 mg).

Ze sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se sloučenina obecného vzorce la, kde R° znamená atom vodíku a n=0 může připravit podle postupu uvedeném dále:

(kde Ar¹ a R¹ mají stejný význam jak je uvedeno shora a R⁸ znamená skupinu obecného vzorce:

-A-(CO)_p-(R²C=CR³)q-(C-C)r-(R⁴C=CR^s)s-Ať² popsanou shora). Specifičtěji se žádaná sloučenina la připraví reakcí epoxidové sloučeniny 2 popsané v japonské patentové přihlášce bez průzkumu (KOKA!) č. Hei 2-191 262 (27. července, 1990) s merkaptanem 3 nebo jeho derivátem s esterem kyseliny octové při bazických podmínkách. Jako rozpouštědlo se při reakci používají výhodně alkoholy, jako je methanol, ethanol a propanol, aprotická rozpouštědla, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid, dimethylsulfoxid, acetonitril a tetrahydrofuran. Nicméně, v případě, kdy se reakce provede ve shora uvedeném aprotickém rozpouštědle za použití acetylderivátu 4 je žádoucí, aby současně byly přítomné alkoholy nebo voda. Báze použité při reakci zahrnují hydrid sodný, methoxid sodný, ethoxid sodný, methoxid litný, terc-butoxid draselný, hydroxid litný, hydroxid sodný a hydroxid draselný. Množství které se použije zahrnuje 0,1 až 2 molámí ekvivalenty vztaženo na sloučeninu 2. Merkaptan 3 nebo jeho derivát kyseliny octové 4 se použije v 1 až 3 molámích ekvivalentech. Reakce se provádí při teplotě místnosti do teploty 100 °C a reakční doba je 2 až 10 hodin. Sloučenina obecného vzorce la se může připravit zpracováním reakční směsi konvenčními postupy (olej se získá extrakcí s organickým rozpouštědlem a potom se odpaří rozpouštědlo a směs se čistí sloupcovou chromatografií nebo rekrystalizací).

R⁸SH 3 nebo R⁸SAc 4 použitý ve shora uvedené reakci se může získat podle postupu uvedeném dále. Specifičtěji, sloučenina obecného vzorce 3 nebo 4, kde A v R⁸ je 1,3-dioxanový kruh a p=0 se může připravit za použití známé sloučeniny 5 [odkaz: O. E. van Lohuizen, Ρ. E. Verkade, Rec. trav, chim., 78, 460 (1959)] jako výchozího materiálu podle schématu uvedeném dále (reakční podmínky a izolační metodu v každém stupni viz Referenční příklady 3,4, 5, 6 a 7):

-29CZ 292377 B6

(kde R², R³, R⁴, R⁵, Ar², q, r a s mají stejný význam jak je definován shora). Z nenasycených aldehydů 6 použitých ve shora uvedené reakci se sloučenina 6a, ve které R=0 může obecně získat přes nenasycený ester 7a podle postupu uvedeném dále (reakční podmínky a izolační metodu 5 v každém stupni, viz Referenční příklady 8, 9,10,20,21,22,23, 33 a 49):

-30CZ 292377 B6

R^SR⁴ jř 9 ť ?³?²

ArMc=C>s-]r^ + (EtQ)₂P—CH—(C=C)q~COOEt

NaH „ ?³?² DIBAL-^Í

-------► ÁrMc=^)s-(C=C)^--COOEt -------* (7a)

R⁵*⁴ r³r²

Ar2-(C=Č)—(C=C)q-CH₂OH

(kde R², R³, R⁴, R⁵, Ar², q, a s mají stejný význam jak je uvedeno shora a DIBAL-H znamená diizobutylaluminiumhydrid).

Z nenasycených aldehydů 6 se sloučenina 6b, ve které R=1 nebo 2 může obecně získat přes nenasycený ester 7b podle postupu uvedeném dále (reakční podmínky a izolační metodu v každém stupni, viz Referenční příklady 44,45,46,47 a 48):

R⁵ R⁴

Ar—(0=ε)~Br 4R³

H(C=C)r-ČH-OH

Pd(H)-Cu(D

NEts

R² R³R² (EtO)₂P-ČH~(C=C)_Q_i-COOEt R⁵^ R³ R²

------------------—--*- Ar²—(C^)^(C^)r-(Ó=Č)q-COOEt (7 b)

DIBAL-H Mn02 R⁵ R⁴ R³ R²

-----►--- ^2^_c^)—_(C5C)_(^—chq (6b)

-31CZ 292377 B6 (kde R², R³, R⁴, R⁵, Ar², q, r a s mají stejný význam jak je uvedeno shora a DIBAL-H znamená diizobutylaluminiumhydrid).

Sloučenina obecného vzorce 3b nebo 4b ve které A v R⁸ sloučeniny R⁸SH 3 nebo R⁸SAc 4- až 7-členná heterocyklická skupina obsahující dusík (azetidin, pyrrolidin, piperidin, homopiperidin) a p=l se může získat podle postupu uvedeném dále (reakční podmínky a izolační metodu

(kde R², R³, R⁴, R⁵, Ar², q, r a s mají stejný význam jak je uvedeno shora, t znamená 3, 4, 5 nebo 10 6 a Boc znamená /erc-butoxykarbonyl).

Chlorid kyseliny 10, použitý ve shora uvedené reakci se může získat zpracováním karboxylové kyseliny získané alkalickým rozkladem nenasyceného esteru 7a nebo 7b popsané shora s thionylchloridem.

Ze sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se sloučenina la, ve které R° je atom vodíku a n=0 může získat podle postupu popsaném dále

-32CZ 292377 B6

rMl (12)

(la) (kde Ar¹, R¹ a R⁸ mají stejný význam jak je definován shora a X znamená atom chloru, bromu nebo jodu, methansulfonyloxyskupinu, benzensulfonyloxyskupinu nebo toluensulfonyloxyskupinu). Specifičtěji, způsob zahrnuje přípravu žádané sloučeniny la reakcí derivátu triazolylmerkaptoalkoholu 11 popsaném v japonské bezprůzkumové patentové přihlášce (KOKAI) č. He 3-240778 (28. října 1991) salkylačním činidlem 12 při bazických podmínkách. Rozpouštědlo použité při reakci zahrnuje methanol, ethanol, propanol, butanol, dimethylformamid, dimethylacetamid, dimethylsulfoxid, acetonitril, tetrahydrofuran, dioxan, diethylether, aceton, benzen, toluen, xylen atd. Báze použitá při reakci zahrnuje triethylamin, diizopropylethylamin, hydrid sodný, methoxid sodný, ethoxid sodný, methoxid litný, fórc-butoxid draselný, hydroxid sodný, hydroxid draselný atd., a použije se v množství 1 až 3 molámích ekvivalentů vztaženo na sloučeninu 11. Alkylační činidlo 12 se použije v 1 až 3 molámích ekvivalentech. Reakční teplota je -50 až 100 °C a reakční doba je 2 až 10 hodin. Sloučenina obecného vzorce la se může získat zpracováním reakční směsi konvenčními způsoby (olej se získá extrakcí s organickým rozpouštědlem a potom se odpaří rozpouštědlo a směs se čistí sloupcovou chromatografií nebo relaystalizací).

Alkylační činidlo R⁸-X 12 použité ve shora uvedené reakci se může získat podle postupu uvedeném dále. Sloučenina 12a, ve které A vR⁸ je 1,3-dioxanový kruh a p=0 se může získat například reakcí diolové sloučeniny 13, získané zpracováním shora uvedené sloučeniny 5 s kyselinou v methanolu, se shora nenasyceným aldehydem 6 při kyselých podmínkách (Referenční příklad č. 56 a 57):

R² R³ R⁴ R^S

0^-(0=0)-(0^0)^-(0=0)(6)

(I2a) (kde R², R³, R⁴, R⁵, Ar², q, r a s mají stejný význam jak je uvedeno shora). Dále, sloučenina obecného vzorce 12b, ve kterém A v R⁸ je 4— až 7-členný heterocyklický kruh obsahující dusík (azetidin, pyrrolidin, piperidin, homopiperidin) a p=l se může získat například reakcí

-33CZ 292377 B6 sloučeniny 14 získané zpracováním shora uvedeného aminového derivátu 8 s HC1 a se shora uvedeným chloridem kyseliny 10 v přítomnosti báze jako je triethylamin:

R² R³ R⁴R⁵

Cl—c—(C=C)q-(CM:)—(C=C)s“Ar² (10)

(kde R², R³, R⁴, R⁵, Ar², q, ra s mají stejný význam jak je uvedeno shora).

Ze sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se sloučenina obecného vzorce lb, ve které R° je atom vodíku, n=0, p=0 a A je 1,3-dioxanový kruh, může připravit také podle postupu uvedeném dále:

-34CZ 292377 B6

0H> R⁴ R⁵ —(C=C)q—(C=C)r^C=C)š“Ar² (lb) (kde Ar¹, Ar², R¹, R², R³, R⁴, R⁵, q a r mají stejný význam jak je uvedeno shora). Specifičtěji, postup zahrnuje přípravu žádané sloučeniny lb reakcí shora uvedené epoxidové sloučeniny 2 s derivátem kyseliny thiooctové 15 získaným reakcí shora uvedené známé sloučeniny 5 sthiooctanem sodným za stejných reakčních podmínek jako v reakci 2 a 4 za získání sloučeniny 16, sejmutí chránící skupiny sloučeniny 16 konvenčními způsoby, jako je zpracováním s kyselinou za získání sloučeniny 17 a reakcí sloučeniny 17 se shora uvedenou aldehydovou sloučeninou 6. Reakce sloučenin 17 a 6 se obvykle provádí při kyselých podmínkách. Jako kyseliny se použije například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, fluorid boritý, kyselina methansulfonová, kyselina benzensulfonová a kyselina p-toluensulfonová a množství použité kyseliny činí 1 až 2 molámí ekvivalenty vzhledem k 17. Aldehyd 6 se použije v 1 až 2 molámích ekvivalentech. Jako rozpouštědlo se použijí aprotická rozpouštědla, jako je methylenchlorid, chloroform, 1,2-dichlorethan, benzen, toluen, xylen, diethylether a tetrahydrofuran. Reakce se provádí při teplotě od 0 °C do teploty varu použitého rozpouštědla po dobu 2 až 10 hodin. Voda vzniklá při reakci se odstraňuje azeotropickou destilací, jako dehydratační činidlo mohou být použita molekulární síta. Sloučenina obecného vzorce lb se může získat neutralizací reakční směsi vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom zpracováním konvenčními způsoby (olej se získá extrakcí s organickým rozpouštědlem a potom se odpaří rozpouštědlo a směs se čistí sloupcovou chromatografií nebo rekrystalizací).

Ze sloučenin podle vynálezu se získá sloučenina obecného vzorce Ic, ve které R° znamená atom vodíku, n=0, p=l a A znamená 4- až 7-člennou heterocyklickou skupinu obsahující dusík (azetidin, pyrrolidin, piperidin, homopiperidin) podle postupu uvedeném dále:

-35CZ 292377 B6

R⁴r5

Cl—C—(C=C)q—(CsCJf^C-Ci^Ar² (10)

(kde Ar¹, Ar², R¹, R², R³, R⁴, R⁵, q, r a t mají stejný význam jak je uvedeno shora a Boc znamená terc-butoxykarbonylovou skupinu. Specifičtěji postup zahrnuje přípravu žádané sloučeniny Ic reakcí shora uvedené epoxidové sloučeniny 2 s merkaptonovou sloučeninou 18, získanou zpracováním shora uvedeného derivátu kyseliny thiooctové 9 s alkálií za stejných podmínek jako při reakci 2 a 3 a získá se sloučenina 19, ze sloučeniny 19 se sejme chránící skupina zpracováním s kyselinou konvenčními postupy a získá se sloučenina 20, která reaguje se shora uvedeným chloridem kyseliny 10. Reakce sloučenin 20 a 10 se provádí v inertním rozpouštědle, jako je benzen, toluen, methylenchlorid, chloroform nebo tetrahydrofuran v přítomnosti vhodné báze konvenčními postupy (Referenční příklady č. 13,14,18 a 19).

Ze sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se sloučenina ve které n=l nebo n=2 může připravit podle postupu uvedeném dále. Specifičtěji, sloučenina I, ve které n=l se může připravit oxidací sloučeniny I, ve které n=0 získanou podle shora uvedeného postupu v rozpouštědle, za použití 1 ekvivalentu oxidačního činidla, a sloučenina I, ve které n=2 se může připravit oxidací za použití dvou nebo více ekvivalentů oxidačního činidla. Rozpouštědlo, které se při reakci použije není zvlášť omezeno, mělo by výchozí materiály alespoň do určité míry rozpouštět a výhodně zahrnuje halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid a chloroform. Jako oxidační činidlo se může použít například kyselina peroctová a 3-chlorperbenzoová. Reakce se provádí při teplotě 0 až 50 °C, výhodně při teplotě místnosti a reakční doba je obvykle 30 minut až 2 hodiny. Sloučenina I (n=l nebo 2) se může získat zpracováním reakční směsi obvyklými způsoby (po promytí reakční směsi vodným hydrogenuhličitanem sodným se surový produkt získaný odpařením rozpouštědla čistí chromatografií nebo rekrystalizací).

Ze sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se sloučenina Id, ve které R° znamená nižší alkylovou skupinu a n=0 připraví podle postupu uvedeném dále

-36CZ 292377 B6

(21)

R^sSAc W (CH₃)₃S0 · I

KOH

(kde Ar¹, R°, R¹ a R⁸ mají stejný význam jak je uvedeno shora). Specifičtěji, žádaná sloučenina Id se připraví reakcí bromketonu 21, získaného podle postupu popsaném v japonské bezprůzkumové patentové přihlášce (KOKAI) č. Hei 7-2802 (6. ledna 1995) se shora uvedeným merkaptanem 3 nebo jeho derivátem kyseliny octové 4 při alkalických podmínkách a získá se thioetherový derivát 22 a reakcí 22 s trimethylsulfoxoniumjodidem a 1,2,4-triazolem v přítomnosti báze. Rozpouštědlo, které se použije při reakci 21 a 3 nebo 4 zahrnuje výhodně alkoholy, jako je methanol, ethanol a propanol a použité báze zahrnuje hydroxid sodný, hydroxid draselný, methoxid sodný a ethoxid sodný. Jako rozpouštědlo použité při reakci pro přeměnu thioetherového derivátu 22 na Id se použijí alkoholy, jako je methanol, ethanol, propanol, butanol a fórc-butanol a aprotická rozpouštědla, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid, dimethylsulfoxid, acetonitril a tetrahydrofuran. Jako báze se použije hydrid sodný, methoxid sodný, ethoxid sodný, methoxid litný, fórc-butoxid draselný, hydroxid litný, hydroxid sodný a hydroxid draselný a použijí se v množství 2 až 5 molámích ekvivalentů vztaženo na sloučeninu 22. Trimethylsulfoxoniumjodid a 1,2,4-triazol se použijí v množství 1 až 2 ekvivalentů, vztaženo na sloučeninu 22. Reakce se provádí při teplotě místnosti až teplotě 100 °C a reakční doba je 2 až 10 hodin. Sloučenina Id (n=0) se může získat zpracováním reakční směsi konvenčními postupy (surový produkt získaný extrakcí s organickým rozpouštědlem se po odpaření rozpouštědla čistí sloupcovou chromatografií nebo rekrystalizací). Ze sloučenin obecného vzorce I se sloučenina Ie, ve které n=0, p=0 a A je 1,3-dioxanový kruh může získat ze sloučeniny 23, ve které R⁸ znamená skupinu představovanou vzorcem:

ve sloučenině Id, získané shora uvedeným postupem přes triol 24 podle postupu uvedeném dále:

(Ie)

-37CZ 292377 B6 (kde R° znamená nižší alkylovou skupinu a Ar¹, Ar², R¹, R², R³, R⁴, R⁵, q, r a s mají stejný význam jak je uvedeno shora). Reakční podmínky ve shora odpovídajících stupních jsou stejné jako ty, které jsou popsány v reakcích 16 —> 17 —► Ib.

Vynález bude vysvětlen dále podrobněji v Příkladech, Referenčních příkladech, Testovacích příkladech a Preparačních příkladech, které rozsah vynálezu v žádném případě neomezují.

Aldehydové sloučeniny použité v Příkladech jsou syntetizovány podle postupů popsaných v literatuře a/nebo v citacích, v případech, kdy literatura je uvedena v závorkách. Aldehydové sloučeniny, pro které není uváděna literatura jsou komerčně dostupné nebo se mohou připravit postupy používanými při syntéze aldehydů, které jsou popsány v literatuře uváděné v závorkách Příkladů nebo jsou popsány v citacích nebo postup pro syntézu aldehydů je popsán v Referenčních příkladech předkládaného popisu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 (2R,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-[[trans-2-[(E)-l-methyl-2-[4-(trifluonnethyl)fenyl]vinyl]1,3-dioxan-5-yl]thio]-2-butanol

Ve 2 ml dimethylformamidu se rozpustí 166 mg (0,48 mmol) trans-4-(acetylthio)-2-[(E)-lmethyl-2-[4—(trifluormethyl)fenyl]vinyl]-l,3-dioxanu, jak je popsáno v Referenčním příkladu 7 a pod atmosférou dusíku se přidá 110 mg (0,44 mmol) (2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-methyl2-[(lH)-l,2,4-triazol-l-yl)methyl]oxiramu a 0,15 ml (0,24 mmol) 1,6M roztoku methoxidu sodného v methanolu a směs se potom míchá při teplotě 55 °C po dobu 6 hodin. Po ochlazení se přidá k reakční směsi ethylacetát za účelem zředění a vzniklá směs se promyje nasyceným vodným roztokem NaCl. Olej získaný oddestilováním rozpouštědla se zpracuje sloupcovou chromatografií za použití 15 g silikagelu a eluuje se směsným rozpouštědlem hexan-ethylacetát (2:1) a získá se 180 mg (výtěžek 74 %) žádané sloučeniny jako olej.

NMR spektrum (60 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,19 (3H, d, J = 7 Hz), 1,90 (3H, d, J = 1,5 Hz), 3,34 (1H, q, J = 7 Hz), 3,0 - 3,9 (3H, m), 4,1 - 4,6 (2H, m), 4,80 (1H, d, J = 14 Hz), 4,94 (1H, s), 5,02 (1H, d, J = 1 Hz), 5,05 (1H, d, J= 14 Hz), 6,4 - 7,0 (3H, m), 7,1 - 7,6 (1H, m), 7,40 (2H, d, J = 9 Hz), 7,62 (2H, d, J = 9 Hz), 7,80 (2H, s).

Příklad 2 (2R,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-[[trans-2-[(E)-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]vinyl]-l,3-dioxan5-yI]thio]-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol

-38CZ 292377 B6

Reakce a zpracování se provedou stejným způsobem jako v Příkladu 1, použije se však (2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-methyl-2-[( 1 H)-l ,2,4-triazol-l-yl)methyl]oxiran a trans-5(acetylthio)-2-[(E)-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]vinyl]-l,3-dioxan a získá se žádaná sloučenina mající bod tání 73 až 75 °C ve výtěžku 70 %.

Specifická otáčivost [a]o²⁵ -73,8° (c = 1,00, CHCI3)

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,19 (3H, d, J = 7,3 Hz), 3,34 (ÍH, q, J = 7,3 Hz),

3,43 (H, tt, J = 11,2, 4,6 Hz), 3,65 (ÍH, t, J = 11,2 Hz), 3,67 (ÍH, t, J = 11,2 Hz), 4,33 (ÍH, ddd, J = 11,2, 4,6, 2,0 Hz), 4,46 (ÍH, ddd, J = 11,2, 4,6, 2,0 Hz), 4,82 (ÍH, d, J = 13,8 Hz), 5,03 (ÍH, d, J = 13,8 Hz), 5,04 (ÍH, šs), 5,14 (ÍH, d, J = 4,6 Hz), 6,25 (ÍH, dd, J = 15,8, 4,6 Hz), 6,7 - 7,8 (2H, m), 6,83 (ÍH, d, J= 15,8 Hz), 7,3 - 7,45 (ÍH, m), 7,49 (2H, d, J= 8,6 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,79 (2H, s).

Příklad 3 (2R,3R)-3-[[Trans-4-[(E)-2-(4-chlorfenyl)vinyl]cyklohexyl]thio]-2-(2,4-difluorfenyl)-l(1 H-l ,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol

Reakce a zpracování se provedou stejným způsobem jako v Příkladu 1, použije se však (2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-methyl-2-[(lH-l,2,4-triazol-l-yl)methyl]oxiran a trans-1(acetylthio)-4-[(E)-2-[4-(chlorfenyl)vinyl]cyklohexan a získá se žádaná sloučenina mající bod tání 64 až 66 °C ve výtěžku 31 %.

Specifická otáčivost [a]_D ²⁵ -84,1° (c=2,69, CHCI3)

NMR spektrum (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,16 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,2-1,6 (4H, m), 1,9 - 2,0 (2H, m), 2,1 - 2,25 (3H, m), 2,70 (ÍH, tt, J = 11,2, 4,0 Hz), 3,36 (ÍH, q, J = 7,3 Hz), 4,60 (ÍH, s), 4,83 (ÍH, d, J = 13,9 Hz), 5,10 (ÍH, d, J = 13,9 Hz), 6,11 (ÍH, dd, J = 15,8, 7,3 Hz), 6,32 (ÍH, d, J = 15,8 Hz), 6,74 (2H, podobné t, J = 9 Hz), 7,26 (4H, s), 7,37 (ÍH, td, J = 8,6, 6,5 Hz), 7,76 (ÍH, s), 7,83 (ÍH, s).

-39CZ 292377 B6

Příklad 4 (2R,3R)-3-[[Trans-2-[(E)-2-(4-chlorfenyl)vinyl]-l,3-dioxan-5-yl]thio]-2-(2,4-dÍfluorfenyl)1—(1H—1,2,4—triazol—l—yl)—2—butanol

Ve 14 ml methylenchloridu se rozpustí 294 mg (0,82 mmol) (2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3[(l,3-dihydroxy-2-propyl)thio]-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-2-butanolu jak je popsáno v Referenčním příkladu 2 a přidá se 191 mg (1,15 mmol) trans-4-chlorcinnamaldehydu [Bull. Chem. Soc. Japan, 52, 555 (1979)] a 233 mg (1,23 mmol) monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové a 1,5 g molekulárních sít 4 A a potom se vzniklá směs míchá po dobu 1 hodiny a 15 minut. K reakční směsi se přidá vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs se míchá 10 minut a potom se odstraní molekulární síta filtrací. Organická vrstva se sebere a suší se a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Takto získaný olej se zpracuje sloupcovou chromatografií za použití 15 g silikagelu a eluuje se směsným rozpouštědlem hexan-ethylacetát (3:2) a získá se 280 mg (výtěžek 67 %) sloučeniny uvedené v názvu, trans izomer, jako olej. Olej se dále eluuje směsným rozpouštědlem hexan-ethylacetát (1:1) a získá se 35 mg (výtěžek 8 %) cis izomeru B jako olej.

Specifická otáčivost A [a]_D ²⁵ -68° (c=l,22, CHC1₃) Specifická otáčivost B [a]_D ²⁵ -80° (c=l,30, CHCI3)

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) 5 ppm: A, 1,19 (3H, d, J = 7,3 Hz), 3,34 (1H, q, J = 7,3 Hz),

3,41 (1H, tt, J= 11,2, 4,6 Hz), 3,64 (1H, t, J = 11,2 Hz), 3,66 (1H, t, J = 11,2 Hz), 4,32 (1H, ddd, J = 11,2, 4,6, 2,6 Hz), 4,44 (1H, ddd, J = 11,2, 4,6, 2,6 Hz), 4,82 (1H, d, J = 13,9 Hz), 5,01 (1H, s), 5,04 (1H, d, J = 13,9 Hz), 5,11 (1H, d, J = 4,6 Hz), 6,15 (1H, dd, J = 15,8, 4,6 Hz), 6,7 - 6,8 (2H, m), 6,76 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,25 - 7,45 (5H, m), 7,78 (2H, s); B, 1,21 (3H, d, J = 7,3 Hz), 3,11 (1H, podobné s), 3,50 (1H, q, J = 7,3 Hz), 4,2 - 4,4 (4H, m), 4,88 (1H, J = 14,5 Hz), 4,93 (1H, s), 5,16 (1H, d, J= 14,5 Hz), 5,23 (1H, d, J = 4,6 Hz), 6,21 (1H, dd, J= 16,5, 4,6 Hz), 6,65 - 6,8 (2H, m), 6,76 (1H, d, J = 16,5 Hz), 7,25 - 7,45 (5H, m), 7,77 (1H, s), 7,80 (1H, s).

V ethylacetátu se rozpustí 54 mg A a k roztoku se přidá 19 mg kyseliny šťavelové a potom se přidá ke vzniklé směsi hexan. Vysrážené krystaly se seberou filtrací a získá se 65 mg soli kyseliny šťavelové teploty tání 89 až 92 °C. Oxalát B mající teplotu tání 94 až 98 °C se získá analogicky.

Příklad 5 (2R,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-[[trans-2-[(E)-2-(3-pyridyl)vinyl]-l,3-dioxan-5-yl]thio]-l(1 H-l ,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol

-40CZ 292377 B6

V 5 ml methylenchloridu se rozpustí 120 mg (0,33 mmol) (2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3[(l,3-dihydroxy-2-propyl)thio]-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-2-butanolu a kroztoku se přidá 60 mg (0,45 mmol) trans-|3-(3-pyridyl)akroleinu [J. Med. Chem, 18, 839 (1975)], 190 mg (1,00 mmol) monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové a 1,2 g molekulových sít 4A a směs se míchá 1 hodinu a 15 minut. Potom se k reakční směsi přidá vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs se míchá 10 minut, molekulová síta se odstraní filtrací a extrahuje se chloroformem. Olej získaný odpařením rozpouštědla se po vysušení zpracuje sloupcovou chromatografií za použití 15 g silikagelu a eluuje se směsným rozpouštědlem hexan-ethylacetát (1:4 až 1:5) a získá se 82 mg (výtěžek 52 %) sloučeniny uvedené v názvu, trans izomer A jako olej. Olej se eluuje postupně ethylacetátem-5% methanolem-ethylacetátem a získá se 28 mg (výtěžek 15 %) cis izomeru B mající teplotu tání 118 až 125 °C jako pevná látka.

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: A, 1,20 (3H, d, J = 7,3 Hz), 3,34 (1H, q, J = 7,3 Hz),

3,43 (1H, tt, J = 11,2, 4,6 Hz), 3,65 (1H, t, J = 11,2 Hz), 3,68 (1H, t, J = 11,2 Hz), 4,33 (1H, m),

4,46 (1H, m), 4,83 (1H, d, J = 13,9 Hz), 5,04 (1H, s), 5,04 (1H, d, J = 13,9 Hz), 5,14 (1H, d, J = 4,0 Hz), 6,25 (1H, dd, J = 16,5, 4,0 Hz), 6,7 - 6,8 (2H, m), 6,81 (1H, d, J = 16,5 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 7,9, 4,6 Hz), 7,3 - 7,45 (1H, m), 7,73 (1H, dt, J = 7,9, 1 Hz), 8,51 (1H, dd, J = 4,6, 1 Hz), 8,62 (1H, d, J = 1 Hz); B, 1,22 (3H, d, J = 7,3 Hz), 3,13 (1H, šs), 3,50 (1H, q, J = 7,3 Hz), 4,2 - 4,4 (4H, m), 4,88 (1H, d, J = 13,9 Hz), 4,94 (1H, s), 5,17 (1H, d, J = 13,9 Hz), 5,26 (1H, d, J = 4,6 Hz), 6,31 (1H, dd, J = 16,5, 4,6 Hz), 6,65 - 6,8 (2H, m), 6,81 (1H, d, J = 16,5 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 7,9, 4,6 Hz), 7,74 (1H, td, J = 7,2, 6,6 Hz), 7,74 (1H, šd, J = 7,9 Hz), 7,77 (1H, s), 7,80 (1H, s), 8,50 (1H, šd, J = 4,6 Hz), 8,63 (1H, šs).

Příklad 6 (2R,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-[[trans-2-[(E)-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]vinyl]-l,3-dioxan5—yl] thio]—1 —(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol

Reakce a zpracování se provedou stejným způsobem jako v Příkladu 4, použije se však (2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-[( 1,3-dihydroxy-2-propyl)thio]-l-( 1 H-1,2,4-triazol-l-yl)-2butanol a trans-4-(trifluormethyl)cinnamaldehyd jak je popsáno v Referenčním příkladu 22 a získá se žádaná sloučenina uvedená v názvu jako hlavní produkt (výtěžek 62 %). Fyzikální data a spektrální data se shodují s daty sloučeniny popsané v Příkladu 2.

-41 CZ 292377 B6

Příklad 7 (2R,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-[[trans-2-[(E)--2-[4-(trifluorfenyl)vinyl]-l,3-dioxan-5-yl]thio]-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol

Reakce a zpracování se provedou stejným způsobem jako v Příkladu 4, použije se však (2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-[( 1,3-dihydroxy-2-propyl)thio]-l-( 1H-1,2,4—triazol-l-yl)-2butanol a trans-4-fluorcinnamaldehyd [Arch. Pharm. 316, 574 (1983)] a získá se sloučenina uvedená v názvu jako hlavní produkt jako olej ve výtěžku 66 %.

NMR spektrum (60 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,20 (3H, d, J = 7 Hz), 3,1 - 3,9 (4H, m), 4,1 - 4,6 (2H, m), 4,78 (1H, d, J = 14 Hz), 4,99 (1H, d, J = 1,5 Hz), 5,06 (1H, d, J = 14 Hz), 5,09 (1H, d, J = 4 Hz), 6,07 (1H, dd, J = 16,4 Hz), 6,79 (1H, d, J = 16 Hz), 6,5 - 7,6 (7H, m), 7,78 (2H, s).

Tato sloučenina se smíchá s 1 ekvivalentem kyseliny šťavelové ve směsném rozpouštědle ethylacetát-hexan a získá se sůl kyseliny šťavelové mající teplotu tání 132 až 135 °C.

Příklad 8 (2R,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-[[trans-2-[(E)-2-[2-fluor-(4—trifluormethyl)fenyl)vinyl]-l,3dioxan-5-yl]thio]-1 -(1 Η-1,2,4-triazol-l -yl)-2-butanol

Reakce a zpracování se provedou stejným způsobem jako v Příkladu 4, použije se však (2R,3R)2-(2,4-difluorfenyl)-3-[(l,3-dihydroxy-2-propyl)thio]-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol a trans-2-fluor-4-(trifluormethyl)cinnamaldehyd a získá se sloučenina uvedená v názvu jako hlavní produkt jako olej ve výtěžku 66 %.

Specifická otáčivost [a]_D ²⁵ -72° (c=0,63, CHC1₃)

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,20 (3H, d, J = 7,0 Hz), 3,34 (1H, q, J = 7,0 Hz),

3,43 (1H, tt, J = 11,3, 4,6 Hz), 3,65 (1H, t, J = 11,3 Hz), 3,68 (1H, t, J = 11,3 Hz), 4,34 (1H, m),

4,46 (1H, m), 4,83 (1H, d, J = 14,0 Hz), 5,04 (d, J = 14,0 Hz), 5,04 (1H, d, J = 1,1 Hz), 5,15 (1H, d, J= 4,2 Hz), 6,36 (1H, dd, J= 16,3, 4,2 Hz), 6,7 - 6,8 (2H, m), 6,97 (1H, d, J= 16,0 Hz), 7,3 - 7,45 (3H, m), 7,58 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,79 (2H, s).

-42CZ 292377 B6

Příklad 9 (2R,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-[[trans-2-[(E)-2-[4-(methylsulfonyl)fenyl]vinyl]-l,3-dioxan-5-yl]thio]-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol

Reakce a zpracování se provedou stejným způsobem jako v Příkladu 4, použije se však (2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-[(l,3-dihydroxy-2-propyl)thio]-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-2butanol a trans-4-(methylsulfonyl)cinnamaldehyd a získá se sloučenina uvedená v názvu jako hlavní produkt jako olej ve výtěžku 58 %.

NMR spektrum (60 MHz, CDC1₃ + D₂O) δ ppm: 1,20 (3H, d, J = 7 Hz), 3,00 (3H, s), 3,33 (1H, q, J = 7 Hz), 3,5 - 4,0 (3H, m), 4,2 - 4,8 (2H, m), 4,80 (1H, d, J = 14 Hz), 5,08 (1H, d, J = 14 Hz), 5,15 (1H, d, J = 4 Hz), 6,30 (1H, dd, J = 17,4 Hz), 6,90 (1H, d, J = 17 Hz), 6,55 - 7,0 (2H, m), 7,2 - 7,6 (1H, m), 7,58 (2H, d, J = 8 Hz), 7,80 (2H, s), 7,94 (2H, d, J = 8 Hz).

Příklad 10 (2R,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl}-3-[[trans-2-[(E)-2-(4-nitrofenyl)vinyl]-l,3-dioxan-5-yl]thio]l-(lH-l,2,4~triazol-l-yl)-2-butanol

Reakce a zpracování se provedou stejným způsobem jako v Příkladu 4, použije se však (2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-[(l,3-dihydroxy-2-propyl)thio]-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-2butanol a trans-4-nitrocinnamaldehyd a získá se sloučenina uvedená v názvu jako hlavní produkt jako olej ve výtěžku 40 %.

Specifická otáčivost [a]_D ²⁵ - 64,1° (c = 2,43, CHC1₃)

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,19 (3H, d, J = 7,3 Hz), 3,35 (1H, q, J= 7,3 Hz),

3,44 (1H, tt, J = 11,2, 4,6 Hz), 3,66 (1H, t, J = 11,2 Hz), 3,68 (1H, t, J = 11,2 Hz), 4,34 (1H, m),

4,46 (1H, m), 4,83 (1H, d, J= 13,9 Hz), 5,04 (1H, d, J= 13,9 Hz), 5,04 (1H, s), 5,16 (1H, d, J = 4,0 Hz), 6,32 (1H, dd, J = 16,5, 4,0 Hz), 6,7 - 6,8 (2H, m), 6,87 (1H, d, J = 16,5 Hz), 7,36 (1H, m), 7,53 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,79 (1H, s), 7,80 (1H, s), 8,19 (2H, d, J = 8,6 Hz).

Tato sloučenina se smíchá s 1 ekvivalentem kyseliny šťavelové ve směsném rozpouštědle ethylacetát-hexan a získá se sůl kyseliny šťavelové v krystalické formě mající teplotu tání 103 až 105 °C.

-43CZ 292377 B6

Příklad 11 (2R,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-3-[[trans-2-[(E)-[4-(trifluormethoxy)fenyl]vinyl]-l,3-dioxan-5-yl]thio]-2-butanol

Reakce a zpracování se provedou stejným způsobem jako v Příkladu 4, použije se však (2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-[(l,3-dihydroxy-2-propyl)thio]-l-(lH-l,2,4-triazol-5-yl)-2butanol a trans-4-(trifluormetlioxy)cinnamaldehyd jak je popsáno v Referenčním příkladu 33 a získá se sloučenina uvedená v názvu jako hlavní produkt jako olej ve výtěžku 43 %.

Specifická otáčivost [a]_D ²⁵ - 64,1° (c = 2,43, CHC1₃)

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,20 (3H, d, J= 7,3 Hz), 3,34 (1H, q, J= 2,3 Hz),

3,42 (1H, tt, J = 11,2, 4,6 Hz), 3,65 (1H, t, J = 11,2 Hz), 3,67 (1H, t, J = 11,2 Hz), 4,32 (1H, ddd, J= 11,2, 4,6 2,0 Hz), 4,45 (1H, ddd, J= 11,2, 4,6, 2,0 Hz), 4,83 (1H, d, J = 14,5 Hz), 5,01 (1H, s), 5,03 (1H, d, J = 14,5 Hz), 5,12 (1H, d, J= 4,0 Hz), 6,15 (1H, d, J = 16,5 4,0 Hz), 6,7 - 6,8 (2H, m), 6,79 (1H, d, J = 16,5 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,3 - 7,45 (1H, m), 7,42 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,79 (2H, s).

Příklad 12 (2R,3R)-3-[[Trans-2-[(E)-2-(4-kyanfenyl)vinyl]-l,3-dioxan-5-yl]thio]-2-(2,4-difluorfenyl}1—(1 H-l ,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol

Reakce a zpracování se provedou stejným způsobem jako v Příkladu 4, použije se však (2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-[( 1,3-dihydroxy-2-propyl)thio]-l-( 1 H-l ,2,4-triazol-l-yl)-2butanol a trans-4-kyanocinnamaldehyd [Mol. Cryst. Liq. Cryst. 123, 257 (1985)] a získá se sloučenina uvedená v názvu jako hlavní produkt jako olej ve výtěžku 66 %.

Specifická otáčivost [a]_D ²⁵ - 78° (c = 0,52, CHC1₃)

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,20 (3H, d, J = 7,0 Hz), 3,34 (1H, šq, J = 7,0 Hz),

3,43 (1H, tt, J = 11,3, 4,8 Hz), 3,65 (1H, t, J = 11,3 Hz), 3,67 (1H, t, J = 11,3 Hz), 4,33 (1H, m),

4,46 (1H, m), 4,83 (1H, d, J = 14,2 Hz), 5,03 (1H, d, J = 1,2 Hz), 5,04 (1H, d, J = 14,2 Hz), 5,14

-44CZ 292377 B6 (1H, d, J = 4,1 Hz), 6,28 (1H, d, J = 16,1, 4,1 Hz), 6,7 - 6,8 (2H, m), 6,82 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,36 (1H, m), 7,49 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,62 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,79 (2H, s).

Tato sloučenina se smíchá s 1 ekvivalentem kyseliny šťavelové ve směsném rozpouštědle ethylacetát-hexan a získá se sůl kyseliny šťavelové ve formě krystalů mající teplotu tání 164 až 165 °C.

Příklad 13 (2R,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-[[trans-2-[(E)-2-methyl-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]vinyl]- l,3-dioxan-5-yl]thio]-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol

Reakce a zpracování se provedou stejným způsobem jako v Příkladu 4, použije se však (2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-[(l,3-dihydroxy-2-propyl)thio]-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-2butanol s trans-p-methyl—4-(trifluormethyl)cinnamaldehyd a získá se sloučenina uvedená v názvu jako hlavní produkt jako olej ve výtěžku 73 %.

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) 8 ppm: 1,20 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,16 (3H, s), 3,36 (1H, q, J = 7,l Hz), 3,41 (1H, tt, J= 11,3, 4,6 Hz), 3,66 (1H, t, J = 11,3 Hz), 3,68 (1H, t, J= 11,3 Hz),

4.32 (1H, m), 4,44 (1H, m), 4,83 (1H, d, J = 13,9 Hz), 5,03 (1H, s), 5,04 (1H, d, J = 13,9 Hz),

5.33 (1H, d, J = 6,0 Hz), 5,83 (1H, šd, J = 6,0 Hz), 6,7 - 6,8 (2H, m), 7,3 - 7,45 (1H, m), 7,51 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,79 (2H, s).

Příklad 14 (2R,3R)-3-[[Trans-2-[(E)-2-(5-chlor-2-thienyl)vmyl]-l,3-dioxan-5-yl]thio]-2-(2,4-difluorfenyl)-l-( 1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol

Reakce a zpracování se provedou stejným způsobem jako v Příkladu 4, použije se však (2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-[(l,3-dihydroxy-2-propyl)thio]-l-(lH-l,2,4-triazol-5-yl)-2butanol a trans-p-(5-chlor-2-thienyl)akrolein [Chem. Abst. 51, 1284h (1941)] a získá se sloučenina uvedená v názvu jako olej ve výtěžku 50 %.

Specifická otáčivost [a]_D ²⁵ - 75,7° (c = 0,56, CHC1₃)

-45CZ 292377 B6

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,19 (3H, d, J = 7,3 Hz), 3,33 (1H, q, J = 7,3 Hz),

3,40 (1H, tt, J = 11,2, 4,6 Hz), 3,62 (1H, t, J = 11,2 Hz), 3,64 (1H, t, J = 11,2 Hz), 4,36 (1H, m),

4,42 (1H, m), 4,82 (1H, d, J = 13,8 Hz), 5,02 (1H, šs), 5,03 (1H, d, J = 13,8 Hz), 5,06 (1H, d, J = 4,6 Hz), 5,88 (1H, dd, J = 15,8, 4,6 Hz), 6,7-6,85 (3H, m), 6,78 (2H, s), 7,36 (1H, m), 7,87 (2H,s).

Tato sloučenina se smíchá s 1 ekvivalentem kyseliny šťavelové ve směsném rozpouštědle ethylacetát-hexan a získá se sůl kyseliny šťavelové ve formě krystalů mající teplotu tání 53 až 57 °C.

Příklad 15 (2R,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-3-[[trans-2-[(lE,3E)-4-[4-(trifluormethyl)fenyl]-l,3-butadien-l-yl]-l,3-dioxan-5-yl]thio]-2-butanol

F

Reakce a zpracování se provedou stejným způsobem jako v Příkladu 4, použije se však (2R,3R}-2-(2,4-difluorfenyl)-3-[( 1,3-dihydroxy-2-propyl)thio]-l-( 1 H-l ,2,4-triazol-5-yl)-2butanol a (2E,4E)-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-2,4-pentadienal jak je popsáno v Referenčním příkladu 25 a získá se sloučenina uvedená v názvu jako hlavní produkt jako olej ve výtěžku 67 %.

Specifická otáčivost [a]_D ²⁵ - 69,8° (c = 1,00, CHC1₃)

3,40 (1H, tt, J = 11,2, 4,6 Hz), 3,62 (1H, t, J = 11,2 Hz), 3,64 (1H, t, J = 11,2 Hz), 4,30 (1H, m),

4,42 (1H, m), 4,82 (1H, d, J= 13,9 Hz), 5,01 (1H, s), 5,03 (1H, d, J= 13,9 Hz), 5,06 (1H, d, J = 4,6 Hz), 5,84 (1H, dd, J= 15,2, 4,6 Hz), 6,60 (1H, dd, J= 15,2, 10,6 Hz), 6,73 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,7 - 6,8 (2H, m), 6,85 (1H, dd, J = 15,8, 10,6 Hz), 7,3 - 7,45 (1H, m), 7,49 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,78 (2H, s).

Příklad 16 (2R,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-[[trans-2-[(lE,3E)-4-[4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)fenyl]-

1,3-butadien-l-yl]-l ,3-dioxan-5-yl]thio]-l-( 1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol

-46CZ 292377 B6

Reakce a zpracování se provedou stejným způsobem jako v Příkladu 4, použije se však (2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-[(l,3-dihydroxy-2-propyl)thio]-l-(lH-l,2,4-triazol-5-yl)-2butanol a (2E,4E)-5-[4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)fenyl]-2,4-pentadienal jak je popsáno v Referenčním příkladu 32 a získá se sloučenina uvedená v názvu mající teplotu tání 75 až 85 °C (kiystalizace ze směsného rozpouštědla hexan-ether), hlavní produkt, jako prášek ve výtěžku 60%.

Specifická otáčivost [cc]d²⁵ - 69° (c = 0,56, CHCI3)

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,18 (3H, d, J= 7,0 Hz), 3,33 (1H, q, J= 7,0 Hz), 3,39 (1H, tt, J = 11,3, 4,8 Hz), 3,62 (1H, t, J = 11,3 Hz), 3,64 (1H, t, J = 11,3 Hz), 4,30 (1H, m), 4,35 (2H, št, J = 11,8 Hz), 4,41 (1H, m), 4,82 (1H, d, J = 14,1 Hz), 4,99 (1H, d, J = 1,6 Hz), 5,03 (1H, d, J= 14,1 Hz), 5,04 (1H, d, J= 4,6 Hz), 5,75 (1H, dd, J= 15,7, 4,6 Hz), 6,06 (1H, tt, J = 53,0, 5,1 Hz), 6,56 (1H, dd, J= 15,7, 10,2 Hz), 6,57 (1H, d, J= 15,0 Hz), 6,68 (1H, dd, J = 15,0, 10,2 Hz), 6,7 - 6,8 (2H, m), 6,88 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,3 - 7,4 (1H, m), 7,37 (2H, d, J = 8,7Hz), 7,79 (2H,s).

Příklad 17 (2R,3R)-3-[[Trans-2-[(lE,3E)-4-(6-chlor-3-pyridyl)-l,3-butadien-l-yl]-l,3-dioxan-5yl]thio]-2-(2,4-difluorfenyl)-l-( 1 H-l ,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol

Reakce a zpracování se provedou stejným způsobem jako v Příkladu 4, použije se však (2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-[(l,3-dihydroxy-2-propyl)thio]-l-(lH-l,2,4-triazol-5-yl)-2butanol a (2E,4E)-5-(6-chlor-3-pyridyI)-2,4-pentadienal jak je popsáno v Referenčním příkladu 38 a získá se sloučenina uvedená v názvu mající teplotu tání 88 až 90 °C, hlavní produkt, jako pevná krystalická látka, prášek ve výtěžku 69 %.

Specifická otáčivost [a]_D ²⁵ - 74° (c = 0,59, CHC1₃)

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,19 (3H, d, J= 7,1 Hz), 3,33 (1H, q, J= 7,1 Hz),

3,40 (1H, tt, J = 11,3, 4,7 Hz), 3,62 (1H, t, J = 11,3 Hz), 3,64 (1H, t, J = 11,3 Hz), 4,30 (1H, m),

4,42 (1H, m), 4,82 (1H, d, J = 14,3 Hz), 5,00 (1H, s), 5,03 (1H, d, J = 14,3 Hz), 5,05 (1H, d, J = 4,2Hz), 5,84 (1H, dd, J= 15,1, 4,2 Hz), 6,56 (1H, d, J = 15,5 Hz), 6,58 (1H, dd, J = 15,1, 10,5 Hz), 6,7 - 6,8 (2H, m), 6,80 (1H, dd, J = 15,5, 10,5 Hz), 7,28 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,3 - 7,4 (1H, m), 7,70 (1H, dd, J = 8,3,2,5 Hz), 7,79 (2H, s), 8,37 (1H, d, J = 2,5 Hz).

Příklad 18 (2R,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-[[trans-2-[(lE,3Z)-4-(4-chlorfenyl)-5,5,5-trifluor-l,3pentadien-l-yl]-l,3-dioxan-5-yl]thio]-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol

-47CZ 292377 B6

Reakce a zpracování se provedou stejným způsobem jako v Příkladu 4, použije se však (2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-[(l,3-dihydroxy-2-propyl)thio]-l-(lH-l,2,4-triazol-5-yl)-2butanol a (2E,4Z)-5-(4-chlorfenyl)-6,6,6-trifluor-2,4-hexadienal, jak je popsáno v Referenčním příkladu 52 a získá se sloučenina uvedená v názvu, jako hlavní produkt, jako olej ve výtěžku 31%.

Specifická otáčivost [a]_D ²⁵ - 59,4° (c = 0,90, CHC1₃)

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,19 (3H, d, J = 7,3 Hz), 3,33 (1H, šq, J = 7,3 Hz),

3,40 (1H, tt, J = 11,2, 4,6 Hz), 3,61 (1H, t, J= 11,2 Hz), 3,64 (1H, t, J = 11,2 Hz), 4,31 (1H, m),

4,43 (1H, m), 4,82 (1H, d, J = 13,9 Hz), 5,02 (1H, s), 5,03 (1H, d, J = 13,9 Hz), 5,09 (1H, d, J = 4,6 Hz), 5,96 (1H, dd, J = 15,2 Hz, 4,6 Hz), 6,50 (1H, d, J = 11,9 Hz), 6,7-6,8 (2H, m), 6,9 - 7,1 (1H, m), 7,25 - 7,4 (5H, m), 7,79 (2H, s).

Příklad 19 (2R,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-[[trans-2-[( 1 E,3E)-2-methyl-4-[4-(trifhiormethyl)fenyl-l ,3butadien-l-yl]-l,3-dioxan-5-yl]thio]-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol

Reakce a zpracování se provedou stejným způsobem jako v Příkladu 4, použije se však (2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-[( 1,3-dihydroxy-2-propyl)thio]-l-( 1 H-l ,2,4-triazoI-5-yl)-2butanol a (2E,4E)-3-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-2,4-pentadienal, jak je popsáno v Referenčním příkladu 10 a získá se sloučenina uvedená v názvu, jako hlavní produkt, jako olej ve výtěžku 70 %.

Specifická otáčivost [a]_D ²⁵ - 68° (c = 0,50, CHC1₃)

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,27 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,99 (3H, s), 3,34 (1H, q, J = 7,1 Hz), 3,39 (1H, tt, J = 11,3, 4,8 Hz), 3,64 (1H, t, J = 11,3 Hz), 3,66 (1H, t, J = 11,3 Hz), 4,30 (lH,m), 4,41 (1H, m), 4,83 (1H, d, J= 14,1 Hz), 5,01 (1H, s), 5,04 (1H, d, J= 14,1 Hz), 5,32 (1H, d, J = 6,2 Hz), 5,66 (1H, d, J = 6,2 Hz), 6,66 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,7 - 6,8 (2H, m), 6,86 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,3 - 7,4 (1H, m), 7,51 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,78 (2H, s).

-48CZ 292377 B6

Příklad 20 (2R,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-[[trans-2-[(lE,3E)-3-methyl-4-[4-(4-trifluonnethyl)fenyl]-

1,3-butadien-l-yl]-l ,3-dioxan-5-yl]thio]-l-( 1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol

Reakce a zpracování se provedou stejným způsobem jako v Příkladu 4, použije se však (2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-[(l,3-dihydroxy-2-propyl)thio]-l-(lH-l,2,4-triazol-5-yl)-2butanol a (2E,4E)-4-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-2,4-pentadienal a získá se sloučenina uvedená v názvu, jako hlavní produkt, jako olej ve výtěžku 69 %.

Specifická otáčivost [a]_D ²⁵ - 63,4° (c = 1,07, CHC1₃)

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,19 (3H, d, J = 7,0 Hz), 2,00 (3H, s), 3,33 (1H, q, J = 7,0 Hz), 3,41 (1H, tt, J = 11,2, 4,6 Hz), 3,64 (1H, t, J = 11,2 Hz), 3,66 (1H, t, J = 11,2 Hz), 4,31 (1H, m), 4,43 (1H, m), 4,83 (1H, d, J= 14,2 Hz), 5,01 (1H, s), 5,04 (1H, d, J= 14,2 Hz), 5,09 (1H, d, J = 4,6 Hz), 5,81 (1H, dd, J = 16,0, 4,6 Hz), 6,60 (1H, s), 6,63 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,7 - 6,8 (2H, m), 7,3 - 7,4 (1H, m), 7,38 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,79 (2H,s).

Příklad 21 (2R,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-[[l-[(E)-4-(trifluormethoxy)cinnamoyl]piperidin-4-yl]thio]l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl}-2-butanol

[Postup A]

Ke směsi 150 mg (0,340 mmol) dihydrochloridu (2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(lH-l,2,4triazol-l-yl)-3-[(piperidin-4-yl)thio]-2-butanolu jak je popsán v Referenčním příkladu 14 a 3 ml dichlormethanu se přidá při teplotě 0°C a pod atmosférou dusíku 142 μΐ (1,02 mmol) triethylaminu a po 5 minutách 128 mg (0,510 mmol) (E)-4-(trifluormethoxy)cinnamoylchloridu. Směs se míchá při téže teplotě 30 minut a rozpouštědlo se oddestiluje a potom se k získanému zbytku přidá ethylacetát a následuje promytí směsi vodným roztokem NaCl. Rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se zpracuje sloupcovou chromatografií na silikagelu a elucí s ethylacetátem se získá 160 mg (výtěžek 81 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá pěna.

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,19 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,6 - 1,8 (2H, m), 2,0 - 2,1 (2H, m), 3,0- 3,2 (2H, m), 3,35 (1H, q, J = 7,0 Hz), 3,2- 3,4 (1H, m), 4,0- 4,1 (1H, m),

-49CZ 292377 B6

4,2 - 4,3 (1H, m), 4,83 (1H, s), 4,83 (1H, d, J = 14,0 Hz), 5,09 (1H, d, J = 14,0 Hz), 6,7 - 6,8 (2H, m), 6,87 (1H, d, J= 15,5 Hz), 7,22 (2H, d, J= 8,5 Hz), 7,3 - 7,4 (1H, m), 7,55 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,65 (1H, d, J = 15,5 Hz), 7,78 (1H, s), 7,82 (1H, s).

IČ spektrum v_max ^KBrcm”‘: 3421,1695,1686,1617,1591.

Hmotnostní spektrum m/e: 582, 563, 522, 500, 427, 359,299, 258, 215, 187,144, 101, 82.

[Postup B]

Ve 4 ml dimethylformamidu se rozpustí 327 mg (0,875 mmol) 4-(acetylthio)-l-[(E)-4-(trifluormethoxy)cinnamoyl]piperidinu jak je popsán v Referenčním příkladu 16 a potom se ke směsi přidá pod atmosférou dusíku 200 mg (0,796 mmol) (2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-methyl-2[(lH-l,2,4-triazol-l-yl)methyl]oxiranu a 129 μΐ (0,613 mmol) 28% methoxidu sodného v methanolu a vzniklá směs se míchá při teplotě 50 °C po dobu 3 hodin. Po ochlazení se k reakční směsi přidá ethylacetát a směs se promyje vodou a potom nasyceným vodným roztokem NaCl.

Olej získaný odpařením rozpouštědla se zpracuje sloupcovou chromatografií na silikagelu a eluuje se ethylacetátem a získá se 275 mg (výtěžek 59 %) bezbarvé pěny. Sloučenina byla identifikována jako sloučenina získaná podle [Postupu A] pomocí spekter NMR, IČ a HS.

Příklad 22 (2R,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-[[l-((lE)-4-methylcinnamoyl)piperidin-4-yl]thio]-l-(lH1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol

Bezbarvá pěna získaná z (E)-4-methylcinnamoyIchloridu (Can. J. Chem., 45,1001 (1967)] podle [Postupu A] Příkladu 21.

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,19 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,6 - 1,8 (2H, m), 2,0 - 2,2 (2H, m), 2,37 (3H, s), 3,0 - 3,2 (2H, m), 3,2 - 3,4 (1H, m), 3,35 (1H, q, J = 7,0 Hz), 4,0 - 4,2 (1H, m), 4,4 -4,6 (1H, m), 4,83 (1H, d, J = 13,9 Hz), 4,84 (1H, s), 5,09 (1H, d, J= 13,9 Hz), 6,7 - 6,8 (2H, m), 6,85 (1H, d, J = 15,5 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,3 - 7,4 (1H, m), 7,43 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,65 (1H, d, J = 15,5 Hz), 7,77 (1H, s), 7,82 (1H, s).

IČ spektrum v_max “'cnf¹: 3333,1645,1599.

Hmotnostní spektrum m/e: 512, 510, 452, 430,425, 367, 357, 289, 229,224, 188, 145, 117, 82.

Příklad 23 (2R,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-[[l-((E)-4-nitrocinnamoyl)piperidin-4-yl]thio]-l-(lH-l,2,4triazol- l-yl)-2-butanol

-50CZ 292377 B6

Světle žlutá pěna získaná z (E)-4-nitrocinnamoylchloridu podle [Postupu A] Příkladu 21.

NMR spektrum (270 MHz, CDClj) δ ppm: 1,26 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,6 - 1,9 (2H, m), 2,1 - 2,3 (2H, m), 3,1 - 3,3 (2H, m), 3,3 - 3,5 (1H, m), 3,42 (1H, q, J = 6,6 Hz), 4,0 - 4,2 (1H, m),

4,4-4,6 (1H, m), 4,89 (1H, d, J = 13,9 Hz), 4,92 (1H, s), 5,15 (1H, d, J= 13,9 Hz), 6,7-6,9 (2H,m), 7,10 (1H, d, J = 15,5 Hz), 7,4-7,5 (1H, m), 7,73 (2H, d, J= 8,9 Hz), 7,75 (1H, d, J = 15,5 Hz), 7,86 (2H, d, J = 8,9 Hz), 8,29 (1H, s), 8,32 (1H, s).

IČ spektrum v^^cm¹: 3361,1649, 1612,1518, 1345.

Hmotnostní spektrum m/e: 544, 525, 513, 483, 461, 388, 365, 284, 260, 224, 219, 176, 144, 130, 82.

Příklad 24

(2R,3R)-2-(2,4—Difluorfenyl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl}-3-[[l-[(2E,4E)-5-[4—(trifluormethoxy)fenyl]-2,4—pentadienoylpiperidin—4-yl]thio]-2-butanol

Bezbarvá pěna získaná z (2E,4E)-5-[4-(trifluormethoxy)fenyl]-2,4-pentadienoylchloridu podle [Postupu A] Příkladu 21.

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,19 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,5 - 1,8 (2H, m), 2,0 - 2,2 (2H, m), 3,0 - 3,3 (3H, m), 3,34 (1H, q, J = 6,6 Hz), 3,9 - 4,1 (1H, m), 4,3 - 4,5 (1H, m), 4,83 (1H, d, J = 13,9 Hz), 4,82 (1H, s), 5,08 (1H, d, J = 13,9 Hz), 6,50 (1H, d, J = 14,5 Hz), 6,7 - 6,8 (2H, m), 6,8 - 6,9 (2H, m), 7,20 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,3 - 7,5 (2H, m), 7,47 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,78 (1H, s), 7,82 (1H, s).

IČ spektrum ν^γ'υιι 3395,1639,1616,1596.

Hmotnostní spektrum m/e: 608, 589, 548, 526,453,433,385,325,241,224,213,144,127, 82.

Příklad 25 (2R,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-l-( 1 H-l ,2,4-triazol-l-yl)-3-[[ l-[(E)-3-(pyridin-4-yl)-akryloyljpiperidin—4-yl]thio]-2-butanol

-51 CZ 292377 B6

Bezbarvá pěna získaná z 4-acetylthio-l-[(E)-3-(pyridin—4-yl)-akryloyl]piperidin podle [Postupu B] Příkladu 21.

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,20 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,6 - 1,8 (2H, m), 2,0 - 2,2 (2H, m), 3,0- 3,2 (2H, m), 3,35 (1H, q, J = 6,6 Hz), 3,2 - 3,4 (1H, m), 3,9 - 4,1 (1H, m),

4,3 - 4,5 (1H, m), 4,83 (1H, d, J= 14,5 Hz), 4,86 (1H, s), 5,09 (1H, d, J= 14,5 Hz), 6,7-6,8 (2H,m), 7,06 (1H, d, J= 15,2 Hz), 7,3 - 7,4 (1H, m), 7,37 (2H, d, J = 5,9 Hz), 7,57 (1H, d, J = 15,2 Hz), 7,78 (1H, s), 7,81 (1H, s), 8,64 (2H, d, J = 5,9 Hz).

IČ spektrum ν„®αη*: 3420,1651,1615,1598.

Hmotnostní spektrum m/e: 499, 439,417,410, 365, 344, 307, 275, 247,216, 144, 132, 104, 82.

Příklad 26 (2R,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-[[l-[(E)-4-(trifluormethoxy)cinnamoyl]azetidin-3-yl]thio]-l(1 Η-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol

Slabě žlutá pěna získaná z dihydrochloridu (2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-l-(lH-l,2,4-triazoll-yl)-3-[(azetidin-3-yl]thio]-2-butanolu podle [Postupu A] Příkladu 21.

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,17 (3H, d, J = 7,1 Hz), 3,32 (1H, q, J = 7,1 Hz), 4,0-4,3 (3H, m), 4,5 - 4,6 (1H, m), 4,6-4,7 (1H, m), 4,86 (1H, d, J= 14,2 Hz), 5,05 (1H, d, J = 14,2 Hz), 5,09 (1H, s), 6,43 (1H, d, J = 15,7 Hz), 6,7 - 6,8 (2H, m), 7,22 (2H, d, J = 8,2 Hz),

7,3 - 7,4 (1H, m), 7,56 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,65 (1H, d, J = 15,7 Hz), 7,79 (1H, s), 7,81 (1H, s).

IČ spektrum v_max “'on¹; 3376,1656.

Hmotnostní spektrum m/e: 554, 535,4721,384,331,271,224,215,187,127, 87.

Příklad 27 (2R,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-[[trans-2-[(lE,3E))-4-(2,4—difluorfenyl)-l,3-butadíen-l-yl]1,3-dioxan-5-yl]thio]-l -(1 H-l ,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol

-52CZ 292377 B6

Reakce se provede stejným způsobem jako v Příkladu 4, použije se však (2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-[(l,3-dihydroxy-2-propyl)thio]-l-(lH-l,2,4-triazol-5-yl)-2-butanol a (2E,4E)5-(2,4-difluorfenyl)-2,4-pentadienal a získá se sloučenina uvedená v názvu, hlavní produkt, jako olej ve výtěžku 61 %.

Specifická otáčivost [a]_D ²⁵ - 79,1° (c - 1,04, CHCI3)

NMR spektrum (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,18 (3H, d, J = 7,0 Hz), 3,33 (ÍH, q, J = 7,0 Hz), 3,39 (ÍH, tt, J = 11,3, 4,6 Hz), 3,62 (ÍH, t, J = 11,3 Hz), 3,64 (ÍH, t, J = 11,3 Hz), 4,30 (ÍH, m), 4,41 (ÍH, m), 4,82 (ÍH, d, J = 14,0 Hz), 5,00 (ÍH, s), 5,03 (ÍH, d, J = 14,0 Hz), 5,05 (ÍH, d, J = 4,6 Hz), 5,79 (ÍH, dd, J = 15,2, 4,6 Hz), 6,58 (ÍH, dd, J = 15,2, 9,5 Hz), 6,65 - 6,9 (6H, m),

7,3 - 7,5 (2H, m), 7,79 (2H, s).

Příklad 28 (2R,3R)-2-(2,4—Difluorfenyl)-3-[[trans-2-[(lE,3E)-4-[6-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)-3pyridyl]-l,3-butadien-l-yl]-l,3-dioxan-5-yl]thio]-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol

V 11 ml methylenchloridu se rozpustí 404 mg (1,12 mmol) (2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3[(l,3-dihydroxy-2-propyl)thio]-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-2-butanolu a k roztoku se přidá 501 mg (1,73 mmol) (2E,4E)-5-[6-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)-3-pyridyl]-2,4-pentadienalu jak je popsán v Referenčním příkladu 37 a 320 mg (1,68 mmol) monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny a 4 g molekulárních sít 4A a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Reakční směs se vlije do 20 ml 3% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného za chlazení ledem a směs se míchá 5 minut. Potom se molekulární síta odstraní filtrací a organická vrstva se sebere a suší se a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. 908 mg takto získaného oleje se zpracuje sloupcovou chromatografii za použití 19 g silikagelu a eluuje se směsným rozpouštědlem hexan-ethylacetát (1:1) a získá se 448 mg (výtěžek 63 %) sloučeniny uvedené v názvu jako olej.

Specifická otáčivost [ajo²⁵ - 58,6° (c = 0,52, CHC1₃)

-53CZ 292377 B6

NMR spektrum (270 MHz, CDClj) δ ppm: 1,19 (3H, J = 7,0 Hz), 3,33 (1H, q, J = 7,0 Hz), 3,39 (1H, tt, J = 11,2, 4,8 Hz), 3,62 (1H, t, J = 11,2 Hz), 3,64 (1H, t, J= 11,2 Hz), 4,30 (1H, ddd, J = 11,2,4,7,2,1 Hz), 4,42 (1H, ddd, J = 11,2, 4,7,2,1 Hz), 4,74 (2H, št, J = 12,8 Hz), 4,82 (1H, d, J = 13,9 Hz), 5,01 (1H, s), 5,03 (1H, d, J= 13,9 Hz), 5,05 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,78 (1H, d, J = 15,5, 4,5 Hz), 6,01 (1H, tt, J = 53,1, 4,6 Hz), 6,51 - 6,62 (2H, m), 6,65 - 6,78 (3H, m), 6,81 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,35 (1H, m), 7,74 (1H, dd, J = 8,6, 2,3 Hz), 7,79 (2H, s), 8,11 (1H, d, J = 2,3Hz).

Příklad 29 (2R,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-[[trans-2-[(lE,3E)-l-methyl-4-[4-(trifluormethyl)fenyl]1,3-butadien-l-yl]-l ,3-dioxan-5-yl]thio]-l-( 1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol

Reakce se provede stejným způsobem jako v Příkladu 4, použije se však (2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-[( 1,3-dihydroxy-2-propyl)thio]-l -(1 H-1,2,4-triazol-5-yl)-2-butanol a (2E,4E)2-methyl-5-[4-(trifluonnethyl)fenyl]-2,4-pentadienal a získá se sloučenina uvedená v názvu, jako hlavní produkt, jako olej ve výtěžku 31%.

NMR spektrum (270 MHz, CDClj) δ ppm: 1,19 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,94 (3H, s), 3,34 (1H, q, J = 7,3 Hz), 3,39 (1H, tt, J = 11,2, 4,6 Hz), 3,36 (1H, t, J = 11,2 Hz), 3,65 (1H, t, J = 11,2 Hz),

4,33 (1H, m), 4,44 (1H, m), 4,83 (1H, d, J = 13,9 Hz), 4,89 (1H, s), 5,02 (1H, s), 5,04 (1H, d, J = 13,9 Hz), 6,41 (1H, d, J = 11,2 Hz), 6,62 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,7 - 6,8 (2H, m), 7,09 (1H, dd, J = 15,8, 11,2 Hz), 7,36 (1H, m), 7,50 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,79 (1H, s), 7,80 (1H, s).

Příklad 30 (RS)-3-Methyl-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-[[trans-2-[(E)-2-[4(trifluormethyl)fenyl]vinyl]-l,3-dioxan-5-yl]thio]-2-butanol

» r“©^CF3

Reakce se provede stejným způsobem jako v Příkladu 4, použije se však (RS)-3-[(l,3dihydroxy-2-propyl)thio]-3-methyl-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-2butanol jak je popsáno v Referenčním příkladu 55 a trans-4-(trifluormethyl)cinnamaldehyd, jak je popsáno v Referenčním příkladu 22 a získá se sloučenina uvedená v názvu jako bezbarvá pěna.

-54CZ 292377 B6

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,36 (3H, s), 1,37 (3H, s), 3,5 - 3,7 (3H, m), 4,2 - 4,3 (1H, m), 4,4-4,5 (1H, m), 5,02 (2H, s), 5,11 (1H, d, J = 4,1 Hz), 5,44 (1H, s), 6,25 (1H, dd, J = 16,2, 4,1 Hz), 6,84 (1H, d, J = 16,2 Hz), 7,4 - 7,6 (8H, m), 7,70 (1H, s), 7,93 (1H, s).

IČ spektrum Vmax^crn^-1: 3404,1618, 1508,1328.

Hmotnostní spektrum: m/e: 587, 568, 331, 298, 256,201, 159,131.

Příklad 31 (RS)-3-Methyl-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-[[trans-2-[(lE,3E)4-[(trifluormethyl)fenyl]-l,3-butadien-l-yl]-l,3-dioxan-5-yl]thio]-2-butanol

Reakce se provede stejným způsobem jako v Příkladu 4, použije se však (RS)-3-[(l,3-dihydroxy-2-propyl)thio]-3-methyl-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-2butanol jak je popsáno v Referenčním příkladu 55 a (2E,4E)-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-2,4pentadienal jak je popsán v Referenčním příkladu 25 a získá se sloučenina uvedená v názvu jako hlavní produkt ve formě bezbarvé pěny.

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,36 (3H, s), 1,37 (3H, s), 3,4 - 3,7 (3H, m), 4,2 - 4,3 (1H, m), 4,4-4,5 (1H, m), 5,01 (2H, s), 5,02 (1H, d, J = 4,3 Hz), 5,39 (1H, s), 5,83 (1H, dd, J = 15,2, 4,3 Hz), 6,59 (1H, dd, J= 15,2, 10,7 Hz), 6,63 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,85 (1H, dd, J = 15,8,10,7 Hz), 7,4 - 7,6 (8H, m), 7,73 (1H, s), 7,93 (1H, s).

IČ spektrum v^^cm’¹: 3398, 1679,1619, 1328, 1126.

Hmotnostní spektrum m/e: 614, 541, 494, 478, 406, 348,256,211.

Příklad 32 (2R,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl}-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-3-[[trans-2-[(lE,3E)-Á-[4-(trifluormethylthio)fenyl]-l,3-butadien-l-yl]-l,3-dioxan-5-yl]thio]-2-butanol

-55CZ 292377 B6

Reakce se provede stejným způsobem jako v Příkladu 4, použije se však (2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-[(l,3-dihydroxy-2-propyl)]thio]-l-(lH-l,2,4-triazol-5-yl)-2-butanol a (2E,4E}-5-[4-(trifluormethylthio)fenyl]-2,4-pentadienal a získá se sloučenina uvedená v názvu, hlavní produkt jako bezbarvá pěna.

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,19 (3H, d, J = 7,1 Hz), 3,3 - 3,5 (2H, m), 3,62 (1H, t, J = 11,4 Hz), 3,64 (1H, t, J = 11,4 Hz), 4,31 (1H, ddd, J = 11,4, 4,7, 2,1 Hz), 4,42 (1H, ddd, J = 11,4,4,7,2,1 Hz), 4,83 (1H, d, J = 14,1 Hz), 5,01 (1H, s), 5,03 (1H, d, J = 14,1 Hz), 5,06 (1H, d, J= 4,5 Hz), 5,83 (1H, dd, J= 15,7, 4,5 Hz), 6,60 (1H, dd, J= 15,7, 10,3 Hz), 6,62 (1H, d, J = 15,7 Hz), 6,7 - 6,8 (2H, m), 6,84 (1H, dd, J = 15,7, 10,3 Hz), 7,3 - 7,4 (1H, m), 7,44 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,60 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,79 (2H, s).

IČ spektrum 3389, 1621, 1680, 1621, 1501,1117.

Hmotnostní spektrum m/e: 599, 580, 557, 530, 500,438, 388, 376, 346, 284,258, 224, 183.

Příklad 33 (2R*,3R*)-3-[[Trans-2-[(lE,3E)-4-[4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)fenyl]-l,3-butadien-l-yl]l,3-dioxan-5-yl]thio]-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]-2-butanol

Reakce se provede stejným způsobem jako v Příkladu 1, použije se však (2R*,3R*)-3-[(l,3-dihydroxy-2-propyl)thio]-l-(lH-l,2,4-triazol-5-yl)-2-[4-(trifluonnethyl)fenyl]-2-butanola (2E,4E)-5-[4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)fenyl]-2,4-pentadienal, jak je popsán v Referenčním příkladu 32 a získá se sloučenina uvedená v názvu, jako hlavní produkt ve formě oleje.

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,22 (3H, d, J = 6,6 Hz), 3,16 (1H, q, J = 6,6 Hz),

3.34 (1H, tt, J = 11,2, 4,6 Hz), 3,58 (1H, t, J= 11,2 Hz), 3,61 (1H, t, J= 11,2 Hz), 4,27 (1H, m),

4.35 (2H, št, J = 11,9 Hz), 4,39 (1H, m), 4,57 (1H, d, J = 13,9 Hz), 4,77 (1H, s), 5,02 (1H, d, J = 4,6 Hz), 5,03 (1H, d, J = 13,9 Hz), 5,72 (1H, dd, J=15,8, 4,6 Hz), 6,05 (1H, tt, J = 52,8,5,3 Hz), 6,5 - 6,75 (3H, m), 6,88 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,54 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,71 (1H, s), 7,83 (1H, s).

Příklad 34 (2R*,3R*)-l-(lH-l,2,4-Triazol-l-yl)-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-[[trans-2-[(lE,3E)-4[4-(trifluormethyl)fenyl]-l,3-butadien-l-yl]-l,3-dioxan-5-yl]thio]-2-butanol

-56CZ 292377 B6

Reakce se provede stejným způsobem jako v Příkladu 1, použije se však (2R*,3R*)-3-methyl2-[(lH-l,2,4-triazol-l-yl)methyl]oxiran a trans-5-(acetylthio)-2-[(lE,3E)-4-[4-(trifluormethyl)fenyl]-l,3-butadien-l-yl]-l,3-dioxan a získá se sloučenina uvedená v názvu jako olej ve výtěžku 71 %.

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,22 (3H, d, J = 7,0 Hz), 3,17 (1H, q, J = 7,0 Hz),

3,36 (1H, tt, J = 11,3, 4,7 Hz), 3,59 (1H, t, J = 11,3 Hz), 3,62 (1H, t, J = 11,3 Hz), 4,27 (3H, ddd, J= 11,3, 4,7, 2,2 Hz), 4,39 (1H, ddd, J = 11,3, 4,7, 2,2 Hz), 4,57 (1H, d, J= 14,0 Hz), 4,80 (1H, s), 5,03 (1H, d, J = 14,0 Hz), 5,05 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,83 (1H, dd, J = 15,3, 4,5 Hz), 6,59 (1H, dd, J = 15,3,10,7 Hz), 6,64 (1H, d, J = 15,3 Hz), 6,85 (1H, dd, J = 15,3,10,7 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,49 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,54 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,71 (1H, s), 7,83 (1H, s).

Příklad 35 (2R,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-3-[[trans-2-[(lE,3E)-4-[4-(trifluormethylsulfinyl)fenyl]-l,3-butadien-l-yl]-l,3-dioxan-5-yl]thio]-2-butanol

Reakce se provede stejným způsobem jako v Příkladu 4, použije se však (2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-[(l,3-dihydroxy-2-propyl)thio]-l-(lH-l,2,4-triazol-5-yl)-2-butanol a(2E,4E)~ 5-[4-(trifluormethylsulfmyl)fenyl]-2,4-pentadienal a získá se sloučenina uvedená v názvu, jako hlavní produkt, jako bezbarvá pěna.

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,19 (3H, d, J = 7,0 Hz), 3,3 - 3,5 (2H, m), 3,62 (1H, t, J = 11,3 Hz), 3,64 (1H, t, J = 11,3 Hz), 3,64 (1H, t, J = 11,3 Hz), 4,30 (1H, ddd, J = 11,3, 4,8,

2,3 Hz), 4,42 (1H, ddd, J = 11,3, 4,8,2,3 Hz), 4,83 (1H, d, J = 14,1 Hz), 5,01 (1H, s), 5,03 (1H, d, J= 14,1 Hz), 5,01 (1H, s), 5,03 (1H, d, J = 14,1 Hz), 5,06 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,83 (1H, dd, J = 15,9, 4,5 Hz), 6,60 (1H, dd, J = 15,9, 10,6 Hz), 6,62 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,7 - 6,8 (2H, m), 6,84 (1H, dd, J= 15,9, 10,6 Hz), 7,3- 7,4 (1H, m), 7,44 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,60 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,79 (2H, s).

Hmotnostní spektrum m/e: 616, 600, 547,400, 370, 342, 284, 252, 224,183.

-57CZ 292377 B6

Příklad 36 (2R,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-3-[[trans-4—[(lE,3E)-4-[4-(trifluormethyl)fenyl]-l,3-butadien-l-yl]-cyklohexyl]thio]-2-butanol

Reakce se provede stejným způsobem jako v Příkladu 1, použije se však (2R,3S)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-methyl-2-[( 1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]oxiran a trans-l-(acetylthio)—4[(lE,3E)-4-[4-(trifluormethyl)fenyl]-l,3-butadien-l-yl]-cyklohexan jak je popsán v Referenčním příkladu 43 a získá se sloučenina uvedená v názvu mající teplotu tání 74 až 76 °C ve výtěžku 59 %.

Specifická otáčivost [a]_D ²⁵ - 83° (c = 0,90, CHC1₃)

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,1 - 1,6 (4H, m), 1,17 (3H, d, J = 7 Hz), 1,8 - 2,0 (2H, m), 2,0 - 2,2 (2H, m), 2,69 (1H, tt, J = 12,3 Hz), 3,35 (1H, q, J = 7 Hz), 4,64 (1H, s, OH), 4,83 (1H, d, J = 15 Hz), 5,10 (1H, d, J = 15 Hz), 5,83 (1H, dd, J = 15,7 Hz), 6,22 (1H, dd, J= 15, 10 Hz), 6,48 (1H, d, J = 15 Hz), 6,74 (1H, t, J = 8 Hz), 6,81 (1H, dd, J= 15, 10 Hz), 7,1 - 7,5 (2H, m), 7,45 (2H, d, J = 8 Hz), 7,54 (2H, d, J = 8 Hz), 7,76 (1H, s), 7,84 (1H, s).

IČ spektrum Vmax^cm^-1:1615,1500,1325, 1125,1068.

Hmotové spektrum m/e: 563, 544,340,310,277, 224,159,127.

Příklad 37 (2R,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-3-[[trans-2-[(lE,3E,5E)-6-[4-(trifluormethyl)fenyl]-l,3,5-hexatrien-l-yl]-l,3-dioxan-5-yl]thio]-2-butanol

Reakce se provede stejným způsobem jako v Příkladu 4, použije se však (2R,3R)-2-(2,4difluorfenyl)-3-[(l ,3-dihydroxy-2-propyl)thio]-l-( 1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol a (2E,4E,6E)-7-[4-(trifluormethyl)fenyl]-2,4,6-heptatrienal jak je popsán v Referenčním příkladu 28 a získá se sloučenina uvedená v názvu, jako hlavní produkt, jako olej, ve výtěžku 65 %.

-58CZ 292377 B6

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,18 (3H, d, J = 6,6 Hz), 3,33 (1H, q, J= 6,6 Hz), 3,38 (1H, tt, J = 11,2, 4,6 Hz), 3,61 (1H, t, J = 11,2 Hz), 3,63 (1H, t, J = 11,2 Hz), 4,29 (1H, m), 4,40 (1H, m), 4,83 (1H, d, J= 14,5 Hz), 5,00 (1H, s), 5,02 (1H, d, J= 14,5 Hz), 5,03 (1H, d, J = 4,6Hz), 5,74 (1H, dd, J= 15,2, 4,6 Hz), 6,35- 6,55 (3H, m), 6,59 (1H, d, J = 15,2 Hz), 6,7-6,8 (2H, m), 6,89 (1H, dd, J= 15,2, 9,9 Hz), 7,35 (1H, m), 7,48 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,78 (1H, s), 7,79 (1H, s).

Příklad 38 (RS)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-methyI-l-(lH-l,2,4-triazoI-l-yl)-3-[[trans-2-[(lE,3E)-4-[4(trifluormethyl)fenyl]-l,3-butadien-l-yl]-l,3-dioxan-5-yl]thio]-2-butanol

Reakce se provede stejným způsobem jako v Příkladu 4, použije se však (RS)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-[( 1,3-dihydroxy-2-propyl)thio]-3-methyl-l-(l H-l ,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol a (2E,4E)-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-2,4-pentadienal jak je popsán v Referenčním příkladu 25 a získá se sloučenina uvedená v názvu, jako hlavní produkt, jako bezbarvá pěna.

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,36 (6H, s), 3,5 - 3,6 (2H, m), 3,6 - 3,8 (2H, m), 4,2 - 4,4 (1H, m), 4,4 - 4,6 (1H, m), 4,93 (1H, d, J = 14,1 Hz), 5,03 (1H, d, J = 4,3 Hz), 5,23 (1H, d, J = 14,1 Hz), 5,56 (1H, s), 5,84 (1H, dd, J = 15,4,4,3 Hz), 6,5 - 6,7 (3H, m), 6,7 - 6,9 (2H, m), 7,50 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,6 - 7,7 (1H, m), 7,74 (1H, s), 8,05 (1H, s).

Příklad 39 (2R,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-3-[[trans-2-[(E)-4-[4-(trifluormethyl)fenyl]-l-buten-3-in-l-yl]-l,3-dioxan-5-yl]thio]-2-butanol

Reakce se provede stejným způsobem jako v Příkladu 4, použije se však (2R,3R)-2-(2,4difluorfenyl)-3-[(l,3-dihydroxy-2-propyl)thio]-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol a (E)-5[4-(trifluormethyl)fenyl]-2-penten-4—inal jak je popsán v Referenčním příkladu 48 a získá se sloučenina uvedená v názvu, jako hlavní produkt, jako olej, ve výtěžku 70 %.

Specifická otáčivost [a]_D ²⁵ - 65,1° (c = 0,97, CHC1₃)

-59CZ 292377 B6

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,19 (3H, d, J = 7,0 Hz), 3,33 (1H, q, J = 7,0 Hz), 3,39 (1H, tt, J = 11,4, 4,9 Hz), 3,60 (1H, t, J = 11,4 Hz), 3,62 (1H, t, J = 11,4 Hz), 4,30 (1H, m), 4,42 (1H, m), 5,0 - 5,1 (2H, m), 5,04 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,12 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,18 (1H, dd, J = 3,2 Hz), 6,7 - 6,8 (2H, m), 7,36 (1H, m), 7,54 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,79 (2H, s).

Příklad 40 (2R,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-[[trans-2-fenyl-l,3-dioxan-5-yl]thio]-l-(lH-l,2,4-triazoll-yl)-2-butanol

Ve 20 ml dimethylformamidu se rozpustí 1,65 g (6,57 mmol) (2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3methyl-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)methyl]oxiranu a ke vzniklému roztoku se pod atmosférou dusíku přidají 2,0 g (8,40 mmol) trans-4-(acetylthio)-2-fenyl-l,3-dioxanu, jak je popsáno v Referenčním příkladu 1 a 2,5 ml (4,00 mmol) 1,6 M roztoku methoxidu sodného v methanolu a směs se zahřívá a míchá při teplotě 65 °C po dobu 2 hodin. Po ochlazení se přidá k reakční směsi ethylacetát a vzniklá směs se promyje nasyceným vodným roztokem NaCl a suší se a odpaří se rozpouštědlo za sníženého tlaku. Získaný surový produkt se zpracuje sloupcovou chromatografií za použití 60 g silikagelu a eluuje se směsným rozpouštědlem benzen-ethylacetát (5:1) a získá se 2,53 g (výtěžek 91 %) sloučeniny uvedené v názvu jako pevná látka. Pevná látka rekrystaluje ze směsi ethylacetát-hexan a získá se čistý produkt, mající teplotu tání 58 až 60 °C.

Specifická otáčivost [a]o²⁵ - 88° (c = 1,07, CHC1₃)

IČ spektrum (CHC1₃) cm^-1:3400,1615,1500,1139.

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,21 (3H, d, J = 7,3 Hz), 3,36 (1H, q, J = 7,3 Hz), 3,48 (1H, tt, J = 11,2, 4,6 Hz), 3,75 (1H, t, J = 11,2 Hz), 3,77 (1H, t, J = 11,2 Hz), 4,40 (1H, ddd, J= 11,2, 4,6, 2,6 Hz), 4,51 (1H, ddd, J= 11,2, 4,6, 2,6 Hz), 4,84 (1H, d, J = 13,9 Hz), 5,02 (1H, s), 5,05 (1H, d, J = 13,9 Hz), 5,49 (1H, s), 7,7 - 7,8 (2H, m), 7,3 - 7,45 (4H, m), 7,45 - 7,53 (2H,m), 7,79 (2H,s).

Referenční příklad 1

Trans-4-(acetylthio)-2-fenyl-l ,3-dioxan

Ve 200 ml dimethylformamidu se rozpustí 29,0 g (86,8 mmol) cis-2-fenyl-4-(p-toluensulfonyloxy)-l,3-dioxanu a 17,0 g (149 mmol) thioacetátu sodného a roztok se zahřívá na teplotu 115 až 120 °C pod atmosférou dusíku po dobu 1 hodiny. Po ochlazení se přidá k reakční směsi benzen a směs se promyje vodou a potom následuje odpaření rozpouštědla. Takto získaný hnědý zbytek se zpracuje sloupcovou chromatografií za použití silikagelu a frakce se eluují směsným rozpouštěd

-60CZ 292377 B6 lem benzen-hexan (2:1) a potom následuje rekrystalizace ze směsného rozpouštědla benzenhexan a získá se 8,99 g (výtěžek 43 %) sloučeniny uvedené v názvu mající teplotu tání 95 až 96 °C.

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 2,37 (3H, s), 3,79 (2H, t, J = 11,2 Hz), 4,03 (1H, tt, J = 11,2, 4,6 Hz), 4,31 (2H, dd, J = 11,2, 4,6 Hz), 5,47 (1H, s), 7,35 - 7,5 (5H, m).

IČ spektrum v_max (CHC1₃) cm“¹: 1690, 1383,1146, 1084.

Hmotnostní spektrum m/e: 238 (Mf), 237, 195,162 (100 %), 149,116,107, 73.

Referenční příklad 2 (2R,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-[(l,3-dihydroxy-2-propyl]thio]-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)2-butanol

V 3,5 ml methanolu se rozpustí 253 mg (2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-[[trans-2-fenyl-l,3dioxan-5-yl]thio]-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-2-butanolu jak je popsán v Příkladu 40 a k roztoku se přidá 0,35 ml 4 N roztoku HC1 v dioxanu a směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut. K reakční směsi se přidá 250 mg práškového NaHCO₃ a směs se míchá 10 minut a poté se filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Takto získaný olej se zpracuje sloupcovou chromatografií za použití 5 g silikagelu a eluuje se 10% methanolem v ethylacetátu a získá se 179 mg (výtěžek 88 %) sloučeniny uvedené v názvu jako viskózní olej.

Specifická otáčivost [a]o²⁵ - 61° (c = 1,05, CHC1₃)

IČ spektrum v_max (CHC1₃) cm^-1: 3400,1618,1500.

NMR spektrum (60 MHz, CDC1₃ + D₂O) δ ppm: 1,20 (3H, d, J = 6,5 Hz), 3,0 - 4,0 (6H, m), 4,80 (1H, d, J = 14 Hz), 5,16 (1H, d, J = 14 Hz), 6,6 - 7,0 (2H, m), 7,43 (1H, td, J = 9, 8 Hz), 7,74 (1H, s), 7,86 (1H, s).

Referenční příklad 3

Trans-5-[(4-chlorbenzyl)thio]-2-fenyl-l,3-dioxan

Cl

240 mg (5,50 mmol) 55% hydridu sodného se promyje hexanem, suspenduje se v 15 ml dimethylformamidu a ke vzniklé suspenzi se přidá za míchá a pod atmosférou dusíku 903 mg (5,70 mmol) 4-chlorbenzylmerkaptanu. Po 15 minutách se ke směsi přidá 1,66 g (4,96 mmol) cis-5-(p-toluensulfonyloxy)-2-fenyl-l,3-dioxanu a vzniklá směs se míchá při teplotě 75 °C po dobu 1 hodiny. Po ochlazení se k reakční směsi přidá benzen a směs se promyje vodou a potom

-61 CZ 292377 B6 vodným roztokem NaCl. Po oddestilování rozpouštědla se získaný krystalický zbytek rekrystaluje ze směsného rozpouštědla benzen-hexan a získá se 670 mg (výtěžek 42 %) sloučeniny uvedené v názvu mající teplotu tání 95 až 99 °C jako vločkovitá krystalická pevná látka.

NMR spektrum (60 MHz, CDC1₃) δ ppm: 3,02 (1H, tt, J = 11, 5 Hz), 3 (2H, t, J = 11 Hz), 3,72 (2H, s), 4,21 (2H, dd, J = 11, 5 Hz), 5,39 (1H), 7,30 (5H, s), 7,38 (4H, s).

Referenční příklad 4

2-[(4-Chlorbenzyl)thio]-l,3-propandiol

V 10 ml methanolu se rozpustí 750 mg trans-5-chlorbenzylthio]-2-fenyl-l,3-dioxanu a ke vzniklému roztoku se přidá 1 ml 4 N roztoku chlorovodíku v dioxanu a vzniklá směs se potom míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Potom se přidá 750 mg práškového hydrogenuhličitanu sodného a vzniklá směs se míchá 15 minut, pevná látka se odstraní filtrací a rozpouštědlo se oddestiluje. Ke zbytku se přidá ethylacetát a nerozpustné části se odstraní filtrací. Krystaly získané odpařením rozpouštědla se rekrystalují ze směsného rozpouštědla benzen-hexan a získá se 468 mg (výtěžek 86 %) sloučeniny uvedené v názvu mající teplotu tání 70 až 75 °C.

Referenční příklad 5

Trans-5-[(4-chlorbenzyl)thio]-2-[(E)-l-methyl-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]vinyl]-l,3-dioxan

Ve 12 ml benzenu se rozpustí 341 mg (1,46 mmol) 2-[(4-chlorbenzyl)thio]-l,3-propandiolu a 375 mg (1,75 mmol) (E)-4-(trifluormethyl)-a-methylcinnamaldehydu a k roztoku se přidají 3 mg p-toluensulfonové kyseliny a vzniklá směs se zahřívá pod zpětným chladičem a pod atmosférou dusíku po dobu 2 hodin. Po ochlazení se reakční směs promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Zbytek získaný odpařením rozpouštědla se zpracuje sloupcovou chromatografií za použití 15 g silikagelu. Frakce eluované směsným rozpouštědlem hexan-ethylacetát (9:1) se seberou a takto získaná pevná látka se promyje hexanem a získá se 370 mg (výtěžek 59 %) sloučeniny uvedené v názvu, mající teplotu tání 93 až 95 °C.

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,87 (3H, s), 2,99 (1H, tt, J = 11,2, 4,6 Hz), 3,58 (2H, dd, J = 11,9, 11,2 Hz), 3,73 (2H, s), 4,15 (2H, dd, J = 11,9, 4,6 Hz), 4,87 (1H, s), 6,68 (1H, šs), 7,25 - 7,3 (4H, m), 7,36 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,57 (2H, d, J = 7,9 Hz).

Referenční příklad 6

Trans-5-[(4-chlorbenzyl)sulfinyl]-2-[(E)-l-methyl-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]-l,3-dioxan

V 10 ml methylenchloridu se rozpustí 382 mg (0,89 mmol) trans-5-[(4-chlorbenzyl)thio]-2[(E)-l-methyl-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]vinyl]-l,3-dioxanu a k roztoku se přidá 188 mg (0,92 mmol) m-chlorperbenzoové kyseliny (čistota 85 %) a vzniklá směs se míchá 15 minut. Reakční směs se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pevná látka získaná odpařením rozpouštědla se promyje směsným rozpouštědlem ethylacetát-hexan a získá se 328 mg produktu (výtěžek 83 %) mající teplotu tání 192 až 194 °C.

NMR spektrum (60 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,88 (3H, d, J = 1,5 Hz), 2,8 - 3,3 (1H, m), 3,8 - 4,5 (4H, m), 4,01 (2H, s), 4,95 (1H, s), 6,73 (1H, šs), 1,15 - 7,75 (8H, m).

Referenční příklad 7

Trans-4-(acetylthio)-2-[(E)-l-methyl-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]vinyl]-l,3-dioxan

V 8 ml směsného rozpouštědla tetrahydrofuran-acetonitril (1:1) se rozpustí 309 mg (0,696 mmol) trans-5-[(4-chlorbenzyl)sulfínyl]-2-[(E)-l-methyl-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]vinyl]-l,3-dioxanu a ke vzniklému roztoku se přidá 500 mg (4,67 mmol) 2,6-lutidinu. Ke vzniklému roztoku se přidá po kapkách a za míchání při teplotě 0 °C během 5 minut 500 mg (2,4 mmol) anhydridů kyseliny trifluoroctové. Po 10 minutách se přidá přibližně 5 ml vodného hydrogenuhličitanu sodného a směs se míchá 5 minut a potom se extrahuje ethylacetátem. Olejovitý zbytek (okolo 350 mg) získaný odpařením rozpouštědla se rozpustí v 5 ml methylenchloridu a k roztoku se přidá při teplotě 0 °C 210 mg triethylaminu a potom se přidá ke vzniklé směsi 109 mg acetylchloridu. Po 5 minutách se reakční směs promyje vodou a rozpouštědlo se oddestiluje. Zbytek se zpracuje sloupcovou chromatografíí za použití 10 g silikagelu, eluuje se směsným rozpouštědlem hexan-benzen (1:1 až 1:2) a získá se 186 mg (výtěžek 77 %) sloučeniny uvedené v názvu jako krystalická pevná látka. Tato krystalická pevná látka se rekrystaluje ze směsného rozpouštědla benzen-hexan a získá se krystalická pevná látka podobná destičkám, mající teplotu tání 128 až 129 °C.

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,92 (3H, s), 2,36 (3H, s), 3,70 (2H, t, J = 11,2 Hz),

3,96 (1H, tt, J = 11,2, 4,6 Hz), 4,25 (2H, dd, J = 11,2, 4,6 Hz), 4,94 (1H, s), 6,70 (1H, šs), 7,39 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,2 Hz).

Referenční příklad 8

Ethyl-(2E,4E)-3-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-2,4-pentadienoát

_χ ^COOC2^H5

CHj mg (1,03 mmol) 55% hydridu sodného se promyje hexanem a suspenduje se ve 3 ml 1,2-dimethoxyethanu a ke vzniklé směsi se přidá za míchání při teplotě 0 °C a pod atmosférou dusíku 273 mg (1,03 mmol) triethyl-3-methyl-4-fosfonokrotonátu. Po 15 minutách se přidá ke vzniklé směsi 100 mg (0,57 mmol) 4-(trifluormethyl)benzaldehydu a směs se míchá 10 minut. K reakční směsi se přidá ledová voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Surový produkt získaný odpařením rozpouštědla se zpracuje sloupcovou chromatografíí za použití 5 g silikagelu a eluuje

-63CZ 292377 B6 se směsným rozpouštědlem ethylacetát-hexan (4:96) a získá se 159 mg (výtěžek 97 %) směsi 5:1 sloučeniny uvedené v názvu, (2E, 4E) izomer a (2Z, 4E) izomer jako olej.

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: (2E, 4E)-izomer, 1,31 (3H, t, J = 6,6 Hz), 2,41 (3H, s), 4,20 (2H, q, J = 6,6 Hz), 5,95 (1H, s) 6,86 (1H, d, J = 16,5 Hz), 6,95 (1H, d, J = 16,5 Hz), 7,5- 7,65 (4H, m): (2E, 4E)- izomer (hlavní signál) 2,14 (3H, s), 5,82 (1H, s), 6,92 (1H, d, J = 16,5 Hz), 8,49 (1H, d, J = 16,5 Hz).

Referenční příklad 9 (2E,4E)-3-Methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-2,4-pentadien-l-ol

150 mg (0,53 mmol) ethyl-(4E)-3-methyl-5-[4-(trifluonnethyl)fenyl]-2,4-pentadienoátu ((2E)/(2Z) = 5/1) jak je popsán v Referenčním příkladu 8 se rozpustí ve 2 ml toluenu a roztok se míchá při teplotě 0 °C a potom se přidá k roztoku 0,7 ml (1,06 mmol) 1,5 M roztoku diizobutylaluminiumhydridu v toluenu. Po 20 minutách se přidá k reakční směsi ledová voda a směs se míchá po dobu 10 minut. Nerozpustné materiály se odfiltrují za použití Celitu a filtrát se extrahuje ethylacetátem a suší se a potom se odpaří rozpouštědlo a získá se olej. Olej se zpracuje sloupcovou chromatografií za použití 5 g silikagelu a eluuje se směsným rozpouštědlem 30 až 40% ethylacetátu v hexanu a získá se 90 mg sloučeniny uvedené v názvu jako olej.

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,34 (1H, šs), 1,93 (3H, s), 4,37 (2H, d, J = 6,5 Hz), 5,87 (1H, t, J= 6,5 Hz), 6,58 (1H, d, J= 16,1 Hz), 6,88 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,5 Hz).

Referenční příklad 10 (2E,4E)-3-Methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-2,4-pentadienal

V 10 ml methylenchloridu se rozpustí 460 mg (1,90 mmol) (2E,4E)-3-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-2,4-pentadien-l-olu a ke vzniklé směsi se přidá 5 g aktivního oxidu manganičitého a potom se směs míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Pevné látky se odstraní filtrací a filtrát se koncentruje, čistí se chromatografií na silikagelu (eluční rozpouštědlo: 4% ethylacetát-hexan) a získá se 460 mg sloučeniny uvedené v názvu jako olej.

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 2,41 (3H, s), 6,13 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,96 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,09 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,55 - 7,7 (4H, m), 10,19 (1H, d, J = 8,0 Hz).

Referenční příklad 11

4-(Acetylthio)-l-(terc.butoxykarbonyl)piperidin

-64CZ 292377 B6

Ve 40 ml dimethylformamidu se rozpustí 4,12 g (14,7 mmol) l-(terc.butoxykarbonyl)-4(methansulfonyloxy)piperidinu a ke vzniklému roztoku se přidá 2,53 g (2,21 mmol) thiooctanu draselného a vzniklá směs se potom míchá při teplotě 105 °C po dobu 4 hodin pod atmosférou dusíku. Po ochlazení se reakční směs zředí ethylacetátem a promyje se vodou a potom nasyceným vodným roztokem NaCl a potom se odpaří rozpouštědlo. Takto získaný zbytek se zpracuje sloupcovou chromatografií na silikagelu a frakce eluované směsným rozpouštědlem hexan-ethylacetát (5:1) se seberou a získá se 5,19 g (výtěžek 81 %) sloučeniny uvedené v názvu jako olej.

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,46 (9H, s), 1,5 - 1,6 (2H, m), 1,9 - 2,0 (2H, m), 2,33 (3H, s), 3,0 - 3,1 (2H, m), 3,5 - 3,7 (1H, m), 3,8 - 3,9 (2H, m).

Hmotnostní spektrum m/e: 259,244,216,202,186,183,160,144,127,116,97, 84, 57.

Referenční příklad 12 l-terc.Butoxykarbonyl)-4-merkaptopiperidin

O

HS

V suchém methanolu se rozpustí 520 mg (2 mmol) 4-(acetylthio)-l-fórc.butoxykarbonyl)piperidinu a ke vzniklé směsi se přidá za chlazení ledem a v atmosféře dusíku 420 μΐ (2 mmol) 28% roztoku methoxidu sodného v methanolu a vzniklá směs se potom míchá 40 minut. Potom se ke směsi přidá 173 μΐ kyseliny octové a rozpouštědlo se oddestiluje při teplotě místnosti a potom se zbytek zředí ethylacetátem. Směs se promyje postupně vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem NaCl a po oddestilování rozpouštědla se získá 430 mg načervenalého oranžového oleje. Tento produkt se použije pro následující reakci bez čištění.

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,46 (9H, s), 1,5-1,6 (2H, m), 1,9-2,0 (2H, m), 2,8 - 3,0 (3H, m), 3,9 - 4,1 (2H, m).

Hmotnostní spektrum m/e: 217, 202, 184, 161,144, 127,117, 84, 82.

Referenční příklad 13 (2R,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-l-( 1H-1,2,4-triazol-l-yl)-3-[[ l-(tórc-butoxykarbonyl)piperidin-4—yl]thio]-2-butanol

F

O Vico

-65CZ 292377 B6

V 6 ml dimethylformamidu se rozpustí l-(fórc-butoxykarbonyl)-4-merkaptopiperidin (odpovídající 2 mmol) jak je popsáno v Referenčním příkladu 12 a ke vzniklému roztoku se přidá při teplotě 0 °C pod atmosférou dusíku 86 mg (1,97 mmol) 55% hydridu sodného a vzniklá směs se míchá při téže teplotě po dobu 20 minut. Potom se k reakční směsi přidá 503 mg (2,00 mmol) (2R,3S)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-methyl-2-[(lH-l,2,4-triazol-l-yl)methyl]oxiranu a směs se míchá při teplotě 60 °C po dobu 3 hodin. Po ochlazení se přidá k reakční směsi ke zředění ethylacetát a směs se promyje postupně vodou a nasyceným vodným roztokem NaCl. Olej získaný odpařením rozpouštědla se zpracuje sloupcovou chromatografíí na silikagelu a eluuje se ethylacetátem a získá se 557 mg (výtěžek 53 %) žádané sloučeniny jako olej.

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,17 (3H, d, I = 6,6 Hz), 1,47 (9H, s), 1,4- 1,6 (2H, m), 1,9 - 2,1 (2H, m), 2,9 - 3,1 (3H, m), 3,34 (1H, q, J = 6,6 Hz), 3,9 - 4,1 (2H, m), 4,77 (1H, s), 4,82 (1H, d, J = 14,2 Hz), 5,09 (1H, d, J = 14,2 Hz), 6,7 - 6,8 (2H, m), 7,3 - 7,4 (1H, m), 7,77 (1H, s), 7,82 (1H, s).

IČ spektrum v_max “'cm'¹:3401,1691.

Hmotnostní spektrum m/e: 468,408, 395, 365, 321, 284,253, 224,188, 166,144, 127.

Referenční příklad 14

Dihydrochlorid (2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-3-[(piperidin-4-yl)thio]-2-butanolu

Ve 20 ml ethylacetátu se rozpustí 557 mg (1,05 mmol) (2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-l-(lHl,2,4-triazol-l-yl)-3-[[l-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4—yl]thio]-2-butanolu a k roztoku se přidá 2,63 ml (10,5 mmol) 4 N roztoku chlorovodíku v ethylacetátu a vzniklá směs se míchá při teplotě 40 °C po dobu 8 hodin. Po ochlazení se vysrážená pevná látka sebere filtrací a promyje se hexanem a získá se 460 mg (výtěžek 100 %) žádané sloučeniny jako bezbarvý prášek.

NMR spektrum (270 MHz, DMSO-d6 + CDC1₃) δ ppm: 1,23 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,8 - 2,0 (2H, m), 2,3 - 2,5 (2H, m), 3,1 - 3,4 (3H, m), 3,74 (1H, q, J = 6,6 Hz), 4,79 (1H, d, J = 14,2 Hz), 5,05 (1H, d, J= 14,2 Hz), 5,3 - 5,6 (1H, šs), 6,8-6,9 (1H, m), 7,0 - 7,1 (1H, m), 7,2 - 7,3 (1H, m), 7,79 (1H, s), 8,28 (1H, s).

IČ spektrum cm^-1:3366,3094,2725,2483.

Hmotnostní spektrum m/e: 368,308,286,284,253,224,213,183,165,144,116,113, 84.

Referenční příklad 15

Hydrochlorid 4-(acetylthio)piperidinu

-66CZ 292377 B6

AcS—- HC1

Ve 45 ml ethylacetátu se rozpustí 1,25 g (4,82 mmol) 4-(acetylthio)-l-(terc-butoxykarbonyl)piperidinu jak je popsán v Referenčním příkladu 11 a k roztoku se přidá 12,0 ml (48,2 mmol) 4 N chlorovodíku v ethylacetátu a vzniklá směs se míchá při teplotě 50 °C po dobu 4 hodin. Po ochlazení se vysrážená pevná látka sebere filtrací a promyje se hexanem a získá se 885 mg (výtěžek 94 %) žádané sloučeniny jako slabě žlutý prášek.

NMR spektrum (270 MHz, CD₃OD) δ ppm: 1,8 - 2,0 (2H, m), 2,1 - 2,3 (2H, m), 2,35 (3H, s), 3,1 - 3,3 (2H, m), 3,3 - 3,5 (2H, m), 3,6 - 3,8 (1H, m).

Referenční příklad 16

4-(Acetylthio)-l-[(E)-4-(trifluormethoxy)cinnamoyl]-piperidin

V 17 ml dichlormethanu se suspenduje 1,28 g (6,53 mmol) hydrochloridu 4-(acetylthio)piperidinu a k suspenzi se přidá po kapkách a za chlazení ledem 2,27 ml (16,3 mmol) triethylaminu. Roztok, který se připraví rozpuštěním 1,80 g (7,18 mmol) (E)-4-(trifluormethoxy)cinnamoylchloridu v 6 ml dichlormethanu se přidá po kapkách k reakční směsi a potom se směs míchá při téže teplotě po dobu 1 hodiny. Reakční směs se zpracuje sloupcovou chromatografií na silikagelu a eluuje se směsným rozpouštědlem hexan-ethylacetát (2:1 až 1:1) a získá se 2,32 g (výtěžek 95 %) žádané sloučeniny jako světle žlutá pevná látka.

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,5 - 1,7 (2H, m), 1,9 - 2,1 (2H, m), 2,34 (3H, s), 3,1 - 3,3 (1H, m), 3,3 - 3,5 (1H, m), 3,7 - 3,8 (1H, m), 3,9 - 4,0 (1H, m), 4,2 - 4,4 (1H, m), 6,85 (1H, d, J = 15,5 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,54 (2H,d, J = 8,6 Hz), 7,63 (1H, d, J = 15,5 Hz).

Hmotnostní spektrum m/e: 373, 330,298, 256, 338,215, 187, 158, 136,116,101.

Referenční příklad 17

3-(AcetyIthio)-l-(terc-butoxykarbonyl)azetidin

Oranžový olej získaný z l-(terc-butoxykarbonyl)-3-(methansulfonyloxy)azetidinu podle postupu popsaném v Referenčním příkladu 11.

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) 5 ppm: 1,44 (9H, s), 2,33 (3H, s), 3,81 (2H, dd, J = 9,0,

5,5 Hz), 4,1 - 4,2 (1H, m), 4,37 (2H, t, J = 9,0 Hz).

Referenční příklad 18 (2R,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-3-[[l-(terc-butoxykarbonyl)azetidin-3-yl]thio]-2-butanol

-67CZ 292377 B6

Světle žlutá pěna získaná z 3-(acetylthio-l-terc-butoxykarbonyl)azetidinu podle postupu popsaném v Referenčních příkladech 12 a 13.

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,13 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,45 (9H, s), 3,27 (1H, q, J = 7,1 Hz), 3,7 - 3,9 (2H, m), 3,9 - 4,0 (1H, m), 4,2 - 4,4 (2H, m), 4,84 (1H, d, J = 14,1 Hz), 4,98 (1H, s), 5,04 (1H, d, J = 14,1 Hz), 6,7 - 6,9 (2H, m), 7,3 - 7,4 (1H, m), 7,78 (1H, s), 7,80 (lH,s).

IČ spektrum v_max cm^-1: 3405,1701.

Hmotnostní spektrum m/e: 441, 425, 385, 367, 341, 311, 284, 252, 224, 199, 183, 165, 141,127, 88.

Referenční příklad 19

Dihydrochlorid (2R,3R)-2-(2,4~difluorfenyl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-3-[(azetidin-3-yl)thio]-2-butanolu

Světle žlutý prášek získaný z (2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-3-[[l(íerc-butoxykarbonyl)azetidin-3-yl]thio]-2-butanolu podle postupu popsaném v Referenčním příkladu 14.

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,16 (3H, d, J = 6,6 Hz), 3,52 (1H, q, J = 6,6 Hz), 3,9- 4,3 (3H, m), 4,3 - 4,6 (2H, m), 4,98 (1H, d, J = 14,2 Hz), 5,43 (1H, d, J = 14,2 Hz),

6,6 - 6,9 (2H, m), 7,2 - 7,4 (1H, m), 8,40 (1H, s), 8,95 (1H, s), 9,0 - 9,6 (1H, š).

Referenční příklad 20

Ethyl-trans-4-(trifluormethyl)cinnamát

-68CZ 292377 B6

903 mg (20,7 mmol) 55% hydridu sodného se promyje v hexanu a suspenduje se v 60 ml 1,2-dimethoxyethanu a po kapkách a za míchání suspenze se při teplotě 0 °C a pod atmosférou dusíku přidá 4,63 g (20,7 mmol) triethylfosfonoacetátu. Po 15 minutách se ke vzniklé směsi přidá při téže teplotě 2,00 g (11,5 mmol) 4-(trifluormethyl)benzaldehydu a směs se míchá 15 minut. K reakční směsi se přidá ethylacetát a vzniklá směs se promyje vodou. Po vysušení se olejový zbytek, získaný odpařením rozpouštědla zpracuje sloupcovou chromatografii na silikagelu a eluuje se 4% roztokem ethylacetátu v hexanu a získá se sloučenina uvedená v názvu mající teplotu tání 31 až 32,5 °C ve výtěžku 98 %.

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,35 (3H, t, J = 7,3 Hz), 4,48 (2H, q, J = 7,3 Hz), 6,51 (1H, d, J = 16,2 Hz), 7,66 (4H, s), 7,69 (4H, s), 7,69 (1H, d, J = 16,2 Hz).

Referenční příklad 21

V 15 ml toluenu se rozpustí 3,00 g (12,3 mmol) ethyltrans-4-(trifluormethyl)cinnamátu a k roztoku se za míchání a při teplotě 0 °C přidá 16,4 ml (24,6 mmol) 1,5 M roztoku diizobutylaluminiumhydridu v toluenu. Po 20 minutách se přidá k reakční směsi ledová voda a směs se míchá 10 minut a potom následuje odstranění nerozpustných materiálů na Celitu. Filtrát se extrahuje ethylacetátem a po vysušení se rozpouštědlo oddestiluje a získá se krystalický zbytek. Zbytek se rekrystaluje ze směsného rozpouštědla benzen-hexan a získá se 2,36 g (výtěžek 96 %) sloučeniny uvedené v názvu mající teplotu tání 53 až 55 °C.

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,55 (1H, t, J = 5,9 Hz), 4,37 (2H, št), 6,46 (1H, dt, J = 16,2, 5,3 Hz), 6,67 (1H, d, J = 16,2 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,3 Hz).

Referenční příklad 22

V 30 ml methylenchloridu se rozpustí 2,15 g trans-4-(trifluormethyl)cinnamylalkoholu a k roztoku se přidá při teplotě 0 °C 14 g aktivního oxidu manganičitého a vzniklá směs se míchá 15 minut a potom při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Pevné látky se odstraní filtrací a filtrát se koncentruje a získá se krystalický zbytek. Zbytek se rekrystaluje ze směsného rozpouštědla benzen-hexan a získá se sloučenina uvedená v názvu mající teplotu tání 60 až 61 °C ve výtěžku 90 %.

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 6,78 (1H, dd, J = 16,2, 7,3 Hz), 7,53 (1H, d, J = 16,2 Hz), 7,69 (4H, s), 9,76 (1H, d, J = 7,3 Hz).

IČ spektrum Vmax (KBr) cm“¹: 1680,1630, 1321, 1173,1123,1066.

Hmotnostní spektrum m/e: 200 (Mf), 199, 171,151, 145,131 (100%), 103, 102.

-69CZ 292377 B6

Referenční příklad 23

Ethyl (2E,4E)-5-[4—(trifluormethyl)fenyl]-2,4-pentadienoát

4,51 g (103 mmol) 55% hydridu sodného se promyje hexanem a suspenduje se v 70 ml 1,2-dimethoxyethanu a k suspenzi se přidá po kapkách a za míchání při teplotě 0 °C a pod atmosférou dusíku 25,9 g (103 mmol) triethylfosfonokrotonátu. Po 15 minutách se ke vzniklé směsi přidá při téže teplotě 10,0 g (57,4 mmol) 4-(trifluormethyl)benzaldehydu a směs se míchá 10 minut. Reakční směs se vlije do ledové vody a potom se extrahuje ethylacetátem. Olejovitý zbytek získaný odpařením rozpouštědla se zpracuje sloupcovou chromatografií za použití silikagelu a eluuje se 6% ethylacetátem v hexanu a získá se 11,2 g (výtěžek 72 %) sloučeniny uvedené v názvu jako olej.

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,32 (3H, t, J = 7,3 Hz), 4,24 (2H, q, J = 7,3 Hz), 6,05 (1H, d, J= 15,2 Hz), 6,85-7,0 (2H, m), 7,44 (1H, ddd, J= 15,2, 7,9, 2,6 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,61 (2H, d, J = 8,6 Hz).

Referenční příklad 24 (2E,4E)-5-[4-(Trifluormethyl)fenyl]-2,4-pentadien-l-ol

Π—CH₂0H

Ethyl (2E,4E)-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-2,4-pentadienoát se zpracuje diizobutylaluminiumhydridem stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 21 a získá se sloučenina uvedená v názvu v kvantitativním výtěžku.

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,47 (1H, t, J = 5,9 Hz), 4,28 (2H, t, J = 5,9 Hz), 6,04 (1H, dt, J = 15,2, 5,9 Hz), 6,45 (1H, dd, J = 15,2, 10,6 Hz), 6,57 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,87 (1H, dd, J = 15,8 Hz), 6,87 (1H, dd, 15,8, 10,6 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,6Hz).

Referenční příklad 25 (2E,4E)-5-[4-(Trifluormethyl)fenyl]-2,4-pentadienal

(2E,4E)-5-[4-(Trifluormethyl)fenyl]-2,4-pentadien-l-ol se zpracuje aktivním oxidem manganičitým stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 22 a získá se sloučenina uvedená v názvu ve výtěžku 92 %.

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 6,33 (1H, dd, J = 15,2, 7,3 Hz), 7,0 - 7,35 (3H, m), 7,60 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,64 (2H, d, J = 8,6 Hz), 9,65 (1H, d, J = 7,3 Hz).

-70CZ 292377 B6

Referenční příklad 26

Ethyl (2E,4E,6E)-7-[4-(trifluormethyl)fenyl]-2,4,6-heptatrienoát

(2E,4E)-5-[4-(Trifluormethyl)fenyl]-2,4-pentadienal reaguje s triethylfosfonacetátem stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 20 a získá se sloučenina uvedená v názvu ve výtěžku 95 %.

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,31 (3H, t, J = 7,3 Hz), 4,23 (2H, q, J = 7,3 Hz), 5,96 (1H, d, J = 15,2 Hz), 6,49 (1H, dd, J= 15,2, 11,2 Hz), 6,72 (1H, dd, J = 15,2, 10,6 Hz), 6,73 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,94 (1H, dd, J= 15,8, 10,6 Hz), 7,37 (1H, dd, J= 15,2, 11,2 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,6 Hz).

Referenční příklad 27

(2E,4E,6E)-7-[4-(Trifluormethyl)fenyl]-2,4,6-heptatrien-l-ol

Ethyl (2E,4E,6E)-7-[4-(trifluormethyl)fenyl]-2,4,6-heptatrienoát se zpracuje diizobutylaluminiumhydridem stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 21a získá se sloučenina uvedená v názvu ve výtěžku 90 %.

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,41 (1H, t, J = 5,3 Hz), 4,25 (2H, t, J = 5,3 Hz), 5,95 (1H, dt, J = 15,0, 5,3 Hz), 6,3 - 6,5 (3H, m), 6,57 (1H, d, J = 15,2 Hz), 6,90 (1H, m), 7,47 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8,6 Hz).

Referenční příklad 28 (2E,4E,6E)-7-[4-(Trifluormethyl)fenyl]-2,4,6-heptatrienal

(2E,4E,6E)-7-[4-(Trifluormethyl)fenyl]-2,4,6-heptatrien-l-ol se zpracuje aktivním oxidem manganičitým stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 22 a získá se sloučenina uvedená v názvu ve výtěžku 88 %.

-71 CZ 292377 B6

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 6,23 (1H, dd, J= 15,2, 7,9 Hz), 6,62 (1H, dd, J= 14,5, 11,2 Hz), 6,82 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,84 (1H, dd, J = 14,5, 9,9 Hz), 6,98 (1H, dd, J= 15,8, 9,9 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 15,2, 11,2 Hz), 7,54 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,61 (2H, d, J = 8,6 Hz), 9,62 (1H, d, J = 7,9 Hz).

Referenční příklad 29

4-(2,2,3,3-(Tetrafluorpropoxy)benzaldehyd

F₂CH-CF₂CH₂0-«5ÝcH0

1,90 g (43,5 mmol) 55% hydridu sodného se promyje hexanem a suspenduje se v 25 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu a postupně se ke vzniklé suspenzi přidá při teplotě 0 °C a pod atmosférou dusíku 5,3 g (43 mmol) 4-hydroxybenzaldehydu. Po zastavení vývoje vodíku se k reakční směsi přidá 11,14 g (39 mmol) 2,2,3,3-tetrafluorpropyl p-toluensulfonátu a potom se vzniklá směs zahřívá na teplotu 120 °C za míchání po dobu 2 hodin a 15 minut. Reakční směs se ochladí a přidá se kní směsné rozpouštědlo benzen-hexan (1:1) a vzniklá směs se promyje vodou. Po vysušení se rozpouštědlo oddestiluje a získá se 8,85 g (výtěžek 96 %) sloučeniny uvedené v názvu jako olej.

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 4,45 (2H, št, J = 11,9 Hz), 6,06 (1H, tt, J = 53,3,

4,6 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,88 (2H, d, J = 8,7 Hz), 9,93 (1H, s).

Referenční příklad 30

Ethyl (2E,4E)-5-[4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)fenyl]-2,4-pentadienoát /T-COgEt

F CH-CF

2 2

4-(2,2,3,3-Tetrafluorpropoxy)benzaldehyd a triethylfosfonokrotonoát reaguje stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 23 a získá se sloučenina uvedená v názvu mající teplotu tání 65 až 66 °C ve výtěžku 74 %.

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,31 (3H, t, J = 7,3 Hz), 4,23 (2H, q, J - 7,3 Hz), 4,37 (2H, št, J= 11,9 Hz), 5,95 (1H, d, J = 15,2 Hz), 6,06 (1H, tt, J = 53,5, 4,6 Hz), 6,77 (1H, dd, J = 15,2, 9,9 Hz), 6,86 (1H, d, J = 15,2 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 15,2, 9,9 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,6 Hz).

Referenční příklad 31 (2E,4E)-5-[4-(2,2,3,3-Tetrafluorpropoxy)fenyl]-2,4-pentadien-l-ol

-72CZ 292377 B6

Ethyl (2E,4E)-5-[4—(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)fenyl]-2,4-pentadienoát se zpracuje s dibutylalummiumhydridem stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 21 a získá se sloučenina uvedená v názvu mající teplotu tání 95 až 97 °C ve výtěžku 95 %.

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,39 (IH, t, J = cca 5Hz), 4,25 (2H, t, J = 5,9 Hz), 4,34 (2H, št, J = 11,9 Hz), 5,94 (IH, dt, J = 15,1, 5,9 Hz), 6,06 (IH, tt, J = 53,2, 4,8 Hz), 6,40 (IH, dd, J = 15,1, 10,3 Hz), 6,50 (IH, d, J = 15,5 Hz), 6,69 (IH, dd, J = 15,5, 10,3 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,7 Hz).

Referenční příklad 32 (2E,4E)-5-[4-(2,2,3,3-Tetrafluorpropoxy)fenyl]-2,4-pentadienal

CHO

Ethyl (2E,4E)-5-[4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)fenyl-2,4-pentadien-l-ol se zpracuje aktivním oxidem manganičitým stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 22 a získá se sloučenina uvedená v názvu mající teplotu tání 53 až 55 °C ve výtěžku 96 %.

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 4,38 (2H, št, J = 11,9 Hz), 6,06 (IH, tt, J = 52,8, 4,6 Hz), 6,25 (IH, dd, J = 15,2, 7,9 Hz), 6,90 (IH, dd, J = 15,8, 9,2 Hz), 6,94 (2H, d, J= 8,6 Hz), 6,97 (IH, d, J = 15,8 Hz), 7,25 (IH, dd, J= 15,2, 9,2 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,6 Hz), 9,61 (IH, d, J = 7,9 Hz).

Referenční příklad 33

T rans-4-(trifluormethoxy)cinnamaldehyd

CF.

570 mg (3,0 mmol) 4-(trifhiormethoxy)benzaldehydu a 913 mg (3,0 mmol) (trifenylfosforanyliden)acetaldehydu se zahřívá pod zpětným chladičem v 7,5 ml toluenu pod atmosférou dusíku po dobu 1 hodiny a 45 minut. Toluen se oddestiluje za sníženého tlaku a získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití 20 g silikagelu. Frakce se eluují směsným rozpouštědlem kyselina octová-hexan (1:10) a získá se 387 mg (výtěžek 60 %) sloučeniny uvedené v názvu jako olej.

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 6,70 (IH, dd, J = 15,8, 7,3 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,47 (IH, d, J = 15,8 Hz), 7,61 (2H, d, J = 8,6 Hz), 9,72 (IH, d, J = 7,3 Hz).

IČ spektrum v^ (CHC1₃) cm^-1: 1680, 1508,1259.

Hmotnostní spektrum m/e: 216 (Mf), 215,187, 175,162, 131 (100%), 119,101.

Referenční příklad 34

Ethyl 6-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)nikotinát

-73CZ 292377 B6

840 mg (19,3 mmol) 55% hydridu sodného se promyje hexanem a suspenduje se ve 40 ml dimethylformamidu a postupně se přidá k suspenzi při teplotě 0 °C pod atmosférou dusíku 3,00 g (22,7 mmol) 2,2,3,3-tetrafluorpropanolu. Když se přestane vyvíjet plynný vodík, přidá se ke vzniklé směsi při téže teplotě během 30 minut po kapkách roztok 3,40 g (18,3 mmol) ethyl 6-chlomikotinátu v 15 ml dimethylformamidu. Po skončení přidávání se směs míchá po dobu 30 minut a reakční směs se vlije do směsi ledu a vody a extrahuje se benzenem. Po vysušení extraktu se rozpouštědlo oddestiluje a získaný olej se čistí sloupcovou chromatografii [eluuje se směsným rozpouštědlem benzen-hexan (1:1)] za použití silikagelu a získá se 4,42 g (výtěžek 86 %) sloučeniny uvedené v názvu jako olej.

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,40 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,39 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,81 (2H, št, J = 12,6 Hz), 6,00 (ÍH, tt, J= 53,0, 4,6 Hz), 6,87 (ÍH, d, J= 8,6 Hz), 8,24 (ÍH, dd, J = 8,6,2,5 Hz), 8,83 (ÍH, d, J = 2,5 Hz).

IČ spektrum v_max(CHCl₃) cm'¹: 1717,1604,1280,1119.

Hmotnostní spektrum m/e: 281 (M^), 236 (100%), 180, 152, 151, 123,122, 93.

Referenční příklad 35

2-(2,2,3,3-Tetrafluorpropoxy)-5-(hydroxymethyl)pyridin

HCF₂CF₂CH₂0 —(cy-CH_zOH

Ethyl 6-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)nikotinát se redukuje diizobutylaluminiumhydridem stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 21 a získá se sloučenina uvedená v názvu jako olej ve výtěžku 100 %.

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,69 (ÍH, t, J = 5,8 Hz), 4,66 (2H, d, J = 5,8 Hz), 4,74 (2H, št, J = 12,8 Hz), 6,01 (ÍH, tt, J = 53,1, 4,6 Hz), 6,84 (ÍH, d, J = 8,5 Hz), 7,69 (ÍH, dd, J = 8,5,2,5 Hz), 8,12 (ÍH, d, J = 2,5 Hz).

Hmotnostní spektrum m/e: 239 (M⁺), 210,188,168,138 (100%), 109,108,78.

Referenční příklad 36

6-(2,2,3,3-T etrafluorpropoxy)nikotinaldehyd

2-(2,2,3,3-Tetrafluorpropoxy)-5-(hydroxymethyl)pyridin se zpracuje aktivním oxidem manganičitým stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 22 a získá se sloučenina uvedená v názvu jako olej ve výtěžku 96 %.

NMR spektrum (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 4,86 (2H, št, J= 12,8 Hz), 6,01 (ÍH, tt, J = 53,3, 4,4 Hz), 6,97 (ÍH, d, J = 8,6 Hz), 8,15 (ÍH, dd, J = 8,6,2,3 Hz), 8,65 (ÍH, d, J = 2,3 Hz).

-74CZ 292377 B6

Hmotnostní spektrum m/e: 237 (M⁺), 186, 166, 136 (100%), 107,106, 78.

Referenční příklad 37 (2E,4E)-5-[6-(2,2,3,3-Tetrafluorpropoxy)-3-pyridyl]-2,4-pentadienal

Podle Referenčních příkladů 23, 24 a 25 se získá sloučenina uvedená v názvu mající teplotu tání 88 až 89 °C z 6-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)nikotinaldehydu ve 3 stupních.

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 4,78 (2H, št, J =12,6 Hz), 6,01 (1H, tt, J = 53,3, 4,5 Hz), 6,28 (1H, dd, J = 15,2, 7,9 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,85 - 7,0 (2H, m), 7,25 (1H, ddd, J = 15,2, 7,8, 2,5 Hz), 7,85 (1H, dd, J = 8,7, 2,5 Hz), 8,23 (1H, d, J = 2,5 Hz), 9,63 (lH,d, J = 7,9Hz).

IČ spektrum v_max (CHC1₃) cm¹: 1677,1626,1591,1488,1290, 1120.

Hmotnostní spektrum m/e: 289 (M⁺), 260,188,178,160,145,128,117, 81, 69 (100%).

Referenční příklad 38 (2E,4E)-5-(6-Chlor-3-pyridyl)-2,4-pentadienal zr-CHO ci-ýoV^

Podle referenčních příkladů 23, 24 a 25 se získá sloučenina uvedená v názvu jako olej z 6-chlomikotinaldehydu ve 3 stupních.

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 6,32 (1H, dd, J= 15,2, 7,8 Hz), 6,96 (1H, d, J= 15,4 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 15,4, 9,8 Hz), 7,26 (1H, dd, J= 15,2, 9,8 Hz), 7,36 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,80 (1H, dd, J = 8,3,2,5 Hz), 8,48 (1H, d, J = 2,5 Hz), 9,66 (1H, d, J = 7,8 Hz).

Referenční příklad 39 [4-[(4-Chlorbenzyl)thio]cyklohexyliden]methylmethylether

146 mg (3,34 mmol) 55% hydridu sodného se promyje hexanem a suspenduje se v 18 ml dimethylsulfoxidu a potom se vzniklá suspenze míchá při teplotě 55 °C po dobu 2 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní 1,26 g (3,34 mmol) methoxymethyltrifenylfosfoniumchloridu. Potom se přidá ke vzniklé směsi roztok 426 mg (1,67 mmol) 4-[(4-chlorbenzyl)thio]

-75 CZ 292377 B6 cyklohexanonu rozpuštěného v 5 ml dimethylsulfoxidu. Ke směsi se přidá voda a vzniklá směs se extrahuje toluenem. Extrakt se suší a surový produkt získaný odpařením rozpouštědla se zpracuje sloupcovou chromatografií za použití 20 g silikagelu a eluuje se směsným rozpouštědlem methylenchlorid-hexan (1:4) a získá se 370 mg (výtěžek 78 %) sloučeniny uvedené v názvu jako olej.

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,2 - 1,5 (2H, m), 1,7-2,0 (3H, m), 2,0- 2,2 (1H, m), 2,5 - 2,8 (2H, m), 3,53 (3H, s), 3,71 (2H, s), 5,77 (1H, s), 7,27 (4H, s).

IČ spektrum v_max (CHC1₃) cm“¹: 2935, 1689,1491,1443,1123.

Hmotnostní spektrum m/e: 282,157, 124, 109.

Referenční příklad 40

Trans-4-[(4-chlorbenzyl)thio]cyklohexankarboxaldehyd

Cl —CHO

Ve 20 ml acetonu se rozpustí 955 mg (3,4 mmol) [4—[(4-chlorbenzyl)thio]cyklohexyliden]methylmethyletheru a k roztoku se přidá 5 ml vody a poté 1 ml 5 N kyseliny chlorovodíkové. Směs se míchá při teplotě 55 °C po dobu 20 minut. Směs se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se suší a surový produkt získaný odpařením rozpouštědla se zpracuje sloupcovou chromatografií za použití 15 g silikagelu a eluuje se směsným rozpouštědlem methylenchlorid-hexan (1:3) a získá se 865 mg (výtěžek 95 %) 1:1 směsi trans izomeru sloučeniny uvedené v názvu a cis izomeru, jako olej.

Tento produkt se míchá v 15 ml 0,07 N roztoku methoxidu sodného v methanolu při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Ke směsi se přidá 0,2 ml kyseliny octové a vzniklá směs se zředí ethylacetátem a promyje se vodným roztokem NaCl. Směs se suší a rozpouštědlo se oddestiluje a získá se 865 mg 4:1 směsi trans formy uvedené v názvu a cis formy jako pevná látka. Tato pevná látka se rekrystaluje ze směsného rozpouštědla ether-hexan a získá se 220 mg trans formy uvedené v názvu mající teplotu tání 44 až 46 °C.

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,2 - 1,5 (4H, m), 1,9-2,15 (2H, m), 2,15 - 2,35 (1H, m), 2,35 - 2,55 (1H, m), 3,73 (2H, s), 7,27 (5H, s), 9,61 (1H, s).

Cis izomer vykazuje signál při δ 3,67 (2H, s) a δ 9,64 (1H, s).

IČ spektrum v_max (CHC1₃) cm“¹: 2927,1732, 1493,1448,1092.

Hmotnostní spektrum m/e: 268,240, 127, 125, 110.

Referenční příklad 41

4-Chlorbenzyltrans-4-[(lE,3E)-4-[4-(trifluonnethyl)fenyl]-l,3-butadienyl]cyklohexylsulfid

-76CZ 292377 B6 mg (1,14 mmol) 55% hydridu sodného se promyje hexanem a suspenduje se v 7 ml dimethylsulfoxidu a potom se suspenze míchá při teplotě 55 °C po dobu 2,5 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se kní 607 mg (1,26 mmol) [(E)-4-(trifluormethyl)cinnamyl]trifenylfosfoniumchloridu. Potom se ke vzniklé směsi přidá 170 mg (0,63 mmol) trans-4-[(4-chlorbenzyl)thio]cyklohexankarboxaldehydu a směs se míchá při teplotě místnosti 15 minut. Směs se zředí toluenem a promyje se vodou a vodným roztokem NaCl. Směs se suší a surový produkt získaný odpařením rozpouštědla se zpracuje sloupcovou chromatografií za použití 5 g silikagelu a eluuje se směsným rozpouštědlem methylenchlorid-hexan (1:2). Eluovaná část se rekrystaluje z hexanu a získá se 86 mg (výtěžek 31 %) sloučeniny uvedené v názvu mající teplotu tání 142 až 144 °C.

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,3-1,5 (2H, m), 1,7-2,0 (2H, m), 2,0- 2,2 (2H, m), 2,64 (1H, tt, J = 12,4 Hz), 3,74 (2H, s), 5,81 (1H, dd, J = 15, 7 Hz), 6,20 (1H, dd, J = 15, 10 Hz), 6,47 (1H, d, J = 16 Hz), 6,81 (1H, dd, J = 16, 10 Hz), 7,29 (4H, s), 7,46 (2H, d, J = 8 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8 Hz).

IČ spektrum v_max (KBR) cm’¹: 1641,1612,1490,1326,1167,1127, 1069.

Hmotnostní spektrum m/e: 436,417,403,311,277,235,159,125.

Referenční příklad 42

4-Chlorbenzyltrans-4-[(lE,3E)-4-[4-(trifluormethyl)fenyl]-l,3-butadienyl]cyklohexylsulfoxid

Ve 20 ml methylenchloridu se rozpustí 211 mg (0,48 mmol) 4-chlorbenzyl trans—4-[(lE,3E)-4[4-(trifluormethyl)fenyl]-l,3-butadienyl]cyklohexylsulfidu a k roztoku se přidá při teplotě 0 °C 104 mg (0,48 mmol) m-chlorperbenzoové kyseliny (čistota 80 %) a vzniklá směs se míchá 5 minut. K reakční směsi se potom přidá vodný roztok siřičitanu sodného a ethylacetát a organická vrstva se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem NaCl. Po vysušení směsi se surový produkt získaný odpařením rozpouštědla rekrystaluje ze směsného rozpouštědla ethylacetát-hexan a získá se 168 mg (výtěžek 77 %) sloučeniny uvedené v názvu mající teplotu tání 212 až 214 °C.

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,1 - 1,3 (2H, m), 1,5 - 1,8 (2H, m), 1,9- 2,3 (5H, m), 2,42 (1H, tt, J = 12, 4 Hz), 3,87 (1H, d, J = 13 Hz), 3,97 (1H, d, J = 13 Hz), 5,80 (1H, dd, J= 15, 7 Hz), 6,22 (1H, dd, J = 15, 10 Hz), 6,48 (1H, d, J = 16 Hz), 6,80 (1H, dd, J = 16, 10 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8 Hz).

IČ spektrum (KBr) cm^-1: 1612, 1492, 1325, 1168, 1128,1069.

Hmotnostní spektrum m/e: 452, 436, 327,278, 277, 159,125.

Referenční příklad 43

Trans-l-(acetylthio)-4—[(lE,3E)-4-[4-(trifluormethyl)fenyl]-l,3-butadien-l-yl]cykIohexan

-77CZ 292377 B6

V 11 ml směsného rozpouštědla tetrahydrofuran-acetonitril (8:3) se rozpustí 178 mg (0,39 mmol) 4-chlorbenzyl trans-4—[(lE,3E)-4-[4-(trifluormethyl)fenyl]-l,3-butadienyl]cyklohexylsulfoxidu a k roztoku se přidá 168 mg (1,57 mmol) 2,6-lutidinu. K směsi se přidá za míchání a při teplotě 0 °C 165 mg (0,79 mmol) anhydridů kyseliny trifluoroctové. Po 3 minutách se přidá ke směsi vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a potom se extrahuje ethylacetátem. Olejový zbytek získaný odpařením rozpouštědla se rozpustí v 10 ml methylenchloridu a ke směsi se při teplotě 0 °C přidá 119 mg (1,17 mmol) triethylaminu a potom se přidá 62 mg (0,79 mmol) acetylchloridu. Po 1 hodině se reakční směs zředí ethylacetátem a promyje se vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem NaCl. Po vysušení směsi se surový produkt, získaný odpařením rozpouštědla zpracuje sloupcovou chromatografií za použití 5 g silikagelu a eluuje se směsným rozpouštědlem methylenchlorid-hexan (1:1) a potom následuje čištění na Roverově koloně (velikost B, směsné rozpouštědlo ethylacetát-hexan (1:19)] a získá se 98 mg (výtěžek 70 %) sloučeniny uvedené v názvu mající teplotu tání 113 až 115 °C.

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,2 -1,5 (4H, m), 1,7 -1,9 (2H, m), 2,0- 2,2 (3H,m), 2,31 (3H, s), 3,37 (1H, tt, J = 12, 4 Hz), 5,82 (1H, dd, J = 15, 7 Hz), 6,20 (1H, dd, J = 15, 10 Hz), 6,47 (1H, d, J = 16 Hz), 6,81, 1H, dd, J = 16, 10 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8 Hz), 7,54 (2H, d, J = 8 Hz).

IČ spektrum v_max(KBr) cm^-1: 1688,1613,1326,1157,1117, 1068.

Hmotnostní spektrum m/e: 354,335, 311,277,235, 159.

Referenční příklad 44

3—[4—(Trifluormethyl)fenyl]-2-propin-l-ol f₃c-O-c=c-ch₂0H

V 50 ml diethylaminu se rozpustí 5,0 g (22 mmol) 4-brom-a,a,a-trifhiortoluenu a k roztoku se přidá 1,25 g (22 mmol) propargylalkoholu a 80 mg (0,11 mmol) chloridu bis(trifenylfosfin)palladnatého a 40 mg (0,22 mmol) jodidu měďného a vzniklá směs se míchá při teplotě 50 °C po dobu 35 minut. Ke směsi se přidá 40 mg (0,06 mmol) chloridu bis(trifenylfosfin)palladnatého a vzniklá směs se míchá dalších 35 minut. Směs se ochladí při teplotě místnosti a zředí se benzenem a filtruje se a filtrát se promyje vodou. Směs se suší, surový produkt získaný odpařením rozpouštědla se zpracuje sloupcovou chromatografií za použití 50 g silikagelu a eluuje se směsným rozpouštědlem ethylacetát-hexan (3:17) a získá se 2,21 g (výtěžek 50 %) sloučeniny uvedené v názvu jako olej.

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,8 (1H, š, OH), 4,52 (2H, s), 7,54 (2H, d, J = 9 Hz), 7,57 (2H, d, J = 9 Hz).

IČ spektrum VRCHOL) cm¹: 3610,1618,1324,1172,1133,1069,1019, 844.

Hmotnostní spektrum m/s: 200,183,171,151,131.

-78CZ 292377 B6

Referenční příklad 45

3-[4-(Trifluormethyl)fenyl]-2-propinal

F₃C-O-C-C-CH0

V 20 ml methylenchloridu se rozpustí 2,21 g (11,0 mmol) 3-[4-(trifluormethyl)fenyl]-2-propin1-olu a k roztoku se přidá za chlazení ledem po dobu 1,7 hodiny 7,43 g (17,5 mmol) Dess-Martinova činidla. Ke vzniklé směsi se přidá benzen a nerozpustné materiály se odstraní filtrací a potom následuje koncentrace filtrátu a získá se 1,83 g (výtěžek 84 %) sloučeniny uvedené v názvu jako olej.

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 7,68 (2H, d, J = 9 Hz), 7,71 (2H, d, J = 9 Hz), 9,45 (lH,s).

IČ spektrum v_max (CHC1₃) cm·’: 2197,1664,1324,1175,1138.

Hmotnostní spektrum m/e: 198, 197, 170,151, 120.

Referenční příklad 46

Ethyl (E)-5-[(4-trifluormethyl)fenyl]-2-penten-4-ionát

€OOC₂H₅

181 mg (4,54 mmol) 55% hydridu sodného se promyje hexanem a suspenduje se v 10 ml 1,2-dimethoxyethanu a k suspenzi se přidá za míchání a chlazení na teplotu 0 °C a pod atmosférou dusíku 1,02 g (4,54 mmol) triethyl-4-fosfonacetátu. Po 20 minutách se ke směsi přidá 500 mg (2,52 mmol) 3-[4-(trifluormethyl)fenyl]-2-propinalu a vzniklá směs se míchá 20 minut. Reakční směs se zředí ethylacetátem, ke směsi se přidá led a organická vrstva se promyje vodou. Surový produkt získaný oddestilováním rozpouštědla se zpracuje sloupcovou chromatografií za použití 15 g silikagelu a eluuje se benzenem a získá se 488 mg (výtěžek 72 %) sloučeniny uvedené v názvu jako olej.

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,32 (3H, t, J = 7 Hz), 4,25 (2H, q, J = 7 Hz), 6,35 (1H, d, J = 16 Hz), 6,97 (1H, d, J = 16 Hz), 7,5 - 7,7 (4H, m).

IČ spektrum (CHC1₃) cm’¹: 1712,1622,1316, 1174,1134.

Hmotnostní spektrum m/e: 268, 240,223,195, 183, 175.

Referenční příklad 47 (E)-5-[4-(Trifluormethyl)fenyl]-2-penten-4-in-l-ol

-79CZ 292377 B6

Ve 4 ml toluenu se rozpustí 480 mg (1,79 mmol) ethyl (E)-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-2penten-4-inoátu a k roztoku se přidá za míchání a při teplotě 0 °C 2,38 ml (3,58 mmol) 1,5 M roztoku diizobutylaluminiumhydridu v toluenu. Po 10 minutách se přidá ke směsi led a nerozpustné materiály se odstraní filtrací za použití Celitu. Po vysušení organické vrstvy se surový produkt získaný odpařením rozpouštědla zpracuje sloupcovou chromatografíí za použití 15 g silikagelu a eluuje se směsným rozpouštědlem ethylacetát-hexan (3:17) a získá se 353 mg (výtěžek 87 %) sloučeniny uvedené v názvu jako olej.

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,60 (1H, š, OH), 4,31 (2H, s), 5,99 (1H, d, J = 16 Hz), 6,40 (1H, dt, J = 16, 5 Hz), 7,54 (2H, d, J = 9 Hz), 7,57 (2H, d, J = 9 Hz).

Referenční příklad 48 (E)-5-[4-(Trifluormethyl)fenyl]-2-penten-4-inal ¥

CHO

Ve 4 ml methylenchloridu se rozpustí 350 mg (1,56 mmol) (E)-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-2penten-4-in-l-olu a k roztoku se přidá 3,5 g aktivního oxidu manganičitého a potom se vzniklá směs míchá při teplotě místnosti 30 minut. Pevné látky se odstraní filtrací a filtrát se koncentruje. Filtrát se potom zpracuje sloupcovou chromatografíí za použití 10 g silikagelu a eluuje se směsným rozpouštědlem ethylacetát-hexan (1:24) a získá se 245 mg (výtěžek 70 %) sloučeniny uvedené v názvu jako olej.

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 6,58 (1H, dd, J = 16, 8 Hz), 6,82 (1H, d, J = 16 Hz), 7,63 (4H, s), 9,65 (1H, d, J = 8 Hz).

IČ spektrum (CHC1₃) cm^-1: 1670,1325,1132,1119, 1107,1072, 845.

Hmotnostní spektrum m/e: 224, 196, 195, 175, 170,146.

Referenční příklad 49

Methyl (Z)-4-chlor-P-(trifluormethyl)cinnamát

V 10 ml tetrahydrofuranu se rozpustí 150 mg (0,47 mmol) bis(2,2,2-trifluorethyl) (methoxykarbonylmethyl)fosfonátu a ke směsi se přidává po kapkách a za míchání při teplotě -78 °C pod atmosférou dusíku 0,94 ml (0,47 mmol) 0,5 M roztoku hexamethyldisilazidu v toluenu. Potom se přidá 622 mg (2,36 mmol) 18-crown-6 a vzniklá směs se míchá 20 minut a následuje přidání roztoku 98 mg (0,47 mmol) 4'-chlor-2,2,2-trifluoracetofenonu rozpuštěného v 1 ml tetrahydrofuranu. Teplota reakční směsi se pomalu zvýší na teplotu místnosti a ke směsi se přidá nasycený vodný roztok chloridu amonného a následuje extrakce ethylacetátem. Surový produkt získaný

-80CZ 292377 B6

Odpařením rozpouštědla se čistí sloupcovou chromatografíí (eluuje se 4% ethylacetátem v hexanu) za použití silikagelu a získá se 89 mg (výtěžek 70 % obsahující okolo 1/10 (E)izomeru) sloučeniny uvedené v názvu jako olej.

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 3,85 (3H, s), 6,34 (1H, s), 7,34 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,6 Hz).

Referenční příklad 50 (Z)-4-Chlor-p-(trifluormethyl)cinnamaldehyd

Podle Referenčních příkladů 21 a 22 se získá sloučenina uvedená v názvu jako olej ve výsledku 81 % z methyl (Z)-4-chIor-[3-(trifluormethyl)cmnamátu ve dvou stupních.

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 6,36 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,6 Hz), 10,21 (1H, dq, J = 7,3,2,0 Hz).

Referenční příklad 51

Methyl (2E,4Z)-5-(4-chlorfenyl)-6,6,6-trifluor-2,4-hexadienoát

co₂ck₃ (Z)-4-Chlor-p-(trifluormethyl)cinnamaldehyd a trimethylfosfonokrotonát reagují stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 23 a získá se sloučenina uvedená v názvu jako olej ve výtěžku okolo 90 % (oddělení a čištění sloupcovou chromatografíí).

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 3,81 (3H, s), 6,15 (1H, d, J = 15,2 Hz), 6,59 (1H, d, J= 11,9 Hz), 7,31 (2H, d, J= 8,6 Hz), 7,38 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,78 (1H, ddq, J = 15,2, 11,9, 2,0 Hz).

Referenční příklad 52 (2E,4Z)-5-(4-ChlorfenyI)-6,6,6-trifluor-2,4-hexadienal

Podle Referenčních příkladů 21 a 22 se získá sloučenina uvedená v názvu jako olej ve výtěžku 71 % z methyl (2E,4Z)-5-(4-chlorfenyl)-6,6,6-trifluor-2,4-hexadienoátu ve 2 stupních.

-81 CZ 292377 B6

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) 5 ppm: 6,37 (1H, dd, J = 15,2, 7,3 Hz), 6,72 (1H, d, J = 11,9 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,64 (1H, ddq, J = 15,2,11,9 Hz), 9,74 (1H, d, J = 7,3Hz).

Referenční příklad 53

2-Methyl-2-[(trans-2-fenyl-l,3-dioxan-5-yl)thio]-4'-(trifluormethyl)propiofenon

V 3,8 ml dimethylformamidu se rozpustí 619 mg (2,10 mmol) 2-brom-2-methyl-4'-(trifluormethyl)propiofenonu a k roztoku se za míchání a při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá 0,44 ml (2,10 mmol) 28% roztoku methoxid sodný-methanol a 500 mg (2,10 mmol) trans-4-acetylthio-2-fenyl-l,3-dioxanu. Po 30 minutách se přidá k reakční směsi voda a vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem. Rozpouštědlo se odpaří a získá se 860 mg (výtěžek 100 %) sloučeniny uvedené v názvu jako pevná látka.

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,61 (6H, s), 4,42 (1H, tt, J = 11,6, 5,0 Hz), 3,64 (2H, t, J= 11,6 Hz), 4,12 (2H, dd, J= 11,6, 5,0 Hz), 5,38 (1H, s), 7,3 - 7,5 (5H, m), 7,68 (2H, d, J = 8,2 Hz), 8,19 (2H, d, J = 8,2 Hz).

Referenční příklad 54 (RS)-3-Methyl-3-[(trans-2-fenyl-l,3-dioxan-5-yl)thio]-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol

680 mg (1,66 mmol) 2-methyl-2-[(trans-2-fenyl-l,3-dioxan-5-yl)thio]-4'-(trifluormethyl)propiofenonu, 547 mg (2,49 mmol) trimethylsulfoxoniumjodidu, 381 mg (6,79 mmol) hydroxidu draselného a 264 mg (3,82 mmol) 1,2,4-triazolu se zahřívá za míchání v 5,7 ml terc-butanolu při teplotě 80 °C po dobu 6 hodin. Po ochlazení se reakční směs rozdělí mezi chloroform a vodu a chloroformová vrstva se oddělí a suší a potom se odpaří rozpouštědlo. Takto získaný olej se zpracuje sloupcovou chromatografií za použití silikagelu a eluuje se směsným rozpouštědlem ethylacetát-hexan (1:1) a získá se 605 mg (výtěžek 74 %) sloučeniny uvedené v názvu jako pěna.

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,38 (3H, s), 1,39 (3H, s), 3,55 - 3,8 (3H, m), 4,33 (1H, m), 4,54 (1H, m), 5,02 (2H, s), 5,37 (1H, s), 5,44 (1H, s), 7,3 -7,6 (5H, m), 7,73 (1H, s), 7,94 (1H, s).

-82CZ 292377 B6

Referenční příklad 55 (RS)-3-[( 1,3-Dihydroxy-2-propyl)thio]-3-methyl-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]-1 -[(1 H-l ,2,4triazol-1 -yl)-2-butanol

(RS)-3-Methyl-3-[(trans-2-fenyl-l ,3-dioxan-5-yl)thio]-l-( 1 H-l ,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol se zpracuje HC1 v methanolu stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 2 a získá se sloučenina uvedená v názvu jako pěna.

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,30 (3H, s), 1,42 (3H, s), 3,35 (1H, m), 3,55 - 3,8 (3H, m), 3,96 (1H, dd, J= 10,9, 5,4 Hz), 4,83 (3H, s), 5,26 (1H, d, J= 14,6 Hz), 5,34 (1H, d, J = 14,6 Hz), 7,53 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,70 (1H, s), 7,75 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,26 (1H, s).

Referenční příklad 56

2-(p-T oluensulfonyloxy)-! ,3-propandiol

V 50 ml methanolu se rozpustí 5,00 g cis-2-fenyl-4-(p-toluensulfonyloxy)-l,3-dioxanu a k roztoku se přidá 4 N roztok HCI v dioxanu a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. K reakční směsi se přidá 3,5 g práškového NaHCO₃ a směs se míchá po dobu 10 minut. Reakční směs se filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Takto získaný olej se zpracuje sloupcovou chromatografíí za použití silikagelu a eluuje se ethylacetátem a získá se 3,70 g (výtěžek 100 %) sloučeniny uvedené v názvu jako olej.

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 2,40 (3H, s), 3,30 (2H, s), 3,73 (4H, d, J= 4,5 Hz), 4,55 (1H, kvintet, J = 4,5 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8 Hz).

Referenční příklad 57

Cis-4-(p-toluensulfonyloxy)-2-[( 1 E,3E)-4-[4-(trifluormethyl)fenyl]-l ,3-butadien-l-yl]-l ,3dioxan

V 4,5 ml methylenchloridu se rozpustí 200 mg (0,81 mmol) 2-(p-toluensulfonyloxy)-l,3propandiolu a k roztoku se přidá 206 mg (0,91 mmol) (2E,4E)-5-[4-/trifluormethyl)fenyl]-2,4-83CZ 292377 B6 pentadienalu á 15 mg p-toluensulfonové kyseliny a 0,8 g molekulárních sít 4A a směs se potom míchá při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny. K reakční směsi se přidá vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs se míchá 10 minut. Potom se molekulární síta odstraní filtrací a filtrát se extrahuje methylenchloridem. Olej získaný odpařením rozpouštědla se oddělí preparativní chromatografií v tenké vrstvě na silikagelu (vyvíjecí činidlo: 20% ethylacetátem v hexanu) a získá se 107 mg (výtěžek 29 %) trans izomeru mající nižší polaritu a 153 mg (výtěžek 42 %) cis izomeru, mající vyšší polaritu, jako olej.

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) cis izomeru δ ppm: 2,45 (3H, s), 3,99 (2H, šd, J = 13,2 Hz), 4,19 (2H, šd, J = 13,2 Hz), 4,45 (1H, šs), 5,09 (1H, d, J = 4,6 Hz), 5,82 (1H, dd, J = 15,2,4,6 Hz), 6,57 (1H, dd, J = 15,2,10,5 Hz), 6,63 (1H, d, J = 15,2 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 15,2, 10,5 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,85 (2H, d, J = 8,6 Hz).

Zkušební příklad 1

Myším (jedna skupina obsahující 10 myší), které byly očkovány 4 až 9 x 10⁶ Candida albicans, bylo orálně podáno 20 mg/kg přípravků po 1, 4 a 24 hodinách a potom bylo sledováno přežití po dobu 21 dnů po infekci. Výsledky srovnání sloučeniny I podle vynálezu s komerčně dostupným Fluconazolem jsou uvedeny v Tabulce 2. Z výsledků je zřejmém že sloučenina I vykazuje vynikající antifungální účinnost.

Tabulka 2

Sloučenina	% přežití
14 dnů	21 dnů
Příklad 2	100	100
11	100	100
15	100	100
16	100	100
18	100	100
21	100	60
30	100	100
32	100	100
35	100	100
37	100	100
Fluconazol	70	60
Preparativní příklad 1
Kapsle
Sloučenina z Příkladů 1 až 40	50 mg
Laktóza	128 mg
Kukuřičný škrob	70 mg
Stearát hořečnatý	2mg
	250 mg

Takto formulovaný prášek se promíchá a propasíruje se přes síto 60 mesh a potom se prášek zakapsluje do želatinových kapslí č. 3 v 250 mg dávce.

-84CZ 292377 B6

Preparativní příklad 2

Tableta
Sloučenina z Příkladů 1 až 40	50 mg
Laktóza	126 mg
Kukuřičný škrob	23 mg
Stearát hořečnatý	1 mg 200 mg

Takto formulovaný prášek se smíchá a za mokra se granuluje za použití klížícího prostředku na bázi škrobu a potom se vysuší a následně se připraví 200 mg tableta na tabletovacím zařízení. Je-li to nezbytné, tableta se opatří cukerným povlakem.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli podle vynálezu vykazují vynikající antifungální účinnost a jsou proto užitečné jako antifungální činidlo.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Triazolová sloučenina obecného vzorce I

R*

OH

Ar^v

S lOk-A- |CO)p- (R²C=CR^J ) q- (C=C) r- (R*C=CR³) «-Ar² (I), kde Ar¹ znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu obsahující 1 až 3 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje atom halogenu nebo trifluormethylovou skupinu,

Ar² znamená fenylovou skupinu nebo 5- nebo 6-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu, kde uvedená aromatická heterocyklická skupina obsahuje alespoň jeden atom dusíku, kyslíku nebo síry, nebo fenylovou skupinu nebo 5- nebo 6-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 3 substituenty, uvedené substituenty představují alkylovou skupinu vybranou z methylu, ethylu, propylu, izopropylu, butylu, izobutylu, se£-butylu, a terc-butylu, alkoxyskupinu vybranou z methoxy, ethoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, izobutoxy, ^-butoxy a íerc-butoxyskupiny, atom halogenu, alkylovou skupinu vybranou z methylu, ethylu, propylu, izopropylu, butylu, izobutylu, sefc-butylu, a Zerc-butylu, substituovanou atomem halogenu nebo atomy halogenu, alkoxyskupinu vybranou z methoxy, ethoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, izobutoxy, seA-butoxy a terc-butoxyskupiny, substituovanou atomem halogenu nebo atomy halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu -S(O)mR⁶, skupina R⁶ znamená nižší alkylovou skupinu, vybranou methylu, ethylu, propylu, izopropylu, butylu, izobutylu, se^-butylu, a tercbutylu, která může být substituována atomem halogenu nebo atomy halogenu a m znamená 0, 1 nebo 2, nebo skupinu -NHCOR⁷, kde R⁷ znamená alkylovou skupinu vybranou z methylu, ethylu, propylu, izopropylu, butylu, izobutylu, se£-butylu a terc-butylu), a uvedená aromatická heterocyklická skupina obsahuje alespoň jeden atom dusíku, kyslíku nebo síry;

R° znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu vybranou z methylu, ethylu, propylu, izopropylu, butylu, izobutylu, se^-butylu a terc-butylu;

R¹ znamená alkylovou skupinu vybranou z methylu, ethylu, propylu, izopropylu, butylu, izobutylu, seŘ-butylu a rerc-butylu;

-85CZ 292377 B6

R², R³, R⁴ a R⁵ mohou být stejné nebo různé a znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu vybranou z methylu, ethylu, propylu, izopropylu, butylu, izobutylu, sefc-butylu a terc-butylu, nebo alkylovou skupinu, vybranou z methylu, ethylu, propylu, izopropylu, butylu, izobutylu, se^-butylu a terc-butylu, substituovanou atomem halogenu nebo atomy halogenu, a kde q a/nebo s představuje 2, každý R², R³, R⁴ a R⁵ znamená nezávisle skupinu, která je stejná nebo se liší od jiných skupin R², R³, R⁴ a R⁵;

n znamená 0;

p znamená 0 nebo 1;

q, r a s znamenají 0,1 nebo 2 a

A znamená 1,3-dioxanový, azetidinový, pyrrolidinový, piperidinový nebo homopiperidinový kruh;

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl;

za předpokladu, že když q, r a svždy znamená 0 a A znamená azetidinový, pyrrolidinový, piperidinový nebo homopiperidinový kruh, přičemž atom dusíku v kruhu není vázán přímo k části -S(O)_n-
2. Triazolová sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1, vzorce I kde Ar¹ je fenylová skupina obsahující 1 až 3 substituenty, kde uvedené substituenty znamenají atom halogenu nebo trifluormethylovou skupinu.
3. Triazolová sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1, vzorce I kde Ar¹ je fenylová skupina obsahující 1 nebo 2 substituenty, kde uvedené substituenty znamenají atom fluoru, atom chloru nebo trifluormethylovou skupinu.
4. Triazolová sloučenina není její farmaceuticky přijatelná sůl podle nároků 1 až 3, vzorce I kde Ar² znamená fenylovou skupinu, 5- nebo 6-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu, kde uvedená aromatická heterocyklická skupina obsahuje alespoň jeden atom dusíku, kyslíku nebo síry nebo fenylovou skupinu nebo 5- nebo 6-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 3 substituenty, kde uvedené substituenty představují alkylovou skupinu vybranou z methylu, ethylu, propylu, izopropylu, butylu, izobutylu, íeA-butylu a fórc-butylu, atom halogenu, alkylovou skupinu, vybranou z methylu, ethylu, propylu, izopropylu, butylu, izobutylu, seÁ-butylu, a fórc-butylu, substituovanou atomem halogenu nebo atomy halogenu, alkoxyskupinu vybranou z methoxy, ethoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, izobutoxy, se£-butoxy a terc-butoxyskupiny, substituovanou atomem halogenu nebo atomy halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu -S(O)_mR⁶, skupina R⁶ znamená alkylovou skupinu, vybranou methylu, ethylu, propylu, izopropylu, butylu, izobutylu, íeÁr-butylu, a fórc-butylu, která může být substituována atomem halogenu nebo atomy halogenu a m znamená 0, 1 nebo 2, a uvedená aromatická heterocyklická skupina obsahuje alespoň jeden atom dusíku, kyslíku nebo síry.
5. Triazolová sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl podle nároků 1 až 3, vzorce I kde Ar² znamená fenylovou skupinu, 5- nebo 6-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu, kde uvedená aromatická heterocyklická skupina obsahuje jeden atom dusíku, kyslíku nebo síry nebo fenylovou skupinu nebo 5- nebo 6-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 3 substituenty, kde uvedené substituenty představují alkylovou skupinu vybranou z methylu, ethylu, propylu, izopropylu, butylu, izobutylu, sek-butylu a fórc-butylu, atom halogenu, alkylovou skupinu, vybranou z methylu, ethylu, propylu, izopropylu, butylu, izobutylu, sefc-butylu, a fórc-butylu, substituovanou atomem halogenu nebo atomy halogenu, alkoxyskupinu vybranou z methoxy, ethoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, izobutoxy, se£-butoxy a fórc-butoxyskupiny, substituovanou atomem halogenu nebo atomy halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu -S(O)mR⁶, skupina R⁶ znamená nižší alkylovou skupinu, vybranou methylu, ethylu, propylu, izopropylu, butylu, izobutylu, seÁ-butylu, a fórc-butylu, která může být

-86CZ 292377 B6 substituována atomem halogenu nebo atomy halogenu a m znamená 0, 1 nebo 2, a uvedená aromatická heterocyklická skupina obsahuje alespoň jeden atom dusíku, kyslíku nebo síry.
6. Triazolová sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl podle nároků 1 až 3, vzorce I kde Ar² znamená fenylovou skupinu, 5- nebo 6-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu, kde uvedená aromatická heterocyklická skupina obsahuje jeden atom dusíku, kyslíku nebo síry nebo fenylovou skupinu nebo 5- nebo 6-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 2 substituenty, kde uvedené substituenty představují alkylovou skupinu vybranou z methylu, ethylu, propylu, izopropylu, butylu, izobutylu, seA-butylu a fórc-butylu, atom halogenu, alkylovou skupinu, vybranou z methylu, ethylu propylu, izopropylu, butylu, izobutylu, sefc-butylu, a fórc-butylu, substituovanou atomem halogenu nebo atomy halogenu, alkoxyskupinu vybranou zmethoxy, ethoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, izobutoxy, xeAr-butoxy a fórc-butoxyskupiny, substituovanou atomem halogenu nebo atomy halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu -S(O)_mR⁶, skupina R⁶ znamená nižší alkylovou skupinu, vybranou methylu, ethylu, propylu, izopropylu, butylu, izobutylu, sefc-butylu, a fórc-butylu, která může být substituována atomem halogenu nebo atomy halogenu a m znamená 0, 1 nebo 2, a uvedená aromatická heterocyklická skupina obsahuje alespoň jeden atom dusíku, kyslíku nebo síry.
7. Triazolová sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl podle nároků 1 až 3, vzorce I kde Ar² znamená fenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, pyridylovou skupinu nebo thienylovou skupinu, obsahující 1 nebo 2 substituenty, kde uvedené substituenty představují alkylovou skupinu vybranou z methylu, ethylu, propylu, izopropylu, butylu, izobutylu, seA-butylu a fórc-butylu, atom halogenu, alkylovou skupinu, vybranou z methylu, ethylu, propylu, izopropylu, butylu, izobutylu, seA-butylu, a fórc-butylu, substituovanou atomem halogenu nebo atomy halogenu, alkoxyskupinu vybranou zmethoxy, ethoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, izobutoxy, seA-butoxy a fórc-butoxyskupiny, substituovanou atomem halogenu nebo atomy halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu -S(O)_mR⁶, skupina R⁶znamená nižší alkylovou skupinu, vybranou methylu, ethylu, propylu, izopropylu, butylu, izobutylu, seŘ-butylu, a fórc-butylu, která může být substituována atomem halogenu nebo atomy halogenu a m znamená 0,1 nebo 2.
8. Triazolová sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl podle nároků 1 až 7, vzorce I kde R° znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo propylovou skupinu.
9. Triazolová sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl podle nároků 1 až 7, vzorce I kde R° znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu.
10. Triazolová sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl podle nároků 1 až 4, vzorce I kde R° znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu.
11. Triazolová sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl podle nároků 1 až 10, vzorce I kde R¹ znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo propylovou skupinu.
12. Triazolová sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl podle nároků 1 až 10, vzorce I kde R^l znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu.
13. Triazolová sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl podle nároků 1 až 10, vzorce I kde R¹ znamená methylovou skupinu.
14. Triazolová sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl podle nároků 1 až 13, vzorce I kde R², R³, R⁴ a R⁵ mohou být stejné nebo různé a znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu vybranou z methylu, ethylu, propylu, izopropylu, butylu, izobutylu, 5cA-butylu a fórc-butylu, nebo alkylovou skupinu, vybranou z methylu, ethylu, propylu, izopropylu, butylu, izobutylu, seA-butylu a fórc-butylu, substituovanou atomem nebo atomy fluoru nebo chloru.

-87CZ 292377 B6
15. Triazolová sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl podle nároků 1 až 13, vzorce kde R², R³, R⁴ a R⁵ mohou být stejné nebo různé a znamenají atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo propylovou skupinu nebo methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo propylovou skupinu substituovanou atomem nebo atomy fluoru nebo chloru.
16. Triazolová sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl podle nároků 1 až 13, vzorce I, kde R², R³, R⁴ a R⁵ mohou být stejné nebo různé a znamenají atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu substituovanou atomem nebo atomy fluoru nebo chloru.
17. Triazolová sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl podle nároků 1 až 13, vzorce I, kde R², R³, R⁴ a R⁵ mohou být stejné nebo různé a znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu nebo methylovou skupinu substituovanou atomem nebo atomy fluoru nebo chloru.
18. Triazolová sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl podle nároků 2 až 17, vzorce I, kde pjeO nebo 1.
19. Triazolová sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl podle nároků 2 až 18, vzorce I, kde q, r a s jsou 0,1 nebo 2.
20. Triazolová sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl podle nároků 1 až 19, vzorce I, kde A je piperidinový nebo 1,3-dioxanový kruh.
21. Triazolová sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl podle nároků 1 až 19, vzorce I, kde A je 1,3-dioxanový kruh.
22. 2-(2,4-Difluorfenyl)-3-[[2-[2-[4-(trifluormethyl)fenyl]vinyl]-l,3-dioxan-5-yl]thio]-l(1 H-l ,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol,

2-(2,4-difluorfenyl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-3-[[2-[2-[4-(trifluormethoxy)fenyl]vinyl]-

1,3-dioxan-5-yl]thio]-2-butanol,

2-(2,4-difluorfenyl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-3-[[2-[2-[4-(trifluonnethoxy)fenyl]-l,3-butadien-l-yl]-l,3-dioxan-5-yl]thio]-2-butanol,

2-(2,4-difluorfenyl)-3-[[2-[4-[4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)fenyl]-l,3-butadien-l-yl]-l,3-dioxan-5-yl]thio]-l-( 1 H-l ,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol,

2-(2,4-difluorfenyl)-3-[[2-[4-[4-(chlorfenyl)-5,5,5-trifluor-l,3-pentadien-l-yl]-l,3-dioxan5—yljthioj—1 —(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol,

2-(2,4-difhiorfenyl)-3-[[l-[4-(trifluormethoxy)cinnamoyl]piperidin-4-yl]thio]-l-(lH-l,2,4triazol-l-yl)-2-butanol,

2-(2,4-difluorfenyl)-3-[[l-[4-nitrocinnamoyl]piperidin-4-yl]thio]-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)2-butanol,

2- (2,4-difluorfenyl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-3-[[l-[5-[4-(trifluormethoxy)fenyl]-2,4pentadienoyl]piperidin-4-yl]thio]-2-butanol,

3- methyl-l-( 1 Η-1,2,4-triazol-l-yl)-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-[[2-(4-(trifluormethyl)fenyl]-l,3-butadien-l-yl]-l,3-dioxan-5-yl]thio]-2-butanol,

2- (2,4-difluorfenyl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-3-[[2-[4-(trifluormethylthio)fenyl]-l,3-butadien-l-yl]-l,3-dioxan-5-yl]thio]-2-butanol,

3- [[2-[4-[4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)fenyl]-l,3-butadien-l-yl]-l,3-dioxan-5-yl]thio]-l(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]-2-butanol, l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-[[2-[4-[4-(trifluormethyl)fenyl]-l,3butadien-l-yl]-l,3-dioxan-5-yl]thio]-2-butanol,

-88CZ 292377 B6

2-(2,4-difluorfenyl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-3-[[2-[4-[4-(trifluormethylsulfínyl)fenyl]-

1.3- butadien-l-yl]-l,3-dioxan-5-yl]thio]-2-butanol,

2-(2,4-difluorfenyl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-3-[[2-[6-[4-(trifluormethyl)fenyl]-l,3,5-hexatrien-1 -yl]-l ,3-dioxan-5-yl]thio]-2-butanol,

5 2-(2,4-difluorfenyl)-3-methyl-l-( 1H-1,2,4-triazol-l-yl)-3-[[2-[4-[4-(trifluonnethyl)fenyl]-

1.3- butadien-l-yl]-l ,3-dioxan-5-yl]thio]-2-butanol nebo

2-(2,4-difluorfenyl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-3-[[2-[4-[4-(trifluormethyl)fenyl]-l-buten-3en-l-yl]-l,3-dioxan-5-yl]thio]-2-butanol nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
23. Antifungální prostředek vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku triazolovou sloučeninu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl podle nároků 1 až 22.